CN102282154A - 二聚的阿佛菌素和米尔倍霉素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的抗寄生物的和杀虫的阿佛菌素和米尔倍霉素化合物的衍生物，其中2个阿佛菌素或米尔倍霉素成员通过化学连接物连接到一起。得到的化合物可以用于兽药组合物中，所述组合物被用于治疗、控制和预防动物中的内寄生物和外寄生物感染和侵扰，或用于抗击植物或植物繁殖材料中的害虫。

Description

二聚的阿佛菌素和米尔倍霉素衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年12月4日提交的美国临时专利申请号61/119,761的优先权利益，其整体通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了阿佛菌素(avermectin)和米尔倍霉素(milbemycin)家族的新的抗寄生物(antiparasitic)衍生物，其中2个阿佛菌素或米尔倍霉素分子通过化学连接物(linker)相连。得到的化合物可以用于口服、肠胃外或局部兽药制剂中，所述制剂用于治疗、控制和预防哺乳动物(诸如马、牛、绵羊、猪、狗、猫和人类、以及禽类和鱼类)中的内寄生物(endoparasite)和外寄生物(ectoparasite)感染/侵扰。
背景技术
动物和人类遭受内寄生物感染，包括，例如，最常见地由描述为线虫(nematodes)或蛔虫(roundworms)的寄生蠕虫集合所造成的蠕虫病。这些寄生物造成猪、绵羊、马和牛以及家禽的严重经济损失。存在于动物和人类的胃肠道中的寄生物包括下述属的寄生物：钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)、血矛线虫属(Haemonchus)、胃线虫属(Ostergagia)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、结节线虫属(Oesophagostomum)、古柏线虫属(Cooperia)、仰口线虫属(Bunostomum)、圆线虫属(Strongylus)、杯口线虫属(Cyathostomum)，和存在于血液或其它组织和器官中的寄生物，诸如恶丝虫属(Dirofileria)、盘尾丝虫属(Onchocerca)、网尾线虫属(Dictyocaulus)。
大环内酯抗蠕虫(anthelmintic)化合物可以用于治疗哺乳动物和禽类中的内寄生物和外寄生物感染和侵扰。属于该类的化合物包括阿佛菌素和米尔倍霉素系列的大环内酯类。这些化合物是有效的抗寄生物药，它们可以有效地抗广范围的内部和外部寄生物。阿佛菌素和米尔倍霉素具有相同的共同16-元大环内酯环；但是，米尔倍霉素不具有在内酯环的13-位上的二糖取代基。除了治疗寄生的昆虫、蜱和螨以外，阿佛菌素和米尔倍霉素被用于治疗温血动物中的内寄生物感染。
从阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)的阿佛菌素生产菌株及其衍生物的发酵液中，可以分离出阿佛菌素。在Albers-Schonberg，等人，J.Am.Chem.Soc.1981，103，4216-4221和其中引用的参考文献中，记载了阿佛菌素的生产、分离和结构测定。在美国专利号4,310,519(它通过引用并入本文)中，描述的培养物的形态特征的描述。8种不同的天然存在的阿佛菌素具有下述的结构：
Figure BDA0000075375410000021
其中在22、23位的A指示单键或双键；R1是氢或羟基；R2是异丙基或仲丁基；且R3是羟基或甲氧基。天然存在的同源物(congener)的常规分化表示如下：
Figure BDA0000075375410000031
阿佛菌素的分离通常会提供比例为4∶1的“a”和“b”组分的混合物。通过标准的色谱技术，可以实现“a”和“b”组分的分离，但是，在实践中很少这样做，因为这些衍生物的R2取代基中的微小差异对化合物的化学反应性或生物活性几乎没有影响。因而，通过将同源物称作A1、A2、B1或B2，并省略“a”和“b”命名，从而指示混合物的存在。
米尔倍霉素是阿佛菌素的糖苷配基衍生物，诸如在例如美国专利号4,144,352、4,791,134和6,653,342(它们通过引用并入本文)中所述的那些。该家族的特别重要的抗蠕虫药(anthelmintics)包括莫昔克丁，其描述在例如美国专利号7,348,417和4,916,154(和其中引用的参考文献，都通过引用并入本文)中。
阿佛菌素和米尔倍霉素系列的化合物是天然产物，或是半合成的衍生物。天然产物阿佛菌素公开在美国专利号4,310,519中，22，23-二氢阿佛菌素化合物公开在美国专利号4,199,569中，它们都通过引用并入本文。已经记载了阿佛菌素的合成(J. Am.Chem.Soc.1989，111，2967；J.Am.Chem.Soc.1986，108，2776)，且还在Hanessian，等人(J.Am.Chem.Soc.1987，109，7063)和Fraser-Reid，等人(J.Am.Chem.Soc.1987，109，933)中，描述了对阿佛菌素衍生物的去缀合(deconjugation)和差向异构化的研究。关于阿佛菌素的一般讨论，包括它们在人类和动物中的应用的讨论，参见“Ivermectin and Abamectin，”W.C.Campbell，编，Springer-Verlag，New York(1989)。天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等人的美国专利3,950,360中，以及在“The Merck Index”第12版，S.Budavari，编，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的不同参考文献中。
阿佛菌素的实例包括阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素(emamectin)、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin和司拉克丁。米尔倍霉素的实例包括弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁和奈马克丁。也分别包括所述阿佛菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。
大环内酯化合物是本领域已知的，且可以容易地商业上得到，或通过本领域已知的合成技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对于阿佛菌素、诸如伊维菌素和阿巴克丁，可以参考例如，M.H.Fischer和H.Mrozik，William C.Campbell的著作“Ivermectin and Abamectin”，1989(由Springer Verlag.出版)或等人(1981)，“Avermectins Structure Determination”，J.Am.Chem.Soc.，103，4216-4221。对于多拉克丁，可以查阅“Veterinary Parasitology”，vol.49，No.1，July 1993，5-15。对于米尔倍霉素，除了别的以外，可以参考DaviesH.G.等人，1986，“Avermectins and Milbemycins”，Nat.Prod.Rep.，3，87-121，Mrozik H.等人，1983，Synthesis of Milbemycins fromAvermectins，Tetrahedron Lett.，24，5333-5336，美国专利号4,134,973和EP 0677054。
阿佛菌素和米尔倍霉素表现出有效的抗寄生物活性，同时对大多数哺乳动物物种是相对无毒的。结果，阿佛菌素/米尔倍霉素家族已经成为广泛的化学修饰研究的焦点，所述研究概括在例如美国专利4,199,569、4,310,519、4,423,209、4,427,663、4,457,920、4,806,527、4,831,016、4,855,317、4,859,657、4,871,719、4,873,224、4,874,749、4,895,837、4,906,619、4,920,148、4,963,582、4,973,711、4,978,677、5,015,630、5,023,241、5,030,622、5,055,454、5,055,596、5,057,499、5,077,308、5,162,363、5,169,839、5,208,222、5,244,879、5,262,400、5,830,875和7,250,402中。还已经如下诱导化学修饰：通过给发酵液掺加酸，随后将其掺入阿佛菌素的C-25位(EP 0214731和Arch.Biochem.Biophys 1989，269，544-547)。所有这些文件和其中引用的参考文献以及本文引用的参考文献特别地通过引用并入。
尽管在抗寄生物研究中取得优良进展，仍然关注日益普遍的兽药寄生物抗性的报道(Parasitology 2005，131，S179-190)。因而，在兽医学中仍然需要新的内外杀虫药(endectocide)和抗蠕虫治疗。本发明的一个目的是，提供新的内外杀虫药和抗蠕虫化合物和制剂，以及使用这样的化合物的治疗方法。如本文所述执行的本发明是令人惊奇的、意外的和非显而易见的。
在本文中引用或提及的所有文件(“本文引用的文件”)和在本文引用的文件中引用或提及的所有文件，以及任何生产商的指导、说明书、产品说明书和在本文中或在本文通过引用并入的任何文件中提及的任意产品的产品插页，都通过引用并入本文，且可以用于实践本发明。
在本申请中对任意文件的引用或标识，不构成承认该文件可用作本发明的现有技术。
发明内容
除了别的以外，本发明提供了新的二聚的阿佛菌素/米尔倍霉素化合物、其组合物和应用，其中2个单体阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物的13-、4’-或4”-位可以通过化学连接物相连。这些化合物可以进一步在4-、5-、23-和25-位被取代。因而，本发明的一个目的是，描述这样的化合物。
本发明的一个目的是，提供式(I)化合物：
Figure BDA0000075375410000061
其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢、羟基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基，条件是，只有当A是单键时，R1是羟基，且只有当B是单键时，R5是羟基；
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地是氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基或齐墩果糖基氧基(oleandrosyloxy)；
R9和R10独立地是选自下述的双基(diradical group)：键、O、NR11、-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝S)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-、-N(R11)C(＝S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)SON(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(＝NR11)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R11)-和-C(＝S)N(R11)-；
R11是H或R2；
L是选自下述的双基连接物：键、C1-C20亚烷基、C2-C20亚烯基、C2-C20亚炔基、C3-C8亚环烷基、亚芳基、芳氧基亚芳基、亚杂芳基或它们的任意组合，其可以任选地含有N、O、S、P或Si原子；且
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基、卤素、O、N、S、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、氧代、肟基和烷氧基亚氨基；m和n独立地是0、1或2；且p是1-3。式(I)化合物中的连接物L可以在链中的任意碳原子处或通过环连接物中的任意2个原子连接2个大环内酯单体。例如，当所述连接物是亚苯基时，2个单体可以以彼此的邻-、间-或对-关系取代亚苯基连接物。类似地，当所述连接物是亚烷基链时，2个大环内酯单体可以连接到连接物链的任意2个原子上，包括亚烷基链中的内部原子以及末端原子。
此外，本发明提供了包含式(I)化合物的抗寄生物组合物，其非限制性实例可以包括滴涂(spot-on)和浇淋(pour-on)制剂和用于口服和注射给药的制剂。因而，本发明的第二个目的是，提供用于预防和治疗动物中的寄生物感染和侵扰的包含式(I)化合物的抗寄生物组合物。
本发明的另一个目的是，提供用于抗击(combating)害虫的组合物，所述害虫对植物、植物繁殖材料(propagation material)或源自木材的物质有害。
本发明的第三个目的是，提供治疗和预防动物的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，使用有效的抗寄生物量的式(I)化合物，治疗受感染的动物。
本发明的第四个目的是，提供用于抗击植物、植物繁殖材料或源自木材的物质上的害虫的方法，所述方法包括，使用在农药上(pesticidally)有效量的式(I)化合物，处理受感染的植物、或受感染的植物所生长的土壤、或源自木材的物质。
应当指出，本发明无意在本发明的范围内包括任何以前公开的化合物、产物、制备所述产物的方法、或使用所述产物的方法，它们满足USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC的第83款)的书面描述和实现要求，使得申请人保留放弃任何以前描述的产物、制备所述产物的方法、或使用所述产物的方法的权利，并特此公开。因此，本发明的一个意图不是精确地覆盖在现有技术中明确公开的或现有技术破坏其新颖性的化合物、产物、制备产物或化合物的方法、或使用产物或化合物的方法，所述现有技术包括但不限于本文提及的任何现有技术；且申请人明确地保留向任何权利要求中引入放弃任何以前公开的化合物、产物、制备所述产物的方法或使用所述产物的方法的权利。具体地，本发明的化合物无意包括阿佛菌素/米尔倍霉素或以前公开的阿佛菌素/米尔倍霉素的衍生物。
下面的详细描述公开或披露且包括这些和其它实施方案。
详细描述
本发明的化合物和包含所述化合物的组合物可以非常有效地用于治疗或预防哺乳动物、鱼类和禽类(具体地，人、猫、狗、马、鸡、猪、绵羊和牛)中或表面上的寄生物感染或侵扰，目的是，使这些宿主清除哺乳动物、鱼类和禽类通常遇到的所有寄生物。
本发明的化合物和组合物对破坏农业材料的害虫也是有活性的，且可以有效地用于治疗和保护植物、作物、植物繁殖材料、含有木材或源自木材的财产免于有害的害虫。
因此，本发明提供了用于预防和治疗动物中或表面上的寄生物的方法，所述方法包括，给动物施用杀寄生物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明也提供了用于抗击或防治(controlling)害虫的方法，和用于保护作物、生长中的植物、植物繁殖材料和含有木材的物质或源自木材的物质免于害虫侵扰的方法，所述方法包括，使害虫、作物、植物、植物繁殖材料、或其中植物生长的土壤或水、或含有木材的物质、或源自木材的物质接触在农药上有效量的式(I)化合物或其农业上可接受的盐。
除非另有说明，本文使用的下述术语具有给它们指定的含义。在本公开内容中和在权利要求书中，诸如“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等术语可以具有在美国专利法中给它们指定的含义，且可以表示“包括”、“包含”等；“基本上由......组成”或“基本包括”同样具有在美国专利法中给它们指定的含义，且该术语是开放式的，从而允许存在超过所述的对象，只要所述对象的基本或新颖特征不被超过所述对象的存在改变，但现有技术实施方案除外。
除非另外特别指出或从上下文显而易见，在本说明书中使用的“活性剂”或“活性成分”或“治疗剂”是指本发明的二聚的阿佛菌素或二聚的米尔倍霉素化合物。
还应当指出，在本公开内容和所附权利要求书和/或段落中，用于描述本发明的术语“二聚的阿佛菌素”、“二聚的米尔倍霉素”或“二聚的阿佛菌素/米尔倍霉素”意在包括所有立体异构体和它们的结晶形式(这包括水合形式、多晶型物和无定形形式)。
本发明的化合物具有下面的结构式(I)：
Figure BDA0000075375410000091
其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢、羟基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基，条件是，只有当A是单键时，R1是羟基，且只有当B是单键时，R5是羟基；
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地是氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基和齐墩果糖基氧基；
R9和R10独立地是选自下述的双基：键、O、NR11、-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝S)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-、-N(R11)C(＝S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)SON(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(＝NR11)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R11)-和-C(＝S)N(R11)-；
R11是H或R2；
L是选自下述的双基连接物：键、C1-C20亚烷基、C2-C20亚烯基、C2-C20亚炔基、C3-C8亚环烷基、亚芳基、芳氧基亚芳基、亚杂芳基及其任意组合，其可以任选地含有N、O、S、P或Si原子；
其中所述连接物可以任选地被下述一个或多个取代：氰基、硝基、羟基、卤素、O、N、S、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
m和n独立地是0、1或2；且
p是1-3；
或其药学上可接受的盐；其中R9和R10可以连接到连接物L的任意2个原子上。
在式(I)的一个实施方案中，L是C1-C12亚烷基或亚芳基。
在式(I)的另一个实施方案中，L是C2-C6亚烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R9和R10独立地是氮或氧，且R1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、L、A、B、n和m如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R9和R10独立地是氧或氮；L是C2-C20亚烷基连接物；且R1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、A、B、n和m如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R9和R10独立地是-OC(＝O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-或-ONR11C(＝O)NR11-；L是C2-C8亚烷基连接物；且R1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、A、B、n和m如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氧、NR11、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-、-NR11C(＝O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
L是C2-C20亚烷基连接物；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
L是C2-C20亚烷基连接物；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
L是C2-C20亚烷基连接物；且
m和n是2。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6是环己基；
R3和R7是肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是氧或NR11；
L是C2-C20烷基连接物；且
m和n是1。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6是环己基；
R3和R7是肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
L是C2-C20烷基连接物；且
m和n是1。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6是环己基；
R3和R7是肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
L是C2-C20烷基连接物；且
m和n是1。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是H、OH或烷氧基亚氨基；
R2和R6是支链的C2-C8烯基；
R3和R7是羟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氧或NR11；
L是C2-C20烷基连接物；且
m和n是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是H、OH或烷氧基亚氨基；
R2和R6是支链的C2-C8烯基；
R3和R7是羟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
L是C2-C20烷基连接物；且
m和n是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是H、OH或烷氧基亚氨基；
R2和R6是支链的C2-C8烯基；
R3和R7是羟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
L是C2-C20烷基连接物；且
m和n是0。
另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是氢、羟基、甲氧基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地是氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基或齐墩果糖基氧基；
R9和R10是氧、NR11、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-、-NR11C(＝O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；且
L是亚芳基连接物；
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基和卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是氧或NR11；
L是亚芳基连接物；
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基和卤素；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
L是亚芳基连接物；
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基和卤素；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
L是亚芳基连接物；
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基和卤素；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6是环己基；
R3和R7是肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氧或NR11；
L是亚芳基连接物；
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基和卤素；且
m和n是1。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是烷氧基亚氨基；
R2和R6是支链的C2-C8烯基；
R3和R7是羟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氧或NR11；
L是亚芳基连接物；
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基和卤素；且
m和n是0。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
R9和R10独立地选自-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
R11是H或R2；
L是选自下述的连接物：C2-C20亚烷基、C2-C20亚烯基、C2-C20亚炔基、C3-C8亚环烷基、亚芳基、芳氧基亚芳基、亚杂芳基或它们的任意组合，其可以任选地含有N、O、S、P或Si原子；且
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基、卤素、O、N、S、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、氧代、肟基和烷氧基亚氨基。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-、-ONR11C(＝O)O-、-NR11C(＝O)NR11-、-NR11C(＝O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
R11是H或R2；
L是C1-C20亚烷基连接物。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5是氢或羟基；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是2；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5是氢或羟基；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-或-ONR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地选自：异丙基、仲丁基和环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和Ri0独立地是-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是2。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6是环己基；
