ES2241269T3 - Sulfuropentafluorofenilpirazoles para el control de infestaciones por ectoparasitos. - Google Patents
Sulfuropentafluorofenilpirazoles para el control de infestaciones por ectoparasitos.Info
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Abstract
Un uso de un compuesto de fórmula I: **(Fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, halógeno o un grupo NR4R5; R2 es -S(O)nR6; R3 es -CN o -CX-NY1Y2; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o una cadena alquílica C1-6 lineal o ramificada; R6 es una cadena haloalquílica C1-6 lineal o ramificada; R7 y R8 son independientemente halógeno; X es O o S; Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, nitro, amino, o una cadena alquílica C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida por halógeno, cicloalquilo C3-10, formilo, alcanoílo C2-7, cicloalquilcarbonilo C4-7, alcoxicarbonilo C2-7, o haloalcoxicarbonilo C2-7; o Y1 e Y2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico alifático que contiene un anillo de entre 4 y 8 átomos y opcionalmente sustituido por halógeno o una cadena alquílica C1-6 lineal o ramificada; o Y1 e Y2 juntos forman el grupo =CHY3; o Y1 es hidrógeno e Y2 es alcoxicarbonilo C2-7, una cadena alquilcarbonilo C1-6 lineal o ramificada, o -S(O)nR6; Y3 es una cadena alquílica C1-6 lineal o ramificada, alquenilo C2-6, o amino opcionalmente sustituido por halógeno; n es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para su administración sistémica para el control de infestación por ectoparásitos en un animal de compañía mientras se evita o se reduce el potencial de vómito.
Description
Sulfuropentafluorofenilpirazoles para el control
de infestaciones por ectoparásitos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para el control de infestación por ectoparásitos
usando compuestos sumamente potentes, una formulación inyectable de
acción prolongada de dichos compuestos que proporciona una eficacia
de duración inesperadamente prolongada, y un procedimiento para la
administración de dichos compuestos mientras se evitan o reducen los
efectos secundarios que se pueden producir con dichos compuestos.
Los objetos adicionales serán evidentes a partir de la lectura de la
siguiente descripción.
Las infestaciones por parásitos succionadores de
sangre en animales, especialmente la infestación de mascotas por
pulgas, sigue siendo un problema en la técnica. La infestación de
perros y gatos por pulgas puede provocar la irritación local o una
rascadura molesta. Una rascadura intensa puede conducir a heridas
abiertas que se pueden infectar por bacterias.
Se han desarrollado muchos tipos diferentes de
tratamientos adulticidas o larvicidas o de disuasión de pulgas en
intentos de librar a los animales de las pulgas. Se ha
comercializado una variedad de productos para el control de las
infestaciones por pulgas en mascotas domésticas tales como perros,
gatos, hámsters, etc. La mayoría de los productos contienen
compuestos químicos duros que pueden tener consecuencias graves
cuando se usan demasiado a menudo o en exceso de las cantidades
recomendadas. Típicos de estos compuestos químicos son el propoxur
(o-isopropoxifenilo), carbamato de metilo,
diazinona, cloropirifos, d-limoneno, acetato de
ciano(3-fenoxifenil)metil-4-cloro-alfa-(1-metiletil)benceno,
piretrinas, butóxido de piperonilo y N-octil
bicicloheptano dicarboximida. Aunque estos compuestos químicos
generalmente son eficaces contra pulgas si se usan cuidadosamente, a
menudo pueden tener efectos secundarios graves. También se ha
observado en el campo la resistencia de las pulgas a estos
compuestos. Muchos productos pueden secar la piel excesivamente o
provocar eccemas o reacciones alérgicas en algunos animales. Las
heridas de la piel provocadas por la rascadura de los animales por
las pulgas se pueden infectar y a menudo las infecciones se agravan
por estos compuestos químicos. Muchos de estos compuestos químicos
no se pueden aplicar sobre el pelaje de animales, tales como gatos,
que se acicalan lamiéndose la piel y el pelaje. Las personas que
aplican estos compuestos químicos a animales para matar las pulgas a
menudo deben ser muy cuidadosas para evitar un contacto excesivo con
ellos. Se aconseja que estos animales que se acicalan lleven guantes
de goma para evitar un contacto continuo con los compuestos
químicos. Se debe tener la precaución de mantener los compuestos
químicos lejos de los ojos y de las membranas mucosas tanto de
animales como de las personas que los aplican. También se debe
evitar la inhalación del vapor de los compuestos químicos durante
periodos prolongados. Muchos de estos compuestos químicos no se
biodegradan rápidamente y constituyen un riesgo medioambiental si se
abusa de ellos. Así, continúa habiendo una necesidad de materiales
mejorados y completamente eficaces que se puedan aplicar a animales
con pelaje para eliminar las pulgas mientras son medioambientalmente
favorables, y evitan los efectos secundarios deletéreos.
