DE69925255T2

DE69925255T2 - Schwefelpentafluorophenylpyrazole zur kontrolle von ektoparasitenbefall

Info

Publication number: DE69925255T2
Application number: DE69925255T
Authority: DE
Inventors: T. Rey CHERN; R. Joel ZINGERMAN; N. Jeffrey CLARK; D. Marlene DRAG
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2019-03-19
Also published as: CA2324260A1; JP2002506819A; JP4673868B2; AU739393B2; EP1063992A4; EP1063992B1; EP1063992A1; CA2324260C; ES2241269T3; JP2007314542A; AU3095599A; JP4098474B2; DE69925255D1; ATE295167T1; WO1999047139A1

Description

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bekämpfung von Ektoparasitenbefall durch Verwendung hochwirksamer Verbindungen, eine langwirkende injizierbare Formulierung solcher Verbindungen, die eine unerwartet lange Wirkungsdauer zur Verfügung stellt, und ein Verfahren zur Verabreichung solcher Verbindungen, wobei die Nebenwirkungen, die bei solchen Verbindungen auftreten können, vermieden oder verringert werden. Weitere Ziele werden aus dem Studium der folgenden Beschreibung offensichtlich werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein Befall von Tieren mit blutsaugenden Parasiten, insbesondere der Befall von Haustieren mit Flöhen, stellte im Stand der Technik ein fortwährendes Problem dar. Der Befall von Hunden und Katzen mit Flöhen kann eine örtliche Reizung oder ein lästiges Kratzen zur Folge haben. Starkes Kratzen kann zu offenen Wunden führen, die sich mit Bakterien infizieren können.
Viele verschiedene Arten von flohabweisenden oder larviziden oder adultiziden Behandlungen wurden entwickelt, mit dem Ziel, die Tiere von Flöhen zu befreien. Eine Reihe von Produkten wurde zur Flohbefallbekämpfung bei Haustieren wie Hunden, Katzen, Hamster usw. auf den Markt gebracht. Die meisten Produkte enthalten bedenkliche Chemikalien, die, wenn sie zu oft oder über die empfohlenen Mengen hinaus verwendet werden, ernste Folge haben können. Typisch für diese Chemikalien sind Propoxur (o-Isopropoxyphenyl), Methylcarbamat, Diazinon, Chlorpyrifos, d-Limonen, Cyano(3-phenoxyphenyl)methyl-4-chlor-alpha-(1-methylethyl)benzolacetat, Pyrethrine, Piperonylbutoxid und N-Octylbicycloheptandicarboximid. Obwohl diese Chemikalien im allgemeinen gegen Flöhe wirksam sind, wenn sie vorsichtig angewandt werden, können sie oft schwere Nebenwirkungen besitzen. Auf diesem Gebiet wurde auch eine Flohresistenz gegen diese Verbindungen beobachtet. Viele Produkte können die Haut übermäßig austrocknen oder zu Ekzemen oder allergischen Reaktionen bei einigen Tieren führen. Hautwunden, die durch das Kratzen des Tieres nach Flöhen entstehen, können infiziert werden, und die Infektionen werden durch diese Chemikalien oft verschlimmert. Viele dieser Chemikalien können nicht auf das Fell der Tiere aufgetragen werden, wie z.B. bei Katzen, die sich durch Lecken der Haut und des Fells selbst pflegen. Personen, die diese flohtötenden Chemikalien auf Tiere auftragen, müssen oft sehr vorsichtig sein, damit sie einen übermäßigen Kontakt damit vermeiden. Personen, die Tiere pflegen, werden angehalten, Gummihandschuhe zu tragen, um einen ständigen Kontakt mit den Chemikalien zu vermeiden. Es muß darauf geachtet werden, die Chemikalien von den Augen und den Schleimhäuten sowohl der Tiere als auch der Person, welche sie anwendet, fernzuhalten. Auch das Einatmen von Dämpfen der Chemikalien über längere Zeiträume muß vermieden werden. Viele dieser Chemikalien sind nicht schnell biologisch abbaubar und stellen bei falscher Verwendung eine Gefahr für die Umwelt dar. Daher besteht ein fortwährender Bedarf an verbesserten und vollwirksamen Materialien, die auf Tiere mit Fell angewandt werden können, um Flöhe zu beseitigen, die gleichzeitig umweltfreundlich sind und schädliche Nebenwirkungen vermeiden.
