MX2011005726A - Derivados de avermectina y milbemicina dimericos. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona derivados antiparasíticos y pesticidas novedosos de compuestos de avermectina y milbemicina en los cuales dos miembros de avermectina o milbemicina se enlazan conjuntamente por un enlazador químico. Los compuestos resultantes se pueden usar en composiciones veterinarias que se usan en el tratamiento, control y prevención de infecciones de endo- y ectoparásitos e infestaciones en animales o para combatir pestes en plantas o material de propagación de plantas.

Description

DERIVADOS DE AVERMECTINA Y MILBEMICINA DIMÉRICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona derivados antiparasíticos novedosos de las familias avermectina y milbemicina en los cuales dos moléculas de avermectina o milbemicina se enlazan mediante un enlazador químico. Los compuestos resultantes se pueden usar en formulaciones veterinarias orales, parentales o tópicas para el tratamiento, control y prevención de infecciones-/infestaciones de endo- y ectoparásitos en mamíferos, tales como caballos, ganado vacuno, ovejas, cerdos, perros, gatos y humanos, así como aves y peces.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los animales y humanos sufren de infecciones endoparasíticas que incluyen, por ejemplo, helmintiasis la cual es mucho más frecuentemente causada por un grupo de gusanos parasíticos descritos como nematodos o gusanos redondos. Estos parásitos causan severas pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno así como aves de corral. Los parásitos que ocurren en el tracto gastrointestinal de animales y humanos incluyen aquellos del género Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides , Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Ostergagia, Trichostrongylus, Oesophagostomum, Cooperia, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos tales como Dirofileria, O chocerca, Dictyocaulus .

Los compuestos antihelmínticos macrólidos se pueden utilizar para tratar infecciones e infestaciones de endo- y ectoparásitos en mamíferos y aves. Los compuestos que pertenecen a esta clase incluyen las series de avermectina y milbemicina de macrólidos. Estos compuestos son agentes antiparasíticos potentes que son efectivos contra una amplia variedad de parásitos internos y externos. Las avermectinas y milbemicinas comparten el mismo anillo de lactona macrocíclico de 16 miembros común; sin embargo, las milbemicinas no poseen el sustituyente disacárido en la posición 13 del anillo de lactona. Además de tratar insectos parasíticos, garrapatas y ácaros, las avermectinas y milbemicinas se utilizan para tratar infecciones de endoparásitos en animales de sangre caliente.

Las avermectinas se pueden aislar del caldo de fermentación de una cepa que produce avermectina de Streptomyces avermitilis y derivados de las mismas. La producción, aislamiento y determinación estructural de las avermectinas son documentados en Albers-Schonberg y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221 y referencias citadas en la presente. La descripción de las características morfológicas del cultivo, es descrito en la Patente Norteamericana No. 4,310,519, la cual es incorporada en la presente por referencia. Las ocho diferentes avermectinas que ocurren naturalmente tienen las siguientes estructuras: ' en donde A en la posición 22,23 indica un enlace sencillo o un enlace doble; Ri es hidrógeno o hidroxilo; R2 es iso-propilo o sec-butilo; y R3 es hidroxi o metoxi . La diferenciación convencional de los congéneres que ocurren naturalmente se representa como sigue: congénere (A) Ri R: Rj Ala enlace doble -H sec-butilo -OCHs Alb enlace doble -H ÍSO-pTOpÚ' O -OCH, A2a enlace sencillo -OH sec-butilo -OCH3 A2b enlace sencillo -OH i£»-propilo -oc¾ Bla enlace doble -H sec-butilo -OH Blb enlace doble -H í'so-propilo -OH B2a enlace sencillo -OH sec-butilo -OH B2b enlace sencillo -OH «0-propilo -OH El aislamiento de las avermectinas generalmente proporciona una mezcla de los componentes "a" y "b" en una relación de 4:1, respectivamente. La separación de los componentes "a" y "b" se puede lograr por la vía de técnicas cromatográficas estándar, sin embargo esto raramente se hace en la práctica como las diferencias mínimas en los sustituyentes í de 'estos derivados confieren poco efecto en la reactividad química o actividad biológica de los compuestos. De esta manera, la presencia de la mezcla se indica al referirse a los congéneres como Al, A2, Bl o B2 mientras se omite la designación "a" y "b" .

Las milbemicinas son los derivados de aglicona de las avermectinas, tales como aquellos descritos, por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,144,352; 4,791,134; y 6, 653, 342, que son incorporadas en la presente por referencia. Los antihelmínticos particularmente importantes de esta familia incluyen moxidectina, como es descrito, por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Nos. .7,348,417; y 4,916,154 (y referencias citadas en la presente, todas incorporadas en la presente por referencia) .

Las series de avermectina y milbemicina de los compuestos ya sea son productos naturales o son derivados semi-sintéticos . Las avermectinas de producto natural se divulgan en la Patente Norteamericana No. 4,310,519 y los compuestos de . 22 , 23-dihidro avermectina se divulgan en la Patente Norteamericana No. 4,199,569, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia. La síntesis de avermectinas se ha documentado (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2776) y la investigación en desconjugación y epimerización de los derivados de avermectina también se describe en Hanessian y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063) y Fraser-Reid y colaboradores, ( J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933) . Para una discusión general de las avermectinas, que incluyen una discusión de sus usos en humanos y animales, ver "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, ed. , Springer-Verlag, Nueva York (1989) . La milbemicinas que ocurren naturalmente son descritas en Aoki y colaboradores, Patente Norteamericana No. 3,950,360 así como en las varias referencias citadas en "The Merck Index" 12- edición, S. Budavari, Ed. , Merck & Co., Inc. hitehouse Station, Nueva Jersey (1996) .

Ejemplos de avermectinas incluyen abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina. Ejemplos de milbemicinas incluyen milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También incluidos son los derivados 5-oxo y 5-oxima de las avermectinas y milbemicinas, respectivamente .

Los compuestos de lactona macrocíclicos son conocidos en la técnica y se pueden obtener fácilmente de manera comercial o a través de las técnicas de síntesis conocidas · en la técnica. La referencia se hace a la técnica ampliamente disponible y literatura comercial. Para las avermectinas, tales como ivermectina y abamectina, la referencia se puede hacer, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag. o Albers-Schonberg y colaboradores,. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Para doramectina, "Veterinary Parasitology" , volumen 49, No. 1, Julio del 1993, 5-25 se puede consultar. Para milbemicinas, la referencia se puede hacer, ínter alia, a Davies H.G. y colaboradores, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep. , 3, 87-121, Mrozik H. y colaboradores, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente Norteamericana No. 4,134,973 y documento EP 0 677 054.

Las avermectinas y milbemicinas demuestran actividad antiparasítica potente mientras que son relativamente no tóxicas a la mayoría de las especies de mamíferos. Como resultado, la familia de avermectina/milbemicina ha sido el enfoque de estudios de modificación química amplia, que se resumen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,199,569; 4,310,519; 4,423,209; 4,427,663; 4,457,920, 4,806,527; 4,831,016; 4,855,317; 4,859,657; 4,871,719; 4,873,224; 4,874,749; 4,895,837; 4,906,619, 4,920,148; 4,963,582; 4,973,711; 4,978,677; 5,015,630, 5,023,241, 5,030,622; 5,055,454; 5,055,596; 5,057,499; 5,077,308; 5,162,363; 5,169, 839; 5,208,222; 5,244,879; 5,262,400; 5,830,875; y 7,250,402. También se han inducido modificaciones químicas por la vía de la clavadura del caldo de fermentación con ácidos, que son incorporados subsecuentemente en la posición C-25 de las avermectinas (EP 0 214 731 y Arch. Biochem. Biophys 1989, 269, 544-547). Todos de estos documentos y referencias citadas en la presente, así como las referencias citadas en la presente, son incorporadas expresamente por referencia.

No obstante el progreso excelente en la investigación antiparasítica, se mantiene la preocupación con respecto a los reportes cada vez más comunes de resistencia entre parásitos veterinarios (Parasitology 2005, 131, S179-190) . De esta manera, permanece una necesidad constante para las endectocidas novedosas y tratamientos antihelmínticos en la medicina veterinaria. Es un objetivo de esta invención proporcionar endectocidas novedosas y compuestos y formulaciones antihelmínticas, así como métodos de tratamiento utilizando tales compuestos. Que la invención se realice como es descrito en la presente es sorprendente, inesperada y no obvia.

Todos los documentos citados o referenciados en la presente ("documentos citados en la presente") y todos los documentos citados o referenciados en los documentos citados en la presente, junto con cualquiera de las instrucciones del fabricante, descripciones, especificaciones del producto y hojas del producto para cualquiera de los productos mencionados en la presente o en cualquier documento incorporado en la presente por referencia, son incorporados por la presente aqui por referencia y se pueden emplear en la práctica de la invención.

La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no constituye una admisión que tal documento sea disponible como técnica previa con la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, compuestos, composiciones de avermectina/milbemicina diméricos, novedosos, inter alia y usos de los mismos, en donde las posiciones 13, 4' o 4" de dos derivados de avermectina o milbemicina monoméricos se pueden unir por la vía de un enlazador químico. Estos compuestos pueden ser sustituidos además en las posiciones 4, 5, 23 y 25. De esta manera, es un objetivo de la invención describir tales compuestos .

Un objetivo de la invención es proporcionar un compuesto de la fórmula (I) : en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, con la condición de que Ri es hidroxilo solamente cuando A es un enlace sencillo y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace sencillo; R2 y R6 son independientemente alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, alquenilo de C2-C8 o cicloalquilo de C3-C8; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino o alcoxiimino; R4 y Ra son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de Ci-Cs, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-Ce, (alcoxi de Ci-C8)p, alquiltio de Ci-Cs, alquiltioalcoxi de Ci-Ce u oleandrosiloxi; Rg y Rio son independientemente grupos dirradicales seleccionados de un enlace, O, NRn, -NRnC (=0) -, -NRnC(=S)-, -NRUC (=0) O-, -ONR11C (=0) -, -ON uC (=0) 0-, -0NRnC (=0) R - , -OC(=0)0-, -N(Rn)C(=0)N(Ru)-, -N (Rn) C (=S) N (Ru) -, -N(RU)S- (0)2N(Rn)-, -N(Ru)S(0)2-, -N (Rn) SON (Rn) -, -N (Rn) S (0) -C(=NRn)-, -C(=0)-, -C(=0)N(Rn) - y -C (=S) N (Rn) ; Rn es H o R2; L es un enlazador dirradical seleccionado de un enlace, alquileno de Ci-C2o alquenileno de C2-C2o/ alquinileno de C2-C20, cicloalquileno de C3-CB, arileno, ariloxi arileno, heteroarileno o cualquier combinación de los mismos, los cuales pueden contener opcionalmente un átomo de N, 0, S, P o Si; y en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi, halógeno, 0, N, S, alquilo de C1-C6; cicloalquilo de C^- Q, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, oxo, oximino y alcoxiimino; m y n son independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-3. El enlazador L en los compuestos de la formula (I) pueden conectar los dos monómeros de lactona macrocíclicos en cualquier átomo de carbono en la cadena o a través de cualquiera de los dos átomos en un enlazador de anillo. Por ejemplo, cuando el enlazador es un grupo fenileno, los dos monómeros pueden ser sustituidos con el enlazador de fenileno en una relación orto, meta o para entre si. Similarmente, cuando el enlazador es una cadena de alquileno, los dos monómeros de lactona macrocíclicos se pueden conectar a cualquiera de los dos átomos de la cadena del enlazador, que incluyen átomos internos así como los átomos terminales en la cadena de alquileno.

Además, esta invención proporciona composiciones antiparasíticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I), ejemplos no limitantes de los cuales pueden incluir formulaciones de manchado determinado y de vaciado y formulaciones para la administración oral e inyectable. De esta manera, un segundo objetivo de esta invención es proporcionar composiciones antiparasíticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I) para la prevención y tratamiento de infecciones e infestaciones parasíticas en un animal.

Otro objetivo de la invención es proporcionar composiciones para combatir pestes que son perjudiciales a las plantas, material de propagación de planta o material derivado de la madera.

Un tercer objetivo de esta invención es proporcionar métodos de tratamiento prevención de infecciones o infestaciones parasíticas de animales, que comprenden tratar al animal infectado con una cantidad antiparasítica efectiva de un compuesto de la fórmula (I).

Un cuarto objetivo de esta invención es proporcionar métodos para combatir pestes en plantas, material de propagación de planta o material derivado de la madera, que comprende tratar la planta infectada o la tierra en la cual la planta infectada crece, o el material derivado de la madera con una cantidad pesticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I).

Es notado que la invención no propone abarcar dentro del alcance de la invención cualquier compuesto previamente divulgado, producto, proceso para hacer el producto o método para utilizar el producto, el cual cumple la descripción escrita y requerimientos de habilitación e la USPTO (35 U.S.C. 112, primer párrafo) o el EPO (Artículo 83 del EPC) , tal que el (los) solicitante ( s ) se reserva el derecho y de esta manera divulga una renuncia de responsabilidad de cualquier producto previamente descrito, método para hacer el producto o proceso para utilizar el producto. Por lo tanto es una intención de la invención no cubrir explícitamente los compuestos, productos, procesos para hacer productos o compuestos o métodos para utilizaros productos o compuestos que son explícitamente divulgados en la técnica previa o cuya novedad se destruye por la técnica previa, que incluye sin limitación cualquier técnica previa mencionada en la presente; y el (los) solicitante ( s) explícitamente se reserva el derecho de introducir en cualquier reclamo una renuncia de responsabilidad como a cualquier compuesto previamente divulgado, producto, proceso para hacer el producto o método para utilizar el producto. Específicamente, los compuestos de la invención no se proponen abarcar avermectina/milbemicina o derivados previamente divulgados de avermectina/milbemicina.

Estas y otras modalidades se divulgan o son obvias de y abarcadas por, la siguiente Descripción Detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la invención y composiciones que comprenden los compuestos son altamente efectivos para el tratamiento o prevención de infecciones o infestaciones parasíticas dentro o sobre los mamíferos, peces y aves y en particular, humanos, gatos, perros, caballos, pollos, cerdos, ovejas y ganado vacuno con el objetivo de librar estos hospederos de todos los parásitos comúnmente encontrados por los mamíferos, peces y aves.

Los compuestos y composiciones de la invención también son activos contra pestes que dañan el material agrícola y se pueden utilizar efectivamente para tratar y proteger plantas, cultivos, material de propagación de planta, propiedad que contiene madera o derivado de la madera, de pestes perjudiciales.

Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para prevenir y tratar parásitos dentro o sobre los animales, que comprenden administrar una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal. La invención también proporciona un método para combatir o controlar pestes y para proteger cultivos, plantas en crecimiento, material de propagación de planta y material que contiene madera o material derivado de la madera, de infestación por pestes, que comprende poner en contacto las pestes, cultivos, plantas, material de propagación de planta o la tierra o agua en la cual las plantas están creciendo o el material que contiene madera o material derivado de la madera, con una cantidad pesticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal agricolamente aceptable del mismo.

Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los significados adscritos a estos a menos de que sea especificado de otra manera. En esta descripción y en las reivindicaciones, los términos tales como "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y los similares pueden tener el significado adscrito a estos en la ley de Patente Norteamericana y pueden significar "incluye", "que incluye" y los similares; "que consiste esencialmente de" o "consiste esencialmente" de igual manera tiene el significado adscrito en la ley de Patente Norteamericana y el término es de composición abierta, permitiendo la presencia de más de aquel que es recitado mientras que las características básicas o novedosas de aquel que es recitado no se cambia por la presencia de más de aquel que es recitado, pero excluye las modalidades de la técnica previa.

A menos de que sea de otra manera específicamente notada o aparente por el contexto, agente activo o "ingrediente activo" o "agente terapéutico" como se utiliza en esta especificación, se proponen una avermectina dimérica o milbemicina dimérica, compuesto de la invención.

También es notado que en esta descripción y las reivindicaciones adjuntas y/o párrafos, el término "avermectina dimérica", "milbemicina dimérica" o "avermectina/milbemicina dimérica" como se utiliza para describir la invención se propone incluir todos los estereoisómeros y formas cristalinas (que incluyen formas hidratadas, formas polimórficas y formas amorfas) de los mismos .

Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente fórmula estructural (I): en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxil oximino o alcoxiimino, con la condición de que hidroxilo solamente cuando A es un enlace sencillo y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace sencillo; R2 y í6 son independientemente alquilo de Ci-Cs lineal o ramificado, alquenilo de C2-Cs o cicloalquilo de C3-Cs; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino o alcoxiimino; R4 y R8 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de Ci-Cg, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-Cs, (alcoxi de Ci-Calp, alquiltio de Ci-Ce, alquiltioalcoxi de Cx-Ce y oleandrosiloxi; R9 y Rio son independientemente grupos dirradicales seleccionados de un enlace, O, NRn, -NRuC (=0) -, - RuC (=S) -NRn (C=0) 0-, -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0) 0- , -ONRnC (=0) NRn- , -0C(=0)0-, -N(Rn)C(=0)N(Rn)-, -N (Rn) C (=S) N (Rn) -, -N(Rn)S-(0)2N(Rn)-, -N(Rn)S(0)2-, -N (Rn) SON (Rn) -, — (Rn) S (0) -, -C(=NRn)-, -C(=0)-, -C(=0)N(Rn)- y -C (=S) N (Rn) -; Rn es H o R2; L es un enlazador dirradical seleccionado de un enlace, alquileno de C -C20í alquenileno de C2-C20f alquinileno de C2-C20, cicloalquileno de C3-C8, arileno, ariloxi arileno, heteroarileno y cualquier combinación de los mismos, que pueden contener opcionalmente un átomo de N, 0, S, P o Si; en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de ciano, nitro, hidroxi, halógeno, 0, N, S, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-Cs, alcoxi de C1-C6, tioalquilo de Ci-C6, oxo, oximino o alcoxiimino; m y n son independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-3; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde R9 y Rio se pueden conectar a cualquiera de los dos átomos del enlazador L.

En una modalidad de la fórmula (I), L es alquileno de C1-C12 o arileno.

En otra modalidad de la fórmula (I), L es alquileno de C2-C6.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: R9 y Rio son independientemente nitrógeno u oxigeno y Ri, R5, R2, 6/ 3, R4, R7, Re L, A, B, n y m son como se definieron en lo anterior.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Rg y Rio son independientemente oxigeno o nitrógeno; L es un enlazador de alquileno de C2-C2o; y Ri/ R5 ¾ ¾/ R3 R r 7 e/ A, B, n y m son como se definieron en lo anterior.

En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Rg y Rio son independientemente -OC(=0)0-, -N ( n) S (O) 2 (Ru) -, -N(Rn)S (O) 2-, -NRuC (=0) O-, -NR11 (=0)NRn-, -ONRnC (=0) - , -ONRnC (=0) 0-o -ONRnC (=0) NR11-; L es un enlazador de alquileno de C2-C8; y Rlr R5, R2, R6, R3, R4, R7, R8, A, B, n y m son como se definieron en lo anterior.

En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente oxigeno, NRn, -ONRuC (=0) -, -ONRuC (=0)NRn-, -ONRnC (=0) 0- , -NRnC (=0) NR - , -NRnC (=0)0-, -N(Rii)S(0)2N(Rn)-, -N (Ru) S (0) 2-, -NRuC(=0)- o -0C(=0)0-; L es un enlazador de alquileno de C2-C2o; y m y n son 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRuC (=0) -, -ONRu (C=0) NRn-, -ONRnC (=0)0-, -NRnC (=0) NRn- o -NRUC (=0) 0- ; L es un enlazador de alquileno de C2 -C20 ; y m y n son 2.

En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -N ( Rn ) S (O) 2 ( Rn ) - , -N ( R )S(0)2-, -NRnC(=0)- o -OC(=0)0-; L es un enlazador de alquileno de C2 -C20 ; y m y n son 2.

Otra modalidad proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son oxigeno o NR ; L es un enlazador de alquilo de C2-C20 ; y m y n son 1.

En otra modalidad proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son hidroximino; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRuC (=0) - , -0NRnC (=0) NRn-, -0NRnC (=0)0-, -NRnC(=0)NRu- o -NRuC (=0)0- ; L es un enlazador de alquilo de C2-C20; y m y n son 1.

Otra modalidad proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -N (Rn) S (0) 2N ( n) -, -N (Rn) S (0)2-, -NRnC(=0)- O -0C(=0)0-; L es un enlazador de alquilo de C2-C20; y m y n son 1.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son independientemente H, OH o alcoxiimino; R2 y R6 son alquenilo de C2-C8 ramificado; R3 y R son hidroxilo; R4 y Rs son hidrógeno; 9 y Rio son independientemente oxigeno o Rn L es un enlazador de alquilo de C2-C20; y m y n son 0.

En otra modalidad la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son independientemente H, OH o alcoxiimino; R2 y R6 son alquenilo de C2-C8 ramificado; R3 y R7 son hidroxilo; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0) NRn-, -ONRnC (=0)0-, -NRnC(=0)NRii- o -NRuC (=0)0- ; L es un enlazador de alquilo de C2-C20; y m y n son 0.

