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Diese
Erfindung betrifft Kombinationen, insbesondere synergistische Kombinationen
eines Avermectins oder eines Milbemycins, welches Selamectin ("Selectamin") ist, mit einer
Bisaryl-Verbindung/en, welche Fipronil ist, und deren Verwendung
beim Bekämpfen
von Infektionen mit Parasiten, insbesondere Helminthen,.
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Die
Avermectine sind eine Gruppe von Breitbandantiparasitika, die früher als
die C-076-Verbindungen bezeichnet
wurden. Sie werden durch Fermentieren eines Stammes des Mikroorganismus
Streptomyces avermitilis unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen
Nährmedium,
enthaltend anorganische Salze und assimilierbare Kohlenstoff- und
Stickstoffquellen, hergestellt. Die Isolierung und die chemische
Struktur der acht einzelnen Komponenten, welche den C-076-Komplex
darstellen, sind im Detail in der
britischen
Patentbeschreibung 1573955 beschrieben.
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Der
C-076-Komplex umfasst acht verschiedene aber nahe verwandte Verbindungen,
die als C-076 A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a und B2b bezeichnet
werden. Die „a"-Reihe von Verbindungen
bezieht sich auf die natürlichen
Avermectine, worin der 25-Substituent (S)-sek.-Butyl ist, und die „b"-Reihe auf jene, worin der 25-Substituent
Isopropyl ist. Die Bezeichnungen „A" und „B" beziehen sich auf Avermectine, worin
der 5-Substituent Methoxy bzw. Hydroxy ist, und die Ziffer „1" bezieht sich auf
Avermectine, worin eine Doppelbindung an der 22-23-Position vorhanden
ist, und die Ziffer „2" auf Avermectine,
worin es eine Einfachbindung zwischen C-22 und C-23 gibt und worin
es einen 23-Hydroxysubstituenten gibt.
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In
unseren
europäischen Patentanmeldungen 0214731 ,
0284176 ,
0317148 ,
0308145 ,
0340832 ,
0335541 und
0350187 werden Zubereitungen von Verbindungen
beschrieben, die mit den natürlich
vorkommenden Avermectinen verwandt sind, die aber an der 25-Position
eine andere Gruppe als die Isopropyl- oder (S)-sek.-Butylgruppe
aufweisen, die in den ursprünglichen
Avermectinverbindungen, die in der
britischen
Patentbeschreibung 1573955 offenbart sind, gefunden werden.
Derartige Verbindungen können
durch Fermentation spezieller Stämme
von Streptomyces avermitilis in Gegenwart organischer Säuren oder
von Derivaten davon hergestellt werden. Die Produktion derartiger
Avermectine ist in Journal of Antibiotics (1991), 44, Nr. 3, S. 357-365,
beschrieben.
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Die
Milbemycine bilden eine andere Gruppe verwandter Makrolide, welche
von den Avermectinen durch das Fehlen eines Zuckerrestes, gebunden
an der C-13-Position, unterschieden werden. Beispiele derartiger
Verbindungen sind in dem
UK-Patent
1390336 und den
europäischen Patentveröffentlichungen 170006 ,
254583 ,
334484 und
410615 beschrieben. Zusätzlich zu
diesen Fermentationsprodukten beschreibt eine große Anzahl
von Publikationen Verbindungen, die semisynthetisch von diesen hergeleitet
werden, wobei viele davon zweckmäßige antiparasitische
Aktivitäten
bzw. Wirksamkeiten besitzen. Einiges dieser Chemie wird in Macrolide
Antibiotics, Omura S., Hrsg., Academic press, New York (1984) und
von Davies, H.G., Green, R.H. in Natural product Reports (1986),
3, 87-121 und in Chem. Soc. Rev., 1991, 20, 271-339, besprochen.
Es ist bekannt, dass die Avermectine und Milbemycine und ihre Derivate
als Antiparasitika wirksam sind.
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Andere
Avermectin- und Milbemycinderivate, die erwähnt werden können, sind
in den folgenden Patenten, Anmeldungen und ihren Äquivalenten
offenbart:
Europäisch – 214 731 ,
340 932 ,
334, 848 ,
335
541 ,
350 187 ,
410 615 ,
623 137 ,
712
411 ,
629 202 ,
702 688 ,
674 649 ,
710
242 ,
677 054 und
745 089 ;
WO 94/15944 und
US 4 199 569 .
