DE69720016T2

DE69720016T2 - Nodulisporinsäurederivate

Info

Publication number: DE69720016T2
Application number: DE69720016T
Authority: DE
Inventors: T. Peter MEINKE; Thomas Shih; H. Michael FISHER
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2017-09-16
Also published as: ZA978406B; CA2265881A1; PT931082E; AU712773B2; EP0931082B1; NZ334308A; ATE234841T1; DK0931082T3; DE69720016D1; CA2265881C; EP0931082A4; AU4346297A; JP3502103B2; WO1998012196A1; JP2001501195A; ES2193399T3; EP0931082A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Nodulisporsäure (siehe das US-Patent Nr. 5 399 582) und zwei verwandte Komponenten sind Antiparasitika und Ektoparasitika, die aus der Fermentationskultur Nodulisporium sp. MF-5954 (ATTC 74245) isoliert werden. Diese drei Verbindungen haben die folgenden Strukturenc
Nodulisporsäure (Verbindung A)
29,30-Dihydro-20,30-oxanodulisporsäure (Verbindung B)
31-Hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporsäure (Verbindung C)
Die WO-A-96/29072 und die ZA-A-96/02303 wurden beide nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht und sind daher gemäß Artikel 54(3) EPÜ relevant. Diese Dokumente offenbaren strukturell
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue akarizide, antiparasitäre, insektizide und anthelmintische Mittel, die mit Nodulisporsäure verwandt sind, Verfahren für deren Herstellung, Zusammensetzungen davon, deren Verwendung bei der Behandlung parasitärer Infektionen, einschließlich Helminthiase, bei Menschen und Tieren und deren Verwendung bei der Behandlung parasitärer Infektionen in Pflanzen oder Pflanzenprodukten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung mit der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, wobei R^x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
CH₂CH₂CF₃, C(CH₃)₂CO₂CH₃, C(CH₃)₂CO₂CH₂CH₃, C(CH₃)₂CON(CH₃)₂, C(CH₃)₂CONHCH₂CF₃, C(CH₃)₂CON(CH₃)CH₂CH₃, CH(CH₂F)₂, C(CH₂F)₂CO₂CH₃, C(CH₃)₂CH₂F, C(CH₂F)₃ und C(CH₂F)₂CH₃, oder R_x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1,1-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylprop-2-enyl, 3,4,4-Trichlorbut-3-enyl, 1,1,2-Trimethylprop-2-enyl, 1,1-Dimethyl-2-trifluormethylprop-2-enyl, 3-Methyloxypropyl, 1,1-Dimethylbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, 1-Methyl-2,2,2-trifluorethyl, 2-Fluormethyl-3-fluorpropyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl, 2,2-Difluorpropyl, 3,3-Difluorbutyl, 2,2-Difluorbutyl, 2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl, 2,2-Difluor-3-methylbutyl, 2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-oxo-4,4,4-trifluorbutyl, 1,1-Dimethyl-2-oxo-5,5,5-trifluorpentyl, 1,1,3-Trimethyl-2-oxobutyl, 1,1,3,3-Tetramethyl-2-oxobutyl, CH(CH₃)CO₂CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)CO₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CO₂-Phenyl, 1,1-Bis(fluormethyl)-2-oxo-4,4,4- trifluorbutyl, 1,1-Bis(fluormethyl)-2-oxo-3,3-dimethylbutyl, C(CH₂F)₂CON(CH₃)CH₂CH₃, C(CH₂F)₂CO₂CH₂CH₃, C(CH₂F)₂CO₂CH₂CH₂CH₃, C(CH₂F)₂CO₂CH(CH₃)₂, C(CH₂F)₂CO₂-Phenyl, 1,1-Dimethyl-2-oxopropyl, 1,1-Dimethyl-2-oxobutyl, 1,1,3-Trimethyl-2-oxobutyl, α,α-Dimethyl-β-oxophenethyl und 2,3-Dimethyl-3-hydroxy-2-butyl.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Solche Zusammensetzungen können ferner ein oder mehrere Wirkstoffe, wie z. B. Anthelmintika, Insektenbekämpfungsmittel, Ecdyson-Agonisten und Fipronil, enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung parasitärer Erkrankungen bei einem Säugetier zur Verfügung. Die Behandlung kann ferner die gemeinsame Verabreichung von einem oder mehreren Wirkstoffen, wie z. B. Anthelmintika, Insektenbekämpfungsmitteln, Ecdyson-Agonisten und Fipronil, umfassen.
Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt bedeuten, das den/die Wirkstoff (e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt durch Kombination, Komplexbildung oder Aggregation von irgendwelchen zwei oder mehreren der Bestandteile oder durch Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder durch andere Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile gebildet wird. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine beliebige Kombination, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers gebildet wird.
Die hier beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Asymmetriezentren und können daher Diastereomere und optische Isomere ergeben. Die vorliegende Erfindung soll alle möglichen Diastereomere sowie ihre racemischen und aufgetrennten enantiomerenreinen Formen und alle möglichen geometrischen Isomere umfassen.
Zusätzlich umfaßt die vorliegende Erfindung sämtliche pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Procain, Purinen, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze hergestellt werden aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren. Solche Säuren sind u. a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden basierend auf dem Trivialnamen der Stammverbindung, Nodulisporsäure (Verbindung A), benannt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus Nodulisporsäure (Verbindung A) hergestellt, die wiederum aus der Fermentationskultur. Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245) erhalten wird. Die Beschreibung des erzeugenden Mikroorganismus, das Fermentationsverfahren und die Isolierung und Reinigung der drei Nodulisporsäuren sind in dem US-Patent 5 399 582, erteilt am 21. März 1995, offenbart.
Die Verbindungen der Formel I werden aus den entsprechenden Carbonsäuren unter Verwendung von Standard-Amidbildungsreagenzien, die den Fachleuten bekannt sind, hergestellt. Die Reaktion wird durchgeführt, indem wenigstens ein Äquivalent eines Aminnukleophils, H₂NR^x, verwendet wird, obwohl vorzugsweise zehn bis einhundert Äquivalente Aminnukleophile eingesetzt werden. Amidbildende Reagenzien sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-Hydrochlorid (EDC-HCl), Diisopropylcarbodiimid, Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOP-Cl), Benzotriazol-l-yloxytrispyr rolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), Chlortrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyCloP), Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBroP), Diphenylphosphorylazid (DPPA), 2-(1H-Benzotriazol-lyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), O-Benzotriazol-lyl-N,N,N',N'-bis(pentamethylen)uroniumhexafluorphosphat und 2-Chlor-lmethylpyridiniumiodid. Die Amidbildungsreaktionen können durch die optionale Zugabe von N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy-7-azabenzotriazol erleichtert werden. Die Amidierungsreaktion wird im allgemeinen durch Verwendung wenigstens eines Äquivalents (obwohl mehrere Äquivalente eingesetzt werden können) Aminbasen, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin und dergleichen, durchgeführt. Die Carboxylgruppe kann zur Amidbindungsbildung über deren entsprechendes Säurechlorid oder gemischtes Anhydrid aktiviert werden, wobei Bedingungen angewandt werden, die den Fachleuten bekannt sind. Diese Amidbildungsreaktionen werden in aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin und dergleichen, bei -20°C bis 60°C durchgeführt und sind nach 15 Minuten bis 24 Stunden beendet.
Die vorliegenden Verbindungen sind wirksame endo- und ekto-antiparasitäre Mittel, insbesondere gegen Helminthen, Ektoparasiten, Insekten und Akaride, die Menschen, Tiere und Pflanzen befallen, wodurch sie für die Gesundheit von Mensch und Tier, für die Landwirtschaft und zur Schädlingsbekämpfung in Haushalts- und Industriebereichen von Nutzen sind.
Die Krankheit oder die Gruppe von Krankheiten, die im allgemeinen als Helminthiasis bezeichnet wird, wird durch Befall eines Wirttiers mit Parasitenwürmern, die als Helminthen bekannt sind, hervorgerufen. Helminthiasis ist ein weitverbreitetes und ernstes wirtschaftliches Problem bei domestizierten Tieren, wie z. B. Schweinen, Schafen, Pferden, Rindern, Ziegen, Hunden, Katzen, Fischen, Büffel, Kamelen, Lamas, Renntieren, Labortieren, Pelztieren, Zootieren und exotischen Arten und Geflügel. Unter den Helminthen verursacht die als Nematoden bezeichnete Gruppe von Würmern eine weitverbreitete und oftmals schwere Infektion bei verschiedenen Tierarten. Die häufigsten Nematodengattungen, welche die obengenannten Tiere befallen, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Einige davon, wie z. B. Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum, befallen hauptsächlich den Darmtrakt, während andere, wie z. B. Haemonchus und Ostertagia, sich bevorzugt im Magen aufhalten, während noch andere, wie z. B. Dictyocaulus, in den Lungen gefunden werden. Noch andere Parasiten können sich in anderen Geweben und Organen des Körpers befinden, wie z. B. im Herzen und in den Blutgefäßen, im subkutanen und Lymphgewebe und dergleichen. Die als Helminthiasis bekannten parasitären Infektionen führen zu Anämie, Unterernährung, Schwäche, Gewichtsverlust, zur schweren Schädigung der Wände des Darmtraktes und anderer Gewebe und Organe, und wenn sie nicht behandelt werden, können sie zum Tod des befallenen Wirts führen. Die Verbindungen dieser Erfindung haben eine hohe Wirkung gegen diese Parasiten und sind zusätzlich auch wirksam gegen Dirofilaria bei Hunden und Katzen, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris bei Nagetieren, arthropode Ektoparasiten von Tieren und Vögeln, wie z. B. Zecken, Milben wie Krätzmilben, Läuse, Flöhe, Schmeißfliegen und andere beißende Insekten bei Haustieren und Geflügel, wie z. B. Tenophalides, Ixodes, Psoroptes und Hemotobia, Lucilia sp. bei Schafen, beißende Insekten und solche zweiflüglige Wanderlarven, wie z. B. Hypoderma sp. bei Rindern, Gasterophilus bei Pferden und Cuterebra sp. bei Nagetieren und Fliegen-Lästlingen, einschließlich blutsaugender Fliegen und Schmutzfliegen.