En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son independientemente H, OH o alcoxiimino; R2 y R6 son alquenilo de C2-C8 ramificado; R3 y R7 son hidroxilo; R4 y R8 son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -N (Ru) S (0) 2N (Rn) -, -N(Rn) S(0)2-, -NRuC(=0)- o -0C(=0)0-; L es un enlazador de alquilo de C2-C2o; y m y n son 0.

Otra modalidad proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: R2 y R6 son independientemente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8 o cicloalquilo de C3-C8 lineal o ramificado; R3 y R7 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino o alcoxiimino; R y Re son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de Ci-C8, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-Cs, (alcoxi de Ci-C8)P, alquiltio de Ci-C8, alquiltioalcoxi de Ci-C8 u oleandrosiloxi; R9 y Rio son oxigeno, NRn, -ONRnC (=0) NRu-, -ONRHC (=0) 0-, -NRnC(=0)NRu-, -NRuC (=0) 0-, -N (Rn) S (0) 2N (Rn) -, -N (Ru) S (0) 2-, -NRiiC(=0)- o -0C(=0)0-; y L es un enlazador de arileno; en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi y halógeno .

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R? son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrogéneR9 y Rio son oxigeno o NRn; L es un enlazador de arileno; en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi y halógeno; y m y n son 2.

En otra modalidad la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: Ri y R5 son hidrógeno; R2 y Ré son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 independientemente son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0) NRn-, -0NRnC(=0)0-, -NRnC (=0) NRn- o -N uC (=0) 0-; L es un enlazador de arileno; en donde el enlazador puede ser sustituido' opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi y halógeno; y m y n son 2.

En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: Rn y R5 son hidrógeno; R2 y 6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -N (Rn) S (O) 2 (Rn) -, -N(Ru)-S(0)2-, -NRiiC(=0)- o -0C(=0)0-; L es un enlazador de arileno; en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi y halógeno; y m y n son 2 Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son hidroximino; R4 y Rs son hidrógeno; Rg y Rio independientemente son oxigeno o NR L es un enlazador de arileno; en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi y halógeno; y m y n son 1.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son alcoxiimino; R2 y R6 son alquenilo de C2-C8 ramificado; R3 y R7 son hidroxilo; R4 y Re son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente oxigeno o NRn; L es un enlazador de arileno; en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi y halógeno; y m y n son 0.

Otra ( modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: Rg y Rio son independientemente seleccionados de -NRnC (=0) -, -NRiiC(=0)0-, -NRnC(=0)NRn-, -ONRuC (=0) - , -ONRnC (=0) O-, -ONRnC(=0)NRu-, -N(Ru)S(0)2N(R11)-, -N (Rn) S (O) 2-, -NRuC(=0)-o -0C(=0)0-; Rn es H o R2; L es un enlazador seleccionado de alquileno de C2-C20, alquenileno de C -C20, alquinileno de C2-C20, cicloalquileno de C3-C8, arileno, ariloxi arileno, heteroarileno o cualquier combinación de los mismos, los cuales pueden contener opcionalmente un átomo de N, 0, S, P o Si; y en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, idroxi, halógeno, 0, N, S, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de Ci-Ce, tioalquilo de Ci~C$, oxo, oximino y alcoxiimino.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0)NR -, -ONRuC(=0)0-, -NRuC(=0)NRii-, -NRnC (=0)0-, -N (Ru) S (0) 2N (Rn)-, -N(RU)S(0)2-, -NRnC(=0)- o -0C(=0)0-; Rn es H o R2; L es un enlazador de alquileno de Ci-C20.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R¾ y Re son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -NRnC (=0) NRn- o -NR C (=0) 0- ; R11 ess hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C20 ; y m y n son 2; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0) NRU- o -ONRnC (=0)0-; R11 es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1 -C20 ; y m y n son 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de isopropilo, sec-butilo y ciclohexilo; R3 y R son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -N (Rn) S (O) 2 (Rn) -, -N(Rn)S(0)2-, -NRnC(=0)- o -OC(=0)0-; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de CÍ-C20; y m y n son 2.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: ? es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroximino, hidroxilo o metoxi ; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -NRnC (=0) R - o -NRnC (=0) 0- ; Rii es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C20 y m y n son 1; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrogéneR2 y Re son ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroximino, hidroxilo o metoxi ; R4 y Ra son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONR C (=0) -, -ONRnC (=0) NRn- o -0NRnC (=0)0; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C20; y m y n son 1.

En todavía otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde : A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Rl y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R son independientemente hidroximino, hidroxilo o metoxi; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -N (Ru) S (O) 2N (Rn) -, -N (Rn) S (0)2-, -NRnC(=0)- o -OC(=0)0-; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C20 y m y n son 1.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Rn y R5 son alcoxiimino; R2 y R6 son alquenilo de C2-C8 ramificado; R3 y R7 son hidroxilo; R4 y Re son hidrógeno; Rg y Rio son NRU; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C20; y m y n son 0; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, con la condición de que Rl es hidroxilo solamente cuando A es un enlace sencillo y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace sencillo; R2 y R6 son independientemente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8 o cicloalquilo de C3-C8 lineal o ramificado; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino y alcoxiimino; R4 y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de Ci-Ce, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-Ce, (alcoxi de Ci~ Cs)p, alquiltio de Ci-C8, alquiltioalcoxi de Ci-C8 o oleandrosiloxi ; R9 y Rio son -NRuC(=0)-; R11 es H o R2; L es un enlazador de alquileno de C1-C20 m y n son independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son hidrógeno o hidroxi; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son -NRuC (=0) - ; R11 es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C20; y m y n son 2; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de. la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y Rs son independientemente hidrógeno o hidroxi; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son -NRnC(=0)-; R es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-C2o; y m y n son 1; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxiimino; R2 y RÍ son independientemente alquenilo de C2-Cs ramificado, sec-butilo o iso-propilo; R3 y R7 son hidroxilo; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son -NRnC (=0) -; R es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C20; y m y n son 0; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, con la condición de que Ri es hidroxilo solamente cuando A es un enlace sencillo y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace sencillo; R2 y R6 son independientemente alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C8 o cicloalquilo de C3-C8 lineal o ramificado; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino o alcoxiimino; R4 y R8 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de Ci-Cs, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-Cs, (alcoxi de Ci~Ce)p, alquiltio de Ci-Ce, alquiltioalcoxi de Ci-Cs u oleandrosiloxi; R9 y Rio son -NRuC (=0)0- ; Rn es H o R2; L es un enlazador de alquileno de Ci-Co; m y n son independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxi; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son -NRuC (=0) O- ; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-Ci0; y m y n son 2; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxi, metoxi o hidroximino; R4 y e son hidrógeno; R9 y Rio son -NRuC (=0)0- ; R11 es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-Cio; y m y n son 1; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son alcoxiimino; R2 y R6 son alquenilo de C2-Cs ramificado; R3 y R7 son hidroxilo; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son -NRuC (=0)0- ; R11 es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-Ci0; y m y n son 0; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, con la condición de que Ri es hidroxilo solamente cuando A es un enlace sencillo y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace sencillo; R2 y 6 son independientemente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8 o cicloalquilo de C3-C8 lineal o ramificado; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino o alcoxiimino; R4 y R8 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de i-Ce, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-C8/ (alcoxi de Ci-C8)p alquiltio de Cx-Cg, alquiltioalcoxi de Ci-Ce u oleandrosiloxi; R9 y Rio son -NRUC (=0) NRu-; R11 es H o R2; L es un enlazador de alquileno de C1-C10; m y n son independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxi; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son NRnC (=0) NRn; R11 es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C1-C10; y m y n son 2; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxi; R2 y R6 son ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente , hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son RnC (=0) NRn; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-Ci0; y m y n son 1; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad del primer objetivo de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxiimino; R2 y R6 son alquenilo de C2~Cg ramificado; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son NRnC (=0) NRn; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-Cio; y m y n son 0; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxi; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y Ra son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRuC (=0) - , -ONRnC (=0) NRU- o -ONRnC (=0)0-; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-Cio ; y m y n son 2.

En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxi; R2 y R6 son independientemente isopropilo, sec-butilo o ciclohexilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -NRuC (=0) Rn- o -NRUC (=0) 0- ; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de Ci-Co y m y n son 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y 6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0) NRn- o -ONRuC (=0) O-; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C2-C8; y m y n son 2.

En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi ; R4 y Rs son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -NRnC (=0) NRu- o -NRnC (=0) 0- ; R11 es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C2-C8; y m y n son 2.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRuC (=0) NRn- o -ONRnC (=0) O-; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C2-C8; y m y n son 1.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -NRnC (=0) R - o -NRuC (=0)0- ; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C2-CB; y m y n son 1.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRuC (=0) NRU- o -ONRuC (=0) O-; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C2-Ce; y m y n son 0.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; R4 y Re son hidrógeno; R9 y R10 son independientemente -NRUC (=0) R - o -NR C (=0) 0-; Rn es hidrógeno; L es un enlazador de alquileno de C2-Cs; y m y n son 0.

En varias modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero . de lactona macrociclicos mostrados en las Tablas 1, 2 y 3 enseguida, donde el monómero es avermectina Bl. El primer número en el número de compuesto (es decir _1-B1-1 de la Tabla 1) corresponde a los grupos R9 y Rio y el último número (es decir 1-B1-1 se refiere al número de carbono del grupo alquileno. Por ejemplo, 1-B1-5 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) donde Rg y Ri0 son NRu y el enlazador L es un grupo alquileno de C5. Los compuestos en las Tablas 1 y 2 incluyen todos los estereoisomeros. La estructura mostrada en la tercera columna de la Tabla 3 es la porción de sacárido de la molécula que incluye grupos Rg, Rio y L enlazados a la posición 4' del residuo de avermectina Bl.

La Tabla 1 enseguida muestra varios compuestos de la fórmula (I) derivados de avermectina Bla en donde A y B son ambos enlaces dobles, Ri y R5 son hidrógeno, R2 y R6 son sec-butilo, R4 y Rs son hidrógeno, R3 y R7 son OH; Rg, Rio y el enlazador L son como se definen en la tabla, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-C8 y m y n son cada uno 2.

Tabla 1: 15-Bla -ONRuC(=0)NR, ,- -ONR,,C(=0)NR, r fenileno 16-Bla -ONRnC(=0)0- -ONRnC(=0)0- fenileno 17-Bla -NRHC(=0)0- -NRnC(=0)0- fenileno 18-Bla -ONR, ,C(=0)0- -ONR,,C(=0)0- fenileno La Tabla 2 enseguida muestra varios compuestos de la fórmula (I) derivados de avermectina Blb en donde A y B son ambos enlaces dobles, Ri y R5 son hidrógeno, R2 y R6 son iso-propilo, R4 y Re son hidrógeno, R3 y 7 son OH; Rg, Rio y el enlazador L son como se definen en la tabla, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce y m y n son cada uno 2 .

Tabla 2 En otras modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de lactona macrociclicos 1-B2 a-1 a 18- B2 a derivados de avermectina B2 a en donde A y B son ambos enlaces sencillos, Ri y R5 son OH, R2 y R6 son sec-butilo, R4 y R8 son hidrógeno, R3 y R7 son OH; R9, Rio y el enlazador L son como se definieron en la Tabla 1 anterior para los números del compuesto correspondiente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-C8 y m y n son cada uno 2 .

En otras modalidades, la invención proporciona · compuesto de dimero de lactona macrociclicos 1-B2b a 18-B2b derivados de avermectina B2b en donde A y B son ambos enlaces sencillos, Ri y R5 son OH, R2 y R6 son iso-propilo, R4 y R8 son hidrógeno, R3 y R son OH; R9, Rio y el enlazador L son como se definieron en la Tabla 1 anterior para los números del compuesto correspondiente, R es hidrógeno o alquilo de Ci-C8 y m y n son cada uno 2 .

En aun otras modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de lactona macrociclicos 1-Ala-l a 18- Ala derivados de avermectina Ala en donde A y B son ambos enlaces dobles, Ri y R5 son hidrógeno, R2 y R6 son sec-butilo, R4 y Re son hidrógeno, R3 y R7 son metoxi; Rg, Rio y el enlazador L son como se definieron en la Tabla 1 anterior para los números del compuesto correspondiente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-C8 y m y n son cada uno 2 .

En otras modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de lactona macrociclicos 1-Alb-l a 18-Alb derivados de avermectina Alb en donde A y B son ambos enlaces dobles, Ri y R5 son hidrógeno, R2 y 6 son iso-propilo, R y Rs son hidrógeno, R3 y R7 son metoxi; R9, Rio y el enlazador L son como se definieron en la Tabla 1 anterior para los números del compuesto correspondiente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-C8 y m y n son cada uno 2.

En otras modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de lactona macrociclicos 1-A2a-1 a 18-A2a derivados de avermectina A2a en donde A y B son ambos enlaces sencillos, Ri y R5 son OH, R2 y R6 son sec-butilo, R4 y Rs son hidrógeno, R3 y R7 son metoxi; R9, Rio y el enlazador L son como se definieron en la Tabla 1 anterior para los números del compuesto correspondiente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs y m y n son cada uno 2.

En todavía otras modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de lactona macrociclicos 1-A2b-1 a 18-A2b derivados de avermectina A2b en donde A y B son ambos enlaces sencillos, Ri y R5 son OH, R2 y 6 son iso-propilo, R4 y Re son hidrógeno, R3 y R7 son metoxi; R9, Rio y enlazador L son como se definieron en la Tabla 1 anterior para los números del compuesto correspondiente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs y m y n son cada uno 2.

En aun otras modalidades de la invención, se proporcionan compuestos de dimero de lactona macrociclicos en donde R9, Rio y L son como se definieron para los compuestos numerados correspondientes 1-Blb-l a 18-Blb en la Tabla 1 para los números del compuesto correspondiente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs y variables A, B, Ri, R5, R2, R6, R4, Rs, R3, R7 m y n corresponden a los sustituyentes de las lactonas macrociclicas dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina o selamectina .

En aun otras modalidades de la invención, se proporcionan compuestos de dimero de lactona macrociclicos en donde R9, Rio y L son como se definieron para los compuestos numerados correspondientes 1-Blb-l a 18-Blb en la Tabla 1 para los números del compuesto correspondiente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs y variables A, B, Ri, R5, R2, R6, R4, Re, R3, R7 m y n corresponden a los sustituyentes de los compuestos de milbemicina milbemectina, milbemicina D, moxidectina o nemadectina.

EN todavía otras modalidades de la invención, se proporcionan compuestos de dimero de lactona macrociclicos en donde R9, Rio y L son como se definieron para los compuestos numerados correspondientes 1-Blb-l a 18-Blb en la Tabla 1, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs y el monómero de lactona de ácido macrocíclico es un derivado de 5-oxo o 5-oxima de un compuesto de avermectina o milbemicina.

En varias modalidades, la invención proporciona compuestos de dimero de lactona macrociclicos mostrados en la Tabla 3 enseguida, donde el monómero es avermectina Bla. La estructura mostrada en la tercera columna es la porción de sacárido de la molécula que incluye grupos Rg, Rio y L enlazado a la posición 4' y donde Z es un residuo de avermectina Bla que tiene la siguiente estructura : La numeración el compuesto en la Tabla 3 es consistente con la metodología descrita en lo anterior para las Tablas 1 y 2, donde el último número corresponde a los diferentes compuestos que tienen varias cadenas de carbono de alquileno. Por ejemplo, el compuesto 19-B1-2 se refiere a un compuesto de la estructura mostrado en la segundo columna que tiene un enlazador L de alquileno de C2, 19-B1-3 se refiere a un compuesto que tiene la estructura mostrada con una cadena de alquileno de C3 para el enlazador L y así sucesivamente .

. Tabla 3: Compuestos de Dimero de Avermectina Bl Una modalidad del segundo objetivo de la invención proporciona una composición útil para el tratamiento o prevención de una infección parasítica en un animal que comprende un portador inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) .

La invención también proporciona composiciones útiles para combatir o controlar pestes y para proteger cultivos, plantas en crecimiento, material de propagación de planta y material contiene madera o material derivado de la madera de infestación por pestes, que comprende una cantidad pesticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal agrícolamente aceptable del mismo, en combinación con un portador agrícolamente aceptable.

Una modalidad del tercer objetivo de la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de infecciones e infestaciones parasíticas dentro o sobre un animal, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) al animal en necesidad del mismo .

Una modalidad del cuarto objetivo de la invención proporciona un método para controlar pestes en plantas o material de propagación de planta, que comprende tratar la planta o material de propagación de planta o la tierra en la cual la planta infectada crece, con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) .

En aun otra modalidad de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de una infestación parasítica en un sitio, que comprende administrar o aplicar una cantidad parasiticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, al sitio. Con respecto a las aplicaciones de salud animal, "sitio" se da a entender un hábitat, tierra de crianza, área, material o ambiente en el cual un parásito está creciendo o puede crecer, incluido dentro o sobre un animal.

Aun modalidades adicionales de los objetivos de la invención llegarán a ser evidentes como son descritos en la presente .

Los compuestos de la fórmula (I) se preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (es decir métodos hasta ahora utilizados o descritos en la literatura química) ; o métodos descritos en una o más de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,199,569; 4,310,519; 4, 423, 209; 4, 427, 663; 4, 457, 920, 4,806, 527; 4,831,016; 4, 855, 317; 4, 859, 657; 4,871,719; 4,873,224; 4,874,749; 4, 895, 837; 4, 906, 619, 4, 920, 148; 4,963, 582; 4, 973, 711; 4, 978, 677; 5, 015, 630, 5,023,241, 5,030, 622; 5, 055, 454; 5, 055, 596; 5, 057, 99; 5,077, 308; 5,089, 490; 5, 162,363; 5, 169, 839; 5,208,222; 5,244,879; 5,262, 400; 5,830,875; 7,250, 402; y EP 0 214 731, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en sus totalidad.

Será apreciado por las personas expertas en la técnica que el orden de las transformaciones sintéticas empleadas puede ser variadas y dependerán de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermediarios clave y la estrategia del grupo protector que es adoptado.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) en donde Rg y Rio son oxigeno o NRn y L es un enlazador de alquileno se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en el Esquema 1.

Esquema 1.

Los derivados de avermectina y milbemicina pueden ser alquilados, por ejemplo, al tratar el compuesto de avermectina 13, 4'- o 4"-hidroxi (II) con una base tal como un hidruro de metal en un solvente apropiado, seguido por la adición de una molécula enlazadora con un grupo saliente apropiado (X), donde P es un grupo protector.

La remoción del grupo protector terminal P puede ser seguido por la conversión del alcohol resultante a un grupo saliente apropiado, tal como un haluro o éster de sulfonato. El desplazamiento del grupo' saliente se puede lograr por la vía del tratamiento con un segundo derivado de avermectina/milbemicina 13-, 4'- o 4"-hidroxi (II) en la presencia de una base tal como un hidruro de metal para proporcionar el derivado de avermectina/milbemicina dimérico deseado (VI ) .

En otra modalidad del primer objetivo de la invención, los compuestos de la fórmula (I) en donde R9 y Rio son -NRnC(O)- y L es un enlazador de alquileno se pueden preparar de acuerdo con un método descrito en el Esquema 2. Esquema 2.

Los derivados de avermectina/milbemicina pueden ser acilados, por ejemplo, al tratar el compuesto 13-, 4'- o 4"-amino (VII) con una terminación L de cadena enlazadora con un haluro de ácido o un ácido, junto con un agente activador apropiado tal como un agente de acoplamiento de péptido conocido que incluye, pero rio limitado a, un agente de acoplamiento de carbodiimida, un agente de acoplamiento de fosfonio o uronio y los similares, para generar (VIII) .

La remoción del grupo protector terminal P puede ser seguido por la oxidación del alcohol a un ácido carboxilico. El acoplamiento del ácido (X) con un segundo derivado de 13-, 4'- o 4"-amino (VII) se puede realizar utilizando un agente de activación apropiado para proporcionar el derivado de avermectina/milbemicina dimérico deseado (XI) .

En aun otra modalidad del primer objetivo de la invención, los compuestos de la fórmula (I) en donde R9 y Rio son -NRnC(0)0- y L es un enlazador de alquileno se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el Esquema 3.

Esquema 3.

Los derivados de avermectina/milbemicina pueden ser convertidos en sus carbamatos correspondientes, por ejemplo, al tratar el compuesto 13-, 4'- o 4"-amino (VII) con un agente tal como trifosgeno o cloruro de oxalilo en la presencia de una molécula enlazadora apropiada que contiene una funcionalidad de alcohol para generar un carbamato (XII) .

La remoción del grupo protector P puede ser seguido por el tratamiento del alcohol con un segundo derivado de 13-, 4'- o 4"-amino (VII) en la presencia de trifosgeno o cloruro de oxalilo para proporcionar el derivado de avermectina/milbemicina dimérico deseado (XIV) .

En aun otra modalidad del primer objetivo de la invención, los compuestos de la fórmula (I) en donde R9 y Rio son oxigeno y L es un enlazador de arileno se puede preparar de acuerdo con el método descrito en el Esquema 4.

Esquema 4.

