KR101302557B1 - 생리활성물질 함유 미세입자를 포함하는 약물전달계가 고정화된 고분자 생체 재료의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생리활성물질 함유 미세입자가 고정화된 생체이식 가능한 고분자 디바이스(device)의 제조 방법 및 이 제조 방법에 의해 제조된 고분자 디바이스에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 하나 또는 다수의 생리활성물질을 매우 간단한 공정을 통해 생체이식 가능한 고분자 재료의 표면에 고분자 재료의 원료 및 형태에 관계없이 고정화할 수 있으며, 고분자 재료 디바이스의 본래 특성에 영향을 주지 않고 생리활성물질을 고정화할 수 있다. 본 발명에 의해 제조된 생리활성물질이 고정화된 생체이식가능한 고분자 디바이스는 생체에 적용되는 경우 생리활성물질에 의해 이식된 부위의 상처치유효과, 세포친화성 및 염증반응 등을 개선시켜 조직재생을 유도할 수 있다.

Description

생리활성물질 함유 미세입자를 포함하는 약물전달계가 고정화된 고분자 생체 재료의 제조방법{Method For Preparing Polymeric Biomaterials Having Immobilized Drug Delivery System Comprising Bioactive Molecules Loaded Particulate Carrier}
본 발명은 생리활성물질을 함유하는 미세입자로 이루어지는 약물전달계가 고정화된 생체이식가능한 고분자 재료 디바이스를 제조하는 방법 및 이 제조 방법에 의해 제조된 생리활성물질 함유 약물전달계가 고정화된 생체이식가능한 고분자 디바이스에 관한 것이다.
생체재료는 살아있는 생체 조직에 직접 접촉하는 재료의 총칭으로 독성학, 병리학, 생리학 등의 검정과정을 통해 생체안정성을 확인한 후 임상시험을 거쳐 제조, 판매가 가능하다. 이러한 생체재료는 역학적 조건(강도, 탄성 등), 가스교환(인공폐), 접착기능 등의 물리적 기능과 생체안전성(이물질의 용출, 세포위해성, 항원성, 발암성 등) 및 생체친화성(용적생체친화성, 혈전현상 등)의 생리(화학)적 기능으로 나눌 수 있다. 지난 수십 년 간 생체적용 고분자 재료에 대한 물리적 기능은 다양한 소재의 개발로 인해 괄목할만한 진척이 이루어진 상황이나 조직재생 및 상처치유를 위한 생리적 기능은 많이 결여되어 있다. 특히 최근 들어 우리 몸속에 존재하는 여러 줄기세포(human adipose tissue-derived stem cells, human umbilical cordderived stem cells, human amnion-derived stem cells, bone marrow stem cells, mesenchymal stem cells 등)를 이용한 조직공학이 연구되면서 고분자 재료와 줄기세포와의 상관관계, 즉 고분자 재료에서 줄기세포의 증식과 분화를 유도하여 조직재생 및 상처치유를 효과적으로 이룩하고자 하는 방법들이 연구되면서 고분자 재료의 생리적 기능이 더욱 중요한 관건이 되었다. 고분자 재료의 생리적 기능을 높이는 방법으로는 줄기세포의 전환성장인자나 조직재생 및 상처치유에 효과적인 여러 생리활성물질을 고분자 표면에 도입하는 것이 가장 대표적인 방법으로 이 방법의 핵심은 인체적용분야에 맞게 설계된 고분자 재료에 가장 적절한 방법으로 생리활성물질을 도입하여 안정적으로 치료효과를 거둘 수 있는 양만큼 도입된 약물을 방출하는 기술이다.
현재 연구되고 있는 상기의 기술은 대부분이 복잡한 화학적 처리를 거쳐 기능성기를 가진 고분자에 생리활성물질을 직접 화학결합[Jeon et al. Biomaterials, 28, 2763(2007), Lin et al, Biomaterials, 29, 1189(2008)]시키거나 생리활성물질과 고분자를 혼합하여 사용하는 방법[Chiu et al, J Biomed Mater Res, 83A, 1117(2007), Fu et al, Biotechnol Bioeng, 99, 996(2008), Yoon et al, Biomaterials, 24, 2323(2003)]이며, 사용되는 기능성기를 가진 고분자의 세포독성, 화학물질의 잔유 가능성, 복잡한 가공, 그리고 설계된 고분자재료 표면의 변형 가능성의 단점을 가지고 있다. 특히, 이러한 방법으로 재조된 고분자 재료는 생리활성물질의 방출속도와 양을 조절하기 어렵고 여러 화학적 처리 과정을 거치는 동안 생리활성물질의 생체활성이 급격히 떨어질 수 있는 가능성을 배제할 수 없다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 새로운 방법에 의한 약물전달계를 갖는 조직재생 및 상처치유용 기능성 고분자 재료를 제조하고자 예의 연구 노력한 결과, 생리활성물질이 함유된 생분해성 고분자 미세입자 또는 생리활성물질 자체로 이루어진 미세입자를 이용하여 물리적 방법으로 고분자 표면에 고정화하거나 또는 고분자 재료 기공에 혼입시켜 고정화하는 경우 인체적용분야에 맞게 설계된 고분자 재료의 고유성능을 그대로 유지하면서 다수의 생리활성물질을 용이하게 탑재할 수 있으며 고분자표면에 고정화된 미세입자가 생분해되는 동시에 생리활성물질이 지속적으로 방출되어 세포친화성을 높이는 동시에 염증반응을 줄이면서 상처치유 및 조직재생을 보다 효과적으로 유도할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생리활성물질 함유 약물전달계가 고정화된 생체이식가능한 고분자 디바이스의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 제조된 생리활성물질 함유 약물전달계가 고정화된 생체이식가능한 고분자 디바이스를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 생리활성물질 함유 미세입자가 고정화된 생체이식 가능한 고분자 디바이스(device)의 제조 방법을 제공한다: (a) 생리활성물질을 함유한 미세입자 또는 생리활성물질로 이루어진 미세입자를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 제조된 미세입자를 생체이식 가능한 고분자 디바이스의 표면에 고정화시키는 단계로서, 상기 고정화는 (ⅰ) 미세입자 및 고분자 디바이스 표면의 상호간 정전기 인력(electrostatic attraction)에 의해 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 방법, (ⅱ) 미세입자 또는 고분자 디바이스를 용매에 침지시켜 이의 표면을 부분적으로 용해시킨 후 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 방법, 및 (ⅲ) 미세입자를 고분자 디바이스의 기공 또는 틈새에 혼입시켜 고정화시키는 방법 중 어느 하나의 방법에 의해 행한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명은 상기 단계 (b) 이후에 미세입자와 고분자 디바이스와의 결합력을 향상시키기 위해 후처리를 행하는 단계 (c)를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기의 제조 방법에 의해 얻어지는, 생리활성물질이 함유된 미세입자 또는 생리활성물질로 이루어진 미세입자의 약물전달계가 고정화된 생체이식가능한 고분자 디바이스를 제공한다.
이하에서 각 단계에 따라 본 발명의 제조 방법을 상세히 설명한다.
단계 (a): 생리활성물질을 함유한 미세입자 또는 생리활성물질로 이루어진 미세입자를 제조하는 단계
본 명세서에서 용어 생리활성물질을 함유한 "미세입자"는 직경이 수 nm - 수 mm의 크기를 갖는 미세입자로서, 나노입자 또는 마이크로 입자를 포함하는 의미이다.
