JP2002506819A

JP2002506819A - 外部寄生虫侵入防除用硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾール

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Publication number: JP2002506819A
Application number: JP2000536379A
Authority: JP
Inventors: チヤーン，レイ・テイ; ジンガーマン，ジヨエル・アール; クラーク，ジエフリー・エヌ; ドラツグ，マーリーン・デイ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2002-03-05
Anticipated expiration: 2019-03-18
Also published as: CA2324260A1; JP4673868B2; AU739393B2; DE69925255T2; EP1063992A4; EP1063992B1; EP1063992A1; CA2324260C; ES2241269T3; JP2007314542A; AU3095599A; JP4098474B2; DE69925255D1; ATE295167T1; WO1999047139A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾールはノミ及びダニの動物侵入に対して非常に有効である。前記化合物は被投与動物における嘔吐及び他の有害反応を誘導する可能性が低く、作用期間の長い製剤を提供するように処方することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の要約本発明は非常に強力な化合物を使用して外部寄生虫侵入を防除する方法、予想
外に長期の効力期間を提供する前記化合物の長時間作用型注射用製剤及び前記化
合物に付随し得る副作用を避けるか又は減らしながら前記化合物を投与する方法
に関する。他の目的は以下の説明から自明である。

【０００２】発明の背景吸血寄生虫の動物侵入、特にノミのペット侵入は当技術分野で依然として問題
になっている。イヌやネコにノミが侵入すると、局所刺激や煩わしい引っ掻きの
原因となる。強く引っ掻くと傷ができ、細菌感染の原因となる。

【０００３】動物からノミを駆除するために多種多様なノミ駆除又は幼虫駆除又は成虫駆除
処置が開発されている。イヌ、ネコ、ハムスター等の家庭用ペットのノミ侵入を
防除するために種々の製品が市販されている。大半の製品は高頻度で使用したり
推奨量よりも多量に使用すると重大な結果を生じる恐れのある有害薬品を含有し
ている。これらの薬品としては、プロポクスル（ｏ−イソプロポクスフェニル）
、メチルカルバメート、ダイアジノン、クロルピリホス、ｄ−リモネン、シアノ
（３−フェノキシフェニル）メチル−４−クロロ−α（１−メチルエチル）ベン
ゼンアセテート、ピレスリン、ピペロニルブトキシド及びＮ−オクチルビシクロ
ヘプタンジカルボキシミドが一般的である。これらの薬品は注意して使用すれば
一般にノミに有効であるが、重大な副作用を伴うことが多い。これらの化合物に
対するノミの耐性も実地に認められている。多くの製品は皮膚を過度に乾燥させ
たり、動物によっては湿疹やアレルギー反応を生じることもある。動物がノミに
刺された部位を引っ掻いて生じた皮膚の傷から感染することもあり、感染はこれ
らの薬品により悪化することが多い。これらの薬品の多くは皮膚と毛を舌でなめ
て手入れするネコ等の動物の毛に施用することができない。これらの殺ノミ薬品
を動物に施用する人は薬品に過度に接触しないように多くの場合は細心の注意が
必要である。動物の世話をする人は薬品との持続接触を避けるようにゴム手袋を
はめることが勧められている。動物と施用者の双方の目と粘膜に薬品が触れない
ように注意することも必要である。薬品を長期間吸い込むことも避けなければな
らない。これらの薬品の多くはすぐに生分解せず、誤用すると環境に有害である
。従って、環境にやさしく、有害な副作用を避けながらノミを駆除するために有
毛動物に施用可能な改善された十分に有効な材料が依然として求められている。

【０００４】式Ｉの１−（４−ＳＦ_５−フェニル）ピラゾールは殺虫剤として有用であると
報告されている公知化合物である（米国特許第５，４５１，５９８号参照）。し
かし、ノミやダニ等の外部寄生虫の動物侵入を防除するのに有用であるとは開示
されていない。

【０００５】ＰＣＴ公開出願第ＷＯ９７／１２５２１号は式１：

【０００６】

【化５】（式中、Ｙは特にハロゲン又はＳＦ_５とすることができ、ｐは１〜５とすること
ができる）の化合物を活性成分として含有するノミ及びダニに対する局所施用即
使用可能溶液を開示している。請求項に記載された即使用可能溶液中の活性化合
物として具体的に例示されている唯一の化合物はフィプロニル２：