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Die
hierin verwendeten Begriffe Avermectine und Milbemycine schließen sowohl
natürlich
vorkommende Verbindungen als auch synthetische Derivate davon ein,
insbesondere jene, die im hierin zitierten Stand der Technik genannt
werden.
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Bisaryl-Verbindungen
mit insektiziden und akariziden Eigenschaften sind ebenfalls bekannt.
Diese Verbindungen umfassen direkt verbundene aromatische Ringe,
welche mindestens ein Stickstoffatom einschließen können. Beispiele dieser Verbindungsklasse
schließen
N-Phenylpyrazol-Derivate
mit arthropodiziden, pflanzennematiziden („plant nematodicidal"), anthelmintischen
und antiprotozoischen Eigenschaften ein.
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WO98/11780 beschreibt Zusammensetzungen,
die ein 1-Phenylpyrazol-Derivat und ein macrocyclisches Lacton-Parasitizid
gegen Endo- und Ektoparasiten („endectoparasiticide") enthalten.
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Cutler,
S.L. im Journal of Small Animal Practice (1998 Feb.), 39 (2) 67-7, "Ectopic Psoroptes
cuniculi infestation in a pet rabbit", diskutiert eine Behandlung mit Ivermectin-Injektion,
gefolgt von Fipronil-Applikation.
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Es
ist nun herausgefunden worden, dass bestimmte Avermectine und Milbemycine
unerwartete Synergie mit Mitgliedern der oben genannten Bisaryl-Verbindungen
hinsichtlich ihrer antiparasitischen Wirksamkeit zeigen, was eine
wirksamere Bekämpfung
bzw. Kontrolle von Parasiten, insbesondere jener, die Vieh und Haustiere
befallen, ermöglicht.
Beispiele derartiger Parasiten schließen Herzwurm und verschiedene
Ektoparasiten bei Haustieren ein. Dies ist insbesondere unerwartet,
da eine Minderung der biologischen Leistung für eine derartige Kombination
angesichts der berichteten Wirkungsweise von Avermectin- und Milbemycin-Verbindungen
als Agonisten des Glutamat-gesteuerten Chlorid-Kanal-Rezeptor-Komplexes
(„glutamate
gated chloride channel-receptor complex") von Invertebraten und der Antagonistenaktivität der Bisaryl-Verbindungen an
dieser Stelle antizipiert würde.
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Gemäß einem
Aspekt der Erfindung wird eine Zusammensetzung, umfassend eine Kombination
aus einer Bisaryl-Verbindung und einem Avermectin oder Milbemycin
oder einem Derivat davon und, falls erforderlich, einem geeigneten
pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen
Träger,
wobei die Bisaryl-Verbindung Fipronil ist und das Avermectin oder
Milbemycin Selamectin ist, bereitgestellt. Die Erfindung schließt auch
die Verwendung einer derartigen Zusammensetzung in der Medizin,
z.B. zum Behandeln oder Verhindern von Parasitenbefall bei Menschen
oder Tieren, einschließlich
Befall durch Herzwurm und andere Parasiten bei Haustieren, wie Hunde
und Katzen, ein.
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Ein
anderer Aspekt der Erfindung ist die Verabreichung einer Bisaryl-Verbindung,
wie oben definiert, und eines Avermectins oder Milbemycins, wie
oben definiert, entweder in Kombination in derselben Zusammensetzung
oder über
getrennte Behandlungen, entweder im Wesentlichen simultan oder in
beabstandeten Intervallen, an ein Tier zum Behandeln oder Verhindern
eines Parasitenbefalls. Verschiedene Verabreichungsmodi können durch
den Fachmann vorgesehen werden, wobei die Bisaryl-Verbindung getrennt
von der Avermectin- oder Milbemycin-Verbindung verabreicht wird.
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Ein
anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Zusammensetzung,
umfassend ein Avermectin oder Milbemycin, wie oben definiert, und
eine Bisaryl-Verbindung, wie oben definiert, in der Herstellung eines
antiparasitischen Medikaments.