1-(4-SF₅-Phenyl)pyrazole der Formel I sind bekannte Verbindungen, die angeblich als Insektizide geeignet sind (siehe das US-Patent 5 451 598). Sie wurden nicht als geeignet zur Bekämpfung von Ektoparasiten, wie z.B. von Floh- und Zeckenbefall, bei Tieren offenbart.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO97/12521 offenbart verwendungsfertige Lösungen zur topischen Anwendung gegen Flöhe und Zecken, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel 1 enthalten:
wobei Y unter anderem Halogen oder SF₅ sein kann und p 1 bis 5 sein kann. Die einzige speziell veranschaulichte Wirkverbindung in der beanspruchten verwendungsfertigen Lösung ist die Verbindung Fipronil 2:
Fipronil ist in topischen Formulierungen gegen Flöhe und Zecken im Handel erhältlich. Es ist bekannt, daß es bei der systemischen Verabreichung bei Tieren Erbrechen hervorruft. Die topische Anwendung von Fipronil liefert eine Wirkungsdauer von nicht mehr als drei Monaten.
Die vorliegenden Erfinder haben entdeckt, daß bestimmte SF₅-Phenylpyrazole gegen Flöhe und Zecken hochwirksam sind. Insbesondere weisen diese SF₅-Phenylpyrazole eine höhere Wirksamkeit als Fipronil gegen Flöhe auf. Die SF₅-Phenylpyrazole können zur systemischen Verabreichung formuliert werden, um eine Wirksamkeit gegen Flöhe und/oder Zecken für längere Zeiträume zur Verfügung zu stellen, während die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen und/oder anderen nachteiligen Reaktionen bei den behandelten Tieren verhindert oder vermindert wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt Plasmaspiegel von 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol in Hunden, die mit der Formulierung von Beispiel 1 behandelt wurden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Bekämpfung eines Ektoparasitenbefalls bei einem Haustier zur Verfügung, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I:
wobei
R¹ Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe NR⁴R⁵ ist,
R² -S(O)_nR⁶ ist,
R³ -CN oder CX-NY¹Y² ist,
R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind,
R⁶ Halogenalkyl ist,
R⁷ und R⁸ unabhängig Halogen sind,
X O oder S ist,
Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff, Nitro, Amino oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cycloalkyl, Formyl, C_2-7-Alkanoyl, C_4-7-Cycloalkylcarbonyl, C_2-7-Alkoxycarbonyl, C_2-7-Halogenalkoxycarbonyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe sind oder
Y¹ und Y² zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine aliphatische heterocyclische Gruppe bilden, die 4 bis 8 Ringatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder Alkyl, oder
Y¹ und Y² zusammen die Gruppe =CHY³ bilden oder
Y¹ Wasserstoff ist und Y² Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder -S(O)_nR⁶ ist,
Y³ Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl, ein aromatischer Heterocyclus oder Amino, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, ist,
n 0, 1 oder 2 ist, oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Tier umfaßt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Bekämpfung eines Ektoparasitenbefalls bei einem Haustier zur Verfügung, wobei die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen und/oder anderen nachteiligen Reaktionen vermieden oder verringert wird, umfassend die systemische Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in einer Formulierung, die Plasmaspitzenwerte der verabreichten Verbindung von weniger als 100 ng/ml ergibt, an das Tier.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion zur Verfügung, die enthält:

(1) eine Verbindung der Formel I,
(2) ein biologisch annehmbares Polymer und
(3) ein lipophiles Lösungsmittel.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Bekämpfung eines Ektoparasitenbefalls bei einem Haustier zur Verfügung, wobei die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen und/oder anderen nachteiligen Reaktionen vermieden oder verringert wird, umfassend die Beimpfung des Tieres mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die enthält:

Bei einer Unterklasse von Verbindungen der Formel I ist R¹ Halogen (wie z.B. Brom) oder eine Gruppe NR⁴R⁵ (wie z.B. NH₂).
Bei einer weiteren Unterklasse von Verbindungen der Formel I ist R³ CN.
Bei einer weiteren Unterklasse von Verbindungen der Formel I ist R² S(O)_nR⁶, wobei R⁶ Halogenmethyl (wie z.B. Trifluormethyl) oder Halogenethyl (wie z.B. 1,1-Difluorethyl) ist.
