KR20020087452A - 신규 구충제 조합물 - Google Patents

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KR20020087452A
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티모씨 지. 게리
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

(a) 마크로시클릭 락톤족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 (b) 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분을 포함하는 구충 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 기생충 질병 치료 또는 예방에 이용된다.

Description

신규 구충제 조합물{NOVEL ANTHELMINTIC COMBINATIONS}
사람 및 동물 집단에서의 기생충 감염 방제는 전세계적으로 중요한 숙제로 남아있다. 원인 생물체는 선충강, 조충강 및 흡충강 또는 원생동물문의 내부기생성 일원으로서, 또는 절지동물문의 외부기생성 일원으로서 분류될 수 있다. 전자는 위, 장관, 임파계, 조직, 간, 폐, 심장 및 뇌의 감염을 포함한다. 예로는 선모충증, 임파성 필라리아, 회선사상충증, 주혈흡충증, 레이슈마니아증, 트리파노소마증, 람블편모충병, 콕시듐증 및 말라리아를 포함한다. 후자의 외부기생충은 이, 진드기, 응애, 흡혈파리류, 벼룩 및 모기를 포함한다. 이것들은 사람 또는 동물 숙주에게 전염시키기 위한 내부기생충의 백터 및 중간숙주인 경우가 종종 있다. 몇몇 윤충증은 공지된 약물로 치료될 수 있지만, 내성의 진화 발달로 차세대 구충제에서는 개선된 효능을 더 추구할 필요성이 있다.
벼룩, 진드기, 흡혈파리류 등과 같은 외부기생충의 방제는 오랫동안 사람 및동물 건강 섭생의 중요한 한 국면으로 인식되어 왔다. 소의 경우의 잘 알려진 딥(dip)제와 같은 전통적인 치료제는 국소적용되었고, 사실, 이러한 치료제가 아직도 광범위하게 사용되고 있다. 그러나, 보다 더 현대적인 연구요점은 동물에게 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 처리된 동물의 피를 개개의 기생충들이 빨아들였을 때 그들을 독살함으로써 외부기생충 집단을 방제하게 되는 화합물쪽으로 기울고 있다.
또, 내부기생충, 특히 장내 기생충의 방제도 사람 및 동물 건강 섭생의 중요한 한 국면이 되어 왔다.
많은 외부기생충 구제제 및 내부기생충 구제제가 사용되고 있지만, 이들은 제한된 활성스펙트럼, 반복처리 필요, 및 많은 경우에 있어서, 기생충에 의한 내성을 포함하여 여러가지 문제를 갖고 있다. 따라서, 광범위한 기생충을 장기간에 걸쳐 안전하고 효과적으로 처리하기 위해서는 신규 내부기생충 구제제 및 외부기생충 구제제의 개발이 필수적이다.
밀베마이신 및 아베르멕틴은 미생물 배양에 의해 제조된 마크롤라이드 구충제 및 살충제 군으로서, 특히 GB-A 1,390,336, 문헌{J. Antibiotics 29(3), 76-14 ~ 76-16 및 29(6), 76-35 ~ 76-42}, GB-A-2 170 499, EP-A-O 073 660 및 EP-A-0 204 421에 기재되어 있다. 추가의 구충 활성 밀베마이신 및 아베르멕틴은 GB-A-2 176 180, EP-A-0 212 867, EP-A-0 237 339, EP-A-0 241 146, EP-A-0 214 731, EP-A-0 194 125, EP-A-0 170 006 및 미국 특허 제4,285,963호에 기재되어 있다. 이베르멕틴은 미국 특허 제4,199,569호에 기재되어 있다.
아베르멕틴은 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis) 및 다른 미생물에 의해 또는 합성 또는 반합성 수단에 의해 생산되는 밀접하게 관련있는 화합물족이다. 아베르멕틴(C-076)족의 일원은 펜타시클릭 16-원 락톤의 다른 유도체, 주로 A1a, A2a, B1a, B2a뿐만 아니라 미량 성분인 A1b, A2b, B1b, B2b를 포함하고, 이들은 모두 항기생충제 및 살응애제로서의 활성을 어느 정도 공유한다. 이베르멕틴은 동물에 있어서는 다양한 연충 장내기생충 및 심장사상충 처리용으로, 사람에 있어서는 회선사상충증(강변 실명증) 치료용으로 시판되어 왔다. 아베르멕틴의 광범위한 활성 스펙트럼 때문에 그것은 다양한 내부기생충 및 외부기생충 처리를 위한 후보물질로서 주목받고 있다.