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Ein
anderer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Packung, umfassend
eine Bisaryl-Verbindung, wie oben definiert, und ein Avermectin
oder Milbemycin, wie oben definiert.
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Zur
Verwendung bei Säugern,
einschließlich
Menschen, können
die Verbindungen entweder allein oder in den oben genannten Kombinationen
allein verabreicht werden, aber sie werden allgemein in Mischung mit
einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger,
ausgewählt
im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische
Standardpraxis, verabreicht werden. Zum Beispiel können sie
oral, einschließlich
sublingual, in Form von Tabletten, enthaltend derartige Exzipientien,
wie Stärke
oder Lactose, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in
Mischung mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren, Lösungen oder
Suspensionen, enthaltend aromagebende oder färbende Mittel, verabreicht
werden. Die Verbindungen könnten
in Kapseln oder Tabletten eingearbeitet werden, um auf den Darm
oder das Duodenum über
eine verzögerte
Auflösung
der Kapseln oder Tabletten für
eine bestimmte Zeit nach der oralen Verabreichung abzuzielen. Die
Auflösung
könnte
mittels der Suszeptibilität
der Formulierung hinsichtlich der Bakterien, die im Duodenum oder
Darm gefunden werden, kontrolliert werden, so dass keine wesentliche
Auflösung
stattfindet, bevor der Zielbereich des Gastrointestinaltrakts erreicht
wird. Die Verbindungen können
parenteral, z.B. intravenös,
intramuskulär
oder subkutan, injiziert werden. Für eine parenterale Verabreichung
werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung oder Suspension verwendet,
welche andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichend Salz oder
Glucose, um die Lösung isotonisch
mit Blut zu machen. Sie können
topisch in Form steriler Cremes, Gele, Suspensionen, Lotionen, Salben,
Streupuder, Sprays, Verbände
mit eingearbeitetem Wirkstoff oder über ein Hautpflaster verabreicht
werden. Zum Beispiel können
sie in eine Creme eingearbeitet werden, bestehend aus einer wässrigen
oder öligen Emulsion
von Polyethylenglykolen oder flüssigem
Paraffin, oder sie können
in eine Salbe eingearbeitet werden, bestehend aus einer weißes Wachs-Weichparaffin-Grundlage,
oder sie können
als Hydrogel mit Cel lulose- oder Polyacrylat-Derivaten oder anderen
die Viskosität
modifizierenden Mitteln oder als trockenes Pulver oder flüssiges Spray
oder Aerosol mit Butan/Propan-, HFA- oder CFC-Treibmitteln oder als Verband mit eingearbeitetem
Wirkstoff, entweder als Tüllverband,
mit weißem
Weichparaffin oder Polyethylenglykolen imprägnierte Mullverbände oder
mit Hydrogel, Hydrokolloid, Alginat oder als Filmverbände vorliegen.
Die Verbindungen könnten
auch intraokular als Augentropfen mit geeigneten Puffer, die Viskosität modifizierenden
Mitteln (z.B. Cellulosederivate), Konservierungsstoffen (z.B. Benzalkoniumchlorid
(BZK)) und Mitteln zum Einstellen der Tonizität (z.B. Natriumchlorid) verabreicht
werden. Derartige Formulierungstechniken sind im Fachgebiet gut
bekannt. In einigen Fällen
können
die Formulierungen vorteilhafterweise auch ein Antibiotikum enthalten. Alle
derartigen Formulierungen können
auch geeignete Stabilisatoren und Konservierungsstoffe enthalten.
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Zur
veterinärmedizinischen
Verwendung können
die Verbindungen als eine in geeigneter Weise annehmbare Formulierung
in Übereinstimmung
mit der normalen veterinärmedizinischen
Praxis verabreicht werden und der veterinärmedizinische Chirurg wird
das Dosisregime und den Verabreichungsweg bestimmen, welcher für ein spezielles
Tier am geeignetsten ist.