Los
1-(4-SF_{5}-fenil)pirazoles
de fórmula I son compuestos conocidos por ser útiles supuestamente
como insecticidas (véase la patente de EE.UU. 5.451.598). No se han
descrito como útiles en el control de ectoparásitos, tales como
infestaciones en animales por pulgas y garrapatas.
La solicitud publicada PCT WO 97/12521 describe
disoluciones listas para usar en aplicaciones tópicas contra pulgas
y garrapatas que contienen como principio activo un compuesto de
fórmula 1:
en la que Y puede ser un halógeno o
SF_{5}, entre otros, y p puede ser de 1 a 5. El único compuesto
activo ejemplificado específicamente en la disolución lista para
usar reivindicada es el compuesto fipronilo
2:
El fipronilo está disponible comercialmente en
formulaciones tópicas contra pulgas y garrapatas. Se sabe que
provoca el vómito en animales cuando se administra sistémica. La
aplicación tópica de fipronilo proporciona una eficacia durante no
más de tres meses.
Los presentes inventores han encontrado que
ciertos SF_{5}-fenilpirazoles son agentes
sumamente potentes contra pulgas y garrapatas. Más particularmente
estos SF_{5}-fenilpirazoles presentan una potencia
superior contra las pulgas que el fipronilo. Los
SF_{5}-fenilpirazoles se pueden formular para la
administración sistémica para proporcionar una eficacia contra
pulgas y/o garrapatas durante periodos extendidos mientras se evita
o se reduce el potencial de vómito y/u otras reacciones adversas en
los animales tratados.
La figura 1 representa los niveles en plasma de
6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-
(trifluorometiltio)pirazol en perros tratados con la
formulación del Ejemplo 1.
La presente invención prevé un procedimiento para
el control de infestación por ectoparásitos en un animal de
compañía que comprende la administración a dicho animal de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I:
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno o un grupo
NR^{4}R^{5};
R^{2} es -S(O)_{n}R^{6};
R^{3} es -CN o
-CX-NY^{1}Y^{2};
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o alquilo;
R^{6} es haloalquilo;
R^{7} y R^{8} son independientemente
halógeno;
X es O o S;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente
hidrógeno, nitro, amino, o alquilo opcionalmente sustituido por
halógeno, cicloalquilo, formilo, alcanoílo
C_{2-7}, cicloalquilcarbonilo
C_{4-7}, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, haloalcoxicarbonilo
C_{2-7}, arilo, o un grupo heterocíclico
aromático; o
Y^{1} e Y^{2} junto con el nitrógeno al cual
están unidos forman un grupo heterocíclico alifático que contiene un
anillo de entre 4 y 8 átomos y opcionalmente sustituido por halógeno
o alquilo; o
Y^{1} e Y^{2} juntos forman el grupo
=CHY^{3}; o
Y^{1} es hidrógeno e Y^{2} es
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aralquilo opcionalmente
sustituido, o -S(O)_{n}R^{6};
Y^{3} es alquilo, alquenilo
C_{2-6}, arilo, un heterociclo aromático, o amino
opcionalmente sustituido por halógeno;
n es 0, 1 ó 2; o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un procedimiento para el control de infestación por ectoparásitos en
un animal de compañía mientras se evita o se reduce el potencial de
vómito y/u otras reacciones adversas que comprende la administración
sistémica a dicho animal de una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I en una formulación que proporciona un
nivel máximo en plasma del compuesto administrado inferior a 100
ng/ml aproximadamente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
una composición farmacéutica para inyección que comprende:
- (1)
- un compuesto de fórmula I;
- (2)
- un polímero biológicamente aceptable; y
- (3)
- un disolvente lipófilo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
un procedimiento para el control de infestación por ectoparásitos en
un animal de compañía mientras se evita o se reduce el potencial de
vómito y/u otras reacciones adversas que comprende la inyección a
dicho animal con una composición farmacéutica que comprende:
- (1)
- un compuesto de fórmula I;
- (2)
- un polímero biológicamente aceptable; y
- (3)
- un disolvente lipófilo.