【０００７】

【化６】である。

【０００８】フィプロニルはノミ及びダニに対する局所製剤として市販されている。この化
合物は全身投与すると動物に嘔吐を生じることが知られている。フィプロニルの
局所投与の効力は３カ月以内である。

【０００９】本発明者らはあるＳＦ_５−フェニルピラゾールがノミとダニに対して非常に強
力な薬剤であることを発見した。より詳細には、これらのＳＦ_５−フェニルピラ
ゾールはノミに対してフィプロニルよりも高い効力を示す。ＳＦ_５−フェニルピ
ラゾールは被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか
又は減らしながら長期間にわたってノミ及び／又はダニに対して効力を提供する
ように全身投与用に処方することができる。

【００１０】発明の詳細な説明本発明は愛玩動物の外部寄生虫侵入防除方法として、治療的に有効な量の式Ｉ
：

【００１１】

【化７】（式中、Ｒ^１は水素、ハロゲン又はＮＲ^４Ｒ^５基であり、Ｒ^２は−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ ^６であり、Ｒ^３は−ＣＮ又はＣＸ−ＮＹ^１Ｙ^２であり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水
素又はアルキルであり、Ｒ^６はハロアルキルであり、Ｒ^７とＲ^８は独立してハロ
ゲンであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ^１とＹ^２は独立して水素、ニトロ、アミノ
、場合によりハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、ホルミル、Ｃ_２ _−７アルカノイル、Ｃ_４−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_２−７アルコキシカ
ルボニル、Ｃ_２−７ハロアルコキシカルボニル、アリール又は芳香族複素環基で
あるか、Ｙ^１とＹ^２は一緒になってそれらが結合している窒素と共に場合により
ハロゲン又はアルキルで置換された４〜８員脂肪族複素環基を形成するか、Ｙ^１とＹ^２は一緒になって＝ＣＨＹ^３基を形成するか、あるいはＹ^１は水素であり、
Ｙ^２はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、場合により置換基をもつア
ラルキル又は−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^６であり、Ｙ^３はアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、
アリール、芳香族複素環、又は場合によりハロゲンで置換されたアミノであり、
ｎは０、１又は２である）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記動物に
投与することを特徴とする方法を提供する。

【００１２】本発明の別の側面によると、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか
又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、投与した
化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未満にする処方で治療的に有効な
量の式Ｉの化合物を前記動物に全身投与することを特徴とする方法を提供する。

【００１３】本発明の別の側面によると、（１）式Ｉの化合物と、（２）生物学的に許容可能なポリマーと、（３）親油性溶媒を含む注射用医薬組成物を提供する。

【００１４】本発明の別の側面によると、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避けるか
又は減らしながら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法として、（１）式Ｉの化合物と、（２）生物学的に許容可能なポリマーと、（３）親油性溶媒を含む医薬組成物を前記動物に注射することを特徴とする方法
を提供する。

【００１５】式Ｉの化合物の亜群において、Ｒ^１はハロゲン（例えば臭素）又はＮＲ^４Ｒ^５基（例えばＮＨ_２）である。

【００１６】式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ^３はＣＮである。

【００１７】式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ^２はＳ（Ｏ）_ｎＲ^６であり、Ｒ^６はハロ
メチル（例えばトリフルオロメチル）又はハロエチル（例えば１，１−ジフルオ
ロエチル）である。

【００１８】式Ｉの化合物の別の亜群において、Ｒ^７とＲ^８は独立してクロロである。

【００１９】好適態様では、防除する外部寄生虫はノミ又はダニ、より好ましくはノミであ
る。

【００２０】別の好適態様では、式Ｉの化合物を非経口投与する。

【００２１】別の好適態様では、本発明の方法及び医薬組成物は式Ｉａ：

【００２２】

【化８】（式中、Ｒ^１はハロゲン又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水素又は
Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−４ハロアルキルであり、Ｒ^７とＲ^８は独
立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）の化合物を使用する
。

【００２３】本発明の方法及び医薬組成物のより好適な態様は、Ｒ^１が臭素又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ^６がハロメチル又はハ
ロエチルである式Ｉの化合物を使用する。

