EA019126B1

EA019126B1 - Димерные производные авермектина и милбемицина

Info

Publication number: EA019126B1
Application number: EA201100899A
Authority: EA
Inventors: Чарльз К. Менг
Original assignee: Мериал Лимитед
Priority date: 2008-12-04
Filing date: 2009-12-04
Publication date: 2014-01-30
Also published as: EP2376513B1; BRPI0922709B1; CA2745434C; US20100144859A1; AU2009322206A1; ES2537424T3; EP2376513A1; HK1157790A1; AR074482A1; TWI457347B; NZ593184A; WO2010065852A1; JP2012511019A; AU2009322206B2; US8426460B2; BRPI0922709A2; CA2745434A1; JP5595412B2; ZA201104100B; TW201033228A

Abstract

В настоящем изобретении описаны новые антипаразитарные и пестицидные производные авермектина и милбемицина, в которых два авермектиновых или милбемициновых составных элемента соединены химическим линкером. Полученные соединения могут применяться в составе ветеринарных композиций, которые используются для лечения, контроля и профилактики эндо- и эктопаразитарных инфекций и инвазий у животных, или для борьбы с вредителями растений или материала для размножения растений.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Заявка на данный патент претендует на приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США № 61/119761, поданной 4 декабря 2008 г., которая включена в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении описаны новые антипаразитарные производные авермектинового и милбемицинового семейств, в которых две молекулы авермектина или милбемицина соединены химическим линкером. Полученные соединения могут применяться в пероральных, парентеральных или местных ветеринарных препаратах для лечения, сдерживания и профилактики эндо- и эктопаразитических инфекций/инвазий у млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки, кошки и люди, а также у птиц и рыб.

Предшествующий уровень техники

Животные и люди страдают от эндопаразитарных инфекций, включая, например, гельминтиаз, который чаще всего вызывается группой паразитических червей, называемых нематодами или круглыми червями. Эти паразиты являются причиной больших экономических потерь в свиноводстве, овцеводстве, коневодстве и разведении крупного рогатого скота, а также в птицеводстве. Паразиты, встречающиеся в желудочно-кишечном тракте животных и людей, включают паразитов из родов Лпсу1о51ота, №са1от, Л^сагк. §1гоиду1о1йе8, Тг1сШпс11а, СарШайа, Тохосага, То.ха5сап5, Тпс1шп5, Еп1егоЫи8, Настопс1ш5, Οδ1етда§1а, Тг1сНо51гопду1и5, Оекорйадойотит, Соорепа, Випойошиш, §1гопду1и8, Суа1Но51отит, и паразитов, обнаруженных в крови или других тканях и органах, таких как ЭйоШейа, ОпсНосегса, Э|с1уосаи1и5.

Макролидные противогельминтные соединения могут применяться для лечения эндо- и эктопаразитарных инфекций и инвазий у млекопитающих и птиц. Соединения, принадлежащие к данному классу, включают авермектиновые и милбемициновые серии макролидов. Данные соединения представляют собой сильные антипаразитарные средства, эффективно работающие против широкого ряда внутренних и внешних паразитов. Авермектины и милбемицины обладают одинаковым 16-членным макроциклическим лактонным циклом, однако милбемицины не содержат дисахаридный заместитель в положении 13 лактонового цикла. Помимо борьбы с паразитическими насекомыми, клещами и зуднями, авермектины и милбемицины применяют для лечения эндопаразитарных инфекций у теплокровных животных.

Авермектины можно выделить из ферментативного бульона авермектин-продуцирующего штамма 81гер1ошусе8 ауеттййк и его производных. Производство, выделение и структурное охарактеризование авермектинов описано в статье А1Ьег5-8сйопЬегд, е! а1., 1. Ат. СНет. 8ос. 1981, 103, 4216-4221 и процитированных в этой статье ссылках. Определение морфологических характеристик данной культуры описано в И8 4310519, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Восемь различных природных авермектинов имеют следующие структуры:

где А в положении 22, 23 обозначает одинарную или двойную связь; В! представляет собой атом водорода или гидроксил;

В₂ представляет собой изопропил или втор-бутил;

В₃ представляет собой гидрокси или метокси.