En un subgrupo de compuestos de fórmula I R^{1}
es halógeno (tal como bromo) o un grupo NR^{4}R^{5} (tal como
NH_{2}).
En otro subgrupo de compuestos de fórmula I
R^{3} es CN.
En otro subgrupo de compuestos de fórmula I
R^{2} es S(O)_{n}R^{6}, en la que R^{6} es
halometilo (tal como trifluorometilo) o haloetilo (tal como
1,1-difluoroetilo).
En otro subgrupo de compuestos de fórmula I
R^{7} y R^{8} son independientemente cloro.
En una forma de realización preferida el
ectoparásito a controlar son pulgas o garrapatas, más
preferentemente pulgas.
En otra forma de realización preferida el
compuesto de fórmula I se administra por vía parenteral.
En otra forma de realización preferida los
procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente
invención emplean compuestos de fórmula Ia:
en la
que:
R^{1} es halógeno o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} es haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} y R^{8} son independientemente cloro o
bromo; y
n es 0, 1 ó 2.
Una forma de realización más preferida de los
presentes procedimientos y composiciones farmacéuticas emplea
compuestos de fórmula Ia
en la
que:
R^{1} es bromo o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{6} es halometilo o haloetilo.
Compuestos representativos de fórmula I adecuados
para su uso en los presentes procedimientos y composiciones
farmacéuticas incluyen:
- (1)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol;
- (2)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometilsulfinil)pirazol;
- (3)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-)trifluorometilsulfonil)pirazol;
- (4)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(1,1-difluoroetiltio)pirazol; y
- (5)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol.
En otra forma de realización preferida la
composición farmacéutica para inyección comprende adicionalmente un
disolvente hidrófilo.
El término "alquilo" como se usa en esta
invención incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, que
preferentemente contienen hasta 6 átomos de carbono. Esto también se
aplica a las fracciones alquílicas contenidas en otros grupos tales
como grupos "haloalquilo". El término "cicloalquilo" usado
en esta invención se refiere a un anillo carbocíclico que tiene
adecuadamente entre 3 y 10 y preferentemente entre 3 y 7 átomos de
carbono en el anillo.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término "administración sistémica"
incluye la administración por vía oral y vía parenteral.
El término "animal de compañía" incluye
perros y gatos.
El término "control" incluye prevención (por
ejemplo, uso profiláctico), tratamiento, erradicación, mejora o
reducción de la gravedad de la dolencia a ser controlada de otra
manera.
El término "composición", como en
composición farmacéutica, está previsto que abarque el producto que
comprende el componente(s) activo, y el componente(s)
inerte que forma el vehículo, así como cualquier producto que
resulta, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o
agregación de cualquiera de 2 o más de los componentes, o de la
disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por
consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención abarcan cualquier composición preparada por la mezcla de
un compuesto de fórmula I y los otros componentes especificados que
comprenden el vehículo.
El término "composición farmacéutica" está
previsto que signifique una composición adecuada para su uso en
medicina veterinaria. El término "farmacéuticamente aceptable"
está previsto que signifique aceptable para su uso en animales,
particularmente en animales de compañía tales como perros y
gatos.
"Polímero biológicamente aceptable" puede
ser cualquier polímero biológicamente aceptable, tal como un
polímero biológicamente aceptable reconocido en la técnica. Por
ejemplo, el polímero biológicamente aceptable puede tener una o más,
o todas, de las siguientes características: ser biorreducible por
acción celular, biodegradable por la acción de componentes de los
fluidos corporales no vivos, ablandarse cuando se expone al calor
pero volver al estado original cuando se enfría y ser capaz de
disolverse o dispersarse sustancialmente en un disolvente o vehículo
miscible en agua para formar una disolución o dispersión. Tras el
contacto con un fluido acuoso y el polímero ser capaz de ayudar en
la formación de la película líquida encapsulada o recubierta. Los
tipos de polímeros adecuados para la presente composición
generalmente incluyen cualquiera que tenga las características
anteriores. Los ejemplos son polilactidas, poliglicolidas,
policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos,
poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales,
policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos,
polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, oxalatos de
polialquileno, succinatos de polialquileno, poli(ácido málico),
poli(aminoácidos), poli(éter metilvinílico),
poli(anhídrido maléico), quitina, quitosano, y copolímeros,
terpolímeros, o sus combinaciones o mezclas. Los polilactidas,
policaprolactonas, poliglicolidas y sus copolímeros son polímeros
preferidos, siendo el copolímero de
poli(lactida-coglicolida) ("PLGA") muy
preferido.