【００２４】本発明の方法及び医薬組成物で使用するのに適した式Ｉの代表的化合物として
は、（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールが挙げられる。

【００２５】別の好適態様では、注射用医薬組成物は更に親水性溶媒を含む。

【００２６】本明細書で使用する「アルキル」なる用語は好ましくは炭素原子数６個までの
直鎖又は分枝鎖アルキル基を含む。「ハロアルキル」基等の他の基に含まれるア
ルキル部分についても同様である。本明細書で使用する「シクロアルキル」なる
用語は適切には３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子を環内に含む炭素環
を意味する。

【００２７】「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。

【００２８】「全身投与」なる用語は経口及び非経口投与を含む。

【００２９】「愛玩動物」なる用語はイヌ及びネコを含む。

【００３０】「防除」なる用語は防除する症状を予防（例えば予防用）、治療、根絶、改善
又は他の方法でその重度を下げることを含む。

【００３１】医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する
不活性成分を含む生成物だけでなく、成分の任意２種以上の併用、錯化もしくは
凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互
作用の結果として直接又は間接的に生成される任意生成物を含むものとする。従
って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物とキャリヤーを含む他の指定成分を混
合することにより製造される任意組成物を含む。

【００３２】「医薬組成物」なる用語は獣医学で使用するのに適した組成物を意味する。「
医薬的に許容可能」なる用語は動物、特にイヌやネコ等の愛玩動物で使用するの
に許容可能であることを意味する。

【００３３】「生物学的に許容可能なポリマー」は当技術分野で認められている生物学的に
許容可能なポリマー等の生物学的に許容可能な任意ポリマーとすることができる
。例えば、生物学的に許容可能なポリマーは細胞作用により生体腐食可能である
か、非生体体液成分の作用により生分解可能であるか、被熱すると軟化するが、
冷却すると元の状態に戻るか、水混和性キャリヤー又は溶媒に実質的に溶解又は
分散して溶液又は分散液を形成することができるか、水性液体とポリマーに接触
すると膜被覆又は封入液の形成を助長することができるという特徴の１つ以上又
は全部をもつことができる。本発明の組成物に適したポリマー種としては、一般
に上記特徴をもつ任意のものが挙げられる。例えば、ポリラクチド、ポリグリコ
リド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエス
テルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケ
タール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリ
ヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレエート、ポリアルキレンオキサレー
ト、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ
（メチルビニルエーテル）、ポリ（無水マレイン酸）、キチン、キトサン、及び
そのコポリマー、ターポリマー又は組み合わせもしくは混合物が挙げられる。ポ
リラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそのコポリマーが好適ポ
リマーであり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（「ＰＬＧＡ」）
が特に好ましい。

【００３４】「ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）」とは９５：０５〜５０：５０、好まし
くは７２：２５〜６５：３５のラクチド：グリコリド比をもつ乳酸とグリコール
酸のコポリマーを意味する。乳酸はｄ−又はｌ−又はｄｌ−のいずれでもよい。
コポリマーは上記パラメーターの範囲内で単一コポリマーでもよいし、コポリマ
ー混合物でもよい。

【００３５】「親水性溶媒」とは水混和性溶媒、好ましくは１：９〜９：１の比で水と混合
すると単相溶液を形成するものを意味する。例えば、プロピレングリコール、ポ
リグリコール類（例えばポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコー
ル３００及びポリエチレングリコール４００）、ジ（エチレングリコール）エチ
ルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、イソプロピリデングリセロール（Ｓｏｌ
ｋｅｔａｌ）、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、グリセロール
、グリセロールホルマール、グリコフラール、ピロリドン類（例えばＮ−メチル
ピロリドン及び２−ピロリドン）、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル
、及びその混合物が挙げられる。他の溶媒も親水性溶媒として利用できる。例え
ば、親水性溶媒はＣ_２−Ｃ_６アルカノール（例えばエタノール、プロパノール、
ブタノール）、アセトン、アルキルエステル類（例えば酢酸メチル、酢酸エチル
、乳酸エチル）、アルキルケトン類（例えばメチルエチルケトン）、ジアルキル
アミド（例えばジメチルホルムアミド）、ジメチルスルホキシド、ジメチルスル
ホン、テトラヒドロフラン、環状アルキルアミド（例えばカプロラクタム）、デ
シルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、芳香族アミド
（例えばＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）及び１−ドデシルアザシクロヘプ
タン−２−オンでもよい。親水性溶媒は溶媒混合物でもよい。