Die vorliegenden Verbindungen sind auch gegen Parasiten geeignet, die Menschen befallen. Die häufigsten Parasitengattungen des menschlichen Gastrointestinaltrakts sind Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius. Andere medizinisch wichtige Parasitengattungen, die im Blut oder anderen Geweben und Organen außerhalb des Gastrointestinaltrakts gefunden werden, sind die Fadenwürmer, wie z. B. Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa, Dracunuculus sowie extraintestinale Stadien der Darmwürmer Strongyloides und Trichinella. Die Verbindungen sind auch von Nutzen gegen den Menschen parasitierende Arthropoden, beißende Insekten und andere zweiflüglige Schädlinge, die Menschen plagen.
Die Verbindungen sind auch gegen Haushaltsschädlinge, wie z. B. die Schabe, Blatella sp., Kleidermotte, Tineola sp., Teppichkäfer, Attagenus sp., die Stubenfliege, Musca domestica, sowie Flöhe, Hausstaubmilben, Termiten und Ameisen wirksam.
Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Bekämpfung landwirtschaftlicher Schädlinge, die den Kulturen, während sie wachsen oder gelagert werden, Schaden zufügen. Die Verbindungen werden durch Anwendung bekannter Verfahren wie Sprays, Stäube, Emulsionen und dergleichen, auf die wachsenden oder gelagerten Kulturen aufgebracht, um einen Schutz vor solchen landwirtschaftlichen Schädlingen zu bewirken.
Die Verbindungen sind auch gegen Schadinsekten in gelagertem Getreide, wie z. B. Tribolium sp., Tenebrio sp., und in landwirtschaftlichen Pflanzen, wie z. B. Aphiden, (Acyrthiosiphon sp.), gegen Wanderorthoptere, wie z. B. Heuschrecken, und gegen unentwickelte Stadien von auf Pflanzengewebe lebenden Insekten, nützlich. Die Verbindungen sind auch als Nematozide zur Bekämpfung von Bodennematoden und Pflanzenparasiten, wie z. B. Meloidogyne sp., geeignet, was für die Landwirtschaft wichtig sein kann. Die Verbindungen sind auch in hohem Maße zur Behandlung von mit Feuerameisennestern befallenen Anbauflächen geeignet. Die Verbindungen werden über dem befallenen Bereich in geringen Konzentrationen in Köderformulierungen, die zum Nest zurückgebracht werden, verstreut. Zusätzlich zu einem direkten, aber langsamen Beginn der toxischen Wirkung auf die Feuerameisen, hat die Verbindung durch Sterilisation der Königin eine Langzeitwirkung auf das Nest, wodurch das Nest wirkungsvoll vernichtet wird.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in Formulierungen verabreicht werden, worin die Wirkverbindung innig mit einem oder mehreren inerten Bestandteilen vermischt ist und gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält. Die Verbindungen können in irgendeiner den Fachleuten bekannten Zusammensetzung zur Verabreichung an Menschen und Tiere, zum Ausbringen auf Pflanzen und zur Grundstücks- und Flächenausbringung zur Bekämpfung von Haushaltsschädlingen in entweder einer Wohn-oder Industrielage verwendet werden. Zur Anwendung bei Menschen und Tieren zur Bekämpfung innerer und äußerer Parasiten können feste oder flüssige orale Formulierungen oder parenterale flüssige, Implantat- oder Depotinjektionsformen verwendet werden. Zur topischen Verabreichung können Tauchbad, Spray, Pulver, Staub, Aufgieß-, Tüpfel-, Flüssigkeitsaufspritz-Formulierungen, Shampoos, Halsbänder, Anhänger oder Geschirr verwendet werden. Zur Ausbringung auf landwirtschaftliche Grundstücke oder Flächen können Flüssigsprays, Pulver, Staub oder Köderformen verwendet werden. Zusätzlich können "Durchfreß"-Formen verwendet werden, um Fliegen-Lästlinge, die sich von Tierkot ernähren oder darin fortpflanzen, zu bekämpfen. Die Verbindungen werden formuliert, z. B. durch Einkapseln, um einen Rückstand des Wirkstoffes in dem Tierkot zurückzulassen, der Schmutzfliegen oder andere Arthropodenschädlinge bekämpft.