R3和R7独立地是肟基、羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是1；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6是环己基；
R3和R7独立地是肟基、羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-或-ONR11C(＝O)O；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是1。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6是环己基；
R3和R7独立地是肟基、羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(＝O)-或-OC(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是1。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是烷氧基亚氨基；
R2和R6是支链的C2-C8烯基；
R3和R7是羟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是NR11；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是0；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢、羟基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基，条件是，只有当A是单键时，R1是羟基，且只有当B是单键时，R5是羟基；
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基、氧代、肟基和烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地选自：氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基或齐墩果糖基氧基；
R9和R10是-NR11C(＝O)-；
R11是H或R2；
L是C1-C20亚烷基连接物；
m和n独立地是0、1或2；且
p是1-3；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5是氢或羟基；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是-NR11C(＝O)-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是2；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6是环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是-NR11C(＝O)-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是1；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是氢、羟基或烷氧基亚氨基；
R2和R6独立地是支链的C2-C8烯基、仲丁基或异丙基；
R3和R7是羟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是-NR11C(＝O)-；
R11是氢；
L是C1-C20亚烷基连接物；且
m和n是0；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢、羟基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基，条件是，只有当A是单键时，R1是羟基，且只有当B是单键时，R5是羟基；
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地是氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基或齐墩果糖基氧基；
R9和R10是-NR11C(＝O)O-；
R11是H或R2；
L是C1-C10亚烷基连接物；
m和n独立地是0、1或2；且
p是1-3；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是2；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6是环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是1；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是烷氧基亚氨基；
R2和R6是支链的C2-C8烯基；
R3和R7是羟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是0；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢、羟基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基，条件是，只有当A是单键时，R1是羟基，且只有当B是单键时，R5是羟基；
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地是氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基或齐墩果糖基氧基；
R9和R10是-NR11C(＝O)NR11-；
R11是H或R2；
L是C1-C10亚烷基连接物；
m和n独立地是0、1或2；且
p是1-3；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是NR11C(＝O)NR11；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是2；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6是环己基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10是NR11C(＝O)NR11；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是1；
或其药学上可接受的盐。
本发明第一个目的的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5独立地是氢、羟基或烷氧基亚氨基；
R2和R6是支链的C2-C8烯基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10是NR11C(＝O)NR11；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是0；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-或-ONR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是异丙基、仲丁基或环己基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C1-C10亚烷基连接物；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-或-ONR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C2-C8亚烷基连接物；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C2-C8亚烷基连接物；且
m和n是2。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-或-ONR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C2-C8亚烷基连接物；且
m和n是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C2-C8亚烷基连接物；且
m和n是1。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)NR11-或-ONR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C2-C8亚烷基连接物；且
m和n是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7独立地是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)NR11-或-NR11C(＝O)O-；
R11是氢；
L是C2-C8亚烷基连接物；且
m和n是0。
在不同的实施方案中，本发明提供了下面表1、2和3所示的大环内酯二聚体化合物，其中单体是阿佛菌素B1。化合物编号中的第一个数字(即表1中的1-B1-1)对应着基团R9和R10，且最后一个数字(即1-B1-1)表示亚烷基基团的碳数目。例如，1-B1-5对应着这样的式(I)化合物，其中R9和R10是NR11，且连接物L是C5亚烷基基团。表1和2中的化合物包括所有立体异构体。在表3的第3列中显示的结构是分子的糖部分，其包含连接到阿佛菌素B1残基的4’-位的基团R9、R10和L。
下面的表1显示了从阿佛菌素B1a衍生出的不同的式(I)化合物，其中A和B都是双键，R1和R5是氢，R2和R6是仲丁基，R4和R8是氢，R3和R7是OH；R9、R10和连接物L如在表中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
表1：
  化合物 R9 R10   L
  1-B1a-1至1-B1a-10 NR11 NR11   C1-C10亚烷基
  2-B1a-1至2-B1a-10 -NR11C(＝O)- -NR11C(＝O)-   C1-C10亚烷基
  3-B1a-1至3-B1a-10 -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  4-B1a-1至4-B1a-10 -N(R11)C(＝O)N(R11)- -N(R11)C(＝O)N(R11)-   C1-C10亚烷基
  5-B1a-1至5-B1a-10 -N(R11)S(O)2- -N(R11)S(O)2-   C1-C10亚烷基
  6-B1a-1至6-B1a-10 -ONR11C(＝O)NR11- -ONR11C(＝O)NR11-   C1-C10亚烷基
  7-B1a-1至7-B1a-10 -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  8-B1a-1至8-B1a-10 -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  9-B1a-1至9-B1a-10 -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  10-B1a NR11 NR11   亚苯基
  11-B1a -NR11C(＝O)- -NR11C(＝O)-   亚苯基
  12-B1a -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   亚苯基
  13-B1a -N(R11)C(＝O)N(R11)- -N(R11)C(＝O)N(R11)-   亚苯基
  14-B1a -N(R11)S(O)2- -N(R11)S(O)2-   亚苯基
  15-B1a -ONR11C(＝O)NR11- -ONR11C(＝O)NR11-   亚苯基
  16-B1a -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   亚苯基
  17-B1a -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   亚苯基
  18-B1a -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   亚苯基
下面的表2显示了从阿佛菌素B1b衍生出的不同的式(I)化合物，其中A和B都是双键，R1和R5是氢，R2和R6是异丙基，R4和R8是氢，R3和R7是OH；R9、R10和连接物L如在表中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
表2
  化合物 R9 R10   L
  1-B1b-1至1-B1b-10 NR11 NR11   C1-C10亚烷基
  2-B1b-1至2-B1b-10 -NR11C(＝O)- -NR11C(＝O)-   C1-C10亚烷基
  3-B1b-1至3-B1b-10 -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  4-B1b-1至4-B1b-10 -N(R11)C(＝O)N(R11)- -N(R11)C(＝O)N(R11)-   C1-C10亚烷基
  5-B1b-1至5-B1b-10 -N(R11)S(O)2- -N(R11)S(O)2-   C1-C10亚烷基
  6-B1b-1至6-B1b-10 -ONR11C(＝O)NR11- -ONR11C(＝O)NR11-   C1-C10亚烷基
  7-B1b-1至7-B1b-10 -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  8-B1b-1至8-B1b-10 -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  9-B1b-1至9-B1b-10 -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   C1-C10亚烷基
  10-B1b NR11 NR11   亚苯基
  11-B1b -NR11C(＝O)- -NR11C(＝O)-   亚苯基
  12-B1b -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   亚苯基
  13-B1b -N(R11)C(＝O)N(R11)- -N(R11)C(＝O)N(R11)-   亚苯基
  14-B1b -N(R11)S(O)2- -N(R11)S(O)2-   亚苯基
  15-B1b -ONR11C(＝O)NR11- -ONR11C(＝O)NR11-   亚苯基
  16-B1b -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   亚苯基
  17-B1b -NR11C(＝O)O- -NR11C(＝O)O-   亚苯基
  18-B1b -ONR11C(＝O)O- -ONR11C(＝O)O-   亚苯基
在其它实施方案中，本发明提供了从阿佛菌素B2a衍生出的大环内酯二聚体化合物1-B2a-1至18-B2a，其中A和B都是单键，R1和R5是OH，R2和R6是仲丁基，R4和R8是氢，R3和R7是OH；R9、R10和连接物L如上面关于对应的化合物编号在表1中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
在其它实施方案中，本发明提供了从阿佛菌素B2b衍生出的大环内酯二聚体化合物1-B2b至18-B2b，其中A和B都是单键，R1和R5是OH，R2和R6是异丙基，R4和R8是氢，R3和R7是OH；R9、R10和连接物L如上面关于对应的化合物编号在表1中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
在其它实施方案中，本发明提供了从阿佛菌素A1a衍生出的大环内酯二聚体化合物1-A1a-1至18-A1a，其中A和B都是双键，R1和R5是氢，R2和R6是仲丁基，R4和R8是氢，R3和R7是甲氧基；R9、R10和连接物L如上面关于对应的化合物编号在表1中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
在其它实施方案中，本发明提供了从阿佛菌素A1b衍生出的大环内酯二聚体化合物1-A1b-1至18-A1b，其中A和B都是双键，R1和R5是氢，R2和R6是异丙基，R4和R8是氢，R3和R7是甲氧基；R9、R10和连接物L如上面关于对应的化合物编号在表1中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
在其它实施方案中，本发明提供了从阿佛菌素A2a衍生出的大环内酯二聚体化合物1-A2a-1至18-A2a，其中A和B都是单键，R1和R5是OH，R2和R6是仲丁基，R4和R8是氢，R3和R7是甲氧基；R9、R10和连接物L如上面关于对应的化合物编号在表1中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
在其它实施方案中，本发明提供了从阿佛菌素A2b衍生出的大环内酯二聚体化合物1-A2b-1至18-A2b，其中A和B都是单键，R1和R5是OH，R2和R6是异丙基，R4和R8是氢，R3和R7是甲氧基；R9、R10和连接物L如上面关于对应的化合物编号在表1中所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且m和n各自是2。
在本发明的其它实施方案中，提供了这样的大环内酯二聚体化合物，其中R9、R10和L如关于表1中的对应的编号的化合物1-B1b-1至18-B1b的对应化合物编号所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且变量A、B、R1、R5、R2、R6、R4、R8、R3、R7m和n对应着大环内酯地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin或司拉克丁的取代基。
在本发明的其它实施方案中，提供了这样的大环内酯二聚体化合物，其中R9、R10和L如关于表1中的对应的编号的化合物1-B1b-1至18-B1b的对应化合物编号所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且变量A、B、R1、R5、R2、R6、R4、R8、R3、R7m和n对应着米尔倍霉素化合物弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁或奈马克丁的取代基。
在本发明的其它实施方案中，提供了这样的大环内酯二聚体化合物，其中R9、R10和L如关于表1中的对应的编号的化合物1-B1b-1至18-B1b所定义，R11是氢或C1-C8烷基，且所示大环酸内酯单体是阿佛菌素或米尔倍霉素化合物的5-氧代或5-肟衍生物。
在不同的实施方案中，本发明提供了下面表3所示的大环内酯二聚体化合物，其中单体是阿佛菌素B1a。在第3列中显示的结构是分子的糖部分，其包含连接到4’-位的基团R9、R10和L，且其中Z是具有下述结构的阿佛菌素B1a残基：
表3中的化合物编号与上面关于表1和2所示的方法一致，其中最后一个数字对应着具有不同亚烷基碳链的不同化合物。例如，化合物19-B1-2表示具有C2亚烷基连接物L的在第二列中所示结构的化合物，19-B1-3表示具有C3亚烷基链连接物L的所示结构的化合物，以此类推。
表3：阿佛菌素B1二聚体化合物
Figure BDA0000075375410000322
Figure BDA0000075375410000331
Figure BDA0000075375410000341
本发明第二个目的的一个实施方案提供了可用于治疗或预防动物中的寄生物感染的组合物，其包含惰性载体和有效量的式(I)化合物。
本发明也提供了可用于抗击或防治害虫和用于保护作物、生长中的植物、植物繁殖材料和含有木材的物质或源自木材的物质免于害虫侵扰的组合物，其包含在农药上有效量的式(I)化合物或其农业上可接受的盐与农业上可接受的载体的组合。
本发明第三个目的的一个实施方案提供了用于治疗或预防动物中或表面上的寄生物感染和侵扰的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的式(I)化合物。
本发明第四个目的的一个实施方案提供了用于控制植物或植物繁殖材料上的害虫的方法，所述方法包括，使用有效量的式(I)化合物，处理植物或植物繁殖材料或受感染的植物所生长的土壤。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防特定场所的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，向该场所施用或应用杀寄生物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。关于动物健康用途，“场所”意在表示寄生物在其中正在生长或可以生长的栖息地、繁殖地、区域、物质或环境，包括在动物中或表面上。
从本文所述，可以明白本发明的目的的其它实施方案。
通过应用或改进已知的方法(即以前使用的或在化学文献中描述的方法)，或在下述一篇或多篇中所述的方法，制备式(I)化合物：美国专利4,199,569、4,310,519、4,423,209、4,427,663、4,457,920，4,806,527、4,831,016、4,855,317、4,859,657、4,871,719、4,873,224、4,874,749、4,895,837、4,906,619，4,920,148、4,963,582、4,973,711、4,978,677、5,015,630，5,023,241，5,030,622、5,055,454、5,055,596、5,057,499、5,077,308、5,089,490、5,162,363、5,169,839、5,208,222、5,244,879、5,262,400、5,830,875、7,250,402和EP 0214731，它们都通过引用整体并入本文。本领域技术人员会理解，采用的合成转化的次序可以变化，且取决于下述因素，诸如在特定底物中存在的其它官能团的性质、关键中间体的可用性、和要采用的保护基策略。
在本发明的一个实施方案中，根据在方案1中所述的方法，可以制备式(I)化合物，其中R9和R10是氧或NR11，且L是亚烷基连接物。
方案1
Figure BDA0000075375410000351
可以烷基化阿佛菌素和米尔倍霉素衍生物，例如，通过在适当的溶剂中用诸如金属氢化物等碱处理13，4’-或4”-羟基阿佛菌素化合物(II)，随后加入具有适当的离去基团(X)的连接分子，其中P是保护基。
去除末端保护基P以后，可以将得到的醇转化成适当的离去基团，诸如卤化物或磺酸酯。可以如下实现离去基团的置换：在诸如金属氢化物等碱存在下，用第二13-，4’-或4”-羟基阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物(II)处理，得到希望的二聚的阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物(VI)。
在本发明第一个目的的另一个实施方案中，根据在方案2中所述的方法，可以制备式(I)化合物，其中R9和R10是-NR11C(O)-，且L是亚烷基连接物。
方案2
Figure BDA0000075375410000361
可以酰化阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物，例如，通过用以酰卤(acidhalide)或酸结尾的连接物链L以及适当的活化剂处理13-，4’-或4”-氨基化合物(VII)，以产生(VIII)，所述活化剂诸如已知的肽偶联剂，包括，但不限于碳二亚胺偶联剂、磷
Figure BDA0000075375410000371
或脲
Figure BDA0000075375410000372
偶联剂等。
去除末端保护基P以后，可以将醇氧化成羧酸。使用适当的活化剂，可以进行酸(X)与第二13-，4’-或4”-氨基衍生物(VII)的偶联，得到希望的二聚的阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物(XI)。
在本发明第一个目的的另一个实施方案中，根据在方案3中所述的方法，可以制备式(I)化合物，其中R9和R10是-NR11C(O)O-，且L是亚烷基连接物。
方案3。
Figure BDA0000075375410000373
可以将阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物转化成它们的对应的氨基甲酸酯，例如，通过在有含有醇官能团的适当连接分子存在下，用诸如三光气或草酰氯等试剂处理13-，4’-或4”-氨基化合物(VII)，得到氨基甲酸酯(XII)。
去除末端保护基P以后，可以在有三光气或草酰氯存在下，用第二13-，4’-或4”-氢基衍生物(VII)处理醇，得到希望的二聚的阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物(XIV)。
在本发明第一个目的的另一个实施方案中，根据在方案4中所述的方法，可以制备式(I)化合物，其中R9和R10是氧，且L是亚芳基连接物。
方案4。
Figure BDA0000075375410000381
可以将阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物转化成它们的对应的三氟甲基磺酸酯(XV)，例如，通过用诸如三氟甲磺酸酐等试剂处理13-，4’-或4”-羟基阿佛菌素化合物(II)。然后可以在有碱存在下，用含有苯酚官能团的适当的芳基连接分子处理三氟甲基磺酸酯中间体(XV)，得到芳基醚(XVI)。
去除保护基，可以产生末端苯酚(XVII)，其又可以偶联到第二13-，4’-或4”-O-三氟甲基磺酸酯-阿佛菌素/米尔倍霉素(XV)上，得到希望的二聚的阿佛菌素/米尔倍霉素衍生物(XVIII)。
方案5显示了本发明的制备式(I)化合物的另一个实施方案，其中R9和R10是-NHC(O)-或-NHC(＝O)O-，A、R1、R2、R3和R4如上面关于式(I)所定义，且L是C1-C20亚烷基连接物。
方案5
Figure BDA0000075375410000391
在合适的非质子溶剂(诸如四氢呋喃)中，在诸如二异丙基乙胺等碱存在下，并任选地使用催化剂(例如二甲氨基吡啶)，使4’-、4”-或13-氨基阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物VIIa与二酰卤或二-氯甲酸酯反应，得到希望的二聚体化合物XIX和XX。在其中R3是羟基的实施方案中，可能需要用合适的保护基来保护羟基。本领域技术人员会明白，可以使用本领域已知的用于胺亲核试剂与氯甲酸酯和酰卤化合物的反应的替代溶剂/试剂。此外，本领域技术人员会明白，可以使用在Greene，等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第3版，1999中教导的多种羟基保护基。
下面的方案6显示了本发明的制备二聚体式(I)化合物的另一个实施方案，其中R9和R10是-NR11C(＝O)NR11-，A、R1、R2、R3和R4如上面关于式(I)所定义，且L是C1-C20亚烷基连接物。
方案6
在有叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)存在下，使阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物VIIa与二-羧酸反应，经由二-异氰酸酯中间体产生受保护的脲连接的二聚体XXI，以提供脲官能团。如果需要，在其中R3是羟基的实施方案中，可以在反应之前保护羟基。本领域技术人员会明白，可以使用在Greene，等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第3版，1999中教导的多种合适的羟基保护基。此外，可以优化溶剂和反应条件，以得到最好的产率和产物纯度。