"Poli(lactida-coglicolida)"
significa un copolímero de los ácidos láctico y glicólico con una
relación lactida:glico-
lida de 95:5 a 50:50, preferentemente de 75:25 a 65:35. El ácido láctico puede ser d- o l- o dl-. El copolímero puede ser un copolímero único de una mezcla de copolímeros dentro de los parámetros anteriormente definidos.
lida de 95:5 a 50:50, preferentemente de 75:25 a 65:35. El ácido láctico puede ser d- o l- o dl-. El copolímero puede ser un copolímero único de una mezcla de copolímeros dentro de los parámetros anteriormente definidos.
"Disolvente hidrófilo" significa disolventes
miscibles en agua, preferentemente aquellos que cuando se mezclan
con agua en una relación de 1:9 a 9:1 forman una disolución de una
sola fase. Por ejemplo, propilenglicol, poliglicoles tales como
polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400,
éter etílico de di(etilenglicol) (Transcutol),
isopropilidenglicerol (Solketal), dimetilisosorbida, carbonato de
propileno, glicerol, glicerol formal, glicofural, pirrolidonas
tales como N-metil-pirrolidona y
2-pirrolidona, éter metílico de
di(propilenglicol), y mezclas de los mismos. También pueden
ser útiles otros disolventes como disolventes hidrófilos. Por
ejemplo, el disolvente hidrófilo puede ser un alcanol C_{2} a
C_{6} (por ejemplo, etanol, propanol, butanol), acetona, ésteres
de alquilo tales como acetato de metilo, acetato de etilo, lactato
de etilo, alquilcetonas tales como metiletilcetona, dialquilamidas
tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona,
tetrahidrofurano, alquilamidas cíclicas tales como caprolactama,
decilmetilsulfóxido, ácido oleico, carbonato de propileno, amidas
aromáticas tales como
N,N-dietil-m-toluamida,
y
1-dodecilazacicloheptan-2-ona.
El disolvente hidrófilo puede ser una mezcla de disolventes.
"Disolvente lipófilo" significa disolventes
inmiscibles en agua, preferentemente con una solubilidad en agua
inferior al 10% a temperatura ambiente. El disolvente lipófilo puede
ser citrato de trietilo, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC,
triacetina, citrato de trietilo o benzoato de bencilo; y se pueden
usar disolventes lipófilos adicionales, por ejemplo, plastificantes
o agentes modificadores del índice hidrófobo tales como ácidos
grasos, triglicéridos, triésteres de glicerol, aceites tales como
aceite de ricino, aceite de soja u otros aceites vegetales o sus
derivados tales como aceites vegetales hidrogenados o epoxidados
tales como aceite de soja epoxidado o aceite de ricino hidrogenado,
esteroles, alcanoles superiores (por ejemplo, C_{6} o superiores),
glicerina y similares. El disolvente lipófilo puede ser una mezcla
de disolventes.
Los compuestos de fórmula I son agentes sumamente
potentes contra ectoparásitos, particularmente pulgas y garrapatas,
y especialmente pulgas. Así los compuestos de fórmula I tienen
utilidad para el control de infestaciones por ectoparásitos en
animales, particularmente en animales de compañía tales como perros
y gatos. Preferentemente los compuestos de fórmula I se usan para el
control de infestación por pulgas en perros.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
en formulaciones en las que el compuesto activo se mezcla
íntimamente con uno o más componentes inertes y opcionalmente
incluyendo uno o más principios activos adicionales. Los compuestos
se pueden usar en cualquier composición conocida por aquellos
expertos en la materia para su administración sistémica a animales.
Para su aplicación a animales para el control de ectoparásitos, se
pueden usar formulaciones orales, en forma sólida o líquida o
líquida parenteral, implante o inyección retardada.