본 발명에서 미세입자는 (i) 생분해성 고분자를 이용하여 제조하거나 또는 (ⅱ) 전하를 갖는 생리활성물질 자체의 이온복합체(polyelectrolyte complex) 형성방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 (i) 생분해성 고분자를 이용하여 미세입자를 제조하는 경우, 고분자를 이용하여 미세입자를 제조할 수 있는 방법이면 어떠한 방법이든 사용가능하다. 예컨대, 유중수(water/oil) 또는 수중유중수(water/oil/water) 유화법, 분사(spraying)법, 상분리(phase seperation)법, 용매확산(solvent diffusion)법, 비용매(desolvantion)법을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 유화법을 이용하여 제조한다. 본 발명의 생분해성 고분자를 이용하여 제조되는 미세입자는 원형 또는 분말형태를 가지며, 완전 비다공성 미세입자 또는 5 - 98％의 범위의 다공도를 갖는 미세입자이며, 직경은 10 nm 내지 1 mm 범위를 갖는다.
본 발명에서 미세입자 제조에 사용 가능한 생분해성 고분자는 생체용으로 사용될 수 있는 모든 고분자 물질을 포함하는데, 예를 들면 폴리다이옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산, 글리콜산-트라이메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체; 콜라젠, 젤라틴, 키틴/키토산, 알지네이트, 알부민, 히알루론산, 헤파린(heparin), 피브리노겐, 셀룰로오스, 덱스트란, 펙틴, 폴리라이신, 폴리에틸렌이민, 덱사메타손, 콘드로이친 설페이트, 라이소자임, DNA, RNA, RGD 등의 단백질 유도체 및 이들의 공중합체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에서 금, 은, 아연(zinc) 등의 금속도 미세입자의 제조에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용가능한 생분해성 고분자로 승인된 폴리락트산, 폴리다이옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 또는 이들의 혼합물과 천연고분자, 단백질 유도체 및 이들의 혼합물을 사용한다.
상기 미세입자를 생분해성 고분자로 제조하는 경우, 생리활성물질이 포함된 미세입자는 생분해성 고분자가 용해된 용액에 생리활성물질이 용해된 용액을 혼합하고, 이 혼합용액을 사용하여 미세입자를 제조하는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 미세입자를 (ⅱ) 전하를 갖는 생리활성물질의 이온 복합체(polyelectrolyte complex, ion complex)를 이용하여 제조하는 경우, 전하를 갖는 모든 생리활성물질이 사용가능하다. 즉, 양전하 또는 음전하를 갖는 생리활성물질을 적당한 용액 및 pH 범위에서 교반 또는 방치하여 두 가지 생리활성물질의 상반되는 전하에 의해 분자간 이온복합체(polyelectrolyte complex)를 유도할 수 있으면 모두 사용가능하다. 본 발명에서 생리활성물질의 이온복합체 형성방법을 이용하여 제조된 미세입자는 원형 또는 분말 형태이며, 완전 비다공성 또는 5％ 내지 98％의 범위의 다공도를 갖고, 직경이 10 nm 내지 500 ㎛ 범위를 갖는다.
본 발명에서 용어 "생리활성물질"은 생체내에서 특정 기능 또는 활성을 증진시키거나 억제시킬 수 있는 물질을 의미한다. 본 발명에서 사용가능한 생리활성물질은 성장인자, 성장 호르몬, 펩타이드 또는 단백질 의약품, 소염진통제, 항암제, 항바이러스제, 성호르몬, 항생제, 항균제 또는 화합물 등을 포함하며, 구제척으로, 전환 성장인자(transforming growth factor, TGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 골 형태발생 단백질(bone morphogenic protein, BMP), 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 표피 성장인자(epidermal growth factor, EGF), 인슐린-유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 혈소판-유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 신경 성장인자(nerve growth factor, NGF), 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF), 태반 성장인자(placental growth factor, PIGF), 과립구 콜로니 자극인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)의 성장인자; 헤파린(heparin), 동물 성장 호르몬(porcine growth hormone, pGH), 인간 성장 호르몬(human growth hormone, hGH), 적혈구 증강제(erythropoietin, EPO), 과립구 집락 자극인자(granulocyte colony stimulating factor, gCSF), 인터페론(interferon, INF), 난포 자극 호르몬(follicle stimulating hormone, FSH), 황체 호르몬(luteinizing hormone, LH), 고세릴린 아세테이트(goserelin acetate), 루프로레인 아세테이트(leuprorelin acetate), 데카펩틸(triptorelin acetate), 황체 호르몬 방출 호르몬 작동약(luteinizing hormone-releasing hormone agonist, LH-RH agonist)의 펩타이드 또는 단백질 의약품; 덱사메타손(dexamethasone), 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 피록시캄(piroxicam), 플루비프로펜(flurbiprofen), 디클로페낙(diclofenac)의 소염진통제; 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 캄토테신(camptothecin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracin), 사이토신 아라비노스(cytosine arabinose), 메토트렉세이트(methotrexate)의 항암제; 아시클로버(acyclovir), 루바빈(robavin), 타미플루(tamiflu)의 항바이러스제; 테스토스테론(testosterone), 에스트로젠(estrogen), 프로게스테론(progesterone), 에스트라다이올(estradiol)의 성호르몬; 테트라사이클린(tetracycline), 미노사이클린(minocycline), 독시사이클린(doxycycline), 오플록사신(ofloxacin), 레보프록사신(levofloxacin), 시프로프록사신(ciprofloxacin), 클라리스로마이신(clarthromycin), 에리쓰로마이신(erythromycin), 세파클러(cefaclor), 세포탁심(cefotaxim), 이미페넴(imipenem), 페니실린(penicillin), 겐타마이신(gentamicin), 스트렙토마이신(streptomycin), 반코마이신(vacomycin)의 항생제; 케토코나졸(ketoconanzole), 이트라코나졸(itraconazole), 플루코나졸(fluconazole), 암포테리신-B(amphotericin-B), 니스타틴(mystatin), 그리 세오풀빈(griseofulvin) 등의 항진균제(anti-fungal drug); β-인산글리세롤(β-glycerophosphate), 아스코르베이트(ascorbate), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 5-아자사이티딘(5-azacytidine) 등의 화합물 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 이들 생리활성물질을 상기 생분해성 고분자의 제조시 첨가하여 생리활성물질을 함유하는 미세입자를 제조하거나, 이들 생리활성물질 자체의 이온복합체를 형성시켜 미세입자를 제조할 수 있다. 본 발명에서 상기 생리활성물질은 미세입자의 중량 대비 10-7 내지 90 중량％ 범위로 포함될 수 있다.
단계 (b): 상기 제조된 미세입자를 생체이식가능한 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 단계.
상기 단계 (a)에서 제조된 미세입자를 고분자재료 디바이스 표면에 고정화시킨다.
상기 제조된 미세입자를 고분자 디바이스의 표면에 고정화시키는 방법은 다음과 같다: (ⅰ) 미세입자 및 고분자 디바이스 표면의 상호간 정전기 인력(electrostatic attraction)에 의해 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 방법, (ⅱ) 미세입자 또는 고분자 디바이스를 용매에 침지시켜 이의 표면을 부분적으로 용해시킨 후 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 방법, 및 (ⅲ) 미세입자를 고분자 디바이스의 기공 또는 틈새에 혼입시켜 고정화시키는 방법 중 어느 하나의 방법에 의해 행한다.