Bei einer weiteren Unterklasse von Verbindungen der Formel I sind R¹ und R⁸ unabhängig Chlor.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der zu bekämpfende Ektoparasit ein Floh oder ein Zeck, vorzugsweise ein Floh.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I parenteral verabreicht.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform setzen die Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel Ia ein:
wobei
R¹ Halogen oder NR⁴R⁵ ist,
R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind,
R⁶ C_1-4-Halogenalkyl ist,
R⁷ und R⁸ unabhängig Chlor oder Brom sind und
n 0, 1 oder 2 ist.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen setzt Verbindungen der Formel Ia ein, wobei
R¹ Brom oder NR⁴R⁵ ist,
R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind und
R⁶ Halogenmethyl oder Halogenethyl ist.
Repräsentative Verbindungen der Formel I, die sich zur Verwendung bei den vorliegenden Verfahren oder pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen, sind u.a.:

(1) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol,
(2) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylsulfinyl)pyrazol,
(3) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylsulfonyl)pyrazol,
(4) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(1,1-difluorethylthio)pyrazol und
(5) 6-Brom-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion ferner ein hydrophiles Lösungsmittel.
Die Bezeichnung "Alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Dies gilt auch für Alkylreste, die in anderen Gruppen enthalten sind, wie z.B. "Halogenalkyl"-Gruppen. Die Bezeichnung "Cycloalkyl", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet einen carbocyclischen Ring, geeigneterweise mit 3 bis 10 und vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring.
Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Bezeichnung "systemische Verabreichung" umfaßt die orale und parenterale Verabreichung.
Die Bezeichnung "Haustier" umfaßt Hunde und Katzen.
Die Bezeichnung "Bekämpfung" umfaßt das Verhindern (z.B. die prophylaktische Verwendung), Behandeln, Ausrotten, Verbessern oder eine anderweitige Verringerung der Schwere des zu bekämpfenden Zustandes.
Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteile) enthält, welche den Träger bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt durch Kombination, Komplexierung oder Aggregation von zwei oder mehreren der Bestandteile oder durch Dissoziation von einem oder mehreren der Wirkstoffe oder durch andere Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der Formel I und der anderen genannten Komponenten, welche den Träger bilden, erzeugt wird.
Die Bezeichnung "pharmazeutische Zusammensetzung" soll eine Zusammensetzung bedeuten, die sich zur Verwendung in der Veterinärmedizin eignet. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbar" soll annehmbar für die Verwendung bei Tieren, insbesondere bei Haustieren wie Hunde und Katzen, bedeuten.
Ein "biologisch annehmbares Polymer" kann ein beliebiges biologisch annehmbares Polymer sein, wie z.B. ein biologisch annehmbares Polymer, das im Stand der Technik anerkannt ist. Zum Beispiel kann das biologisch annehmbare Polymer eine oder mehrere oder alle der folgenden Eigenschaften besitzen: biologisch abbaubar durch Zellwirkung, biologisch abbaubar durch die Wirkung von nichtlebenden Körperflüssigkeitskomponenten, bei der Einwirkung von Wärme erweichend, jedoch beim Abkühlen in den ursprünglichen Zustand zurückkehrend, und in der Lage, sich in einem wassermischbaren Träger oder Lösungsmittel im wesentlichen aufzulösen oder zu dispergieren, um eine Lösung oder Dispersion zu bilden. Beim Kontakt mit einer wäßrigen Flüssigkeit ist das Polymer in der Lage, die Bildung der mit einem Film überzogenen oder eingekapselten Flüssigkeit zu unterstützen. Die für die vorliegende Zusammensetzung geeigneten Polymerarten besitzen im allgemeinen sämtliche der obigen Eigenschaften. Beispiele sind Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthocarbonate, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(äpfelsäure), Poly(aminosäuren), Poly(methylvinylether), Poly(maleinsäureanhydrid), Chitin, Chitosan und Copolymer, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon. Polylactide, Polycaprolactone, Polyglycolide und Copolymere davon sind daher bevorzugte Polymere, wobei Poly(lactid-co-glycolid)copolymer ("PLGA") besonders bevorzugt ist.
"Poly(lactid-co-glycolid)" bedeutet ein Copolymer aus Milch- und Glycolsäure mit einem Lactid:Glycolid-Verhältnis von 95:05 bis 50:50, vorzugsweise 75:25 bis 65:35. Die Milchsäure kann d- oder l- oder dl- sein. Das Copolymer kann ein einzelnes Copolymer oder eine Mischung aus Copolymeren innerhalb der oben definierten Parameter sein.