Los derivados de avermectina/milbemicina pueden ser convertidos en sus triflatos correspondientes (XV) , por ejemplo, al tratar el compuesto de avermectina 13-, 4'- o 4"-hidroxi (II) con un agente tal como anhídrido trifluoro-metanosulfónico . El intermediario de triflato (XV) luego se puede tratar con una molécula enlazadora de arilo apropiada que contiene una funcionalidad de fenol en la presencia de una base para generar un éter arílico (XVI) .

La remoción del grupo protector puede generar un fenol terminal (XVII) , el cual a su vez se puede acoplar a un segunda avermectina/milbemicina 13-, 4'- o 4"-0-triflato (XV) para proporcionar el derivado de avermectina/milbemicina dimérico adecuado (XVIII) .

El Esquema 5 muestra otra modalidad de la invención para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), donde R9 y Rio son -NHC(O)- o -NHC (=0) O-, A, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron en lo anterior para la fórmula (I) y L es un enlazador de alquileno de 0?-02?· Esquema 5 XIX derivado de avermecrina o mílbcinicina de 4-, 4'- o 13-amíno XX El derivado de avermectina o milbemicina de 4'-, 4"- o 13-amino Vlla se hace reaccionar con un haluro de bisadlo o bis-cloroformiato en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina y opcionalmente con un catalizador (por ejemplo dimetilaminopiridina) en un solvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano, para proporcionar los compuestos de dimero XIX y XX deseados. En la modalidad donde R3 es un grupo hidroxilo, la protección del hidrófilo con un grupo protector adecuado se puede requerir. Será evidente para aquellos de habilidad en la técnica que los solventes/reactivos alternativos conocidos en la técnica para la reacción de nucleófilos de amina con cloroformiato y compuestos de haluro de acilo se pueden utilizar. Además, será evidente para aquellos de habilidad en la técnica que una variedad de grupos protectores de hidroxilo como se enseña en Greene y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Tercera Edición, 1999, se pueden utilizar.

El Esquema 6 enseguida muestra otra modalidad de la invención para la preparación de los compuestos de dimero de la fórmula (I) donde R9 y Rio son -NRnC (=0) NRU-, A, Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron para la formula (I) anterior y L es un enlazador de alquileno de Ci-C2o-Esquema 6 milbemicina Vlla con un ácido bis-carboxílico en la presencia de azida de difenil fosforilo (DPPA) produjo el dimero enlazado a urea XXI por la via de un intermediario de bis-isocianato para proporcionar la funcionalidad de urea. Si es requerido en las modalidades donde R3 es un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo se puede proteger antes de la reacción. Será evidente para aquellos de habilidad en la técnica que una variedad de grupos protectores de hidroxilo adecuados como se enseña en Greene y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Tercera Edición, 1999, se pueden utilizar. Además, los solventes y las condiciones de reacción se pueden optimizar para obtener el mejor rendimiento y pureza del producto.

El Esquema 7 enseguida representa la formación de un derivado de avermectina sustituido con 4"-hidroxilamina que se puede utilizar para la preparación de varios compuestos de dimero de la fórmula (I) donde R9 y Ri0 son -ONHC(0)0- o -ONHC(0)NH-.

Esquema 7 El compuesto II se convierte al compuesto XXII por la oxidación del grupo 4'-, 4"- o 13-hidroxi utilizando condiciones de oxidación adecuadas que incluyen, pero no limitadas a, cloruro de oxalilo/D SO. El intermediario de cetona XXII se reduce al alcohol XXIII que tiene la configuración estereoquímica opuesta utilizando condiciones de reducción adecuadas, tal como borohidruro de sodio en metanol y los similares. El alcohol luego se convierte a un grupo saliente adecuado tal como un éster de ácido sulfónico como en el compuesto XXIV, donde R es alquilo, haloalquilo o arilo. El compuesto XXIV se hace reaccionar con N-hidroxiftalimida en la presencia de una base adecuada para proporcionar el éster de ftalimido XXV, el cual se hace reaccionar subsecuentemente con hidrazina para proporcionar el derivado de 4'-, 4"- o 13-aminooxi XXVI. En modalidades donde R3 es un grupo hidroxilo, el grupo 5-hidroxilo se puede proteger con un grupo protector adecuado para evitar la reacción en esta posición. La remoción del grupo protector al final de secuencia proporciona el compuesto de dimero deseado con un sustituyente 5-OH.

El Esquema 8 enseguida muestra la formación de un compuesto de dimero de avermectina o milbemicina de la fórmula (I) en donde R9 y Rio son -ONHC(0)0-, A, Rlf R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de la fórmula (I) y L es un enlazador de fenileno.

Esquema 8 reacción del derivado - o 13-aminooxi XXVI con un reactivo de bis-cloroformiato de fenilo proporciona el compuesto de dimero deseado XXVII. Como es discutido en lo anterior para el Esquema 7, en algunas modalidades donde R3 es un grupo hidroxilo, este grupo hidroxilo se puede proteger adecuadamente para evitar la reacción en esta posición. Será evidente para aquellos de habilidad en la técnica que la sustitución del reactivo de cloroformiato con un reactivo diferente tal como un reactivo de bis-acilcloruro de fenilo o bis-isocianato de fenilo proporcionará los compuestos de dimero correspondientes donde R9 y R10 son -ONHC (0) - o -0NHC(0)NH-.

El Esquema 9 representa la formación de un compuesto de avermectina o milbemicina de la fórmula (I), donde Rg y Rio son -0NHC(0)NH- y L es un enlazador de alquileno que tiene la estereoquímica opuesta en la posición 4', 4" o 13. En este esquema, el compuesto II se convierte al derivado de éster de sulfonilo XXVIII directamente con un haluro de sulfonilo adecuado o reactivo de anhídrido de sulfonilo. La reacción con ftalmida en la presencia de una base adecuada proporciona el compuesto XXIX, que se convierte al derivado de hidroxilamina en la reacción con hidrazina. La reacción del derivado de 4'-, 4"- o 13-hidroxilamina con un compuesto de bis-isocianato proporciona el compuesto de dimero deseado XXXI. Será evidente para uno de habilidad en la técnica que la sustitución del compuesto de bis-isocianato con otro agente enlazador reactivo dará por resultado los compuestos de dimero correspondientes que tienen la estereoquímica deseada en la posición 4', 4" o 13. Por ejemplo, el uso de un reactivo de bis-cloroformiato o bis-acilhaluro proporcionará los compuestos de dimero donde Rg y Rio son -ONHC (O) O- o -ONHC(0)NH-.

Esquema 9 Los términos utilizados en la presente tendrán su significado habitual en la técnica a menos de que sea especificado de otra manera. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones de las variables de la fórmula (I) son - similares al término halógeno - términos colectivos para listados individuales de los miembros del grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.

El término "animal" se utiliza en la presente para incluir todos los mamíferos, aves y peces y también incluir todos los animales vertebrados, incluyendo humanos. También se incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluyendo etapas embrionicas y fetales.

El término "material de propagación de planta" se refiere a cualquiera de las partes de una planta que son propagables. En general, un material de propagación de planta incluye el producto del óvulo madurado de gimnosperma y plasntas de angiosperma que ocurren después de la fertilización y algún crecimiento dentro de la planta madre e incluye semilla, frutas, frutas falsas, infrutescencias y también rizomas (rizomas), cormos, tubérculos, bulbos y vástagos .

El término "material de propagación de planta" va a ser entendido para representar todas las partes generativas de la planta tales como semillas y material de planta vegetativa tal como cortes y tubérculos (por ejemplo papas) , que se pueden utilizar para la multiplicación de la planta. Esto incluye semillas, raíces, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas, retoños, brotes y otras partes de las plantas. Las plántulas y plantas jóvenes, las cuales van a ser trasplantadas después de la germinación o después de la emergencia de la tierra, también se pueden incluir. Estos materiales de propagación de planta se pueden tratar profilácticamente con un compuesto de protección de planta ya sea en o antes de la plantación o trasplante.

El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos primarios, secundarios o terciarios, cíclicos, ramificados, rectos saturados, que incluyen aquellos que tienen de 1 a 20 átomos. En algunas modalidades, los grupos alquilo incluirán grupos alquilo de C1-C12 , C1-C10 , Ci-C8, Ci-C6 o C1-C4. Ejemplos de alquilo de C1 -C10 incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetil-propilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo de C1-C4 significa por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1, 1-dimetiletilo.

Los grupos alquilo cíclicos, que son abarcados por alquilo, pueden ser referidos como "cicloalquilo" e incluyen aquellos con 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos sencillos o múltiples condensados. En algunas modalidades, los grupos cicloalquilo incluyen grupos alquilo cíclicos de C4-C7 o C3-C4. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y los similares.

Los grupos alquilo y cicloalquilo descritos en la presente pueden ser insustituido o sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilo- o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, fosfonilo, pfsfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhibe la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea no protegidos o protegidos como sea necesario, como es conocido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Tercera Edición, 1999, incorporado por la presente por referencia.

El término "alquenilo" se refiere a tanto cadenas de carbono rectas como ramificadas que tienen por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. En algunas modalidades, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo de 02-02?· En otras modalidades, alquenilo incluye grupos alquenilo de C2- Ci2í C2-Cio, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. En una modalidad de alquenilo, el número de enlaces dobles es 1-3, en otra modalidad de alquenilo, el número de enlaces dobles es uno o dos. Otros reactivos de enlaces dobles de carbono-carbono y números de carbono también son contemplados dependiendo de la ubicación de la porción alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo de C2-Cio" pueden incluir más de un enlace doble en la cadena. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1, 2-dimetil-l-propenilo, 1, 2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1, l-dimetil-2-butenilo, 1 , l-dimetil-3-butenilo, 1 , 2-dimetil-l-butenilo, 1, 2-dimetil-2-butenilo, 1, 2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil- 1-butenilo, 1 , 3-dimetil-2-butenilo, 1, 3-dimetil-3-butenilo, 2 , 2-dimetil-3-butenilo, ' 2, 3-dimetil-l-butenilo, 2,3-dimetil- 2-butenilo, 2 , 3-dimetil-3-butenilo, 3 , 3-dimetil-l-butenilo, 3, 3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l-butenilo, l-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1, 2-trimetil-2-propenil, 1-etil-l-metil- 2-propenilo, l-etil-2-metil-l-propenilo y l-etil-2-metil-2-propenilo .

"Alquinilo" se refiere a tanto cadenas de carbono rectas como ramificadas que tienen por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. En una modalidad de alquinilo, el número de enlaces triples es 1-3; en otra modalidad de alquinilo, el número de enlaces triples es uno o dos. En algunas modalidades, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo de C2-C2o. En otras modalidades, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo de C2-C12 , C2 -C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. Otros intervalos de enlaces triples de carbono-carbono y números de carbono también son contemplados dependiendo de la ubicación de la porción alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo de C2-C10 " como se utiliza en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple, tal como etinilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, n-but-l-in-l-ilo, n-but-l-in-3-ilo, n-but-l-in-4-ilo, n-but-2-in-l-ilo, n-pent-l-in-l-ilo, n-pent-l-in-3-ilo, n-pent-1-??-4-ilo, n-pent-l-in-5-ilo, n-pent-2-in-l-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-l-in-3-ilo, 3-metilbut-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex-l-in-3-ilo, n-hex-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-l-in-6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-l-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3-metilpent-l-in-3-ilo, 3-metilpent-l-in-4-ilo, 3-metilpent-l-in-5-ilo, 4-metilpent-l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y los similares.

"Arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo o múltiples anillos condensados. En algunas modalidades, los grupos arilo incluyen grupos arilo de C6-Cio. Los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclo-propilo e indanilo. Los grupos arilo pueden ser insustituidos o sustituidos por una o más porciones seleccionadas de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi , halo alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi , halocicloal-queniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinil-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenil-sulfinilo , haloalquinilsul-finilo, alquilsulfonilo, alquenil-sulfonilo, alquinilsul-fonilo, haloalquilsulfonilo, haloal-quenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinil-amino, di(alquil ) amino, di (alquenil ) -amino, di (alquinil ) amino o trialquilsililo .

"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxigeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, de preferencia de 1 a 4 heteroátomos o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno son cuaternizados opcionalmente. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo sencillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillo fusionados con la condición de que el punto de unión es a través de un átomo de anillo de heteroarilo. Los anillos de heteroarilo pueden ser insustituidos o sustituidos por una o más porciones como es descrito para arilo anterior. Los grupos heterociclicos monociclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tienilo, oxadiazo-lilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, triazinilo y los similares.

Los grupos heteroarilo biciclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, chromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, indazolilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo y benzotiofenilo . furopiridinilo (tal como furo [2 , 3-c] piridinilo, furo [3,2-bjpiridinil] o furo [2, 3-b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazo-linilo) y los similares.

Los grupos heterociclicos triciclicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y los similares.

Alcoxi se refiere a -O-alquilo, en donde alquilo es como se definió en lo anterior; Alcanoilo se refiere a formilo (-C(=0)H) y -C(=0)-alquilo, en donde alquilo es como se definió en lo anterior; Alcanoiloxi se refiere a -O-alcanoilo, donde alcanoilo se define como en lo anterior; Ciclo como un prefijo (por ejemplo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo) se refiere a una estructura de anillo cíclico saturado o insaturado que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo el alcance del cual se propone ser separado y distinto de la definición de arilo en lo anterior. En una modalidad de ciclo, el intervalo de los tamaños de anillo es 4-7 átomos de carbono; en otra modalidad de ciclo el intervalo de los tamaños de anillo es 3-4. Otros intervalos de números de carbono también son contemplados dependiendo de la ubicación de la porción ciclo en la molécula; Halógeno significa los átomos flúor, cloro, bromo y yodo. La designación de "halo" (por ejemplo como es ilustrado en el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones de una sustitución sencilla a una sustitución perhalo (por ejemplo como es ilustrado con metilo como clorometilo (-CH2C1) , diclorometilo (-CHC12) , triclorometilo (-CCI3) ; Oxo se refiere a grupos carbonilo tal como C=0.

Imino se refiere a '-C=NH, -C=N-alquilo, -C=N-alquenilo, -C=N-alquinilo, -C=N-cicloalquilo, -C=N-arilo o -C=N-heteroarilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo son como se definieron en lo anterior.

Alcoxiimino se refiere a grupos imino que contienen un grupo alcoxi, como es indicado en (5) anterior, en donde el átomo de oxigeno del grupo alcoxi se une al átomo de nitrógeno del grupo imino.

Hidroximino se refiere a grupos imino que contienen un grupo hidroxilo (-0H) , en donde el átomo de oxigeno del grupo hidroxilo se une al átomo de nitrógeno del grupo imino. Estereoisómeros y formas polimórficas Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y los similares) de los presentes compuestos (que incluyen aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a los centros asimétricos en varios sustituyentes, que incluyen formas enantioméricas, formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, asi como mezclas de diferentes formas estereoisoméricas que poseen las propiedades útiles descritas en la presente son contempladas dentro del alcance de esta invención. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante, por ejemplo, resolución de las formas racémicas mediante técnicas de cristalización selectiva, mediante síntesis de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral o mediante resolución enzimática.

Los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención también pueden estar presentes en diferentes formas sólidas tales como diferentes formas cristalinas o en la forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca diferentes formas cristalinas asi como formas amorfas de los compuestos inventivos.

Además, los compuestos dentro de las composiciones de la invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los cuales una cierta cantidad estequiométrica de agua o un solvente se asocia con la molécula en la forma cristalina. Los hidratos y solvatos de los compuestos de la invención también son los objetivos de la invención.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se considera "protegido", esto indica que el grupo' está en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con habilidad ordinaria en la técnica asi como por referencia a libros de texto estándares tal como, por ejemplo, T. W. Greene y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, 3- edición, (1999), Wiley, Nueva York, Nueva York.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heteroarilo, Ri, etc. ) ocurre más de una vez en cualquier sustituyente o formula, la definición del mismo en cada ocurrencia es independiente de su definición en todas las otras ocurrencias.

Esta solicitud contempla todas las formas de sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptables de los compuestos antihelmínticos que se pueden formar mediante combinación de los compuestos de la invención con un ácido o base adecuada, donde sea aplicable. El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales tales como ácidos hidrohálicos , tales como ácidos- bromhídrico y clorhídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos. Los ácidos orgánicos incluyen todos ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos , ácidos tricarboxílicos y ácidos grasos alifáticos, alicíclicos y aromáticos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Los ácidos preferidos son ácidos carboxílicos alifáticos de C1-C20 saturados o insaturados, de cadena recta o ramificada, que son opcionalmente sustituidos por halógeno o por grupos hidroxilo o ácidos carboxílicos aromáticos de C6-Ci2. Ejemplos de tales ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, ácidos a-hidroxi, tales como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloro acético, ácido benzoico, ácido metano sulfónico y ácido salicílico. Ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tatárico y ácido maleico. Un ejemplo de un ácido tricarboxilico es ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos, saturados o insaturados farmacéuticamente o veterinariamente aceptables que tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido laúrico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico . Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glícoheptónico y ácido lactobiónico.

El término "base" contempla todas las bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metal alcalino y metal alcalinotérreo, tales como las sales litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases orgánicas incluyen las sales de aminas de hidrocarbilo y heterocíclicas comunes, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina .

Un portador farmacéuticamente aceptable se selecciona en la base de la forma de la composición la cual incluyen cebos, suplementos dietéticos, polvos, champús, pastas, solución concentrada, suspensión, microemulsión y emulsión. Las composiciones propuestas para el uso farmacéutico se pueden preparar de acuerdo con cualquier método en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21- Edición) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11- Edición) (2005) y Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8- Edición), editada por Alien y colaboradores, Lippincott Williams & Wilkins, (2005) .

La composición de la invención puede estar en una variedad de formas que incluyen, pero no están limitadas a, formulaciones orales, formulaciones inyectables y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas.

En algunas modalidades, la composición de la invención puede estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como cebos (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,564,631 incorporada en la presente por referencia) , suplementos dietéticos, trociscos, pastillas, masticables, tabletas, cápsulas duras o suaves, emulsiones, suspensiones acuosa o aceitosas, soluciones acuosas o aceitosas, formulaciones de empape oral, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires, formulaciones estéricas o pastas. Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes de amargura, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegante y agradables.

Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco, las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y para de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden ser recubiertas mediante la técnica descrita en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada .

Las formulaciones para el uso oral pueden ser cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas también puede ser cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o solventes miscible tales como propilenglicol, PEGs y etanol o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva .

Las composiciones de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua o agua en aceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes de emulsionamiento adecuados pueden ser fosfatidas que ocurren naturalmente, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de sorbitan yproductos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes de amargura, agentes saborizantes y/o conservadores.

En una modalidad de la formulación, la composición de la invención está en la forma de una microemulsión. Las microemulsiones son bien adecuadas como el vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase aceitosa, un surfactante y un cosurfactante. Son líquidos translucentes e isotrópicos. Las microemulsiones están compuestas de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase aceitosa o a la inversa de microgotas de la fase aceitosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es típicamente menor que 200 nm (1000 a 100,000 nm para emulsiones). La película interfacial está compuesta de una alternación de moléculas activas en la superficie (SA) y activas en la co-superficie (Co-SA) las cuales, al disminuir la tensión interfacial, permite que la microemulsión sea formada espontáneamente.

En una modalidad de la fase aceitosa, la fase aceitosa se puede formar de aceites minerales o vegetales, de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o alternativamente de mezclas de tales compuestos. En una modalidad de la fase aceitosa, la fase aceitosa comprende triglicéridos . En otra modalidad de la fase aceitosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico de Cs-Cio. Otra modalidad de la fase aceitosa representará un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; aproximadamente 7 a aproximadamente 10%; y aproximadamente 8 a aproximadamente 9% v/v de la microemulsión .

La fase acuosa incluye, por ejemplo agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, éteres glicólicos, polietilenglicolos o glicerol. En una modalidad de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, éter monoetilico de dietilenglicol, éter monoetilico de dipropilenglicol y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsión .

Los surfactantes para la microemulsión incluyen éter monoetilico de dietilenglicol, éter monometilico de dipropilenglicol, glicéridos de Ce-Cio poliglicolizados o dioleato de poligliceril-6. Además de estos surfactantes, los cosurfactantes incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

Algunos compuestos son comunes a los tres componentes discutidos en lo anterior, es decir, fase acuosa, surfactante y cosurfactante . Sin embargo, está bien dentro di nivel de habilidad del profesional usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. En una modalidad para la cantidad de surfactante/cosurfactante, la relación de cosurfactante a surfactante será de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. En otra modalidad para la cantidad de cosurfactante, la relación será de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de surfactante y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cosurfactante en la microemulsión .

Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de atachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agentes espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes educorantes tales como sacarosa, sacarina o espártame, agentes de amargura y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico u otros conservadores conocidos.

Las suspensiones acuosas puede contener el material active en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polvinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectación pueden ser una fosfatida que ocurre naturalmente, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno, con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes de amargura, tales como aquellos expuestos en lo anterior.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectación, agentes de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuadas y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de amargura, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes.

Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, agente (s) saborizante (s) y/o agente(s) colorante (s) .

En otra modalidad de la invención, la composición puede estar en forma de pasta. Ejemplos de modalidades en una forma de pasta incluyen pero no están limitados a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,787,342 y 7,001,889, ambas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia. Además del agente activo de la invención, la pasta también puede contener sílice humeada; un modificador de viscosidad; un portador; opcionalmente, un absorbente; y- opcionalmente, un colorante, estabilizador, surfactante o conservador.