상기 방법 (i)의 정전기적 인력을 이용하는 경우는, 제조된 미세입자의 표면전하가 음전하를 갖고 사용될 고분자 디바이스의 표면이 양전하를 갖는다면 별도의 표면처리 없이 적당한 용매 또는 수용액 안에서 미세입자를 분산시킨 후 고분자 디바이스를 침지하여 정전기적 인력을 유도해 고분자 디바이스 표면에 미세입자를 고정화할 수 있다. 그러나, 제조된 미세입자의 표면이 음전하를 갖고 사용될 고분자 디바이스의 표면이 음전하를 갖는다면 음전하를 갖는 미세입자에 양전하를 갖는 물질로 표면을 코팅한 후 적합한 용매 및 수용액 안에서 정전기적 인력을 통해 고분자 디바이스 표면에 미세입자를 고정화할 수 있다.
상기 미세입자의 표면이 전하를 갖도록 하기 위해 코팅하는 물질로는 음전하 또는 양전하를 갖는 모든 이온성 고분자를 사용할 수 있으며, 예를 들면 폴리다이옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산, 글리콜산-트라이메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴 및 이들의 공중합체, 콜라젠, 헤파린, 알부민, 히알루론산, 알지네이트, 젤라틴, 덱스트란, 반코마이신, 키토산, 덱사메타손, 콘드로이친 설페이트, 라이소자임(lysozyme), 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 소디움 트리폴리포스페이트, 폴리스틸렌 설포네이트, 폴리알릴아민, 폴리비닐아민, 폴리디알린메틸암모니윰 클로라이드, 폴리메틸아미노 에틸메타크릴레이트, N-하이드록시석신이미드 , N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카본디이미드 하이드로클롤라이드, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법 (ⅱ)의 경우, 제조된 미세입자가 생분해성 고분자로 이루어진 경우 생분해성 고분자를 부분적으로 용해할 수 있는 적합한 용매에 미세입자를 분산시켜 표면을 부분적으로 용해시키고, 표면이 부분 용해된 생분해성 고분자 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시킨다. 상기 생분해성 고분자로 이루어진 미세입자를 부분적으로 용해할 수 있는 용매로는 고분자 원료에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 물, 염산, 아세트산(acetic acid), 메틸렌클로라이드, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥산, 테트라히드로푸란, 헥사플루오로이소프로판올 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올, 아세톤, 메탄올 또는 이들과 물의 혼합물을 용매로 사용한다.
상기 방법 (ⅲ)의 경우, 설계된 고분자 디바이스가 기공 또는 틈새를 가지고 있다면, 상기 방법 (ⅰ) 또는 상기 방법 (ⅱ)을 이용하거나, 미세입자에 직접적인 표면 처리를 가하지 않고 고분자재료의 기공 또는 틈새에 미세입자를 끼워 넣어 미세입자를 고정화할 수 있다. 예를 들어 고분자 디바이스 표면에 100 나노미터에서 10 마이크로미터 사이의 표면 기공을 가진 디바이스일 경우 생리활성약물이 봉입된 미세입자를 200 나노미터에서 5 마이크로미터 사이의 크기로 제조하여, 이들이 분산되어 있는 수용액에 표면 기공을 가진 고분자 디바이스를 넣고 천천히 흔들어 주어 미세입자들이 세라믹 담체 표면기공에 삽입될 수 있도록 하는 것이다.
또한, 미세입자와 고분자 디바이스와의 고정화 결합력을 향상시키기 위해 추가 처리를 행할 수 있다. 상기 추가 처리로는 용매처리 또는 열처리를 들 수 있다. 상기 용매에 의한 처리는 물, 염산, 초산, 메틸렌클로라이드, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥산, 테트라히드로푸란, 헥사플루오로이소프로판올 또는 이들의 혼합물에 침지시켜 행하고, 상기 열처리는 30 - 300℃ 범위의 온도로 가열하여 행한다.
상기 미세입자를 고분자 디바이스의 표면에 고정화 공정에서 사용되는 용액 및 수용액은 특별히 한정되지 않으며, 용액 안에서 고분자 디바이스의 재료나 미세입자의 표면전하 특성에 크게 영향을 주지 않으면 모두 사용할 수 있다. 바람직하게는 물, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 헵탄, 펜탄 또는 이들의 혼합용액을 사용하여 용액의 pH가 2 내지 9의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 단계 (b)에서 생분해성 고분자로 제조된 미세입자나 고분자 디바이스의 표면에 친수성을 부여하고, 표면 전하의 활성화를 위하여 플라즈마 처리를 수행할 수 있다. 플라즈마 처리에 의한 표면 친수성 개질 및 표면 전하의 활성화는 미세입자와 고분자 디바이스 재료간의 정전기적 상호인력을 높여줄 수 있다. 플라즈마 처리시에 사용될 수 있는 기체는 산소, 아르곤, 과산화수소, 암모니아이나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 플라즈마 처리는 산소 또는 아르곤 기체를 사용하여 200 mtorr 이하의 진공에서 10 내지 50 watt에서 1 내지 5분간 행할 수 있다.
본 발명에서 미세입자가 고정화되는 생체이식가능한 고분자 디바이스의 고분자 재료는 예를 들어 견, 면, 린넨, 콜라젠, 젤라틴, 알지네이트, 알부민 키틴/키토산, 폴리다이옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산, 글리콜산-트라이메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에스터계, 폴리에테르계, 폴리에틸렌계, 폴리프로필렌계, 폴리부테스터계, 폴리테트라풀오로에틸렌계, 폴리아마이드계, 폴리이미드, 폴리비닐리덴풀루오라이드계, 이들의 공중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고분자 디바이스의 형태는 특정 형태로 한정되지 않으며, 블록(block), 필름(film), 필라멘트(filament), 섬유(fiber), 부직포(non-woven fabric), 직물(woven fabric), 멤브레인(membrane), 메시(mesh), 니트(knit), 과립(granule), 입자(particle), 플레이트(plate), 볼트(bolt), 스크류(screw), 핀(pin) 또는 이들의 혼합체 등을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고분자재료로 이루어지는 디바이스는 인체의 생체조직에 직접 접촉시켜 생체재생 또는 치료를 목적으로 하는 것으로서, 예를 들어 외과용 봉합사 및 결찰사; 연 및 경 조직재생을 위한 GBR(guided bone regeneration), GTR(guided tissue regeneration)용 멤브레인, 지지체, 패치(patch); 외과용 매쉬; 상처 드레싱용 거즈; 인공장기, 신경 및 혈관; 스텐트, 고정용 플레이트, 볼트/너트, 핀 등의 형태가 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
단계 (c): 고분자 디바이스 표면에 고정화된 미세입자와 고분자 디바이스와의 결합력을 향상시키기 위해 후처리를 행하는 단계
고분자 디바이스 표면에 고정화된 미세입자의 접착력을 더욱 향상시키기 위해 후처리를 행한다. 이러한 후처리는 미세입자와 고분자 디바이스 표면과의 접착력을 향상시키기거나 고분자 디바이스 표면의 생체활성을 높이기 위해 수행된다. 이러한 후처리는 미세입자와 고분자 디바이스간의 결합력을 향상시킬 수 있는 물리적 처리 또는 화학적 처리를 포함하며, 미세입자 제조에 사용된 생분해성 고분자에 따라 달라질 수 있다.
미세입자와 고분자 디바이스 표면의 접착력 향상을 위한 방법으로, (ⅰ) 미세입자 또는 고분자 디바이스 표면을 용해할 수 있는 용매를 이용하여 처리하는 방법; (ⅱ) 열에 의해 미세입자나 고분자 디바이스의 표면을 부분적으로 용융하여 처리하는 방법; (ⅲ) 생체모방적 공정을 통한 고분자재료 표면에 아파타이트(apatite)를 형성시키는 방법이 있다.