"Hydrophiles Lösungsmittel" bedeutet wassermischbare Lösungsmittel, vorzugsweise diejenigen, die, wenn sie mit Wasser in einem Verhältnis von 1:9 bis 9:1 vermischt werden, eine einphasige Lösung bilden. Zum Beispiel Propylenglycol, Polyglycole, wie z.B. Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol 300 und Polyethylenglycol 400, Di(ethylenglycol)ethylether (Transcutol), Isopropylidenglycerin (Solketal), Dimethylisosorbid, Propylencarbonat, Glycerin, Glycerinformal, Glycofural, Pyrrolidone, wie z.B. N-Methylpyrrolidon und 2-Pyrrolidon, Di(propylenglycol)methylether und Mischungen davon. Auch andere Lösungsmittel können als das hydrophile Lösungsmittel geeignet sein. Zum Beispiel kann das hydrophile Lösungsmittel ein C₂ bis C₆-Alkanol (z.B. Ethanol, Propanol, Butanol), Aceton, Alkylester, wie z.B. Methylacetat, Ethylacetat, Ethyllactat, Alkylketone, wie z.B. Methylethylketon, Dialkylamide, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, cyclische Alkylamide, wie z.B. Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, Propylencarbonat, aromatische Amide, wie z.B. N,N-Diethyl-m-toluamid und 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, sein. Das hydrophobe Lösungsmittel kann eine Mischung aus Lösungsmitteln sein.
"Lipophiles Lösungsmittel" bedeutet wasserunmischbare Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10% bei Raumtemperatur. Ein lipophiles Lösungsmittel kann Triethylcitrat, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, Triacetin, Triethylcitrat oder Benzylbenzoat sein, und zusätzliche lipophile Lösungsmittel können verwendet werden, z.B. hydrophobe Geschwindigkeitsmodifizierungsmittel oder Plastifizierungsmittel, wie z.B. Fettsäuren, Triglyceride, Triester von Glycerin, Öle, wie z.B. Rizinusöl, Sojaöl oder andere Pflanzenöle oder Derivate davon, wie z.B. epoxidierte oder hydrierte Pflanzenöle, wie z.B. epoxidiertes Sojaöl oder hydriertes Rizinusöl, Sterole, höhere Alkanole (z.B. C₆ oder höher), Glycerin und dergleichen. Das lipophile Lösungsmittel kann eine Mischung aus Lösungsmittel sein.
Die Verbindungen der Formel I sind hochwirksame Mittel gegen Ektoparasiten, insbesondere gegen Flöhe und Zecken und speziell gegen Flöhe. Daher eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von ektoparasitärem Befall bei Tieren, insbesondere Haustieren, wie z.B. Hunden und Katzen. Bevorzugte Verbindungen der Formel I werden zur Bekämpfung eines Flohbefalls bei Hunden verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können in Formulierungen verabreicht werden, bei denen die Wirkverbindung mit einem oder mehreren inerten Bestandteilen vermischt ist, und gegebenenfalls können ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthalten sein. Die Verbindungen können in einer beliebigen, den Fachleuten für die systemische Verabreichung an Tiere bekannten Zusammensetzung verwendet werden. Für die Anwendung bei Tieren zur Bekämpfung von Ektoparasiten können orale Formulierungen in festen oder flüssigen oder parenteralen flüssigen Implantat- oder Depotinjektionsformen verwendet werden.
Die für beste Ergebnisse einzusetzende optimale Menge wird natürlich von der speziellen eingesetzten Verbindung, der Art des zu behandelnden Tieres, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsformulierung und von der Art und Schwere der Parasiteninfektion oder des Parasitenbefalls abhängen. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse mit Verbindungen der Formel I erhalten, wenn etwa 0,1 bis 50 mg pro kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, wobei eine solche Gesamtdosis auf einmal oder in Teildosen über einen relativ kurzen Zeitraum, wie z.B. 1–5 Tage, verabreicht wird.
Die Verbindungen der Formel I können oral in einer Einheitsdosisform, wie z.B. einer Kapsel einem Bolus oder einer Tablette, einschließlich einer Kautablette, verabreicht werden. Diese Dosisformen werden durch inniges und gleichmäßiges Vermischen des Wirkstoffs mit geeigneten feinteiligen Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln und/oder Bindemitteln, wie z.B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Pflanzengummen und dergleichen, hergestellt. Solche Einheitsdosisformulierungen können stark variiert werden, was ihr Gesamtgewicht und den Gehalt an dem antiparasitären Mittel betrifft, in Abhängigkeit von Faktoren wie z.B. der Art des zu behandeln den Wirttieres, der Schwere und der Art der Infektion und dem Gewicht des Wirts.