El proceso para preparar una formulación de pasta típicamente comprende las etapas de: (a) disolver o dispersar el agente activo en el portador al mezclar; (b) adicionar la sílice humeada al portador que contiene el compuesto del agente activo disuelto y mezclar hasta que la sílice se dispersa en el portador; (c) dejar el intermediario formado en (b) asentar durante un tiempo suficiente para dejar el aire atrapado durante la etapa (b) escape; y (d) adicionar el modificador de viscosidad al intermediario con mezclado para producir una pasta uniforme.

Las etapas anteriores son ilustrativas, pero no limitativas. Por ejemplo, la etapa (a) puede ser la última etapa.

En una modalidad de la formulación, la formulación es una pasta que contiene el compuesto del agente activo, sílice humeada, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrofílico el cual es una triacetina, un monoglicérido, un diglicérido o un triglicérido .

La pasta también puede incluir un modificador de viscosidad que incluye, pero no limitado a, polietilenglicoles (PEG) tales como PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, mono-oleato de polioxietilen (20) sorbitan (polisorbate 80 o Tween 80} y polioxámeros (por ejemplo, Pluronic L 81); un absorbente seleccionado del grupo que consiste de carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa y sus derivados.

Los colorantes «se pueden adicionar a las formulaciones inventivas. Los colorantes contemplados por la presente invención son aquellos comúnmente conocidos en la técnica. Los colorantes específicos incluyen, por ejemplo, tintes, Laca de Aluminio FD&C Azul #1, caramelo, colorante basado en óxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente preferidos son tintes orgánicos y dióxido de titanio. Los intervalos preferidos incluyen de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%.

En algunas modalidades, las composiciones pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación adecuadas y agentes de suspensión que han sido mencionados en lo anterior. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. También se pueden utilizar cosolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles . Los conservadores, tales como fenol o alcohol bencílico, se pueden utilizar.

Además, los aceites fijos, estériles son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Las formulaciones dérmicas y subdérmicas, tópicas pueden incluir emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones de vaciado, formulaciones listas para usar, soluciones y suspensiones de manchado determinado. La aplicación tópica de un compuesto inventivo o de una composición que incluye por lo menos el compuesto inventivo entre el (los) agente (s) activo (s) en la presente, en la forma de una composición de manchado determinado, puede permitir que el compuesto inventivo sea distribuido a través de las glándulas (por ejemplo glándulas sebáceas) del animal y/o permitir que el (los) agente (s) activo (s) logre un efecto sistémico (concentración de plasma) o por todo el pelaje. Cundo el compuesto se distribuye por todas las glándulas, las glándulas pueden actuar como un deposito, mediante lo cual puede tener un efecto de larga duración, por ejemplo 1-2 meses. Las formulaciones de manchado determinado se aplican típicamente en una región localizada la cual se refiere a un área diferente al animal completo. En una modalidad de una región localizada, la ubicación es entre los hombros. En otra modalidad, la región localizada es una raya, por ejemplo una raya desde la cabeza a la cola del animal.

Las formulaciones de vaciado son descritas, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,010,710, la cual es incorporada en la presente por referencia. Algunas formulaciones de vaciado conocidas en la técnica son ventajosamente aceitosas y generalmente comprenden un diluyente o vehículo y también un solvente (por ejemplo un solvente orgánico) para el ingrediente activo si el último no es soluble en el diluyente. Otras formulaciones de vaciado conocidas en la técnica no son aceitosas y. comprenden una base de alcohol.

Los solventes orgánicos que se pueden utilizar en la invención incluyen aquellos descritos en lo anterior, e incluyen pero no están limitados a: citato de acetiltributilo, ácido oleico, ésteres de ácido graso tales como éster dimetílico, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocidos como CERAPHYL 230) , cetonas que incluyen acetona, cetona de metilisobutilo (MIK) y metil etil cetona y los similares, acetonitrilo, alcohol bencílico, metanol, alcohol etílico, isopropanol, butanol, éteres aromáticos tales como anisol, butil diglicol, amidas que incluyen dimetilacetamida y dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, éter monometílico de propileriglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter . n-butílico de dipropilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropilenglicol, poliaxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona que incluyen N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol , etilenglicol, triacetina, ésteres de Ci-Ci0 de ácidos carboxílicos tales como acetato de butilo u octilo, acetato de bencilo, ésteres arílicos que incluyen benzoato de bencilo, benzoato de etilo y los similares, carbonato de propileno, carbonato de butileno y ftalato de dietilo o una mezcla de por lo menos dos de estos solventes.

Como vehículo o diluyente, la mención se puede hacer de aceites de planta tales como, pero no limitados a aceite de soja, aceite de cacahuate, aceite ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales tales como, pero no limitados a, petrolato, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tal como de C8 a C12) .

En otra modalidad de la invención, se adicionará un emoliente y/o propagación y/o agente formador de película. Una modalidad del emoliente y/o propagación y/o agentes formadores de película son aquellos agentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitan polioxietilenados ; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tal como aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo aquellos que contienen funcionalidades de silanol o un aceite 45 V2, (b) surfactantes aniónicos tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio) ; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfo-succinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo aquellos derivados de aceite de coco) , (c) surfactantes catiónicos tales como sales de amonio cuaternarias solubles en agua de la fórmula N+R' R"R' "R""Y~, en la cual los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados y Y" es un anión de un ácido fuerte tal como los aniones de haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio está entre los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar, (d) sales de amina de la fórmula N+R' R"R' " en la cual los radicales R son radicales de hidrocarburo . opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina está entre los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar, (e) surfactantes no iónicos tales como ésteres de sorbitan, que son opcionalmente polioxietllenados (por ejemplo polisorbate 80), éter alquilicos polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilados tales como éter de polioxipropileno-estirol; estearato de polietilenglicol, derivados de polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol , alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno, (f) surfactantes anfotéricos tales como compuestos de laurilo sustituidos de betaina, y (g) una mezcla de por lo menos dos de estos agentes.

El solvente será utilizado en proporción con la concentración del compuesto de agente activo y su solubilidad en este solvente. Típicamente, se buscará que tenga el volumen más bajo posible. El vehículo constituye la diferencia a 100%.

En una modalidad de la cantidad de emoliente, el emoliente se puede utilizar en una proporción de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% y aproximadamente 0.25 a aproximadamente 5%, en volumen.

En otra modalidad de la invención, la composición puede estar en una forma de solución lista para usar como es descrita, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,395,765, la cual incorporada en la presente por referencia. Además del compuesto de agente activo, la solución lista para usar puede contener un inhibidor de cristalización, un solvente orgánico y un co-solvente orgánico.

En algunas modalidades, el inhibidor de cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v) . Típicamente, el inhibidor de cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/v) o aproximadamente 5% a aproximadamente 15% (p/v) . Los inhibidores acceptables son aquellos cuya adición a la formulación inhiben la formación de cristales cuando la formulación se aplica. En algunas modalidades, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de cristalización diferentes aquellos listados en la presente. En estas modalidades, la conveniencia de un inhibidor de cristalización se puede determinar al probar si suficientemente inhibirá la formación de cristales de modo que una muestra que contiene 10% (p/v) del agente activo en un solvente como es descrito en lo anterior con 10% (p/v) del inhibidor de cristalización dará por resultado menos 20, de preferencia menos de 10 cristales cuando son colocados en una platina de vidrio a 20°C durante 24 horas.

Los inhibidores de cristalización que son útiles para la invención incluyen pero no están limitados a: (a) polivinilpirrolidona, alcooles polivinilicos, copolimeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona que incluyen N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres polioxietilenados de sorbitan; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrílicos, tales como metacrilatos y polímeros derivados de monómeros acrílicos, un solvente como es descrito en la presente que inhibe la cristalización del agente activo y otros; (b) surfactantes aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen pero no están limitados a lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctil sulfo succinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo aceite de coco) ; (c) surfactantes catiónicos, tales como sales de amonio cuaternarias solubles en agua de la fórmula N+R' R"R"'R""Y~, en la cual los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes y Y" es un anión de un ácido fuerte, tales como aniones de haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar; (d) sales de amina de la fórmula N+R'R"R'", en la cual los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados idénticos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar; (e) surfactantes no iónicos, tales como ásteres opcionalmente polioxietilenados de sorbitan, por ejemplo Polisorbate 80 o éteres alquilicos polioxietilenados; estearato de polietilenglicol , derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol , alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados o copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno; (f) surfactantes anfotéricos, tales como compuestos de laurilo sustituidos de betaína; o (g) una mezcla de por lo menos dos de los compuestos listados en (a) -(f) anteriores.

En una modalidad del inhibidor de cristalización, un par de inhibidor de cristalización se utilizará. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de película de tipo polimérico y de un agente activo en la superficie. Estos agentes se pueden seleccionar de los compuestos mencionados en lo anterior como el inhibidor de cristalización.

En una modalidad del agente formador de película, los agentes son del tipo polimérico que incluyen pero no están limitados a los diversos grados de polivinil-pirrolidona, alcoholes polivinílicos y copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona .

En una modalidad de los agentes actives en la superficie, los agentes incluyen pero no están limitados a aquellos hechos de surfactantes no iónicos. En otra modalidad de los agentes activos en la superficie, el agente es un éster polioxietilenado de sorbitan. En todavía otra modalidad del agente activo en la superficie, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbate, por ejemplo Polisorbate 80.

En otra modalidad de la invención, el agente formador de película y el agente activo en la superficie se pueden incorporar en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales del inhibidor de cristalización mencionado en lo anterior.

El par así constituido asegura, de una manera notable, los objetivos de ausencia de la cristalización en la capa y de mantenimiento de la apariencia cosmética de la piel o pelaje, es decir sin una tendencia a pegarse o hacia una apariencia pegajosa, a pesar de la alta concentración del material activo.

Los adyuvantes de formulación son bien conocidos por el profesional en esta técnica y se pueden obtener comercialmente o a través de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas son generalmente preparadas mediante el mezclado simple de los constituyentes como es definido en lo anterior. Ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el solvente principal y luego los otros ingredientes o adyuvantes se adicionan.

El volumen aplicado no se restringe mientras que la cantidad de la sustancia administrada se muestra que es segura y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y peso del animal así como la concentración del activo, el grado de infestación por los parásitos y el tipo de administración. El volumen aplicado es típicamente del orden de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 mi o aproximadamente 0.3 mi a aproximadamente 5 mi o aproximadamente 0.3 mi a aproximadamente 10 mi. En otras modalidades, el volumen puede ser aproximadamente 4 mi a aproximadamente 7 mi. Para los animales más grandes, el volumen puede ser más alto que incluye, pero no limitado a, hasta 10 mi, hasta 20 mi o hasta 30 mi o más alto. En una modalidad del volumen, el volumen es en el orden de aproximadamente 0.5 mi a aproximadamente 1 mi para gatos y en el orden de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3 mi o 4 mi para perros, dependiendo del peso del animal.

En otra modalidad de la invención, la aplicación de una formulación de manchado determinado de acuerdo con la presente invención también puede proporcionar eficacia de larga duración y amplio espectro cuando la solución se aplica al mamífero o ave. Las formulaciones manchado determinado proporcionan administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para la aplicación intermitente a un manchado determinado del animal, generalmente entre los dos hombros (solución de tipo manchado determinado) .

Los portadores líquidos para las formulaciones de manchado determinado incluyen los solventes orgánicos y mezclas de los mismos, descritos en lo anterior, entre otros solventes conocidos en la técnica. El vehículo portador líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de cristalización tal como los inhibidores de cristalización descritos en lo anterior o mezclas de los mismos.

Las formulaciones de manchado determinado se pueden preparar al disolver los ingredientes activos en el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable.

Alternativamente, la formulación de manchado determinado se puede preparar mediante encapsulación del ingrediente activo al dejar un residuo del agente terapéutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de las especies del animal hospedero que es tratado, la severidad y tipo de infección y el peso corporal del hospedero.

Adicionalmente, las formulaciones inventivas pueden contener otros ingredientes inertes tales como antioxidantes, conservadores o estabilizadores de pH. Estos compuestos son bien conocidos en la técnica de la formulación. El antioxidante tal como un alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascrobilo, ácido fumérico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxi anisol butilado) , BHT (hidroxi tolueno butilado) monotioglicerol y los similares o una combinación de los mismos, se pueden adicionar a las formulaciones. Los antioxidantes se adicionan generalmente a la formulación en cantidades de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0%, basado en el peso total de la formulación, con aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0% que es especialmente preferida. Los conservadores, tales como los parabenos (metilparabeno y/o. propilparabeno) , se utilizan adecuadamente en la formulación en cantidades que varían de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0%, con aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0% que es especialmente preferida. Otros conservadores incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol , clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato de fenilmercúrico, borato de fenilmercúrico, nitrato de fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal y los similares. Los intervalos preferidos para estos compuestos incluyen de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5%.

Los compuestos que estabilizan el pH de la formulación también son contemplados. Nuevamente, tales compuestos son bien conocidos por un profesional en la técnica así como quienes usan estos compuestos. Los sistemas reguladores incluyen, por ejemplo, sistemas seleccionados del grupo que consiste de ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico-/tartrato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutámico/glutamatos y carbonato de sodio. Los intervalos preferidos para el pH incluyen de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.5.

En una modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 40% (p/v) . En otra modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% o aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v) . En todavía otra modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) . En aun otra modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración aproximadamente 10% (p/v) , aproximadamente 20% (p/v) o aproximadamente 30% (p/v) .

En otra modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente 0.05 a 10% en peso/volumen. En otra modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0.1 a 2% en peso/volumen. En todavía otra modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1.5% en peso/volumen. En aun otra modalidad de la invención, el agente activo está presente en la formulación como una concentración aproximadamente 1% en peso/volumen.

La composición que contiene el agente activo de la invención se puede administrar continuamente, para el tratamiento o profilaxis, por métodos conocidos. Generalmente, una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal dado como una sola dosis o en dosis divididas durante un periodo de 1 a 5 días será satisfactorio pero, por supuesto, puede haber casos donde los intervalos de dosificación más altos o más bajos son indicados y tales son dentro del alcance de esta invención. Está bien dentro de la habilidad de rutina del profesional determinar un régimen de dosificación particular para un hospedero y parásito especifico.

En una modalidad, el tratamiento se lleva a cabo para administrar al animal, en una sola ocasión, una dosis que contiene entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 100 mg/kg del agente activo.

En otra modalidad, el tratamiento es por la vía de una administración tópica directa tal como una formulación de tipo pasta, vaciado, lista para usar, manchado determinado, etc.. Las cantidades más altas se pueden proporcionar por liberación muy prolongada dentro o sobre el cuerpo del animal. En otra modalidad, la cantidad del ingrediente activo para aves y animales que son pequeños en tamaño es mayor que aproximadamente 0.001 mg/kg. En otras modalidades, la cantidad del ingrediente activo es 0.001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, o aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 0.1 mg/kg de peso del animal. En aun otras modalidades, la dosis del ingrediente activo es aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 0.01 mg/kg de peso del animal. En otras modalidades para animales más grandes, la dosis de los compuestos activos puede ser de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente .1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso del animal.

En una modalidad, una formulación para la piel de vaciado directa de acuerdo con la presente invención puede proporcionar eficacia de larga duración y amplio espectro cuando la solución se aplica al lomo del animal, por ejemplo a lo largo de linea del lomo en uno o más puntos. De acuerdo con una primera modalidad para administrar las formulaciones de vaciado directas, el proceso comprende aplicar la solución a los animales, la aplicación que es repetida cada mes o cada dos meses. De acuerdo con una segunda modalidad para administrar la formulación de vaciado directa, el proceso comprende aplicar la solución a los animales de ganado antes de que lleguen el Lote de Alimentación, que es posible que esta aplicación sea la antes de que los animales sean sacrificados. Obviamente, el proceso también puede consistir en combinar estas dos modalidades, específicamente la primera seguida por la segunda.

Las soluciones de acuerdo con la invención se pueden aplicar utilizando cualquier medio conocido per se, por ejemplo utilizando una pistola aplicadora o un matraz de medición.

En otra modalidad, los compuestos de la invención se administran en formulaciones de manchado determinado. La aplicación de las formulaciones de manchado determinado de acuerdo con la presente invención también puede obtener eficacia de larga duración y amplio espectro cuando la solución se aplica al mamífero o ave. La administración de la formulación de manchado determinado puede ser intermitente en tiempo y se puede administrar diariamente, semanalmente, quincenalmente, mensualmente, bimestralmente, trimestral-mente, cada seis meses o aun durante duraciones más largas de tiempo. El período de tiempo entre los tratamientos depende de los factores tal como el (los) parásito (s) que es tratado, el grado de infestación, el tipo de mamífero o ave y el ambiente donde éste reside. Está bien dentro del nivel de habilidad del profesional determinar un período de administración específico para una situación particular. Esta invención contempla un método para combatir permanentemente un parasite en un ambiente en el cual el animal se somete a la fuerte presión parasítica donde la administración es a una frecuencia muy por debajo de una administración diaria en este caso. Por ejemplo, es preferible para el tratamiento de acuerdo con la invención ser llevado mensualmente en perros y en gatos.

Mientras que no se desea que sea relacionado por alguna teoría, se cree que estas formulaciones trabajan mediante disolución de la dosis en los aceites naturales de la piel del hospedero, pelaje o plumas. A partir de eso, el (los) agente (s) activo-(s) se distribuye alrededor del cuerpo del hospedero a través de la glándulas sebáceas de la piel. El agente terapéutico también permanece en las glándulas sebáceas. De esta manera, las glándulas proporcionan un depósito natural para el agente activo que permite que el agente sea drenado nuevamente a los folículos para reemplazar por sí mismo a la piel y el pelo. Esto, a su vez, proporciona períodos más largos de tiempo entre aplicaciones así como eliminar la necesidad para re-administrar la dosis después de que el hospedero llega a estar húmedo debido a la lluvia, baños, etc. La formulación inventiva tiene la ventaja adicional de no ser directamente depositada sobre la piel o pelaje, donde los animales se auto-acicalan podrían ingerir oralmente el agente terapéutico, para de esta manera haberse enfermado o posiblemente interactuar con otro agente terapéutico que es oralmente administrado.

En una modalidad de la ubicación de la administración, una sola formulación que contiene el agente activo en un portador sustancialmente liquido y en una forma que hace posible una sola aplicación, o una aplicación repetida un número pequeño de veces, será administrada al animal sobre una región localizada del animal, por ejemplo entre los dos hombros. En una modalidad de la invención, la región localizada tiene un área de superficie de aproximadamente 10 cm2 o más grande. En otra modalidad de la invención, la región localizada tiene un área de superficie de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 cm .

Otras rutas de administración incluyen la formulación de pasta, formulación de empape oral, formulación masticable, parche o liquido transdérmico o transmucosal , gel o pasta, solución para inhalación y formulación inyectable.

En un aspecto de la invención, los compuestos y formulaciones de la invención se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de infestaciones o infecciones parasíticas en cultivos, plantas, material de propagación de planta o material derivado de la madera. Los compuestos de la invención o sus sales se pueden emplear como tal o en la forma de sus preparaciones (formulaciones) como combinaciones con otras sustancias pesticidamente activas, tal como, por ejemplo, insecticidas, atrayentes, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas y con moderadores, fertilizadores y/o reguladores del crecimiento, por ejemplo como una premezcla/mezcla terminada.

Las clasificaciones de fungicidas son bien conocidas en la técnica e incluyen clasificaciones por el FRAC (Comité de Acción de Resistencia Fungicida) . Los fungicidas que se pueden mezclar opcionalmente incluyen, pero no están limitados a, carbamatos de metil bencimidazol, tales como bencimidazoles y tiofanatos; dicarboximidas; inhibidores de desmetilación, tales como imidazoles, piperazinas, piridinas, pirimidinas y triazoles; fenilamidas, tales como acilalaninas , oxazolidinonas y butirolactonas ; aminas, tales como morfolinas, piperidinas y espirocetalaminas ; fosforotiolatos; ditiolanos; carboxamidass ; hidroxi- (2-amino-) pirimidinass; anilino-pirimidinas ; carbamatos de N-fenilo; inhibidores exteriores de quinona; fenilpirroles; quinolinas; hidrocarburos aromáticos; heteroaromáticos; inhibidores de biosintesis de melanina-reductasa; inhibidores de biosintesis de melanina-deshidratasa; hidroxianilidas (SBI clase III) , tal como fenhexamida; SBI clase IV, tal como tiocarbamatos y alilaminas; polioxinas; fenilureas; inhibidores interiores de quinona; benzamidas; antibiótico de ácido enopiranurónico; antibiótico de hexopiranosilo; antibiótico de glucopiranosilo; antibiótico de glucopiranosilo; cianoacetamideoximas; carbamatos; desacoplador de fosforilación oxidante; compuestos de órgano estaño; ácidos carboxilicos ; hetero-aromáticos; fosfonatos; ácido ftalámicos; benzotriazinas; bencenosulfonamidas; piridazinonas ; amidas de ácido carboxilico; antibiótico de tetraciclina; tiocarbamato; benzo-tiadiazol BTH; bencisotiazol ; tiadiazolcarboxamida; tiazolcarboxamidas; benzamidoxima; quinazolinona; venzo-fenona; acilpicolida ; compuestos inorgánicos, tales como sales de cobre y azufre; ditiocarbamatos y relativos; ftalimidas; cloronitrileo; sulfamidas; guanidinas; triazinas; quinonas. Otros fungicidas que se pueden mezclar opcionalmente también puede ser de las clases de los compuestos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 7,001,903 y 7,420,062, ambas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia.