【００３６】「親油性溶媒」とは好ましくは室温水溶度が１０％未満の非水混和性溶媒を意
味する。親油性溶媒としては、クエン酸トリエチル、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２、
Ｍｇｌｙｏｌ８４０、ＣｒｏｄａｍｏｌＧＴＣＣ、トリアセチン、クエン酸
トリエチル又は安息香酸ベンジルが挙げられ、更に他の親油性溶媒として、例え
ば疎水性律速剤又は可塑剤、例えば脂肪酸、トリグリセリド、グリセロールトリ
エステル、油類、例えばヒマシ油、大豆油もしくは他の植物油又はその誘導体、
例えばエポキシ化又は水素化植物油、例えばエポキシ化大豆油又は水素化ヒマシ
油、ステロール、高級アルカノール（例えばＣ_６以上）、グリセリン等も使用で
きる。親油性溶媒は溶媒混合物でもよい。

【００３７】式Ｉの化合物は外部寄生虫、特にノミとダニ、特にノミに対して非常に強力な
薬剤である。従って、式Ｉの化合物は動物、特にイヌやネコ等の愛玩動物への外
部寄生虫侵入を防除するのに有用である。式Ｉの化合物はノミのイヌ侵入を防除
するために使用することが好ましい。

【００３８】式Ｉの化合物は活性化合物を１種以上の不活性成分と混和し、場合により１種
以上の付加活性成分を加えた製剤として投与することができる。これらの化合物
は当業者に公知の任意組成で動物に全身投与するために使用することができる。
外部寄生虫を防除するために動物に施用するには、固体又は液体経口製剤を使用
してもよいし、非経口液体、インプラント又はデポ注射形態を使用してもよい。

【００３９】最良の結果に最適な使用量は当然のことながら使用する特定化合物、被投与動
物種、投与経路及び処方、並びに寄生虫感染又は侵入の種類及び重度によって異
なる。一般に、動物体重１ｋｇ当たり約０．１〜５０ｍｇを一度又は数回に分け
て１〜５日程度の比較的短期間投与すると式Ｉの化合物で良好な結果が得られる
。

【００４０】式Ｉの化合物は例えばカプセル、ボーラス又はかみ砕ける錠剤を含めた錠剤等
の単位剤形で経口投与することができる。これらの剤形は活性成分を適当な微粉
状希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤（例えば澱粉、ラクトース、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、植物ガム等）と緊密且つ均質に混合することによ
り製造される。このような単位剤形製剤は被投与宿主動物の種類、感染の重度と
種類及び宿主の体重等の因子に依存してその総重量と抗寄生虫剤の含量を広い範
囲で選択することができる。

【００４１】活性化合物を動物の餌に混ぜて投与する場合には、餌に十分に分散するか、ソ
ース又はペレットもしくは液体形態で使用し、完成した餌に加えてもよいし、場
合によっては別に与えてもよい。あるいは、かみ砕くことができる嗜好品等の餌
型単位剤形を使用してもよい。

【００４２】式Ｉの化合物は活性成分を液体キャリヤービヒクルに溶解又は分散して例えば
瘤胃内、筋肉内、血管内、気管内又は皮下注射により動物に非経口投与すること
もできる。非経口ビヒクルは植物油種（例えば落花生油、綿実油、プロピレング
リセロールオクタノエートデカノエート等）とすることができる。トリアセチン
、安息香酸ベンジル、ソルケタール、グリセロールホルマール、プロピレングリ
コールを使用する有機製剤や、水性非経口製剤等の他の非経口ビヒクルも使用で
きる。一般に活性化合物０．０００５〜２０％を含むように非経口投与用製剤に
溶解又は懸濁する。好適非経口製剤を以下に記載する。