이베르멕틴과 같은 마크롤라이드 락톤의 구충활성에 대한 내성은 양의 트리코스트롱길로이드(trichostrongyloid) 기생충들, 특히 염전위충(Haemonchus contortus)에 널리 만연되어 있다(참조: Conder GA and Campbell WC, Advances in Parasitology, volume 35, pages 1-84, 1995; Sangster NC, International Journal for Parasitology, volume 29, pages 115-124, 1999). 현재로서는 화학처리를 이용해서 기생충 집단에서의 구충내성 대립유전자 빈도를 선택적으로 감소시키는 방법을 얻지 못하였다.
마르크포르틴은 공지 화합물이다. 마르크포르틴 A의 경우에는 문헌{Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602(1980)}을, 마르크포르틴 B 및 C의 경우에는 문헌{Tetrahedron Letters,22,1977-1980(1981)}을 참조한다.이 화합물들은 페니실륨 로커포르(Penicillium roqueforti)의 진균 대사산물이다. 마르크포르틴은 역시 공지 화합물인 파라헤르쿠아미드와 구조적으로 관련있다.
파라헤르쿠아미드는 문헌{Tetrahedron Letters, 22, 135-136(1981), 및 Journal of Antibiotics,44,492-497(1991)}에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,866,060호 및 제4,923,867호에는 마르크포르틴 A, B 및 C, 및 그의 일부 유도체의 동물 기생충 질병 치료 및 예방 용도가 기재되어 있다.
WO 92/22555(1992년 12월23일자로 공개됨)에는 일반적으로 말해서 마르크포르틴 또는 파라헤르쿠아미드 유도체(즉, 14번 위치에서 메틸 또는 메틸 및 히드록시로 치환된 부분 화학식(III))가 기재되어 있다. WO 91/09961(1991년 7월11일자로 공개됨)에는 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드의 다양한 유도체, 및 그의 12a-N-옥시드가 기재되어 있다.
국제공개 WO 92/22555(1992년 12월23일자로 공개됨)에는 일반적으로 말해서 14-알파-히드록시마르크포르틴 화합물, 및 14-히드록시-14-메틸마르크포르틴 화합물을 항기생충제 제조에 사용하는 방법이 기재되어 있다.
2-데옥시파라헤르쿠아미드 및 마르크포르틴 유도체는 미국 특허 제5,750,695호 및 제5,703,078호에 기재되어 있다.
최근 간행물에서는 이베르멕틴과 같은 마크로시클릭 락톤에 대해 내성이 있는 몇몇 트리코스트롱길로이드 기생충의 여러 균주가 파라헤르쿠아미드와 같은 스피로디옥세피노인돌에 대해 증가된 감수성을 갖는다는 것이 밝혀졌다(참조: Gill JH 및 Lacey E. International Journal for Parasitology, volume 28, pages 863-877,1998). 이처럼 증가된 감수성은 실험실에서는 선택성이 달성되었던 것들과는 대조적으로, 실지에서는 내성을 발달시켰던 균주들의 특징이었다. 게다가, 이베르멕틴 내성 균주의 파라헤르쿠아미드에 대한 증가된 감수성은 유충기의 특징일 뿐이었다(Gill 및 Lacey의 상기 문헌). 그러나, 유충기는 일반적으로 화학요법의 대상이 아니고, 그 조합에 대한 이러한 기생충의 성충기의 감수성은 알려져 있지 않다. 많은 화합물의 효력 및 활성이 트리코스트롱길로이드 기생충들의 유충기와 성충기 사이에 차이가 있다는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 트리코스트롱길로이드 기생충의 유충기에 대한 약물 또는 약물 조합물의 활성은 성충기에 대한 활성, 특히 숙주동물에서의 활성을 예견하는 데 이용될 수 없다.
상기 교시에도 불구하고, 당업계에서는 트리코스트롱길로이드 집단의 성충기에서 마크로시클릭 락톤 내성 단백질을 코딩하는 대립유전자의 빈도를 특이적으로 감소시키고 이로써 트리코스트롱길로이드 방제를 위한 마크로시클릭 락톤의 유지 및 유용성 회복을 위한 화학첨가제의 사용 필요성이 여전히 존재한다.
일반적으로 말하자면, 본 발명은 신규 구충 조성물에 관한 것이고, 더 구체적으로 말하자면, 마크로시클릭 락톤족으로부터의 하나 이상의 일원 및 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 하나 이상의 일원을 활성성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 트리코스트롱길로이드 집단에서 마크로시클릭 락톤 내성 단백질을 코딩하는 대립유전자의 빈도를 특이적으로 감소시키고, 이로써 트리코스트롱길로이드 방제를 위한 마크로시클릭 락톤의 유지 및 유용성 회복을 위한 신규 물질 조성물이 제공된다. 이 조성물은 마크로시클릭 락톤족으로부터의 하나 이상의 일원 및 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 하나 이상의 일원을 활성성분으로서포함한다.