Los herbicidas que se conocen de la literatura y se clasifican por el HRAC (Comité de Acción de Resistencia Herbicida) y se pueden combinar con los compuestos de la invención son, por ejemplo: ariloxifenoxi-propionato; ciclohexanodiona; fenilpirazolina; sulfonilurea; imidazo-linona, tal como imazapic y imazetapir; triazolopirimidina ; pirimidinil (tio) benzoato; sulfonilaminocarbonil-triazolinona; triazina, tal como atrazina; triazinona; triazolinona; uracilo; piridazinona ; fenil-carbamato; urea; amida; nitrilo; benzotiadiazinona; fenil-piridazina; bipiridilio, tal como paraquat; éter difenilico; fenilpirazol; N-fenilftalimida; tiadiazol; tiadiazol; triazolinona; oxazolidindiona; pirimidindiona; piridazinona; piridinecarboxamida; tricetona; isoxazol; pirazol; triazol; isoxazolidinone; urea, tal como linuron; éter difenílico; glicina, tal como glifosato; ácido fosfinico, tal como glufosinato-amonio; carbamato; dinitroanilina, tal como pendimetalina; fosforoamidato; piridina; benzamida; ácido benzoico; cloroacetamida; metolaclor; acetamida; oxiacetamida; tetrazolinona; nitrilo; benzamida; triazolocarboxamida; ácido carboxílico de quinolina; dinitrofenol; tiocarbamato; fosforoditioato; benzofurano; ácido cloro-carbónico; ácido fenoxi-carboxílico, tal como 2,4-D; ácido benzoico, tal como dicamba; ácido carboxílico de piridina, tal como clopiralid, triclopir, fluroxipir y picloram; ácido carboxílico de quinolina; semicarbazona de ftalamato; ácido qrilaminopropiónico; ácido qrilaminopropiónico; organoarsenical . Otros herbicidas que se pueden mezclar opcionalmente son los compuestos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 7,432,226, 7,012,041 y 7,365,082, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia.

Los moderados de herbicida apropiados incluyen pero no están limitados a benoxacor, cloquintocet , ciometrinilo, cyirosulfamida, diclormida, diciclonon, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen, mefenpir, mefenato, anhídrido naftálico y oxabetrinilo .

Los bactericidas incluyen, pero no están limitados a, bronopol, diclorofeno, nitrapirin, dimetilditiocarbamato de níquel, kasugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre y otras preparaciones de cobre.

Los insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen aquellos compuestos mencionados en las Patentes Norteamericanas Nos. 7,420,062 y 7,001,903, publicación de Patente Norteamericana 2008/0234331, todas de las cuales- son incorporadas en la presente por referencia, la literatura conocida por la la persona experta en la técnica y los compuestos clasificados por el IRAC (Comité de Acción de Resistencia de Insecticida) . Ejemplos de insecticidas-/acaricidas/nematicidas incluyen, pero no están limitados a, carbamatos; triazemato; organofosfatos ; organoclorados de ciclodieno; fenilpirazoles ; DDT; metoxiclor; piretroides ; piretrinas; neonicotinoides; nicotina; bensultap; clorhidrato de cartap; análogos de nereistoxina; espinosinas; avermectinas y milbemicinas; análogos de hormona juvenil; fenoxicarb; fenoxicarb; haluros de alquilo; cloropicrina; fluoruro de sulfurilo; criolito; pimetrozina; flonicamid; clofentezina; hexitiazox; etoxazol; Bacillus sphaericus; diafentiuron; miticidas de organoestaño; propargita; tetradifon; clorfenapir; DNOC; benzoilureas ; buprofezina; ciromazina; diacilhidrazinas ; azadiractina; amitraz; hidrametilnon; acequinocilo; fluacripirim; acaricidas METI; rotenona; indoxacarb; metaflumizona; derivados de ácido tetrónico; fosfuro de aluminio; cianuro; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; inhibidores de monooxigenasa dependiente de P450; inhibidores de esterasa; diamidas; benzoximato; cinometionato; dicofol; piridalilo; bórax; tartar emético; fumigantes, tales como bromuro de metilo; ditera; clandosan; sincocin .

Los compuestos de la invención se pueden formular de varias maneras, dependiendo de los parámetros biológicos y/o químico-físico predominantes. Ejemplos de posibles formulaciones son: polvos humectables (WP) , polvos solubles en agua (SP) , concentrados solubles en agua, concentrados emulsionables (EC) , emulsiones (E ) tales como emulsiones de aceite en agua y agua en aceite, soluciones rociables, concentrados de suspensión (SC) , dispersiones en una base de aceite o agua, soluciones que son miscibles con aceite, suspensiones de cápsula (CS) , polvos (DP) , productos de recubrimiento de semilla, gránulos para la radiodifusión y aplicación a la tierra, gránulos (GR) en la forma de micro gránulos, gránulos de rocío, gránulos recubiertos y gránulos de adsorción, gránulos dispersables en gua (WG) , gránulos solubles en agua (SG) , formulaciones ULV, microcápsulas y ceras.

Las formulaciones mencionadas en lo anterior se pueden preparar de una manera conocida, por ejemplo al mezclar los compuestos actives con por lo menos un solvente o diluyente, emulsionador, dispersante y/o aglutinante o fijador, repelente al gua y opcionalmente uno o más de un desecante, estabilizador de UV, un colorante, un pigmento y otros auxiliares de procesamiento.

Estos tipos de formulación individual son conocidos en principio y descritos, por ejemplo, en: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4- Edición 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations" , Marcel Dekker, N. Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3a Edición 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.

Los auxiliares de formulación necesarios tales como materiales inertes, surfactantes, solventes y otros aditivos también son conocidos y descritos, por ejemplo, en: Watkins, Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers" , 2-Edición, Darland Books, Caldwell NJ. ; H.v. Olphen, " Introduction to Clay Colloid Chemistry" , 2a Edición, J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide" , 2- Edición, Interscience, N. Y. 1963; McCutcheon' s "Detergente and Emulsifiers Annual" , MC Publ . Corp., Ridgewood NJ. ; Sisley y Wood, "Enciclopedia of Surface Active Agents" , Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schónfeldt, " Grenzfachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active etilene oxide adducts] , Wiss. Verlagsgesell . , Stuttgart ' 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4- Edición 1986.

Los polvos humectables son preparaciones que son uniformemente dispersables en agua y que, además de los compuestos de la invención, también comprenden surfactantes iónicos y/o no iónicos (humectantes, dispersantes), por ejemplo, alquilfenoles polioxietilados, alcoholes grasos polioxietilados, aminas grasas polioxietiladas , sulfatos de éter poliglicólico de alcohol graso, alcanosulfonatos o alquilbencenosulfonatos, lignosulfonato de sodio, 2,2'-dinaftilmetano-6, 6' -disulfonato de sodio, dibutilnaftalen-sulfonato de sodio o también oleoilmetiltaurinato de sodio, además de un diluyente o sustancia inerte. Para preparar los polvos humectables, los compuestos de la invención son, por ejemplo, molidos finamente en aparatos convencionales tales como molinos de martillo, molinos sopladores y molinos de chorro de aire y mezclados con los auxiliares de formulación, ya concomitantemente o posteriormente.

Los concentrados emulsionables se preparan, por ejemplo, al disolver los compuestos de la invención en un solvente orgánico, por ejemplo, butanol, ciclohexanona, dimetilformamida, xileno o además aromáticos o hidrocarburos de más alto punto de ebullición o mezclas de estos, con la adición de uno o más surfactantes iónicos y/o no iónicos (emulsionantes) . Los emulsionantes que se pueden utilizar son, por ejemplo, sales de calcio de ácidos alquilarilsulfónicos tales como dodecilbencenosulfonato de calcio o emulsionantes no iónicos tales como ésteres poliglicólicos de ácido graso, éteres poliglicólicos de alquilarilo, éteres poliglicólicos de alcohol graso, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, poliéteres de alquilo, ésteres de sorbitan tales como ésteres de ácido graso de sorbitan o ésteres de polioxietilen sorbitan tales como ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan.

Los polvos son obtenidos al moler la sustancia activa con sustancias sólidas finamente divididas, por ejemplo, talco o arcillas naturales, tal como caolín, bentonita o pirofilita o tierra diatomácea.

Los concentrados de suspensión pueden ser basados en agua o aceite. Se pueden preparar, por ejemplo, mediante molido en húmedo por medio de molinos de grano comercialmente disponibles, si es apropiado con la adición de surfactantes, como ya se han mencionado en lo anterior, por ejemplo, en el caso de los otros tipos de formulación.

Las emulsiones, por ejemplo emulsiones de aceite en agua (EW) , se pueden preparar por medio de agitadores, molinos coloidales y/o mezclas estáticas utilizando solventes orgánicos acuosos y, si es apropiado, surfactantes como ya se han mencionado en lo anterior por ejemplo en el caso de los otros tipos de formulación.

Los gránulos se pueden preparar ya sea al rociar los compuestos de la invención sobre material inerte granulado, adsorbente o al aplicar concentrados de sustancia activa sobre la superficie de los portadores tales como arena, caolinitas o de material inerte granulado, por medio de aglutinantes, por ejemplo alcohol polivinilico, poliacrilato de sodio o alternativamente aceites minerales. Las sustancias activas adecuadas también se pueden granular de la manera en la cual es convencional para la producción de gránulos fertilizantes, si es deseado, en una mezcla con fertilizantes .

Los gránulos dispersables en agua se prepáran, como una regla, mediante los procesos habituales tales como secado por roció, granulación de lecho fluidizado, granulación en disco, mezclado en mezcladores de alta velocidad y extrusión sin material inerte sólido. Para preparar los gránulos en disco, lecho fluidizado, extrusor y roció, ver, por ejemplo, los procesos en " Spray-Drying Handbook" 3- edición 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, páginas 147 et seq. ; "Perry's Chemical Engineers Handbook" , 5- Edición, cGraw-Hill, Nueva York 1973, página 8-57.

En general, las preparaciones agroquimicas comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99% en peso y aproximadamente 0.1 a aproximadamente 95% en peso, de los compuestos de la invención.

La concentración de los compuestos de la invención en polvo humectable es, por ejemplo, aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso, el remanente a 100% en peso que está compuesto de componentes de formulación habituales. En el caso de concentrados emulsionables , la concentración de los compuestos de la invención puede llegar a un intervalo seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 1% a aproximadamente 90% y aproximadamente 5% a aproximadamente 80% en peso. Las formulaciones en la forma de polvos usualmente comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% y aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de los compuestos de la invención. Las soluciones rociables comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 80% y aproximadamente 2% a aproximadamente 50% en peso de los compuestos de la invención. En el caso de los gránulos dispersables en agua, el contenido de los compuestos de la invención depende parcialmente de si los compuestos de la invención están en forma liquida o sólida y en la cual los auxiliares de granulación, rellenadores y los similares están siendo utilizados. Los gránulos dispersables en agua, por ejemplo, comprenden un intervalo seleccionado del grupo que consiste de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 95% y entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80% en peso.

Además, las formulaciones de los compuestos de la invención mencionados comprenden, si es apropiado, los adhesivos, humectantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservadores, agentes anticongelantes, solventes, rellenadores, portadores, colorantes, antiespumantes , inhibidores de evaporación, reguladores del pH y reguladores de la viscosidad que son convencionales en cada caso.

Las mezclas de acuerdo con la invención se pueden aplicar por la via de la tierra ya sea pre-emergentemente o post-emergentemente . Las mezclas de acuerdo con la invención también se pueden aplicar por la via de las hojas. Las mezclas de acuerdo con la invención se pueden emplear para el recubrimiento de semilla. También es posible aplicar las mezclas de acuerdo con la invención por la via de un sistema de irrigación, por ejemplo, por la via del agua para la irrigación.

Cuando se utilizan como insecticidas, los compuestos activos de acuerdo con la invención se pueden presentar además en sus formulaciones comercialmente disponibles y en las formas de uso, preparadas de estas formulaciones, como una mezcla con sinergistas. Los sinergistas son compuestos que incrementan la acción de los compuestos activos, sin que sea necesario para el agente sinergistico adicionado que sea activo por sí mismo.

Cuando · se utilizan como insecticidas, los compuestos activos de acuerdo con la invención se pueden presentar además en sus formulaciones comercialmente disponibles y en las formas de uso, preparadas de estas formulaciones, como una mezcla son inhibidores que reducen la degradación del compuesto activo después del uso en el ambiente de la planta, sobre la superficie de las partes de las plantas o en los tejidos de la planta.

El contenido del compuesto activo de las formas de uso' preparadas de las formulaciones comercialmente disponibles puede variar dentro de los límites amplios. La concentración del compuesto activo de las formas de uso puede ser de 0.00000001 a 95% en peso del compuesto activo, de preferencia entre 0.00001 y 1% en peso.

Todas las plantas y partes de la planta se pueden tratar de acuerdo con la invención. Las plantas van a ser entendidas en el sentido, en el presente contexto, todas las plantas y poblaciones de plantas tales como plantas silvestres o plantas de cultivo (que incluyen plantas de cultivo que ocurren naturalmente) . Las plantas de cultivo son plantas obtenidas mediante la reproducción de la planta convencional y métodos de optimización o mediante métodos biotecnológicos y de ingeniería genética o mediante combinaciones de estos métodos, que incluyen plantas transgénicas y cultivares de plantas protegibles o no protegibles por los derechos de los reproductores de plantas. Las partes de la planta van a ser entendidas en el sentido de que todas las partes y órganos de las plantas arriba y abajo de la tierra, tales como retoños, hojas, flores y raíces, ejemplos que se pueden mencionar son hojas, agujas, pecíolo, tallos, flores, cuerpos de fruta, frutas, semillas, raíces, tubérculos y rizomas. Las partes de la planta también incluyen material de cosecha y material de propagación vegetativa y generativa, por ejemplo cortes, tubérculos, rizomas, retoños y semillas.

El tratamiento de acuerdo con la invención de las plantas y partes de la planta con los compuestos activos se lleva a cabo directamente o al dejar los compuestos actuar en los alrededores, hábitat o espacio de almacenamiento por los métodos de tratamiento habituales, por ejemplo, mediante inmersión, rociado, evaporación, nebulización, esparcimiento, pintura sobre, inyección y, en el caso del material de propagación, en particular en el caso de semillas, también al aplicar uno o más recubrimientos.

Los compuestos activos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para tratar semillas. Una parte grande del gaño a las plantas de cultivo que se causa por pestes ocurre tan pronto como sea cuando la semilla se ataca durante el almacenamiento y después la semilla se introduce en la tierra, durante e inmediatamente después de la germinación de las plantas. Esta fase es particularmente critica puesto que las raices y retoños de la planta en crecimiento son sensibles particularmente y aun el menor daño puede conducir a la muerte de la planta completa. Proteger la semilla y la germinación de la planta mediante el uso de los compuestos activos adecuados es por lo tanto de interés particularmente mayor.

El control de pestes al tratar las semillas de las plantas se ha conocido durante un tiempo largo y es el objetivo de me oramientos continuos. Sin embargo, el tratamiento de las semillas implica una serie de problemas que no pueden ser siempre resueltos de una manera satisfactoria. De esta manera, es deseable desarrollar métodos para proteger la semilla y la germinación de la planta la cual prescinde con la aplicación adicional de agentes de protección de cultivo después de la siembra o después del surgimiento de las plantas. Es deseable además optimizar la cantidad del compuesto activo empleado de tal manera que proporcione protección máxima para la semilla y la germinación de la planta del ataque por pestes, pero sin dañar la planta misma por el compuesto activo empleado. En particular, los métodos para el tratamiento de la semilla también deben ser tomados en consideración las propiedades insecticidas intrínsecas de las plantas transgénicas para lograr la protección óptima de la semilla y la germinación de la planta con un mínimo de agentes de protección de cultivo que es empleado.

La presente invención por lo tanto también se relaciona a un método para la protección de la semilla y germinación de las plantas del ataque por pestes, al tratar la semilla con un compuesto activo de acuerdo con la invención. La invención de igual manera se relaciona al uso de los compuestos activos de acuerdo con la invención para el tratamiento de la semilla para proteger la semilla y la planta resultante de las pestes. Además, la invención se relaciona a la semilla la cual se ha tratado con un compuesto activo de acuerdo con la invención para proporcionar protección de las pestes.

Una de las ventajas de la presente invención es que las propiedades sistémicas particulares de los compuestos activos de acuerdo con la invención significan que el tratamiento de la semilla con estos compuestos activos no solamente protegen la semilla misma, sino también las plantas resultantes después del surgimiento, de las pestes. De esta manera, el tratamiento intermediario del cultivo en el tiempo de la siembra o brevemente después se puede propagar.

Además, debe ser considerado como ventajoso que los compuestos activos de acuerdo con la invención también se pueden emplear en particular en la semilla transgénica, las plantas que surgen de la semilla son capaces de expresar una proteína dirigida contra las pestes. Al tratar tal semilla con los compuestos activos de acuerdo con la invención, ciertas pestes se pueden controlar simplemente por la expresión de, por ejemplo, proteína insecticida y adicionalmente ser protegida por los compuestos activos de acuerdo con la invención contra el daño.

Los compuestos activos de acuerdo con la invención son adecuados para proteger la semilla de cualquier variedad de planta como ya es mencionado en lo anterior la cual se emplea en la agricultura, en invernaderos, en bosques o en la horticultura. En particular, esto toma la forma de semillas de maíz, cacahuate, cañóla, colza de semillas oleaginosas, amapola, soja, algodón, remolacha (por ejemplo remolacha azucarera y remolacha de forraje) , arroz, sorgo y mijo, trigo, cebada, avena, centeno, girasol, tabaco, papas o vegetales (por ejemplo tomates, plantas de col) . Los compuestos activos de acuerdo con la invención son de igual manera adecuados para tratar la semilla de las plantas de fruta y vegetales como ya es mencionado en lo anterior. El tratamiento de la semilla de maíz, soja, algodón, trigo y cañóla o colza de semillas oleaginosas es de particular importancia.

Como ya es mencionado en lo anterior, el tratamiento de la semilla transgénica con un compuesto activo de acuerdo con la invención también es de particular importancia. Esto toma la forma de la semilla de las plantas que, como una regla, comprende por lo menos un gen heterologo que gobierna la expresión de un polipéptido con propiedades insecticidas particulares. En este contexto, los genes heterólogos en la semilla transgénica se pueden derivar de microorganismos tales como Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus o Gliocladium. La presente invención es adecuada para el tratamiento de la semilla transgénica que comprende por lo menos un gen heterologo que se origina de Bacillus sp. y cuyo producto de gen muestra actividad contra el barrenador de maíz Europeo y/o el gusano de la raiz del maíz.

En el contexto de la presente invención, el compuesto activo de acuerdo con la invención se aplica a la semilla ya sea solo o en una formulación adecuada. De preferencia, la semilla se trata en un estado el cual es estable suficientemente para evitar el daño durante el tratamiento. En general, la semilla se puede tratar en cualquier punto en el tiempo entre la cosecha y la siembra. La semilla utilizada ha sido usualmente separada de la planta y está libre de mazorcas, cáscaras, tallos, capas, vellos o la pulpa de las frutas.

Cuando se trata la semilla, se debe tomar cuidado generalmente que la cantidad del compuesto activo de acuerdo con la invención aplicado a la semilla y/o la cantidad de los aditivos adicionales se selecciona de tal manera que la germinación de la semilla no es adversamente afectada, o que la planta resultante no es dañada. Esto debe tenerse en cuanta en particular en el caso de los compuestos activos que pueden tener efectos fitotóxicos en ciertas proporciones de aplicación.

Como ya es mencionado en lo anterior, es posible tratar todas las plantas y sus partes de acuerdo con la invención. En una modalidad, las especies de planta silvestre y cultivares de planta o aquellas obtenidas mediante métodos de reproducción biológica convencionales, · tales como cruzamiento o fusión de protoplasto y partes de las mismas, son tratadas. En otra modalidad, las plantas transgénicas y los cultivares de planta obtenidos mediante métodos de ingeniería genética, si es apropiado en combinación con métodos convencionales y partes de las mismas son tratadas. En todavía otra modalidad, las plantas de los cultivares de planta que son en cada caso comercialmente disponibles o en el uso son tratados de acuerdo con la invención. · Los cultivares de planta se van a entender en el sentido de las plantas que tiene propiedades novedosas ("rasgos") que se han obtenido mediante reproducción convencional, mediante mutagénesis o mediante técnicas de DNA recombinantes . Estos pueden ser cultivares, bio- o genotipos.

