DE69918275T2

DE69918275T2 - Flüssige polymerlosung zur kontrollierten freisetzung von bioaktiven substanzen

Info

Publication number: DE69918275T2
Application number: DE69918275T
Authority: DE
Inventors: T. Rey CHERN; R. Joel ZINGERMAN
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2019-03-19
Also published as: IL137982A; DE69918275D1; SI1063942T1; BG64782B1; NO20004616L; NO329589B1; EA200000964A1; ATE269676T1; HUP0102385A3; HRP20000618B1; EP1063942A1; PT1063942E; CZ300822B6; BG104838A; HRP20000618A2; EE04216B1; ME00867B; CZ20003420A3; ID25808A; TR200002685T2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige polymere Zusammensetzungen, zum Beispiel Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung von wenigstens einer bioaktiven Substanz, z.B. wenigstens einer hydrophoben bioaktiven Substanz, wie z.B. eine flüssige polymere Zusammensetzung, die zum Beispiel in situ eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit bilden kann und/oder die eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung in einem Patienten oder Wirt (z.B. Tier oder Mensch) bewirken kann, wie z.B. Plasmaprofile, die eine hohe Wirkung zeigen (größer als etwa 70%, wie z.B. wenigstens etwa 80%, vorzugsweise wenigstens etwa 90%, z.B. etwa 100% Wirkung über mehr als etwa 12 Monate), und/oder Plasmaspiegel, die wenigstens etwa 50 oder etwa 60 Tage oder wenigstens etwa zwei Monate oder wenigstens etwa acht Wochen, z.B. wenigstens etwa 90 Tage oder etwa drei Monate oder etwa 12 Wochen oder wenigstens etwa 120 Tage oder etwa vier Monate oder etwa 16 Wochen oder wenigstens etwa 150 Tage oder etwa fünf Monate oder etwa 20 Wochen oder noch länger, z.B. bis zu etwa einem Jahr oder länger, zum Beispiel 1 bis 12 Monate lang, aufrechterhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine flüssige polymere Zusammensetzung, enthaltend: (1) 1-30% Gew./Vol. bioaktive Substanz (z.B. hydrophobe bioaktive Substanz); (2) 1-20% Gew./Vol. biologisch annehmbares "Polymer" (einschließlich "Copolymer", ein Polymer, das durch wenigstens zwei Comonomere polymerisiert ist) (z.B. Poly(lactid-coglycolid)-Copolymer), wobei zum Beispiel das Gewichtsverhältnis des Polymers zur bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger betragen kann, z.B. 0,3:1 bis 1:1; und (3) eine Mischung aus hydrophilen und lipophilen Lösungsmitteln, wobei das Volumenverhältnis der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel 80:20 bis 0:100 beträgt, zum Beispiel 80:20 bis 10:90 oder 5:95 hydrophile und lipophile Lösungsmittel, z.B. 65:35 bis 35:65, und/oder wobei das nicht mit Wasser mischbare oder lipophile Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 16,5 Gew.-% (z.B. einschließlich 16,465 Gew.-%), wie z.B. wenigstens 16,5 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-%, zum Beispiel wenigstens 16,5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% (z.B. wenigstens etwa 29 Gew.-%) oder wenigstens mehr als 40 Gew.-% (zum Beispiel und wenigstens etwa 42-45 Gew.-%), vorliegt; z.B. solche Zusammensetzungen, bei denen weniger als 10% des Polymers und 1 bis 10% der bioaktiven Substanz vorliegen oder etwa weniger als 7% (z.B. 6,7%) oder 5% oder weniger Polymer vorliegen, wobei der Gehalt an bioaktiver Substanz weniger als oder gleich etwa 10% oder 5% beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine flüssige polymere Zusammensetzung, die im wesentlichen aus dem Obigen besteht, wobei die flüssige polymere Zusammensetzung in der Lage ist, z.B. in situ eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, und/oder eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung besitzt, wobei der Ausdruck "im wesentlichen bestehend aus" in dem Sinne verwendet wird, der ihm in Patentschriften zugeordnet wird, und der Ausdruck schließt Bestandteile aus, welche die Fähigkeit der Zusammensetzung, eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, verhindern können.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Zusammensetzungen. Zum Beispiel ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzung, welches das Vermischen der obengenannten Bestandteile umfaßt; zum Beispiel vorzugsweise das Auflösen sowohl des Polymers als auch der bioaktiven Substanz (im Gegensatz zum Suspendieren oder Einkapseln oder dem Vorliegen als Feststoff der bioaktiven Substanz, die sich möglicherweise weniger zum Auflösen eignet). Oder die Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments.
Diese und andere Bereiche, die die Erfindung betrifft, werden aus dem folgenden Text offensichtlich werden. Verschiedene Schriften sind im nachfolgenden Text zitiert, ohne irgendein Zugeständnis, daß irgendwelche dieser Schriften Stand der Technik für die Erfindung sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Biologisch abbaubare Polymere wurden als parenterale Formulierungen zur gesteuerten Freisetzung bioaktiver Verbindungen verwendet. Bei einem Verfahren werden aus dem Polymer Mikrokügelchen gefertigt, die durch eine Spritze injiziert werden können, und die bioaktive Verbindung ist in den Mikrokügelchen eingeschlossen. Dieses Verfahren hat sich nicht als praktisch erwiesen, zum Teil aufgrund der Schwierigkeit, beim Herstellungsverfahren sterile und reproduzierbare Produkte zu erzeugen, und wegen der hohen Herstellungskosten. Bei einem weiteren Verfahren werden das biologisch abbaubare Polymer und das bioaktive Material in einem biokompatiblen wassermischbaren Lösungsmittel gelöst, um eine flüssige Zusammensetzung zu ergeben. Wenn die flüssige Zusammensetzung in den Körper gespritzt wird, verteilt sich das Lösungsmittel in die umliegende wäßrige Umgebung, und das Polymer bildet ein festes Depot, aus dem das bioaktive Material freigesetzt wird.
Die Europäische Patentanmeldung 0537559 betrifft polymere Zusammensetzungen mit einem thermoplastischen Polymer, einem Geschwindigkeitsmodifizierungsmittel, einem wasserlöslichen bioaktiven Material und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel. Bei der Einwirkung einer wäßrigen Umgebung (z.B. Körperflüssigkeiten) kann die flüssige Zusammensetzung eine biologisch abbaubare mikroporöse feste Polymermatrix zur gesteuerten Freisetzung wasserlöslicher oder -dispergierbarer bioaktiver Materialien über einen Zeitraum von etwa vier Wochen bilden. Das thermoplastische Polymer kann, unter vielen, die aufgeführt sind, Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton oder Copolymere davon sein und wird in einer hohen Konzentration (45 bis 50%) verwendet. Das Geschwindigkeitsmodifizierungsmittel kann, unter vielen anderen, die aufgeführt sind, Glycerintriacetat (Triacetin) sein, es wird jedoch nur Ethylheptanoat beispielhaft erläutert, und die Menge des Geschwindigkeitsmodifizierungsmittels beträgt nicht mehr als 15%.

Tatsächlich wird als Patentliteratur aufgeführt:

US-PATENT NR.	ERFINDER
4,150,108	Graham
4,329,332	Couvreur et al.
4,331,652	Ludwig et al.
4,333,919	Kleber et al.
4,389,330	Tice et al.
4,489,055	Couvreur et al.
4,526,938	Churchill et al.
4,530,840	Tice et al.
4,542,025	Tice et al.
4,563,489	Urist
4,675,189	Kent et al.
4,677,191	Tanaka et al.
4,683,288	Tanaka et al.
4,758,435	Schaaf
4,857,335	Bohm
4,931,287	Bae et al.
5,178,872	Ohtsubo et al.
5,252,701	Jarrett et al.

5,275,820	Chang
5,478,564	Wantier et al.
5,540,912	Roorda et al.
5,447,725	Damani et al.
5,599,852	Scopelianos et al.
5,607,686	Totakura et al.
5,609,886	Wantier et al.
5,631,015	Bezwada et al.
5,654,010	Herbert et al.
5,700,485	Johnson et al.
5,702,717	Berde et al.
5,711,968	Tracy et al.
5,733,566	Lewis
4,938,763	Dunn et al.
5,077,049	Dunn et al.
5,278,201	Dunn et al.
5,278,202	Dunn et al.
5,288,496	Lewis
5,324,519	Dunn et al.
5,324,520	Dunn et al.
5,340,849	Dunn et al.
5,368,859	Dunn et al.
5,401,507	Lewis
5,419,910	Lewis
5,427,796	Lewis
5,487,897	Polson et al.
5,599,552	Dunn et al.
5,632,727	Tipton et al.
5,643,595	Lewis
5,660,849	Polson et al.
5,686,092	Lewis et al.
5,702,716	Dunn et al.
5,707,647	Dunn et al.
5,717,030	Dunn et al.

5,725,491	Tipton et al.
5,733,950	Dunn et al.
5,736,152	Dunn et al.
5,744,153	Yewey et al.
5,759,563	Yewey et al.
5,780,044	Yewey et al.