La cantidad óptima que se ha de emplear para los
mejores resultados dependerá, por supuesto, del compuesto particular
empleado, la especie del animal que se va a tratar, la vía y la
formulación de administración, y el tipo y gravedad de infestación
o infección por parásitos. Generalmente se obtienen buenos
resultados con compuestos de fórmula I cuando se administran entre
0,1 y 50 mg por kg de peso corporal del animal aproximadamente,
dicha dosis total dándose de una vez o en dosis divididas durante un
período de tiempo relativamente corto tal como 1-5
días.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
oralmente en una forma de dosificación unitaria tal como una
cápsula, bolo o comprimido incluyendo comprimidos masticables. Estas
formas de dosificación se preparan mezclando íntima e uniformemente
el principio activo con diluyentes, agentes disgregantes, cargas y/o
aglutinantes finamente divididos adecuados tales como fécula,
lactosa, talco, estearato de magnesio, gomas vegetales y similares.
Dichas formulaciones de dosificación unitarias pueden variar
ampliamente con respecto a su peso total y su contenido en agente
antiparasítico dependiendo de factores tales como el tipo de animal
hospedador que se va a tratar, la gravedad y el tipo de infección y
el peso del hospedador.
Cuando el compuesto activo se administra mediante
el pienso para animales, se dispersa íntimamente en el pienso o se
usa como un preparado superficial o en forma de sedimentos o
líquidos que a continuación se pueden añadir al pienso final u
opcionalmente darse de manera separada. Alternativamente, se pueden
usar formas de dosificación individuales basadas en piensos tales
como un tratamiento masticable.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
por vía parenteral a animales, por ejemplo, mediante inyección
intraruminal, intramuscular, intravascular, intratraqueal, o
subcutánea en la cual el principio activo se disuelve o dispersa en
un vehículo portador líquido. El vehículo parenteral puede ser de la
variedad de aceite vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite
de algodón, decanoato octanoato de propilenglicerol y similares).
También se usan otros vehículos parenterales tales como
preparaciones orgánicas que usan triacetina, benzoato de bencilo,
isopropilidenglicerol, glicerol formal, propilenglicol, y
formulaciones parenterales acuosas. El compuesto o compuestos
activos se disuelven o suspenden en la formulación parenteral para
su administración; dichas formulaciones generalmente contienen entre
el 0,0005 y el 20% en peso del compuesto activo. A continuación se
describe una formulación parenteral preferida.
Los compuestos de la presente invención se pueden
coadministrar o usar con otros agentes antihelmínticos. Estos
agentes antihelmínticos quiere decir que incluyen, pero no están
restringidos a, compuestos seleccionados entre la clase de
compuestos avermectina y milbemicina tales como derivados de
ivermectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina,
doramectina, milbemicina descritos en los documentos EPO357.460,
EPO444.964 y EPO594.291, moxidectina, Interceptor™ y nemadectina.
Agentes antihelmínticos adicionales incluyen los benzimidazoles
tales como tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol,
mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol,
ciclobendazol, febantel, tiofanato y similares. Agentes
antihelmínticos adicionales incluyen imidazotiazoles y
tetrahidropirimidinas tales como
tetramisol-levamisol, butamisol, pirantel, pamoato,
oxantel o morantel.
Los compuestos de esta invención se pueden
coadministrar o usar en combinación con fipronilo (FRONTLINE™); o
con un regulador del crecimiento de insectos con actividad
inhibidora de muda tal como lufenurona (PROGRAM™) y similares; o con
agonistas de ecdisona tales como tebufenozida y similares; que
induce la muda prematura y provoca que se detenga la alimentación; o
con imidacloprida (ADVENTAGE™).
Los compuestos de esta invención se pueden
coadministrar o usar en combinación con derivados de doramectina o
milbemicina o avermectina tales como aquellos descritos en la
patente de EE.UU. 5.015.630, el documento WO 94/15944, el documento
WO 95/22552.
Los compuestos de esta invención se pueden
coadministrar o usar en combinación con depsipéptidos cíclicos que
presenten una eficacia antihelmíntica tales como aquellos descritos
en los documentos WO 96/11945, WO 93/19053, WO 93/25543, EP 626.375,
EP 382.173, WO 94/19334, EP 382.173 y EP 503.538.