- 1 019126

Общепринятая дифференциация природных соединений данного класса выглядит следующим образом:

Соединение	(А)	К!	к₂	К₃
А1а	двойная связь	-н	втор-бутил	-ОСН₃
А1Ь	двойная связь	-н	изо-пропил	-ОСНз
А2а	одинарная связь	-он	втор-бутил	-ОСНз
А2Ь	одинарная связь	-он	изо-пропил	-ОСНз
В1а	двойная связь	-н	втор-бутил	-ОН
В1Ь	двойная связь	-н	изо-пропил	-ОН
В2а	одинарная связь	-он	втор-бутил	-ОН
В2Ь	одинарная связь	-он	изо-пропил	-ОН

Выделение авермектинов обычно дает смесь компонентов а и Ь в соотношении 4:1 соответственно. Разделение компонентов а и Ь можно осуществить стандартными хроматографическими методами, однако на практике это делается редко, поскольку минимальные различия в заместителях В.2 у данных производных оказывают небольшой эффект на химическую реакционную способность или биологическую активность данных соединений. Таким образом, наличие смеси указывается путем называния принадлежащих к данному классу соединений как А1, А2, В1 или В2, опуская обозначения а и Ь.

Милбемицины представляют собой агликоновые производные авермектинов, такие как описанные, например, в И8 4144352; 4791134 и 6653342, которые включены в настоящий текст посредством ссылки. Особенно важные противогельминтные средства из данного семейства включают моксидектин, описанный, например, в И8 7348417 и 4916154 (и процитированных в данных патентах ссылках, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки).

Авермектиновые и милбемициновые серии соединений являются либо природными веществами, либо полусинтетическими производными. Природные авермектины описаны в И8 4310519, а 22,23дигидроавермектиновые соединения описаны в И8 4199569, все указанные документы включены в настоящий текст посредством ссылки. Синтез авермектинов был описан в литературе (1. Ат. Скет. 8ос. 1989, 111, 2967; 1. Ат. Скет. 8ос. 1986, 108, 2776), и исследования по деконъюгации и эпимеризации авермектиновых производных также были описаны в статьях Напекк1ап, е! а1. (1. Ат. Скет. 8ос. 1987, 109, 7063) и Егакег-Кшй, е! а1. (1. Ат. Скет. 8ос. 1987, 109, 933). Общее обсуждение авермектинов, включающее обсуждение их применения в отношении людей и животных, см. в Пегтески апй АЬатескп, \У.С СатрЬе11, ей., 8рНпдег-Уег1ад, №\ν Уогк (1989). Природные милбемицины описаны в работе Аок1 е! а1., И8 3950360, а также в различных работах, процитированных в Тке Мегск 1ийех, 12^4Ь ей., 8. Вийауап, Ей., Мегск & Со., 1ис. ^кйекоике 81акоп, Ыете 1егкеу (1996).

Примеры авермектинов включают абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин и селамектин. Примеры милбемицинов включают милбемектин, милбемицин Ό, моксидектин и немадектин. Также в их число включены 5-оксо и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов соответственно.

Макроциклические лактонные соединения известны в данной области техники и могут быть легко получены от коммерческих поставщиков или по синтетическим методикам, известным в данной области техники. В качестве примера можно привести широкодоступные технические и коммерческие литературные источники. В случае авермектинов, таких как ивермектин и абамектин, можно сослаться, например, на работу кегтесйп апй АЬатескп, 1989, Ьу М.Н. Икскег апй Н. ΜιόζιΕ ^1Шат С. СатрЬе11, риЬкккей Ьу 8ркпдег Уегкщ. или А1Ьегк-8скопЬегд е! а1. (1981), Ауегтескпк 81гнс1нге Пе1егттакоп, 1. Ат. Скет. 8ос, 103, 4216-4221. Для дорамектина можно порекомендовать Уе1екпагу Рагакйо1оду, уо1. 49, Ыо. 1, 1и1у 1993, 5-15. В случае милбемицинов можно упомянуть, среди прочих, работы Эау1е8 Н.О. е! а1., 1986, Ауегтескпк апй МПЬетстз, №й Ргой. Вер., 3, 87-121, Мгс%к Н. е! а1., 1983, 8уп1кек1к о! МйЬеткж 1гот Ауегтескпк, Текакейгоп Ьей., 24, 5333-5336, И8 4134973 и ЕР 0677054.

Авермектины и милбемицины демонстрируют сильное антипаразитарное действие, будучи при этом относительно нетоксичными для большинства видов млекопитающих. В результате этого, семейство авермектинов/милбемицинов находилось в фокусе интенсивных исследований их химической модификации, которые кратко просуммированы, например, в И8 4199569; 4310519; 4423209; 4427663; 4457920; 4806527; 4831016; 4855317; 4859657; 4871719; 4873224; 4874749; 4895837; 4906619; 4920148; 4963582; 4973711; 4978677; 5015630 5023241 5030622; 5055454; 5055596; 5057499; 5077308; 5162363; 5169839; 5208222; 5244879; 5262400; 5830875 и 7250402. Химические модификации также индуцировали введением в ферментативный бульон кислот, которые затем встраивались в положение С-25 авермектинов (ЕР 0214731 и Агск. Вюскет. Вюркук 1989, 269, 544-547). Все перечисленные документы и приведенные в них ссылки, а также процитированные в настоящем тексте источники включены в настоящий текст посредством ссылки.