Wenn die Wirkverbindung durch ein Tierfutter verabreicht werden soll, wird sie innig in dem Futter dispergiert oder auf die Futteroberfläche aufgebracht oder in Form von Pellets oder einer Flüssigkeit verwendet, die dann zu dem fertigen Futter hinzugegeben oder getrennt verfüttert werden können/kann. Alternativ können einzelne Dosisformen auf Futterbasis verwendet werden, wie z.B. ein kaubarer Leckerbissen.
Die Verbindungen der Formel I können parenteral, z.B. durch intraruminale, intramuskuläre, intravaskuläre, intratracheale oder subkutane Injektion, an Tiere verabreicht werden, wobei der Wirkstoff in einem flüssigen Trägervehikel gelöst oder dispergiert ist. Ein parenterales Vehikel kann aus der Vielfalt der Pflanzenöle ausgewählt sein (z.B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Propylenglycerinoctanoatdecanoat und dergleichen). Andere parenterale Vehikel, wie z.B. organische Präparate, die Triacetin, Benzylbenzoat, Solketal, Glycerinformal, Propylenglycol verwenden, und wäßrige parenterale Formulierungen werden ebenfalls verwendet. Die Wirkverbindung oder Wirkverbindungen wird/werden in der parenteralen Formulierung zur Verabreichung gelöst oder suspendiert; solche Formulierungen enthalten im allgemeinen 0,0005 bis 20 Gew.-% der Wirkverbindung. Eine bevorzugte parenterale Formulierung ist nachstehend beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemeinsam mit anderen Anthelmintika verabreicht oder mit anderen Anthelmintika verwendet werden. Diese Anthelmintika sollen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Verbindungen umfassen, ausgewählt aus der Avermectin- und Milbemycin-Verbindungsklasse, wie z.B. Ivermectin, Avermectin, Abamectin, Emamectin, Eprinamectin, Doramectin, Milbemycinderivate, die in der EPA 357460, in der EPA 444964 und in der EPA 594291 beschrieben werden, Moxidectin, Interceptor^TM und Nemadectin. Zusätzliche Anthelmintika sind u.a. die Benzimidazole, wie z.B. Thiabendazol, Cambendazol, Parbendazol, Oxibendazol, Mebendazol, Flubendazol, Fenbendazol, Oxfendazol, Albendazol, Cyclobendazol, Febantel, Thiophanat und dergleichen. Zusätzliche Anthelmintika sind u.a. Imidazothiazole und Tetrahydropyrimidine, wie z.B. Tetramisol-Levamisol, Butamisol, Pyrantel, Pamoat, Oxantel oder Morantel.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit Fipronil (FRONTLINE^TM) oder mit einem Insektenwachstumsbekämpfungsmittel mit die Häutung inhibierender Wirkung, wie z.B. Lufenuron (PROGRAM^TM) und dergleichen oder mit Ecdyson-Agonisten, wie z.B. Tebufenozid und dergleichen, welche die vorzeitige Häutung herbeiführen und ein Ende der Nahrungsaufnahme bewirken; oder mit Imidacloprid (ADVANTAGE^TM) gemeinsam verabreicht oder in Kombination verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit Avermectin- oder Milbemycin- oder Doramectinderivaten, wie z.B. denjenigen, die in dem US-Patent 5 015 630, in der WO 94/15944, WO95/22552 beschrieben sind, gemeinsam verabreicht oder in Kombination verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit cyclischen Depsipeptiden, die eine anthelmintische Wirkung ausüben, wie z.B. denjenigen, die in der WO96/11945, WO93/19053, WO93/25543, EP 626375 , EP 382173 , WO 94/19334, EP 382173 und der EP 503538 beschrieben sind, gemeinsam verabreicht oder in Kombination verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit Derivaten und Analoga der allgemeinen Klasse der Dioxomorpholin-Antiparasitika und -Anthelmintika, wie sie in der WO 9615121 veranschaulicht sind, oder mit Pyrethroiden oder Organophosphaten oder Insektiziden Carbamaten, wie z.B. denjenigen, die in "Chemotherapy of Parasitic Diseases", Campbell, W. C. und Rew, R. S., Hrsg., 1986, beschrieben sind, oder mit Derivaten und Analoga der allgemeinen Klasse von Paraherquamid- und Macfortin-Anthelmintika sowie Oxazolin-Anthelmintika und -Insektizide, wie z.B. denjenigen, die in der US 5 478 855 , der US 4 639 771 und der DE 19520936 offenbart sind, in Kombination verwendet oder gemeinsam verabreicht werden.