Los compuestos de esta invención se pueden
coadministrar o usar en combinación con derivados del ácido
nodulispórico tales como aquellos descritos en la solicitud PCT WO
96/29073.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
en combinación o coadministrarse con derivados y análogos de la
clase general de agentes antihelmínticos y antiparasíticos de
dioxomorfolina como se ilustra por el documento WO 96/15121; o con
piretroides u organofosfatos o carbamatos insecticidas, tales como
aquellos descritos en "Chemotherapy of Parasitic Diseases",
Campbell, W. C. y Rew, R. S., editores, 1986; o con derivados y
análogos de la clase general de agentes antihelmínticos de
parahercuamida y macfortina, así como insecticidas y antihelmínticos
de oxazolina como aquellos descritos en los documentos US 5.478.855,
US 4.639.771 y DE 19.520.936.
Los compuestos coadministrados se dan por vías y
en dosis que se usan habitualmente para estos compuestos. Estos
compuestos también se pueden incluir como un segundo principio
activo en las composiciones que contienen los
sulfuropentafluorofenilpirazoles de la presente invención.
Los presentes inventores además han descubierto
que los compuestos de fórmula I se pueden administrar sistémica
mientras se evita o se reduce el potencial de vómito y/u otras
reacciones adversas en los animales tratados cuando el nivel máximo
en plasma del compuesto activo administrado se mantiene por debajo
de 100 ng/ml aproximadamente. Dependiendo del compuesto específico,
vía de administración, formulación, el nivel máximo en plasma se
puede mantener por debajo del nivel objetivo cuando la dosis
administrada abarca entre 0,05 mg/kg aproximadamente y 50 mg/kg
aproximadamente. En general se pueden usar dosificaciones orales de
0,5 mg/kg aproximadamente a 3 mg/kg aproximadamente y dosificaciones
parenterales de 1 mg/kg aproximadamente a 20 mg/kg
aproximadamente.
Otro aspecto de la presente invención prevé una
composición inyectable de acción prolongada que contiene un
compuesto de fórmula I que proporciona una eficacia en el control de
infestación por ectoparásitos en animales durante al menos 6 meses
después de una única inyección mientras se evita o se reduce el
potencial de vómito y/u otras reacciones adversas en los animales
tratados. Esta composición inyectable de acción prolongada
comprende: 1) un compuesto de fórmula I, 2) un polímero
biológicamente aceptable, y 3) un disolvente lipófilo. En una forma
de realización preferida, el polímero biológicamente aceptable es un
copolímero de poli(lactida/glicolida). En otra forma de
realización preferida la composición además comprende un disolvente
hidrófilo.
En la composición inyectable de acción
prolongada, son adecuados copolímeros de
poli(lactida/glicolida) con una relación lactida/glicolida en
el intervalo de 95/5 a 50/50, y pesos moleculares en el intervalo de
2000 a 100.000; preferentemente la relación lactida:glicolida es de
75:25 a 65:35.
El disolvente lipófilo incluye, pero no está
limitado a, triacetina, decanoato octanoato de propilenglicerol,
benzoato de bencilo, oleato de etilo, otros aceites vegetales y
derivados, y citrato de trietilo, y mezclas de los mismos. Los
disolventes hidrófilos incluyen, pero no están limitados a, glicerol
formal, glicofural, N-metilpirrolidona,
2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, éter metílico
de di(propilenglicol), y mezclas de los mismos.
El compuesto activo está presente en la
composición en cantidades que abarcan entre el 1% en p/v
aproximadamente y el 30% en p/v aproximadamente; preferentemente
entre el 1 y el 10%, y más preferentemente entre el 5 y el 10%. El
polímero está presente en una cantidad que abarca entre el 1%
aproximadamente y el 20% en p/v aproximadamente; preferentemente
entre el 1 y el 10% en p/v, y más preferentemente entre el 5 y el
10%. Preferentemente, la relación ponderal del copolímero al
compuesto activo es inferior o igual a 1:1; por ejemplo de 0,3:1 a
1:1 aproximadamente. El vehículo lipófilo está presente entre el 10
aproximadamente y el 100% en v/v aproximadamente, preferentemente
entre el 20 aproximadamente y el 90% aproximadamente, con el resto
estando compuesto del vehículo hidrófilo.
La composición inyectable de acción prolongada se
puede preparar disolviendo todos los componentes sólidos en el
vehículo en condiciones de fabricación normales usadas para
productos inyectables estériles. La presente composición puede
contener sustancias inertes adicionales usadas habitualmente en
formulaciones parenterales incluyendo, pero no limitado a, agentes
antimicrobianos, antioxidantes, etc., así como principios activos
adicionales tales como aquellos descritos anteriormente que son
adecuados para su combinación con los compuestos de fórmula I.