본 발명의 제1 실시태양은 (a) 마크로시클릭 락톤족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 (b) 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 임의로, 제약학적으로 유효한 담체를 포함하는 구충 조성물을 제공한다.
특히 바람직한 실시태양에서, 성분(a)로부터의 활성성분은 이베르멕틴, 목시덱틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴 또는 밀베마이신 옥심이고, 성분(b)로부터의 활성성분은 파라헤르쿠아미드, 2-데옥시파라헤르쿠아미드, 마르크포르틴 또는 14-히드록시마르크포르틴이다.
본 발명의 또다른 실시태양은 상기 조성물의 유효량을 포유동물, 식물 또는 농작물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물, 식물 또는 농작물의 기생충 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 포유동물은 식육동물, 경제동물 또는 반려동물이다.
본 발명의 추가의 실시태양은 상기 조성물의 포유동물 기생충 질병 치료 또는 예방용 약물 제조 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 약물용의 상기 조성물을 포함한다.
본 발명의 마지막 실시태양은 유효량의 상기 조성물로 트리코스트롱길로이드 선충 집단을 처리하는 단계를 포함하는 트리코스트롱길로이드 선충 집단의 마크로시클릭 락톤 내성 개체의 빈도를 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 마크로시클릭 락톤에 대해 대표적으로 내성이 있는 기생충에 대해 폭넓게 사용될 수 있는 신규 구충 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 신규 조성물을 사용하여 포유동물의 기생충 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 신규 조성물을 사용하여 약물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적들 및 기타 다른 목적들은 바람직한 실시태양에 대한 상세한 설명을 참고할 때 당업계 숙련자에게 쉽게 자명해질 것이다.
바람직한 실시태양에 대한 상세한 설명
바람직한 실시태양을 설명할 때, 명료성을 위해 몇개의 용어를 사용할 것이다. 이 용어는 인용된 실시태양을 망라할 뿐만 아니라 유사한 결과를 얻기 위한 유사한 목적을 위해 유사한 방식으로 작업하는 모든 기술적 등가물을 망라하는 것을 의도한다.
본 발명은 숙주동물에 대한 기생충 공격을 예방 및 치료하는 것에 관한 것이고, 기생 생물체 방제를 위한 새로운 도구를 제공한다. 특히, 본 발명은 (a) 마크로시클릭 락톤족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 (b) 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분을 포함하는 신규 구충 조성물을 투여함으로써 기생충을 방제하는 방법을 제공한다.
제1 부류의 화합물은 마크로시클릭 락톤이다. 이 물질들은 당업계에 알려져 있고, 구충제로서 커다란 상업적 성공을 달성하였다. 이러한 물질의 예는 GB-A-2176 180, EP-A-0 212 867, EP-A-0 237 339, EP-A-0 241 146, EP-A-0 214 731, EP-A-0 194 125, EP-A-0 170 006, 미국 특허 제4,285,963호, 미국 특허 제4,199,569호 및 미국 특허 제5,637,703호에 기재되어 있다. 이 문헌들은 완성에 필요한 정도까지 명백하게 본원에 참고로 포함시킨다.
제1 부류의 화합물의 바람직한 군은 아베르멕틴이다. 이 군 중에서, 가장 바람직한 화합물은 이베르멕틴이고, 이베르멕틴은 다음 명칭으로 머크 앤드 코.(Merck and Co.)에 의해 상업적으로 판매된다: 카르도멕(CARDOMEC), 에크발란(EQVALAN), 하트가드-30(HEARTGARD-30), 이보멕(IVOMEC), 이보멕-F, 멕티잔(MECTIZAN), 스트로멕톨(STROMECTOL) 또는 지멕테린(ZIMECTERIN). 아베르멕틴의 생물학적 작용은 침범당한 생물체에서 특이적인 글루타메이트-게이티드(gated) 클로라이드 이온 채널 시스템의 파괴와 연관있다.
제2 부류의 밀접하게 관련있는 화합물은 밀베마이신이다. 아베르멕틴과 밀베마이신을 구별하는 주요 차이점은 아베르멕틴 마크로락톤의 C-13 위치에 디사카라이드(올레안드로실-올레안드로스) 단위가 존재하고, 밀베마이신의 스피로케탈 부분의 C-22에 아실옥시 또는 히드록시기가 존재한다는 것이다.