下面的方案7描述了4”-羟胺取代的阿佛菌素衍生物的形成，其可以用于制备不同的二聚体式(I)化合物，其中R9和R10是-ONHC(O)O-或-ONHC(O)NH-。
方案7
Figure BDA0000075375410000411
通过使用合适的氧化条件(包括，但不限于，草酰氯/DMSO)氧化4’-、4”-或13-羟基基团，将化合物II转化成化合物XXII。使用合适的还原条件(诸如在甲醇中的硼氢化钠等)，将酮中间体XXII还原成具有相反立体化学构型的醇XXIII。然后将醇转化成合适的离去基团，诸如磺酸酯，如在化合物XXIV中，其中R是烷基、卤代烷基或芳基。在有合适的碱存在下，使化合物XXIV与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到苯二甲酰亚氨基酯XXV，随后使它与肼反应，得到4’-、4”-或13-氨基氧衍生物XXVI。在其中R3是羟基的实施方案中，可以用合适的保护基来保护5-羟基，以避免在该位置的反应。在顺序末尾，去除保护基，得到含有5-OH取代基的希望的二聚体化合物。
下面的方案8显示了式(I)的阿佛菌素或米尔倍霉素二聚体化合物的形成，其中R9和R10是-ONHC(O)O-，A、R1、R2、R3和R4如关于式(I)化合物所定义，且L是亚苯基连接物。
方案8
Figure BDA0000075375410000421
使4’-、4”-或13-氨基氧衍生物XXVI与苯基二-氯甲酸酯试剂反应，得到希望的二聚体化合物XXVII。如上面关于方案7所讨论的，在有些其中R3是羟基的实施方案中，可以适当地保护该羟基，以避免在该位置的反应。本领域技术人员会明白，用不同的试剂(诸如苯基二-酰基氯或苯基二-异氰酸酯试剂)替代氯甲酸酯试剂，会得到对应的二聚体化合物，其中R9和R10是-ONHC(O)-或-ONHC(O)NH-。
方案9描述了式(I)的阿佛菌素或米尔倍霉素化合物的形成，其中R9和R10是-ONHC(O)NH-，且L是具有在4’-、4”-或13位的相反立体化学的亚烷基连接物。在该方案中，使用合适的磺酰卤或磺酰基酸酐试剂，直接地将化合物II转化成磺酰基酯衍生物XXVIII。在合适的碱存在下与邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物XXIX，在与肼反应后，将其转化成羟胺衍生物。使4’-、4”-或13-羟胺衍生物与二-异氰酸酯化合物反应，得到希望的二聚体化合物XXXI。本领域技术人员会明白，用另一种反应连接试剂替代二-异氰酸酯化合物，会产生对应的二聚体化合物，其具有在4’-、4”-或13-位的希望的立体化学。例如，使用二-氯甲酸酯或二-酰卤试剂，会得到二聚体化合物，其中R9和R10是-ONHC(O)O-或-ONHC(O)NH-。
方案9
在本文中使用的术语具有它们在本领域中的常规含义，除非另有说明。在式(I)的变量的定义中提及的有机部分(如术语卤素)是单个基团成员的单个列表的共同术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能的碳原子数目。
术语“动物”在本文中用于包括所有哺乳动物、禽类和鱼类，且也包括所有脊椎动物，包括人。它也包括处于所有发育阶段(包括胚胎和胎儿期)的单个动物。
术语“植物繁殖材料”表示可繁殖的任意植物部分。一般而言，植物繁殖材料包括裸子植物和被子植物的成熟胚珠的产物，其发生在受精以后，且有些在母体植物中生长，包括种子、果实、假果实、果序以及根状茎(根茎)、球茎、块茎(tubers)、鳞茎(bulbs)和接穗。
术语“植物繁殖材料”应当理解为表示所有有生殖力的植物部分，诸如可以用于植物繁殖的种子和无性植物材料，如插条和块茎(如马铃薯)。这包括种子、根、果实、块茎、鳞茎、根茎、芽、苗和其它植物部分。也可以包括幼苗和嫩植物，它们在萌芽后或在长出土壤以后移植。可以在种植或移植时或之前，用植物保护化合物预防性地处理这些植物繁殖材料。
术语“烷基”表示饱和的直链的、支链的、环状的伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1-20个原子的那些。在有些实施方案中，烷基包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基的实例包括、但不限于：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
环状烷基(其被烷基包括)可以称作“环烷基”，且包括具有单个或多个稠合环的、含有3-10个碳原子的那些。在有些实施方案中，环烷基包括C4-C7或C3-C4环烷基。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文所述的烷基和环烷基可以是未取代的，或被一个或多个选自下述的部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨基、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、或不会抑制本发明化合物的生物活性的任意其它可行官能团，是未保护的或在必要时被保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene，等人，Protective Groups in Organic合成，John Wiley and Sons，第3版，1999(通过引用并入本文)中所教导的。
术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链的碳链。在有些实施方案中，烯基可以包括C2-C20烯基。在其它实施方案中，烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1或2。也预见到碳-碳双键和碳数目的其它范围，这取决于烯基部分在分子上的位置。“C2-C10-烯基”可以在链中包括超过一个双键。实例包括、但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链的碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目是1-3；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是1或2。在有些实施方案中，炔基包括C2-C20炔基。在其它实施方案中，炔基可以包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基。也预见到碳-碳三键和碳数目的其它范围，这取决于炔基部分在分子上的位置。例如，本文使用的术语“C2-C10-炔基”表示具有2-10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，诸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
“芳基”表示具有单个环或多个稠合环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团。在有些实施方案中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括、但不限于：苯基、联苯、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未取代的，或被一个或多个选自下述的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。
“杂芳基”表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子、优选1-4个杂原子、或1-3个杂原子。所述氮杂原子可以任选地被季铵化。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。杂芳基环可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。示例性的单环杂环基团包括、但不限于：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BDA0000075375410000471
唑基、
Figure BDA0000075375410000472
唑烷基、异
Figure BDA0000075375410000473
唑啉基、异
Figure BDA0000075375410000474
唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、
Figure BDA0000075375410000475
二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、三嗪基等。
示例性的双环杂芳基包括、但不限于：吲哚基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000075375410000476
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、吲唑基、吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑基、
Figure BDA0000075375410000477
唑基、异
Figure BDA0000075375410000478
唑基、异噻唑基、吡唑基苯并呋喃基和苯并噻吩基(benzothiophenyl)、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)等。
示例性的三环杂环基团包括、但不限于：咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
烷氧基表示-O-烷基，其中烷基如上面所定义；
烷酰基表示甲酰基(-C(＝O)H)和-C(＝O)-烷基，其中烷基如上面所定义；
烷酰氧基表示-O-烷酰基，其中烷酰基如上面所定义；
作为前缀的环(例如环烷基、环烯基、环炔基)表示饱和的或不饱和的环状环结构，其在环中具有3-8个碳原子，其范围意在与上面对芳基的定义分开和不同。在环的一个实施方案中，环大小的范围是4-7个碳原子；在环的另一个实施方案中，环大小的范围是3-4。也预见到碳数目的其它范围，这取决于环-部分在分子上的位置；
卤素是指原子氟、氯、溴和碘。“卤代”的命名(例如如在术语卤代烷基中所例证的)表示从单取代到全卤取代的所有取代程度(例如，以甲基为例，氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))。
氧代表示羰基诸如C＝O。
亚氨基表示-C＝NH、-C＝N-烷基、-C＝N-烯基、-C＝N-炔基、-C＝N-环烷基、-C＝N-芳基或-C＝N-杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基如上面所定义。
烷氧基亚氨基表示含有烷氧基的亚氨基，如在上面的(5)中所指出的，其中所述烷氧基的氧原子连接到亚氨基的氮原子上。
肟基表示含有羟基(-OH)的亚氨基，其中所述羟基的氧原子连接到亚氨基的氮原子上。
立体异构体和多晶型
在本发明的范围内，预见到本发明的化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括所述化合物的盐和溶剂化物的那些)，诸如可能由于在不同取代基上的不对称中心而存在的那些，包括对映异构形式、旋转异构形式、阻转异构体和非对映形式、以及不同立体异构形式的混合物，它们具有本文所述的有用的性质。可以如下制备旋光形式：例如，通过选择性结晶技术来拆分外消旋形式，通过从旋光前体合成，通过手性合成，通过使用手性固定相的色谱分离，或通过酶法拆分。
在本发明的组合物内的化合物还可以以不同的固体形式(诸如不同的结晶形式)或以无定形体形式存在。本发明包括本发明化合物的不同结晶形式以及无定形形式。
另外，在本发明的组合物内的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中特定化学计算量的水或溶剂与结晶形式的分子结合。本发明化合物的水合物和溶剂化物也是本发明的主题。
当认为化合物中的官能团“被保护”时，这表示该基团是修饰形式，以在对化合物进行反应时，排除在受保护位点的不希望的副反应。本领域普通技术人员会识别合适的保护基，以及通过参照标准教材例如，T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，(1999)，Wiley，New York，New York。
当任意变量(例如，芳基、杂芳基、R1等)在任意组分或公式中出现超过一次时，在每次出现时它的定义独立于在每次其它出现时它的定义。
本申请预见到抗蠕虫化合物的所有药学上或兽药上(veterinarily)可接受的盐形式，其可以通过组合本发明化合物和合适的酸或碱(在适用时)来形成。术语“酸”关注的是所有药学上或兽药上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸(mineral acid)，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸；硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上或兽药上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸是任选被卤素或被羟基取代的直链或支链的饱和或不饱和C1-C20脂族羧酸，或C6-C12芳族羧酸。这类酸的实例为碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸诸如乙醇酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括所有药物或兽药上可接受的带有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
术语“碱”关注的是所有药物或兽药上可接受的无机碱或有机碱。这类碱包括：例如碱金属和碱土金属盐，诸如锂、钠、钾、镁或钙的盐。有机碱包括常用的烃基和杂环胺盐，例如包括吗啉和哌啶盐。
基于组合物的形式，选择药学上可接受的载体，所述形式包括诱饵(baits)、饮食补充剂、散剂、香波、糊剂、浓缩液、混悬剂、微乳剂和乳剂。根据药物组合物生产领域已知的任意方法，可以制备预期药用的组合物。Remington-The Science and Practice of Pharmacy(第21版)(2005)，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(第8版)，Allen等人编，Lippincott Williams&Wilkins，(2005)。
本发明的组合物可以是多种形式，所述形式包括、但不限于：口服制剂、注射制剂、和局部制剂、真皮制剂或皮下制剂。
在有些实施方案中，本发明的组合物可以是适合口服施用的形式，例如，作为诱饵(参见，例如，美国专利号4,564,631，其通过引用并入本文)、饮食补充剂、糖锭、锭剂、咀嚼剂、片剂、硬或软胶囊剂、乳剂、水性或油性混悬剂、水性或油性溶液、口腔灌服制剂、可分散的散剂或颗粒、糖浆剂或酏剂、肠制剂(enteric formulation)或糊剂。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法，可以制备旨在用于口服使用的组合物，这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的药剂，以提供药学上美观且可口的制剂。
片剂可以含有与适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或者可通过已知技术将其包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟的材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过在美国专利号4,256,108、4,166,452、和4,265,874(它们都通过引用并入本文)中所述的技术进行包衣，以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊剂，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或白陶土)相混合。胶囊剂也可以是软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水或可混溶的溶剂(诸如丙二醇、PEG和乙醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)相混合。
本发明的组合物也可以是水包油或油包水乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然磷脂(例如，大豆、卵磷脂)，和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如，脱水山梨醇单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、苦味剂、矫味剂和/或防腐剂。
在制剂的一个实施方案中，本发明的组合物是微乳的形式。微乳非常适合于用作液体载体媒介物。微乳是包括水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明和各向同性液体。微乳由在油相中的水相微滴或相反在水相中的油相微滴的稳定分散体组成。这些微滴的大小通常低于200nm(对于乳剂为1000-100,000nm)。界面膜由交替的表面活性(SA)和辅助-表面-活性(Co-SA)分子组成，它可以通过降低界面张力使微乳自发形成。
在油相的一个实施方案中，所述油相可以由下述油形成：矿物油或植物油，不饱和聚糖基化甘油，或甘油三酯，或这些化合物的混合物。在油相的一个实施方案中，所述油相含有甘油三酯。在油相的另一个实施方案中，所述甘油三酯是中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。油相的另一个实施方案占微乳的％v/v范围是选自：约2至约15％、约7至约10％、和约8至约9％。
水相包括：例如水或二醇衍生物，诸如丙二醇、二醇醚类、聚乙二醇类或甘油。在二醇衍生物的一个实施方案中，所述二醇选自：丙二醇、二甘醇一乙醚和一缩二丙二醇单乙醚及其混合物。一般来说，水相在微乳中所占的比例为约1至约4％v/v。
用于微乳的表面活性剂包括二甘醇一乙醚、一缩二丙二醇单甲醚、聚糖基化C8-C10甘油酯类或聚甘油基-6二油酸酯。除这些表面活性剂外，助表面活性剂包括短链醇类，诸如乙醇和丙醇。
某些化合物对上述三种成分而言是通用的，即水相、表面活性剂和助表面活性剂。但是，在本领域技术人员水平范围内，可以将不同的化合物用于相同制剂中的每种成分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂之比将是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的另一个实施方案，该比例是，在微乳中优选存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
可通过将活性成分混悬于下述物质中而配制油混悬剂：植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；矿物油诸如液体石蜡。油混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)、苦味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸或其它已知的防腐剂，可以保存这些组合物。
水性混悬剂可以含有与适用于生产水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的缩合产物例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、以及一种或多种甜味剂和/或苦味剂(诸如上述的那些)。
可分散的粉末和颗粒适合通过加水而制备水性混悬剂，以提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。上面已经提及的那些例证了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。
可利用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是糊剂形式。糊剂形式的实施方案的实例包括、但不限于，在美国专利号6,787,342和7,001,889(它们二者通过引用并入本文)中所述的那些。除了本发明的活性剂以外，糊剂也可以含有烟雾硅胶；粘度改进剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
用于制备糊剂制剂的方法通常包括下述步骤：
(a)通过混合，将活性剂溶解或分散在载体中；
(b)将烟雾硅胶加入含有溶解的活性剂化合物的载体中，并混合，直到硅胶分散在载体中；
(c)使在(b)中形成的中间体沉降足够的时间，以便使在步骤(b)过程中包裹的空气脱离；和
(d)在混合下，将粘度改进剂加入该中间体中，生成均匀的糊剂。
上述步骤是示例性的，而不是限制性的。例如，步骤(a)可以是最后一步。
在制剂的一个实施方案中，所述制剂是含有下述物质的糊剂：活性剂化合物、烟雾硅胶、粘度改进剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，它是三醋汀、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
糊剂还可以包括粘度改进剂，包括，但不限于：聚乙二醇(PEG)诸如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600；单乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)和泊洛沙姆(例如，Pluronic L 81)；选自下述的吸收剂：碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素和它的衍生物。
可以将着色剂加入本发明的制剂中。本发明预见到的着色剂是本领域普遍已知的那些。具体的着色剂包括，例如，染料、食品和化妆品蓝1号铝色淀(FD&C Blue#1 Aluminum Lake)、焦糖、基于氧化铁的着色剂或前述任一种的混合物。特别优选的是有机染料和二氧化钛。优选的范围包括约0.5％至约25％。
在有些实施方案中，药物组合物可以是无菌注射水性混悬剂或油混悬剂的形式。根据现有技术，利用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制此混悬剂。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂，诸如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。可以使用防腐剂，诸如苯酚或苯甲醇。
此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于制备注射剂。
局部的、真皮的和皮下的制剂可以包括乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、糊剂、散剂、香波、浇淋制剂、随时可用的制剂、滴涂溶液和混悬剂。本发明化合物或在其中的活性剂中包含至少一种本发明化合物的组合物(滴涂组合物形式)的局部施用，可以允许本发明的化合物通过动物的腺(例如皮脂腺)进行分布，和/或允许活性剂实现全身作用(血浆浓度)，或遍布于毛发层中。当化合物通过腺进行分布时，所述腺可以作为贮库，由此实现持续的例如1-2个月的作用。滴涂制剂通常施用于局部区域，这表示除了整个动物以外的区域。在局部区域的一个实施方案中，所述部位是双肩之间。在另一个实施方案中，所述局部区域是条纹，例如从动物的头到尾的条纹。
浇淋制剂描述在例如美国专利号6,010,710(它通过引用并入本文)中。本领域已知的有些浇淋制剂有利地是油性的，通常包含稀释剂或媒介物，和活性成分的溶剂(例如有机溶剂)(如果活性成分不溶于稀释剂的话)。本领域已知的其它浇淋制剂不是油性的，且包含醇基质。
可以用于本发明的有机溶剂包括上述的那些，包括、但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯，油酸、脂肪酸酯，例如二甲酯、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称作CERAPHYL 230)、酮类包括丙酮、甲基异丁基酮(MIK)和甲基乙基甲酮等、乙腈、苯甲醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、芳族醚诸如茴香醚、丁基二甘醇、酰胺包括二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、一缩二丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、一缩二丙二醇单甲醚、液体聚氧乙二醇(polyoxyethylene glycols)、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二甘醇单乙醚、乙二醇、三醋汀、羧酸的C1-C10酯诸如乙酸丁酯或乙酸辛酯、乙酸苄酯、芳基酯包括苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯等、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯和邻苯二甲酸二乙酯或至少2种这样的溶剂的混合物。
作为媒介物或稀释剂，可以提及：植物油，例如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油、向日葵油等；矿物油，例如但不限于凡士林、石蜡、硅酮等；脂肪族或环烃或择一地，例如，中链(诸如C8-C12)甘油三酯。
在本发明的另一个实施方案中，加入软化剂和/或铺展(spreading)剂和/或成膜剂。软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂的一个实施方案是选自下述的那些药剂：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油(诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如包含硅烷醇官能团的那些，或45V2油，
(b)阴离子表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂，例如式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中，R基团是任选羟基化的烃基，和Y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲铵是一种可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+R′R″R″′的胺盐，其中，R基团是任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂，例如任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化(polyoxypropylated)脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，