Dependiendo de las especies de planta o cultivares de planta, su ubicación y condiciones de crecimiento (tierras, clima, periodo de vegetación, diete) , el tratamiento de acuerdo con la invención también puede dar por resultado efectos sinergisticos . De esta manera, es posible, por ejemplo, lograr los efectos de proporciones de aplicación reducidas, ampliación del espectro de actividad, un incremento en la actividad de los compuestos activos y composiciones que se pueden utilizar de acuerdo con la invención, mayor crecimiento de la planta, tolerancia incrementada a altas o menores temperaturas, tolerancia incrementada a la sequía o alto contenido de sal en la tierra, desempeño de floración incrementado, más fácil cosecha, maduración acelerada, rendimientos más altos de la cosecha, mayor calidad y/o un valor nutricional más alto de los productos cosechados, mejor estabilidad de almacenamiento y/o procesabilidad de los productos cosechados.

Las plantas transgénicas o cultivares de planta (obtenidos mediante ingería genética) que van a ser de preferencia tratadas de acuerdo con la invención incluyen todas las plantas que, en virtud de la modificación genética, recibieron material genético que particularmente ventajoso impartió, rasgos útiles a estas plantas. Ejemplos de tales rasgos son mayor crecimiento de la planta, tolerancia incrementada a altas o bajas temperaturas, tolerancia incrementada a la sequía o alto contenido de sal de la tierra, desempeño de floración incrementado, maduración acelerada, rendimientos más altos de cosecha, mayor calidad y/o un valor nutricional más alto de los productos cosechados, mejor estabilidad de almacenamiento y/o procesabilidad de los productos cosechados. Ejemplos adicionales y particularmente enfatizados de tales rasgos son una mayor defensa de las plantas contra animales y pestes microbianas, tales como insectos, ácaros, hongos fitopatogénicos , bacterias y/o virus y también tolerancia incrementada de las plantas a ciertos compuestos herbicida ente activos. Ejemplos de plantas transgénicas que se pueden mencionar son las plantas de cultivo importantes, tales como cereales (trigo, arroz), maíz, soja, papas, remolacha azucarera, tomates, chícharos y otras variedades de vegetales, algodón, tabaco, colza de semillas oleaginosas y también plantas de fruta (con las frutas de manzanas, peras, frutas cítricas y uvas) y particular énfasis se da al maíz, soja, papas, algodón, tabaco y colza de semillas oleaginosas. Los rasgos incluyen, pero no están limitados a, defensa incrementada de las plantas contra insectos, arácnidos, nematodos y babosas y serpientes en virtud de toxinas formadas en las plantas y aquellos formados en las plantas mediante el material genético de Bacillus thuringiensis (por ejemplo por los genes CrylA(a), CrylA(b), CrylA(c), CryIIA, CryIIIA, CryIIIB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb y CryIF y también combinaciones de los mismos) (referidos enseguida en la presente como "plantas Bt") . Los rasgos también incluyen, pero no están limitados a, la defensa incrementada de las plantas contra hongos, bacterias y virus mediante resistencia adquirida sistémica (SAR) , sistemina, fitoalexinas, inductores y genes de resistencia y proteínas y toxinas correspondientemente expresadas. Los rasgos además incluyen, pero no están limitados a, tolerancia incrementada de las plantas a ciertos compuestos herbicidamente activos, por ejemplo, imidazolinonas , sulfonilureas, glifosato o fosfinotricina (por ejemplo el gen "PAT") . Los genes que imparten los rasgos deseados en cuestión también se pueden presentar en combinación entre sí en las plantas transgénicas . Ejemplos de las "plantas Bt" que pueden ser mencionadas son variedades de maíz, variedades de algodón, variedades de soja y variedades de papa que son vendidas bajo los nombres comerciales YIELD GARD® (tal como maíz, algodón, soja), KnockOut® (por ejemplo maíz), StarLink® (por ejemplo maíz), Bollgard® (algodón), Nucotn® (algodón) y NewLeaf® (papa). Ejemplos de plantas tolerantes a herbicidas que pueden ser mencionadas son variedades de maíz, variedades de algodón y variedades de soja que son vendidas bajo los nombres comerciales Roundup Ready® (tolerancia al glifosato, por ejemplo maiz, algodón, soja) , Liberty Link® (tolerancia a fosfinotricina, por ejemplo colza de semillas oleaginosas) , IMI® (tolerancia a imidazolinonas ) y STS® (tolerancia a sulfonilureas, por ejemplo maiz). Las plantas resistencias a herbicidas (plantas reproducidas de una manera convencional para la tolerancia a herbicidas) incluyen las variedades vendidas bajo el nombre Clearfield® (por ejemplo maiz).

En el campo de los insecticidas domésticos, los compuestos activos de acuerdo con la invención se utilizan solos o en combinación con otros compuestos activos adecuados, tales como ésteres fosfóricos, carbamatos, piretroides, neonicotinoides, reguladores del crecimiento o compuestos activos de otras clases conocidas de insecticidas.

Además se ha encontrado que los compuestos activos de acuerdo con la invención también tienen una fuerte acción insecticida contra los insectos que destruyen los materiales industriales .

Los siguientes insectos pueden ser mencionados como ejemplos, pero sin cualquier limitación: remolachales, himenópteros , termitas y lepismas.

Los materiales industriales en el presente contenido van a ser entendidos en el sentido de materiales no vivientes, tales como, plásticos, adhesivos, tamaños, papeles y cartones, piel, madera y productos de madera procesados y composiciones de recubrimiento.

Los compuestos activos de acuerdo con la invención se utilizan en aerosoles, productos de roció libres de presión, por ejemplo rocíos de bomba y atomizador, sistemas de nebulización automáticos, nebulizadores, espumas, geles, productos evaporadores con tabletas evaporadoras hechas de celulosa o polímero, evaporadores líquidos, evaporadores de gel y membrana, evaporadores dirigidos por hélice, sistemas de evaporación libres de energía o pasivos, documentos de la polilla, bolsas de la polilla y geles de la polilla, como gránulos y polvos, en cebos para propagación o en estaciones de cebo.

Los agentes activos farmacéuticos adicionales se pueden utilizar en las composiciones de la invención. Los agentes activos incluyen ingredientes activos pesticidamente o veterinariamente, que incluyen, pero no están limitados a, acaricidas, antihelmínticos, anti-parasíticos e insecticidas, también se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Los agentes anti-parasíticos pueden incluir tanto agentes ectoparasiticidas como endoparasiticidas.

Otros agentes activos que son bien conocidos en la técnica se pueden utilizar en las composiciones de la invención (ver por ejemplo Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5- Edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9- Edición, (Enero del 2005) ) que incluye, pero no están limitados a, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, amicacina, ácido aminocaproico, hidrógeno sulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato potásico, desoxicolato de anfotericina B, basado de lipido de anfotericina B, ampicilina, amprolio, antácidos (oral) , antivenina, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspiring, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofen, barbituatos, benazepril, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfan, tartrato de butorfanol, cabergolina, salmón de calcitonina, calcitrol, sales de calcio, captopril, carbenicilin indanil sódico, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol,. cefadroxil, cefazolin sódico, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetan disódica, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas , cefapirina, carbón vegetal (activado) , clorambucilo, cloranfenicol , clordiazepóxido, clordiazepóxido +/- bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetra-ciclina, gonadotropina coriónica (HCG) , cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colcicina, corticotropina (ACTH) , cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de desferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxana, dextrano, diazepam, diazóxido (oral) , diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilstilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrota-cisterol (DHT) , diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, trometamina de dihoprost, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato calcio disodio . calcio EDTA, cloruro de edrofonio, enalapril/enalaprilat, enoxaparin sódico, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, estradiol cipionato, ácido etacrinico/etacrinato sódico, etanol (alcohol) , etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia w/pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esencial/omega) , felbamato, fenbendazol, fentanil, sulfato ferroso, filgrastira, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluorouracilo (5-FU) , fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4- P), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glucocorticoides , sulfato de glucosamina/condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobin grutamer-200 (oxiglobin®) , heparina, hetaalmidón, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferona alfa-2a (recombinante humano) , yoduro (sodio/potasio) , ipecac (jarabe) , ipodato sódico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol , isotretinoina, isoxsuprina HC1, itraconazol, ivermectina, caolin/pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, trometamina de cetorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina, lincomicina, liotironina sódica, lisinoprilo, lomustina (CCNU) , lufenurono, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformin, metadona, metazolamida, mandelato de metenamina/hipurato, metimazol, metionina, metocarbamol , metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam milbemicina oxima, aceite, mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartrato de morantel, sulfato de morfolina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos narcóticos (opiato) , sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprusida sódica, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprazol, ondansetrona, antidiarreicos de opiato, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disódico, pancreplipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosan polisulfato sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital , fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenipropanolamina, fenitoina sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-I, pimobendan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazurilo, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel , prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección de propionibacterium acnés, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrofilico de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampina, s-adenosil-metionina (SAMe) , solución salina/laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina /1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarin/leche de cardo, bicarbonato de sodio, poliestireno sulfonato de sodio, estibogluconato de sodio, sulfato de sodio, tiosulfato de sodio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinasa, estreptozocina, succímero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadi-metoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetares amida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disódica, tiletamina/zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tramadol, acetonido de trimcinolona, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina w/prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sódica, xilazina, yohimbina, zafirlukast , zidovudina (AZT) , ' acetato de zinc/sulfato dé zinc, zonisamida y mezclas de los mismos.

En una modalidad de la invención, los compuestos de arilpirazol tales como fenilpirazoles, por ejemplo fipronilo, son conocidos en la técnica y son adecuados para la combinación con los compuestos de la invención. Ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen pero no están limitados a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6, 096, 329; 6, 174,540; 6, 685, 954 y 6, 998, 131 (todas incorporadas en la presente por referencia, cada una asignada a Merial, Ltd., Duluth, GA) .

En otra modalidad de la invención, una o más lactonas macrocíclicas como compuestos de monómero que son descritos en lo anterior, que actúan como un acaricida, agentes antihelmínticos e insecticida, se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Las lactonas macrocíclicas incluyen, pero no están limitadas a, avermectinas, tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1,694,554 y milbemicinas, tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También incluidos son los derivados de 5-oxo y 5-oxima de las avermectinas y milbemicinas.

En otra modalidad de la invención, la clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos (IGRs) también se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por el profesional y representan una amplia gama de diferentes clases químicas. Todos estos compuestos actúan al interferir con el desarrollo o crecimiento de las pestes de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos son descritos, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP O 179 022 o U.K. 2 140 010 asi como las Patentes Norteamericanas Nos. 6,096,329 y 6,685,954 (todas incorporadas en la presente por referencia, ambas asignada a Merial Ltd., Duluth, GA) . Ejemplos de IGRs adecuados para el uso incluyen pero no están limitados a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroides, formamidinas y l-(2,6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenilurea .

En todavía otra modalidad de la invención, los insecticidas adulticidas y acaricidas también se pueden adicionar a la composición de la invención. Estos incluyen piretrinas (las cuales incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de los mismos) y piretroides que incluyen, pero no limitados a, deltametrina, cipermetrina, flumetrina, ciflutrina y los similares; y carbamatos que incluyen, pero no están limitados a, benomilo, carbanolato, carbarilo, carbofurano, methtiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima, tiofanox y los similares.

En algunas modalidades, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes antihelmínticos que incluyen, pero no limitados a, agentes activos en las clases de bencimidazol, imidazotiazol , tetrahidropirimidina o organofosfato de los compuestos. En algunas modalidades, los bencimidazoles que incluyen, pero no limitados a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su análogo o,o-dimetilo puede ser incluido en las composiciones.

En otras modalidades, las composiciones pueden incluir compuestos de imidazotiazol que incluyen, pero no limitados a, tetramisol, levamisol y butamisol. En aun otras modalidades, las composiciones de la invención pueden incluir agentes activos de tetrahidropirimidina que incluyen, pero no limitados a, pirantel, oxantel y morantel. Los agentes activos de organofosfato adecuados incluyen, pero no están limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos .

En otras modalidades, las composiciones pueden incluir los compuestos antinematodales de fenotiazina, piperazina como el compuesto neutro y en varias formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles tales como disofenol, arsenicales tales como arsenamida, etanolaminas tales como befenio, closilato de tenio y metiridina; tintes de cianina que incluyen cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos que incluyen bitoscanato, suramina sódica, ftalofina y varios productos naturales que incluyen, pero no limitados a, higromicina B, a-santonina y ácido kaínico.

En otras modalidades, las composiciones de la invención pueden incluir agentes antitrematodales . Los agentes antitrematodales adecuados incluyen, pero no están limitados a, los miraciles tales como miracil D y mirasan; prazicuantel, clonazepam y su derivado de 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinilo, varios compuestos bisfenol conocidos en la técnica que incluyen hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol y meniclofoían; varios compuestos de salicilanilida que incluyen tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol , diamfenetida, clorsulon, hetolina y emetina.

Los compuestos anticestodales también se pueden utilizar ventajosamente en las composiciones de la invención que incluyen, pero no limitados a, arecolina en varias formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina , paromomicina II y prazicuantel.

En todavía otras modalidades, las composiciones de la invención pueden incluir otros agentes activos que son efectivos contra los parásitos artrópodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no están limitados a, bromociclen, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxiclor, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotiona, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinona, diclorentiona, diemtoato, dioxationa, etiona, famfur, fenitrotiona, fentiona, fospirato, yodofenfos, malationa, naled, fosalona, fosmet, foxima, propetamfos, ronnel, estirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamiton, diflubenzurono, difenilaraina, disulfiram, acetato de isobornil tiocianato, metropreno, monosulfiram, butóxido de pirenonilo, rotenona, acetato de trifeniltina, hidróxido de trifeniltina, deet, ftalato de dimetilo y los compuestos 1, 5a, 6, 9, 9a, 9b-hexahidro-4a (4H) -dibenzofurancarboxaldehido (MGK-11) , 2- (2-etilhexil) -3a, 4, 7, 7a-tetrahidro-4 , 7-metano-lH-isoindol-1, 3 (2H) diona (MGK-264), dipropil-2 , 5- piridin-dicarboxilato (MGK-326) y 2- (octiltio) etanol ( GK-874) .

Un agente antiparasítico que se puede combinar con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser un péptido o proteína biológicamente activa que incluye, pero no limitados a, depsipéptidos, los cuales actúan en la unión neuromuscular al estimular los receptor presinápticos que pertenecen a la familia del receptor de secretina dando por resultado las parálisis y muerte de los parásitos. En una modalidad del depsipéptido, el depsipéptido es emodepsido (ver Willson y colaboradores, Parasitology, Enero del 2003, 126(Pt l):79-86).

Un agente insecticida que se puede combinar con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser una espinosina (por ejemplo spinosad) o un compuesto derivado de piridilmetilo sustituido tal como imidacloprid. Los agentes de esta clase son descritos en lo anterior y por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,742,060 o en el documento EP 0 892 060, ambas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia. Estará bien dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuesto individual se puede utilizar en la formulación inventiva para tratar una infección particular de un insecto.

En ciertas modalidades, un agente insecticida que se puede combinar con las composiciones de la invención es una semicarbazona, tal como metaflumizona .

En otra modalidad, las composiciones de la invención pueden incluir ventajosamente uno o más compuestos de la clase isoxazolina de los compuestos. Estos agentes activos son descritos en WO 2007/079162, WO 2007/075459 y US 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 y US 2007/0066617 y WO 2008/122375, todas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.

En otra modalidad de la invención, el ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricida, antihelmíntico, anti-parasítico e insecticida conocidos) se pueden adicionar a las composiciones, de la invención. Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales y son descritos, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 y 6,399,786, todas de las cuales son incorporadas por la presente por referencia en su totalidad. Las composiciones pueden incluir' uno o más de los derivados de ácido nodulispórico conocidos en la técnica, que incluyen todos los estereoisómeros, tales como aquellos descritos en la literatura citada en lo anterior.

En otra modalidad, los compuestos antihelmínticos de la clase de amino acetonitrilo (AAD) de los compuestos tales como monepantel (ZOLVIX) y los similares se pueden adicionar a las composiciones de la invención. Estos compuestos son descritos, por ejemplo, en WO 2004/024704; Sager y colaboradores, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky y colaboradores, Nature volumen 452, 13 de Marzo del 2008, 176-181. Las composiciones de la invención también pueden incluir compuestos de cianoetilamino de ariloazol-2-ilo tales como aquellos descritos en US 2008/0312272 por Soil y colaboradores, la cual es incorporada en la presente en sus totalidad y derivados de tioamida de estos compuestos, como son descritos en la Solcitidude Patente Norteamericana No. 12/582,486, presentada el 20 Octubre del 2009, la cual es incorporada en la presente por referencia. En otras modalidades, las composiciones pueden incluir uno o más compuestos de cianoetilamino de ariloazol-2-ilo como son descritos en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 12/618,308, presenta el 13 Noviembre del 2009, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

Las composiciones de la invención también se pueden combinar con compuestos de paraherquamida y derivados de estos compuestos, que incluyen derquantel (ver Ostlind y colaboradores, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind y colaboradores, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de paraherquamida de los compuestos son clases conocidas de los compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parásitos (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380 y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Además, la familia marcfortina estructuralmente relacionada de los compuestos, tales como marcfortinas A-C, también son conocidas y se pueden combinar con las formulaciones de la invención (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 y Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Las referencias adicionales a los derivados de paraherquamida se pueden encontrar, por ejemplo, en WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, O 09/004432, Patente Norteamericana 5,703,078 y Patente Norteamericana 5,750,695, todas de las cuales son incorporadas por la presente por referencia en su totalidad.

En un aspecto adicional, la invención se relaciona a un método para prevenir o tratar una infección o infestación parasítica en el ganado que comprende administrar al ganado una formulación anti-parasítica como es descrita en la presente.

La invención también se dirige hacia un método para tratar un animal, ventajosamente un animal de ganado, contra la infección ectoparasítica al administrar una cantidad ectoparasiticidamente efectiva de la composición de la invención. Los mamíferos que se pueden tratar incluyen pero no están limitados a humanos, gatos, perros, ganado vacuno, pollos, vacas, venados, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. En una modalidad de la invención, los mamíferos tratados son humanos, gatos y perros.

En una modalidad para el tratamiento contra ectoparásitos tales como garrapatas y pulgas, el ectoparásito es uno o más insectos o arácnidos que incluyen, pero no limitados a, aquellos de los géneros Ctenocephalides , Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, A bylomma , Haemaphysalís , Hyalomma , Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia , Linognathus , Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes y Felicola .

En otra modalidad para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito incluye aquellos de los géneros Ctenocepha1ides , Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes y/o Boophilus . Los ectoparásitos tratados incluyen pero no están limitados a pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, mosca azul y combinaciones de los mismos. Ejemplos específicos incluyen pero no están limitados a pulgas de gato y perro (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y los similares) , garrapatas {Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. y los similares) y ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. y los similares), piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp. y los similares), mosquitos {Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. y los similares) y moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxis sp. , Dematobia sp., Cochliomyia sp. y los similares).

Ejemplos adicionales de ectoparásitos incluyen pero no están limitados a el género garrapata Boophilus, especialmente aquellos de las especies microplus (garrapata de ganado vacuno) , decoloratus y annulatus; miasis tal como Dermatobia hominis (conocido como Berne en Brazil) y Cochliomyia hominivorax (botella verde) ; miasis de ovejas tales como Lucilia sericata , Lucilia cuprina (conocido como ataque de mosca azul en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica) . Las moscas apropiadas, específicamente aquellas cuyas adultas constituyen el parásito, tal como Haematobia irritans (mosca del cuerno) ; piojos tales como Linognathus vitulorum, Damalinia, Solenoptes, etc.; y ácaros tales coom Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis. La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica que son perjudiciales a los animales y humanos. Estos incluyen, por ejemplo la migración de larvas de dípteros.

Las composiciones de la invención también se pueden utilizar para tratar contra endoparásitos que incluyen, pero no limitados a, Anaplocephala , Ancylostoma , Anecator, Ascaris, Capillaria , Cooperia , Dipylidium, Dirofilaria , Echinococcus, Enterobius, Fasciola , Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia , Toxocara , Strongyloides , Toxascaris, Trichinella , Trichuris y Trichostrongylus .

En otra modalidad de la invención, los compuestos y composiciones de la invención son adecuados para controlar pestes que. incluyen Blatella germánica , Heliothis virescens, Leptínotarsa decemlineata , Tetramorium caespitum y combinaciones de los mismos.

Los nematodos fitoparasíticos incluyen, por ejemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans , Xiphinema spp.