상기 방법 (i)의 경우, 상기 단계 (b)에서 설명된 미세입자 또는 고분자 디바이스의 고분자 재료를 부분적으로 용해할 수 있는 용매에, 상기 단계 (b)에서 제조된 미세입자가 고정화된 고분자 디바이스를 일정시간 침지시켜 미세입자와 고분자 디바이스 표면간의 부착력(binding strength)을 향상키는 방법이다. 이때 용매 침지시간은 사용된 고분자 재료의 종류에 따라 의존하며 미세입자에 탑재된 생리활성물질이나 고분자재료의 특성을 저해하지 않는 범위 내에서 침지하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 미세입자 또는 고분자가 생분해성 고분자로 이루어진 경우 에탄올, 메탄올, 아세톤, 아세트산 또는 이들과 물과의 혼합물에 1분 내지 2시간 범위 내에서 침지하여 상온 또는 동결 건조하여 행한다.
열을 이용하는 상기 방법 (ⅱ)는 미세입자 또는 고분자재료가 열가소성을 가진 고분자이거나 미세입자에 탑재된 생리활성물질이 유기용매에 민감한 경우 사용될 수 있다. 이 방법에서 사용되는 열은 건식 또는 습식 열이 모두 사용될 수 있으며 가열하는 온도의 범위 및 가열 시간은 사용된 고분자에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는 유리전이온도 이상 용융온도 이하에서 수행하며, 더욱 바람직하게는 상기 단계 (b)에서 제조된 미세입가 표면에 고정화된 고분자 디바이스를 30℃ 내지 300℃ 범위에서 10초 내지 1시간 범위로 처리한다.
상기 방법 (ⅲ)은 상기 단계 (b)에서 제조된 생리활성물질 함유 미세입자가 표면에 고정화된 고분자 디바이스 표면에 생체모방적 공정을 통해 아파타이트로 코팅하는 단계이며, 이를 반드시 수행해야 하는 것은 아니나, 경조직 재생을 위한 고분자재료 표면의 생체활성을 높이기 위한 목적으로 수행될 수 있다. 상기에서 제조된 미세입자가 고정화된 고분자 디바이스를 의사체액(Simulated Body Fluid, SBF) 용액에 37ㅁ0.5℃의 온도 및 6.4 내지 7.4의 pH 범위 내에서 1시간 내지 30일간 침지하여 수행한다. 이때, 1배 SBF 용액은 1ℓ의 증류수에 NaCl 8.035 g, NaHCO 0.355 g, KCl 0.225 g, K2HPO4·3H2O 0.231 g, MgCl2·6H2O 0.311 g, CaCl2 0.292 g, Na2SO4 0.072 g, [(HOCH2)3(CNH2)] 6.118 g 및 1.0 M HCl 39 ㎖을 첨가하여 제조한다. 본 발명에서 SBF 용액은 1배 내지 5배 농도로 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 고분자 디바이스 표면에 아파타이트를 빠르게 형성시키기 위하여, 염화칼슘(CaCl2)과 제2인산칼륨(K2HPO4)을 용해시킨 1％ - 90％의 에탄올 수용액에 1회 내지 5회 침지하여 아파타이트의 전구체를 표면에 형성시키는 교대 침지 공정(alternate dipping process)을 수행 할 수 있다. 바람직하게는, 0.1 M의 염화칼슘과 제2인산칼륨을 50％ 에탄올 수용액에 녹이고 먼저 0.1 M의 염화칼슘 에탄올 수용액에 10 초간 침적한 다음 순수한 50％ 에탄올 수용액에 1초 침적시키고 3분간 상온에서 건조한 뒤, 0.1 M의 제2인산칼륨 에탄올 수용액에 다시 10초 침척한 후 순수한 50％ 에탄올 수용액에 1초 침적시키고 3분간 상온에서 건조하는 과정을 3회 반복하여 시행한다.
상기와 같이 제조된 생리활성물질 함유 고분자 디바이스는 사용된 고분자재료의 원료 및 형태에 관계없이 모두 적용가능하며, 각기 다른 종류의 다수 생리활성물질을 고분자재료 표면에 간단하면서 효율적으로 도입할 수 있는 장점이 있다. 그리고 고분자재료 표면의 미세입자로부터 생리활성물질의 함량, 방출속도 및 기간 등을 제어할 수 있어, 이식부위의 세포친화성, 염증반응 및 상처치유 효과가 대폭 개선된 약물전달계를 갖는 기능성 고분자재료를 제조할 수 있으며 능동적 조직재생이 가능한 이식형 생체 디바이스에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 효과를 정리하면 다음과 같다.
(i) 본 발명은 생리활성물질 함유 미세입자가 고정화된 생체이식 가능한 고분자 디바이스(device)의 제조 방법과, 이 제조 방법에 의해 제조된 고분자 디바이스에 관한 것이다.
(ⅱ) 본 발명에 의하면 하나 또는 다수의 생리활성물질을 매우 간단한 공정을 통해 생체이식 가능한 고분자 재료의 표면에 고분자 재료의 원료 및 형태에 관계없이 고정화할 수 있으며, 고분자 재료 디바이스의 본래 특성에 영향을 주지 않고 생리활성물질을 고정화할 수 있다.
(ⅲ) 본 발명에 의해 제조된 생리활성물질이 고정화된 생체이식가능한 고분자 디바이스는 생체에 적용되는 경우 생리활성물질에 의해 이식된 부위의 상처치유효과, 세포친화성 및 염증반응 등을 개선시켜 조직재생을 유도할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 방법에 따라 제조된 생리활성물질 함유 PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid)) 미세입자가 표면에 고정화된 생분해성 PDO (Polydioxanone) 봉합사의 표면을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 사진이다.
도 2a는 본 발명의 방법에 따라 제조된 생리활성물질 함유 PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid)) 나노입자를 비분해성 견 봉합사의 표면과 섬유사이 틈새에서 고정화시켜 얻은 생체이식 가능한 고분자 재료 디바이스 표면의 SEM 사진이다.
도 2b는 후처리를 통해 나노입자와 봉합사 표면간의 접착력을 향상시킨 본 발명의 생체이식 가능한 고분자 재료 디바이스 표면의 고배율 SEM 사진이다.
도 3a는 본 발명의 방법에 따라 이온복합체 형성방법에 의해 제조된 생리활성물질 나노입자가 표면에 고정화된 GBR용 콜라젠 필름의 사진이고, 도 3b는 생리활성물질로서 덱사메타손 및 반코마이신을 각각 함유한 생분해성 고분자 미세입자가 고정화된 다수 약물의 전달기능을 갖는 콜라젠 필름의 SEM 사진이다.
도 4는 본 발명의 방법에 따라 이온복합체 형성 방법에 의해 제조된 반코마이신/덱사메타손 생리활성물질 나노입자 및 생리활성물질 RGD 함유 생분해성 고분자 PLGA 나노입자가 표면에 고정화된 GTR용 PGA 고분자 멤브레인 SEM 사진이다.
도 5a는 본 발명의 방법에 따라 제조된 생리활성물질로서 BMP 함유된 생분해성 고분자 PLGA 미세입자가 표면에 고정화된 다수 약물의 전달기능을 갖는 생분해성 PLGA 고분자 지지체를 보여주는 사진이고, 도 5b는 상기 BMP 함유 미세입자가 고정화된 지지체의 표면에 생체모방적 공정을 통해 아파타이트로 코팅한 후의 PLGA 고분자 지지체의 SEM 사진이다.