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Für eine topische
Applikation können
Tauchbad („dip"), Spray, Pulver,
Puder, Präparate
zum Aufgießen
bzw. Übergießen ("pour on"), Präparate zum
Auftüpfeln
("spot on"), emulgierbares
Konzentrat, Sprühflüssigkeit
(„jetting
fluid"), Shampoos,
Halsband, Marke („tag") oder Geschirr verwendet
werden. Derartige Formulierungen werden in einer konventionellen
Weise in Übereinstimmung
mit veterinärmedizinischer
und pharmazeutischer Standardpraxis hergestellt. Somit können Kapseln,
Boluspräparate
oder Tabletten durch Mischen des aktiven Inhaltsstoffs mit einem
in geeigneter Weise fein verteilten bzw. zerteilten Verdünnungsmittel
oder Träger,
zusätzlich
enthaltend ein Zerfallsförderungsmittel
und/oder Bindemittel, wie Stärke,
Lactose, Talcum oder Magnesiumstearat, hergestellt werden. Eine
Arzneitrank („drench") -Formulierung kann
durch Dispergieren der aktiven Inhaltsstoffe in einer wässrigen
Lösung
zusammen mit Dispergier- oder Benetzungsmitteln hergestellt werden
und injizierbare Formulierungen können in Form einer sterilen
Lösung
oder Emulsion hergestellt werden. Formulierungen zum Aufgießen oder
Auftüpfeln
können
durch Auflösen
der aktiven Inhaltsstoffe in einem annehmbaren flüssigen Trägervehikel,
wie Butyldigol, flüssigem
Paraffin oder nicht-flüchtigem
Ether, mit oder ohne Zugabe einer flüchtigen Komponente, wie Isopropanol,
hergestellt werden.
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Alternativ
können
Formulierungen zum Aufgießen,
Auftüpfeln
oder Sprühen
durch Verkapseln, um einen Rest des aktiven Mittels auf der Oberfläche des
Tiers zurückzulassen,
hergestellt werden. Diese Formulierungen werden hinsichtlich des
Gewichts der aktiven Verbindung in Abhängigkeit von der Spezies des
Wirtstiers, das behandelt werden soll, der Schwere und des Typs
der Infektion und des Typs und Körpergewichts des
Wirts variieren. Die Kombinationen können kontinuierlich, insbesondere
zur Prophylaxe, mittels bekannter Verfahren verabreicht werden.
Allgemein wird für
orale, parenterale Verabreichung und Verabreichung durch Aufgießen eine
Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro kg Gewicht des Tierkörpers, gegeben
als Einzel dosis oder in geteilten Dosen für eine Dauer von 1 bis 5 Tagen,
ausreichend sein, aber natürlich
kann es Fälle
geben, in denen höhere
oder niedrigere Dosierungsbereiche angezeigt sind und diese liegen
innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
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Als
eine Alternative können
die Kombinationen mit dem Tierfutter verabreicht werden und zu diesem Zweck
kann ein konzentrierter Futterzusatzstoff oder eine Vormischung
zum Mischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
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Zur
Verwendung als ein Insektizid zum Behandeln von landwirtschaftlichen
Schädlingen
werden die Verbindungen als Sprays, Puder, Formulierungen zum Aufgießen, Emulsionen
und dergleichen in Übereinstimmung
mit der landwirtschaftlichen Standardpraxis appliziert.
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Zur
Verwendung beim Menschen werden die Kombinationen als eine pharmazeutisch
annehmbare Formulierung in Übereinstimmung
mit der normalen medizinischen Praxis verabreicht.
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Die
Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen
können,
wie oben beschrieben, als Gemisch formuliert sein, alternativ können die
Avermectin- oder Milbemycin-Verbindung
und die Bisaryl-Verbindung als getrennte Dosen verabreicht werden
und eine derartige Behandlung liegt immer noch innerhalb des Rahmens
der Erfindung.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
Behandlungen etc. können
mit anderen Mitteln, Behandlungen etc., die gegen bestimmte andere
Erkrankungen oder bei einer Verringerung oder Unterdrückung anderer
Symptome zweckmäßig sind,
kombiniert werden. Beispiele derartiger Mittel (welche illustrativ
bereitgestellt werden und nicht als einschränkend angesehen werden sollten)
schließen
andere Antiparasitika, z.B. Lufenuron, Imidacloprid, Organophosphate,
Pyrethroide; Antihistaminika, z.B. Chlorpheniramin, Trimeprazin, Diphenhydramin,
Doxylamin; Antimykotika, z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol,
Griseofulvin, Amphotericin B; antibakterielle Mittel, z.B. Enroflaxacin,
Marbofloxacin, Ampicillin, Amoxycillin; entzündungshemmende Mittel, z.B.