(f)两性表面活性剂，例如月桂基取代的甜菜碱化合物，和
(g)至少两种这些药剂的混合物。
将与活性剂化合物的浓度和它在溶剂中的溶解度成比例地使用溶剂。通常，尽力具有最小的可能的体积。媒介物补足差异至100％。
在软化剂的量的一个实施方案中，以约0.1-约10％和约0.25-约5％体积的比例使用软化剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是随时可用的溶液形式，该形式描述在例如美国专利号6,395,765(它通过引用并入本文)中。除了活性剂化合物以外，该随时可用的溶液可以含有结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。
在有些实施方案中，结晶抑制剂可以以约1至约30％(w/v)的比例存在。通常，结晶抑制剂可以以约1％至约20％(w/v)或约5％至约15％(w/v)的比例存在。可接受的抑制剂是这样的抑制剂，其向制剂中的加入会抑制在施用制剂时的结晶形成。在有些实施方案中，制剂可以包括除了本文列出的那些以外起结晶抑制剂功能的化合物。在这些实施方案中，可以如下确定结晶抑制剂的适应性：通过测试当在载玻片上在20℃放置24小时时，它是否充分抑制结晶形成，使得含有在上述溶剂中的10％(w/v)活性剂和10％(w/v)结晶抑制剂的样品会产生小于20、优选小于10个结晶。
可以用于本发明的结晶抑制剂包括、但不限于：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二甲基亚砜、聚乙二醇聚乙二醇类、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸酯类和从丙烯酸单体衍生出的聚合物，本文所述的抑制活性剂结晶的溶剂，以及其它；
(b)阴离子型表面活性剂，诸如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵)；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，包括、但不限于，十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子型表面活性剂，诸如通式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基且Y-为强酸的阴离子，诸如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲基铵是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(d)通式N+R′R″R″′的胺盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(e)非离子型表面活性剂，诸如：任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯类，例如聚山梨醇酯80；或聚氧乙烯化烷基醚类；聚乙二醇硬脂酸酯；蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物；聚甘油酯类；聚氧乙烯化脂肪醇类；聚氧乙烯化脂肪酸类；或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，诸如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或
(g)或在上面(a)-(f)中列出的化合物中至少两种的混合物。
在结晶抑制剂的一个实施方案中，将可以使用结晶抑制剂对。这类对包括：例如聚合型成膜剂与表面活性剂的组合。这些药剂可以选自上述作为结晶抑制剂的化合物。
在成膜剂的一个实施方案中，聚合型成膜剂包括、但不限于，各种级别的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂包括、但不限于，那些由非离子型表面活性剂制成的表面活性剂。在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂是聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯。在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂包括各级聚山梨醇酯类，例如吐温80。
在本发明的另一个实施方案中，所述成膜剂和表面活性剂可以在上述结晶抑制剂总量限度内以相似或相同量混入。
由此构成的对以显著的方式确保了在皮毛上不存在结晶并维持皮毛美观的目的，即尽管活性物质的浓度较高，但是不会倾向于粘结或倾向于粘性外观。
制剂佐剂是本领域技术人员众所周知的，且可以通过商购或通过已知技术得到。一般通过将上述的成分简单混合，制备这些浓组合物；有利的是，起点为在主要溶剂中混合活性物质，然后加入其它组分或佐剂。
施用的体积没有限制，只要施用的物质的量被证实是安全且有效的。通常，施用的体积取决于动物的大小和重量以及活性物质的浓度、寄生物的侵扰程度和给药类型。施用的体积通常是约0.3至约1ml、或约0.3ml至约5ml、或约0.3ml至约10ml量级。在其它实施方案中，所述体积对猫而言为约4ml至约7ml。对于更大的动物，体积可以更大，包括，但不限于，多达10ml、多达20ml或多达30ml或更大。在体积的一个实施方案中，所述体积对猫而言为约0.5ml至约1ml量级，且对狗而言为约0.3至约3ml或4ml量级，取决于动物体重。
在本发明的另一个实施方案中，当所述溶液施用于哺乳动物或禽类时，根据本发明的滴涂制剂的应用还可以提供持久且广谱的效力。所述滴涂制剂会提供浓缩溶液、混悬剂、微乳或乳剂的局部给药，用于间隔应用于滴涂动物，通常在两肩之间(滴涂类型的溶液)。
滴涂制剂的液体载体包括上述的有机溶剂及其混合物，以及本领域已知的其它溶剂。液体载体媒介物可以任选地含有结晶抑制剂，诸如上述的结晶抑制剂或它们的混合物。
通过将活性成分溶解在药学上或兽药上可接受的媒介物中，可以制备滴涂制剂。或者，通过包囊活性成分，使治疗剂残余物保留在动物表面上，可以制备滴涂制剂。这些制剂随治疗剂的重量以及要治疗的宿主动物的物种、感染的严重性和类型、和宿主的体重而变化。
另外，本发明的制剂可以含有其它惰性成分诸如抗氧化剂、防腐剂或pH稳定剂。这些化合物是制剂领域众所周知的。可以将诸如α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、硫代硫酸钠、正没食子酸丙酯、BHA(丁基羟基茴香醚)、BHT(丁羟甲苯)单硫代甘油或其组合等抗氧化剂加入本制剂中。抗氧化剂通常以约0.01至约2.0％(基于制剂的总重量)的量加入制剂中，约0.05至约1.0％是特别优选的。诸如对羟基苯甲酸酯(羟苯甲酯和/或羟苯丙酯)等防腐剂适合以约0.01至约2.0％的量用于制剂中，约0.05至约1.0％是特别优选的。其它防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、羟苯丁酯、溴化十六烷基三甲铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、羟苯乙酯、咪脲、羟苯甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5％。
也预见到稳定化制剂的pH的化合物。另外，这样的化合物以及如何使用这些化合物是本领域从业人员众所周知的。缓冲系统包括，例如，选自下述的系统：乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠。pH的优选范围包括约4至约6.5。
在本发明的一个实施方案中，所述活性剂以约0.05至约40％(w/v)的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约1至约30％或约1至约20％(w/v)的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约5至约15％(w/v)的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约10％(w/v)、约20％(w/v)或约30％(w/v)的浓度存在于制剂中。
在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约0.05至10％重量/体积的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约0.1至2％重量/体积的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约0.25至约1.5％重量/体积的浓度存在于制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约1％重量/体积的浓度存在于制剂中。
通过已知的方法，可以连续施用含有本发明的活性剂的组合物，用于治疗或预防。一般而言，作为单次剂量或分份剂量施用1-5天的时段的约0.001至约100mg/kg体重的剂量会是令人满意的，但是，当然，可能存在指示更高或更低剂量范围的情况，这是在本发明范围内。确定特定宿主和寄生物的具体给药方案，属于从业人员的常规技能。
在一个实施方案中，进行治疗，从而在单个时机(occasion)给动物施用含有约0.001至约100mg/kg的活性剂的剂量。
在另一个实施方案中，所述治疗是通过直接局部施用，诸如糊剂、浇淋、随时可用的、滴涂等类型制剂。可以提供更高量，用于在动物体内或体表上非常持久的释放。在另一个实施方案中，用于尺寸较小的禽类和动物的活性成分的量是大于约0.001mg/kg。在其它实施方案中，活性成分的量是0.001mg/kg至约1mg/kg、或约0.001mg/kg至约0.1mg/kg动物体重。在其它实施方案中，活性成分的剂量是约0.001mg/kg至约0.01mg/kg动物体重。在更大动物的其它实施方案中，活性化合物的剂量可以是约1mg/kg至约50mg/kg、约1mg/kg至约30mg/kg、或约1mg/kg至约20mg/kg动物体重。
在一个实施方案中，当将溶液施用于动物的背部(例如沿着背线，在一点或多点处)时，根据本发明的直接的浇淋皮肤制剂可以提供持久且广谱的效力。根据施用直接浇淋制剂的第一个实施方案，该方法包括，将溶液施用于动物，每个月或每2个月重复该施用。根据施用直接浇淋制剂的第二个实施方案，该方法包括，在它们到达饲育场之前，将溶液施用于家畜动物，该施用可能是屠杀动物之前的最后施用。显然，该方法也可以是组合这2个实施方案，即第一个之后跟随着第二个。
使用本身已知的任意装置，例如使用敷料枪或计量瓶，可以施用根据本发明的溶液。
在另一个实施方案中，在滴涂制剂中施用本发明的化合物。当将溶液施用于哺乳动物或禽类时，根据本发明的滴涂制剂的施用也可以得到持久且广谱的效力。滴涂制剂的施用可以按时间间隔进行，且可以每日、每周、隔周、每月、隔月、每季度、每6个月施用，或甚至持续更长的时间。在治疗之间的时间段取决于以下因素，例如要处理的寄生物、侵扰的程度、哺乳动物或禽类的类型和它居住的环境。为特定情况确定特定的施用时段，属于从业人员的技术水平。本发明预见到持久对抗环境中的寄生物的方法，其中，动物遭受强烈的寄生物应激，在这种情况下，以远低于每日给药的频率来施用。例如，优选每月在狗和猫身上进行根据本发明的治疗。
尽管不希望受到理论的约束，据信，这些制剂通过将剂量溶解在宿主的皮肤、毛皮或羽毛的天然油中来起作用。从那里，活性剂通过皮肤的皮脂腺分配到宿主身体周围。所述治疗剂也保留在皮脂腺中。因而，皮脂腺会提供活性剂的天然贮库，这允许活性剂被回排至小囊，以将它重新施用于皮肤和毛发。这又提供了在施用之间的更长的时间段，以及消除在宿主因为下雨、沐浴等而变湿后对重新施用剂量的需求。本发明的制剂具有下述其它优点：不直接地沉积在皮肤或毛皮上，否则自梳理动物会经口摄入治疗剂，由此患病，或可能与口服的其它治疗剂相互作用。
在施用位置的一个实施方案中，在动物的局部区域，例如在两肩之间，将单个制剂施用给动物，所述单个制剂含有在基本上液体载体中的活性剂，且是可能进行单次施用的形式，或将施用重复少量几次。在本发明的一个实施方案中，所述局部区域具有约10cm2或更大的表面积。在本发明的另一个实施方案中，所述局部区域具有约5至约10cm2的表面积。
其它施用途径包括糊剂制剂、口腔灌服制剂、咀嚼制剂、透皮的或透过粘膜的贴剂或液体、凝胶或糊剂、用于吸入的溶液和注射制剂。
在本发明的一个方面，本发明的化合物和制剂可以用于治疗或预防作物、植物、植物繁殖材料或源自木材的物质的寄生物侵扰或感染。本发明的化合物或它们的盐可以原样使用(as such)，或以它们的制品(preparation)(制剂)形式使用，其与其它在农药上的活性物质(例如杀昆虫剂(insecticides)、引诱剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、除草剂、杀真菌剂)相组合，和与安全剂、肥料和/或生长调节剂相组合，例如作为预混物/掺水即可用物。
杀真菌剂的分类法是本领域众所周知的，且包括FRAC杀真菌剂抗性作用委员会(Fungicide Resistance Action Committee)的分类法。可以任选地混合的杀真菌剂包括、但不限于：甲基苯并咪唑氨基甲酸酯、诸如苯并咪唑和硫芬酯(thiophanate)；二甲酰亚胺；脱甲基化抑制剂、诸如咪唑、哌嗪、吡啶、嘧啶和三唑；苯基酰胺，诸如酰基丙氨酸、
Figure BDA0000075375410000611
唑烷酮和丁内酯；胺，诸如吗啉、哌啶和螺酮胺；硫代磷酸酯；二硫戊环；羧酰胺；羟基-(2-氨基-)嘧啶；苯胺基-嘧啶；N-苯基氨基甲酸酯；醌外部抑制剂；苯基吡咯；喹啉；芳族烃；杂芳族；黑色素生物合成抑制剂-还原酶；黑色素生物合成抑制剂-脱水酶；羟基苯胺(SBI类别III)，诸如环酰菌胺(fenhexamid)；SBI类别IV，诸如硫代氨基甲酸酯和烯丙胺；多氧菌素；苯基脲；醌内部抑制剂；苯甲酰胺；enopyranuronic酸抗生素；己吡喃糖基(hexopyranosyl)抗生素；吡喃型葡萄糖基抗生素；吡喃型葡萄糖基抗生素；氰基乙酰胺肟；氨基甲酸酯；氧化磷酸化的解联剂；有机锡化合物；羧酸；杂芳族；膦酸酯；酞氨酸；苯并三嗪；苯磺酰胺；哒嗪酮；羧酸酰胺；四环素抗生素；硫代氨基甲酸酯；苯并-噻二唑BTH；苯并异噻唑；噻二唑羧酰胺；噻唑羧酰胺；苄胺肟；喹唑酮；二苯甲酮；acylpicolide；无机化合物，诸如铜盐和硫；二硫代氨基甲酸酯和有关物质；邻苯二甲酰亚胺；氯腈；磺酰胺；胍；三嗪；醌。可以任选地混合的其它杀真菌剂也可以来自在美国专利号7,001,903和7,420,062(它们二者通过引用并入本文)中所述的化合物类别。
从文献已知的、和HRAC(除草剂抗性作用委员会)分类的、且可以与本发明的化合物相组合的除草剂是，例如：芳氧基苯氧基-丙酸酯；环己烷二酮；苯基吡唑啉；磺酰基脲；咪唑啉酮，诸如甲基咪草烟(imazapic)和咪草烟(imazethapyr)；三唑并嘧啶；嘧啶基(硫代)苯甲酸酯；磺酰基氨基羰基-三唑啉酮；三嗪，诸如阿特拉嗪；三嗪酮；三唑啉酮；尿嘧啶；哒嗪酮；苯基-氨基甲酸酯；脲；酰胺；腈；苯并噻二嗪酮(benzothiadiazinone)；苯基-哒嗪；联吡啶
Figure BDA0000075375410000621
，诸如百草枯；二苯醚；苯基吡唑；N-苯基邻苯二甲酰亚胺；噻二唑；噻二唑；三唑啉酮；
Figure BDA0000075375410000622
唑烷二酮；嘧啶二酮；哒嗪酮；吡啶羧酰胺；三酮；异
Figure BDA0000075375410000623
唑；吡唑；三唑；异
Figure BDA0000075375410000624
唑烷酮；脲，诸如利谷隆；二苯醚；甘氨酸，诸如草甘膦；次膦酸，诸如草胺磷；氨基甲酸酯；二硝基苯胺，诸如二甲戊灵；氨基磷酸酯；吡啶；苯甲酰胺；苯甲酸；氯乙酰胺；丙草胺；乙酰胺；氧乙酰胺；四唑啉酮；腈；苯甲酰胺；三唑并羧酰胺；喹啉羧酸；二硝基苯酚；硫代氨基甲酸酯；二硫代磷酸酯；苯并呋喃；氯-碳酸；苯氧基-羧酸，诸如2，4-D；苯甲酸，诸如麦草畏；吡啶羧酸，诸如古草立特、定草酯、氟草烟和毒莠定；喹啉羧酸；邻苯二甲酸酯缩氨基脲；芳基氨基丙酸(qrylaminopropionic acid)；芳基氨基丙酸；有机砷。可以任选地混合的其它除草剂是在美国专利号7,432,226、7,012,041和7,365,082(它们都通过引用并入本文)中描述的化合物。
适当的除草剂安全剂包括、但不限于，解草嗪、解毒喹(cloquintocet)、解草胺腈、cyprosulfamide、二氯丙烯胺、dicyclonon、dietholate、解草唑、解草啶、解草胺、氟草肟、解草
Figure BDA0000075375410000631
唑、双苯
Figure BDA0000075375410000632
唑酸(isoxadifen)、mefenpyr、mephenate、萘酐和解草腈。
杀细菌剂包括、但不限于：溴硝丙二醇、双氯酚、三氯甲基吡啶、二甲基二硫代氨基甲酸镍、春日霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、链霉素、叶枯酞、硫酸铜和其它铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂包括在美国专利号7,420,062和7,001,903、美国专利公开2008/0234331(它们都通过引用并入本文)、本领域技术人员已知的文献中提及的那些化合物，和IRAC(杀昆虫剂抗性作用委员会)分类的化合物。杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂的实例包括，但不限于，氨基甲酸酯；唑蚜威；有机磷酸盐；环二烯有机氯；苯基吡唑；DDT；甲氧氯；拟除虫菊酯；除虫菊素；新烟碱类；烟碱；杀虫磺；杀螟丹氢氯化物；沙蚕毒素类似物；多杀菌素；阿佛菌素和米尔倍霉素；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；卤代烷；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；flonicmid；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形杆菌(Bacillussphaericus)；杀螨隆；有机锡杀螨剂；快螨特；三氯杀螨砜；虫螨腈；DNOC；苯甲酰基脲；噻嗪酮；灭蝇胺；二酰基肼；印楝素；双甲脒；伏蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯；METI杀螨剂；鱼藤酮；茚虫威；氰氟虫腙；特窗酸衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯；氟乙酸盐；P450-依赖性的单加氧酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺；苯螨特；三氯杀螨醇；啶虫醚；啶虫丙醚；硼砂；吐酒石；熏剂，诸如甲基溴；ditera；clandosan；sincocin。
本发明的化合物可以以多种方式配制，这取决于主要的生物学和/或化学物理参数。可能的制剂的实例是：可润湿的散剂(WP)、水溶性的散剂(SP)、水溶性的浓缩物、可乳化的浓缩物(EC)、乳剂(EW)诸如水包油和油包水乳剂、可喷雾的溶液、混悬剂浓缩物(SC)、基于油或水的分散系、与油可混溶的溶液、胶囊混悬剂(CS)、粉剂(DP)、拌种产品、用于撒施和土壤施用的颗粒，微颗粒、喷雾颗粒、包衣颗粒和吸附颗粒形式的颗粒(GR)、水可分散的颗粒(WG)、水溶性的颗粒(SG)、ULV制剂、微胶囊和蜡。
上述制剂可以以已知的方式制备，例如通过混合活性化合物和至少一种溶剂或稀释剂、乳化剂、分散剂和/或粘合剂或固定剂、防水剂和任选的一种或多种干燥剂、UV稳定剂、着色剂、颜料和其它加工助剂。
这些单个制剂类型是基本上已知的，且描述在例如：Winnacker-Küchler，“Chemische Technologie”[Chemical Technology]，第7卷，C.Hauser Verlag，Munich，第4版1986；Wade van Valkenburg，“Pesticide Formulations”，Marcel Dekker，N.Y.，1973；K.Martens，“Spray Drying Handbook”，第3版1979，G. Goodwin Ltd.London中。
必要的制剂助剂诸如惰性物质、表面活性剂、溶剂和其它添加剂也是已知的，且描述在例如：Watkins，“Handbook of Insecticide DustDiluents and Carriers”，第2版，Darland Books，Caldwell N.J.；H.v.Olphen，“Introduction to Clay Colloid Chemistry”，第2版，J.Wiley&Sons，N.Y.；C.Marsden，“Solvents Guide”，第2版，Interscience，N.Y.1963；McCutcheon′s“Detergents and Emulsifiers Annual”，MC Publ.Corp.，Ridgewood N.J.；Sisley and Wood，“Encyclopedia of SurfaceActive Agents”，Chem.Publ.Co.Inc.，N.Y.1964；
Figure BDA0000075375410000641
[Surface-active ethylene oxideadducts]，Wiss.Verlagsgesell.，Stuttgart 1976；Winnacker-Küchler，“Chemische Technologie”[Chemical Technology]，第7卷，C.HauserVerlag，Munich，第4版1986中。
可润湿的散剂是在水中可均匀分散的制品，且其除了本发明的化合物以外，还包含离子型和/或非离子型表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧乙烯化的烷基酚、聚氧乙烯化的脂肪醇、聚氧乙烯化的脂肪胺、脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯、烷烃磺酸酯或烷基苯磺酸酯、木素磺酸钠、2，2′-二萘基甲烷-6，6′-二磺酸钠、二丁基萘磺酸钠或其它油酰基甲基牛磺酸钠，以及稀释剂或惰性物质。为了制备可润湿的散剂，例如在诸如锤式粉碎机、增压粉碎机和空气喷射粉碎机等常规装置中精细地粉碎本发明的化合物，并同时或然后与制剂助剂相混合。
如下制备可乳化的浓缩物，例如，通过将本发明的化合物溶解在有机溶剂中，例如，丁醇、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲苯或其它更高沸点的芳族或烃或它们的混合物，并加入一种或多种离子型和/或非离子型表面活性剂(乳化剂)。可以使用的乳化剂是，例如，烷基芳基磺酸的钙盐，诸如月桂基苯磺酸钙，或非离子型乳化剂诸如脂肪酸聚乙二醇酯、烷基芳基聚乙二醇醚、脂肪醇聚乙二醇醚、环氧丙烷/环氧乙烷缩合物、烷基聚醚、脱水山梨糖醇酯诸如脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
通过与精细粉碎的固体物质(例如，滑石或天然粘土，诸如白陶土、皂粘土或叶蜡石或硅藻土)一起研磨活性物质，得到粉剂。
混悬剂浓缩物可以是基于水或油的。它们可以如下制备，例如，通过可商业得到的珠研磨机进行湿法研磨，并在必要时加入表面活性剂，如上面已经提到的它们，例如，在其它制剂类型的情况下。
乳剂，例如水包油乳剂(EW)，可以如下制备：借助于搅拌器、胶体磨和/或使用含水有机溶剂的静止混合物以及适当的表面活性剂，如上面已经提到的它们，例如，在其它制剂类型的情况下。
可以如下制备颗粒：通过将本发明的化合物喷雾在吸附性的、制成颗粒的惰性材料上，或将活性物质浓缩物施用在载体(诸如砂、高岭石)或制成颗粒的惰性材料的表面上(借助于粘合剂(例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或者矿物油))。还可以以生产肥料颗粒的常规方式，将合适的活性物质造粒，在必要时，与肥料相混合。
通常通过常规方法，诸如喷雾干燥、流化床制粒、圆盘制粒、在高速混合机中混合和没有固体惰性材料地挤压，制备水可分散的颗粒。为了制备圆盘、流化床、挤压机和喷雾颗粒，参见，例如，“Spray-DryingHandbook”第3版1979，G.Goodwin Ltd.，London；J.E.Browning，“Agglomeration”，Chemical and Engineering 1967，第147页，参照以下；“Perry′s Chemical Engineer′s Handbook”，第5版，McGraw-Hill，NewYork 1973，第8-57页中的方法。
一般而言，农业化学制品包括选自下述范围的本发明化合物：约0.1至约99％(按重量计算)，和约0.1至约95％(按重量计算)。
可润湿散剂中的本发明化合物的浓度是，例如，约10至约90％(按重量计算)，至100％(按重量计算)的余量由常规的制剂组分组成。在可乳化的浓缩物的情况下，本发明化合物的浓度可以是选自下述的范围：约1％至约90％，和约5％至约80％(按重量计算)。粉剂形式的制剂通常包含选自下述范围的本发明化合物：约1％至约30％，和约5％至约20％(按重量计算)。可喷雾的溶液包含选自下述范围的本发明化合物：约0.05％至约80％，和约2％至约50％(按重量计算)。在水可分散的颗粒的情况下，本发明化合物的含量部分地取决于本发明的化合物是液体还是固体形式，以及使用哪种造粒助剂、填充剂等。水可分散的颗粒例如包含选自下述范围：约1至约95％，和约10％至约80％(按重量计算)。
另外，提及的本发明化合物的制剂在适当时包含粘着剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、渗透剂、防腐剂、防冻剂、溶剂、填充剂、载体、着色剂、消泡剂、蒸发抑制剂、pH调节剂和粘度调节剂，它们在每种情况下是常规的。
可以在萌芽前(pre-emergently)或在萌芽后(post-emergently)通过土壤施用根据本发明的混合物。也可以通过叶子施用根据本发明的混合物。根据本发明的混合物可以用于拌种。还可以通过灌溉系统(例如，通过灌溉用水)施用根据本发明的混合物。
当用作杀昆虫剂时，根据本发明的活性化合物此外可以存在于它们的可商业得到的制剂中，且在从这些制剂制备的使用形式中，作为与增效剂的混合物。增效剂是这样的化合物，其增加活性化合物的作用，不需要加入本身有活性的增效剂。
当用作杀昆虫剂时，根据本发明的活性化合物此外可以存在于它们的可商业得到的制剂中，且在从这些制剂制备的使用形式中，作为与抑制剂的混合物，在应用于植物环境中、植物部分表面上或植物组织中以后，所述抑制剂减少活性化合物的降解。
从可商业得到的制剂制备的使用形式的活性化合物含量可以在宽限度内变化。使用形式的活性化合物浓度可以是0.00000001至95％(按重量计算)的活性化合物，优选0.00001至1％(按重量计算)。
根据本发明可以处理所有植物和植物部分。在本发明背景下，植物应当理解为是指所有的植物和植物种群，诸如野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物是通过常规植物育种和优化方法或通过生物技术和基因工程方法或上述方法的组合而获得的植物，其包括转基因植物和被植物育种者的权利保护或未保护的植物品种。植物部分应理解为是指地面以上和以下的植物的所有部分和器官，例如茎枝、叶、花和根，可述及的实例为叶、针叶、茎、茎干、花、子实体、果实、种子，根、块茎和根茎。植物部分还包括收获的材料，和无性和有性繁殖材料，例如插枝、块茎、根茎、侧枝和种子。
根据本发明用活性化合物处理植物和植物部分，可直接进行，或通过常规处理方法，使化合物作用于其周围、生长环境或贮存空间，所述常规处理方法例如浸渍、喷雾、蒸发、雾化、分散、涂布、注射，在繁殖材料、特别是种子的情况下，还可使用一种或多种包衣。