【００４３】本発明の化合物は他の駆虫剤と同時投与又は併用することができる。これらの
駆虫剤の非限定的な例としては、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチ
ン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、ＥＰＯ３５７４６０、Ｅ
ＰＯ４４４９６４及びＥＰＯ５９４２９１に記載されているミルベマイシン誘導
体、モキシデクチン、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｏｒ（登録商標）及びネマデクチン等
のアベルメクチン及びミルベマイシン類の化合物から選択される化合物を意味す
る。他の駆虫剤としては、ベンズイミダゾール類（例えばチアベンダゾール、カ
ンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フ
ルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、アルベンダゾー
ル、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネート等）が挙げられる。他
の駆虫剤としては、イミダゾチアゾール及びテトラヒドロピリミジン類（例えば
テトラミソール−レバミソール、ブタミソール、ピランテル、パモエート、オキ
サンテル又はモランテル）が挙げられる。

【００４４】本発明の化合物はフィプロニル（ＦＲＯＮＴＬＩＮＥ（登録商標））；ルフェ
ヌロン（ＰＲＯＧＲＡＭ（登録商標））等の防カビ活性をもつ昆虫成長調節剤；
早期カビを誘導し、採食を停止させるエクジソンアゴニスト（例えばテブフェノ
ジド等）；又はイミダクロプリド（ＡＤＶＡＮＴＡＧＥ（登録商標））と同時投
与又は併用することができる。

【００４５】本発明の化合物は米国特許第５，０１５，６３０号、ＷＯ９４／１５９４４、
ＷＯ９５／２２５５２に記載されているようなアベルメクチン又はミルベマイシ
ン又はドラメクチン誘導体と同時投与又は併用することができる。

【００４６】本発明の化合物はＷＯ９６／１１９４５、ＷＯ９３／１９０５３、ＷＯ９３／
２５５４３、ＥＰ６２６３７５、ＥＰ３８２１７３、ＷＯ９４／１９３３４、Ｅ
Ｐ３８２１７３及びＥＰ５０３５３８に記載されているような駆虫効力を示す環
状デプシペプチドと同時投与又は併用することができる。

【００４７】本発明の化合物はＰＣＴ出願ＷＯ９６／２９０７３に記載されているようなノ
ジュリスポリン酸誘導体と同時投与又は併用することができる。

【００４８】本発明の化合物はＷＯ９６１５１２１に例示されているような一般類のジオキ
ソモルホリン抗寄生虫及び駆虫剤の誘導体及び類似体；“Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙｏｆＰａｒａｓｉｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ”，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｗ
．Ｃ．及びＲｅｗ，Ｒ．Ｓ．編，１９８６に記載されているようなピレトロイド
もしくはオルガノホスフェートもしくは殺虫性カルバメート；又は米国特許第５
，４７８，８５５号、米国特許第４，６３９，７７１号及びドイツ特許第１９５
２０９３６号に記載されているような一般類のパラヘルクアミド及びマクフォー
チン駆虫剤並びにオキサゾリン駆虫剤及び殺虫剤の誘導体及び類似体と併用又は
同時投与することができる。

【００４９】同時投与する化合物はこれらの化合物に通常使用されている経路と用量で投与
される。これらの化合物は本発明の硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾールを含
む組成物に第２の活性成分として加えてもよい。

【００５０】本発明者らは、投与した活性化合物の最大血漿中濃度を約１００ｎｇ／ｍｌ未
満に維持すると、被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を避
けるか又は減らしながら式Ｉの化合物を全身投与できることも発見した。特定化
合物、投与経路、処方に応じて、投与量を約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／
ｋｇとすると最大血漿濃度を目標レベルに維持することができる。一般に、約０
．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの経口用量と約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋ
ｇの非経口用量を使用することができる。

【００５１】本発明の別の側面によると、被投与動物における嘔吐及び／又は他の有害反応
の可能性を避けるか又は減らしながら、１回注射後に少なくとも６カ月間動物へ
の外部寄生虫侵入を防除する効力を提供する式Ｉの化合物を含有する長時間作用
型注射用組成物を提供する。この長時間作用型注射用組成物は、１）式Ｉの化合
物と、２）生物学的に許容可能なポリマーと、３）親油性溶媒を含む。好適態様
では、生物学的に許容可能なポリマーはポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマ
ーである。別の好適態様では、組成物は更に親水性溶媒を含む。

【００５２】長時間作用型注射用組成物では、９５／５〜５０／５０のラクチド／グリコリ
ド比と２，０００〜１００，０００の分子量をもつポリ（ラクチド／グリコリド
）コポリマーを使用することができ、ラクチド：グリコリド比は７５：２５〜６
５：３５が好ましい。