아베르멕틴 또는 밀베마이신인 화합물 군의 구체적인 예는 이베르멕틴, 목시덱틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴 또는 밀베마이신 옥심을 포함하고, 특히 바람직하게는 이베르멕틴이다.
사실상, 마크로시클릭 락톤 화합물의 투여량 범위는 동물 체중 1㎏ 당 약 0.001 ㎎ 내지 10 ㎎이고, 이러한 총투여량은 한번에, 또는 1일 - 5일과 같은 비교적 짧은 기간에 걸쳐 분할투여로 주어진다. 동물에서 이러한 기생충의 우수한 방제는 단회투여로 체중 1 ㎏ 당 약 0.025 내지 0.5 ㎎을 투여함으로써 얻어진다. 반복 처리는 재감염 퇴치를 위해 필요한 만큼 행해지고, 기생충 종류 및 사용되는 축산 기술에 따라 좌우된다. 이 물질들을 동물에게 투여하는 기술은 수의학 분야의 숙련자에게 알려져 있다.
본 발명의 조성물의 부분을 형성하는 제2 부류의 화합물은 스피로디옥세피노인돌이다. 이 화합물들은 다음 간행물에 매우 상세하게 논의되어 있다: 미국 특허 제4,866,060호, 제4,923,867호, 제5,750,695호, 제5,703,078호, WO 92/22555 및 WO 91/09961. 이 문헌들은 완성에 필요한 정도까지 명백하게 본원에 참고로 포함시킨다.
특히, 제2 부류의 화합물 중 바람직한 일원은 마르크포르틴, 파라헤르쿠아미드 또는 그의 유도체이다. 특히 바람직한 화합물은 파라헤르쿠아미드, 2-데옥시파라헤르쿠아미드, 마르크포르틴, 14-히드록시마르크포르틴 또는 14-히드록시-15-메틸마르크포르틴을 포함하고, 하지만 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 것은 2-데옥시파라헤르쿠아미드이다. 이 분자의 구조는 미국 특허 제5,750,695호의 화학식 XXX(여기서, n=1)에 나타나 있고, 그의 합성은 이 특허의 실시예 37에 설명되어 있다. 게다가, 본 발명은 이 화합물 및 마르크포르틴 A, B 및 C로부터의 유도체를 망라하는 것으로 명백하게 의도된다.
실시함에 있어서, 스피로디옥세피노인돌 화합물의 투여량 범위는 동물 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 내지 20 ㎎이고, 이러한 총투여량은 한번에, 또는 1일 - 5일과같은 비교적 짧은 기간에 걸쳐 분할투여로 주어진다. 동물에서 이러한 기생충의 우수한 방제는 단회투여로 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 10.0 ㎎을 투여함으로써 얻어진다. 반복 처리는 재감염 퇴치를 위해 필요한 만큼 행해지고, 기생충 종류 및 사용되는 축산 기술에 따라 좌우된다. 이 물질들을 동물에게 투여하는 기술은 수의학 분야의 숙련자에게 알려져 있다.
동물에게 항기생충제로서 사용하기 위해, 본 발명의 조성물은 경구 또는 주사로 내부적으로 투여되거나, 또는 액체 드렌치(drench) 또는 샴푸로서 국소 투여될 수 있다. 이 조성물은 캡슐, 볼러스(bolus) 또는 정제와 같은 단위 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 드렌치는 보통 물 중에 벤토나이트와 같은 현탁화제 및 습윤제 또는 유사한 부형제와 함께 활성성분을 포함하는 용액, 현탁액 또는 분산액이다. 일반적으로, 드렌치는 또한 소포제도 포함한다. 드렌치 제제는 일반적으로 각 활성화합물을 약 0.01 내지 10 중량% 포함한다. 바람직한 드렌치 제제는 각 활성화합물을 0.05 내지 5.0 중량% 포함할 수 있다. 캡슐 및 볼러스는 활성성분을 전분, 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 이인산칼슘과 같은 담체 비히클과 혼합하여 포함한다.
본 발명의 조성물을 건조한 고체 상태의 단위 투여형으로 투여하는 것이 요망되는 경우, 보통, 요망되는 양의 활성화합물을 포함하는 캡슐, 볼러스 또는 정제가 사용된다. 이들 투여형은 활성성분을 적당한 미분 희석제, 충전제, 붕해제 및(또는) 결합제, 예를들면 전분, 락토스, 탈크, 스테아르산마그네슘, 식물성 검 등과 친밀하고 균일하게 혼합함으로써 제조된다. 이러한 단위 투여형 제제는 그의 총량및 항기생충제 함량에 있어서는 치료될 숙주동물의 유형, 감염 정도 및 유형, 및 숙주의 체중과 같은 인자에 따라 폭넓게 변화시킬 수 있다.