根据本发明的活性化合物特别适用于处理种子。害虫造成的大部分对作物植物的损害发生在早至储存期间种子被攻击时，和种子被播入土壤中以后、在植物萌芽过程中和刚萌芽之后。该阶段是特别关键的，因为生长的植物的根和芽是特别敏感的，甚至微小的损伤可以导致整株植物死亡。因此，使用合适的活性化合物保护种子和萌发的植物具有特别重大的利益。
通过处理植物的种子来控制害虫，是长期以来已知的，且是持续改进的主题。但是，种子的处理遇到一系列问题，它们总是不能以令人满意的方式得到解决。因而，希望开发保护种子和萌芽植物的方法，其不需要在播种以后或在植物发芽之后额外施用作物保护剂。此外，希望优化使用的活性化合物的量，以此方式提供对种子和萌芽植物的最大保护，从而免于害虫攻击，但是使用的活性化合物不会损害植物本身。具体地，处理种子的方法还应考虑转基因植物的固有的杀昆虫性质，以便在使用最小的作物保护剂的情况下实现对种子和萌芽植物的最佳保护。
本发明因此也涉及保护种子和萌芽植物免于害虫攻击的方法，其中用根据本发明的活性化合物处理种子。本发明同样涉及根据本发明的活性化合物用于处理种子的应用，所述处理保护种子和使得到的植物免于害虫。此外，本发明涉及种子，其已经用根据本发明的活性化合物处理过，从而提供针对害虫的保护。
本发明的优点之一是，根据本发明的活性化合物的特定系统性质意味着，用这些活性化合物处理种子不仅会保护种子本身，而且保护萌芽后得到的植物免于害虫。以此方式，可以免除在播种时或此后短时间内立即处理作物。
此外，必须认为有利的是，根据本发明的活性化合物也可以具体地用于转基因种子，从所述种子产生的植物能表达针对害虫的蛋白。通过用根据本发明的活性化合物处理这样的种子，仅仅例如杀昆虫蛋白的表达就可以控制某些害虫，且根据本发明的活性化合物可以额外地保护其免于损伤。
根据本发明的活性化合物适用于保护在农业、温室、森林或园艺中使用的上面已经提及的任意植物品种的种子。具体地，这可以采取玉米、花生、芸苔、油菜(oilseed rape)、罂粟、大豆、棉花、甜菜(如糖用甜菜和饲料甜菜)、水稻、高粱和粟、小麦、大麦、燕麦、黑麦、向日葵、烟草、马铃薯或蔬菜(如西红柿、白菜植物)的种子的形式。根据本发明的活性化合物同样适用于处理上面已经提及的水果植物和蔬菜的种子。玉米、大豆、棉花、小麦和芸苔或油菜的种子的处理是特别重要的。
如上面已经提及的，用根据本发明的活性化合物处理转基因种子也是特别重要的。这采取植物种子的形式，所述种子通常包含至少一个异源基因，该基因控制具有特定杀昆虫性质的多肽的表达。在该背景下，转基因种子中的异源基因可以源自微生物，诸如芽孢杆菌属(Bacillus)、根瘤菌属(Rhizobium)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙雷菌属(Serratia)、木霉属(Trichoderma)、棍状杆菌属(Clavibacter)、Glomus或胶霉属(Gliocladium)。本发明适用于处理包含至少一个源自芽孢杆菌属的异源基因的转基因种子，且其基因产物显示出针对欧洲玉米螟和/或玉米根蠕虫的活性。
在本发明背景下，单独地或在合适的制剂中，将根据本发明的活性化合物施用给种子。优选地，在足够稳定状态处理种子，以避免在处理过程中的损伤。一般而言，可以在收获和播种之间的任意时点，处理种子。使用的种子通常已经与植物分离，且不具有穗轴、壳、茎、外被、毛或果肉。
当处理种子时，通常必须小心地选择施用于种子的根据本发明的活性化合物的量和/或其它添加剂的量，以此方式，使得种子的萌芽不受不利影响，或使得到的植物不受损伤。尤其是在某些施用率(applicationrate)可能具有植物毒性作用的活性化合物的情况下，这必须牢记。
如上面已经提及的，根据本发明可以处理所有植物和植物部分。在一个实施方案中，可以处理野生植物种和植物品种，或通过常规生物培育方法(如杂交或原生质体融合)获得的植物种和植物品种，及其部分。在另一个实施方案中，可以处理通过基因工程方法(如果需要，与常规方法组合)获得的转基因植物和植物品种及其部分。在另一个实施方案中，根据本发明处理在每种情况下市售的或使用的植物品种的植物。植物品种应理解为是指通过常规育种、通过诱变或通过重组DNA技术获得的具有新性能(“特性”)的植物。它们可以是品种、生物型或基因型。
根据植物种或植物品种、其生长地和生长条件(土壤、气候、生长期、营养)，按照本发明处理还可以导致协同效应。因而，例如，可以实现下述效果：降低施用率、拓宽活性谱、增加根据本发明使用的活性化合物和组合物的活性、使植物更好地生长、增加对高温或低温的耐受性、增加对干旱或高土壤盐含量的耐受性、增加开花的质量、更容易收获、促进成熟、提高产量、使收获的产品的品质提高和/或营养价值提高、使收获的产品的贮存稳定性和/或可加工性更好。
根据本发明优选被处理的转基因植物或植物品种(通过基因工程获得的)包括这样的所有植物，其由于遗传修饰而获得赋予这些植物特别有利的、有用的特性的遗传材料。上述特性的实例是：使植物更好的生长、增加对高温或低温的耐受性、增加对干旱或高土壤盐含量的耐受性、增加开花的质量、促进成熟、提高产量、使收获的产品的品质提高和/或营养价值提高、使收获的产品的贮存稳定性和/或可加工性更好。上述特性中另外的和特别强调的实例是：更好地保护植物免于动物和微生物害虫，诸如昆虫、螨、植物病原真菌、细菌和/或病毒，且还可增加植物对某些除草活性化合物的耐受性。可以提及的转基因植物的实例是重要的作物植物，如谷类(小麦、水稻)、玉米、大豆、马铃薯、糖用甜菜、西红柿、豌豆和其它蔬菜品种、棉花、烟草、油菜以及水果植物(苹果、梨、柑桔和葡萄)，且特别应强调的是玉米、大豆、马铃薯、棉花、烟草和油菜。特性包括、但不限于：通过在植物中形成的毒素，和由来自苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的遗传材料(例如基因基因CryIA(a)、CryIA(b)、CryIA(c)、CryIIA、CryIIIA、CryIIIB2、Cry9c、Cry2Ab、Cry3Bb和CryIF及其组合)在植物中形成的毒素(下文中称作“Bt”植物)，增强植物对昆虫、蜘蛛类节肢动物(arachnids)、线虫和蛞蝓(slugs)和蜗牛的防卫。特性也包括、但不限于：通过系统获得抗性(SAR)、系统毒素、植物抗毒素、真菌激发子和抗性基因、和相应表达的蛋白和毒素，增加植物对真菌、细菌和病毒的防卫。特性另外包括、但不限于：增加植物对某些除草剂活性化合物的耐受性，例如咪唑啉酮、磺酰脲、草甘膦或草丁膦(phosphinotricin)(例如“PAT”基因)。赋予希望的目标特性的基因还可以在转基因植物中彼此组合地存在。可以提及的“Bt植物”的实例是以下述商品名销售的玉米品种、棉花品种、大豆品种和马铃薯品种：YIELD(例如玉米、棉花、大豆)、
Figure BDA0000075375410000702
(例如玉米)、
Figure BDA0000075375410000703
(例如玉米)、
Figure BDA0000075375410000704
(棉花)、(棉花)和
Figure BDA0000075375410000706
(马铃薯)。可以提及的耐除草剂植物的实例是以下述商品名销售的玉米品种、棉花品种和大豆品种：Roundup
Figure BDA0000075375410000707
(例如耐草甘膦的玉米、棉花、大豆)、Liberty
Figure BDA0000075375410000708
(例如耐草丁膦的油菜)、
Figure BDA0000075375410000709
(耐咪唑啉酮类)和
Figure BDA00000753754100007010
(例如耐磺酰脲的玉米)。可提及的抗除草剂植物(以常规方式培育的耐除草剂植物)包括以商品名
Figure BDA00000753754100007011
(例如玉米)销售的品种。
在家庭杀昆虫剂领域，根据本发明的活性化合物单独使用，或与其它合适的活性化合物，诸如磷酸酯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、新烟碱类、生长调节剂或来自其它已知杀昆虫剂种类的活性化合物组合使用。
此外，已经发现，根据本发明的活性化合物也对破坏工业材料的昆虫具有强烈的杀昆虫作用。
可以提及下述昆虫作为实例，但是没有任何限制：甲虫、膜翅目昆虫、白蚁和蛀虫。
在本上下文中的工业材料应当理解为是指非生活物质，例如，塑料、粘着剂、筛子(sizes)、纸和纸板、皮革、木材和加工过的木材产品和涂料组合物。
根据本发明的活性化合物可以用于气雾剂、非加压喷雾产品，例如泵和喷雾器喷雾剂、烟雾自动产生系统、润湿器、泡沫剂、凝胶剂、具有由纤维素或聚合物制成的蒸发片的蒸发产品、液体蒸发器(evaporators)、凝胶和薄膜蒸发器、推进剂驱动的蒸发器、不需要能量的或被动的蒸发系统、捕蛾纸、捕蛾袋和捕蛾胶、颗粒剂或粉剂(用于撒布或饵料撒布位置的饵剂)。
其它药物活性剂可以用于本发明的组合物中。活性剂包括在农药上或兽药上有活性的成分，包括、但不限于：杀螨剂、抗蠕虫药、抗寄生物药和杀昆虫剂，它们也可以加入本发明的组合物中。抗寄生物药可以包括杀外寄生物药和杀内寄生物药。
本领域众所周知的其它活性剂可以用于本发明的组合物中(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C.Plumb编，Blackwell Publishing，(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版，(January 2005))，包括、但不限于：阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、双甲脒、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素B、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、抗坏血酸、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸铋、博来霉素、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、budenoside、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮
Figure BDA0000075375410000721
氯氮
Figure BDA0000075375410000722
+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒促性素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯前列醇钠、二钾氯氮
Figure BDA0000075375410000723
氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质激素(ACTH)、替可克肽、环磷酰胺、环胞素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素/放线菌素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林乙酸盐、去氨加压素乙酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、敌敌畏、双氯芬酸钠、双氯西林、柠檬酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(DHT)、地尔硫茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨丁三醇、二苯基羟基胺、丙吡胺磷酸盐、多巴酚丁胺、多库酯/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多西环素、依地酸盐钙二钠、乙二胺四乙酸钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、环戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(酒精)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬苯达唑、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松乙酸盐、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质类固醇试剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白-200
Figure BDA0000075375410000731
肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢可酮二酒石酸盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维A酸、盐酸异克舒令、伊曲康唑、伊维菌素、白陶土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、保松噻、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、麦啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑密比霉素(milbemycin)肟、矿物质油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、酒石酸莫仑太尔、硫酸吗啡、莫昔克丁(moxidectin)、纳洛酮、癸酸诺龙、萘普生、麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药、硫酸新霉素、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、乙酸奥曲肽、奥沙拉秦钠、奥美拉唑、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥芬达唑、奥昔布宁氯化物、羟吗啡酮、氧四环素、缩宫素、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、硫酸巴龙霉素、帕罗西汀、青霉胺、一般信息青霉素类、青霉素G、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚苄明、保泰松、去氧肾上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素类、非经肠道磷酸盐、植物甲萘醌/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、吡喹酮、哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、疮疱丙酸杆菌(propionibacteriumaches)注射剂、丙泊酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、伪麻黄碱、欧车前亲水胶、双羟萘酸噻嘧啶、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、米帕林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)、盐水/高渗性泻药、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰/l-得普尼林、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、琥珀酰氯化胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲
Figure BDA0000075375410000741
唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘芬、特布他林硫酸盐、睾酮、四环素、噻苯哒唑、硫胂胺钠、硫胺素、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、替来他明/唑拉西泮、替米考星、硫普罗宁、妥布霉素硫酸盐、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲马多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素E/硒、杀鼠灵钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，诸如苯基吡唑等芳基吡唑化合物(例如氟虫腈)是本领域已知的，且适用于与本发明化合物相组合。这样的芳基吡唑化合物的实例包括、但不限于，在美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(它们都通过引用并入本文，各自授权给Merial，Ltd.，Duluth，GA)中所述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，可以向本发明的组合物中加入一种或多种上述的大环内酯单体化合物，其作为杀螨剂、抗蠕虫药和杀昆虫剂。所述大环内酯包括、但不限于：阿佛菌素、诸如阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁(latidectin)、lepimectin、司拉克丁、ML-1,694,554和米尔倍霉素、诸如弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁和奈马克丁。也包括所述阿佛菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，已知作为昆虫生长调节剂(IGR)的杀螨剂或杀昆虫剂类别也可以加入本发明的组合物中。属于该组的化合物是从业人员众所周知的，且代表广范围的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利号3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP0179022或U.K.2140010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(均指定Merial Ltd.，Duluth，GA，都通过引用并入本文)中。适合使用的IGR的实例包括、但不限于，烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲(novaluron)、拟除虫菊酯、甲脒和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲。
在本发明的另一个实施方案中，杀成虫剂的杀昆虫剂和杀螨剂也可以加入本发明的组合物中。这些包括除虫菊素类(其包括瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉酮菊素I、茉酮菊素II、除虫菊素I、除虫菊素II及其混合物)和拟除虫菊酯类(其包括、但不限于，溴氰菊酯、氯氰菊酯、氟氯苯菊酯氟氯氰菊酯等)和氨基甲酸酯类(其包括、但不限于，苯菌灵、苯胺灵(carbanolate)、甲萘威、克百威、灭虫威(meththiocarb)、速灭威、蜱虱威、残杀威、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威(thiofanox)和久效威等)。
在有些实施方案中，本发明的组合物可以包括一种或多种抗蠕虫药，包括、但不限于，苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶或有机磷酸盐类化合物中的活性剂。在有些实施方案中，在组合物中可以包含苯并咪唑，包括、但不限于噻苯哒唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环苯达唑、非班太尔、硫芬酯和它的o，o-二甲基类似物。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四米唑、左旋咪唑和布他米唑。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括、但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷酸盐活性剂包括、但不限于库马磷、美曲膦酯、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、TEPP和司替罗磷。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括抗线虫化合物吩噻嗪、哌嗪(它们作为中性化合物和不同的盐形式)、乙胺嗪、苯酚(诸如二碘硝酚)、砷剂(诸如砷酰胺)、乙醇胺(诸如酚乙铵、氯苯磺酸噻苯氧铵和美替立啶)；菁染料染料(包括吡维氯铵、恩波吡维铵和碘二噻宁)；异硫氰酸酯(包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯)和不同的天然产物(包括、但不限于、潮霉素B、α-山道年和卡英酸)。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括抗吸虫药(antitrematodal agents)。合适的抗吸虫药包括、但不限于：竹桃霉素诸如米列西D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝碘酚腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨苯胺化合物(包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙尼、雷复尼特、溴替尼特、溴沙尼特和氯生太尔)；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
抗绦虫化合物也可以有利地用于本发明的组合物中，包括、但不限于，不同盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素、巴龙霉素II和吡喹酮(praziquantel)。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括对节肢动物(artropod)寄生物有效的其它活性剂。合适的活性剂包括、但不限于：溴烯杀、氯丹、DDT、硫丹、林旦、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、卡波硫磷、氯芬磷、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、敌匹硫磷、除线磷(dichlorenthion)、乐果(diemthoate)、敌
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磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、福司吡酯、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、肟硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、扑灭司林、苯氧司林、除虫菊酯、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、氰硫基乙酸异冰片酯、烯虫酯、舒非仑、增效醚、鱼藤酮、乙酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、酞酸二甲酯和化合物1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a，4，7，7a-四氢-4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2，5-吡啶二羧化物(MGK-326)和2-(辛基硫)乙醇(MGK-874)。
可以与本发明的化合物组合形成组合物的抗寄生物药可以是生物活性肽或蛋白，包括，但不限于，缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体，作用于神经肌肉接头，导致寄生物麻痹和死亡。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是emodepside(参见Willson等人，Parasitology，Jan.2003，126(Pt 1)：79-86)。
可以与本发明的化合物组合形成组合物的杀昆虫剂可以是多杀菌素(例如多杀霉素)或取代的吡啶基甲基衍生物化合物诸如吡虫啉。这类药描述在上面例如美国专利号4,742,060或EP 0892060(它们二者通过引用并入本文)中。确定哪种单个化合物可以用于本发明的制剂中用于治疗特定昆虫感染，是在从业人员的技能水平内。
在某些实施方案中，可以与本发明的组合物相组合的杀昆虫剂是缩氨基脲(semicarbazone)、诸如氰氟虫腙(metaflumizone)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以有利地包括异
Figure BDA0000075375410000772
唑啉类化合物中的一种或多种化合物。这些活性剂描述在WO 2007/079162、WO 2007/075459和US 2009/0133319、WO 2007/070606和US2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375中，它们都通过引用整体并入本文。
在本发明的另一个实施方案中，可以将球孢子酸和它的衍生物(一类已知的杀螨的、抗蠕虫的、抗寄生物的和杀昆虫的药剂)加入本发明的组合物中。这些化合物可用于治疗或预防人和动物的感染，且描述在例如，美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，它们都通过引用整体并入本文。所述组合物可以包括一种或多种本领域已知的球孢子酸衍生物，包括所有立体异构体，诸如在上面引用的文献中所述的那些。
在另一个实施方案中，可以将氨基乙腈类(AAD)化合物的抗蠕虫化合物诸如莫奈太尔(monepantel)(ZOLVIX)等加入本发明的组合物中。这些化合物描述在例如WO 2004/024704；Sager等人，VeterinaryParasitology，2009，159，49-54；Kaminsky等人，Nature vol.452，2008年3月13日，176-181中。本发明的组合物还可以包括芳基并唑(aryloazol)-2-基氰基乙氨基化合物，诸如在Soll等人的US 2008/0312272(它整体并入本文)中所述的那些，和在2009年10月20日提交的美国专利申请号12/582,486(它通过引用并入本文)中所述的这些化合物的硫代酰胺衍生物。在其它实施方案中，所述组合物可以包括在2009年11月13日提交的美国专利申请号12/618,308(它整体通过引用并入本文)中所述的一种或多种芳基并唑-2-基氰基乙氨基化合物。
本发明的组合物也可以与对郝青酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括德奎太尔(derquantel)(参见Ostlind等人，Research in Veterinary Science，1990，48，260-61；和Ostlind等人，Medical and Veterinary Entomology，1997，11，407-408)。对郝青酰胺家族的化合物是已知的化合物类别，其包括具有针对某些寄生物的活性的螺环二氧杂
Figure BDA0000075375410000781