Prednisolon, Betamethason, Dexamethason, Carprofen, Ketoprofen;
Nahrungs- bzw. Diätergänzungsmittel,
z.B. gamma-Linolsäure;
und Emollientien ein. Daher stellt die Erfindung weiterhin ein Produkt
bereit, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und eine oder
mehrere ausgewählte
Verbindungen aus der obigen Liste als ein kombiniertes Präparat zur
simultanen, separaten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung
von Zuständen,
die durch Parasiten vermittelt werden, und die zugehörigen Behandlungsverfahren
etc.
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Das
Avermectin oder Milbemycin ist Selamectin, das in der Internationalen
Patentanmeldung
PCT/EP94/00095 beschrieben
wird.
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Die
Bisaryl-Verbindung ist 5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethylsulfinylpyrazol,
eine Verbindung, die als Fipronil bekannt ist und in
EP-295117 beschrieben wird.
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Wenn
sie als Pestizides Mittel bei einem Wirtstier verwendet werden,
können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
bei den menschlichen oder tierischen Wirtspatienten in einer typischen
Menge von etwa 0,001-10 mg/kg Körpergewicht
der Avermectin- oder Milbemycin-Verbindung appliziert werden. Das
Gewichtsverhältnis
von Avermectin- oder Milbemycin-Verbindung zu dem Arylpyrazol wird
allgemein in dem Bereich von 1 zu 100, vorzugsweise 1 bis 10, sein.
Die synergistischen Wirkungen bestimmter Kombinationen ermöglichen eine
verringerte Dosierung beider Verbindungen, die eingesetzt werden
sollen, um eine gegebene antiparasitische Wirkung zu erhalten, was
die Risiken unerwünschter
Nebenwirkungen, von Toxizität
und Entwicklung von Resistenz gegenüber den betreffenden Verbindungen
verringert, und eine längere
Wirkungsdauer.
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Die
erfindungsgemäße Kombinationstherapie
ist wirksam beim Behandeln einer Vielfalt von Zuständen, die
durch Endoparasiten verursacht werden, einschließlich insbesondere Helminthiasis,
welche am häufigsten
durch eine Gruppe parasitischer Würmer verursacht wird, die als
Nematoden bezeichnet werden, und die schwere wirtschaftliche Verluste
bei Schweinen, Schafen, Pferden und Rindern verursachen können, sowie auch
Haustiere und Geflügel
befallen können.
Die häufigsten
Genera von Nematoden, welche die Tiere infizieren, auf die oben
Bezug genommen wurde, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia,
Teladorsagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum,
Chabertia, Strongylus, Trichonema und Dictyocaulus. Die Kombinationen
sind ebenfalls wirksam gegen andere Nematoden, welche verschiedene Spezies
von Tieren befallen, einschließlich
z.B.: Dirofilaria bei Hunden und verschiedene Parasiten, welche Vieh,
Haustiere, wie Katzen und Hunde, und auch Menschen befallen können, einschließlich gastrointestinale Parasiten,
wie Ancylostoma, Uncinaria, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella,
Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, und Parasiten,
welche im Blut oder anderen Geweben und Organen gefunden werden,
wie Filarien und die extraintestinalen Stufen von Strongyloides,
Toxocara und Trichinella. Sie sind insbesondere zweckmäßig beim
Behandeln von Herzwurm bei Haustieren.
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Die
Kombinationen sind auch beim Behandeln von Ektoparasiteninfektionen,
einschließlich
spezieller Arthropoden-Ektoparasiten von menschlichen, tierischen
Wirten und Wirtsvögeln,
wie Zecken, Milben, Läuse, Flöhe, Schmeißfliegen,
beißende
bzw. stechende Insekten und wandernde Dipterenlarven („migrating
dipterous larvae"),
welche Rinder und Pferde befallen können, von Nutzen. Die Kombinationen
sind auch von insektizider Wirkung gegen Haushaltsschädlinge,
wie Kakerlake, Kleidermotte, gemeiner Teppichkäfer und Stubenfliege, wie sie
auch zweckmäßig sind
gegen Arthropodenschädlinge
von gelagertem Getreide und landwirtschaftlichen Pflanzen bzw. Nutzpflanzen,
wie Spinnmilben, Blattläuse,
Raupen, und gegen wandernde Orthopteren, wie Heuschrecken.