도 6은 본 발명의 방법에 따라 이온복합체 형성 방법에 의해 제조한 BMP, 콘드로이틴설페이트, 덱사메타손의 다수 생리활성물질을 함유하는 나노입자가 생분해성 고분자 PCL 나노섬유사이에 고정화된 고분자 멤브레인 디바이스의 SEM 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 고정화된 PDO 봉합사의 제조
고분자 재료로 이루어진 디바이스로서, 현재 시판중인 폴리다이옥사논(PDO, polydioxanone) 단사(monofilament)로 된 봉합사를 준비하였다. 그리고 생분해성 고분자로 이루어지는 미세입자는 아래와 같이 제조하였다. PLGA [poly(lactic-co-glycolic acid), 75:25] 1g 을 9 mL 디클로로메탄에 완전히 녹이고 생리활성물질로서 덱사메타손 40 mg을 에탄올 1 mL에 녹인 다음 PLGA 용액에 넣고 20분 동안 교반하여 덱사메타손이 함유된 PLGA 고분자 용액을 제조하였다. 이어서 제조된 덱사메타손/PLGA 고분자 용액을 100 mL의 0.2％ 폴리비닐알코올(polyvinly alcohol, PVA) 수용액에 넣고 호모게나이저(homogenizer)로 10,000 rpm에서 3분 동안 교반한 다음, 300 mL의 0.5％ PVA 수용액에 쏟아 붓고 600 rpm에서 5시간 교반하였다. 이어서, 증류수로 3번 수세하고 동결건조하여 최종 덱사메타손이 함유된 PLGA 미세입자를 제조하였다. 덱사메타손/PLGA 미세입자의 표면친수성 개질은 산소 플라즈마를 이용하여 30 와트(Watt)에서 3분간 처리하여 행하였고, 친수성으로 개질된 PLGA 미세입자의 표면을 양전하성 물질로 코팅하기 위해 0.05 중량％의 폴리에틸렌이민(PEI) 수용액에 분산시켜 12시간 동안 교반하였다. 이어서 원심분리기를 이용해 폴리에틸렌이민(PEI)으로 코팅된 PLGA 미세입자를 회수하고, 3회 수세하여 미반응의 PEI를 제거한 다음 동결건조 하였다.
PEI 코팅된 덱사메타손/PLGA 미세입자를 음전하성 표면을 갖는 PDO 봉합사 표면에 고정하기 위하여, 먼저 양전하성 고분자인 PEI로 코팅된 일정량의 PLGA 미세입자를 2차 증류수에 분산시키고, 여기에 PDO 봉합사를 넣은 다음 4시간 동안 천천히 흔들어 준 후, 증류수에 3번 이상 수세하여 표면에 고정화가 되지 않은 과량의 PLGA 미세입자를 제거하였다. 이어서 상온에서 완전히 건조시킨 후 PLGA 미세입자와 PDO 봉합사의 표면 접착력을 향상시키기 위하여, 80％ 에탄올 수용액에 3분 침지한 후 상온에서 건조하여 최종 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정화된 약물전달계를 갖는 PDO 봉합사를 제조하였다. 제조된 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정화된 PDO 봉합사의 형태학적 특성은 주사전자현미경(scanning electron microscope, SEM)로 관찰하였고 그 결과를 도 1a 및 도 1b에 나타내었다. 제조된 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 6 ㎛로 관찰되었고 PEI 코팅된 PLGA 미세입자가 PDO 봉합사 표면에 잘 분산되어서 분포하고 있는 것을 확인하였다.
실시예 2: 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 고정화된 견 봉합사의 제조
고분자 디바이스로서, 현재 시판중인 견 봉합사(3호, 합사)를 준비하였다. 그리고 PLGA 나노입자는 다음의 방법에 따라 제조하였다. PLGA(75:25) 200 mg을 10 mL 디클로로메탄에 완전히 녹이고 생리활성물질로서 덱사메타손 40 mg을 에탄올 1 mL에 녹인 다음 PLGA 용액에 넣고 20분 동안 교반하여 덱사메타손이 함유된 PLGA 고분자 용액을 제조하였다. 이어서 상기에서 제조된 덱사메타손/PLGA 고분자 용액을 25 mL의 0.5％ 폴리비닐알코올(PVA) 수용액에 넣고 호모게나이저로 10,000 rpm에서 3분 동안 교반한 다음, 65 mL의 0.5％ PVA 수용액에 쏟아 붓고 700 rpm에서 5시간 교반하였다. 그리고 실시예 1과 동일한 과정으로 덱사메타손 함유 PLGA 나노입자를 견 봉합사 표면에 고정화하였다. 그리고 이들의 결합력을 향상시키기 위하여 150℃에서 10초 동안 열처리하였다.
제조된 덱사메타손 함유 PLGA 나노입자가 표면에 고정화된 견 봉합사의 형태학적 특성은 SEM으로 확인하였으며 그 결과를 도 2a 및 도 2b에 나타내었다. PLGA 나노입자가 견 봉합사의 표면과 섬유사이 틈새에 잘 분포하고 있는 것을 확인하였고, 열처리에 의해 이들의 접착력이 향상되었음을 고배율의 SEM 사진을 통해 간접적으로 확인하였다.
실시예 3: 덱사메타손 및 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 고정화된 GBR용 콜라젠 필름의 제조
고분자 디바이스로서, GBR(guided bone regeneration)용 콜라젠 멤브레인을 준비하였다. 미세입자로서 고분자 전해질 나노입자는 다음과 같이 제조하였다. 먼저 양전하성 물질로 항생제인 0.1％의 반코마이신과 음전하성 물질로 염증억제 및 조직재생에 효과적인 0.1％ 덱사메타손디소디엄포스페이트(dexamethasone disodium phosphate) 수용액을 준비하고 반코마이신 수용액에 덱사메타손디소디엄포스페이트 수용액을 천천히 적가하여 2시간 동안 흔들어 주어 이온복합체(polyelectrolyte complex) 형성에 의해 반코마이신/덱사메타손 나노입자를 제조하였다. 그리고 미반응 반코마이신과 덱사메타손은 투과막을 이용해 제거하고, 원심분리를 이용하여 나노입자를 회수한 다음, 이를 2차 증류수에 일정량 분산시킨 후 콜라젠 필름을 넣고 5시간 천천히 흔들어 주어 최종 반코마이신/덱사메타손 나노입자가 표면에 고정화되어 종국적으로 2가지 생리활성물질을 함유한 약물전달계를 갖는 GBR용 콜라젠 필름을 제조하였다. 또한, 실시예 1과 동일한 과정으로 각각 덱사메타손과 반코마이신을 함유한 PLGA 미세입자를 제조한 다음 이들을 50:50 중량％로 혼합하여 분산시킨 증류수에 콜라젠 필름을 넣고 4시간 동안 천천히 흔들어 주어 최종 PLGA/덱사메타손과 PLGA/반코마이신 미세입자가 표면에 고정화된 콜라젠 필름을 제조하였다.
제조된 나노입자의 평균크기는 200 nm이며 나노입자의 표면은 양전하성 반코마이신 분자들로 이루어져 있음을 ζ-포텐셜(ζ-potential) 분석을 통해 알 수 있었다. 또한, SEM 분석을 통해 반코마이신/덱사메타손 나노입자(도 3a), PLGA/덱사메탄손 미세입자 및 PLGA/반코마이신 미세입자가 음전하성 표면을 갖는 콜라젠 필름에 고정화되어 잘 분포하고 있음을 확인하였다(도 3b).