并(dioxepino)吲哚核心(参见Tet.Lett.1981，22，135；J.Antibiotics 1990，43，1380，和J.Antibiotics 1991，44，492)。另外，结构上有关的马可福胺(marcfortine)家族的化合物，诸如马可福胺A-C，也是已知的，且可以与本发明的制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980，601和Tet.Lett.1981，22，1977)。关于对郝青酰胺衍生物的其它参考，可以参见例如WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，它们都通过引用整体并入本文。
在另一个方面，本发明涉及预防或治疗家畜中的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，给家畜施用本文所述的抗寄生物制剂。
本发明也涉及针对外寄生物感染处理动物(有利地，家畜动物)的方法，其中施用杀外寄生物有效量的本发明的组合物。可以处理的哺乳动物包括、但不限于，人、猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、骆马、猪、绵羊和牦牛。在本发明的一个实施方案中，处理的哺乳动物是人、猫或狗。
在治疗对抗外寄生物(诸如蜱和蚤)的一个实施方案中，所述外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形动物，包括但不限于下述属的那些：栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)、牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Ambylomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、疥螨属(Sarcoptes)、瘙螨属(Psoroptes)、耳螨属(Otodectes)、痒螨属(Chorioptes)、皮蝇属(Hypoderma)、畜虱属(Damalinia)、长颚虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、管虱属(Solenoptes)，嚼虱属(Trichodectes)、和猫羽虱属(Felicola)。
在治疗对抗外寄生物的另一个实施方案中，所述外寄生物包括来自下述属的那些：栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)。治疗的外寄生物包括但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇及其组合。特定的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)、栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)、蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)、硬蜱属(Ixodes sp.)、革蜱属(Dermacentor sp.)、Amblyoma sp.等)、和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)、疥螨属(Sarcoptessp.)、耳螨属(Otodectes sp.)等)、虱(啮毛虱属(Trichodectes sp.)、姬螯螨属(Cheyletiella sp.)、Lignonathus sp.等)、蚊(伊蚊属(Aedes sp.)、库蚊属(Culex sp.)、按蚊属(Anopheles sp.)等)和蝇(黑角蝇属(Hematobiasp.)、家蝇属(Musca sp.)、刺蝇属(Stomoxys sp.)、肤蝇属(Dematobia sp.)、锥蝇属(Cochliomyia sp.)等)。
外寄生物的额外实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱(具环牛蜱)、消色牛蜱和环状牛蜱种的那些；蝇蛆病诸如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和嗜人锥蝇(Cochliomyiahominivorax)(叉叶绿蝇)；绵羊蝇蛆症诸如丝光绿蝇(Lucilia sericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚，新西兰和南非称为绿蝇蛆症)。双翅蝇，亦即成虫是寄生虫的那些，诸如扰血蝇(Haematobiairritans)(角蝇)；虱诸如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)、牛羽虱属(Damalinia)、管虱属(Solenoptes)等；和螨诸如疥螨(Sarcoptesscabiei)和羊瘙螨(Psoroptes ovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。
本发明的组合物也可以用于对抗内寄生物的治疗，所述内寄生物包括但不限于，裸头绦虫属(Anaplocephala)、钩口线虫属(Ancylostoma)、Anecator、蛔虫属(Ascaris)、毛细线虫属(Capillaria)、古柏线虫属(Cooperia)、复孔绦虫属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、棘球属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、片形属(Fasciola)、血矛线虫属(Haemonchus)、结节线虫属(Oesophagostumum)、胃线虫属(Ostertagia)、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、鞭虫属(Trichuris)和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物适于防治病虫害，包括：德国小蠊(Blatella germanica)、烟芽夜蛾(Heliothisvirescens)、马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)、铺道蚁(Tetramorium caespitum)及其组合。
植物寄生性线虫包括，例如瘿线虫属(Anguina spp.)、滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)、刺线虫属(Belonoaimus spp.)、伞滑刃线虫属(Bursaphelenchus spp.)、起绒草茎线虫(Ditylenchus dipsaci)、球异皮线虫属(Globodera spp.)、Heliocotylenchus spp.、异皮线虫属(Heterodera spp.)、长针线虫属(Longidorus spp.)、根结线虫属(Meloidogyne spp.)、短体线虫属(Pratylenchus spp.)、相似穿孔线虫(Radopholus similis)、盘旋线虫属(Rotylenchus spp.)、毛刺线虫属(Trichodorus spp.)、矮化线虫属(Tylenchorhynchus spp.)、小垫刃线虫属(Tylenchulus spp.)、半穿刺线虫(Tylenchulus semipenetrans)、剑线虫属(Xiphinema spp.)。
另外，无论含或不含加入组合物的其它杀虫(pesticidal)试剂，本发明还能够用来治疗其它病虫害，其包括但不限于下述病虫害：
(1)等足目(Isopoda)，例如潮虫(Oniscus asellus)、鼠妇(Armadillidium vulgare)和球鼠妇(Porcellio scaber)；
(2)倍足亚纲(Diplopoda)，例如Blaniulus guttulatus；
(3)唇足亚纲(Chilopoda)，例如Geophilus carpophagus和蚰蜒属(Scutigera spp.)；
(4)综合纲(Symphyla)，例如白松虫(Scutigerella immaculata)；
(5)缨尾目(Thysanura)，例如台湾衣鱼(Lepisma saccharina)；
(6)弹尾目(Collembola)，例如武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；
(7)蜚蠊目(Blattaria)，例如东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)和德国小蠊(Blattella germanica)；
(8)膜翅目(Hymenoptera)，例如松叶蜂属(Diprion spp.)、实叶蜂属(Hoplocampa spp.)、毛蚁属(Lasius spp.)、小家蚁(Monomoriumpharaonis)和胡蜂属(Vespa spp.)；
(9)蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(xenopsylla cheopis)、角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)和栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)；
(10)虱目(Anoplura)(Phthiraptera)，例如，畜虱属(Damaliniaspp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、人虱属(Pediculus spp.)、嚼虱属(Trichodectes spp.)；
(11)蛛形纲(Arachnida)，例如，粗脚粉螨(Acarus siro)、柑橘瘤瘿螨(Aceria sheldoni)、刺皮瘿螨属(Aculops spp.)、针刺瘿螨属(Aculusspp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)、短须螨属(Brevipalpus spp.)、苜蓿苔螨(Bryobiapraetiosa)、痒螨属(Chorioptes spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)、始叶螨属(Eotetranychus spp.)、梨上瘿螨(Epitrimerus pyri)、真叶螨属(Eutetranychus spp.)、瘿螨属(Eriophyes spp.)、半跗线螨属(Hemitarsonemus spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、硬蜱属(Ixodesspp.)、红斑蛛(Latrodectus mactans)、Metatetranychus spp.、小爪螨属(Oligonychus spp.)、钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)、全爪螨属(Panonychus spp.)、柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora)、侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus)、瘙螨属(Psoroptes spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、根嗜螨属(Rhizoglyphus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、中东金蝎(Scorpio maurus)、Stenotarsonemus spp.、跗线螨属(Tarsonemus spp.)、叶螨属(Tetranychus spp.)、西红柿斜背瘤瘿螨(Vasates lycopersici)；
(12)双壳软体动物(Bivalva)纲，例如，饰贝属(Dreissena spp.)；
(13)鞘翅目(Coleoptera)，例如，菜豆象(Acanthoscelides obtectus)、喙丽金龟属(Adoretus spp.)、蓝毛臀萤叶甲(Agelastica alni)、叩甲属(Agriotes spp.)、马铃薯鳃金龟(Amphimallon solstitialis)、家具窃蠹(Anobium punctatum)、星天牛属(Anoplophora spp.)、花象属(Anthonomus spp.)、圆皮蠹属(Anthrenus spp.)、阿鳃金龟属(Apogoniaspp.)、隐食甲属(Atomaria spp.)、毛皮蠹属(Attagenus spp.)、
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豆象属(Bruchidius obtectus)、豆象属(Bruchus spp.)、龟象属(Ceuthorhynchus spp.)、卑微楤象虫(Cleonus mendicus)、宽胸叩甲属(Conoderus spp.)、根颈象属(Cosmopolites spp.)、褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)、象虫属(Curculio spp.)、杨干隐喙象(Cryptorhynchus lapathi)、皮蠹属(Dermestes spp.)、叶甲属(Diabroticaspp.)、食植瓢虫属(Epilachna spp.)、Faustinus cubae、裸蛛甲(Gibbiumpsylloides)、黑异爪蔗金龟(Heteronychus arator)、Hylamorphaelegans，北美家天牛(Hylotrupes bajulus)、紫苜蓿叶象(Hyperapostica)、褐小蠹属(Hypothenemus spp.)、甘蔗大褐齿爪鳃金龟(Lachnosterna consanguinea)、马铃薯叶甲(Leptinotarsadecemlineata)、稻水象(Lissorhoptrus oryzophilus)、筒喙象属(Lixusspp.)、粉蠹属(Lyctus spp.)、油菜花露尾甲属(Meligethes aeneus)、五月鳃金龟(Melolontha melolontha)、Migdolus spp.、墨天牛属(Monochamus spp.)、Naupactus xanthographus、黄蛛甲(Niptushololeucus)、椰蛀犀金龟(Oryctes rhinoceros)、锯谷盗(Oryzaephilussurinamensis)、黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)、小青花金龟(Oxycetonia jucunda)、辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)、食叶鳃金龟属(Phyllophaga spp.)、日本弧丽金龟(Popillia japonica)、Premnotrypes spp.、油菜金头跳甲(Psylliodes chrysocephala)、蛛甲属(Ptinus spp.)、暗色瓢虫(Rhizobius ventralis)、谷蠹(Rhizoperthadominica)、米象属(Sitophilus spp.)、尖隐喙象属(Sphenophorus spp.)、茎干象属(Sternechus spp.)、综合目(Symphyletes spp.)、黄粉虫(Tenebrio molitor)、拟谷盗属(Tribolium spp.)、斑皮蠹属(Trogodermaspp.)、籽象属(Tychius spp.)、脊虎天牛属(Xylotrechus spp.)、距步甲属(zabrus spp.)；
(14)双翅目(Diptera)，例如，伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、花园毛蚊(Bibio hortulanus)、丽蝇属(Calliphoraerythrocephala)、地中海实蝇(Ceratitis capitata)、金蝇属(Chrysomyiaspp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)、噬人瘤蝇(Cordylobiaanthropophaga)、库蚊属(Culex spp.)、黄蝇属(Cuterebra spp.)、油橄榄果实蝇(Dacus oleae)、人肤蝇(Dermatobia hominis)、果蝇属(Drosophila spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、黑蝇属(Hylemyia spp.)、虱蝇属(Hyppobosca spp.)、皮蝇属(Hypoderma spp.)、斑潜蝇属(Liriomyza spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、绿蝽属(Nezara spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)、菠菜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)、草种蝇属(Phorbia spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、虻属(Tabanus spp.)、Tanniaspp.、欧洲大蚊(Tipula paludosa)、污蝇属(Wohlfahrtia spp.)；
(15)腹足纲(Gastropoda)，例如，阿勇蛞蝓属(Arion spp.)、双脐螺属(Biomphalaria spp.)、泡螺属(Bulinus spp.)、灰蛞蝓属(Derocerasspp.)、土蜗属(Galba spp.)、椎实螺属(Lymnaea spp.)、钉螺属(Oncomelania spp.)、琥珀螺属(Succinea spp.)；
(16)蠕虫纲(Helminths)，例如，十二指肠钩虫(Ancylostomaduodenale)、斯里兰卡钩口线虫(Ancylostoma ceylanicum)、巴西钩口线虫(Acylostoma braziliensis)、钩口线虫属(Ancylostoma spp.)、似引蛔线虫(Ascaris lubricoides)、蛔虫属(Ascaris spp.)、马来布鲁线虫(Brugia malayi)、帝汶布鲁线虫(Brugia timori)、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、夏伯特线虫属(Chabertia spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp)、丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、麦地那龙线虫(Dracunculusmedinensis)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)、蠕形住肠蛲虫(Enterobiusvermicularis)、Faciola spp.、血矛线虫(Haemonchus spp.)、异刺线虫属(Heterakis spp.)、微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)、猪圆线虫属(Hyostrongulus spp.)、罗阿丝虫属(Loa)罗阿丝虫属(Loa)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)、并殖吸虫属(Paragonimus spp.)、Schistosomenspp.、富氏类圆线虫(Strongyloides fuelleborni)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、粪圆线虫属(Stronyloides spp.)、牛带绦虫(Taenia saginata)、猪带绦虫(Taenia solium)、旋毛形线虫(Trichinellaspiralis)、本地毛形线虫(Trichinella nativa)、株布氏旋毛虫(Trichinellabritovi)、南方旋毛虫(Trichinella nelsoni)、Trichinella pseudopsiralis、毛圆线虫属(Trichostrongulus spp.)、鞭虫(Trichuris trichuria)、班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)；
(17)异翅目(Heteroptera)、例如，南瓜缘蝽(Anasa tristis)、拟丽蝽属(Antestiopsis spp.)、土长蝽属(Blissus spp.)、俊盲蝽属(Calocorisspp.)、Campylomma livida、异背长蝽属(Cavelerius spp.)、臭虫属(Cimex spp.)、Creontiades dilutus、胡椒缘蝽(Dasynus piperis)、Dichelops furcatus、胡椒网蝽(Diconocoris hewetti)、棉红蝽属(Dysdercus spp.)、美洲蝽属(Euschistus spp.)、扁盾蝽属(Eurygasterspp.)、Heliopeltis spp.、Horcias nobilellus、稻缘蝽属(Leptocorisaspp.)、叶喙缘蝽(Leptoglossus phyllopus)、草盲蝽属(Lygus spp.)、蔗黑长蝽(Macropes excavatus)、盲蝽科(Miridae)、绿蝽属(Nezara spp.)、Oebalus spp.、Pentomidae、方背皮蝽(Piesma quadrata)、壁蝽属(Piezodorus spp.)、棉跳盲蝽(Psallus seriatus)、Pseudacysta persea、红猎蝽属(Rhodnius spp.)、可可褐盲蝽(Sahlbergella singularis)、黑蝽属(Scotinophora spp.)、梨冠网蝽(Stephanitis nashi)、Tibraca spp.、椎猎蝽属(Triatoma spp.)；
(18)同翅目(Homoptera)，例如，无网长管蚜属(Acyrthosipon spp.)、Aeneolamia spp.、隆脉木虱属(Agonoscena spp.)、粉虱属(Aleurodesspp.)、蔗裂粉虱(Aleurolobus barodensis)、粉虱属(Aleurothrixus spp.)、杧果叶蝉属(Amrasca spp.)、飞廉短尾蚜(Anuraphis cardui)、肾圆盾蚧属(Aonidiella spp.)、梨矮蚜(Aphanostigma piri)、蚜属(Aphis spp.)、葡萄叶蝉(Arboridia apicalis)、小圆盾蚧属(Aspidiella spp.)、圆盾蚧属(Aspidiotus spp.)、Atanus spp.、土豆沟无网蚜(Aulacorthum solani)、粉虱属(Bemisia spp.)、李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii)、Brachycolus spp.、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、小褐稻虱(Calligypona marginata)、Carneocephala(黄头大叶蝉属)fulgida，甘蔗粉角蚜(Ceratovacuna lanigera)、沫蝉科(Cercopidae)、蜡蚧属(Ceroplastes spp.)、草莓中瘤钉毛蚜(Chaetosiphon fragaefolii)、蔗黄雪盾蚧(Chionaspis tegalensis)、茶绿叶蝉(Chlorita onukii)、核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola)、褐圆盾蚧属(Chrysomphalus ficus)、玉米叶蝉(Cicadulina mbila)、Coccomytilus halli、软蚧属(Coccus spp.)、茶藨隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)、Dalbulus spp.、粉虱属(Dialeurodesspp.)、桔木虱属(Diaphorina spp.)、白背盾蚧属(Diaspis spp.)、Doralisspp.、履绵蚧属(Drosicha spp.)、西圆尾蚜属(Dysaphis spp.)、灰粉蚧属(Dysmicoccus spp.)、绿小叶蝉属(Empoasca spp.)、绵蚜属(Eriosomaspp.)、斑叶蝉属(Erythroneura spp.)、Euscelis bilobatus，咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae)、假桃病毒叶蝉(Homalodisca coagulata)、桃大尾蚜(Hyalopterus arundinis)、吹绵蚧属(Icerya spp.)、片角叶蝉属(Idiocerus spp.)、扁喙叶蝉属(Idioscopus spp.)、灰飞虱(Laodelphaxstriatellus)、球蚧属(Lecanium spp.)、蛎盾蚧属(Lepidosaphes spp.)、萝卜蚜(Lipaphis erysimi)、长管蚜属(Macrosiphum spp.)、Mahanarvafimbriolata、高梁蚜森林型(Melanaphis sacchari)、Metcalfiella spp.、麦无网蚜(Metopolophium dirhodum)、黑缘平翅斑蚜(Monelliacostalis)、Monelliopsis pecanis、瘤蚜属(Myzus spp.)、莴苣衲长管蚜(Nasonovia ribisnigri)、黑尾叶蝉属(Nephotettix spp.)、褐飞虱(Nilaparvata lugens)、Oncometopia spp.、Orthezia(旌蚧属)praelonga、杨梅缘粉虱(Parabemisia myricae)、薯个木虱属(Paratrioza spp.)、片盾蚧属(片盾蚧属(Parlatoria)spp.)、瘿绵蚜属(Pemphigus spp.)、玉米花翅飞虱(Peregrinus maidis)、绵粉蚧属(Phenacoccus spp.)、杨平翅绵蚜(Phloeomyzus passerinii)、忽布疣蚜(Phorodon humuli)、倭蚜属(Phylloxera spp.)、百合并盾蚧(Pinnaspis aspidistrae)、臀纹粉蚧属(Planococcus spp.)、梨形原绵蚧(Protopulvinaria pyriformis)、桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)、粉蚧属(Pseudococcus spp.)、木虱属(Psylla spp.)、金小蜂属(Pteromalus spp.)、Pyrilla spp.、笠圆盾蚧属(Quadraspidiotus spp.)、Quesada gigas、平刺粉蚧属(Rastrococcusspp.)、缢管蚜属(Rhopalosiphum spp.)、黑盔蚧属(Saissetia spp.)、Scaphoides(带叶蝉属)titanus、麦二叉蚜(Schizaphis graminum)、苏铁刺圆盾蚧(Selenaspidus articulatus)、长唇基飞虱属(Sogata spp.)、白背飞虱(Sogatella furcifera)、稻飞虱属(Sogatodes spp.)、三角蝉(Stictocephala festina)、Tenalaphara malayensis、美国核桃黑蚜(Tinocallis caryaefoliae)、广胸沫蝉属(Tomaspis spp.)、声蚜属(Toxoptera spp.)、温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、个木虱属(Trioza spp.)、小叶蝉属(Typhlocyba spp.)、尖盾蚧属(Unaspis spp.)、葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii.)；