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von durch Parasiten hervorgerufenen Erkrankungen zur Verfügung. Die Parasiten können zum Beispiel Arthropodenparasiten, wie z. B. Zecken, Läuse, Flöhe, Milben und andere beißende Arthropoden, bei Haustieren und Geflügel sein. Die Parasiten umfassen auch Helminthen, wie z. B. die oben genannten Helminthen.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von parasitären Erkrankungen, die in anderen Tieren, einschließlich Menschen, auftreten, wirksam. Die optimale Menge, die für beste Ergebnisse eingesetzt wird, hängt natürlich von der speziellen eingesetzten Verbindung, von der zu behandelnden Tierart und von der Art und Schwere der Parasiteninfektion oder des Parasitenbefalls ab. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse mit unseren neuen Verbindungen erzielt, wenn sie oral in etwa 0,001 bis 500 mg pro kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, wobei eine solche Gesamtdosis auf einmal oder in Teildosen über einen relativ kurzen Zeitraum, wie z. B. 1-5 Tage, verabreicht wird. Mit den bevorzugten Verbindungen der Erfindung wird eine hervorragende Bekämpfung solcher Parasiten bei Tieren erreicht, indem etwa 0,025 bis 100 mg pro kg Körpergewicht in einer einzigen Dosis verabreicht werden. Wiederholungsbehandlungen werden nach Bedarf verabreicht, um erneute Infektionen zu bekämpfen, und hängen von der Parasitenart und von den angewandten Bewirtschaftungsverfahren ab. Wiederholungsbehandlungen können täglich, wöchentlich, zweiwöchentlich, monatlich oder länger, zum Beispiel bis zu sechs Monate lang, oder in einer beliebigen Kombination davon nach Bedarf verabreicht werden. Die Verfahren zur Verabreichung dieser Materialien an Tiere sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Tiermedizin bekannt.
Die Verbindungen der Formel I können gemeinsam oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Mitteln an den Wirt verabreicht werden. Die gemeinsame Verabreichung oder die Kombinationsverwendung umfaßt die Verabreichung aller Wirkstoffe in einer Formulierung, zum Beispiel in einer Tablette, Kapsel, in einem Futtermittel oder in einer Flüssigkeit, die eine Verbindung der Formel I und eines oder mehrere der anderen Mittel enthält; die Verabreichung eines jeden Bestandteils in einer getrennten Formulierung; und Kombinationen davon. Wenn eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ein oder mehrere der Wirkstoffe in einer getrennten Formulierung enthalten ist/sind, ist jede beliebige Reihenfolge der Verabreichung sowie jedes beliebige Intervall zwischen der Verabreichung der Wirkstoffe von der Bedeutung einer gemeinsamen Verabreichung oder Kombinationsverwendung umfaßt.
Mittel, die mit Verbindungen der Formel I gemeinsam verabreicht oder in Kombination verwendet werden können, sind u. a. sämtliche Mittel, die bei der Behandlung oder Prävention von Menschen- oder Tiererkrankungen oder -zuständen verwendet werden können oder bei landwirtschaftlichen Ausbringungen zur Schädlingsbekämpfung verwendet werden können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die gemeinsam verabreichten Mittel bei der Tiermedizin verwendet, insbesondere bei derjenigen, die bei Haustieren, wie z. B. Hunden und Katzen oder andere Begleittiere, angewandt wird. Beispiele für andere Mittel, die gemeinsam mit den Verbindungen der Formel 2 verabreicht werden können, sind nachstehend angegeben. Es ist zu verstehen, daß die speziellen aufgezählten Mittel nur zur Veranschaulichung dienen und in keiner Weise einschränkend sein sollen.