Además, con o sin los otros agentes pesticidas adicionados a la composición, la invención también se puede utilizar para tratar otras pestes que incluyen pero no están limitados a pestes: (I) del orden de Isopoda, por ejemplo Oniscus asellus, Armadillidium vulgare y Porcellio scaber; (2) del orden de Diplopoda, por ejemplo Blaniulus guttulatus; (3) del orden de Chilopoda, por ejemplo Geophilus carpophagus y Scutigera spp.; (4) del orden de Sinfilos, por ejemplo Scutigerella immaculata; (5) del orden de Tisanura, por ejemplo Lepisma saccharina; (6) del orden de Collembola, por ejemplo Onychiurus armatus; (7) del orden de Blattaria, por ejemplo Blatta orientalis , Periplaneta americana , Leucophaea maderae y Blattella germánica; (8) del orden de Himenóptera, por ejemplo Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis y Vespa spp . ; (9) del orden de Sifonáptera, por ejemplo Xenopsylla cheopis, Ceratophyllus spp. y Ctenocephalides spp.; (10) del orden de Anoplura (Phthiráptera) , por ejemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.; (II) de la clase de Arácnida, por ejemplo, Acarus siró, Acería sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryojbia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp. , Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp. , Vasates lycopersici.; (12) de la clase de Bivalva, por ejemplo, Dreissena spp.; (13) del orden de Coleóptera, por ejemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus , Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguínea, Leptinotarsa decemlineata , hissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus , Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros , Oryzaephilus surinamensis , Otiorrhynchus sulcatus , Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariaer Phyllophaga spp., Popillia japónica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala , Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolíum spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.; (14) del orden de Díptera, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala , Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga , Culex spp., Cuterebra spp., Dacusoleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinellafrit , Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxis spp., Tabanus spp., Tannia spp., Típula paludosa, Wohlfahrtia spp.; (15) de la clase de Gastrópoda, por ejemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.; (16) de la clase de helmintos, por ejemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaría, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis , Facióla spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hy enolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni , Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria barterofti . ; (17) del orden de Heteróptera, por ejemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma lívida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Hordas nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.; (18) del orden de Homóptera, por ejemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphano stigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanígera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaeto siphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola , Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus , Geococcus cojfeae, Homalodisca coagulata , Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, ecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata , Melanaphis sacchari , Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentágona, Pseudococcus spp., Psylla spp. , Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosíphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.; (19) del orden de Isóptera, por ejemplo, Reticuli termes spp., Odontotermes spp.; (20) del orden de Lepidóptera, por ejemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotís spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella , Bupalus piniarius , Cacoecia podana, Capua reticulana , Carpocapsa pomonella , Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea , Euxoa spp., Feltia spp., Gallería mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella , Homona magnánima , Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletís blancardella , Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria , Mamestra brassicae, Mods repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella , Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Ther esia gemmatalis, Tinea pellionella , Tineola bisselliella , Tortrix viridana , Trichoplusia spp.; (21) del orden de Ortóptera, por ejemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germánica, Gryllotalpa spp., Leucophaea aderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.; (22) del orden de Tisanóptera, por ejemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus , Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.; (23) de la clase de Protozoarios, por ejemplo, Eimeria spp ..

Si es apropiado, los compuestos de acuerdo con la invención, en ciertas concentraciones o proporciones de aplicación, también se pueden utilizar como herbicidas, moderadores, reguladores del crecimiento o agentes para mejorar las propiedades de la planta, o como microbicidas, por ejemplo como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (que incluyen agentes contra viroides) o como agentes contra MLO (organismos similares de micoplasma) y RLO (organismos similares de rickettsia) . Si es apropiado, también se pueden emplear como intermediarios o precursores para la síntesis de otros compuestos activos.

En cada aspecto de la invención, los compuestos y composiciones de la invención se pueden aplicar contra una sola peste o combinaciones de las mismas.

Los compuestos activos de acuerdo con la invención, en combinación con la Buena tolerancia de la planta y toxicidad favorable a animales de sangre caliente y que son tolerados bien por el ambiente, son adecuados para proteger plantas y órganos de la planta, para incrementar los rendimientos de la cosecha, para mejorar la calidad del material cosechado y para controlar pestes en el animal, en particular insectos, arácnidos, helmintos, nematodos y moluscos, que son encontrados en la agricultura, en horticultura, en ganaderías, en bosques, en jardines e instalaciones de tiempo libre, en la protección de productos almacenados y de materiales y en el sector de higiene. Se pueden emplear de preferencia como agentes de protección de la planta. Son activos contra especies normalmente sensible y resistentes y contra todas o algunas etapas de desarrollo.

La descripción anterior de la invención se propone que es ilustrativa y no limitante. Varios cambios o modificaciones en las modalidades descritas pueden ocurrir por aquellos expertos en la técnica. Estos se pueden hacer sin apartarse del alcance o espíritu de la invención .

La invención además es descrita, por ejemplo, en los siguientes ejemplos no limitantes. El mejor entendimiento de la presente invención y de sus muchas ventajas se hará de los siguientes ejemplos no limitantes, dados a manera de ilustración. Serán evidentes para aquellos expertos en la técnica que estos ejemplos no son limitantes y que métodos similares para lograr las siguientes transformaciones son posibles .

Los siguientes ejemplos describen la preparación de varios dímeros de lactona macrocíclicos de la fórmula (I) derivados de monómeros de avermectina Bl utilizando varios grupos Rg y Rio y los enlazadores L. El término "residuo de avermectina Bl" en los siguientes ejemplos se refiere a la siguiente estructura enlazada en la posición 4' al átomo de oxígeno del grupo sacárido, donde R es iso-propilo o sec-butilo. Para simplicidad, los ejemplos enseguida representan la preparación de 1 los compuestos que tienen solamente un grupo sec-butilo en la posición 25 de la molécula. Sin embargo, todos de los compuestos descritos en los ejemplos comprenden monómeros de avermectina o milbemicina sustituidos con una mezcla de sustituyentes de iso-propilo y sec-butilo en esta posición. Además, los datos espectrales en los ejemplos solamente reflejan el componente principal que tiene un sustituyente de sec-butilo. ico-butilo Residuo de Avermectina Bl Similarmente, el termino "residuo de 5-0-TBS avermectina Bl" se refiere al residuo de avermectina Bl donde el grupo 5-hidroxilo se ha protegido como el éter ter-butildimetilsililico, que tiene la estructura mostrada enseguida : Ejemplo 1 Un compuesto de averrnectina (XXXII) con el 5-hidroxilo protegido y el 4"-hidroxi libre se puede hacer reaccionar con un diyoduro bajo condiciones básicas para formar un compuesto dimérico. La desprotección del grupo 5-hidroxilo en la presencia de un reactivo tal como fluoruro de tetrabutilamonio luego se puede conducir a un producto final deseado (XXXIII) .

Ejemplo 2 avermectina (XXXIV) se puede convertir a un producto dimérico (XXXVI) con un compuesto bis-aldehído (XXXV) bajo condiciones de aminación reductiva.

Ejemplo 3 avermectina ( 5-0-TBS-XXXIII ) se puede convertir a un producto dimérico (XXXVII) con un cloruro de bis-acilo bajo condiciones básicas. La protección del grupo 5-hidroxi con un grupo protector tal como t-butildimetilsililo puede o no puede ser necesario antes de la formación del producto dimérico .

Ejemplo 4 avermectina XXXIII se puede convertir a un producto dimérico 21-B1-4 (ver la Tabla 3) con un bis-cloroformiato bajo condiciones básicas. La protección del grupo 5-hidroxi con un grupo protector tal como t-butildimetilsililo puede o no puede ser necesario antes de la formación del producto dimérico .

Ejemplo 5 Dos moléculas de un derivado de 4"-epiamino avermectina XXXIII se convierte a un producto dimérico (XXXVIII) con un bis-isociana'to .

Ejemplo 6 Dos moléculas de un derivado de de 4"-epiamino avermectina se convierte a un producto dimérico (XXXIX) con un cloruro de bis-sulfonilo bajo condiciones básicas.

Ejemplo 7 Compuesto 22-B1-6 (L= alquileno de C4) El compuesto 21-B1-4 se preparó al hacer reaccionar un compuesto de 4"-epiamino avermectina protegido con 5-0- ter-butildimetilsililo con un reactivo de bis-cloroformiato en la presencia de la diisopropiletilamina (DIEA) y dimetilaminopiridina (DMAP) de base voluminosa. El producto deseado se formó después de remover el grupo protector de sililo .

Etapa 1: 1, 4-Butanodiol bis (cloroformiato) (29 mg, 0.135 mmol, 1.0 equivalente) se adicionó a una solución de 4"-epi-amino-5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi (400 mg, 0.406 mmol, 3.0 equivalentes), N-etil-2V-isopropilpropan-2-amina (70 mg, 0.54 mmol, 4.0 equivalentes) y 2V/N-dimetilpiridin-4-amina (4 mg, 0.033 mmol, 0.24 equivalentes) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C, luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua (10 mL) a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (10 mLx3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para dar 150 mg (53%) del compuesto de dímero protegido con 5-0-TBS como un polvo de color amarillo.

E apa 2 : a B1 Una solución del dímero protegido con 5-0-TBS de la Etapa 1 (150 mg, 0.071 mmol, 1.00 equivalentes) en 4 mL de solución de HF-piridina (preparada al diluir 25 g de solución de HF-piridina al 70% con 27.5 mL de tetrahidrofurano seco, luego al adicionar 12.5 mL de piridina a 0°C y agitar la suspensión durante 5 min.) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución de reacción se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (10 mLx3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar 95 mg (71%) del compuesto de dímero de lactona macrocíclico 21-B1-4 como un sólido de color amarillento. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5.87 (br d, J = 10.0 Hz, 2H) , 5.78 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 5.76-5.70 (m, 4H) , 5.57 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H) , 5.44 (br s, 2H) , 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 5.37 (m, 2H) , 4.99 (br d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.78 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.70 (s, 4H) , 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15-4.02 (m, 4H) , 3.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.90-3.78 (m, 6H) , 3.70- 3.56 (m, 4H) , 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.44 (s, 6H) , 3.43 (s, 6H) , 3.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.32-2.20 (m, 10H) , 2.02 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H) , 1.89 (s, 6H) , 1.78 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H) , 1.68-1.43 (m, 16H) , 1.49 (s, 6H) , 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 6H) , 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 0.90 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H) . LC-MS (electrorrocio) m/z 1908 (M+Na+) .

Ejemplo 8 Compuesto 22-B1-6 (L= alquileno de C^) Un compuesto enlazado de bis-urea se preparó al hacer reaccionar la 4"-epi-amino-5-0-TBS-4"-desoxi- avermectina ?? con un ácido bis-carboxilico en la presencia de la azida de difenilfosforilo (DPPA) del agente de acoplamiento de péptido. La remoción del grupo protector de sililo proporcionó el compuesto deseado.

Etapa 1: DPPA (380 mg, 1.38 mmol, 3.0 equivalentes) se adicionó a una solución de 4"-epi-amino-5-0-TBS-4"-desoxi- avermectina Bi (1.0 g, 1.01 mmol, 2.2 equivalentes), ácido octanodioico (80 mg, 0.46 mmol, 1.0 equivalentes) y trietilamina (140 mg, 1.38 mmol, 3.0 equivalentes) en tolueno (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 6 h a 90°C, se lavó con HC1 acuoso diluido (1.0 M, 20 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 400 mg (41%) del compuesto de dimero protegido con 5-O-TBS como un sólido de color amarillo, el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional .

Etapa 2 residuo de residuo de residuo de residuo de ^°·??d 5-0-TBS avermectina B1 avermeclina B1 avermecüna BI avermectina B1 22-B1-6 Una solución del compuesto de dimero protegido con 5-O-TBS de la Etapa 1 (400 mg, 0.19 mmol, 1.0 equivalentes) en 15 mL de solución de HF-piridina (preparada al diluir 25 g de solución de HF-piridina al 70% con 27.5 mL de THF seco, luego adicionar 12.5 mL de piridina a 0°C y agitar la suspensión durante 5 min.) se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución de reacción se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (40 mLx3) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1) como eluyente para dar 70 mg (19%) del compuesto de dímero 22-B1-6 como un polvo de color amarillo claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 5.87 (br d, J = 10.0 Hz, 2H) , 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 5.80-5.74 (m, 4H) , 5.57 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H) , 5.45 (br s, 2H) , 5.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 5.41 (m, 2H), 5.02 (br d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 4H) , 4.32 (d, J= 6.9 Hz, 2H) , 3.98 (d, J= 6.5 Hz, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.93-3.78 (m, 6H) , 3.76-3.55 (m, 4H), 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.45 (s, 6H) , 3.43 (s, 6H) , 3.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H) , 3.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.34-2.20 (m, 10H) , 2.05 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H) , 1.78 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H), 1.70-1.35 (m, 16H) , 1.47 (s, 6H) , 1.30-1.20 (m, 4H) , 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 0.88 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H) . LC-MS (electrorrocío) m/z 1934 (M + Na+) .

Ejemplo 9 26-B1 (L= fenileno) El compuesto 26-B1 mostrado en lo anterior con un enlazador de arileno se preparó al hacer reaccionar una 4"-desozi-4"-aminooxi avermectina Bl con benceno-1, 3-dicloro-formiato.

Etapa 1 : 5-O-TBS-avermectina Bi Avemieclina Bl 5-O-TBS Avemectina B1 A una solución de avermectina Bi (43.7 g, 50.0 mmol, 1.0 equivalentes) e imidazol (18.7 g, 275 mmol, 5.5 equivalentes) en N, W-dimetilformamida (300 mL) se adicionó una solución de ter-butilclorodimetilsilano (18.9 g, 125 mmol, 2.5 equivalentes) en ?,?-dimetilformamida (50 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego se concentró bajo vacio. El residuo se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 a 1:2) como eluyente para dar 33.0 g (67%) de 5-O-TBS-avermectina Bi como un sólido blanco. LC-MS (electrorrocio) m/z 1009 (M + Na+) .

Etapa 2: 5-0-TBS-4"-oxoavermectina Bi 5-O-TBS Avemiectina 81 4"-oxo- Avemiectina 81 Sulfóxido de dimetilo (2.37 g, 30.36 mmol, 6.0 equivalentes) se adicionó gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (1.41 g, 11.13 mmol, 2.2 equivalentes) en diclorometano (25 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10 min y se adicionó una solución de 5-O-TBS-avermectina Bi (5.0 g, 5.06 mmol, 1.0 equivalentes) en diclorometano (25 mL) gota a gota con agitación a -78 °C durante 30 min, luego trietilamina (5.12 g, 50.6 mmol, 10.0 equivalentes) . La solución resultante se agitó durante 30 min a -60°C y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 45 min. La solución de reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua (50 mL) y se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL x 2) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó 4.9 g (98%) de 5-0-TBS-4"-oxoavermectina Bi como un sólido de color amarillo. LC-MS (electrorrocío) m/z 1007 (M + Na+) .

Etapa 3: 5-0-TBS-4"-epi-avermectina Bi 1 Borohidruro de sodio (15 mg, 0.40 mmol, 2.0 equivalentes) se adicionó porción a porción a una solución de 5-0-TBS-4"-oxoavermectina ?? (200 mg, 0.20 mmol, 1.0 equivalentes) en metanol (10 mL) . La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente por la adición de agua (5 mL) , se extrajo con diclorometano (30 mL x 2) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la concentración bajo vacio, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 a 1:3) como eluyente para dar 120 mg (60%) de 5-0-TBS-4"-epi- avermectina Bi como un sólido de color amarillo (el menor sub-producto 5-0-TBS-4"-avermectina Bl se removió durante esta etapa) ; LC-MS (electrorrocio) m/z 1009 (M + Na+) .

Etapa 4: 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"- (_ ) -trifluoro-metanosulfonato 4"-(R)-trifiuorometanosulfonato 4"-oxo-Avermectina B1 Avermec!ina Bl Anhídrido trifluorometanosulfónico (3.77 g, mmol, 4.0 equivalentes) se adicionó gota a gota a una solución de 5-0-TBS-4"-epi-avermectina ?? (3.3 g, 3.34 mmol, 1.0 equivalentes) y piridina (2.11 g, 26.7 mmol, 8.0 equivalentes) en diclorometano (100 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con HC1 acuoso al 10% (10 mL x 2). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar 3.35 g (90%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi~4"-(R)-trifluorometanosulfonato como un sólido de color café. LC-MS (electrorrocío) m/z 1141 (M + Na+) .

Etapa 5: 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (S) -ftalimidooxi Avermectina Bl 5 -TBS-4"-trifluorometanosulfonato 5-0-TBS^"-(talim¡doox¡ avermectina B1 avermectina B1 Una suspensión de AJ-hidroxiftalimida (2.93 g, 18 mmol, 6.0 equivalentes) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1.82 g, 12 mmol, 4.0 equivalentes) en CH3CN (40 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se adicionó a una solución de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"-(í?)-trifluorometanosulfonato (3.35 g, 3.0 mmol, 1.0 equivalentes) en acetonitrilo (40 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15 a 1:5) como eluyente para dar 1.7 g (50%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (S) -ftalimidooxi-avermectina Bi como un sólido de color amarillo brillante. LC-MS (electrorrocío) m/z 1154 (M + Na+) .

Etapa 6: 4"-desoxi-4"- (S) -ftalimidooxi-avermectina Bi 5-0-TBS- "-desoxi-4"-telimidoxi 4"-desoxi-4"-(S)-ftalimidoxi avermectina B1 avermectina B1 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (S) -ftalimidooxi-avermectina Bi (400 mg, 0.35 mmol, 1.0 equivalentes) se disolvió en solución de HF-Piridina (15 mL, preparada al diluir 25 g de solución de HF-piridina al 70% con 27.5 mL de tetrahidrofurano seco, luego adicionar 12.5 mL de piridina a 0°C y agitar la suspensión durante 5 min.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) , se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:2) como eluyente para dar 172 mg (48%) de "-desoxi- "- ( S) -ftalimidooxi-avermectina B1 como un polvo blanco. LC-MS (electrorrocío) m/z 1040 (M + Na+) .

Etapa 7 4"-desoxi-4"- (S) -aminooxi-avermectina Bi 4"-desox¡-4"-(S)-ftalim¡do Avermecína B1 4'-desox¡-4"-(S)-aminoox¡ Aveimectina B1 Monohidrato de hidrazina (8.1 mg, 0.15 mmol, 1.5 equivalentes) se adicionó a una solución de 4"-desoxi-4"- (S) -ftalimidooxi-avermectina Bi (86 mg, 0.10 mmol, 1.0 equivalentes) en etanol (5 mL) . La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (20 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la remoción del solvente, el residuo se recristalizó de diclorometano/hexano (10:1) para dar 60 mg (68%) de 4"-desoxi-4"- ( S) -aminooxi-avermectina Bi como un polvo de color blanco. LC-MS (electrorrocio) m/z 910 (M + Na+) .

Etapa 8: Compuesto 26-B1 1, 3-Dicloroformiato de benceno (2.4 mg, 0.01 mmol, 1.0 equivalentes) se adicionó a una solución de 4"-desoxi-4"-( S) -aminooxi-avermectina Bi (26.6 mg, 0.03 mmol, 3.0 equivalentes) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) a 0°C en un tubo de 10-mL. La solución resultante se agitó durante 10 h a temperatura ambiente y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol/diclorometano (1:60 a 1:50) como eluyente para dar 14.3 mg (74%) de 26-B1 como un polvo de color blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 10.96 (br s, 2H) , 7.96 (s, 2H), 7.43 (m, IH) , 7.03 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 5.87 (br d, J = 10.0 Hz, 2H) , 5.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 5.77-5.50 (m, 4H) , 5.36 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 5.27 (br s, 2H) , 5.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 5.13 (m, 2H) , 4.83 (br d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.72 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H) , 4.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 4.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.79 (s, 2H), 3.85-3.63 (m, 6H) , 3.62-3.50 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 3.39 (s, 6H) , 3.30 (s, 6H), 3.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 3.05 (d, J «= 2.0 Hz, 2H) , 2.88 (s, 4H) , 2.74 (s, 4H) , 2.58 (m, 2H) , 2.32-2.07 (m, 10H), 2.02 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H) , 1.71 (s, 6H) , 1.58 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H) , 1.65-1.40 (m, 8H) , 1.48 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.89 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 0.80 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H) . LC-MS (electrorrocio) m/z 1960 (M + Na+) .: Ejemplo 10 Un dímero de avermectina Bl mostrado enseguida en donde L es un enlazador de alquileno de C6 y Rg y Rio son cada uno -ONHC(=0)NH- se preparó al hacer reaccionar 4"-aminooxi Avermectina Bl con un reactivo de bis-isocianato .

Avermectina B1 5-0-TBS-avermectina B1 A una solución de avermectina Bi (43.7 g, 50. mmol, 1.0 equivalentes) e imidazol (18.7 g, 275 mmol, 5.5 equivalentes) en N,W-dimetilformamida (300 mL) se adicionó una solución de ter-butilclorodimetilsilano (18.9 g, 125 mmol, 2.5 equivalentes) en W,N-dimetilformamida. (50 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego se concentró bajo vacío. El residuo se sometió a la cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 a 1:2) como eluyente para dar 33.0 g (67%) de 5-0-TBS-avermectina ?? como un sólido de color blanco. LC- S (electrorrocío) m/z 1009 (M + Na+) .

Etapa 2: 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"- (S) -trifluoro-metanosulfonato 5-O-TBS avermecína B1 5-0-TBS- °-trifluorometanosulfon8to avenmectina 81 Anhídrido trifluorometanosulfónico (5.72 g, 20.28 mmol, 2.0 equivalentes) se adicionó gota a gota a una solución de 5-O-TBS-avermectina Bi (10 g, 10.13 mmol, 1.0 equivalentes) y piridina (3.2 g, 40.51 mmol, 4.0 equivalentes) en diclorometano (150 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C en un baño de hielo/sal, se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con HC1 acuoso al 10% (100 mL x 2) y salmuera (100 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/diclorometano/acetato de etilo (10:2:1) como eluyente para dar 10 g (88%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"- ( S) -trifluorometanosulfonato como un sólido de color amarillo. LC-MS (electrorrocio) m/z 1141 (M + Na+) .