활성 조성물을 동물 사료를 이용해서 투여하고자 하는 경우에는, 그것을 사료 중에 친밀하게 분산시키거나, 또는 톱 드레싱으로서 사용하거나, 또는 나중에 최종 사료에 첨가될 수 있거나 또는 임의로 별도로 공급될 수 있는 펠렛 형태로 사용될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 항기생충 조성물은 동물에게 비경구로, 예를 들면 제1위내(intraruminal), 근육내, 기관내, 또는 피하주사로 투여될 수 있고, 이 경우, 활성성분은 액체 담체 비히클 중에 용해 또는 분산된다. 비경구 투여의 경우에는, 활성 물질을 허용되는 비히클, 바람직하게는 땅콩오일, 면실유 등과 같은 다양한 식물성 오일과 적당하게 혼합한다. 솔케탈(solketal), 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포르말을 사용하는 유기 제제 및 수성 비경구 제제와 같은 다른 비경구 비히클도 종종 다양한 비율로 조합하여 사용될 수 있다. 선택될 수 있는 또다른 담체는 N-메틸피롤리돈 또는 2-피롤리돈, 및 이 두가지의 혼합물이다. 이 제제는 미국 특허 제5,773,442호에 설명되어 있다. 이 특허는 완성에 필요한 정도까지 명백하게 본원에 참고로 포함시킨다. 활성화합물 또는 활성화합물들은 투여를 위해 비경구 제제 중에 용해 또는 현탁되고; 이러한 제제는 일반적으로 각 활성화합물을 0.005 내지 5 중량% 함유한다.
특히 바람직한 실시태양에서, 담체는 프로필렌 글리콜(담체의 1 - 99 중량%) 및 글리세롤 포르말(담체의 99 - 1 중량%)을 포함하고, 상대적인 양은 60% 프로필렌 글리콜 및 40% 글리세롤 포르말이다.
또, 본 발명의 조성물은 상기 정의된 것과 동일한 활성물질이 "피드쓰루(feed through) 살유충제"로 사용되는 또다른 방법에서도 유용할 수 있다. 이 방법에서는, 동물의 배설물에 사는 기생 생물체를 억제하기 위해 화합물을 척추동물, 특히 온혈동물에게 투여한다. 이러한 생물체는 대표적으로 난 시기 또는 유충기의 곤충종이다.
본 발명의 조성물은 주로 모든 포유동물, 바람직하게는 식육동물 및 반려동물, 예를 들면 소, 양, 사슴, 말, 개, 고양이, 염소, 돼지 및 가금의 윤충증을 치료 및(또는) 예방하기 위한 항기생충제로서 유용하다. 또, 본 발명의 조성물은 이러한 동물들의 진드기, 응애, 이, 벼룩 등과 같은 외부기생충에 의한 기생충 감염을 예방 및 치료하는 데도 유용하다. 또, 본 발명의 조성물은 사람의 기생충 감염 치료에도 효과가 있다. 이러한 감염을 치료함에 있어서, 본 발명의 조성물은 개별적으로, 또는 서로 조합해서, 또는 다른 무관한 항기생충제와 조합해서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 정확한 투여 용량 및 빈도는 치료될 특정 상태의 심도, 특정 환자(사람 또는 동물)의 나이, 체중 및 전체적인 신체적 상태, 및 환자가 섭취하고 있을 수 있는 다른 약물을 포함하여(이에 제한되는 것은 아님) 많은 인자에 따라 좌우된다. 이러한 인자들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 정확한 투여 용량 및 빈도는 환자의 혈액 중의 본 발명 조성물의 농도 및(또는) 치료될 특정 상태에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 더 정확하게 결정할 수 있다.
본 발명의 조성물의 활성성분들은 상기 전달 비히클을 사용하여 상기 투여량에 따라 동일한 물리적 형태로 또는 동시에 투여될 수 있다. 각 활성화합물의 투여량은 별도로 측정될 수 있고, 하나의 조합된 투여형으로서 주어지거나 또는 별도로 주어질 수 있다. 활성성분들은 동일 시점에서 주어지거나, 또는 두 활성성분이 동물 체내에서 24시간 동안 공존하는 한, 다른 시점에서 주어질 수도 있다. 동시 또는 동반 투여는 환자가 한 활성성분을 섭취한지 약 5분 이내에 다른 한 활성성분을 섭취하는 것을 의미한다. 환자에게 신속한 증상 완화를 제공하는 것이 목표이기 때문에, 대부분의 경우, 치료가 개시될 때는, 두 활성성분이 시간적으로 가깝게, 대표적으로는 동시에 환자에게 투여될 것이고; 그 후에는, 각 활성성분의 투여시점이 중요하지 않을 수 있다.