Die gemeinsam verabreichten Verbindungen werden durch Wege und in Dosen verabreicht, die für diese Verbindungen üblicherweise verwendet werden. Diese Verbindungen können auch als ein zweiter Wirkstoff in Zusammensetzungen, die die Schwefelpentafluorphenylpyrazole der vorliegenden Erfindung enthalten, enthalten sein.
Die vorliegenden Erfinder haben ferner entdeckt, daß die Verbindungen der Formel I systemisch verabreicht werden können, wobei die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen und/oder anderen nachteiligen Reaktionen in behandelten Tieren vermieden oder verringert wird, wenn der Plasmaspitzenwert der verabreichten Wirkverbindung unter etwa 100 ng/ml gehalten wird. In Abhängigkeit von der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Formulierung, kann der Plasmaspitzenwert unter dem Zielwert gehalten werden, wenn die verabreichte Dosis von etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg reicht. Im allgemeinen kann eine orale Dosis von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 3 mg/kg und eine parenterale Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine langwirkende injizierbare Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I enthält, welche eine Wirkung zur Bekämpfung eines Ektoparasitenbefalls bei Tieren wenigstens sechs Monate lang nach einer einzigen Injektion ergibt, wobei die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen und/oder anderen nachteiligen Reaktionen bei den behandelten Tieren vermieden oder verringert wird. Diese langwirkende injizierbare Zusammensetzung enthält: 1) eine Verbindung der Formel I, 2) ein biologisch annehmbares Polymer und 3) ein lipophiles Lösungsmittel. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das biologisch annehmbare Polymer Poly(lactid/glycolid)copolymer. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Zusammensetzung ferner ein hydrophiles Lösungsmittel.
Bei der langwirkenden injizierbaren Zusammensetzung eignen sich die Poly(lactid/glycolid)-Copolymere mit einem Lactid/Glycolid-Verhältnis im Bereich von 95/5 bis 50/50, einem Molekulargewicht im Bereich von 2000 bis 100000; vorzugsweise beträgt das Lactid:Glycolid-Verhältnis 75:25 bis 65:35.
Das lipophile Lösungsmittel umfaßt, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Triacetin, Propylenglycerinoctanoatdecanoat, Benzylbenzoat, Ethyloleat, andere Pflanzenöle und Derivate und Triethylcitrat und Mischungen davon. Das hydrophile Lösungsmittel umfaßt, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Glycerinformal, Glycofural, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Isopropylidenglycerin, Di(propylenglycol)methylether und Mischungen davon.
Die Wirkverbindung liegt in der Zusammensetzung in Mengen vor, die von etwa 1% Gew./Vol. bis etwa 30% Gew./Vol. reichen, vorzugsweise von 1 bis 10% und besonders bevorzugt von 5 bis 10%. Das Polymer liegt in einer Menge vor, die von etwa 1 bis etwa 20% Gew./Vol. reichen, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10% Gew./Vol. und besonders bevorzugt von 5 bis 10%. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis des Copolymers zur Wirkverbindung weniger als oder gleich 1:1, zum Beispiel etwa 0,3:1 bis 1:1. Das lipophile Vehikel liegt in etwa 10 bis etwa 100% Vol./Vol. vor, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90%, wobei der Rest vom hydrophilen Vehikel gebildet wird.
Die langwirkende injizierbare Zusammensetzung kann durch Auflösen sämtlicher fester Bestandteile in dem Vehikel unter normalen Herstellungsbedingungen, die für sterile injizierbare Produkte verwendet werden, hergestellt werden. Die vorliegende Zusammensetzung kann zusätzliche inerte Substanzen enthalten, die üblicherweise in parenteralen Formulierungen verwendet werden, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, antimikrobielle Mittel, Antioxidantien usw., sowie zusätzliche Wirkstoffe, wie z.B. diejenigen, die oben als geeignet für die Kombination mit Verbindungen der Formel I beschrieben sind.