Несмотря на впечатляющий прогресс в антипаразитатных исследованиях, сохраняются опасения в связи с все учащающимися сообщениями о резистентности среди паразитов в ветеринарии (Рагакйо1о§у 2005, 131, 8179-190). Таким образом, сохраняется потребность в новых эндектоцидах и противогельминтных препаратах для ветеринарной медицины. Задачей настоящего изобретения является разработка

- 2 019126 новых эндектоцидов и противогельминтных соединений и препаратов, а также способов лечения с применением таких соединений. То, что настоящее изобретение дает описанные в настоящем тексте результаты, является неожиданным и неочевидным.

Все документы, процитированные или данные в виде ссылки в настоящем тексте (процитированные в настоящем тексте документы), и все документы, процитированные или данные в виде ссылки в процитированных в настоящем тексте документах, а также все инструкции производителей, описания, спецификации продуктов и технологические карты для любых продуктов, упомянутых в настоящем тексте или в любом документе, включенном в настоящий текст посредством ссылки, включены тем самым в настоящий текст посредством ссылки и могут использоваться при практическом осуществлении настоящего изобретения.

Цитирование или упоминание какого-либо документа в настоящем патенте не является признанием того, что данный документ является частью существующего уровня техники для настоящего изобретения.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении описаны, среди прочего, новые димерные авермектиновые/милбемициновые соединения, композиции и их применение, где 13-, 4'- или 4-положения двух мономерных производных авермектина или милбемицина могут быть соединены через химический линкер. Данные соединения могут иметь дополнительные заместители в положениях 4, 5, 23 и 25. Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка таких соединений.

Одной задачей настоящего изобретения является разработка соединения формулы (I)

где А представляет собой одинарную или двойную связь;

В представляет собой одинарную или двойную связь;

В₁ и В₅ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, оксо, оксиимино или алкоксиимино при условии, что В₁ представляет собой гидроксил только в том случае, когда А представляет собой одинарную связь, и что В₅ представляет собой гидроксил только в том случае, когда В представляет собой одинарную связь;

В₂ и В₆ независимо представляют собой линейный или разветвленный С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил или С₃-С₈-циклоалкил;

В₃ и В- независимо представляют собой гидроксил, метокси, оксо, гидроксиимино или алкоксиимино;

В₄ и В₈ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, С₁-С₈-алканоилокси, бензоилокси, ди-С₁-С₈-алкиламино бензоилокси, (С₁-С₈-алкокси)_р, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈-алкилтиоалкокси или олеандросилокси;

К.₉ и В₁₀ независимо представляют собой группы-дирадикалы, выбранные из связи, О, ΝΚ₁₁, -ЦВ_ПС(=О)-, -ЦВ_ПС(=8)-, -1ЧК._ПС(=О)О-, -ОЦВ_ПС(=О)-, -ОЦК_ПС(=О)О-, -ΟΒ_η^=Θ)ΝΚ_π-, -ОС(=О)О-, -ЖК._П)С(=ОМК__П)-, -Ν(Βη)^=8)Ν(Βη)-, -Ц(В_П)8(О)₂К(К_П)-, -Ц(В_П)8(О)₂-, -Ц(В_П)8ОК(К_П)-, -К(Вп)8(О)-, -С(=МВ11)-, -С(=О)-, -С(=О)К(В_П)- и -€(=8)Ν(Β_η)-;

В₁₁ представляет собой Н или В₂;

Ь представляет собой линкер-дирадикал, выбранный из связи, С₁-С₂₀-алкилена, С₂-С₂₀-алкенилена, С₂-С₂₀-алкинилена, С₃-С₈-циклоалкилена, арилена, арилоксиарилена, гетероарилена или любой их комбинации, которая может при желании содержать атом Ν, О, 8, Р или 8ί;

где указанный линкер может при желании быть замещен одной или более группами, выбранными из циано, нитро, гидрокси, галогена, О, Ν, 8, С₁-С₆-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆тиоалкила, оксо, оксиимино и алкоксиимино;

т и η независимо равны 0, 1 или 2;

р равен 1-3.