또, 본 발명의 조성물은 농경지에서나 또는 저장창고에서 농작물을 공격하는 농작물 해충을 퇴치하는 데도 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 이러한 용도로는 분무제, 분제, 에멀젼 등으로서 성장하는 식물에 또는 수확된 농작물에 시용된다. 본 발명의 조성물을 이러한 방식으로 시용하는 기술은 농업기술분야의 숙련자에게 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 폭넓은 범위의 기생 생물체로부터의 보호에 이용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 게다가, 현재 기생충에 감염된 동물에게서는 현존하는 기생충을 제거함으로써, 및(또는) 기생충 공격을 받을 수 있는 동물에게서는 기생충 공격을 예방함으로써 보호할 수 있다는 점을 인식해야 한다. 따라서, 보호는 현존하는 감염을 제거하는 것 및 장차 있을 수 있는 침입에 대한 예방 모두를 포함한다.
대표적인 기생 생물체는 다음을 포함한다:
편형동물문:
- 흡충강, 예를들면 클로노르키스(Clonorchis), 에쉬노스토마(Echinostoma), 간질(Fasciola hepatica)(간흡충), 거대간질(Fasciola gigantica), 대흡충 (Fascioloides magna), 파시올롭시스(Fasciolopsis), 메타고니무스(Metagonimus), 파라고니무스(Paragonimus), 주혈흡충(Schistosoma spp.);
선형동물문:
- 안실로스토마(Ancylostoma), 안지오스트롱길루스(Angiostrongylus), 아니사키스(Anisakis), 아스카리스(Askaris), 브루기아(Brugia), 부노스토뭄 (Bunostomum), 쿠페리아(Cooperia), 시아토스토뭄(Cyathostomum), 실리코시클루스 (Cylicocyclus), 딕티오카우루스(Dictyocaulus)(폐충), 디페탈로네마 (Dipetalo nema), 디로필라리아(Dirofilaria)(심장사상충), 드라쿤쿨루스(Dracunculus), 엘라에오포라(Elaeophora), 가이게리아(Gaigeria), 글로보세팔루스 우로수불라투스 (Globocephalus urosubulatus), 하에몬쿠스(Haemonchus), 메타스트롱길루스 (Metastrongylus)(폐충), 무엘레리우스(Muellerius)(폐충), 네카토르 아메리카누스 (Necator americanus), 네마토디루스(Nematodirus), 오에소파고스토뭄( Oesophagostomum), 온코세르카(Onchocerca), 오스테르타기아(Ostertagia), 파라스카리스(Parascaris), 프로토스트롱길루스(Protostrongylus)(폐충), 세타리아 (Setaria), 스테파노필라리아(Stephanofilaria), 신가무스(Syngamus), 텔라도르사기아(Teladorsagia), 톡사스카리스(Toxascaris), 톡소카라(Toxocara), 트리키넬라(Trichinella), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 개협두구충(Uncinaria stenocephala), 반크롭트사상충(Wuchereria bancrofti);
절지동물문:
- 갑각류: 아르굴루스(Argulus), 칼리구스(Caligus)
- 거미목: 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum)(텍사스주 진드기), 암블리옴마 마쿨라툼(Amblyomma maculatum)(걸프연안 진드기), 아르가스 페르시쿠스(Argas persicus)(닭 진드기), 부필루스 마이크로플루스(Boophilus microplus)(소 진드기), 데모덱스 보비스(Demodex bovis)(소 모낭진드기), 데모덱스 카니스(Demodex canis)(개 모낭진드기), 데르마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni)(록키산홍반열 진드기), 데르마센토르 배리어빌리스(Dermacentor variabilis)(아메리칸 독(american dog) 진드기), 데르마니수스 갈리나에 (Dermanyssus gallinae)(닭 응애), 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus)(컴먼 쉽(common sheep) 응애), 크네미도코프테스 갈리나에(Knemidokoptes gallinae)(깃털뽑는 응애), 크네미도코프테스 무탄스(Knemidokoptes mutans)(스칼리-레그 (scaly-leg) 응애), 오토비우스 메그니니(Otobius megnini)(귀 진드기), 프소로프테스 에퀴(Psoroptes equi)(스캡(scab) 응애), 프소로프테스 오비스(Psoroptes ovis)(스캡 응애), 리피세팔루스 산귀네우스(Rhipicephalus sanguineus)(브라운 독(brown dog) 응애), 사르코프테스 스캐비에이(Sarcoptes scabiei)(개선충);