Diese Schriften ergeben tendenziell Zusammensetzungen, die einen Feststoff, ein Gel oder eine koagulierte Masse bilden; zum Beispiel wird eine beträchtliche Menge an Polymer in diesen Schriften in Betracht gezogen, ähnlich wie in der Europäischen Patentanmeldung 0537559.
Erwähnt werden auch: Shah et al. (J. Controlled Release, 1993, 27:139-147), betreffend Formulierungen zur verzögerten Freisetzung von bioaktiven Verbindungen, welche verschiedene Konzentrationen von Poly(milch-co-glycol)säure-Copolymer (PLGA), gelöst in Vehikeln, wie z.B. Triacetin, enthalten; Lambert und Peck (J. Controlled Release, 1995, 33:189-195) über eine Untersuchung zur Freisetzung von Eiweiß aus einer 20%igen PLGA-Lösung in N-Methylpyrrolidon, auf die wäßriges Fluid einwirkt; und Shivley et al. (J. Controlled Release, 1995, 33:237-243) über eine Untersuchung der Löslichkeitsparameter von Poly(lactid-coglycolid)-Copolymer in einer Reihe von Lösungsmitteln und der In-Vivo-Freisetzung von Naltrexon aus zwei injizierbaren Implantaten (5% Naltrexon in entweder 57% PLGA und 38% N-Methylpyrrolidon oder 35% PLGA und 60% N-Methylpyrrolidon; Carrio et al. (J. Controlled Release, 1995, 37:113-121) über eine Untersuchung der Zersetzung von detergentienfreien PLGA-Mikrokügelchen; und Singh U. V. (Indian J. of Pharmacology, 1997, 29:16), betreffend injizierbare PLGA-Gelimplantate zur Abgabe von Plumbagin.
Dennoch besteht ein Bedarf an Zusammensetzung mit über lange Zeit anhaltender Freisetzung sowie an polymeren Zusammensetzungen, die mit Film überzogene oder von Film eingekapselte Flüssigkeiten bilden können.
ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Im Gegensatz zu früheren Zusammensetzungen hat man überraschenderweise gefunden, daß eine polymere Zusammensetzung, die eine wesentlich größere Menge an nicht mit Wasser mischbarem oder lipophilem Lösungsmittel und wesentlich weniger Polymer als in der Literatur angegeben besitzt, eine Formulierung ergibt, die dazu neigt, eine mit Film überzogene (eingekapselte) Flüssigkeit zu bleiben, anstatt einen Feststoff, ein Gel oder eine koagulierte Masse zu bilden (einschließlich "porenhaltiger" Feststoffe, Gele oder Massen, wie in der Literatur). Es scheint nicht so zu sein, daß die Verwendung oder die Menge des lipophilen Lösungsmittels und die geringe Menge an in den flüssigen polymeren Formulierungen der Erfindung verwendetem Polymer im Stand der Technik offenbart werden.
Demgemäß kann ein Ziel der Erfindung eines oder alle der Ziele sein: Eine flüssige polymere Zusammensetzung, die eine bioaktive Substanz enthält, zur Verfügung zu stellen, wobei eine solche Zusammensetzung eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung besitzt und/oder eine mit Film überzogene oder eingekapselte Flüssigkeit bildet, sowie Verfahren zur Herstellung und/oder Verwendung einer solchen Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung stellt flüssige polymere Zusammensetzung zur Verfügung; zum Beispiel Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung von wenigstens einer bioaktiven Substanz, z.B. wenigstens einer hydrophoben bioaktiven Substanz, wie z.B. eine flüssige polymere Zusammensetzung, die zum Beispiel in situ eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit bilden kann und/oder die eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung in einem Patienten oder Wirt (z.B. Tier oder Mensch) bewirken kann, wie z.B. Plasmaprofile, die eine hohe Wirkung zeigen (mehr als etwa 70%, wie z.B. wenigstens etwa 80%, vorzugsweise wenigstens etwa 90%, z.B. etwa 100 Wirkung über mehr als etwa 12 Monate), und/oder Plasmaspiegel, die wenigstens etwa 50 oder etwa 60 Tage oder wenigstens etwa zwei Monate oder wenigstens etwa acht Wochen, z.B. wenigstens etwa 90 Tage oder etwa drei Monate oder etwa 12 Wochen oder wenigstens etwa 120 Tage oder etwa vier Monate oder etwa 16 Wochen oder wenigstens etwa 150 Tage oder etwa fünf Monate oder etwa 20 Wochen oder noch länger, z.B. bis zu etwa einem Jahr oder länger, zum Beispiel 1 bis 12 Monate lang, aufrechterhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine flüssige polymere Zusammensetzung, enthaltend: (1) 1-30% Gew./vol. wenigstens einer bioaktiven Substanz (z.B. einer hydrophoben bioaktiven Substanz); (2) 1-20% Gew./vol. wenigstens eines biologisch annehmbaren "Polymers" (einschließlich eines "Copolymers", ein aus wenigstens zwei Comonomeren polymerisiertes Polymer) (z.B. Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymer), wobei zum Beispiel das Gewichtsverhältnis des Polymers zur bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger betragen kann, z.B. 0,5:1 bis 1:1; und (3) eine Mischung aus wenigstens einem hydrophilen und wenigstens einem lipophilen Lösungsmittel, z.B. aus wenigstens einem biologisch oder physiologisch oder medizinisch oder tiermedizinisch annehmbaren hydrophilen Lösungsmittel und wenigstens einem biologisch oder physiologisch oder medizinisch oder tiermedizinisch annehmbaren lipophilen Lösungsmittel, wobei das Volumenverhältnis des/der hydrophilen und lipophilen (oder hydrophoben) Lösungsmittel 80:20 bis 0:100 beträgt, zum Beispiel 80:20 bis 10:90 oder 5:95 hydrophile und lipophile Lösungsmittel, z.B. 65:35 bis 35:65, und/oder wobei das nicht mit Wasser mischbare oder lipophile Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 16,5 Gew.-% (z.B. einschließlich 16,465 Gew.-%), wie z.B. wenigstens 16,5 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-%, zum Beispiel wenigstens 16,5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% (z.B. wenigstens etwa 29 Gew.-%) oder wenigstens mehr als 20 Gew.-% oder etwa 25 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, 35 Gew.-%, 40 Gew.-% oder 45 Gew.-%, oder wenigstens mehr als 40 Gew.-% (zum Beispiel und wenigstens etwa 42-45 Gew.-%), vorliegt; z.B. solche Zusammensetzungen, bei denen weniger als 10% des Polymers und 1 bis 10% der bioaktiven Substanz vorliegen oder etwa weniger als 7% (z.B. 6,7%) oder 5% oder weniger Polymer vorliegen, wobei der Gehalt an bioaktiver Substanz weniger als oder gleich etwa 10% oder 5% beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine flüssige polymere Zusammensetzung, die im wesentlichen aus dem Obigen besteht, wobei die flüssige polymere Zusammensetzung in der Lage ist, z.B. in situ eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, und/oder eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung besitzt, wobei der Ausdruck "im wesentlichen bestehend aus" in dem Sinne verwendet wird, der ihm in Patentschriften zugeordnet wird, und der Ausdruck schließt Bestandteile aus, welche die Fähigkeit der Zusammensetzung, eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, verhindern können. Daher würde zum Beispiel ein Mittel, das tendenziell dazu führen würde, daß die Zusammensetzung z.B. in situ ein oder mehrere konträre Eigenschaften besitzt, z.B. ein Mittel, das tendenziell dazu führen würde, daß sich die Zusammensetzung verfestigt, wie z.B. ein Härtungsmittel, oder Poren bildet, bei bestimmten Ausführungsformen nicht erwünscht sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Zusammensetzungen. Zum Beispiel ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzung, welches das Vermischen der obengenannten Bestandteile umfaßt; zum Beispiel vorzugsweise das Auflösen sowohl des Polymers als auch der bioaktiven Substanz (im Gegensatz zum Suspendieren, Einkapseln oder dem Vorliegen als Feststoff der bioaktiven Substanz, die sich möglicherweise weniger zum Auflösen eignet, obwohl dies nicht notwendigerweise von der Erfindung ausgeschlossen ist). Oder die Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren, die im wesentlichen aus wenigstens einem Schritt zur Herstellung oder Verwendung solcher Zusammensetzung bestehen, wobei die flüssige polymere Zusammensetzung in der Lage ist, z.B. in situ eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, und/oder eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung besitzt, wobei der Ausdruck "im wesentlichen bestehend aus" in dem Sinne verwendet wird, der ihm in Patentschriften zugeordnet wird, und der Ausdruck schließt Bestandteile aus, welche die Fähigkeit der Zusammensetzung, eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, verhindern können. Daher würde zum Beispiel ein Schritt, der tendenziell dazu führen würde, daß die Zusammensetzung z.B. in situ ein oder mehrere konträre Eigenschaften besitzt, z.B. die Zugabe eines Mittels, das tendenziell dazu führen würde, daß sich die Zusammensetzung verfestigt, wie z.B. ein Härtungsmittel, oder Poren bildet, bei bestimmten Ausführungsformen nicht erwünscht sein.
Die bioaktive Substanz kann ein beliebiges biologisches Mittel sein, das in der Lage ist, eine biologische, physiologische oder therapeutische Wirkung bei einem Tier oder einem Menschen hervorzurufen. Das biologisch wirksame Mittel kann irgendeines oder mehrere der bekannten biologisch wirksamen Mittel sein, die in irgendeinem der hierin zitierten Schriften oder anderswo im Stand der Technik genannt sind. Das Mittel kann auch eine erwünschte biologische oder physiologische Wirkung im Tier oder Menschen stimulieren oder inhibieren, einschließlich, ohne Einschränkung, die Stimulation einer immunogenen oder immunologischen Reaktion.
Demgemäß stellt die Erfindung ein in situ gebildetes, von einem Film überzogenes oder eingekapseltes flüssiges Implantat zur Verfügung, das in der Lage ist, als Abgabesystem für Arzneistoffe, Medikamente und andere biologisch wirksame Mittel an Gewebe, die neben der Implantatstelle oder davon entfernt liegen, zu dienen. Das biologisch wirksame Mittel ist vorzugsweise in die mit dem Film überzogene oder davon eingekapselte Flüssigkeit eingebaut und wird anschließend in die umliegenden Gewebeflüssigkeiten und die dazugehörigen Körpergewebe oder -organe freigesetzt. Die Zusammensetzung kann durch ein beliebiges geeignetes Verfahren zur Einführung einer Flüssigkeit, zum Beispiel mittels einer Spritze, Nadel, Kanüle, eines Katheters, Druckapplikators und dergleichen, der Implantatstelle verabreicht werden.
Beispielhafte biologisch wirksame Mittel oder bioaktive Substanzen sind u.a., ohne Einschränkung, Fipronil, Avermectin, Ivermectin, Eprinomectin, Milbemycin, Phenylpyrazol, Nodulisporsäure, Östradiolbenzoat, Tremblonacetat, Noresthisteron, Progesteron, ein Antibiotikum, wie z.B. ein Makrolid- oder Azalid-Antibiotikum, oder nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) oder Kombinationen davon.
Daher kann ein Ziel der Erfindung sein, die Abgabe von wenigstens einem Wirkstoff zu ermöglichen, gleichgültig ob der Bestandteil wasserunlöslich oder nicht mit Wasser mischbar ist; die Erfindung eignet sich jedoch speziell für hydrophobe biologisch aktive Substanzen.
Das biologisch annehmbare Polymer kann ein beliebiges biologisch annehmbares Polymer sein, wie z.B. ein in den hierin zitierten Schriften genanntes biologisch annehmbares Polymer. Zum Beispiel kann das biologisch annehmbare Polymer eine oder mehrere oder alle der folgenden Eigenschaften besitzen: Es kann durch Zellwirkung biologisch abbaubar sein, durch die Wirkung nichtlebender Körperflüssigkeitskomponenten biologisch abbaubar sein, bei der Einwirkung von Wärme erweichen, beim Abkühlen jedoch in seinen ursprünglichen Zustand zurückkehren, und in der Lage sein, sich in einem wassermischbaren Träger oder Lösungsmittel im wesentlichen zu lösen oder zu dispergieren, um eine Lösung oder eine Dispersion zu bilden. Beim Kontakt mit einer wäßrigen Flüssigkeit sind die Polymere in der Lage, die Bildung der mit einem Film überzogenen oder von einem Film eingekapselten Flüssigkeit zu unterstützen. Die für die vorliegende Zusammensetzung geeigneten Polymerarten sind im allgemeinen u.a. beliebige Polymere mit den obigen Eigenschaften. Beispiele sind Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polyidoxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthocarbonate, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(äpfelsäure), Poly(aminosäuren), Poly(methylvinylether), Poly(maleinsäureanhydrid), Chitin, Chitosan und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon. Polylactide, Polycaprolactone, Polyglycolide und Copolymere davon sind bevorzugte Polymere, wobei Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymer ("PLGA") besonders bevorzugt ist. Die Beschaffenheit von PLGA kann ähnlich sein wie seine Verwendung in den nachstehenden Beispielen oder in den hierin zitierten Schriften.