【００５３】親油性溶媒の非限定的な例としては、トリアセチン、プロピレングリセロール
オクタノエートデカノエート、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、他の植物
油と誘導体、クエン酸トリエチル及びその混合物が挙げられる。親水性溶媒の非
限定的な例としては、グリセロールホルマール、グリコフラール、Ｎ−メチルピ
ロリドン、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、ジ（プロピレング
リコール）メチルエーテル、及びその混合物が挙げられる。

【００５４】活性化合物は組成物中に約１％ｗ／ｖ〜約３０％ｗ／ｖ、好ましくは１〜１０
％、より好ましくは５〜１０％の量で存在する。ポリマーは約１〜約２０％ｗ／
ｖ、好ましくは約１〜約１０％ｗ／ｖ、より好ましくは５〜１０％の量で存在す
る。コポリマーと活性化合物の重量比は１：１以下が好ましく、例えば約０．３
：１〜１：１とする。親油性ビヒクルは約１０〜約１００％ｖ／ｖ、好ましくは
約２０〜約９０％とし、残余を親水性ビヒクルとする。

【００５５】長時間作用型注射用組成物は滅菌注射用製剤に使用される通常製造条件下で全
固体成分をビヒクルに溶解することにより製造することができる。本発明の組成
物は、非限定的な例として抗菌剤、酸化防止剤等の非経口製剤で通常使用されて
いる他の不活性物質や、式Ｉの化合物に併用可能であるとして上述したもののよ
うな他の活性成分を加えてもよい。

【００５６】長時間作用型注射用組成物は６カ月間を越え得る長期間にわたって全身薬剤濃
度を比較的安定したレベルに維持することができ、「突発」送達を避けることが
できる。従って、前記組成物は、嘔吐及び／又は他の有害反応の可能性を最小限
にするために１００ｎｇ／ｍｌを越えるような急激な最大血漿中薬剤濃度を避け
ることが好ましい式Ｉの化合物の送達に特に適している。従って、本発明は更に
、被投与動物における嘔吐の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外
部寄生虫侵入を防除する方法として、上記長時間作用型注射用組成物を前記動物
に注射することを特徴とする方法にも関する。本方法はノミのイヌ侵入を防除す
るために特に有用である。

【００５７】以下、実施例により本発明を例示するが、以下の実施例により発明の範囲を制
限するものではない。

【００５８】実施例１：６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペン
タフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールを含有する
長時間作用型注射用製剤の製造ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（ＰＬＧＡ，０．２５ｇ）を
十分量のグリセロールホルマールに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。別のフラス
コでポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（０．２５ｇ）を十分量の
トリアセチンに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。２種のＰＬＧＡ溶液をよく混合
し、活性成分（０．５０ｇ）を入れたフラスコに加えた。活性成分が溶けるまで
フラスコの内容物を混合し、得られた溶液を滅菌濾過してバイアルに加え、密閉
した。

【００５９】実施例２：６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペン
タフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールのイヌにお
ける対ノミ活性体重１０〜１６ｋｇの２１〜３１カ月齢雌雄ビーグル犬を使用した。各群３頭
に同一活性化合物を異なる処方で次のように投与した。

【００６０】グループ１：活性化合物１０％ｗ／ｖ、ポリビニルピロリドン３０５％ｗ／
ｖ及びエタノール１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む局所製剤を用量５ｍｇ／ｋ
ｇで投与。

【００６１】グループ２：活性化合物１０％ｗ／ｖ、スクロースオクタアセテート２５％ｗ
／ｖ、プロピレングリコールオクタノエートデカノエート１％ｗ／ｖ及びトリア
セチン１００％ｖ／ｖまでの十分量を含む長時間作用型非経口製剤を用量１０ｍ
ｇ／ｋｇで皮下投与。

【００６２】グループ３：活性化合物１０％ｗ／ｖ、ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）
７５／２５１０％ｗ／ｖ及び１：１グリセロールホルマール／トリアセチン１
００％ｖ／ｖまでの十分量を含む長時間作用型非経口製剤を用量１０ｍｇ／ｋｇ
で皮下投与。