Линкер Ь в соединении формулы (I) может соединять два макроциклических лактонных мономера по любому атому углерода в цепи или через любые два атома в циклическом линкере. Например, когда линкер представляет собой фениленовую группу, два указанных мономера могут быть присоединены к фениленовому линкеру в орто-, мета- или пара-положении друг к другу. Аналогично, если линкер пред

- 3 019126 ставляет собой алкиленовую цепь, два указанных мономера могут быть присоединены к любым двум атомам в цепочке линкера, включая неконцевые и концевые атомы алкиленовой цепи.

Кроме того, в настоящем изобретении описаны антипаразитарные композиции, содержащие соединения формулы (I), неограничивающие примеры которых могут включать препараты для точечного нанесения и обливания, а также препараты для перорального и инъекционного введения. Таким образом, второй задачей настоящего изобретения является разработка антипаразитарных композиций, содержащих соединения формулы (I), предназначенных для профилактики и лечения паразитарных инфекций и инвазий у животных.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка композиций для борьбы с вредителями, причиняющими вред растениям, материалу для размножения растений и материалам на основе древесины.

Третьей задачей настоящего изобретения является разработка способов лечения и профилактики паразитарных инфекций и инвазий у животных, которые включают лечение зараженного животного эффективным антипаразитарным количеством соединения формулы (I).

Четвертой задачей настоящего изобретения является разработка способов борьбы с вредителями, причиняющими вред растениям, материалу для размножения растений и материалам на основе древесины, которые включают обработку зараженного растения или почвы, на которой растет зараженное растение, или материала на основе древесины пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I).

Отметим, что в объем настоящего изобретения не включены никакие ранее описанные соединения, продукты, способы получения таких продуктов или способы использования таких продуктов, что соответствует письменному описанию и требованиям И8РТО (35 И.8.С. 112, первый абзац) или ЕРО (статья 83 ЕРС), так что заявитель (заявители) не претендуют на права и отказываются от притязаний на любой ранее описанный продукт, способ получения такого продукта или способ использования такого продукта. Таким образом, настоящее изобретение намеренно не охватывает соединения, продукты, способы получения продуктов или соединений, или способы использования продуктов или соединений, которые в явном виде описаны в предшествующем уровне техники, или новизна которых нарушается предшествующим уровнем техники, включая (но не ограничиваясь только ими) любые указанные в настоящем тексте источники из предшествующего уровня техники; и заявитель (заявители) в явном виде сохраняют за собой право включать в любой пункт формулы изобретения отказ от любого ранее описанного соединения, продукта, способа получения такого продукта или способа использования такого продукта. В частности, в число соединений по настоящему изобретению не входят авермектин/милбемицин или ранее описанные производные авермектина/милбемицина.

Перечисленные и другие варианты осуществления описаны в приведенном далее подробном описании или с очевидностью следуют из него и охватываются им.

Подробное описание

Соединения по настоящему изобретению и композиции, содержащие указанные соединения, обладают высокой эффективностью при лечении или профилактике паразитарных инфекций или инвазий у млекопитающих, рыб и птиц и, в частности, у человека, кошек, собак, лошадей, цыплят, свиней, овец и крупного рогатого скота, имеющих целью избавление перечисленных хозяев от всех паразитов, обычно встречающихся у млекопитающих, рыб и птиц.

Соединения и композиции по настоящему изобретению также проявляют активность в отношении вредителей, наносящих вред сельскохозяйственному материалу, и могут эффективно применяться для обработки и защиты растений, злаков, материалов для размножения растений, материалов, содержащих древесину или изготовленных из древесины, от вредителей.

В соответствии с этим в настоящем изобретении описаны способы для профилактики и избавления от паразитов животных, включающие введение животному эффективного антипаразитарного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В настоящем изобретении также описан способ борьбы или снижения численности вредителей, и защиты злаков, растущих растений, материалов для размножения растений, материалов, содержащих древесину или изготовленных из древесины, от инвазии вредителями, включающий контакт вредителей, злаков, растений, материалов для размножения растений или почвы или воды, в которых растут растения, или материалов, содержащих древесину или изготовленных из древесины, пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I) или его приемлемой для сельского хозяйства солью.

При использовании в настоящем тексте перечисленные далее термины имеют описанные для них значения, если не указано иное. В данном описании и формуле изобретения такие термины, как содержит, содержащий и имеющий и т.п., имеют значения, описанные для них в патентном законодательстве США, и могут означать включает, включающий и т.п., главным образом состоящий из или состоит главным образом из также имеют значения, описанные для них в патентном законодательстве США, при этом данный термин является неисчерпывающим и допускает наличие большего, чем перечисленное, при условии, что основные или инновационные характеристики перечисленного не изменяются из-за присутствия большего в добавление к перечисленному, но исключает варианты осуществле

- 4 019126 ния из предшествующего уровня техники.