Demgemäß können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemeinsam mit Anthelmintika verabreicht oder in Kombination mit Anthelmintika verwendet werden. Diese Anthelmintika sollen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Verbindungen umfassen, ausgewählt aus der Avermectinund Milbemycin-Verbindungsklasse, wie z. B. Ivermectin, Avermectin, Abamectin, Emamectin, Eprinamectin, Doramectin, Milbemycinderivate, die in der EPA 357460, in der EPA 444964 und in der EPA 594291 beschrieben werden, Moxidectin, Interceptor^TM und Nemadectin. Zusätzliche Anthelmintika sind u. a. Benzimidazole, wie z. B. Thiabendazol, Cambendazol, Parbendazol, Oxibendazol, Mebendazol, Flubendazol, Fenbendazol, Oxfendazol, Albendazol, Cyclobendazol, Febantel, Thiophanat und dergleichen. Zusätzliche Anthelmintika sind u. a. Imidazothiazole und Tetrahydropyrimidine, wie z. B. Tetramisol-Levamisol, Butamisol, Pyrantel, Pamoat, Oxantel oder Morantel.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit Fipronil (FRONTLINE^TM) oder mit einem Insektenwachstumsbekämpfungsmittel mit die Häutung inhibierender Wirkung, wie z. B. Lufenuron (PROGRAM^TM) und dergleichen oder mit Ecdyson-Agonisten, wie z. B. Tebufenozid und dergleichen, welche die vorzeitige Häutung herbeiführen und ein Ende der Nahrungsaufnahme bewirken; oder mit Imidacloprid (ADVANTAGE^TM) gemeinsam verabreicht oder in Kombination verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit Avermectin- oder Milbemycin- oder Doramectinderivaten, wie z. B. denjenigen, die in dem US-Patent 5 015 630, in der WO94/15944, WO95/22552 beschrieben sind, gemeinsam verabreicht oder in Kombination verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit cyclischen Depsipeptiden, die eine anthelmintische Wirkung ausüben, wie z. B. denjenigen, die in der WO96/11945, WO93/19053, WO93/25543, EP 626375 , EP 382173, WO 94/19334, EP 382173 und der EP 503538 beschrieben sind, gemeinsam verabreicht oder in Kombination verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit Derivaten und Analoga der allgemeinen Klasse der Dioxomorpholin-Antiparasitika und -Anthelmintika, wie sie in der WO 9615121 veranschaulicht sind, oder mit Pyrethroiden oder Organophosphaten oder Insektiziden Carbamaten, wie z. B. denjenigen, die in "Chemotherapy of Parasitic Diseases", Campbell, W.C. und Rew, R.S., Hrsg., 1986, beschrieben sind, oder mit Derivaten und Analoga der allgemeinen Klasse von Paraherquamid- und Macfortin-Anthelmintika in Kombination verwendet oder gemeinsam verabreicht werden.
Die gemeinsam verabreichten Verbindungen werden durch Wege und Dosen verabreicht, die für diese Verbindungen üblich sind.
Die Verbindungen der Formel I können oral in einer Einheitsdosisform, wie z. B. einer Kapsel, einem Bolus oder einer Tablette, einschließlich einer Kautablette, oder als ein flüssiger Arzneitrank bei Verwendung als Anthelmintikum für Säugetiere verabreicht werden. Der Arzneitrank ist normalerweise eine Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffes in der Regel in Wasser zusammen mit einem Suspensionsmittel, wie z. B. Bentonit, und einem Benetzungsmittel oder einem ähnlichen Hilfsstoff. Im allgemeinen enthalten die Arzneitränke auch ein Antischaummittel. Arzneitrank-Formulierungen enthalten im allgemeinen etwa 0,001 bis 0,5 Gew.-% der Wirkverbindung. Bevorzugte Arzneitrank-Formulierungen können 0,01 bis 0,1 Gew.-% enthalten. Die Kapseln und Boli enthalten den Wirkstoff vermischt mit einem Trägervehikel, wie z. B. Stärke, Talk, Magnesiumstearat oder Dicalciumphosphat.
Wenn es erwünscht ist, die vorliegenden Verbindungen in einer trockenen, festen Einheitsdosisform zu verabreichen, werden in der Regel Kapseln, Boli oder Tabletten, die die erwünschte Menge der Wirkverbindung enthalten, verwendet. Diese Dosisformen werden durch inniges und gleichmäßiges Vermischen des Wirkstoffes mit geeigneten feinteiligen Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln und/oder Bindemitteln, wie z. B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Pflanzengummen und dergleichen, hergestellt. Solche Einheitsdosisformulierungen können bezüglich ihres Gesamtgewichts und ihres Gehalts an antiparasitärem Mittel stark variiert werden, in Abhängigkeit von Faktoren, wie z. B. der Art des zu behandelnden Wirttiers, der Schwere und Art der Infektion und dem Gewicht des Wirts.