Die langwirkende injizierbare Zusammensetzung ist in der Lage, über einen verlängerten Zeitraum, der mehr als sechs Monate betragen kann, die systemische Arzneistoffkonzentration bei einem relativ konstanten Wert zu halten und einen Zufuhr-"Schub" zu vermeiden. Daher eignet sie sich besonders zur Zufuhr von Verbindungen der Formel I, bei denen scharfe Plasmaarzneistoffspitzenwerte, die über 100 ng/ml betragen können, vorzugsweise vermieden werden, um die Wahrscheinlichkeit von Erbrechen und/oder anderen nachteiligen Reaktionen zu minimieren. Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Bekämpfung einer Ektoparasiteninfektion bei einem Haustier, wobei die Erbrechenswahrscheinlichkeit bei den behandelten Tieren vermieden oder verringert wird, wobei das Verfahren die Beimpfung des Tieres mit einer langwirkenden injizierbaren Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben ist, umfaßt. Das Verfahren eignet sich besonders zur Bekämpfung eines Flohbefalls bei Hunden.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben.
BEISPIEL 1
Herstellung einer langwirkenden injizierbaren Formulierung, die 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol enthält
Poly(DL-lactid/glycolid) 75/25 (PLGA, 0,25 g) wurde in ausreichend Glycerinformal gelöst, um eine 2,5-ml-Lösung zu ergeben. In einem separaten Kolben wurde Poly(DL-lactid/glycolid) 75/25 (0,25 g) in ausreichend Triacetin gelöst, um eine 2,5-ml-Lösung zu ergeben. Die zwei PLGA-Lösungen wurden gut vermischt und in einen Kolben gegeben, der den Wirkstoff (0,50 g) enthielt. Die Inhalte des Kolbens wurden vermischt, bis der Wirkstoff gelöst war, und die resultierende Lösung wurde steril in eine Ampulle filtriert und diese verschlossen.
BEISPIEL 2
Wirksamkeit von 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol gegen Flöhe bei Hunden
Beagle-Hunde beiderlei Geschlechter im Alter von 21 bis 31 Monaten und mit einem Gewicht von 10 bis 16 kg wurden verwendet. Gruppen aus jeweils drei Hunden wurden mit der gleichen Wirkverbindung in verschiedenen Formulierungen wie folgt behandelt:
Gruppe 1: topische Formulierung, die 10% Gew./Vol. Wirkverbindung, 5% Gew./Vol. Polyvinylpyrrolidon 30 und Ethanol q.s. auf 100% Vol./Vol. enthält, dosiert mit 5 mg/kg.
Gruppe 2: langwirkende parenterale Formulierung, die 10% Gew./Vol. der Wirkverbindung, 25% Gew./Vol Saccharoseoctaacetat, 1% Gew./Vol. Propylenglycoloctanoatdecanoat und Triacetin q.s. auf 100% Vol./Vol. enthält, subkutan dosiert mit 10 mg/kg.
Gruppe 3: langwirkende parenterale Formulierung, die 10% Gew./Vol. Wirkverbindung, 10% Gew./Vol. Poly(DL-lactid/glycolid) 75/25 und q.s. auf 100% Vol./Vol. Glycerinformal/Triacetin enthält, subkutan dosiert mit 10 mg/kg.
Eine Kontrollgruppe aus drei unbehandelten Hunden war eingeschlossen.
Die Behandlungen wurden einmal an Tag 0 verabreicht. An Tag 1 wurden alle Tiere mit etwa 100 Flöhen infiziert. Die Tiere wurden gekämmt und die Flöhe gezählt und etwa 48 Stunden nach der Infektion entfernt. Die Tiere wurden an den Tagen 12 und 26 infiziert und gekämmt, und die Flöhe wurden etwa 48 Stunden nach der Infektion gezählt und entfernt. Das Infizieren/Zählen wurde etwa monatlich wiederholt, bis die Wirksamkeit unter 80% abfiel [%-Wirksamkeit = (1 – (mittlere Flohzahl der Behandlungsgruppe + mittlere Flohzahl der Kontrollgruppe) × 100).
Blutproben wurden von den Tieren in den Behandlungsgruppen am Tag 0 1, 2, 3 und 6 Stunden nach der Behandlung, am Tag 1 24 Stunden nach der Behandlung und immer wenn ein Erbrechen beobachtet wurde entnommen. Blutproben wurden auch entnommen, wenn die Flohzahl ermittelt wurde. Die Tiere wurden in den 6 Stunden nach der Behandlung stündlich auf Erbrechen beobachtet.