Die Lösungsmittel können beliebige biologische oder physiologische oder medizinische oder tiermedizinische hydrophobe und wassermischbare Lösungsmittel sein, wie z.B. diejenigen, die in den hierin zitierten Schriften genannt sind.
Das hydrophile Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus Propylenglycol, PEG, Polyglycolen, wie z.B. Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol 300 und Polyethylenglycol 400, Di(ethylenglycol)ethylether (Transcutol), Isopropylidenglycerin (Solketal), Dimethylisosorbid (Arlasolve DMI), Propylencarbonat, Glycerin, Glycofural, Pyrrolidone, wie z.B. N-Methylpyrrolidon und 2-Pyrrolidon, Isopropylidenglycerin, Di(propylenglycol)methylether und Mischungen davon. Andere Lösungsmittel können ebenfalls als das hydrophile Lösungsmittel geeignet sein. Zum Beispiel kann das hydrophile Lösungsmittel ein C₂- bis C₆-Alkanol (z.B. Ethanol, Propanol, Butanol), Aceton, Alkylester, wie z.B. Methylacetat, Ethylacetat, Ethyllactat, Alkylketone, wie z.B. Methylethylketon, Dialkylamide, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, cyclische Alkylamide, wie z.B. Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Oleinsäure, Propylencarbonat, aromatische Amide, wie z.B. N,N-Diethyl-m-toluolamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, sein. Das hydrophile Lösungsmittel kann ein Lösungsmittelgemisch sein.
Das lipophile oder nicht mit Wasser mischbare oder hydrophobe Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus Triethylcitrat, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, Triacetin oder Benzylbenzoat, und zusätzliche lipophile Lösungsmittel können verwendet werden, z.B. hydrophobe Geschwindigkeitsmodifizierungsmittel oder Plastifizierungsmittel, wie z.B. Fettsäuren, Triglyceriden, Triester von Glycerin, Öle, wie z.B. Rizinusöl, Sojabohnenöl oder andere Pflanzenöle oder Derivate davon, wie z.B. epoxidierte oder hydrierte Pflanzenöle, wie z.B. epoxidiertes Sojabohnenöl oder hydriertes Rizinusöl, Sterole, höhere Alkanole (z.B. C₆ oder höher), Glycerin und dergleichen. Das lipophile Lösungsmittel kann ein Lösungsmittelgemisch sein.
Andere Lösungsmittel können u.a. sein: Glycolether, wie z.B. Propylenglycolmonomethylether, Dipropylenglycolmonomethylether und Diethylenglycolethylether, Di(ethylenglycol)ethyletheracetat, Di(propylenglycol)methylether (Dowanol DPM), Di(propylenglycol)methyletheracetat, Glycerinformal, Glycofurol, Isopropylmyristat, N,N-Dimethylacetamid, PEG 300, Propylenglycol, und polare aprotische Lösungsmittel, wie z.B. DMSO.
Bei bestimmten Ausführungsformen können weniger als 10% des Polymers und 1 bis 10% der Wirkverbindung vorliegen; zum Beispiel beträgt das Verhältnis zwischen PLGA-Polymer und Wirkverbindung weniger als oder gleich 1:1. (Siehe z.B. das Beispiel, wo zum Beispiel 0,25 75/25 PLGA in Glycerinformal gelöst wurden, um eine 2,5-ml-Lösung zu ergeben; in einem separaten Kolben wurde 75/25 PLGA in Triacetin gelöst, um eine 2,5-ml-Lösung zu ergeben; die zwei Lösungen wurden vermischt und in einen Kolben gegeben, der 0,50 g Wirkstoff enthielt, die in die gemischten PLGA-Lösungen eingemischt wurden; die in der Formulierung vorhandene Triacetinmenge betrug etwa 42 Gew.-%; andere Formulierungen enthalten so wenig wie 6,7% und 5% PLGA-Gehalt bei einem Arzneistoffgehalt von 10% oder 5%.) Wenn sie implantiert wird, z.B. durch Injektion, bildet die erfindungsgemäße flüssige Formulierung ein, wie es durch grobe Betrachtung des Wirts oder Patienten, in den die Formulierung implantiert wird, scheint, "halbfestes Depot mit einer aus Polymer bestehenden Haut". Das Depot ist jedoch nicht notwendigerweise fest oder halbfest (wie der Ausdruck üblicherweise suggeriert), sondern ist vielmehr eine mit Film beschichtete oder von Film eingekapselte Flüssigkeit (das Polymer unterstützt die Hautbildung), ohne daß man dabei notwendigerweise durch irgendeine spezielle Theorie gebunden sein möchte. Mit der Zeit gibt das Depot sein(e) Vehikel, Lösungsmittel ab, und es kommt zur Zersetzung des Polymers.
Wenn eine Diffusion durch den Film stattfindet (bei bevorzugten Ausführungsformen typischerweise weißlich gefärbt), wird angenommen, daß in dem Depot keine Poren vorhanden sind, und es ist wahrscheinlich, daß die flüssige polymere Formulierung in situ keine Feststoffe oder keine koagulierte Masse oder gelatinöse Masse bildet. Diese Vermutungen basieren auf der Tatsache, daß die Polymermenge in der erfindungsgemäßen Formulierung bedeutend kleiner ist als die im Stand der Technik verwendete Menge, daß die Menge an nicht mit Wasser mischbarem oder liphophilem Lösungsmittel, das in den erfindungsgemäßen Formulierungen vorhanden ist, wesentlich größer ist als jegliches "Geschwindigkeitsmodifizierungsmittel" oder ähnliches Lösungsmittel, das im Stand der Technik verwendet wurde (wodurch der Kern des Depots flüssig bleiben kann), und daß, wenn der Wirkstoff durch den Film diffundiert (ein sehr sehr dünner Film wird bei bevorzugten Ausführungsformen üblicherweise weißlich), das Polymer biologisch abgebaut wird. Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich sehr gut zur Abgabe lipophiler (hydrophober) Wirkstoffe.
Diese und andere Ausführungsformen werden offenbart oder sind aus der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich und davon umfaßt.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die folgende detaillierte Beschreibung, die zur Veranschaulichung angegeben ist, die jedoch die Erfindung nicht auf die beschriebenen speziellen Beispiele einschränken soll, kann in Verbindungen mit den begleitenden Figuren betrachtet werden, welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, wobei:
1 Plasmaspiegel von 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol in Hunden, die mit der Formulierung von Beispiel 1 behandelt wurden, zeigt,
2 Plasmaspiegel von Ivermectin in Rindern, die mit drei der Ivermectinformulierungen von Beispiel 2 behandelt wurden, zeigt und
3 Plasmaspiegel von Eprinomectin in Schweinen, die mit Eprinomectinformulierungen von Beispiel 3 behandelt wurden, zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung stellt flüssige polymere Zusammensetzungen zur Abgabe bioaktiver Substanz(en) zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt flüssige polymere Zusammensetzungen zur Verfügung, zum Beispiel Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung von wenigstens einer bioaktiven Substanz, z.B. wenigstens einer hydrophoben bioaktiven Substanz, wie z.B. eine flüssige polymere Zusammensetzung, die zum Beispiel in situ eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit bilden kann und/oder die eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung in einem Patienten oder Wirt (z.B. Tier oder Mensch) bewirken kann, wie z.B. Plasmaprofile, die eine hohe Wirkung zeigen (mehr als etwa 70%, wie z.B. wenigstens etwa 80%, vorzugsweise wenigstens etwa 90%, z.B. etwa 100 Wirkung über mehr als etwa 12 Monate), und/oder Plasmaspiegel, die wenigstens etwa 50 oder etwa 60 Tage oder wenigstens etwa zwei Monate oder wenigstens etwa acht Wochen, z.B. wenigstens etwa 90 Tage oder etwa drei Monate oder etwa 12 Wochen oder wenigstens etwa 120 Tage oder etwa vier Monate oder etwa 16 Wochen oder wenigstens etwa 150 Tage oder etwa fünf Monate oder etwa 20 Wochen oder noch länger, z.B. bis zu etwa einem Jahr oder länger, zum Beispiel 1 bis 12 Monate lang, aufrechterhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine flüssige polymere Zusammensetzung, enthaltend: (1) 1-30% Gew./Vol. wenigstens einer bioaktiven Substanz (z.B. einer hydrophoben bioaktiven Substanz); (2) 1-20% Gew./Vol. wenigstens eines biologisch annehmbaren "Polymers" (einschließlich eines "Copolymers", ein aus wenigstens zwei Comonomeren polymerisiertes Polymer) (z.B. Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymer), wobei zum Beispiel das Gewichtsverhältnis des Polymers zur bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger betragen kann, z.B. 0,5:1 bis 1:1; und (3) eine Mischung aus wenigstens einem hydrophilen und wenigstens einem lipophilen Lösungsmittel, z.B. aus wenigstens einem biologisch oder physiologisch oder medizinisch oder tiermedizinisch annehmbaren hydrophilen Lösungsmittel und wenigstens einem biologisch oder physiologisch oder medizinisch oder tiermedizinisch annehmbaren lipophilen Lösungsmittel, wobei das Volumenverhältnis des/der hydrophilen und lipophilen (oder hydrophoben) Lösungsmittel 80:20 bis 0:100 beträgt, zum Beispiel 80:20 bis 10:90 oder 80:20 bis 5:95 hydrophile und lipophile Lösungsmittel, z.B. 65:35 bis 35:65, und/oder wobei das nicht mit Wasser mischbare oder lipophile Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 16,5 Gew.-% (z.B. einschließlich 16,465 Gew.-%), wie z.B. wenigstens 16,5 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-%, zum Beispiel wenigstens 16,5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-% (z.B. wenigstens etwa 29 Gew.-%) oder wenigstens mehr als 20 Gew.-% oder etwa 25 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, 35 Gew.-%, 40 Gew.-% oder 45 Gew.-%, oder wenigstens mehr als 40 Gew.-% (zum Beispiel und wenigstens etwa 42-45 Gew.-%), vorliegt; z.B. solche Zusammensetzungen, bei denen weniger als 10% des Polymers und 1 bis 10% der bioaktiven Substanz vorliegen oder etwa weniger als 7% (z.B. 6,7%) oder 5% oder weniger Polymer vorliegen, wobei der Gehalt an bioaktiver Substanz weniger als oder gleich etwa 10% oder 5% beträgt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine flüssige polymere Zusammensetzung, die im wesentlichen aus dem Obigen besteht, wobei die flüssige polymere Zusammensetzung in der Lage ist, z.B. in situ eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, und/oder eine über lange Zeit anhaltende Freisetzung besitzt, wobei der Ausdruck "im wesentlichen bestehend aus" in dem Sinne verwendet wird, der ihm in Patentschriften zugeordnet wird, und der Ausdruck schließt Bestandteile aus, welche die Fähigkeit der Zusammensetzung, eine von einem Film eingekapselte Flüssigkeit zu bilden, verhindern können. Daher würde zum Beispiel ein Mittel, das tendenziell dazu führen würde, daß die Zusammensetzung z.B. in situ ein oder mehrere konträre Eigenschaften besitzt, z.B. ein Mittel, das tendenziell dazu führen würde, daß sich die Zusammensetzung verfestigt, wie z.B. ein Härtungsmittel, oder Poren bildet, bei bestimmten Ausführungsformen nicht erwünscht sein.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Zusammensetzung, wie sie hierin diskutiert werden, zur Verfügung.
Die bei dieser Erfindung verwendeten Polymere und Lösungsmittel können wie hierin diskutiert sein.
Die bioaktive(n) Substanz(en) kann/können ein beliebiges biologisches Mittel sein, das in der Lage ist, eine biologische, physiologische oder therapeutische Wirkung bei einem Tier oder einem Menschen hervorzurufen. Das biologisch wirksame Mittel kann irgendeines oder mehrere der bekannten biologisch wirksamen Mittel sein, die in irgendeinem der hierin zitierten Schriften oder anderswo im Stand der Technik genannt sind. Das Mittel kann auch eine erwünschte biologische oder physiologische Wirkung im Tier oder Menschen stimulieren oder inhibieren, einschließlich, ohne Einschränkung, die Stimulation einer immunogenen oder immunologischen Reaktion.
Die in situ gebildeten Implantate können auch ein Abgabesystem für biologisch aktive Mittel an benachbarte oder entfernt liegende Körpergewebe oder -organe zur Verfügung stellen. Biologisch wirksame Mittel, die alleine oder in Kombination in den vorliegenden Zusammensetzungen verwendet werden können, und Implantate sind u.a. Medikamente, Arzneistoffe oder eine beliebige geeignete biologisch, physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die in der Lage sind, in einem Tier, einschließlich eines Menschen, eine lokale oder systemische biologische oder physiologische Wirkung zur Verfügung zu stellen, und die aus dem Depot in eine benachbarte oder umgebende wäßrige Flüssigkeit freigesetzt werden können.