(19)等翅目(Isoptera)，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)、土白蚁属(Odontotermes spp.)；
(20)鳞翅目(Lepidoptera)，例如，桑剑纹夜蛾(Acronicta major)、烦夜蛾(Aedia leucomelas)、地夜蛾属(Agrotis spp.)、Alabamaargillacea、干煞夜蛾属(Anticarsia spp.)、甘蓝夜蛾(Barathrabrassicae)、Bucculatrix thurberiella、松粉蝶尺蛾(Bupalus piniarius)、黄尾卷叶蛾(Cacoecia podana)、Capua reticulana、苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)、果园秋尺蛾(Cheimatobia brumata)、禾草螟属(Chilo spp.)、云杉色卷蛾(Choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)、Cnaphalocerus spp.、埃及钻夜蛾(Eariasinsulana)、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella)、黄毒蛾(Euproctischrysorrhoea)、切夜蛾属(Euxoa spp.)、Feltia spp.、蜡螟(Galleriamellonella)、Helicoverpa spp.、实夜蛾属(Heliothis spp.)、褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)、茶长卷蛾(Homona magnanima)、苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)、贪夜蛾属(Laphygma spp.)、细蛾属(Lithocolletis)blancardella、绿果冬夜蛾(Lithophane antennata)、Loxagrotis albicosta、毒蛾属(Lymantria spp.)、黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)、甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae)、Mocisrepanda、Mythimna(光腹液蛾属)separata、Oria spp.、水稻负泥虫(Oulema oryzae)、小眼夜蛾(Panolis flammea)、棉红铃虫(Pectinophoragossypiella)、柑橘叶潜蛾(Phyllocnistis citrella)、粉蝶属(Pieris spp.)、小菜蛾(Plutella xylostella)、斜纹夜蛾属(Prodenia spp.)、伪碾夜蛾属(Pseudaletia spp.)、大豆尺夜蛾(Pseudoplusia includens)、玉米螟(Pyrausta nubilalis)、贪夜蛾属(Spodoptera spp.)、Thermesiagemmatalis，袋谷蛾(Tinea pellionella)、幕谷蛾(Tineola bisselliella)、栎绿卷蛾(Tortrix viridana)、粉夜蛾属(Trichoplusia spp.)；
(21)直翅目(Orthoptera)，例如，居屋艾蟋(Acheta domesticus)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)、德国小蠊(Blattella germanica)、蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)、飞蝗属(Locusta spp.)、黑蝗属(Melanoplus spp.)、美洲大蠊(Periplanetaamericana)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；
(22)缨翅目(Thysanoptera)，例如，稻蓟马(Baliothrips biformis)、Enneothrips flavens，花蓟马属(Frankliniella spp.)、实夜蛾属(Heliothrips spp.)、温室条蓟马(Hercinothrips femoralis)、卡蓟马属(Kakothrips spp.)、葡萄蓟马(Rhipiphorothrips cruentatus)、硬蓟马属(Scirtothrips spp.)、带蓟马属(Taeniothrips)cardamoni、蓟马属(Thripsspp.)；
(23)原生动物，例如，艾美球虫属(Eimeria spp.)。
在适当时，根据本发明的化合物还可以以特定浓度或施用率用作除草剂、安全剂、生长调节剂或改良植物性质的试剂，或用作杀微生物剂，例如用作杀真菌剂、抗真菌剂、杀细菌剂、杀病毒剂(包括针对类病毒的试剂)，或用作针对MLO(类支原体)和RLO(类立克次氏体)的试剂。在适当时，它们还可以用作合成其它活性化合物的中间体或前体。
在本发明的每个方面，可以针对单一害虫或其组合，施用本发明的化合物和组合物。
具有良好植物耐受性和对温血动物的有利毒性且被环境较好耐受的根据本发明的活性化合物，适用于保护植物和植物器官，用于增加产量，用于提高收获的物质的品质，和用于控制在农业、园艺、畜牧业、森林、花园和休闲场所中遇到的动物害虫，尤其是昆虫、蜘蛛类节肢动物、蠕虫、线虫和软体动物，保护储藏的产物和材料，和用于卫生保健场所。它们可以优选地用作植物保护剂。它们对通常敏感的和抗性的物种和所有或某些发育阶段是有活性的。
本发明的上述描述意在例证，而不是限制。本领域技术人员可以对所述的实施方案做出不同的变化或修饰。可以在不脱离本发明的范围或精神的情况下，做出这些。
在例如下面的非限制性实施例中进一步描述了本发明。从下面的非限制性实施例，可以更好地理解本发明和它的许多优点，它们通过例证给出。本领域技术人员会明白，这些实施例是非限制性的，且实现下述转化的类似方法是可能的。
下面的实施例描述了使用不同的基团R9和R10和连接物L，制备从阿佛菌素B1单体衍生出的不同的式(I)的大环内酯二聚体。在下面的实施例中，术语“阿佛菌素B1残基”表示在4’-位连接到糖基团的氧原子上的下述结构，其中R是异丙基或仲丁基。为了简便，下面的实施例描述了仅具有在该分子的25-位处的仲丁基的化合物的制备。但是，在实施例中描述的所有化合物包括在该位置用异丙基和仲丁基取代基的混合物取代的阿佛菌素或米尔倍霉素单体。此外，在实施例中的波谱数据仅反映具有仲丁基取代基的主要组分。
Figure BDA0000075375410000891
阿佛菌素B1残基
类似地，术语“5-O-TBS阿佛菌素B1残基”表示具有下面所示的结构的阿佛菌素B1残基，其中5-羟基已经被保护成叔丁基二甲基甲硅烷基醚：
Figure BDA0000075375410000901
实施例1
Figure BDA0000075375410000911
可以在碱性条件下使阿佛菌素化合物(XXXII)(其具有受保护的5-羟基和游离的4”-羟基)与二碘化物反应，形成二聚的化合物。然后在诸如氟化四丁铵等试剂存在下脱保护5-羟基，可以得到希望的终产物(XXXIII)。
实施例2
Figure BDA0000075375410000921
在还原氨化条件下，使用二醛化合物(XXXV)，可以将4”-表氨基(epiamino)阿佛菌素衍生物(XXXIV)的2个分子转化成二聚的产物(XXXVI)。
实施例3
Figure BDA0000075375410000931
在碱性条件下，使用二酰氯，可以将5-O-TBS-4”-表氨基阿佛菌素衍生物(5-O-TBS-XXXIII)的2个分子转化成二聚的产物(XXXVII)。在形成二聚的产物之前，用诸如叔丁基二甲基甲硅烷基等保护基保护5-羟基基团可能是必要的或非必要的。
实施例4
在碱性条件下，使用二-氯甲酸酯，可以将5-O-TBS-4”-表氨基阿佛菌素XXXIII的2个分子转化成二聚的产物21-B1-4(参见表3)。在形成二聚的产物之前，用诸如叔丁基二甲基甲硅烷基等保护基保护5-羟基基团可能是必要的或非必要的。
实施例5
使用二-异氰酸酯，可以将4”-表氨基阿佛菌素衍生物XXXIII的2个分子转化成二聚的产物(XXXVIII)。
实施例6
Figure BDA0000075375410000961
在碱性条件下，使用二-磺酰氯，可以将4”-表氨基阿佛菌素衍生物的2个分子转化成二聚的产物(XXXIX)。
实施例7
Figure BDA0000075375410000962
化合物21-B1-4(L＝C4亚烷基)
通过在块状碱二异丙基乙胺(DIEA)和二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-保护的”-表氨基阿佛菌素化合物与二-氯甲酸酯试剂反应，制备化合物21-B1-4。在去除甲硅烷基保护基以后，形成希望的产物。
步骤1：
Figure BDA0000075375410000971
将1，4-丁二醇二(氯甲酸酯)(29mg，0.135mmol，1.0当量)加入在0℃的4”-表-氨基-5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1(400mg，0.406mmol，3.0当量)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(70mg，0.54mmol，4.0当量)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(4mg，0.033mmol，0.24当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，然后在室温放置过夜。将水(10mL)加入该混合物，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到150mg(53％)5-O-TBS保护的二聚体化合物，为黄色粉末。
步骤2：
Figure BDA0000075375410000972
将来自步骤1的5-O-TBS保护的二聚体(150mg，0.071mmol，1.00当量)在4ml HF-吡啶溶液(如下制备：用27.5ml无水四氢呋喃稀释25g70％HF-吡啶溶液，然后加入在0℃的12.5ml吡啶，并搅拌悬浮液5min.)中的溶液在室温搅拌过夜。使用饱和碳酸氢钠水溶液，将反应溶液的pH值调至6。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取得到的溶液，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到95mg(71％)大环内酯二聚体化合物21-B1-4，为微黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.87(br d，J＝10.0Hz，2H)，5.78(d，J＝1.5Hz，2H)，5.76-5.70(m，4H)，5.57(dd，J＝10.0，2.4Hz，2H)，5.44(br s，2H)，5.40(d，J＝4.0Hz，2H)，5.37(m，2H)，4.99(br d，J＝7.0Hz，2H)，4.78(d，J＝2.8Hz，2H)，4.70(s，4H)，4.30(d，J＝6.0Hz，2H)，4.15-4.02(m，4H)，3.98(d，J＝6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.90-3.78(m，6H)，3.70-3.56(m，4H)，3.48(d，J＝10.0Hz，2H)，3.44(s，6H)，3.43(s，6H)，3.30(d，J＝2.0Hz，2H)，3.22(t，J＝9.0Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.32-2.20(m，10H)，2.02(dd，J＝12.0，3.0Hz，2H)，1.89(s，6H)，1.78(dd，J＝10.5，2.5Hz，2H)，1.68-1.43(m，16H)，1.49(s，6H)，1.25(d，J＝6.5Hz，6H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)，0.95(t，J＝7.6Hz，6H)，0.94(d，J＝7.0Hz，6H)，0.92(d，J＝7.5Hz，6H)，0.90(dd，J＝12.5，6.5Hz，2H)。LC-MS(电喷雾)m/z1908(M+Na+)。
实施例8
Figure BDA0000075375410000981
化合物22-B1-6(L＝C6亚烷基)
在肽偶联剂叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)存在下，通过使4”-表-氨基-5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1与二-羧酸反应，制备二脲连接的化合物。去除甲硅烷基保护基，得到希望的化合物。
步骤1：
Figure BDA0000075375410000991
将DPPA(380mg，1.38mmol，3.0当量)加入在氮气氛下的4”-表-氨基-5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1(1.0g，1.01mmol，2.2当量)、辛二酸(80mg，0.46mmol，1.0当量)和三乙胺(140mg，1.38mmol，3.0当量)在甲苯(50mL)中的溶液中。在90℃搅拌得到的溶液6h，用稀释的HCl水溶液(1.0M，20mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取水层，合并有机层，并用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到400mg(41％)5-O-TBS保护的二聚体化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤2
Figure BDA0000075375410000992
将来自步骤1的5-O-TBS保护的二聚体化合物(400mg，0.19mmol，1.0当量)在15ml HF-吡啶溶液(如下制备：用27.5ml无水THF稀释25g 70％HF-吡啶溶液，然后加入在0℃的12.5ml吡啶，并搅拌悬浮液5min.)中的溶液在室温搅拌8h。使用饱和碳酸氢钠水溶液，将反应溶液的pH值调至6。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取得到的溶液，合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到70mg(19％)22-B1-6二聚体化合物，为浅黄色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.87(br d，J＝10.0Hz，2H)，5.81(d，J＝1.5Hz，2H)，5.80-5.74(m，4H)，5.57(dd，J＝10.2，2.4Hz，2H)，5.45(br s，2H)，5.43(d，J＝4.0Hz，2H)，5.41(m，2H)，5.02(br d，J＝7.0Hz，2H)，4.79(d，J＝2.8Hz，2H)，4.71(s，4H)，4.32(d，J＝6.9Hz，2H)，3.98(d，J＝6.5Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.93-3.78(m，6H)，3.76-3.55(m，4H)，3.48(d，J＝10.0Hz，2H)，3.45(s，6H)，3.43(s，6H)，3.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.30-3.10(m，4H)，3.24(t，J＝9.0Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.34-2.20(m，10H)，2.05(dd，J＝12.0，3.0Hz，2H)，1.90(s，6H)，1.78(dd，J＝10.5，2.5Hz，2H)，1.70-1.35(m，16H)，1.47(s，6H)，1.30-1.20(m，4H)，1.25(d，J＝6.3Hz，6H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)，0.97(t，J＝7.0Hz，6H)，0.95(d，J＝7.0Hz，6H)，0.93(d，J＝7.5Hz，6H)，0.88(dd，J＝12.5，6.5Hz，2H)。LC-MS(电喷雾)m/z1934(M+Na+)。
实施例9
Figure BDA0000075375410001001
26-B1(L＝亚苯基)
通过使4”-脱氧-4”-氨基氧阿佛菌素B1与苯-1，3-二氯甲酸酯反应，制备上面显示的含有亚芳基连接物的化合物26-B1。
步骤1：5-O-TBS-阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001002
向阿佛菌素B1(43.7g，50.0mmol，1.0当量)和咪唑(18.7g，275mmol，5.5当量)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中，在室温逐滴加入叔丁基氯二甲基甲硅烷(18.9g，125mmol，2.5当量)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌4h，然后在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶2)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到33.0g(67％)5-O-TBS-阿佛菌素B1，为白色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1009(M+Na+)。
步骤2：5-O-TBS-4”-氧代阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001011
在氮气氛下，将二甲基亚砜(2.37g，30.36mmol，6.0当量)逐滴加入在-78℃的草酰氯(1.41g，11.13mmol，2.2当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌约10min，逐滴加入5-O-TBS-阿佛菌素B1(5.0g，5.06mmol，1.0当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液，同时在-78℃搅拌30min，然后加入三乙胺(5.12g，50.6mmol，10.0当量)。将得到的溶液在-60℃搅拌30min，并温热至室温，搅拌约45min。通过加入水(50mL)，淬灭反应溶液，并分离。用二氯甲烷(50mL x 2)萃取水层，合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂，得到4.9g(98％)5-O-TBS-4”-氧代阿佛菌素B1，为黄色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1007(M+Na+)。
步骤3：5-O-TBS-4”-表-阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001021
将硼氢化钠(15mg，0.40mmol，2.0当量)逐份加入5-O-TBS-4”-氧代阿佛菌素B1(200mg，0.20mmol，1.0当量)在甲醇(10mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌30min，通过加入水(5mL)来淬灭，用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤和在真空下浓缩后，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶3)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到120mg(60％)5-O-TBS-4”-表-阿佛菌素B1，为黄色固体(在该阶段去除微量副产物5-O-TBS-4”-阿佛菌素B1)；LC-MS(电喷雾)m/z 1009(M+Na+)。
步骤4：5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1-4”-(R)-三氟甲磺酸酯
Figure BDA0000075375410001022
在氮气氛下，将三氟甲磺酸酐(3.77g，13.4mmol，4.0当量)逐滴加入在0℃的5-O-TBS-4”-表-阿佛菌素B1(3.3g，3.34mmol，1.0当量)和吡啶(2.11g，26.7mmol，8.0当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌2h，用二氯甲烷(100mL)稀释，用10％HCl水溶液(10mL x 2)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到3.35g(90％)5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1-4”-(R)-三氟甲磺酸酯，为褐色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1141(M+Na+)。
步骤5：5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(S)-邻苯二甲酰亚氨基氧基阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001031
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.93g，18mmol，6.0当量)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.82g，12mmol，4.0当量)在CH3CN(40mL)中的悬浮液在室温搅拌30min，并加入在0℃的5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1-4”-(R)-三氟甲磺酸酯(3.35g，3.0mmol，1.0当量)在乙腈(40mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌12h，并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1∶15至1∶5)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到1.7g(50％)5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(S)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1，为亮黄色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1154(M+Na+)。
步骤6：4”-脱氧-4”-(S)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001032
将5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(S)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1(400mg，0.35mmol，1.0当量)溶解在HF-吡啶溶液(15mL，如下制备：用27.5ml无水四氢呋喃稀释25g 70％HF-吡啶溶液，然后加入在0℃的12.5ml吡啶，并搅拌悬浮液5min.)中。将得到的溶液在环境温度搅拌过夜，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂后，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5至1∶2)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到172mg(48％)4”-脱氧-4”-(S)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1，为白色粉末。LC-MS(电喷雾)m/z 1040(M+Na+)。
步骤74”-脱氧-4”-(S)-氨基氧基-阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001041
将肼一水合物(8.1mg，0.15mmol，1.5当量)加入4”-脱氧-4”-(S)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1(86mg，0.10mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度搅拌1h，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机层，用水(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂后，从二氯甲烷/己烷(10∶1)重结晶残余物，得到60mg(68％)4”-脱氧-4”-(S)-氨基氧-阿佛菌素B1，为白色粉末。LC-MS(电喷雾)m/z 910(M+Na+)。
步骤8：化合物26-B1
Figure BDA0000075375410001042