Если иное не указано специально или не очевидно из контекста, действующий агент или активный ингредиент или терапевтический агент при использовании в настоящем тексте означает димерный авермектин или димерный милбемицин, соединение по настоящему изобретению.

Также необходимо отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения и/или параграфах термин димерный авермектин, димерный милбемицин или димерный авермектин/милбемицин, при использовании для описания настоящего изобретения, включает все их стереоизомеры и кристаллические формы (которые включают гидратированные формы, полиморфные формы и аморфные формы).

Соединения по настоящему изобретению имеют следующую структурную формулу (I):

К.1 и К₅ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, оксо, оксиимино или алкоксиимино при условии, что К₁ представляет собой гидроксил только в том случае, когда А представляет собой одинарную связь, и что К₅ представляет собой гидроксил только в том случае, когда В представляет собой одинарную связь;

К₂ и К₆ независимо представляют собой линейный или разветвленный С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил или Сз-С₈-циклоалкил;

К₃ и К₇ независимо представляют собой гидроксил, метокси, оксо, гидроксиимино или алкоксиимино;

К₄ и К₈ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, С₁-С₈-алканоилокси, бензоилокси, ди-С₁-С₈-алкиламинобензоилокси, (С₁-С₈-алкокси)_р, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈-алкилтиоалкокси и олеандросилокси;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой группы-дирадикалы, выбранные из связи, О, ΝΚ₁₁, -ЦК_ПС(О)-, -ЦК_ПС(=8)-, -КК_ПС(=О)О-, -ΟΝΚ_πϋ(=Ο)-, -ОЦК_ПС(=О)О-, -ΟΝΚ_η€(=Θ)ΝΚ11, -ОС(=О)О-, -Ы(К₁₁)С(=О)К(К₁₁)-, -М(К11)С(=8)М(К11)-, -Ы(К₁₁)8(О)₂К(К₁₁) -Ν(Κ_Π)8(Ο)2-, -Ν(Κ₁₁)8ΟΝ(Κ₁₁)-, -Ν(Κ_Π)8(Ο)-, -С(=МК11)-, -С(=О)-, -€(=Ο)Ν(Κ₁₁)-Η-€(=8)Ν(Κ₁₁)-;

Иц представляет собой Н или К₂;

Ь представляет собой линкер-дирадикал, выбранный из связи, С1-С₂₀-алкилена, С₂-С₂₀-алкенилена, С₂-С₂₀-алкинилена, С₃-С₈-циклоалкилена, арилена, арилоксиарилена, гетероарилена и любой их комбинации, которая может при желании содержать атом Ν, О, 8, Р или 8ί;

где указанный линкер может при желании быть замещен одним или более заместителями, выбранными из циано, нитро, гидрокси, галогена, О, Ν, 8, С1-С₆-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С1-С₆-алкокси, С1С₆-тиоалкила, оксо, оксиимино или алкоксиимино;

т и η независимо равны 0, 1 или 2;

р равен 1-3;

К₉ и Кт могут быть присоединены к любым двум атомам линкера Ь;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте формулы (I) Ь представляет собой С1-С1₂-алкилен или арилен.

В другом варианте формулы (I) Ь представляет собой С₂-С₆-алкилен.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), в котором

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой атом азота или кислорода;

Κι, К₅, К₂, К₆, К₃, К₄, К₇, К₈, Ь, А, В, η и т соответствуют приведенным выше определениям.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), в котором К₉ и К₁₀ независимо представляют собой атом кислорода или азота;

Ь представляет собой С₂-С₂₀-алкиленовый линкер;

К1, К₅, К₂, К₆, К₃, К₄, К₇, К₈, А, В, η и т соответствуют приведенным выше определениям.

- 5 019126

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), где

Β₉ и Βίο независимо представляют собой -ОС(=О)О-, -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂Ν(Β₁₁)-, -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂-, -ΝΒ_ΠΟΟ)Θ-, -ΝΚ₁₁0(=Θ)ΝΒ₁₁-, -ΘΝΚ₁₁0(=Θ)-, -ΟΝΚ₁₁0(=Ο)Θ- или -ΟΝΚ₁₁0(=Θ)ΝΒ₁₁-;

Ь представляет собой С₂-С₈-алкиленовый линкер;

В.!, Β₅, Β₂, Β₆, Β₃, Β₄, Β₇, Β₈, А, В, η и т соответствуют приведенным выше определениям.