실시예 4: RGD 함유 PLGA 나노입자 및 반코마이신/덱사메타손 나노입자가 고정화된 GTR용 PGA 필름의 제조
고분자 디바이스로서, GTR (guided tissue regeneration)용 PGA 필름을 준비하였다. 그리고 생리활성물질로서 RGD-펩타이드를 함유하는 PLGA 나노입자를 다음의 이중 유화법을 통해 제조하였다. 먼저 PLGA 200 mg을 클로로포름 10 mL에 완전히 녹이고 20 mg의 RGD를 녹인 수용액 2 mL를 PLGA 고분자 용액에 넣고 호모게나이저로 6,000 rpm에서 1분 동안 교반하였다. 이어서 25 mL의 0.5％ PVA 수용액에 쏟아 붓고 다시 호모게나이저로 10,000 rpm에서 3분간 교반한 다음 65 mL의 0.5％ PVA 수용액에 붓고 700 rmp으로 5시간 교반하였다. 그리고 양전하성 물질로 폴리라이신을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정을 통해 표면을 양전하성으로 개질하여, 최종 RGD 함유 PLGA 나노입자를 제조하였다. 그리고, 반코마이신/덱사메타손 나노입자는 실시예 3의 방법과 동일하게 제조하였다. 이렇게 제조된 RGD 함유 PLGA 나노입자와 반코마이신/덱사메타손 나노입자의 일정양을 2차 증류수에 분산시킨 후 PGA 필름을 넣어 6시간 동안 천천히 흔들어 준 다음 3번의 세척으로 PGA 필름 표면에 과량의 미세입자들을 제거하여 최종적으로 RGD 함유 PLGA 나노입자 및 반코마이신/덱사메타손 나노입자가 표면에 고정화됨으로써, 3가지 생리활성물질을 함유한 약물전달계를 갖는 PGA 필름를 제조하였다. 이와 같이 제조된 PGA 필름의 특성은 실시예 3과 유사한 결과를 나타내었다. SEM 분석을 통해 PGA 필름 표면에 RGD 함유 PLGA 나노입자 및 반코마이신/덱사메타손 나노입자가 잘 분포되어 고정화된 것을 확인하였다(도 4).
실시예 5: PLGA/BMP 미세입자와 PLGA/VEGF 미세입자가 고정화된 PLGA 지지체의 제조
고분자 디바이스로서, PLGA 지지체를 준비하였다. 골 형태발생 단백질(bone morphogenic protein, BMP) 또는 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 함유한 PLGA 미세입자를 실시예 4에서 설명된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 또한 이들의 표면 양전하성 개질은 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 이어서 PLGA/BMP 미세입자와 PLGA/VEGF 미세입자를 70:30 중량％로 분산시킨 증류수에 PLGA 지지체를 넣어 6시간 동안 흔들어 주었다. 이어서, 증류수로 3번 세척하여 지지체 표면에 과량으로 존재하는 미세입자를 제거하여 BMP 함유 PLGA 미세입자 및 VEGF 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정화되어, 최종적으로 2 가지의 생리활성물질을 함유한 약물전달계를 갖는 PLGA 지지체를 제조하였다.
이어서, 약물전달계와 PLGA 지지체간의 결합력을 향상시키기 위해 SBF를 이용하여 지지체 표면의 아파타이트 코팅을 수행하였다. 먼저 지지체 표면에 아파타이트 전구체를 형성시키기 위해 교대침지공정을 수행하였다. 0.1 M의 염화칼슘과 제2인산칼륨을 50％ 에탄올 수용액에 녹이고 먼저 0.1 M의 염화칼슘 에탄올 수용액에 10 초간 침적한 다음 순수한 50％ 에탄올 수용액에 1초 침적시키고 3분간 상온에서 건조한 뒤, 0.1 M의 제2인산칼륨 에탄올 수용액에 다시 10초 침척한 후 순수한 50％ 에탄올 수용액에 1초 침적시키고 3분간 상온에서 건조하는 과정을 3회 반복하여 시행하였다. 그리고 1ℓ의 증류수에 NaCl 8.035 g, NaHCO 0.355 g, KCl 0.225g, K2HPO4ㆍ3H2O 0.231g, MgCl2ㆍ6H2O 0.311g, CaCl2 0.292g, Na2SO4 0.072g, [(HOCH2)3(CNH2)] 6.118g 및 1.0 M HCl 39 ㎖을 첨가하여 1배 SBF 용액을 제조하고, 제조된 1배 SBF 용액에 BMP 함유 PLGA 미세입자 및 VEGF 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정화된 PLGA 지지체를 12시간(37℃) 침지하여 최종적으로 아파타이트가 표면에 코팅된 BMP 함유 PLGA 미세입자 및 VEGF 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정화 지지체를 제조하였다.
이렇게 제조된 PLGA 지지체의 특성은 실시예 3 및 4와 유사한 결과를 나타내었다. SEM 분석을 통해 BMP 함유 PLGA 및 VEGF 함유 PLGA 미세입자가 지지체 표면에 잘 분포되어 고정화된 것을 확인하였고(도 5a), 미세입자가 고정화된 지지체 표면에 아파타이트가 균일하게 형성된 것을 확인하였다(도 5b).
실시예 6: BMP/콘트로이틴설페이트 및 PEI/덱사메타손 나노입자가 고정화된 PCL 나노섬유 멤브레인의 제조
고분자 디바이스로서, 상처치유용 PCL(Polycaprolactone) 나노섬유 멤브레인(membrane)을 준비하였다. BMP/콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate) 및 PEI(polyethyleneimine)/덱사메타손 나노입자는 각각 실시예 3에서 설명된 방법과 동일한 이온복합체 형성 방법을 통해 제조하였다. 이어서 이들 나노입자 일정량을 증류수에 분산시킨 다음 PCL 나노섬유 멤브레인을 넣고 6시간 동안 천천히 흔들어 준 후 증류수로 3번 세척하여 멤브레인 표면에 과량으로 존재하는 나노입자를 제거하여 BMP/콘드로이틴설페이트 및 PEI/덱사메타손 나노입자가 멤브레인 표면에 고정화된 최종 3가지의 생리활성물질을 함유한 약물전달계를 갖는 PCL 나노섬유 멤브레인을 제조하였다. 이렇게 제조된 PCL 나노섬유 멤브레인을 SEM으로 분석한 결과 평균 900 nm의 BMP/콘트로이틴설페이트 및 PEI/덱사메타손 나노입자가 멤브레인 기공과 나노섬유표면에 잘 분포되어 고정화된 것을 확인하였다(도 6).