Wenn die Wirkverbindung durch ein Tierfutter verabreicht werden soll, wird sie innig in dem Futter dispergiert oder auf die Futteroberfläche aufgebracht oder in Form von Pellets oder einer Flüssigkeit verwendet, die dann zu dem fertigen Futter hinzugegeben oder getrennt verfüttert werden können/kann. Alternativ können einzelne Dosisformen auf Futterbasis verwendet werden, wie z. B. ein kaubarer Leckerbissen. Alternativ können die antiparasitären Verbindungen dieser Erfindung parenteral, z. B. durch intraruminale, intramuskuläre, intravaskuläre, intratracheale oder subkutane Injektion, an Tiere verabreicht werden, wobei der Wirkstoff in einem flüssigen Trägervehikel gelöst oder dispergiert wird. Zur parenteralen Verabreichung wird der Wirkstoff geeigneterweise mit einem annehmbaren Vehikel, vorzugsweise aus der Vielzahl von Pflanzenölen, wie z. B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, vermischt. Andere parenterale Vehikel, wie z. B. organische Präparate, die Solketal, Glycerinformal, Propylenglycol verwenden, und wäßrige parenterale Formulierungen werden ebenfalls verwendet. Die Wirkverbindung oder Wirkverbindungen wird/werden in der parenteralen Formulierung zur Verabreichung gelöst oder suspendiert; solche Formulierungen enthalten im allgemeinen 0,0005 bis 5 Gew.-% der Wirkverbindung.
Wenn die hier beschriebenen Verbindungen als Komponente des Tierfutters verabreicht oder im Trinkwasser gelöst oder suspendiert werden, werden Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, worin die Wirkverbindung oder Wirkverbindungen innig in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist/sind. Mit inertem Träger ist ein Träger gemeint, der nicht mit dem antiparasitären Mittel reagiert und der sicher an Tiere verabreicht werden kann. Vorzugsweise ist ein Träger zur Futterverabreichung ein Träger, der ein Bestandteil der Tierration ist oder sein kann.
Geeignete Zusammensetzungen sind u. a. Futtervormischungen oder -zusätze, worin der Wirkstoff in relativ großen Mengen vorliegt und die zur direkten Verfütterung an das Tier oder zur Beimengung zum Futter direkt oder nach einem Zwischenverdünnungs- oder -verschnittschritt geeignet sind. Typische, für solche Zusammensetzungen geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind u. a. z. B. Getreideschlempe, Maismehl, Citrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Muschelschalen, Mühlennachprodukte des Weizens, lösliche Melasseanteile, Maisspindelmehl, eßbares gemahlenes Bohnenfutter, Sojaschrot, zerstoßener Kalkstein und dergleichen. Die Wirkverbindungen werden durch Verfahren, wie z. B. Zerkleinern, Rühren, Zermahlen oder Vermischen, innig ganz in dem Träger dispergiert. Zusammensetzungen, die etwa 0,005 bis 50 Gew.-% der Wirkverbindung enthalten, sind als Futtervormischungen besonders geeignet. Futterzusätze, die dem Tier direkt verfüttert werden, enthalten etwa 0,0002 bis 0,3 Gew.-% der Wirkverbindungen.
Solche Zusätze werden zu dem Tierfutter in einer Menge zugegeben, um dem fertigen Futter die zur Behandlung und Bekämpfung parasitärer Erkrankungen erwünschte Wirkverbindungskonzentration zu verleihen. Obwohl die erwünschte Wirkverbindungskonzentration von den zuvor genannten Faktoren sowie von der speziellen verwendeten Verbindung abhängen wird, werden die Verbindungen dieser Erfindung in der Regel in Konzentrationen zwischen 0,00001 und 10% im Futter verfüttert, um das erwünschte antiparasitäre Ergebnis zu erzielen.
Zur Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung können die ein zelnen Verbindungen hergestellt und in dieser Form verwendet werden. Alternativ können Mischungen der einzelnen Verbindungen verwendet werden, oder sie können mit anderen Wirkverbindungen, die nicht mit den Verbindungen dieser Erfindung verwandt sind, verwendet werden.
Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner einen zweiten Wirkstoff enthalten, wie z. B. diejenigen, die oben für die gemeinsame Verabreichung beschrieben wurden. Ein bevorzugter zweiter Bestandteil ist ausgewählt aus einem Anthelmintikum, Fipronil, Imidocloprid, einem Insektenwachstumsbekämpfungsmittel oder einem Ecdyson-Agonisten. Der zweite Bestandteil ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Ivermectin, Avermectin-5-oxim, Abamectin, Emamectin, Eprinamectin, Doramectin, Doramectinmonosaccharid-5-oximen, Fulladectin, Milbemycin, Milbemycin-5-oxim, Moxidectin, Interceptor^TM, Nemadectin, Imidacloprid, Fipronil, Lufenuron, Thiabendazol, Cambendazol, Parbendazol, Oxibendazol, Mebendazol, Flubendazol, Fenbendazol, Oxfendazol, Albendazol, Cyclobendazol, Febantel, Thiophanat, Tetramisol-Levamisol, Butamisol, Pyrantel, Pamoat, Oxantel und Morantel.
Die folgenden Beispiele sind zur vollständigeren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben.
BEISPIEL 1
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Amidderivaten von Nodulisporsäure
Zu einer Lösung von 30 mg Nodulisporsäure in 3 ml Methylenchlorid bei 0°C gib 0,03 ml Triethylamin und 12 mg N-Hydroxybenzotriazol zu, gefolgt von 28 mg BOP-Reagenz. Rühre die Lösung 10 Minuten lang und gibt dann 50 mg Amin, ausgewählt aus Tabelle 1, hinzu. Rühre die Lösung über Nacht bei 4°C und gieße sie dann in 1/1 gesättigtes Natriumhydrogencarbonat/Salzlösung, extrahiere mit Methylenchlorid und trockne die vereinten organischen Schichten über Natriumsulfat. Entferne die Feststoffe durch Filtration und enge die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Reines Produkt kann durch Flashchromatographie oder präparative DC auf Kieselgel oder Umkehrphasen-Flüssigchromatographie erhalten werden. Das gereinigte Produkt kann durch Protonen-NMR und Massenspektrometrie charakterisiert werden.
Das allgemeine Verfahren wurde nachgearbeitet, wobei die in Tabelle 1 aufgeführten Amine verwendet wurden, um die entsprechenden Nodulisporamide zu erzeugen. Diese Verbindungen wurden durch Protonen-NMR und/oder Massenspektrometrie (m/z ist für (M+1), sofern nichts anderes angegeben ist) charakterisiert.
Tabelle 1: Nodulisporamid-Derivate
Durch Nacharbeiten des allgemeinen Verfahrens und Verwendung der in Tabelle 2 aufgeführten Amine werden die entsprechenden Nodulisporamid-Derivate hergestellt.
Tabelle 2: Amine zur Herstellung von weiteren Nodulisporamid-Derivaten
1,1-Dimethylpropylamin, 1,1-Dimethylprop-2-enylamin, 3,4,4-Trichlorbut-3-enylamin, 1,1,2-Trimethylprop-2-enylamin, 1,1-Dimethyl-2-trifluormethylprop-2-enylamin, 3-Methyloxypropylamin, 1,1-Dimethylbutylamin, 4,4,4-Trifluorbutylamin, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylamin, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutylamin, 5,5,5-Trifluorpentylamin, 1-Fluormethyl-2-fluorethylamin, 1-Methyl-2,2,2-trifluorethylamin, 2-Fluormethyl-3-fluorpropylamin, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethylamin, 2,2-Difluorpropylamin, 3,3-Difluorbutylamin, 2,2-Difluorbutylamin, 2-Methyl-3,3,3-trifluorpropylamin, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylamin, 2,2-Difluor-3-methylbutylamin, 2-Methyl-3,3,3-trifluorpropylamin, 3-Methylbutylamin, 1,1-Dimethyl-2-oxo-4,4,4-trifluorbutylamin, 1,1-Dimethyl-2-oxo-5,5,5-trifluorpentylamin, 1,1,3-Trimethyl-2-oxobutylamin, 1,1,3,3-Tetramethyl-2-oxobutylamin, Propyl-2-amino-2-methylpropanoat, Isopropyl-2-amino-2-methylpropanoat, Phenyl-2-amino2-methylpropanoat, 1,1-Bis(fluormethyl)-2-oxo-4,4,4-trifluorbutylamin, 1,1-Bis(fluormethyl)-2-oxo-3,3-dimethylbutylamin, 2-Amino-2,2-bis(fluormethyl)-(N-methyl-N-ethyl)acetamid, Ethyl-2-amino-2,2-bis(fluormethyl)acetat, Propyl-2-amino-2,2-bis(fluormethyl)acetat, Isopropyl-2-amino-2,2-bis(fluormethyl)acetat, Phenyl-2-amino-2,2-bis(fluormethyl)acetat, 1,1-Dimethyl-2-oxopropylamin, 1,1-Dimethyl-2-oxo-butylamin, 1,1,3-Trimethyl-2-oxobutylamin, α,α-Dimethyl-β-oxophenethyl, 2,3-Dimethyl-3-hydroxy-2-butylamin.