【００６３】未処置犬３頭からなる対照群も試験した。

【００６４】製剤を０日目に１回投与した。１日目に全動物にノミ約１００匹を侵入させた
。侵入から約４８時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。１２日
及び２６日目に動物にノミを侵入させ、侵入から約４８時間後に動物の毛を梳か
し、ノミを数えて取り出した。効力が８０％未満に低下するまで侵入／計数を約
１カ月毎に繰り返した［％効力＝（１−（処置群の平均ノミ数÷対照群の平均ノ
ミ数）×１００）］。

【００６５】投与後０日目の１、２、３及び６時間と、投与後１日目の１及び２４時間と、
嘔吐が観察された全時点で処置群の動物から血液試料を採取した。ノミ数を測定
した時点でも血液試料を採取した。投与後６時間にわたって１時間毎に動物が嘔
吐したか否かを調べた。

【００６６】活性化合物はグループ１の動物では５５〜９０日間ノミに対して＞９０％の効
力を提供した。グループ２の動物では、５〜６カ月間まで＞９０％の効力が維持
された。グループ３の動物では＞１２カ月間にわたって１００％に近い効力が立
証された。

【００６７】グループ２では最大血漿中濃度＞１００ｎｇ／ｍｌで嘔吐を生じた。グループ
３では嘔吐は観察されなかった。グループ３のイヌの血漿中薬剤濃度を図１に示
す。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の製剤を投与したイヌにおける６−アミノ−３−シアノ−１−（２，
６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル
チオ）ピラゾールの血漿中濃度を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ジンガーマン，ジヨエル・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者クラーク，ジエフリー・エヌアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ドラツグ，マーリーン・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 MA01 MA03 MA04 MA05 MA66 NA14 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】愛玩動物の外部寄生虫侵入防除方法であって、治療的に有効
な量の式Ｉ：【化１】（式中、Ｒ^１は水素、ハロゲン又はＮＲ^４Ｒ^５基であり、Ｒ^２は−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ ^６であり、Ｒ^３は−ＣＮ又はＣＸ−ＮＹ^１Ｙ^２であり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水
素又はアルキルであり、Ｒ^６はハロアルキルであり、Ｒ^７とＲ^８は独立してハロ
ゲンであり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙ^１とＹ^２は独立して水素、ニトロ、アミノ
、場合によりハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、ホルミル、Ｃ_２ _−７アルカノイル、Ｃ_４−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_２−７アルコキシカ
ルボニル、Ｃ_２−７ハロアルコキシカルボニル、アリール又は芳香族複素環基で
あるか、Ｙ^１とＹ^２は一緒になってそれらが結合している窒素と共に場合により
ハロゲン又はアルキルで置換された４〜８員脂肪族複素環基を形成するか、Ｙ^１とＹ^２は一緒になって＝ＣＨＹ^３基を形成するか、あるいはＹ^１は水素であり、
Ｙ^２はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、場合により置換基をもつア
ラルキル又は−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^６であり、Ｙ^３はアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、
アリール、芳香族複素環、又は場合によりハロゲンで置換されたアミノであり、
ｎは０、１又は２である）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記動物に
投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２】前記化合物が式Ｉａ：【化２】（式中、Ｒ^１はハロゲン又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水素又は
Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−４ハロアルキルであり、Ｒ^７とＲ^８は独
立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）をもつ請求項１に記
載の方法。
【請求項３】Ｒ^１が臭素又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５が独立して水
素又はメチルであり、Ｒ^６がハロメチル又はハロエチルである請求項２に記載の
方法。
【請求項４】式Ｉの前記化合物が、（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールから構成される群
から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記外部寄生虫がノミである請求項１から４のいずれか一項
に記載の方法。
【請求項６】前記式Ｉの化合物を非経口投与する請求項１から４のいずれ
か一項に記載の方法。
【請求項７】嘔吐の可能性を避けるか又は減らしながら愛玩動物への外部
寄生虫侵入を防除する方法であって、投与した化合物の最大血漿中濃度を約１０
０ｎｇ／ｍｌ未満にする処方で治療的に有効な量の式Ｉの化合物を前記動物に全
身投与することを特徴とする前記方法。
【請求項８】前記化合物が式Ｉａ：【化３】（式中、Ｒ^１はハロゲン又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水素又は
Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−４ハロアルキルであり、Ｒ^７とＲ^８は独
立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）をもつ請求項７に記
載の方法。
【請求項９】Ｒ^１が臭素又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５が独立して水
素又はメチルであり、Ｒ^６がハロメチル又はハロエチルである請求項８に記載の
方法。
【請求項１０】式Ｉの前記化合物が、（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールから構成される群