La composición inyectable de acción prolongada es
capaz de mantener la concentración sistémica del fármaco a un nivel
relativamente constante, y evitando una administración
"súbita", durante un periodo de tiempo prolongado que puede ser
superior a 6 meses. Así, es especialmente adecuada para la
administración de compuestos de fórmula I en los que preferentemente
se evitan los niveles máximos agudos del fármaco en plasma, que
pueden estar por encima de 100 ng/ml, para minimizar el potencial de
vómito y/u otras reacciones adversas. Por consiguiente, la presente
invención contempla adicionalmente un procedimiento para el control
de infestación por ectoparásitos en un animal de compañía mientras
se evita o se reduce el potencial de vómito en los animales tratados
que comprende la inyección a dicho animal con una composición
inyectable de acción prolongada como se describe anteriormente. El
procedimiento es particularmente útil para el control de infestación
por pulgas en perros.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención.
Se disolvió
poli(DL-lactida/glicolida) 75/25 (PLGA, 0,25
g) en suficiente glicerol formal para proporcionar una disolución de
2,5 ml. En un matraz separado se disolvió
poli(DL-lactida/glicolida) 75/25 (0,25 g) en
suficiente triacetina para proporcionar una disolución de 2,5 ml.
Las dos disoluciones de PLGA se mezclaron bien y se añadieron a un
matraz que contenía el principio activo (0,50 g). Los contenidos del
matraz se mezclaron hasta que se disolvió el principio activo, y la
disolución resultante se filtró estéril en un vial y se selló.
Se usaron perros sabuesos de ambos sexos de 21 a
31 meses de edad y entre 10 y 16 kg de peso. Se trataron grupos de
tres perros cada uno con el mismo compuesto activo en diferentes
formulaciones como sigue:
Grupo 1: formulación tópica que contiene
el 10% en p/v de compuesto activo, 5% en p/v de polivinilpirrolidona
30 y etanol en cantidad suficiente hasta 100% en v/v dosificada a 5
mg/kg.
Grupo 2: formulación parenteral de acción
prolongada que contiene el 10% en p/v de compuesto activo, 25% en
p/v de octaacetato de sacarosa, 1% en p/v de decanoato octanoato de
propilenglicerol y triacetina en cantidad suficiente hasta 100% en
v/v dosificada subcutáneamente a 10 mg/kg.
Grupo 3: formulación parenteral de acción
prolongada que contiene el 10% en p/v de compuesto activo, 10% en
p/v de poli(DL-lactida/glicolida) 75/25, y
glicerol formal/triacetina 1:1 en v/v en cantidad suficiente hasta
100% dosificada subcutáneamente a 10 mg/kg.
Se incluyó un grupo control de tres perros no
tratados.
Los tratamientos se administraron una vez el día
0. El día 1 todos los animales se infestaron con 100 pulgas
aproximadamente. Se peinó a los animales y se recogieron y contaron
las pulgas 48 horas después de la infestación aproximadamente. Los
animales se infestaron los días 12 y 26, y se peinaron y se
recogieron y contaron las pulgas 48 horas después de la infestación
aproximadamente. La infestación/recuento se repitió aproximadamente
cada mes hasta que la eficacia cayó por debajo del 80% [% de
eficacia = (1 - (media de pulgas contadas en el grupo de
tratamiento/media de pulgas contadas en el grupo control) x
100).
Se recogieron muestras de sangre de los animales
en los grupos de tratamiento el día 0 a las 1, 2, 3 y 6 horas
después del tratamiento, el día 1 a las 24 horas después del
tratamiento, y siempre que se observó emesis. También se recogieron
muestras de sangre cuando se determinó el recuento de pulgas. Los
animales se tuvieron en observación cada hora durante seis horas
después del tratamiento para emesis.
El compuesto activo proporcionó una eficacia
>90% contra pulgas durante entre 55 y 90 días en los animales del
grupo 1. Para los animales del grupo 2 se mantuvo una eficacia
>90% hasta entre 5 y 6 meses. Para los animales del grupo 3 se ha
demostrado una eficacia cercana al 100% durante >12 meses.
En el grupo 2 se produjo el vómito cuando los
niveles máximos en plasma fueron >100 ng/ml. No se observó vómito
en el grupo 3. Los niveles del fármaco en plasma de los perros del
grupo 3 se muestran en la Figura 1.