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

Β₂ и Β₆ независимо представляют собой изопропил, втор-бутил или циклогексил;

Β3 и Β7 независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Β4 и Β8 представляют собой атомы водорода;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой атом кислорода, ΝΒ₁₁, -ΟΝΒιιΟ(=Ο)-, -ΟΝΒ₁₁Ο:=Ο)ΝΒ₁₁-, -ΟΝΒ_ΠΟ=Θ)Θ-, -ΝΒ_η€(=Ο)ΝΒ11-, -ΝΒ_ΠΟ=Θ)Θ-, -Ν(Β_Π)8(Ο)2Ν(Β_Π)-, -Ν(Β_Π)8(Ο)2-, -ΝΒ_ΠΟ=Θ)- или -Οϋ(=Ο)Ο-;

т и η равны 2.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описано соединение формулы (I), в котором

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

Β4 и Β8 представляют собой атомы водорода;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой -ΟΝΒιιΟ(=Ο)-, -ΟΝΒ₁₁Ο:=Ο)ΝΒ₁₁-, -ΟΝΒιιΟ(=Ο)Ο-, -ΝΒ_ΠΟ=Θ)ΝΒ_Π- или -ΝΒ_Π^=Ο)Ο-;

т и η равны 2.

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

Β₃ и Β₇ независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Β4 и Β8 представляют собой атомы водорода;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂Ν(Β₁₁)-, -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂-, -ΝΒιιΟ(=Ο)- или -ОС(=О)О-;

т и η равны 2.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

Β₂ и Β₆ представляют собой циклогексил;

Β3 и Β7 представляют собой гидроксиимино;

Β4 и Β8 представляют собой атомы водорода;

Β₉ и Β₁₀ представляют собой атом кислорода или ΝΒ₁₁;

Ь представляет собой С₂-С₂₀-алкильный линкер;

т и η равны 1.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

Β₂ и Β₆ представляют собой циклогексил;

Β₃ и Β₇ представляют собой гидроксиимино;

Β4 и Β8 представляют собой атомы водорода;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой -ΟΝΒιιΟ(=Ο)-, -ΟΝΒιιΟ(=Ο)ΝΒιι-, -ΟΝΒιιΟ(=Ο)Ο-, -ΝΒ_ΠΟ=Θ)ΝΒ_Π- или -ΝΒ_Π€(=Ο)Ο·;

т и η равны 1.

А представляет собой одинарную связь;

- 6 019126

В представляет собой одинарную связь;

А и К₅ представляют собой атомы водорода;

К₂ и К₆ представляют собой циклогексил;

К₃ и К- представляют собой гидроксиимино;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂Ν(Β₁₁)-, -Ν(Η₁₁)8(Ο)₂-, -ΝΚ₁₁Ο(=Θ)- или -ОС(=О)О-;

т и η равны 1.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

К₁ и К₅ независимо представляют собой Н, ОН или алкоксиимино;

К₂ и К₆ представляют собой разветвленный С₂-С₈-алкенил;

К₃ и К- представляют собой гидроксил;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой атом кислорода или ΝΚ₁₁;

т и η равны 0.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

К и К₅ независимо представляют собой Н, ОН или алкоксиимино;

К₃ и К- представляют собой гидроксил;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ΟΝΗ^^Ο)-, -ΟΝΚ₁₁Ο;=Ο)ΝΚ₁₁-, -ΟΝΚ4^(=Ο)Ο-, или

т и η равны 0.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

К1 и К5 независимо представляют собой Н, ОН или алкоксиимино;

К2 и К6 представляют собой разветвленный С2-С8-алкенил;

К₃ и К_- представляют собой гидроксил;

Кд и К8 представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂Ν(Β₁₁)-, -Ν(Η₁₁)8(Ο)₂-, -ΝΚ.₁₁Ο(=Ο)- или -ОС(=О)О-;

т и η равны 0.

К₂ и К₆ независимо представляют собой линейный или разветвленный С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил или С3-С8-циклоалкил;

К₃ и К_- независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, метокси, оксо, гидроксиимино или алкоксиимино;

Кд и К₈ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, С₁-С₈-алканоилокси, бензоилокси, ди-С₁-С₈-алкиламинобензоилокси, (С₁-С₈-алкокси)_р, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈-алкилтиоалкокси или олеандросилокси;

К₉ и К₁₀ представляют собой атом кислорода, ИК._П, -ΟΝΕ^^Ο)-, ^^^(^)^^, -ΟΝ^α^Ο-, -НКцС^Жп-, -адОЭДгВДф, -ЫЩИ^ЮЬ-, -Ν^^Ο)- или

-ОС(=О)О-;

Ь представляет собой ариленовый линкер;

где указанный линкер может при желании быть замещен одной или более группами, выбранными из циано, нитро, гидрокси и галогена.