将苯-1，3-二氯甲酸酯(2.4mg，0.01mmol，1.0当量)加入在10-mL试管中的在0℃的4”-脱氧-4”-(S)-氨基氧基-阿佛菌素B1(26.6mg，0.03mmol，3.0当量)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌10h，并在真空下浓缩。使用甲醇/二氯甲烷(1∶60至1∶50)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到14.3mg(74％)26-B1，为白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(br s，2H)，7.96(s，2H)，7.43(m，1H)，7.03(m，2H)，6.94(m，1H)，5.87(br d，J＝10.0Hz，2H)，5.78(d，J＝2.0Hz，2H)，5.77-5.50(m，4H)，5.36(d，J＝2.4Hz，2H)，5.27(br s，2H)，5.23(d，J＝4.0Hz，2H)，5.13(m，2H)，4.83(br d，J＝7.0Hz，2H)，4.72(d，J＝3.0Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.57(d，J＝12.0Hz，2H)，4.43(d，J＝12.0Hz，2H)，3.91(d，J＝6.5Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.85-3.63(m，6H)，3.62-3.50(m，4H)，3.41(s，2H)，3.39(s，6H)，3.30(s，6H)，3.17(t，J＝9.0Hz，2H)，3.05(d，J＝2.0Hz，2H)，2.88(s，4H)，2.74(s，4H)，2.58(m，2H)，2.32-2.07(m，10H)，2.02(dd，J＝12.0，3.0Hz，2H)，1.71(s，6H)，1.58(dd，J＝10.5，2.5Hz，2H)，1.65-1.40(m，8H)，1.48(s，6H)，1.29(d，J＝6.5Hz，6H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)，1.08(d，J＝7.0Hz，6H)，0.95(t，J＝7.0Hz，6H)，0.93(d，J＝7.0Hz，6H)，0.89(d，J＝7.5Hz，6H)，0.80(dd，J＝12.5，6.5Hz，2H)。LC-MS(电喷雾)m/z1960(M+Na+)。
实施例10
通过使4”-氨基氧基阿佛菌素B1与二-异氰酸酯试剂反应，制备下面显示的阿佛菌素B1二聚体，其中L是C6亚烷基连接物，且R9和R10各自是-ONHC(＝O)NH-。
Figure BDA0000075375410001051
步骤1：5-O-TBS-阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001061
向阿佛菌素B1(43.7g，50.0mmol，1.0当量)和咪唑(18.7g，275mmol，5.5当量)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中，逐滴加入在室温的叔丁基氯二甲基甲硅烷(18.9g，125mmol，2.5当量)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌4h，然后在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶2)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到33.0g(67％)5-O-TBS-阿佛菌素B1，为白色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1009(M+Na+)。
步骤2：5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1-4”-(S)-三氟甲磺酸酯
Figure BDA0000075375410001062
在氮气氛下，将三氟甲磺酸酐(5.72g，20.28mmol，2.0当量)逐滴加入在0℃的5-O-TBS-阿佛菌素B1(10g，10.13mmol，1.0当量)和吡啶(3.2g，40.51mmol，4.0当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。将得到的溶液在冰/盐浴中在0℃搅拌2h，用二氯甲烷(100mL)稀释，并用10％HCl水溶液(100mL x 2)和盐水(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。使用石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶2∶1)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到10g(88％)5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1-4”-(S)-三氟甲磺酸酯，为黄色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1141(M+Na+)。
步骤3：5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(R)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001071
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(8.63g，52.90mmol，6.0当量)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.36g，35.21mmol，4.0当量)在乙腈(100mL)中的悬浮液在室温搅拌30min，并加入到在0℃的5-O-TBS-4”-脱氧-阿佛菌素B1-4”-(S)-三氟甲磺酸酯(9.87g，8.82mmol，1.0当量)在乙腈(100mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌12h，在真空下浓缩，用二氯甲烷(100mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(100mL x 2)洗涤。合并的有机层经盐水(100mL x 2)洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂后，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到4.0g(40％)5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(R)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1，为浅黄色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1154(M+Na+)。
步骤4：5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(R)-氨基氧基-阿佛菌素B1
Figure BDA0000075375410001072
将肼一水合物(18mg，0.33mmol，1.5当量)加入5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(R)-邻苯二甲酰亚氨基氧基-阿佛菌素B1(250mg，0.22mmol，1.0当量)在乙醇(15mL)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度搅拌30min，用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂后，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5至1∶2)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到0.16g(73％)5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(R)-氨基氧基-阿佛菌素B1，为浅黄色固体。LC-MS(电喷雾)m/z 1025(M+Na+)。
步骤5：六亚甲基-1，6-二异氰酸酯
Figure BDA0000075375410001081
在氮惰性气氛下，将双光气(238mg，1.2mmol，1.2当量)逐滴加入在0℃的己烷-1，6-二胺(116mg，1.0mmol，1.0当量)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(857mg，4.0mmol，4.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌10min，用二氯甲烷(20mL)稀释，用1M HCl水溶液(10mL x 3)和1M氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤。用盐水(20mL)洗涤有机层，分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到101mg(60％)六亚甲基-1，6-二异氰酸酯，为亮黄色油。
步骤6：5-O-TBS-30-B1-6
在氮气氛下在室温，向5-O-TBS-4”-脱氧-4”-(R)-氨基氧基-阿佛菌素B1(105mg，0.105mmol，2.1当量)和三乙胺(15.2mg，0.15mmol，3.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入六亚甲基-1，6-二异氰酸酯(8.4mg，0.05mmol，1.0当量)。将得到的溶液搅拌12h，用二氯甲烷(20mL)稀释，用1M HCl水溶液(10mL x 3)和1M氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤。用盐水(10mL)洗涤有机层，分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。使用二氯甲烷/甲醇(150∶1至50∶1)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到50mg(46％)5-O-TBS-30-B1-6，为亮黄色固体。
步骤7：30-B1-6
将5-O-TBS-30-B1-6(50mg，0.023mmol，1.0当量)在2ml HF-吡啶溶液(如下制备：用27.5ml无水THF稀释25g 70％HF-吡啶溶液，然后加入在0℃的12.5ml吡啶，并搅拌悬浮液5min.)中的溶液在室温搅拌12h。使用饱和碳酸氢钠水溶液，将反应溶液的pH值调至6。用乙酸乙酯(15mL×2)萃取得到的溶液，合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液，通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到30mg(67％)30-B1-6，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.88(br d，J＝10.0Hz，2H)，5.81(d，J＝1.5Hz，2H)，5.80-5.72(m，4H)，5.59(dd，J＝10.0，2.4Hz，2H)，5.45(br s，2H)，5.44-5.32(m，4H)，5.01(br d，J＝7.0Hz，2H)，4.79(d，J＝2.8Hz，2H)，4.70(s，4H)，4.32(d，J＝6.9Hz，2H)，3.99(d，J＝6.5Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.94-3.79(m，6H)，3.60-3.52(m，4H)，3.48(d，J＝10.0Hz，2H)，3.47(s，6H)，3.36(s，6H)，3.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.30-3.14(m，4H)，3.18(t，J＝9.0Hz，2H)，2.54(m，2H)，2.32-2.15(m，10H)，2.05(dd，J＝12.0，3.0Hz，2H)，1.90(s，6H)，1.81(dd，J＝10.5，2.5Hz，2H)，1.75-1.40(m，16H)，1.52(s，6H)，1.40-1.20(m，4H)，1.28(d，J＝6.5Hz，6H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)，0.99(t，J＝7.0Hz，6H)，0.95(d，J＝7.0Hz，6H)，0.93(d，J＝7.5Hz，6H)，0.88(dd，J＝12.5，6.5Hz，2H)。LC-MS(电喷雾)m/z1966(M+Na+)。
对动物寄生物的生物活性
对漂亮新小杆线虫(Caenorhabditis elegans)的活性
在含有50μl线虫生长培养基、1％大肠杆菌(E.coli)和20个L1漂亮新小杆线虫的微孔滴定板中，测试在100％DMSO中配制的化合物。基于与仅含有DMSO的对照孔中的平均运动性相对比的幼虫运动性，确定化合物的效力。使用在初期试验中使运动性减少超过80％的化合物，进行剂量响应试验，以确定EC50值。在该试验中测得化合物21-B1-4、22-B1-5、22-B1-6、27-B1、28-B1-4、29-B1-6、30-B1-6和33-B1-4具有小于0.5ppm的EC50值。
对捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的活性
在含有50μl线虫生长培养基、7％粪便浆和20个L1捻转血矛线虫的微孔滴定板中，测试在100％DMSO中配制的化合物。基于与仅含有DMSO的对照孔中的平均运动性相对比的幼虫运动性，确定化合物的效力。通过测定与对照孔相比使运动性减少90％的最低剂量，计算MIC90值。在该试验中测得化合物21-B1-4、22-B1-5、22-B1-6、27-B1、28-B1-4、29-B1-6、30-B1-6、31-B1-4、32-B1-4和33-B1-4具有小于0.5ppm的MIC90值。
对埃及伊蚊(Aedes aegypti)的活性
在含有180ul 1X Luria Broth培养基和10个新生埃及伊蚊幼虫的微孔滴定板中，测试在100％DMSO中配制的化合物。基于与仅含有DMSO的对照孔中的平均运动性相对比的幼虫运动性，确定化合物的效力。使用在初期试验中使运动性减少超过80％的化合物，进行剂量响应试验，以确定EC50值。选择的化合物进入杀昆虫剂第二个试验中。在该试验中，发现化合物21-B1-4、27-B1、28-B1-4、29-B1-6和33-B1-4具有小于1ppm的EC50值。
下面编号的段落进一步描述了本发明：
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000075375410001111
其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢、羟基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基，条件是，只有当A是单键时，R1是羟基，且只有当B是单键时，R5是羟基；
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地是氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基或齐墩果糖基氧基；
R9和R10独立地是选自下述的双基：键、O、NR11、-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝S)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-、-N(R11)C(＝S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(＝NR11)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R11)-和-C(＝S)N(R11)-；
R11是H或R2；
L是选自下述的双基连接物：键、C1-C20亚烷基、C2-C20亚烯基、C2-C20亚炔基、C3-C8亚环烷基、亚芳基、芳氧基亚芳基、亚杂芳基或它们的任意组合，其可以任选地含有N、O、S、P或Si原子；且
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基、卤素、O、N、S、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、氧代、肟基和烷氧基亚氨基；
m和n独立地是0、1或2；且
p是1-3；其中R9和R10可以连接到连接物L的任意2个原子上。
1.如段落1所述的化合物，其中：
A和B都是双键；且
n和m是2。
2.如段落1所述的化合物，其中：
A和B都是单键；且
n和m是2。
3.如段落1所述的化合物，其中R3和R7独立地是羟基或甲氧基；且R2和R6独立地是仲丁基或异丙基。
4.如段落1所述的化合物，其中R1和R5独立地是氢或羟基。
5.如段落1所述的化合物，其中L是C1-C20亚烷基或亚芳基；且R9和R10独立地是O、NR11、-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-。
6.如段落1所述的化合物，其中：
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是仲丁基、异-丙基或环己基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氮或氧；且
L是C2-C20亚烷基或亚芳基；且
m和n独立地是0或2。
7.如段落1所述的化合物，其中：
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是仲丁基、异-丙基或环己基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-；且
L是C2-C20亚烷基或亚芳基；且
m和n独立地是0或2
8.如段落1所述的化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氧或NR11；且
L是C2-C10亚烷基或亚芳基。
9.如段落1所述的化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异-丙基或仲丁基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-；且
L是C2-C10亚烷基或亚芳基。
10.如段落1所述的化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异-丙基或仲丁基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-；且
L是C2-C10亚烷基或亚芳基。
11.如段落10或11所述的化合物，其中：
R3和R7是羟基；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；且
L是C2-C10亚烷基。
12.如段落10或11所述的化合物，其中：
R3和R7是羟基；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；且
L是亚苯基。
13.如段落12所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是2。
14.如段落12所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是0。
15.如段落13所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是2。
16.如段落13所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是0。
17.用于治疗或预防动物中的寄生物感染的组合物，所述组合物包含至少一种如段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.用于抗击植物或植物繁殖材料中的害虫的组合物，所述组合物包含至少一种如段落1所述的化合物或其农业上可接受的盐和农业上可接受的载体。
19.用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的如段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的如段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.用于抗击或防治生长中的植物、植物繁殖材料、含有木材的物质或源自木材的物质上的害虫的方法，所述方法包括，使害虫、植物、植物繁殖材料、或其中植物生长的土壤或水、或含有木材的物质、或源自木材的物质接触在农药上有效量的式(I)化合物或其农业上可接受的盐。
22.如段落1所述的化合物在治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰中的应用。
23.如段落1所述的化合物在药物生产中的应用，所述药物用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰。
＊＊＊
因而已经详细描述了本发明的优选实施方案，应当理解，本发明的上述描述是例证性的，无意限于在上面的描述中阐述的具体细节，因为可以做出它的许多显而易见的变化。本领域技术人员可以做出所述实施方案的不同变化或改进。可以做出这些变动、变化和改进，而不脱离本发明的范围或精神。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000075375400000011
其中：
A是单键或双键；
B是单键或双键；
R1和R5独立地是氢、羟基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基，条件是，只有当A是单键时，R1是羟基，且只有当B是单键时，R5是羟基；
R2和R6独立地是直链的或支链的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C3-C8环烷基；
R3和R7独立地是羟基、甲氧基、氧代、肟基或烷氧基亚氨基；
R4和R8独立地是氢、羟基、C1-C8烷酰氧基、苯甲酰氧基、二-C1-C8烷基氨基苯甲酰氧基、(C1-C8烷氧基)p、C1-C8烷硫基、C1-C8烷硫基烷氧基或齐墩果糖基氧基；
R9和R10独立地是选自下述的双基：键、O、NR11、-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝S)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-、-N(R11)C(＝S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(＝NR11)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R11)-和-C(＝S)N(R11)-；
R11是H或R2；
L是选自下述的双基连接物：键、C1-C20亚烷基、C2-C20亚烯基、C2-C20亚炔基、C3-C8亚环烷基、亚芳基、芳氧基亚芳基、亚杂芳基或它们的任意组合，其可以任选地含有N、O、S、P或Si原子；且
其中所述连接物可以任选地被一个或多个选自下述的基团取代：氰基、硝基、羟基、卤素、O、N、S、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、氧代、肟基和烷氧基亚氨基；
m和n独立地是0、1或2；且
p是1-3；其中R9和R10可以连接到连接物L的任意2个原子上。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
A和B都是双键；且
n和m是2。
3.权利要求1所述的化合物，其中：
A和B都是单键；且
n和m是2。
4.权利要求1所述的化合物，其中R3和R7独立地是羟基或甲氧基；且R2和R6独立地是仲丁基或异丙基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1和R5独立地是氢或羟基。
6.权利要求1所述的化合物，其中L是C1-C20亚烷基或亚芳基；且R9和R10独立地是O、NR11、-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-。
7.权利要求1所述的化合物，其中：
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是仲丁基、异丙基或环己基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氮或氧；且
L是C2-C20亚烷基或亚芳基；且
m和n独立地是0或2。
8.权利要求1所述的化合物，其中：
R1和R5独立地是氢或羟基；
R2和R6独立地是仲丁基、异丙基或环己基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-OC(＝O)O-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-；且
L是C2-C20亚烷基或亚芳基；且
m和n独立地是0或2。
9.权利要求1所述的化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7是羟基或甲氧基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是氧或NR11；且
L是C2-C10亚烷基或亚芳基。
10.权利要求1所述的化合物，其中：
A是双键；
B是双键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-；且
L是C2-C10亚烷基或亚芳基。
11.权利要求1所述的化合物，其中：
A是单键；
B是单键；
R1和R5是氢；
R2和R6独立地是异丙基或仲丁基；
R3和R7是羟基、甲氧基或肟基；
R4和R8是氢；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-、-N(R11)C(＝O)N(R11)-或-N(R11)S(O)2-；且
L是C2-C10亚烷基或亚芳基。
12.权利要求10或11所述的化合物，其中：
R3和R7是羟基；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；且
L是C2-C10亚烷基。
13.权利要求10或11所述的化合物，其中：
R3和R7是羟基；
R9和R10独立地是-NR11C(＝O)-、-NR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；且
L是亚苯基。
14.权利要求12所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是2。
15.权利要求12所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是0。
16.权利要求13所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是2。
17.权利要求13所述的化合物，其中：
R9和R10独立地是-ONR11C(＝O)-、-ONR11C(＝O)O-、-ONR11C(＝O)NR11-或-N(R11)C(＝O)N(R11)-；
R11是氢或C1-C8烷基；且
m和n是0。
18.用于治疗或预防动物中的寄生物感染的组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.用于抗击植物或植物繁殖材料中的害虫的组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1所述的化合物或其农业上可接受的盐和农业上可接受的载体。
20.用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.用于抗击或防治生长中的植物、植物繁殖材料、含有木材的物质或源自木材的物质上的害虫的方法，所述方法包括，使害虫、植物、植物繁殖材料、或其中植物生长的土壤或水、或含有木材的物质、或源自木材的物质接触在农药上有效量的式(I)化合物或其农业上可接受的盐。
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