Das biologisch wirksame Mittel kann in dem Polymer und/oder dem Lösungsmittel mischbar sein, um eine homogene Mischung mit dem Polymer zu ergeben, oder es kann in dem Polymer und/oder dem Lösungsmittel unlöslich sein, so daß mit dem Polymer eine Suspension oder Dispersion gebildet wird. Es ist stark bevorzugt, daß das biologisch wirksame Mittel mit den restlichen Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung fast unmittelbar vor der Verabreichung der Zusammensetzung an die Implantatstelle kombiniert wird. Es ist auch bevorzugt, daß das bioaktive Mittel nicht mit Wasser mischbar ist, z.B. höchstens nur leicht in Wasser löslich ist oder eine geringe Löslichkeit in Wasser besitzt oder in der Lage ist, sich im lipophilen (hydrophoben) Lösungsmittel zu lösen. Es ist weiterhin bevorzugt, daß das bioaktive Mittel keine funktionellen Gruppen enthält, die das Polymer beeinträchtigen. Diese Bedingungen werden leicht von den Fachleuten ermittelt, indem diese einfach die Struktur des bioaktiven Mittels und die der reagierenden Reste des Polymers vergleichen.
Die Zusammensetzung und das in situ gebildete Implantat enthalten das biologisch wirksame Mittel in einer Menge, die wirksam eine erwünschte biologische, physiologische, pharmakologische und/oder therapeutische Wirkung gegebenenfalls gemäß einem erwünschten Freisetzungsprofil und/oder einer erwünschten Freisetzungsdauer zur Verfügung stellt. Es ist ferner bevorzugt, daß das biologisch wirksame Mittel in einer Menge in der Polymerzusammensetzung enthalten ist, die bewirkt, daß eine annehmbare Lösungs- oder Dispersionsviskosität zur Verfügung gestellt wird.
Geeignete biologisch wirksame Mittel sind u.a. Substanzen, die sich zur Prävention einer Infektion an der Implantatstelle eignen, wie zum Beispiel antivirale, antibakterielle, antiparasitäre, antifungale Substanzen und Kombinationen davon. Das Mittel kann ferner eine Substanz sein, die in der Lage ist, als Stimulans, Sedativum, Hypnotikum, Analge tikum, Antikonvulsivum und dergleichen zu wirken. Das Abgabesystem kann eine große Zahl von biologisch wirksamen Mittel entweder einzeln oder in Kombination enthalten. Beispiele für diese biologisch wirksamen Mittel sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Antiinflammatorische Mittel, wie z.B. Hydrokortison, Prednison, Fudrotison, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason und dergleichen. Antibakterielle Mittel, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin, Bacitracin, Polymycine, Tetracycline, Chloramphenicol, Erythromycin, Streptomycin und dergleichen. Antiparasitäre Mittel, wie z.B. Chinacrin, Chlorochin, Chinin und dergleichen. Antifungale Mittel, wie z.B. Nystatin, Gentamicin, Miconazol, Tolnaftat, Undecylensäure und deren Salze und dergleichen. Antivirale Verbindungen, wie z.B. Vidarabin, Acyclovir, Ribarivin, Amantadin-Hydrochlorid, Iododesoxyuridin, Didesoxyuridin, Interferone und dergleichen. Antineoplastische Mittel, wie z.B. Methotrexat, 5-Fluoruracil, Bleomycin, Tumornekrosefaktor, mit Toxinen konjugierte tumorspezifische Antikörper und dergleichen. Analgetika, wie z.B. Salicylsäure, Salicylsäureester und -salze, Acetaminophen, Ibuprofen, Morphin, Phenylbutazon, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac und dergleichen. Lokalanästhetika, wie z.B. Kokain, Benzocain, Novocain, Lidocain und dergleichen. Impfstoffe oder Antigene, Epitope, Immunogene für Krankheitserreger beim Mensch und Tier, wie z.B. Hepatitis, Grippe, Masern, Mumps, Röteln, Hämophilus, Diphtherie, Tetanus, Tollwut, Pocken, sowie Tierimpfstoffe und dergleichen. Zentralnervensystemmittel, wie z.B. Beruhigungsmittel, Sedativa, Antidepressionsmittel, Hypnotika, B-adrenerge Blocker, Dopamin und dergleichen. Wachstumsfaktoren, wie z.B. kolonienstimulierender Faktor, epidermaler Wachstumsfaktor, Erythropoietin, Fibroblastenwachstumsfaktor, neuraler Wachstumsfaktor, menschliches Wachstumshormon, Thrombozyten-Wachstumsfaktor, insulinartiger Wachstumsfaktor und dergleichen. Hormone, wie z.B. Progesteron, Östrogen, Testosteron, Follikelstimulierungshormon, chorionisches Gonadotropin, Insulin, Endorphine, Somatotropine und dergleichen. Antihistamine, wie z.B. Diphenhydramin, Chlorpheneramin, Chlorcyclizin, Promethazin, Cimetidin, Terfenadin und dergleichen. Kardiovaskuläre Mittel, wie z.B. Verapamil-Hydrochlorid, Digitalis, Streptokinase, Nitroglycerinpaparefin, Disopyramidphosphat, Isosorbiddinitrat und dergleichen. Antigeschwürmittel, wie z.B. Cimetidin-Hydrochlorid, Sopropamidiodid, Propanthelinbromid und dergleichen. Bronchodilatoren, wie z.B. Metaproternalsulfat, Aminophyllin, Albuterol und dergleichen. Vasodilatoren, wie z.B. Theophyllin, Niacin, Nicotinatester, Amylnitrat, Minoxidil, Diazoxid, Nifedipin und dergleichen.
Die bioaktiven Mittel, die bei den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, können dem Fachmann, an den sich die Erfindung richtet ist, gut bekannt sein. Von den erfindungsgemäßen Formulierungen umfaßte Klassen bioaktiver Mittel sind u.a. Insektizide, Akarizide, Parasitizide, Wachstumsförderer und öllösliche nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs). Spezielle Klasse von Verbindungen, die in diese Klassen fallen, sind u.a. zum Beispiel Avermectine, Milbemycine, Nodulisporsäure und deren Derivate, Östrogene, Progestine, Androgene, substituierte Pyridylmethylderivate, Phenylpyrazole und COX-2-Inhibitoren.
Die Avermectin- und Milbemycin-Verbindungsreihe sind wirksame anthelmintische und antiparasitäre Mittel gegen eine Vielzahl von inneren und äußeren Parasiten. Die Verbindungen, die zu dieser Reihe gehören, sind entweder Naturprodukte oder halbsynthetische Derivate davon. Die Strukturen dieser beiden Verbindungsreihen sind eng verwandt, und beide enthalten sie einen komplexen 16gliedrigen makrocyclischen Lactonring; die Milbemycine enthalten jedoch keinen Aglykon-Substituenten in der 13-Stellung des Lactonrings. Die Naturprodukt-Avermectine sind in dem US-Patent 4 310 519 von Albers-Schonberg et al. offenbart, und die 22,23-Dihydroavermectinverbindungen sind in Chabala et al., US-Patent 4 199 569, offenbart. Für eine allgemeine Diskussion von Avermectinen, welche eine Diskussion ihrer Nutzen bei Menschen und Tieren enthält, siehe "Ivermectin und Abamectin", W.C. Campbell, Hrsg., Springer-Verlag, New York (1989). Darüber hinaus können bioaktive Mittel, wie z.B. Avermectine oder Ivermectin, in Kombination mit anderen bioaktiven Mitteln verwendet werden, und was die Kombinationen aus Avermectinen, Ivermectin und bioaktiven Mitteln betrifft, wird auf Kitano, US-Patent Nr. 4 468 390, Beuvry et al., US-Patent Nr. 5 824 653, von Bittera et al., US-Patent Nr. 4 283 400, die Europäische Patentanmeldung 0 007 812 A1, veröffentlicht am 2. Juni 1980, die UK-Patentschrift 1 390 336, veröffentlicht am 9. April 1975, die Europäische Patentanmeldung 0 002 916 A2, das Ancare-Neuseeland-Patent Nr. 237 086, das Bayer-Neuseeland-Patent 176193, veröffentlicht am 19. November 1975, u.a. verwiesen.
Natürlich vorkommende Milbemycine sind von Aoki et al. in US-Patent 3 950 360, sowie in den verschiedenen Literaturstellen, die in "The Merck Index", 12. Aufl., S. Budavari, Hrsg., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996), zitiert sind, beschrieben. Halbsynthetische Derivate dieser Verbindungsklassen sind im Stand der Technik gut bekannt und sind zum Beispiel in US-Patent 5 077 308, US-Patent 4 859 657, US-Patent 4 963 582, US-Patent 4 855 317, US-Patent 4 871 719, US-Patent 4 874 749, US-Patent 4 427 663, US-Patent 4 310 519, US-Patent 4 199 569, US-Patent 5 055 596, US-Patent 4 973 711, US-Patent 4 978 677 und US-Patent 4 920 148 beschrieben.
Nodulisporsäure und deren Derivate sind eine Klasse von akariziden, antiparasitären, insektiziden und anthelmintischen Mitteln, die dem Fachmann bekannt sind. Diese Verbindungen werden zur Behandlung oder Prävention von Entzündungen bei Menschen und Tieren verwendet. Diese Verbindungen sind zum Beispiel in US-Patent 5 399 582 und der WO 96/29073 beschrieben. Zusätzlich können die Verbindungen in Kombination mit anderen Insektiziden, Parasitiziden und Akariziden verabreicht werden. Solche Kombinationen sind u.a. Anthelmintika, wie z.B. diejenigen, die oben diskutiert wurden, die Ivermectin, Avermectin und Emamectin umfassen, sowie andere Mittel, wie z.B. Thiabendazol, Febantel oder Morantel; Phenylpyrazole, wie z.B. Fipronil; und Insektenwachstumsregulatoren, wie z.B. Lufenuron. Solche Kombinationen sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Im allgemeinen können alle diese Insektizidklassen bei dieser Erfindung verwendet werden. Ein Beispiel für diese Klasse umfaßt substituierte Pyridylmethylderivate, wie z.B. Imidacloprid. Mittel in dieser Klasse sind zum Beispiel in US-Patent 4 742 060 oder in der EP 892 060 beschrieben.
Pyrazole, wie z.B. Phenylpyrazole und N-Arylpyrazole, sind eine weitere Klasse von Insektiziden, welche eine hervorragende Insektizidwirkung gegen alle Insektenschädlinge besitzen, einschließlich blutsaugende Schädlinge, wie z.B. Zecken, Flöhe usw., die Tierparasiten sind. Diese Klasse von Mitteln tötet Insekten durch Einwirkung auf den Gammabuttersäurerezeptor von Wirbellosen. Solche Mittel sind zum Beispiel in US-Patent Nr. 5 567 429, US-Patent Nr. 5 122 530, EP 295 117 und EP 846686 A1 (oder Banks GB 9625045 , eingereicht am 30. November 1996, das vermutlich gleich der USSN 309 229, eingereicht am 17. November 1997, ist) beschrieben. Der Fachmann ist leicht in der Lage, zu entscheiden, welche einzelnen Verbindungen in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden können.
Insektenwachstumsregulatoren sind eine weitere Klasse von Insektiziden oder Akariziden, die ebenfalls von den erfindungsgemäßen Formulierungen umfaßt sind. Verbindungen, die zu dieser Gruppe gehören, sind dem Fachmann gut bekannt und stellen einen großen Bereich an unterschiedlichen chemischen Klassen dar. Diese Verbindungen wirken alle durch Beeinträchtigung der Entwicklung oder des Wachstums des Insektenschädlings. Insektenwachstumsregulatoren sind zum Beispiel in US-Patent 3 748 356, US-Patent 3 818 047, US-Patent 4 225 598, US-Patent 4 798 837 und US-Patent 4 751 225 sowie in der EP 179 022 oder der UK 2 140 010 beschrieben. Wiederum wäre der Fachmann leicht in der Lage, zu entscheiden, welche einzelnen Verbindungen in der erfindungsgemäßen Formulierung verwendet werden können.
Östrogene, Progestine und Androgene gehören zu Klassen chemischer Verbindungen, die dem Fachmann ebenfalls gut bekannt sind. Tatsächlich sind Östrogene und Progestine unter den häufigst verschriebenen Arzneistoffen und werden zum Beispiel alleine oder in Kombination zur Empfängnisverhütung oder Hormonaustauschtherapie bei postmenopausalen Frauen verwendet. Östrogene und Progestine kommen natürlich vor oder werden synthetisch hergestellt. Diese Verbindungsklasse umfaßt auch Östrogen- oder Progesteron-Rezeptorantagonisten. Antiöstrogene, wie z.B. Tamoxifen und Clomiphen, werden zur Behandlung von Brustkrebs und Unfruchtbarkeit verwendet. Antiprogestiva werden als Empfängnisverhütungsmittel und als Arzneistoffe gegen Krebs sowie zur Geburtseinleitung und zum Schwangerschaftsabbruch verwendet.
Die Androgene und Antiandrogene sind strukturell mit den Östrogenen und Progestinen verwandt, da sie ebenfalls aus Cholesterin biosynthetisiert werden. Diese Verbindungen basieren auf Testosteron. Androgene werden bei einer Unterfunktion der Geschlechtsdrüsen und zur Förderung der Muskelentwicklung verwendet. Antiandrogene werden zum Beispiel bei der Behandlung von Hyperplasie und Prostatakrebs, Akne und Alopezie vom männlichen Typ sowie bei der Inhibierung des Sexualtriebs bei Triebtätern verwendet. Östrogene, Progestine und Androgene sind zum Beispiel in "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. Aufl., J. G. Handman und L. Elimbird, Hrsg., Kap. 57 bis 60, S. 1411-1485, McGraw Hill, New York (1996) oder in "Principles of Medicinal Chemistry", 2. Aufl., W.O. Foye, Hrsg., Kap. 21, S. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981), beschrieben.
Östrogene, Progestine und Androgene werden auch in der Viehwirtschaft als Wachstumsbeschleuniger für als Nahrung dienende Tiere verwendet. Im Stand der Technik ist bekannt, daß Verbindungen aus diesen Klassen bei Tieren wie Rindern, Schafen, Schweinen, Geflügel, Kaninchen usw. als wachstumsbeschleunigende Steroide wirken. Abgabesysteme zur Beschleunigung des Wachstums von Tieren sind zum Beispiel in US-Patent 5 401 507, US-Patent 5 288 469, US-Patent 4 758 435, US-Patent 4 686 092, US-Patent 5 072 716 und US-Patent 5 419 910 beschrieben.