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Die
Wirksamkeit der Zusammensetzungen gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung gegen Herzwurm (Dirofilaria immitis) wird durch das
folgende Beispiel gezeigt.
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Beispiel
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Infektiöse L3-Larven
von Dirofilaria immitis wurden aus zuvor infizierten Aedes egypti
gewonnen und in vitro bis zum L4-Stadium mittels Techniken kultiviert,
die von D. Abraham et al. (J. Parasit. 73(2) 1987, S. 377-383) beschrieben
wurden.
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Testvorgehensweise
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Das
Testen der Verbindungen fand statt, als sich > 95% der Larven für das L4-Stadium gehäutet hatten.
Das Assay-System bestand aus einer 96-Well-Mikrotiterplatte, in
welche 79 μl
("mcl") Assay-Medium, 1 μl Testverbindung
und 20 μl
Assay-Medium, enthaltend 15 bis 20 L4-D. immitis, abgegeben bzw.
verteilt wurden. Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO)
gelöst
und Verdünnungen
wurden unter Verwendung dieses Lösungsmittels
hergestellt. Die Test-Mikrotiterplatten wurden bei 37°C 72 h lang
unter einer Atmosphäre,
umfassend 5% CO2 in Luft, gehalten.
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Assay-Vorgehensweise
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Die
Wirkungen jeder Verbindung bei jeder Konzentration und Kombination
wurden durch Vergleichen der Beweglichkeit der L4-Larven in Kontroll-
und behandelten Wells beurteilt. Mikroskopische Beobachtungen wurden
bei 2, 4, 24, 48 und 72 Stunden bei jedem Well durchgeführt. Die
Beobachtungen wurden gemäß den Leveln
der Larvenbeweglichkeit im Bereich von 0 (alle tot) bis 5 (alle
mit normaler Beweglichkeit) mit Punkten bewertet („scored").
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Die
obige Vorgehensweise wurde unter Verwendung von Lösungen durchgeführt, die
die in Tabelle 1 unten gezeigten Verbindungen mit den angegebenen
Konzentrationen enthielten. Verbindung (1) ist 5-Oximino-22,23-dihydro-25-cyclohexylavermectin
B1-monosaccharid (Selamectin), offenbart als Beispiel 5 in
WO94/15944 . Tabelle 1 L4-Herzwurm (D. immitis) in
vitro Beobachtungen in Doppelbestimmung (Stunden
nach Behandlung)
| Verbindung/en | μg ("mcg")/ml | 2h | 4h | 24h | 48h | 72h |
| KONTROLLE | – | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
| (1) | 10 | 2/5 | 2/0 | 3/3 | 4/4 | 3/4 |
| (1) | 1 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
| Fipronil | 10 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
| (1)
+
Fipronil | 10
10 | 4/2 | 1/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 |
| (1)
+
Fipronil | 10
1 | 4/4 | 1/3 | 1/0 | 2/3 | 0/3 |
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Schlüssel-Punktwertung
(„score") bei Beobachtung:
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- 0 = keine Beweglichkeit, Larven tot
- 1 = Beweglichkeit bei mindestens 1 Larve, alle anderen tot
- 2 = ≥ 80%
Larven tot, andere schwerfällig
- 3 = < 80% der
Larven tot, andere schwerfällig
- 4 = alle Larven (oder die meisten) beweglich, aber schwerfällig
- 5 = normal in Erscheinung und Beweglichkeit.
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Aus
den in Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen kann gesehen werden, dass,
während
Verbindung (1) allein nur eine mäßige Wirkung
beim Verursachen von Mortalität
oder Paralyse aufwies und Fipronil allein keine beobachtbare Wirkung
bei allen Konzentrationen von 10 μg/ml
aufwies, die Kombination dieser Verbindungen sehr wirksam war.
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Alle
oben stehend genannten Veröffentlichungen
sind hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
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Bezugnahme
auf Behandlung schließt
hierin präventive,
palliative und kurative Behandlungen ein.