から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】前記外部寄生虫がノミである請求項７から１０のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項１２】前記式Ｉの化合物を非経口投与する請求項７から１０のい
ずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】（１）式Ｉの化合物と、（２）生物学的に許容可能なポリマーと、（３）親油性溶媒を含む注射用医薬組成物。
【請求項１４】前記化合物が式Ｉａ：【化４】（式中、Ｒ^１はハロゲン又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５は独立して水素又は
Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^６はＣ_１−４ハロアルキルであり、Ｒ^７とＲ^８は独
立してクロロ又はブロモであり、ｎは０、１又は２である）をもつ請求項１３に
記載の組成物。
【請求項１５】Ｒ^１が臭素又はＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４とＲ^５が独立して
水素又はメチルであり、Ｒ^６がハロメチル又はハロエチルである請求項１４に記
載の組成物。
【請求項１６】式Ｉの前記化合物が、（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールから構成される群
から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】（１）式Ｉの化合物１〜３０％と、（２）生分解性ポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマー１〜２０％ｗ／ｖと、（３）親水性溶媒０〜９０％ｖ／ｖと、（４）親油性溶媒１００〜１０％ｖ／ｖを含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】（１）式Ｉａの化合物１〜３０％と、（２）生分解性ポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマー１〜２０％ｗ／ｖと、（３）親水性溶媒０〜９０％ｖ／ｖと、（４）親油性溶媒１００〜１０％ｖ／ｖを含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】式Ｉａの前記化合物においてＲ^１が臭素又はＮＲ^４Ｒ^５で
あり、Ｒ^４とＲ^５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ^６がハロメチル又はハロ
エチルである請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】式Ｉの前記化合物が、（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールから構成される群
から選択される請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】（１）式Ｉの化合物１〜１０％と、（２）生分解性ポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマー１〜１０％ｗ／ｖと、（３）親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約８０：２０〜約１０：９０である親
水性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む請求項１３に記載の組成物。
【請求項２２】（１）式Ｉの化合物１〜１０％と、（２）生分解性ポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマー１〜１０％ｗ／ｖと、（３）親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約８０：２０〜約１０：９０である親
水性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む請求項１４に記載の組成物。
【請求項２３】式Ｉａの前記化合物においてＲ^１が臭素又はＮＲ^４Ｒ^５で
あり、Ｒ^４とＲ^５が独立して水素又はメチルであり、Ｒ^６がハロメチル又はハロ
エチルである請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】式Ｉの前記化合物が、（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾール、（２）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ピラゾール、（３）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピラゾール、（４）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（１，１−ジフルオロエチルチオ）ピラゾール、及び（５）６−ブロモ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフル
オロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールから構成される群
から選択される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】（１）６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ
−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾ
ール５〜１０％ｗ／ｖと、（２）生分解性ポリ（ラクチド／グリコリド）コポリマー５〜１０％ｗ／ｖと、（３）５０：５０〜０：１００比のグリセロールホルマール：トリアセチンを含
む請求項１３に記載の組成物。
【請求項２６】被投与動物における嘔吐の可能性を避けるか又は減らしな
がら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法であって、請求項１３に記載の
医薬組成物を前記動物に注射することを特徴とする前記方法。
【請求項２７】被投与動物における嘔吐の可能性を避けるか又は減らしな
がら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法であって、請求項１７に記載の
医薬組成物を前記動物に注射することを特徴とする前記方法。
【請求項２８】被投与動物における嘔吐の可能性を避けるか又は減らしな
がら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法であって、請求項２１に記載の
医薬組成物を前記動物に注射することを特徴とする前記方法。
【請求項２９】被投与動物における嘔吐の可能性を避けるか又は減らしな
がら愛玩動物への外部寄生虫侵入を防除する方法であって、請求項２５に記載の
医薬組成物を前記動物に注射することを特徴とする前記方法。