- 곤충강: 아에데스(Aedes)(모기), 아모펠레스(Anopheles)(모기), 쿨렉스(Culex)(모기), 쿠리세타(Culiseta)(모기), 보비콜라 보비스(Bovicolabovis)(소 물어뜯는 이), 칼리트로가 호미니보락스(Callitroga hominivorax)(금파리), 크리솝스 spp.(Chrysops spp.)(등에), 시멕스 렉투라리우스(Cimex lectularius)(빈대), 크테노세팔리스 카니스(Ctenocephalis canis)(개 벼룩), 크테노세팔리스 펠스(Ctenocephalis fells)(고양이 벼룩), 쿨리코이데스 spp.(Culicoides spp.)(깔따구, 모래파리, 펑키(punky), 또는 노-시-움즈(no-see-ums)), 다말리니아 오비스(Damalinia ovis)(양 물어뜯는 이), 데르마오비아 spp.(Dermaobia spp.)(쇠파리), 데르마토필루스 spp.(Dermatophilus spp.)(벼룩), 가스테로필루스 하에모르호이달리스(Gasterophilus haemorrhoidalis)(노우즈 핫 플라이(nose hot fly)), 가스테로필루스 인테스티날리스(Gasterophilus intestinalis)(컴먼 호스 핫 플라이(common horse hot fly)), 가스테로필루스 나살리스(Gasterophilus nasalis)(친 플라이(chin fly)), 글로시나 spp.(Glossina spp.)(체체 파리), 하에마토비아 이리탄스(Haematobia irritans)(호른 플라이(horn fly), 버팔로 플라이(buffalo fly)), 하에마토피누스 아시니(Haematopinus asin)(말 흡혈성 이), 하에마토피누스 에루리스테르누스(Haematopinus eurystenus)(짧은 코 소 이), 하에마토피누스 오빌리우스(Haematopinus ovilius)(몸이), 하에마토피누스 수위스(Haematopinus suis)(거세 수퇘지 이), 히드로타에아 이리탄스(Hydrotaea irritans)(헤드 플라이(head fly)), 히포데르마 보비스(Hypoderma bovis)(봄 플라이(bomb fly)), 히포데르마 리네아툼(Hypoderma lineatum)(힐 플라이(heel fly)), 리노그나투스 오빌루스(Linognathus ovillus)(몸이), 리노그나투스 페달리스(Linognathus pedalis)(발이), 리노그나투스비툴리(Linognathus vituli)(긴 코 소 이), 루실리아 spp.(Lucilia spp.)(매거트 플라이(maggot fly)), 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus)(쉬프 케드(sheep ked)), 오에스트루스 오비스(Oestrus ovis)(노우즈 핫 플라이(nose hot fly)), 포르미아 레기나(Phormia regina)(검정파리), 프소로포라(Psorophora), 레두비이드 벅스(Reduviid bugs)(흡혈 노린재), 시물리움 spp.(Simulium spp.)(먹파리), 솔레노포테스 카필라투스(Solenopotes capillatus))(작은 청색 소 이), 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans)(침파리), 타바누스 spp.(Tabanus spp.)(집파리).
배설물에 사는 기생 생물체는 대표적으로 무스카 도메스티카(Musca domestica)(집파리), 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis)(페이스 플라이(face fly)), 하에마토비아 spp.(Haematobia spp.)(호른 플라이, 버팔로 플라이 및 기타)와 같은 곤충의 난 시기 및 유충기이다.
어떠한 특정 과학이론에 얽매이는 것을 원치않지만, 파라헤르쿠아미드/마르크포르틴 유도체와 마크로시클릭 락톤 구충제의 조합은 트리코스트롱길로이드 집단에서 마크로시클릭 락톤 내성 단백질을 코딩하는 대립유전자의 빈도를 특이적으로 감소시킬 수 있고, 이로써 트리코스트롱길로이드 방제를 위한 마크로시클릭 락톤의 유지 및 유용성 회복을 할 수 있는 것으로 믿어진다. 마크로시클릭 락톤 내성 선충에 대한 파라헤르쿠아미드/마르크포르틴 부류의 구충제의 증진된 효능은 기생충 집단으로부터 상기 내성 선충을 선택적으로 제거할 것이다. 또한, 상기 조합을 제외하고는, 기타 상이한 구충제의 조합은 요망되는 감소를 반드시 제공하지는 못할 것으로 믿어진다.