К1 и К5 представляют собой атомы водорода;

- 7 019126

В₂ и В₆ независимо представляют собой изопропил, втор-бутил или циклогексил;

В₃ и В- независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Кд и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ представляют собой атом кислорода или ΝΒ_Π;

Ь представляет собой ариленовый линкер;

где указанный линкер может при желании быть замещен одной или более группами, выбранными из циано, нитро, гидрокси и галогена;

т и η равны 2.

В₁ и В₅ представляют собой атомы водорода;

В3 и В- независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -ΟNΒ₁₁С(=Ο)-, -ΟNΒ₁₁С(=Ο)NΒ₁₁-, -ΟNΒ₁₁С(=Ο)Ο-, ^_ПС(=О№_П- или -№В_ПС(=О)О-;

Ь представляет собой ариленовый линкер;

т и η равны 2.

В1 и В5 представляют собой атомы водорода;

В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -МВц)8(О)₂МВц)-. -МВц)8(О)₂-. -NΒ₁₁С(=Ο)- или -ОС(=О)О-;

Ь представляет собой ариленовый линкер;

т и η равны 2.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

В1 и В5 представляют собой атомы водорода;

В₂ и В₆ представляют собой циклогексил;

В₃ и В_- представляют собой гидроксиимино;

В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой атом кислорода или NΒ₁₁;

Ь представляет собой ариленовый линкер;

т и η равны 1.

В другом варианте осуществления первой задачи настоящего изобретения описано соединение формулы (I), в котором

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

В₁ и В₅ представляют собой алкоксиимино;

В₂ и В₆ представляют собой разветвленный С₂-С₈-алкенил;

В₃ и В_- представляют собой гидроксил;

В₄ и В₁₀ представляют собой атомы водорода;

Ь представляет собой ариленовый линкер;

т и η равны 0.

В₉ и В₁₀ независимо выбраны из -NΒ₁₁С(=О)-, -NΒ₁₁С(=О)О-, -NΒ₁₁С(=О)NΒ₁₁-, -ОNΒ₁₁С(О)-, -ОNΒ₁₁С(=О)О-, -ОNΒ₁₁С(=О)NΒ₁₁-, едОЭДЖ)-, -ВДВ_П)8(О)₂-, ^_ПС(=О)- или -ОС(=О)О-;

- 8 019126

К.п представляет собой Н или К₂;

Ь представляет собой линкер, выбранный из С₂-С₂₀-алкилена, С₂-С₂₀-алкенилена, С₂-С₂₀алкинилена, С₃-С₈-циклоалкилена, арилена, арилоксиарилена, гетероарилена или любой их комбинации, которая может при желании содержать атом Ν, О, 8, Р или δί;

указанный линкер может при желании быть замещен одной или более группами, выбранными из циано, нитро, гидрокси, галогена, О, Ν, δ, С1-С₆-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С1-С₆-алкокси, С₁-С₆тиоалкила, оксо, оксиимино и алкоксиимино.

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ΘΝΒ||ί.’(=ϋ)-. -ΘΝΚ₁₁Ο:=Θ)ΝΚ.₁₁-, -ΟΝΒ||ί.’(=ϋ)ϋ-. -ΝΒιι€(=Ο)ΝΚ_π-, -ΝΒ11€(=Ο)Ο-, -Ν(Β_π)δ(Ο)2Ν(Κ11)-, -Ν(Β11)δ(Ο)2-, -ΝΒ11€(=Ο)- или -ОС(=О)О-;

К₁₁ представляет собой Н или К₂;

Ь представляет собой С1-С₂₀-алкиленовый линкер.

А представляет собой одинарную или двойную связь;

К.1 и К₅ представляют собой атомы водорода или гидроксил;

К₂ и К₆ независимо представляют собой изопропил, втор-бутил или циклогексил;

К₃ и К₇ представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ΝΚι^(=Ο)ΝΚιι- или -ΝΚι^(=Ο)Ο-;

Кп представляет собой атом водорода;

Ь представляет собой С1-С₂₀-алкиленовый линкер;

т и η равны 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

К1 и К5 представляют собой атомы водорода или гидроксил;

К2 и К6 независимо представляют собой изопропил, втор-бутил или циклогексил;

К3 и К7 пнезависиморедставляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ΟΝ^^^Ο)-, -ϋNΚ₁₁С(=ϋ)NΚ₁₁- или -ΟΝ^Ο^^Ο;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

Ь представляет собой С₁-С₂₀-алкиленовый линкер;

т и η равны 2.