실시예 7: FGF/PCL, EGF/PLGA, 덱사메타손/콘드로이틴설페이트, BMP/반코마이신 나노입자들이 고정화된 PLA 플레이트의 제조
고분자 디바이스로서, 생분해성 PLA 플레이트(plate)를 준비하였다. 섬유아세포 성장인자인 FGF 함유 PCL 나노입자와 표피 성장인자 EGF 함유 PLGA 나노입자를 실시예 4에서 설명된 방법과 동일한 방법으로 제조하였고, 덱사메타손/콘드로이틴설페이트 및 BMP/반코마이신 이온복합체에 의한 나노입자는 실시예 3에서 설명된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 이어서 FGF 함유 PCL 나노입자, EGF 함유 PLGA 나노입자, 그리고 덱사메타손/콘드로이틴설페이트 및 BMP/반코마이신 나노입자 1:1:1:1 중량％로 혼합하여 증류수에 분산시킨 다음 PLA 플레이트를 넣고 4시간 동안 천천히 흔들어 준 후 증류수로 3번 세척하여 플레이트 표면에 과량으로 존재하는 나노입자를 제거하여 FGF 함유 PCL 나노입자 및 EGF 함유 PLGA 나노입자, 덱사메타손/콘드로이틴설페이트 나노입자 및 BMP/반코마이신 나노입자가 표면에 고정화된 최종 6가지의 생리활성물질을 함유한 약물전달계를 갖는 PLA 플레이트를 제조하였다. 이렇게 제조된 PLA 플레이트의 특성은 실시예 3 및 4와 유사한 결과를 나타내었고 이들 나노입자가 PLA 플레이트 표면에 잘 분포되어 고정화된 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (21)

  1. 다음의 단계를 포함하는 생리활성물질 함유 미세입자가 고정화된 생체이식 가능한 고분자 디바이스(device)의 제조 방법:
    (a) 생리활성물질을 함유한 미세입자 또는 생리활성물질로 이루어진 미세입자를 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 미세입자를 생체이식 가능한 고분자 디바이스의 표면에 고정화시키는 단계로서, 상기 단계 (b)의 고정화는 (ⅰ) 미세입자 및 고분자 디바이스 표면의 상호간 정전기 인력(electrostatic attraction)에 의해 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 방법, (ⅱ) 미세입자 또는 고분자 디바이스를 용매에 침지시켜 이의 표면을 부분적으로 용해시킨 후 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 방법, 및 (ⅲ) 미세입자를 고분자 디바이스의 기공 또는 틈새에 혼입시켜 고정화시키는 방법 중 어느 하나의 방법에 의해 행하는 단계; 및
    (c) 상기 고정화된 미세입자와 고분자 디바이스와의 결합력을 향상시키기 위해 후처리를 행하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 정전기 인력(electrostatic attraction)에 의해 미세입자를 고분자 디바이스 표면에 고정화시키는 경우, 미세입자 또는 고분자 디바이스의 표면을 전하(electric charge)를 갖는 물질로 코팅한 후에 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 전하를 갖는 물질은 폴리다이옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산, 글리콜산-트라이메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴 및 이들의 공중합체, 콜라젠, 헤파린, 알부민, 알지네이트, 젤라틴, 히알루론산, 덱스트란, 반코마이신, 키토산, 덱사메타손, 콘드로이친 설페이트, 라이소자임, 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 소디움 트리폴리포스페이트, 폴리스틸렌 설포네이트, 폴리알릴아민, 폴리비닐아민, 폴리디알린메틸암모니윰 클로라이드, 폴리메틸아미노 에틸메타크릴레이트, N-하이드록시석신이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카본디이미드 하이드로클롤라이드 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 용매는 물, 염산, 초산, 메틸렌클로라이드, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥산, 테트라히드로푸란, 헥사플루오로이소프로판올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 미세입자를 고분자 디바이스의 기공 또는 틈새에 혼입시켜 고정화시킨 경우 미세입자와 고분자 디바이스와의 결합력을 향상시키기 위해 후처리를 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 후처리는 용매처리 또는 열처리인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 용매처리는 미세입자 및 고분자 디바이스를 물, 염산, 초산, 메틸렌클로라이드, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥산, 테트라히드로푸란, 헥사플루오로이소프로판올 또는 이들의 혼합물에 침지시켜 행하고, 상기 열처리는 미세입자 및 고분자 디바이스를 30 - 300℃ 범위의 온도로 가열하여 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 고정화 이전에 미세입자 또는 고분자 디바이스 표면을 아르곤, 산소, 과산화수소, 또는 암모니아의 가스를 적용하여 플라즈마 표면 처리를 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 후처리는 용매처리 또는 열처리인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 용매처리는 미세입자 및 고분자 디바이스를 물, 염산, 초산, 메틸렌클로라이드, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토나이트릴, 1,4-다이옥산, 테트라히드로푸란, 헥사플루오로이소프로판올 또는 이들의 혼합물에 침지하여 행하고, 상기 열처리는 미세입자 및 고분자 디바이스를 30 - 300℃ 범위의 온도로 가열하여 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 미세입자가 고정화된 고분자 디바이스를 의사체액(simulated body fluid, SBF) 용액에 침지시켜 고분자 디바이스 표면에 아파타이트(apatite)를 형성시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 미세입자는 폴리다이옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산, 글리콜산-트라이메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체; 콜라젠, 젤라틴, 키틴/키토산, 알지네이트, 알부민, 젤라틴, 알지네이트, 히알루론산, 헤파린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 덱스트란, 펙틴, 폴리라이신, 폴리에틸렌이민, 덱사메타손, 콘드로이친 설페이트, 라이소자임, DNA, RNA, 단백질 유도체 및 이들의 혼합물; 성장인자, 성장 호르몬, 펩타이드 의약품, 단백질 의약품, 소염진통제, 항암제, 항바이러스제, 성호르몬, 항생제, 항균제 및 이들의 혼합물; 금, 은 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질로 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 생리활성물질이 성장인자, 성장 호르몬, 펩타이드 의약품, 단백질 의약품, 소염진통제, 항암제, 항바이러스제, 성호르몬, 항생제, 및 항균제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 생리활성물질은 덱사메타손, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙의 소염진통제; 파클리탁셀, 독소루비신, 캄토테신, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노스, 메토트렉세이트의 항암제; 아시클로버, 루바빈, 타미플루 등의 항바이러스제; 테스토스테론, 에스트로젠, 프로게스테론, 에스트라다이올의 성호르몬; 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 오플록사신, 레보프록사신, 시프로프록사신, 클라리스로마이신, 에리쓰로마이신, 세파클러, 세포탁심, 이미페넴, 페니실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 반코마이신의 항생제; 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 암포테리신-B, 니스타틴, 그리세오풀빈의 항진균제; β-인산글리세롤, 아스코르베이트, 하이드로코르티손, 5-아자사이티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 미세입자는 유중수(water/oil) 또는 수중유중수(water/oil/water) 유화법, 분사(spraying)법, 상분리(phase seperation)방법, 이온복합체(polyelectrolyte complex) 형성방법, 용매확산(solvent diffusion)법, 및 비용매(desolvantion)법으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 미세입자가 비다공성 또는 5 - 98％ 범위의 다공도를 가지며, 10 nm - 1 mm 범위의 직경 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 생리활성물질은 미세입자의 중량대비 10-7 ％ 내지 100％ 범위로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 생체이식 가능한 고분자 디바이스는 견, 면, 린넨, 알지네이트, 젤라틴, 콜라젠, 키틴/키토산, 폴리다이옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산, 글리콜산-트라이메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부테스터, 폴리테트라풀오로에틸렌, 폴리아마이드, 폴리이미드, 폴리비닐리덴풀루오라이드 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질로 제조된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 생체이식 가능한 고분자 디바이스는 블록(block), 필름(film), 필라멘트(filament), 섬유(fiber), 부직포(non-woven fabric), 직물(woven fabric), 멤브레인(membrane), 메쉬(mesh), 니트(knit), 과립(granule), 입자(particle), 플레이트(plate), 볼트(bolt), 스크류(screw) 및 핀(pin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 형태인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 얻어지는, 생리활성물질이 함유된 미세입자 또는 생리활성물질로 이루어진 미세입자의 약물전달계가 고정화된 생체이식가능한 고분자 디바이스.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US9821094B2 (en) 2014-06-11 2017-11-21 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