NSAIDS sind im Stand der Technik gut bekannt. Diese Verbindungsklassen, die zu dieser Gruppe gehören, sind u.a. Salicylsäurederivate, Paraaminophenolderivate, Indol- und Indenessigsäuren, Heteroarylessigsäu ren, Arylpropionsäuren, Anthranilsäuren (Fenamate), Enolsäuren und Alkanone. NSAIDs entfalten ihre Wirkung durch Beeinträchtigung der Prostaglandin-Biosynthese durch irreversible oder reversible Inhibierung von Cyclooxygenase. Ebenfalls umfaßt sind COX-2-Inhibitoren, die durch Inhibierung des COX-2-Rezeptors wirken. Verbindungen dieser Gruppe besitzen analgetische, antipyretische und nichtsteroidale antiinflammatorische Eigenschaften. Verbindungen, die zu diesen Klassen gehören, sind zum Beispiel in Kapitel 27 von Goodman und Gilman auf den Seiten 617 bis 658 oder in Kap. 22 von Foye auf den Seiten 561 bis 590 sowie in den US-Patenten 3 896 145, US-Patent 3 337 570, US-Patent 3 904 682, US-Patent 4 009 197, US-Patent 4 223 299 und US-Patent 2 562 830 beschrieben, sowie die in The Merck Index speziell aufgeführten Mittel.
Makrolide sind eine Klasse von Antibiotika, die einen vielgliedrigen Lactonring enthalten, an den ein oder mehrere Desoxy-Zucker gebunden sind. Makrolide sind im allgemeinen bakteriostatisch, es wurde jedoch gezeigt, daß sie in hoher Konzentration bakteriozid gegen sehr empfindliche Organismen sind. Makrolide sind besonders wirksam gegen grampositive Kokken und Bazillen, obwohl sie auch eine gewisse Wirkung gegen einige gramnegative Organismen besitzen. Makrolide üben ihre bakteriostatische Wirkung durch Inhibierung der Bakterienproteinsynthese durch reversible Bindung an die 50-S-Ribosomal-Untereinheit aus. ("Goodman & Gillman's the Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. Aufl., J. G. Hadman & L.E. Limbird, Hrsg., Kap. 47, S. 1135-1140, McGraw-Hill, New York (1996)).
Die Makrolide als Klasse sind farblos und üblicherweise kristallin. Die Verbindungen sind im allgemeinen in nahezu neutraler Lösung stabil, in sauren oder basischen Lösungen besitzen sie jedoch nur eine eingeschränkte Stabilität. Der Grund dafür ist, daß die Glycosid-Bindungen in Säure hydrolysieren und der Lactonring in Base verseift ("Principles of Medicinal Chemistry", 2. Aufl., W.F. Foye, Hrsg., Kap. 31, S. 782-785, Lea & Febiger, Philadelphia (1981)). Daher besteht ein Bedarf an pharmazeutischen oder tiermedizinischen Zusammensetzungen zur parenteralen, z.B. intravenösen, intramuskulären, subkutanen Verabreichung von Makrolid-Antibiotika.
Das bioaktive Mittel in der vorliegenden Erfindung kann ein Makrolid sein, da Makrolide in vielen organischen Lösungsmittel löslich sind, in Wasser jedoch nur gering löslich sind. Lösungen von Makroliden in organischen Lösungsmittelsystemen werden in der human- und tiermedizinischen Praxis zur Verabreichung durch intramuskuläre und subkutane Wege verwendet.
Makrolide als Klasse umfassen das Erythromycin und dessen Derivate sowie andere Derivate, wie z.B. die Azalide. Erythromycin (MG 733,94 Dalton) ist der Trivialname für ein Makrolid-Antibiotikum, das durch die Kultur des Stammes Streptomyces erythreous erzeugt wird. Es ist eine Mischung aus drei Erythromycinen, A, B und C, und besteht größtenteils aus Erythromycin A. Seine chemische Bezeichnung ist (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,135*,14R*)-4-[(2,6-Didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6[[3,4,6-tridesoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylohexapyranosyl]-oxy]oxacyclotetradecan-2,10-dion (C₃₇H₆ ₇NO₁₃).
Erythromycin hat eine breite und im wesentlichen bakteriostatische Wirkung gegen viel grampositive und einige gramnegative Bakterien sowie gegen andere Organismen, einschließlich Mycoplasmen, Spirochäten, Chlamydien und Rickettsien. Bei Menschen eignet es sich zur Behandlung einer großen Vielzahl von Infektionen. Es findet breite Anwendung in der tiermedizinischen Praxis zur Behandlung von Infektionskrankheiten, wie Pneumonien, Mastitis, Metritis, Rhinitis und Bronchitis bei Rindern, Schweinen und Schafen.
Andere Erythromycin-Derivate sind u.a. Carbomycin, Clarithromycin, Josamycin, Leucomycine, Midecamycine, Mikamycin, Miokamycin, Oleandomycin, Pristinamycin, Rokitamycin, Rosaramicin, Roxithromycin, Spiramycin, Tylosin, Troleandomycin und Virginiamycin. Wie bei den Erythromycinen, existieren viele dieser Derivate als Komponentenmischungen. Zum Beispiel ist Carbomycin eine Mischung aus Carbomycin A und Carbomycin B. Leucomycin existiert als eine Mischung aus den Komponenten A₁, A₂, A₃, A₉, B₁-B₄, U und V in verschiedenen Anteilen. Komponente A₃ ist auch als Josamycin bekannt, und Leucomycin V ist auch als Miokomycin bekannt. Die Hauptkomponente der Midecamycine ist Midecamycin A, und die Nebenkomponenten sind die Midecamycine A₂, A₃ und A₄. Ähnlich ist Mikamycin eine Mischung aus mehreren Komponenten, Mikamycin A und B. Mikamycin A ist auch als Virginiamycin M₁ bekannt. Pristinamycin besteht aus den Pristinamycinen I_A, I_B und I_C, die identisch mit den Virginiamycinen B₂, B₁₃ bzw. B₂ sind, und Pristinamycin II_A und II_B, die identisch mit Virginiamycin M₁ und 26,27-Dihydrovirginiamycin M₁ sind. Spiramycin besteht aus drei Komponenten, Spiromycin I, II und III. Virginiamycin besteht aus Virginiamycin S₁ und Virginiamycin M₁. Alle diese Komponenten können in dieser Erfindung verwendet werden. Quellen für diese Makrolide sind dem Fachmann gut bekannt und sind in der Literatur in Druckschriften wie "The Merck Index", 12. Aufl., S. Budarari, Hrsg., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ (1996), beschrieben.
Die Azalide sind halbsynthetische Makrolid-Antibiotika, die mit Eryhtromycin A verwandt sind und ähnliche Löslichkeitseigenschaften aufweisen. Die Struktur von Azithromycin ist bekannt. Geeignete Azalidverbindungen sind in der EP 508699 , die hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, offenbart. Die entsprechenden basischen und Säureadditionssalze und Esterderivate der Makrolidverbindungen sind ebenfalls zur Verwendung bei dieser Erfindung vorgesehen. Diese Salze werden aus den entsprechenden organischen oder anorganischen Säuren oder Basen gebildet. Diese Derivate sind u.a. die gebräuchlichen Hydrochlorid- und Phosphatsalze sowie die Acetat-, Propionat- und Butyratester. Diese Derivate können unterschiedliche Namen besitzen. Zum Beispiel ist das Phosphatsalz von Oleandomycin Matromycin, und das Triacetylderivat ist Troleandomycin. Rokitamycin ist Leucomycin-V-4-B-butanoat,3B-propionat.
Andere Antibiotika können ebenfalls als bioaktives Mittel in der Praxis dieser Erfindung verwendet werden.
Das bioaktive Mittel kann zum Beispiel ein Peptid oder Eiweiß sein. Das biologisch wirksame Mittel kann auch eine Substanz oder ein metabolischer Vorläufer davon sein, die/der in der Lage ist, das Wachstum und die Lebensdauer von Zellen und Gewebe zu fördern oder die Wirkung funktionierender Zellen zu erhöhen, wie z.B. von Blutzellen, Nervenzellen, Muskeln, Knochenmark, Knochenzellen und Geweben und dergleichen. Zum Beispiel kann das biologisch wirksame Mittel eine nervenwachstumsbeschleunigende Substanz sein, wie zum Beispiel ein Gangliosid, Phosphatidylserin, ein Nervenwachstumsfaktor, vom Gehirn stammender neurotropher Faktor, ein Fibroblastenwachstumsfaktor und dergleichen. Um das Gewebewachstum zu beschleunigen, kann das biologisch wirksame Mittel entweder eine hart- oder weichgewebefördernde Substanz oder Kombinationen davon sein. Geeignete gewebewachstumsfördernde Mittel sind u.a. zum Beispiel Fibronectin (FN), Endothelzellenwachstumsfaktor (ECGF), Cementumbindungsextrakte (cementum attachment extracts, CAE), menschliches Wachstumshormon (HGH) ein Wurzelhautzellenwachstumsfaktor, Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Tierwachstumshormone, Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Proteinwachstumsfaktor Interleukin 1 (IL-1), Transformationswachstumsfaktor (TGF.beta.-2), insulinartiger Wachstumsfaktor II (ILGF-II), menschliches alpha-Thrombin (HAT), osteoinduktiver Faktor (OIF), Knochenwachstumsfaktor (BMP) oder davon abgeleitetes Protein, demineralisierte Knochenmatrix und Auslösefaktoren davon. Ferner kann das Mittel eine knochenwachstumsfördernde Substanz sein, wie z.B. Hydroxyapatit, Tricalciumphosphat, eine Di- oder Polyphosphorsäure, ein Antiöstrogen, ein Natriumfluorid-Präparat, eine Substanz mit einem Phosphat-Calcium-Verhältnis ähnlich dem von natürlichem Knochen und dergleichen. Eine knochenwachstumsfördernde Substanz kann zum Beispiel in Form von Knochenchips, Knochenkristallen oder Mineralfraktionen von Knochen und/oder Zähnen, eines synthetischen Hydroxyapatits oder in einer anderen geeigneten Form vorliegen. Das Mittel kann ferner in der Lage sein, metabolische Knochenstörungen, wie z.B. abnormalen Calcium- und Phosphat-Metabolismus, zum Beispiel durch Inhibierung der Knochenresorption, Förderung der Knochenmineralisierung oder Inhibierung der Calcifizierung, zu behandeln. Siehe zum Beispiel das US-Pat. Nr. 4 939 131 von Benedict et al., US-Pat. Nr. 4 942 157 von Gall et al., US-Pat. Nr. 4 894 373 von Young, US-Pat. Nr. 4 904 478 von Walsdorf et al, und US-Pat. Nr. 4 911 931 von Baylink, US-Pat. Nr. 4 916 241 von Hayward et al., US-Pat. Nr. 4 921 697 von Peterlik et al., US-Pat. Nr. 4 902 296 von Bolander et al., US-Pat. Nr. 4 294 753 von Urist, US-Pat. Nr. 4 455 256 von Urist, US-Pat. Nr. 4 526 909 von Urist, US-Pat. Nr. 4 563 489 von Urist, US-Pat. Nr. 4 596 574 von Urist, US-Pat. Nr. 4 619 989 von Urist, US-Pat. Nr. 4 761 471 von Urist, US-Pat. Nr. 4 789 732 von Urist, US-Pat. Nr. 4 795 804 von Urist und US-Pat. Nr. 4 857 456 von Urist, wobei diese Offenbarungen hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind.
Darüber hinaus kann das biologisch wirksame Mittel oder das bioaktive Mittel ein antineoplastisches Mittel, ein Mittel gegen Tumor oder ein Mittel gegen Krebs sein.
Das biologisch wirksame Mittel kann in den Zusammensetzungen zum Beispiel in Form eines ungeladenen Moleküls, eines Molekülkomplexes, eines Salzes, eines Ethers, eines Esters, eines Amids oder in einer anderen Form enthalten sein, um die wirksame biologische oder physiologische Wirkung zu ergeben.
Für die biologisch wirksamen Mittel, die sich in der Praxis dieser Erfindung eignen, wird auch auf die US- und PCT-Anmeldungen von Williams und Chern, "Long Acting Injectable Formulations Containing Hydrogenated Castor Oil", eingereicht am 14. September 1998, US-Seriennummer 09/15277, und PCT-Anmeldung mit der Nummer US 98/190 und Priorität beanspruchend für die US-Anmeldung mit der Seriennummer 60/067 374, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, verwiesen.
Wie oben erwähnt, kann das bioaktive Mittel variiert werden. Die zur Verwendung bei einer Formulierung gemäß der Erfindung geeignete Menge kann von einem Fachmann ohne unnötiges Experimentieren aus dem Stand der Technik und aus dieser Offenbarung ermittelt werden, wobei typische Faktoren berücksichtigt werden, die von Fachleuten auf medizinischem, tiermedizinischem oder pharmazeutischem Gebiet berücksichtig werden, wie z.B. die betroffene Spezies, das Alter, das Gewicht, der allgemeine Gesundheitszustand und das Geschlecht des Wirts oder Patienten oder Tiers oder Menschen und der zu behandelnde Zustand und der LD₅₀-Wert und andere Eigenschaften der bioaktiven Substanz(en).
Daher wird die Verabreichung der Zusammensetzung der Erfindung letztlich gemäß dem Wissen und dem Protokoll des den Patienten oder den Wirt oder das Tier oder den Menschen behandelnden Mediziners, wie z.B. des Arztes oder Tierarztes oder, falls zutreffend, des Zahnarztes, erfolgen. Die Wahl der speziellen Zusammensetzung wird von dem zu behandelnden Leiden oder Zustand abhängen, und die Wahl wird von dem behandelnden Mediziner getroffen werden. Die Verabreichung kann durch eine Spritze oder durch Anwendung einer Flüssigkeit auf einem Gewebe oder in ein Gewebe erfolgen. Die Mengen und Konzentrationen der an den Patienten, den Wirt, das Tier oder den Menschen verabreichten Zusammensetzung wird im allgemeinen ausreichen, um die beabsichtigte Aufgabe zu erfüllen. Zur Verabreichung des bioaktiven Mittels werden die Mengen und Freisetzungsgeschwindigkeiten den Empfehlungen des Herstellers des bioaktiven Mittels folgen. Allgemein kann die Konzentration von bioaktivem Mittel in der flüssigen polymeren Formulierung 0,01 mg pro g Mischung bis 400 mg pro g Mischung betragen.
In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine flüssige polymere Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung von hydrophoben bioaktiven Substanzen zur Verfügung, enthalten:

(a) 1 bis 30% Gew./Vol. einer hydrophoben bioaktiven Substanz,
(b) 1 bis 20% Gew./Vol. eines Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers,
(c) eine Mischung aus hydrophilen und lipophilen Lösungsmitteln, wobei das Volumenverhältnis der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel 80:20 bis 5:95 beträgt und/oder wobei das lipophile Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 16,5 Gew.-% vorliegt.

Bei einer bestimmten bevorzugten Ausführungsform liegt die bioaktive Substanz, z.B. wenigstens eine hydrophobe bioaktive Substanz, in einer Konzentration von 1 bis 10% Gew./Vol., besonders bevorzugt 5 bis 10% Gew./Vol., vor.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt das Polymer, z.B. das Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymer, in einer Konzentration von 1 bis 10% Gew./Vol., besonders bevorzugt 1 bis 5% Gew./Vol., vor.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Gewichtsverhältnis des Polymers, z.B. des Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers, zur bioaktiven Substanz, z.B. zur wenigstens einen hydrophoben bioaktiven Substanz, 1:1 oder weniger, vorzugsweise 0,5:1 bis 1:1.
Bei noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Volumenverhältnis der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel 65:35 bis 35:65.
Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine flüssige polymere Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung hydrophober bioaktiver Substanzen zur Verfügung gestellt, enthaltend:

(a) eine hydrophobe bioaktive Substanz,
(b) ein Poly(lactid-co-glycolid),
(c) eine Mischung aus Glycerinformal und Triacetin.

Bei einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer hierin beschriebenen flüssigen polymeren Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur gesteuerten Freisetzung wenigstens einer bioaktiven Substanz, z.B. wenigstens einer hydrophoben bioaktiven Substanz, zur Verfügung gestellt.
Zusätzlich zu dem Obigen sind die folgenden Ausdrücke wie nachstehend definiert, sofern nichts anderes angegeben ist:
"Polymer" umfaßt "Copolymere"; ein "Copolymer" ist ein durch Polymerisation von wenigstens zwei Monomeren gebildetes Polymer; und daher kann ein "Copolymer" ein "Terpolymer" oder ein Polymer aus zwei, drei oder mehreren Monomeren umfassen.
"Hydrophobe bioaktive Substanz" bedeutet Verbindungen, die für die Gesundheit von Mensch oder Tier von Nutzen sind, mit einer Wasserlöslichkeit bei Raumtemperatur von < 2%, vorzugsweise < 1%. Beispiele für hydrophobe bioaktive Substanzen, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Avermectine (z.B. Ivermectin, Eprinomectin usw.), Milbemycine, Phenylpyrazole, Nodulisporsäure und Derivate, wie sie z.B. in US-Patent 5 399 582 und in der WO 96/29073 offenbart sind, Östradiolbenzoat, Trenbolonacetat, Progesteron, Norethisteron, nichtwasserlösliche NSAIDs usw.
"Poly(lactid-co-glycolid)" bedeutet ein Copolymer aus Milch- und Glycolsäuren mit einem Lactid:Glycolid-Verhältnis von 95:05 bis 50:50, vorzugsweise 75:25 bis 65:35. Die Milchsäure kann d- oder l- oder dl-sein. Das Copolymer kann ein einzelnes Copolymer oder eine Mischung aus Copolymeren innerhalb der oben definierten Parameter sein.
"Hydrophiles Lösungsmittel" bedeutet wassermischbare Lösungsmittel, vorzugsweise diejenigen, die, wenn sie mit Wasser in einem Verhältnis von 1:9 bis 9:1 vermischt werden, eine einphasige Lösung bilden. Beispiele für hydrophile Lösungsmittel, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Glycerinformal, Glycofural, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Isopropylidenglycerin, Di(propylenglycol)methylether und Mischungen davon.
"Lipophiles Lösungsmittel" bedeutet mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10% bei Raumtemperatur. Beispiele für lipophile Lösungsmittel, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Benzylbenzoat und Mischungen davon.
Die flüssige Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist in der Lage, nach dem Einspritzen eine Freisetzung von Arzneistoff über einen längeren Zeitraum zur Verfügung zu stellen, ohne die plötzliche Arzneistofffreisetzung von typischen bestehenden flüssigen injizierbaren Formulierungen. Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, daß beim Einspritzen die flüssige Formulierung der vorliegenden Erfindung zunächst ein Depot mit einer aus dem Polymer bestehenden Haut bildet, die einen flüssigen Kern umgibt (was "halbfest" erscheinen kann), während etwas hydropiles Lösungsmittel aus dem Depot heraus diffundiert und die gelöste bioaktive Verbindung mit sich trägt. Die anfängliche Arzneistoffabgabe aus dem Depot erfolgt überwiegend durch Permeation durch die Haut. Die Permeabilität der Haut und die Geschwindigkeit der anfänglichen Arzneistoffabgabe werden durch die Anteile der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel in dem flüssigen Vehikel bei bestimmten Polymer- und Arzneistoffkonzentrationen gesteuert. Mit der Zeit gibt das Depot seine flüssigen Vehikel ab, und die Zersetzung des Polymers wird allmählich zu einem bedeutenden Arzneistoffabgabemechanismus. Die richtige Einstellung der flüssigen Formulierungszusammensetzung ermöglicht somit eine Überlappung der permeationsgesteuerten und der erosionsgesteuerten Arzneistoffabgabe und führt zu einem flachen und langgezogenen Arzneistoffabgabeprofil über einen langen Zeitraum hinweg. Und somit zersetzt sich das Depot biologisch, ohne daß dabei notwendigerweise ein Feststoff oder eine andere, mit Zusammensetzungen des Stands der Technik verbundene physikalische Form gebildet wird, ohne notwendigerweise an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen.
Die Anwesenheit des lipophilen Lösungsmittels in der flüssigen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verringert die anfängliche Abgabe von bioaktiver Verbindung und verhindert somit die plötzlich Arzneistofffreisetzung, die für bestehende flüssige injizierbare Formulierungen typisch ist, bei denen eine große Menge hydrophiles Vehikel verwendet wird. Die Anwesenheit des hydrophilen Lösungsmittels erleichtert die Bildung der Polymerhaut, während sie eine Ausfällung der bioaktiven Verbindung verhindert, so daß ein viel höherer Grad an Arzneistoffabgabe möglich ist, als wenn nur lipophile Vehikel verwendet werden. Bei der vorliegenden Erfindung beträgt das bevorzugte Verhältnis von hydrophilem zu lipophilem Lösungsmittel zwischen 80:20 und 20:80, vorzugsweise zwischen 65:35 und 35:65.
Andere Faktoren, welche die Leistung der vorliegenden flüssigen Formulierung beeinflussen können, sind u.a.: (1) die Polymerkonzentration, z.B. die PLGA-Polymerkonzentration, (2) der relative Anteil der bioaktiven Verbindung und des Polymers, (3) das Comonomerenverhältnis, z.B. das Lactid:Glycolid-Verhältnis, in dem Polymer und (4) das Molekulargewicht des Polymers. Die Faktoren (3) und (4) sind im Stand der Technik gut bekannt (siehe die hierin zitierten Schriften). Diese Erfindung unterscheidet sich jedoch beträchtlich vom Stand der Technik, insbesondere in den Aspekten (1) und (2).
Die flüssige Formulierung der vorliegenden Erfindung enthält nicht mehr als 20% Polymer, z.B. PLGA-Polymer, vorzugsweise weniger als 10% des Polymers, um eine relativ konstante Arzneistoffabgabegeschwindigkeit beizubehalten und gleichzeitig eine vernünftig lange Arzneistoffabgabedauer (länger als 3 Monate) sicherzustellen. Die Konzentration des Polymers, z.B. von PLGA, in der vorliegenden Formulierung steht daher im deutlichen Gegensatz zu den bekannten Formulierungen, in denen eine wesentlich größere Menge an Polymer, wie z.B. PLGA-Polymer, vorgeschrieben ist. Die Konzentration der bioaktiven Substanz in der flüssigen Formulierung kann 1% bis 30% betragen. Vorzugsweise beträgt der Anteil an Polymer, z.B. PLGA-Polymer, relativ zur bioaktiven Verbindung weniger oder gleich 1:1; ein Verhältnis, das ebenfalls deutlich unter den üblicherweise vorgeschriebenen Verhältnissen liegt. Innerhalb des hierin beschriebenen Bereichs verringern höhere Polymerkonzentrationen die Arzneistoffabgabegeschwindigkeit, und die Erhöhung des Verhältnisses von Polymer:bioaktiver Verbindung verringert ebenfalls die Abgabegeschwindigkeit.
Die flüssige Zusammensetzung kann durch Auflösen sämtlicher fester Bestandteile in dem Vehikel unter normalen Herstellungsbedingungen, die für sterile injizierbare Produkte angewandt werden, hergestellt werden. Die vorliegende Zusammensetzung kann bestimmte inerte Substanzen enthalten, die üblicherweise in parenteralen Formulierungen verwendet werden, wie z.B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, antimikrobielle Mittel, Antioxidantien und dergleichen.
Die vorliegenden flüssigen Zusammensetzungen werden an warmblütige Tiere, wie z.B. Menschen, Rinder, Schafe, Schweine, Hunde, Pferde, Katzen und dergleichen (z.B. Säugetiere, wie z.B. Menschen und Haustiere und Vieh), durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verabreicht. Die Formulierungen werden im allgemeinen so hergestellt, daß sie 1 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 10%, der bioaktiven Verbindung enthalten. Zum Beispiel enthält bei einem bevorzugten Dosisvolumen von etwa 1 ml zur Behandlung eines Rinds von 50 kg Körpergewicht die Formulierung 50 bis 100 mg Avermectinverbindung pro ml Lösung oder etwa 5 bis 10% Gew./Vol. In Abhängigkeit von der Wirkung der Verbindung und dem behandelten Tier können jedoch auch Konzentrationen von so niedrig wie 1% bioaktive Verbindung verwendet werden.
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben und sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefaßt werden.
BEISPIEL 1
Herstellung einer langwirkenden injizierbaren Formulierung, die 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol enthält.
Poly(DL-lactid/glycolid) 75/25 (PLGA, 0,25 g) wurde in ausreichend Glycerinformal gelöst, um eine 2,5-ml-Lösung zu ergeben. In einem getrennten Kolben wurde Poly(DL-lactid/glycolid) 75/25 (0,25 g) in ausreichend Triacetin gelöst, um eine 2,5-ml-Lösung zu ergeben. Die zwei PLGA-Lösungen wurden gut vermischt und in einen Kolben gegeben, der den Wirkstoff (0,50 g) enthielt. Die Inhalte des Kolbens wurden vermischt, bis der Wirkstoff gelöst war, und die resultierende Lösung wurde steril in einer Ampulle filtriert und verschlossen.
BEISPIEL 2
Herstellung einer langwirkenden injizierbaren Formulierung, die Ivermectin enthält.
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde nachgearbeitet, um die folgenden Ivermectin-Formulierungen zu ergeben:

*TA: = Triacetin;
*GF: = Glycerinformal

Für Vergleichszwecke, d.h. um zu veranschaulichen, wie viel mehr Lösungsmittel in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, verglichen mit Zusammensetzungen des Stands der Technik: Bei Präparat 1 dieses Beispiels liegt das Triacetin, das lipophile Lösungsmittel, in etwa 16,45 Gew.-% vor. Bei Präparat 2 dieses Beispiels liegt das Triacetin, das lipophile Lösungsmittel, in etwa 29 Gew.-% vor. Bei Präparat 3 dieses Beispiels liegt das Triacetin, das lipophile Lösungsmittel, in etwa 42 Gew.-% vor. Bei Präparat 4 dieses Beispiels liegt das Triacetin, das lipophile Lösungsmittel, in etwa 43 Gew.-% vor.
BEISPIEL 3
Herstellung einer langwirkenden injizierbaren Formulierung, die Eprinomectin enthält
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde nachgearbeitet, um die folgenden Eprinomectin-Formulierungen zu ergeben:
Für Vergleichszwecke, d.h. um zu veranschaulichen, wie viel mehr Lösungsmittel in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, verglichen mit Zusammensetzungen des Stands der Technik: Bei Präparat 2 dieses Beispiels liegt das Triacetin, das lipophile Lösungsmittel, in etwa 45 Gew.-% vor. Und es wird darauf hingewiesen, daß das lipophile Lösungsmittel bei Präparaten gemäß dieser Erfindung 100 des Volumens der vorhanden Lösungsmittel ausmachen kann, wie es in der obigen allgemeinen Beschreibung erörtert wurde.
BEISPIEL 4
Wirksamkeit einer langwirkenden injizierbaren Formulierung, die 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol enthält, gegen Flöhe bei Hunden.
Drei Beagle-Hunde wurden mit der Formulierung von Beispiel 1 in einer einzelnen subkutanen Dosis von 10 mg/kg behandelt. Die Hunde ließ man wenigstens 6 Stunden vor und 6 Stunden nach der Behandlung fasten. An Tag 1 (Tag 0 = Tag der Arzneistoffverabreichung) setzte man den Tieren etwa 100 Flöhe an. Die Tiere wurden zusammengegeben und die Flöhe etwa 48 Stunden nach dem Ansetzen gezählt und entfernt. Den Tieren wurden an den Tagen 12 und 26 Flöhe angesetzt und diese etwa 48 Stunden nach dem Ansetzen gezählt und entfernt. Das Ansetzen/Zählen wurde etwa monatlich wiederholt.
Blutproben wurden an Tag 0 1, 2, 3 und 6 Stunden nach der Behandlung, an Tag 1 24 Stunden nach der Behandlung genommen, und es wurde beobachtet, ob ein Erbrechen stattfand. Die Blutproben wurden auch genommen, wenn die Flöhe gezählt wurden. Die Tiere wurden 6 Stunden lang nach der Behandlung auf Erbrechen beobachtet. Für > 12 Monate wurde eine nahezu 100%ige Wirksamkeit gezeigt, ohne jegliches Erbrechen bei den behandelten Tieren. Die Plasmaspiegelprofile der einzelnen Hunde sind in 1 gezeigt.
BEISPIEL 5
Plasmaspiegelprofile von langwirkenden Ivermectin-Formulierungen bei Rindern
Die Plasmaspiegel von Ivermectin wurden in gesunden Rindern untersucht, die mit den Ivermectin-Formulierungen 1, 2 und 3 von Beispiel 2 behandelt worden waren. Jede Formulierung wurde einer Gruppe von fünf Rindern (die im allgemeinen 125 bis 250 kg wogen) als eine einzelne subkutane Injektion mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Zehn ml heparinisierte Blutproben wurden von jedem behandelten Tier an den Tagen 1-7 (täglich), 10, 14 und anschließend wöchentlich 15 Wochen lang entnommen. Die Plasmaspiegelprofile (Durchschnitt aus den fünf Tieren in jeder Gruppe) sind in 2 gezeigt.
BEISPIEL 6
Plasmaspiegelprofile einer langwirkenden Eprinomectin-Formulierung bei Schweinen
Die Plasmaspiegel von Eprinomectin wurden in Schweinen untersucht, die mit der Eprinomectin-Formulierung 2 von Beispiel 3 behandelt wurden. Drei Schweine (beimpft mit 2000 infektiösen Eiern von Trichuris suis an Tag –50 und oral mit 15000 infektiösen Larven von Oesophagostomum sp. an Tag 0) wurden subkutan mit der Formulierung 2 von Beispiel 3 in einer Dosis von 1,5 mg/kg injiziert. Zehn-ml-Blutproben wurden von jedem Tier an den Tagen 3, 7 und anschließend wöchentlich entnommen. Das Plasmaprofil ist in 3 gezeigt (mit wechselnder Arzneistoff/PLGA-Formulierung in 100 Glycerinformal).

Claims

Eine flüssige polymere Zusammensetzung, enthaltend: (1) 1-30% Gew./Vol. wenigstens einer bioaktiven Substanz, (2) 1-20% Gew./Vol. wenigstens eines biologisch annehmbaren Polymers, wobei das Gewichtsverhältnis des Polymers zur bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger beträgt, und (3) eine Mischung aus wenigstens einem hydrophilen Lösungsmittel und wenigstens einem lipophilen Lösungsmittel, wobei das Volumenverhältnis des/der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel (s) 80:20 bis 0:100 beträgt und/oder wobei das 1ipophile Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 16,5 Gew.-% vorliegt.
Eine flüssige polymere Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur kontrollierten Freisetzung hydrophober bioaktiver Substanzen, enthaltend: (a) 1 bis 30% Gew./vol. einer hydrophoben bioaktiven Substanz, (b) 1 bis 20% Gew./Vol. eines Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers, wobei das Gewichtsverhältnis des Poly-(lactid-co-glycolid)-Copolymers zur hydrophoben bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger beträgt, und (c) eine Mischung aus hydrophilem/n und lipophilem/n Lösungsmittel(n), wobei das Volumenverhältnis des/der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel(s) 80:20 bis 5:95 beträgt und/oder wobei das lipophile Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 16,5 Gew.-% vorliegt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin 1 bis 10% Gew./Vol. der bioaktiven Substanz vorliegen.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin 1 bis 10% Gew./Vol. des Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers vorliegen.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis der/des hydrophilen und lipophilen Lösungsmittels) 65:35 bis 35:65 beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, die enthält: (a) 1 bis 10% Gew./Vol. einer hydrophoben bioaktiven Substanz, (b) 1 bis 10% Gew./Vol. eines Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers, wobei das Gewichtsverhältnis des Poly-(lactid-co-glycolid)-Copolymers zur hydrophoben bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger beträgt, (c) eine Mischung aus hydrophilem/n und lipophilem/n Lösungsmittel(n), wobei das Volumenverhältnis des/der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel(s) 65:35 bis 35:65 beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, die enthält: (a) 5 bis 10% Gew./Vol. einer hydrophoben bioaktiven Substanz, (b) 5 bis 10% Gew./Vol. eines Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers, wobei das Gewichtsverhältnis des Poly-(lactid-co-glycolid)-Copolymers zur hydrophoben bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger beträgt, (c) eine Mischung aus hydrophilem/n und lipophilem/n Lösungsmittel(n), wobei das Volumenverhältnis des/der hydrophilen und lipophilen Lösungsmittel(s) 65:35 bis 35:65 beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die bioaktive Substanz ausgewählt ist aus Fipronil, den Avermectinen, Ivermectinen, Eprinomectin, Milbemycinen, Nodulisporsäure und Derivaten davon, Östradiolbenzoat, Trenbolonacetat, Progesteron und Norethisteron.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Lactid:Glycolid-Verhältnis des Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers 95:5 bis 50:50 beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Lactid:Glycolid-Verhältnis des Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers 75:25 bis 65:35 beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das hydrophile Lösungsmittel ausgewählt ist aus Glycerinformal, Glycofural, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Isopropylidenglycerin, Di(propylenglycol)methylether und Mischungen davon.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, die enthält: (a) 5 bis 10% Gew./vol. einer hydrophoben bioaktiven Substanz, (b) 5 bis 10% Gew./Vol. eines Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers, wobei das Lactid-Glycolid-Verhältnis des Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers 75:25 bis 65:35 beträgt und das Gewichtsverhältnis des Poly(lactid-co-glycolid)-Copolymers zur hydrophoben bioaktiven Substanz 1:1 oder weniger beträgt, (c) eine Mischung aus Glycerinformal und Triacetin, wobei das Volumenverhältnis von Glycerinformal und Triacetin 65:35 bis 35:65 beträgt.
Die Verwendung einer flüssigen polymeren Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur kontrollierten Freisetzung einer hydrophoben bioaktiven Substanz.