Claims

Eine Verbindung mit der Formel 2:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R^x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
CH₂CH₂CF₃, C(CH₃)₂CO₂CH₃, C(CH₃)₂CO₂CH₂CH₃, C(CH₃)₂CON(CH₃)₂, C(CH₃)₂CONHCH₂CF₃, C(CH₃)₂CON(CH₃)CH₂CH₃, CH(CH₂F)₂, C(CH₂F)₂CO₂CH₃, C(CH₃)₂CH₂F, C(CH₂F)₃ und C(CH₂F)₂CH₃, oder R_x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1,1-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylprop-2-enyl, 3,4,4-Trichlorbut-3-enyl, 1,1,2-Trimethylprop-2-enyl, 1,1-Dimethyl-2-trifluormethylprop-2-enyl, 3-Methyloxypropyl, 1,1-Dimethylbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, 1-Fluormethyl-2-fluorethyl, 1-Methyl-2,2,2-trifluorethyl, 2-Fluormethyl-3-fluorpropyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl, 2,2-Difluorpropyl, 3,3-Difluorbutyl, 2,2-Difluorbutyl, 2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl, 2,2-Difluor-3-methylbutyl, 2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-oxo-4,4,4-trifluorbutyl, 1,1-Dimethyl-2-oxo-5,5,5-trifluorpentyl, 1,1,3-Trimethyl-2-oxobutyl, 1, 1, 3, 3-Tetramethyl-2-oxobutyl, CH(CH₃)CO₂CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)CO₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CO₂-Phenyl, 1,1-Bis(fluormethyl)-2-oxo-4,4,4-trifluorbutyl,1,1-Bis(fluormethyl)-2-oxo-3,3-dimethylbutyl, C(CH₂F)₂CON(CH₃)CH₂CH₃, C(CH₂F)₂CO₂CH₂CH₃, C(CH₂F)₂C₂CH₂CH₂CH₃, C(CH₂F)₂CO₂CH(CH₃)₂, C(CH₂F)₂CO₂-Phenyl, 1,1-Dimethyl-2-oxopropyl, 1,1-Dimethyl-2-oxobutyl, 1,1,3-Trimethyl-2-oxobutyl, α,α-Dimethyl-β-oxophenethyl und 2,3-Dimethyl-3-hydroxy-2-butyl.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R^x ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
CH₂CH₂CF₃, C(CH₃)₂CO₂CH₃, C(CH₃)₂CO₂CH₂CH₃, C(CH₃)₂CON(CH₃)₂, C(CH₃)₂CONHCH₂CF₃, C(CH₃)₂CON(CH₃)CH₂CH₃, CH(CH₂F)₂, C(CH₂F)₂CO₂CH₃, C(CH₃)₂CH₂F, C(CH₂F)₃ und C(CH₂F)₂CH₃.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3, die ferner ein Anthelmintikum enthält.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Anthelmintikum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Ivermectin, Avermectin-5-oxim, Abamectin, Emamectin, Eprinamectin, Doramectin, Doramectinmonosaccharid-5-oximen, Fulladectin, Milbemycin, Milbamycin-5-oxim, Moxidectin, Interceptor^TM, Nemadectin, Imidacloprid, Fipronil, Lufenuron, Thiabendazol, Cambendazol, Parbendazol, Oxibendazol, Mebendazol, Flubendazol, Fenbendazol, Oxfendazol, Albendazol, Cyclobendazol, Febantel, Thiophanat, Tetramisol-Levamisol, Butamisol, Pyrantel, Pamoat, Oxantel und Morantel.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3, die ferner Fipronil, Imidacloprid, Lufenuron oder einen Ecdyson-Agonisten enthält.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer parasitären Erkrankung.
Die wie in Anspruch 7 beanspruchte Verwendung, wobei die Behandlung oder Prävention die gemeinsame Verabreichung mit einem Anthelmintikum umfaßt.
Die wie in Anspruch 7 beanspruchte Verwendung, wobei die Behandlung oder Prävention die gemeinsame Verabreichung mit Fipronil, Imidacloprid oder Lufenuron umfaßt.