US10265435B2 (en) 2009-08-27 2019-04-23 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implant and systems and coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
US9114197B1 (en) 2014-06-11 2015-08-25 Silver Bullett Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
WO2012064402A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implant and systems that controllably releases silver
WO2013078422A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
KR101278204B1 (ko) * 2011-12-22 2013-06-27 경북대학교 산학협력단 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20160000886A1 (en) * 2013-02-22 2016-01-07 President And Fellows Of Harvard College Nanostructured active therapeutic vehicles and uses thereof
WO2014143132A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same
KR101616345B1 (ko) * 2013-07-12 2016-04-28 인하대학교 산학협력단 나노섬유 및 나노입자를 포함하는 인공피부 및 충전제용 복합지지체, 및 이의 제조방법
CN104562293B (zh) * 2013-10-22 2017-05-17 成立萍 一种锁水性壳聚糖纤维的制备方法
CN103721299B (zh) * 2013-12-11 2015-11-25 虞桂平 一种用于胸外科的功能器具
WO2015179782A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
KR101588602B1 (ko) * 2014-05-27 2016-01-26 전북대학교 산학협력단 스텐트의 약물 주입장치 및 주입방법
US9452242B2 (en) 2014-06-11 2016-09-27 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Enhancement of antimicrobial silver, silver coatings, or silver platings
KR101501217B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-10 최명 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
WO2016077083A1 (en) 2014-11-05 2016-05-19 University Of The Sciences In Philadelphia A high molecular weight biodegradable gelatin-doxorubicin conjugate
CN105040402A (zh) * 2015-03-05 2015-11-11 中霖中科环境科技（安徽）股份有限公司 一种对棉纤维进行壳聚糖接枝后净化污水细菌的方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
KR101784863B1 (ko) * 2015-09-03 2017-10-13 (주)진우바이오 히알루론산염이 코팅된 고 기능성 봉합사의 제조방법 및 이로부터 제조된 고 기능성 봉합사
CN108135861B (zh) * 2015-10-16 2021-02-02 阿莫生命科学有限公司 干式贴
CN105267153B (zh) * 2015-11-27 2018-05-11 上海苏豪逸明制药有限公司 一种曲普瑞林缓释微粒及其制备方法
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
KR101926751B1 (ko) * 2016-10-07 2019-03-07 김동진 피부 충진용 필러 및 이의 제조방법
CN106668960B (zh) * 2016-12-20 2019-12-20 明基材料有限公司 抑制生物膜微结构材料及医疗器材
US11027040B2 (en) 2016-12-29 2021-06-08 Industrial Technology Research Institute Method for manufacturing a porous film, porous film and method for tissue adhesion
CN108245703B (zh) * 2016-12-29 2021-06-29 财团法人工业技术研究院 多孔性薄膜的制造方法与多孔性薄膜及其用途
CN108159485A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 广州贝奥吉因生物科技有限公司 一种负载姜黄素/明胶微球复合物的壳聚糖/丝素蛋白支架、其制备方法及其应用
KR102036981B1 (ko) 2018-01-24 2019-10-25 전남대학교산학협력단 호모아이소플라보노이드 및 플라본 유도체의 단일 단계 합성방법
CN108939136B (zh) * 2018-08-20 2020-12-22 重庆医科大学附属永川医院 一种用于鼻部填充止血的敷料及其制备方法
CN110170068B (zh) * 2019-05-27 2023-09-26 南通大学附属医院 多功效的医用缝线及其制备方法
CN110152060A (zh) * 2019-06-12 2019-08-23 徐树强 一种应用于损伤修复的人工骨修复复合材料及其制备方法
CN110559479B (zh) * 2019-09-12 2021-12-07 苏州高哲斯环境新材料有限公司 一种用于牙齿修复的引导组织再生膜的制备方法
CN111214700A (zh) * 2020-03-20 2020-06-02 扬州大学 一种抗骨肿瘤复合材料支架的制备方法
CN111494720A (zh) * 2020-03-31 2020-08-07 东华大学 一种功能一体化可吸收引导组织再生膜及其制备方法
KR102388216B1 (ko) * 2020-05-15 2022-04-18 오혜인 고정력을 강화한 의료용 리프팅 실
CN114073791B (zh) * 2020-08-21 2022-05-31 中国科学院化学研究所 一种软骨组织工程支架及其制备方法与应用
CN114191621B (zh) * 2020-09-18 2022-08-19 西华师范大学 一种多层表面结构的抗菌防粘连医用聚丙烯补片及其制备方法和用途
CN113134114B (zh) * 2021-04-25 2022-12-02 中国人民解放军总医院第八医学中心 一种可实现手术中即刻构筑的抗感染涂层及其制备方法和应用
CN112972780B (zh) * 2021-04-26 2021-07-20 中南大学湘雅医院 一种胆道支架表面纳米涂层及其制备方法
CN114053480B (zh) * 2022-01-17 2022-05-03 天新福（北京）医疗器材股份有限公司 一种软组织修复胶原膜及其制备方法
CN114989475B (zh) * 2022-05-30 2023-07-18 浙江大学 一种生物功能化表面改性的聚醚醚酮材料的制备方法和产品应用
CN115068449B (zh) * 2022-08-10 2023-04-25 杭州瑞博尔生物科技有限责任公司 地塞米松/姜黄素@plga-ha纳米复合物及其制备方法和应用
CN115779142B (zh) * 2022-11-18 2024-01-12 江南大学 一种锌合金植入物表面用可降解载药涂层及其制备方法和应用
CN118001259A (zh) * 2024-02-06 2024-05-10 上海万良诚科医药科技有限公司 曲普瑞林口颊膜及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980084302A (ko) * 1997-05-22 1998-12-05 김윤 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 그 제조 방법
KR100963435B1 (ko) * 2008-06-19 2010-06-17 한국과학기술연구원 서방형 약물전달 및 조직재생용 덮인 다공성 생분해성고분자 미립구의 제조 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843172A (en) * 1997-04-15 1998-12-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Porous medicated stent
US6303149B1 (en) * 1998-08-13 2001-10-16 Sol-Gel Technologies, Ltd. Method for the preparation of oxide microcapsules loaded with functional molecules and the products obtained thereof
GB0205868D0 (en) * 2002-03-13 2002-04-24 Univ Nottingham Polymer composite with internally distributed deposition matter

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980084302A (ko) * 1997-05-22 1998-12-05 김윤 국소 투여형 생분해성 서방형 치주염 치료제 조성물 및 그 제조 방법
KR100963435B1 (ko) * 2008-06-19 2010-06-17 한국과학기술연구원 서방형 약물전달 및 조직재생용 덮인 다공성 생분해성고분자 미립구의 제조 방법

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문1:J CONTROL RELEASE *
논문1:J CONTROL RELEASE*
논문2:J BIOMED MATER RES 93A *
논문2:J BIOMED MATER RES 93A*

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160069950A (ko) * 2014-12-09 2016-06-17 오스템임플란트 주식회사 성장인자가 포함된 흡수성 치조골 재생막 및 이의 제조방법
KR101649122B1 (ko) * 2014-12-09 2016-08-19 오스템임플란트 주식회사 성장인자가 포함된 흡수성 치조골 재생막 및 이의 제조방법
WO2021201357A1 (ko) * 2020-03-30 2021-10-07 서강대학교산학협력단 생체적합성 및 저마찰성이 우수한 수술용 봉합사 및 이의 제조방법

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KR20130019150A (ko) 2013-02-26
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