본 발명을 하기 비제한 실시예에 의해 더 상세하게 설명한다.
실시예 1
프로필렌 글리콜 600부 및 글리세롤(포르말) 400부 중에 이베르멕틴 0.1부 내지 20부 및 2-데옥시파라헤르쿠아미드 0.5부 내지 90부를 용해하였다. 이 조성물을 동물에게 투여하여 기생충 질병을 치료 및(또는) 예방하였다. 별법으로, 이베르멕틴 및 2-데옥시파라헤르쿠아미드 활성물질을 따로따로 독립적인 비히클에 용해시키고, 이어서 각 비히클을 치료할 동물에게 적용하였다.
본 발명을 바람직한 실시태양을 참고로 하여 상세하게 설명하였기 때문에, 첨부된 특허청구범위로부터 벗어나지 않는 변형 및 변화가 가능하다는 것이 자명할 것이다.

Claims (23)

  1. (a) 마크로시클릭 락톤족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 (b) 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분을 포함하는 구충 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제약학적으로 유효한 담체를 더 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 성분(a)의 활성성분이 아베르멕틴 또는 밀베마이신 부류 화합물로부터의 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 성분(a)의 활성성분이 이베르멕틴, 목시덱틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴 및 밀베마이신 옥심 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 성분(a)의 활성성분이 이베르멕틴인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 성분(b)의 활성성분이 마르크포르틴 또는 파라헤르쿠아미드 화합물 부류 또는 그의 유도체로부터의 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 성분(b)의 활성성분이 파라헤르쿠아미드, 2-데옥시파라헤르쿠아미드, 마르크포르틴 및 14-히드록시마르크포르틴, 14-히드록시-15-메틸마르크포르틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 성분(b)의 활성성분이 2-데옥시파라헤르쿠아미드 또는 파라헤르쿠아미드인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 성분(a) 및 성분(b)가 동일한 전달 비히클 중에 유지되는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가 다른 전달 비히클 중에 유지되는 것인 조성물.
  11. 이베르멕틴, 2-데옥시파라헤르쿠아미드 또는 파라헤르쿠아미드, 및 제약학적으로 유효한 담체로 본질적으로 구성되는 구충 조성물.
  12. (a) 마크로시클릭 락톤족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 (b) 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분을 제약학적으로 유효한 담체 중에 포함하는 조성물 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 기생충 질병 치료 또는 예방 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 포유동물이 사람, 소, 양, 말, 사슴, 개, 고양이, 염소, 돼지 및 가금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 투여방법이 경구, 주사 또는 국소 투여인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 포유동물 체중 1 ㎏ 당 상기 성분(a)로부터의 활성성분 약 0.001 내지 약 10 ㎎ 및 상기 성분(b)로부터의 활성성분 약 0.05 내지 약 20 ㎎을 투여하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 성분(a)의 활성성분이 이베르멕틴, 목시덱틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴 및 밀베마이신 옥심 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 상기 성분(b)의 활성성분이 파라헤르쿠아미드, 2-데옥시파라헤르쿠아미드, 마르크포르틴, 14-히드록시마르크포르틴 및 14-히드록시-15-메틸마르크포르틴 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가 동일한 전달 비히클 중에 유지되는 것인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 성분(a) 및 성분(b)가 다른 전달 비히클 중에 유지되는 것인 방법.
  19. (a) 마크로시클릭 락톤족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 (b) 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분을 유효한 담체 중에 포함하는 조성물 유효량을 식물 또는 농작물에게 투여하는 단계를 포함하는 식물 또는 농작물의 기생충 질병 치료 또는 예방 방법.
  20. 의학적 처치용의 제1항 내지 11항의 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 처치가 기생충 질병의 치료 또는 예방인 조성물.
  22. 제1항 내지 11항의 조성물의 포유동물 기생충 질병 치료 또는 예방용 약물 제조 용도.
  23. (a) 마크로시클릭 락톤족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분; 및 (b) 스피로디옥세피노인돌족으로부터의 일원인 하나 이상의 활성성분을 제약학적으로 유효한 담체 중에 포함하는 조성물 유효량으로 트리코스트롱길로이드 (trichostrongyloid) 선충 집단을 처리하는 단계를 포함하는 트리코스트롱길로이드 선충 집단의 마크로시클릭 락톤 내성 개체의 빈도를 감소시키는 방법.
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