Die Wirkverbindung ergab eine Wirksamkeit von > 90% gegen Flöhe zwischen 55 und 90 Tage lang bei den Tieren in Gruppe 1. Bei den Tieren in Gruppe 2 hielt die > 90%-Wirksamkeit zwischen 5 und 6 Monate an. Für die Tiere in Gruppe 3 wurde eine Wirksamkeit von nahezu 100% > 12 Monate lang festgestellt.
Erbrechen trat in Gruppe 2 auf, wenn die Plasmaspitzenwerte > 100 ng/ml betrugen. Kein Erbrechen wurde in Gruppe 3 beobachtet. Die Plasmaarzneistoffwerte von Hunden in Gruppe 3 sind in 1 gezeigt.

Claims

Eine Verwendung einer Verbindung der Formel I:
wobei R¹ Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe NR⁴R⁵ ist, R² -S(O)_nR⁶ ist, R³ -CN oder CX-NY¹Y² ist, R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges C_1-6-Alkyl sind, R⁶ gerad- oder verzweigtkettiges Halogen-C_1-6-alkyl ist, R⁷ und R⁸ unabhängig Halogen sind, X O oder S ist, Y¹ und Y² unabhängig sind Wasserstoff, Nitro, Amino oder gerad- oder verzweigtkettiges C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_3-10-Cycloalkyl, Formyl, C_2-7-Alkanoyl, C_4-7-Cycloalkylcarbonyl, C_2-7-Alkoxycarbonyl oder C_2-7-Halogenalkoxycarbonyl, oder Y¹ und Y² zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine aliphatische heterocyclische Gruppe bilden, die 4 bis 8 Ringatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder gerad- oder verzweigtkettiges C_1-6-Alkyl, oder Y¹ und Y² zusammen die Gruppe =CHY³ bilden oder Y¹ Wasserstoff ist und Y² C_2-7-Alkoxycarbonyl, gerad- oder verzweigtkettiges C_1-6-Alkylcarbonyl oder -S(O)_nR⁶ ist, Y³ gerad- oder verzweigtkettiges C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder Amino, gegebe nenfalls substituiert durch Halogen, ist, n 0, 1 oder 2 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die systemische Verabreichung zur Bekämpfung eines Ektoparasitenbefalls bei einem Haustier, wobei die Erbrechenswahrscheinlichkeit vermieden oder verringert wird.
Eine Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel Ia besitzt:
wobei R¹ Halogen oder NR⁴R⁵ ist, R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl sind, R⁶ C_1-4-Halogenalkyl ist, R⁷ und R⁸ unabhängig Chlor oder Brom sind und n 0, 1 oder 2 ist.
Eine Verwendung nach Anspruch 2, wobei R¹ Brom oder NR⁴R⁵ ist, R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind und R⁶ Halogenmethyl oder Halogenethyl ist.
Eine Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol, (2) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylsulfinyl)pyrazol, (3) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylsulfonyl)pyrazol, (4) 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(1,1-difluorethylthio)pyrazol und (5) 6-Brom-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol.
Eine Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Ektoparasit ein Floh ist.
Eine Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel I parenteral verabreicht wird.
Eine Verwendung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei das Medikament Plasmaspitzenwerte der verabreichten Verbindung von weniger als etwa 100 ng/ml ergibt.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Injektion, die enthält: (1) eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definierte Verbindung der Formel I, (2) ein biologisch annehmbares Polymer und (3) ein lipophiles Lösungsmittel.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, die enthält: (1) 1% bis 30% einer Verbindung der Formel I, (2) 1% bis 20% Gew./Vol. eines biologisch abbaubaren Poly(lactid/glycolid)copolymers, (3) 0 bis 90 Vol./Vol. eines hydrophilen Lösungsmittels und (4) 100 bis 10 Vol./Vol. eines lipophilen Lösungsmittels.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, die enthält: (1) 1% bis 10% einer Verbindung der Formel I, (2) 1% bis 10% Gew./Vol. eines biologisch abbaubaren Poly(lactid/glycolid) copolymers und (3) eine Mischung aus hydrophilen und lipophilen Lösungsmitteln, wobei das Volumenverhältnis der hydrophilen und der lipophilen Lösungsmittel etwa 80:20 bis etwa 10:90 beträgt.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, umfassend (1) 5 bis 10% Gew./Vol. 6-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-schwefelpentafluorphenyl)-4-(trifluormethylthio)pyrazol, (2) 5 bis 10% Gew./Vol. eines biologisch abbaubaren Poly(lactid/glycolid)copolymers und (3) Glycerinformal:Triacetin im Verhältnis 50:50 bis 0:100.