Claims (11)
1. Un uso de un compuesto de fórmula I:
en la
que
R^{1} es hidrógeno, halógeno o un grupo
NR^{4}R^{5};
R^{2} es -S(O)_{n}R^{6};
R^{3} es -CN o
-CX-NY^{1}Y^{2};
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o una cadena alquílica C_{1-6} lineal o
ramificada;
R^{6} es una cadena haloalquílica
C_{1-6} lineal o ramificada;
R^{7} y R^{8} son independientemente
halógeno;
X es O o S;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente
hidrógeno, nitro, amino, o una cadena alquílica
C_{1-6} lineal o ramificada opcionalmente
sustituida por halógeno, cicloalquilo C_{3-10},
formilo, alcanoílo C_{2-7}, cicloalquilcarbonilo
C_{4-7}, alcoxicarbonilo
C_{2-7}, o haloalcoxicarbonilo
C_{2-7}; o
Y^{1} e Y^{2} junto con el nitrógeno al cual
están unidos forman un grupo heterocíclico alifático que contiene un
anillo de entre 4 y 8 átomos y opcionalmente sustituido por halógeno
o una cadena alquílica C_{1-6} lineal o
ramificada; o
Y^{1} e Y^{2} juntos forman el grupo
=CHY^{3}; o
Y^{1} es hidrógeno e Y^{2} es alcoxicarbonilo
C_{2-7}, una cadena alquilcarbonilo
C_{1-6} lineal o ramificada, o
-S(O)_{n}R^{6};
Y^{3} es una cadena alquílica
C_{1-6} lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-6}, o amino opcionalmente sustituido por
halógeno;
n es 0, 1 ó 2; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para la fabricación de un medicamento para su administración
sistémica para el control de infestación por ectoparásitos en un
animal de compañía mientras se evita o se reduce el potencial de
vómito.
2. Un uso de la reivindicación 1 en el que dicho
compuesto tiene la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es halógeno o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} es haloalquilo
C_{1-4};
R^{7} y R^{8} son independientemente cloro o
bromo; y
n es 0, 1 ó 2.
3. Un uso de la reivindicación 2 en la que
R^{1} es bromo o NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o metilo; y
R^{6} es halometilo o haloetilo.
4. Un uso de la reivindicación 1 en el que dicho
compuesto de fórmula I se selecciona del grupo constituido por:
- (1)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol;
- (2)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometilsulfinil)pirazol;
- (3)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometilsulfonil)pirazol;
- (4)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(1,1-difluoroetiltio)pirazol; y
- (5)
- 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol.
5. Un uso de cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 en el que dicho ectoparásito es una pulga.
6. Un uso de cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 en el que dicho compuesto de fórmula I se administra por vía
parenteral.
7. Un uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que el medicamento proporciona un nivel máximo en
plasma del compuesto administrado inferior a 100 ng/ml
aproximadamente.
8. Una composición farmacéutica para inyección
que comprende:
- 1)
- un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
- 2)
- un polímero biológicamente aceptable; y
- 3)
- un disolvente lipófilo.
9. Una composición de la reivindicación 8 que
comprende:
- 1)
- entre el 1% y el 30% de un compuesto de fórmula I;
- 2)
- entre el 1% y el 20% en p/v de un copolímero poli(lactida/glicolida) biodegradable;
- 3)
- entre 0 y 90 en v/v de un disolvente hidrófilo; y
- 4)
- entre 100 y 10 en v/v de un disolvente lipófilo.
10. Una composición de la reivindicación 8 que
comprende:
- 1)
- entre el 1% y el 10% de un compuesto de fórmula I;
- 2)
- entre el 1% y el 10% en p/v de un copolímero poli(lactida/glicolida) biodegradable; y
- 3)
- una mezcla de disolventes hidrófilos y lipófilos en la que la relación en volumen de los disolventes hidrófilos y lipófilos es de 80:20 aproximadamente a 10:90 aproximadamente.
11. Una composición de la reivindicación 8 que
comprende:
- 1)
- entre el 5% y el 10% en p/v de 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfuropentafluorofenil)-4-(trifluorometil- tio)pirazol;
- 2)
- entre el 5% y el 10% en p/v de un copolímero poli(lactida/glicolida) biodegradable; y
- 3)
- glicerol formal:triacetina en una relación de 50:50 a 0:100.
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