Etapa 3: 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (R) -ftalimidooxi-avermectina Bi 5-0-TBS- "-trifluoromelanosulfonato 5-aTBS "-desoxi "-ftal¡midoxi avermectina B1 avermedina B1 Una suspensión de N-hidroxiftalimida (8.63 g, 52.90 mmol, 6.0 equivalentes) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (5.36 g, 35.21 mmol, 4.0 equivalentes) en acetonitrilo (100 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se adicionó a una solución de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi~ 4"- (S) -trifluorometanosulfonato (9.87 g, 8.82 mmol, 1.0 equivalentes) en acetonitrilo (100 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se concentró bajo vacio, se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 2) ay se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) como eluyente para dar 4.0 g (40%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (R) -ftalimidooxi-avermectina Bi como un sólido de color amarillo claro. LC-MS (electrorrocío) m/z 1154 (M + Na+) .

Etapa 4: 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (R) -aminooxi-avermectina Bx 5-0-TBS-4"-desox¡-4"-ftal¡midox¡ 5-0-TBS-4"-desox¡-4"-am¡nooxi avermectina B1 avermectina B1 Monohidrato de hidrazina (18 mg, 0.33 mmol, equivalentes) se adicionó a una solución de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- {R) -ftalimidooxi-avermectina Bi (250 mg, 0.22 mmol, 1.0 equivalentes) en etanol (15 mL) . La' solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (50 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:2) como eluyente para dar 0.16 g (73%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (i?) -aminooxi-avermectina Bi como un sólido de color amarillo claro. LC-MS (electrorrocio) m/z 1025 (M + Na+) .

Etapa 5 : 1 , 6-diisocianatohexano Difosgeno (238 mg, 1.2 mmol, 1.2 equivalentes) se adicionó gota a gota a una solución de hexano-1 , 6-diamina (116 mg, 1.0 mmol, 1.0 equivalentes) y N1 , N1 , A/8, N8-tetrametilnaftalen-1, 8-diamina (857 mg, 4.0 mmol, 4.0 equivalentes) en diclorometano (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0°C, se diluyó con diclorometano (20 mL) , se lavó con HC1 acuoso 1 M (10 mL x 3) e hidróxido de sodio acuoso 1 M (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio para dar 101 mg (60%) de 1, 6-diisocianatohexano como un aceite de color amarillo brillante.

Etapa 6: 5-O-TBS-30-B1-6 5-0-TBS-4"-dosox¡-4"-am¡nooxi avenmedina B1 A una solución de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"- (R) -aminooxi-avermectina Bi (105 mg, 0.105 mmol, 2.1 equivalentes) y trietilamina (15.2 mg, 0.15 mmol, 3.0 equivalentes) en diclorometano (5 mL) se adicionó 1,6-diisocianatohexano (8.4 mg, 0.05 mmol, 1.0 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h, se diluyó con diclorometano (20 mL) , se lavó con HC1 acuoso 1 M (10 mL x 3) e hidróxido de sodio acuoso 1 M (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (150:1 a 50:1) como eluyente para dar 50 mg (46%) de 5-O-TBS-30-B1-6 como un sólido de color amarillo brillante.

Etapa 7: 30-B1-6 resitode res¡duTo de residuode 50-188 c ^ -ro . r» . «- LIH avermetíinaBI 30-B1-6 avErmectina B1 avermecína BI 5-O-TBS-30-B1-6 avermedma B1 Una solución de 5-O-TBS-30-B1-6 (50 mg, 0.023 mmol, 1.0 equivalentes) en 2 mL de solución de HF-piridina (preparada al diluir 25 g de solución de HF-piridina al 70% con 27.5 mL de THF seco, luego adicionar 12.5 mL de piridina a 0°C y agitar la suspensión durante 5 min.) se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución de reacción se ajustó a 6 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (15 mLx2 ) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1) como eluyente para dar 30 mg (67%) de 30-B1-6 como un sólido de color amarillo claro. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 5.88 (br d, J = 10.0 Hz, 2H) , 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 5.80-5.72 (m, 4H) , 5.59 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H) , 5.45 (br s, 2H) , 5.44-5.32 (m, 4H), 5.01 (br d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.94-3.79 (m, 6H) , 3.60-3.52 (m, 4H) , 3.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.47 (s, 6H) , 3.36 (s, 6H) , 3.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 3.30-3.14 (m, 4H) , 3.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H) , 2.32-2.15 (m, 10H) , 2.05 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H) , 1.90 (s, 6H) , 1.81 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 2H) , 1.75-1.40 (m, 16H) , 1.52 (s, 6H) , 1.40-1.20 (m, 4H) , 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 0.88 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H) . LC-MS (electrorrocío) m/z 1966 (M + Na+) .' Actividad Biológica Contra Parásitos de Animal Actividad contra Caenorhabditis elegans Los compuestos formulados en 100% de DMSO se prueban en placas de microtitulo que contienen 50 µ? de medios de crecimiento de nematodo, 1% de E. coli y 20 Ll de C. elegans. La eficacia de un compuesto se determina basada en la motilidad de las larvas como es comparado con la motilidad promedio de cavidades de control que contienen DMSO solamente. Un ensayo de respuesta de dosis se conduce con los compuestos con reducción > 80% en la motilidad en el ensayo primario para determinar un valor EC5o. Los compuestos 21-B1-4, 22-B1-5, 22-B1-6, 27-B1, 28-B1-4, 29-B1-6, 30-B1-6 y 33-Bl-4 se midieron que tienen un valor EC50 de menos de 0.5 ppm en este ensayo.

Actividad contra Haemonchus contortus Los compuestos formulados en 100% de DMSO se prueban en placas de microtitulo que contienen 50 µ? de medios de nematodo, 7% de suspensión fecal y 20 Ll de H. contortus . La eficacia de un compuesto se determina basada en la motilidad de las larvas como es comparada con la motilidad promedio de cavidades de control que contienen DMSO solamente. Un valor MIC90 se calcula al determinar la dosis más baja en la cual hubo una reducción al 90% en la motilidad como es comparada con las cavidades de control. Los compuestos 21-B1-4, 22-B1-5, 22-B1-6, 27-B1, 28-B1-4, 29-B1-6, 30-B1-6, 31-B1-4, 32-B1-4 y 33-B1-4 se midieron que tienen un valor MIC90 de menos de 0.5 ppm en este ensayo.

Actividad contra Aedes aegypti Los compuestos formulados en 100% de D SO se prueban en placas de microtitulo que contienen 180 ul IX de medios de Caldo Luria y 10 larvas de A. aegypti neonato. La eficacia de un compuesto se determina basada en la motilidad de las larvas como es comparado con la motilidad promedio de cavidades de control que contienen DMSO solamente. Un ensayo de respuesta de dosis se conduce con los compuestos con reducción > 80% en la motilidad en el ensayo primario para determinar un valor EC5o. Los compuestos seleccionados son avanzados para ensayos secundarios de insecticida. En este ensayo, los compuestos 21-B1-4, 27-Bl, 28-B1-4, 29-B1-6 y 33-Bl-4 se encontraron que tienen valores EC50 de menos de 1 ppm.

La invención además se describe por los siguientes párrafos numerados: 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde : A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, con la condición de que Ri es hidroxilo solamente cuando A es un enlace sencillo y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace sencillo; R2 y R6 son independientemente alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C8 o cicloalquilo de C3-C8 lineales o ramificados; R3 y R son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino o alcoxiimino; R4 y Re son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de Ci-Cs, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-Cs, (alcoxi de Ci-Cs)P, alquiltio de Ci-Cs, alquiltioalcoxi de Ci-Ce o oleandrosiloxi; Rg y Rio son independientemente grupos dirradicales seleccionados de un enlace, 0, NR , -NRnC(=0)-, -NRu(C=S)-, -NR11C (=0)0-, -0NR C(=0)-, -ONRuC (=0)0-, -0NRn(C=0) NRu-, -OC(=0)0-, -N(Rn)C(=0)N(Ru)-, -N (Rn) C (=S) N (Rn) -, -N(Rn)S-(0)2N(Rn)-, -N(Rn)S(0)2-, -N(Rii)S(0)N(Rn)-, -N (Ru) S (0) -, -C(=NRU)-, -C(=0)-, -C(=0)N(Rn)- y -C (=S) N (Rn) -; Ru es H o R2; L es un enlazador dirradical seleccionado de un enlace, alquileno de Ci~C2o, alquenileno de C2-C20, alquinileno de C2-C20, cicloalquileno de C3-C8, arileno, ariloxi arileno, heteroarileno o cualquier combinación de los mismos, los cuales pueden contener opcionalmente un átomo de N, O, S, P, o Si; y en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi, halógeno, 0, N, S, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 , alcoxi de Ci-C6 , tioalquilo de Ci-C6 , oxo, oximino y alcoxiimino; m y n son independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-3; en donde R9 y Rio pueden ser conectados a cualquier de dos átomos del enlazador L. 1. El compuesto del párrafo 1 en donde: A y B son ambos enlaces dobles; y n y m son 2. 2. El compuesto del párrafo 1 en donde: A y B son ambos enlaces sencillos; y n y m son 2. 3. El compuesto del párrafo 1, en donde R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; y R2 y Re son independientemente sec-butilo o iso-propilo. 4. El compuesto del párrafo 1, en donde Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo. 5. El compuesto del párrafo 1 en donde L es alquileno de C1-C20 o arileno; y R9 y Ri0 son independientemente 0, NRn, -NRnC(=0)-, -NRuC(=0)0-, -ONR11C (C=0) -, -ONRnC (=0) 0- , -0NRnC (=0)NRu-, -0C(=0)0-, -N (Ru) C (=0) NCRn) - o -N (Rn) S (0) 2- , -N(Rii)S(0)N(Ru)-. 6. El compuesto del párrafo 1 en donde: Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente sec-butilo, iso-propilo ciclohexilo; R3 y R son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y R9 son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente nitrógeno u oxigeno; y L es alquileno de C2-C20 o arileno; y m y n son independientemente 0 o 2. 7. El compuesto del párrafo 1 en donde: Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente sec-butilo, iso-propilo ciclohexilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -NRnC(=0)-, -NRuC(=0)0 -ONRuC (=0) -, -ONR C (=0)0-, -ONRuC (=0) Rn~, -0C(=0)0 -N(R )C(=0)N(Rii)- o -N (Rn) S (0) 2-, -N (Rn) S (0) N (Rn) -; y L es alquileno de C2-C20 o arileno; y m y n son independientemente 0 o 2. 8. El compuesto del párrafo 1 en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son hidroxilo o metoxi; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente oxigeno o NR ; y L es alquileno de C2-C10 o arileno. 9. El compuesto del párrafo 1 en donde: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente iso-propilo o sec-butilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroxiimino; R4 y Rs son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -NRnC(=0)-, -NRnC(=0)0--ONR11C (=0) -, -0NRnC(=0)0-, -ONRuC (=0) NR -, -N (Rn) C (=0) N (Rn)- o -N(Rn)S(0)2-; y L es alquileno de C2 -C10 o arileno. 10. El compuesto del párrafo 1 en donde: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente iso-propilo o sec-butilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y Rs son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -NRnC(=0)-, -NR C(=0)0--ONR11C (=0) -, -ONRuC (=0) 0-, -ONRuC (=0) NRn-, -N (Rn) C (=0) N CRu)- O -N(Rii)S(0)2-; y L es alquileno de C2-Ci0 o arileno. 11. El compuesto del párrafo 10 o 11 en donde: R3 y R7 son hidroxilo; Rg y Rio son independientemente -NRnC(=0)-, -NRnC(=0)0--ONRuC (=0) -, -ONRnC (=0)0-, -ONRnC (=0) Rn- o -NCRn)C(=0) N(Rn)-; y L es alquileno de C2-C10. 12. El compuesto del párrafo 10 o 11 en donde: R3 y R7 son hidroxilo; Rg y Rio son independientemente -NRnC(=0)--NRnC(=0)0-, -0NRnC(=0) -ONRnC (=0)0-, -ONRuC (=0) Rn~ -N(Rii)C(=0)N(R )-; y L es fenileno. 13. El compuesto del párrafo 12, en donde: Rg y Rio son independientemente -ONRnC (=0) --ONRnC (=0) O-, -ONR11 (=0)NRn- o -N (Ru) C (=0) N (Rn) -; R11 es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs; y m y n son 2. 14. El compuesto del párrafo 12, en donde: Rg y Rio son independientemente -ONRnC (=0)--ONRnC (=0) O-, -ONRnC (=0) Rn- o -N( n)C(=0)N( u)-; Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs; y m y n son 0. 15. El compuesto del párrafo 13, en donde: Rg y Rio son independientemente -0NRnC(=0)- -ONR C (=0) 0-, -ONRn (=0)NRn- o - (Rn) C (=0) (Rn) -; Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cg; y m y n son 2. 16. El compuesto del párrafo 13, en donde: R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0) O-, -ONRnC(=0)NRii- O -N (Rn) C (=0) N (Rn) -; Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cg/ y m y n son 0. 17. Una composición para el tratamiento o prevención de una infección parasítica en un animal que comprende por lo menos un compuesto del párrafo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable . 18. Una composición para combatir pestes en plantas o material de propagación de planta que comprende por lo menos un compuesto del párrafo 1, o una sal agrícolamente aceptable del mismo y un portador agrícolamente aceptable. 19. Un método para tratar o prevenir una infección o infestación parasítica en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto del párrafo 1, o una sal farmacéuticamente del mismo, al animal en necesidad del mismo . 20. Un método para tratar o prevenir una infección o infestación parasítica en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto del párrafo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal en necesidad del mismo. 21. Un método para combatir o controlar pestes en plantas en crecimiento, material de propagación de planta, material que contiene madera o material derivado de la madera que comprende poner en contacto las pestes, plantas, material de propagación de planta o la tierra o agua en la cual las plantas están crecimiento o el material que contiene madera o material derivado de la madera, con una cantidad pesticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal agrícolanvente aceptable del mismo. 22. Uso del compuesto del párrafo 1 en el tratamiento prevención de una infección o infestación parasítica en animal . 23. Uso del compuesto del párrafo 1 en la manufactura un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección o infestación parasítica en un animal.

Habiéndose descrito de esta manera en detalle las modalidades preferidas de la presente invención, va a ser entendido que la descripción anterior de la invención se propone que es ilustrativa y no limitada a detalles particulares expuestos en la descripción anterior, ya que muchas variaciones evidentes de las mismas son posibles. Varios cambios o modificaciones en la modalidad descrita se les pueden ocurrir a aquellos expertos en la técnica. Estas variaciones, cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del alcance o espíritu de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: caracterizado porque: A es un enlace sencillo o doble; B es un enlace sencillo o doble; Ri y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, con la condición de que Ri es hidroxilo solamente cuando A es un enlace sencillo y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace sencillo; R2 y R6 son independientemente alquilo de Ci-Ce, alquilo de C2-Cg o cicloalquilo de C3-C8 lineales o ramificados; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroximino o alcoxiimino; R4 y Rs son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi de Ci-Ce, benzoiloxi, di-alquilamino benzoiloxi de Ci-Ca, (alcoxi de Ci-C8)p, alquiltio de Ci-C8, alquiltioalcoxi de Ci-Cs u oleandrosiloxi; R9 y Rio son independientemente grupos dirradicales seleccionados de un enlace, O, NRn, -NRnC(=0)-, -NRnC(=S)-, -NRnC(=0)0-, -ONRn (C=0) -, -ONRnC (=0) 0-, -0NRnC (=0) NRn- , -0C(=0)0-, -N(R11)C(=0)N(R11)-, -N(Ru)C(=S)N(Rn)-, -N(Rn)S-(0)2N(Rn)-, -N(Rn)S(0)2-, -N (Rn) S (O) N (Rn) -, -N (Rn) S (0) -, -C(=NR )-, -C(=0)-, -C(=0)N(Ru)- y -C (=S ) (Rn) - ; Rn es H o R2; L es un enlazador dirradical seleccionado de un enlace, alquileno de Ci-C20, alquenileno de C2-C20, alquinileno de C2-C20, cicloalquileno de C3-C8, arileno, ariloxi arileno, heteroarileno o cualquier combinación de los mismos, los cuales pueden contener opcionalmente un átomo de N, 0, S, P, o Si; y en donde el enlazador puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de ciano, nitro, hidroxi, halógeno, 0, N, S, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, oxo, oximino y alcoxiimino; m y n son independientemente 0, 1 o 2; y p es 1-3; en donde R9 y Rio pueden ser conectados a cualquiera de dos átomos del enlazador L.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A y B son ambos enlaces dobles; y n y m son 2.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: ? y B son ambos enlaces sencillos; y n y m son 2.

. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; y R2 y R6 son independientemente sec-butilo o iso-propilo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es alquileno de Ci~ C2o o arileno; y R9 y Rio son independientemente O, NRn, -NR C(=0)-, -NRnC(=0)0-, -ONRuC (=0) -, -ONRuC (=0) 0-, -0NRnC(=0)NRn-, -0C(=0)0-, -N (Rn) C (=0) N (Rn) - o -N (R1X) S (O) 2-, -N(Rii)S(0)N(Ru)-.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente sec-butilo, iso-propilo o ciclohexilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y Re son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente nitrógeno u oxigeno; y L es alquileno de C2-C20 o arileno; y m y n son independientemente 0 o 2.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente sec-butilo, . iso-propilo o ciclohexilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R y Ra son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -NRnC(=0)-, -NRnC (=0) O-, -ONRnC (=0) -ONRnC (=0) 0-, -ONRuC (=0) NRn~, -0C(=0)0-, -NCRn)C(=0)N(Ru)- o -N (Ru) S (0) 2-, -N(Ru)S-(O)N(Rn)-; y L es alquileno de C2-C20 o arileno; y m y n son independientemente 0 o 2.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente isopropilo o sec-butilo; R3 y R7 son hidroxilo o metoxi; R4 y Ra son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente oxigeno o Rn; y L es alquileno de C2-C10 o arileno.

10. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque: A es un enlace doble; B es un enlace doble; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente iso-propilo o sec butilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroxiimino; R4 y Rs son hidrógeno; R9 y Rio son independientemente -NR C(=0)--NRnC(=0)0-, -0NRnC(=0) -ONRuC (=0) 0-, -ONRnC (=0) Rn--N(Rn) C(=0)NCRn)- o -N (Rn) S (0)2-; y L es alquileno de C2-C10 o arileno.

11. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque: A es un enlace sencillo; B es un enlace sencillo; Ri y R5 son hidrógeno; R2 y 6 son independientemente iso-propilo o sec butilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroximino; R4 y 8 son hidrógeno; Rg y Rio son independientemente -NRnC(=0)-, -NRuC (=0) O- , -ONR C (=0) -, -ONRuC (=0) O-, -ONR C (=0) Ru-, -N(Rn)C(=0)N(Rn)- o -N (Rn) S (O) 2- ; y L es alquileno de C2 -C10 o arileno.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o 11, caracterizado porque: R3 y R7 son hidroxilo; Rg y Rio son independientemente -NR C(=0)-, -NRnC(=0) 0-, -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0)0-, -ONRnC (=0) NRU- o -N(Rn)C(=0)N(Rn)-; y L es alquileno de C2 -C10 .

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o 11, caracterizado porque: R3 y R7 con hidroxilo; R9 y Rio son independientemente -NRuC(=0)-, -NRnC(=0)0-, -ONR C (=0) -, -ONRnC (=0) O-, -ONRnC (=0) Rn~ o -N(Ru)C(=0)N(Ru)-; y L es fenileno.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: Rg y Rio son independientemente -ONRnC (=0) - , -0NRnC(=0)0-, -ONR11 (=0)NRn- o - (Ru) C(=0) N (Ru) -; Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs; y m y n son 2.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: R9 y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0)0-, -ONR11 (=0)NRn- o -N (Ru) C (=0) N ( n) -; R es hidrógeno o alquilo de Ci-C8; y m y n son 0.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Rg y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0)0-, -ONR11 (=0)NRn- o -N (Rn) C (=0) N (Rn) -; Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce y m y n son 2.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Rg y Rio son independientemente -ONRnC (=0) -, -ONRnC (=0)0-, -ONR11 (=0)NRn- o -N (Rn) C (=0) N (Rn) -; Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-Cs; y m y n son 0.

18. Una composición para el tratamiento o prevención de una infección parasítica en un animal, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición para combatir pestes en plantas o material de propagación de planta, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal agricolamente aceptable del mismo y un portador agricolamente aceptable.

20. Un método para tratar o prevenir una infección o infestación parasítica en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal en necesidad del mismo.

21. Un método para combatir o controlar pestes en plantas en crecimiento, material de propagación de planta, material que contiene madera o material derivado de la madera, caracterizado porque comprende poner en contacto las pestes, plantas, material de propagación de planta o la tierra o agua en la cual las plantas están creciendo, o el material que contiene madera o material derivado de la madera, con una cantidad pesticidamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal agricolamente aceptable del mismo.