К1 и К5 независимо представляют собой атом водорода или гидроксил;

К2 и К6 независимо выбраны из группы, состоящей из изопропила, втор-бутила и циклогексила;

К3 и К7 независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -Ν^π^ΟΙΝ^π)-, -Ν^π^ΟΙ-, -Ν^^^Ο)- или -ОС(=О)О-;

К11 представляет собой атом водорода;

т и η равны 2

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

К1 и К5 представляют собой атомы водорода;

К2 и К6 представляют собой циклогексил;

К3 и К7 независимо представляют собой гидроксиимино, гидроксил или метокси;

Кд и К8 представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -NΚ₁₁С(=Ο)NΚ₁₁- или -Ν^^^Ο^-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

- 9 019126 т и η равны 1;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

В₁ и В₅ представляют собой атомы водорода;

В₂ и В₆ представляют собой циклогексил;

В₃ и В- независимо представляют собой гидроксиимино, гидроксил или метокси;

В.·, и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -ΘΝΒ₁₁Ο(=Θ)-, -ΘΝΚ₁₁Ο(=Θ)ΝΚ₁₁- или -ΘΝΚ₁₁Ο(=Θ)Θ;

В₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 1.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

В₁ и В₅ представляют собой атомы водорода;

В₂ и В₆ представляют собой циклогексил;

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -Ν(Β₁₁)8(Θ)₂Ν(Β₁₁)-, -Ν(Κ₁₁)8(Θ)₂-, -ΝΒ||ί.’(=ϋ)- или -ОС(=О)О-;

В11 представляет собой атом водорода;

т и η равны 1.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

В1 и В5 представляют собой алкоксиимино;

В3 и В- представляют собой гидроксил;

В₉ и В₁₀ представляют собой ΝΚ₁₁;

В₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 0;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В1 и В5 независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, оксо, оксиимино или алкоксиимино при условии, что В1 представляет собой гидроксил только в том случае, когда А представляет собой одинарную связь, и что В5 представляет собой гидроксил только в том случае, когда В представляет собой одинарную связь;

В₃ и В_- независимо представляют собой гидроксил, метокси, оксо, гидроксиимино и алкоксиимино;

К, и В₈ независимо выбраны из группы, состоящей из атом водорода, гидроксила, С₁-С₈алканоилокси, бензоилокси, ди-С₁-С₈-алкиламинобензоилокси, (С₁-С₈-алкокси)_р, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈алкилтиоалкокси или олеандросилокси;

В₉ и В₁₀ представляют собой -ΝΒ_||Ο(=Θ)-;

В₁₁ представляет собой Н или В₂;

т и η независимо равны 0, 1 или 2;

р равен 1-3;

или его фармацевтически приемлемые соли.

- 10 019126

В! и В₅ представляют собой атомы водорода или гидрокси;

В₃ и В₇ независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Β.·ι и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ представляют собой -ХК_ПС(=О)-;

В₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

В₁ и В₅ независимо представляют собой атом водорода или гидрокси;

В₂ и В₆ представляют собой циклогексил;

В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ представляют собой -ΝΚΧ(=Ο)-;

В₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 1;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

В₁ и В₅ независимо представляют собой атом водорода, гидрокси или алкоксиимино;

В₂ и В₆ независимо представляют собой разветвленный С₂-С₈-алкенил, втор-бутил или изопропил;

В₃ и В₇ представляют собой гидроксил;

В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода;

В₉ и В₁₀ представляют собой -ΝΚΧΧΟ)-;

В₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 0;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В₂ и В₆ независимо представляют собой линейный или разветвленный С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил или С3-С8-циклоалкил;

В₃ и В₇ независимо представляют собой гидроксил, метокси, оксо, гидроксиимино или алкоксиимино;

В₉ и В₁₀ представляют собой -ΝΚ._ηΟ(=Ο)Ο-;

В₁₁ представляет собой Н или В₂;

Ь представляет собой С₁-С₁₀-алкиленовый линкер;

т и η независимо равны 0, 1 или 2;

р равен 1-3;

или его фармацевтически приемлемые соли.

- 11 019126

Е₁ и Е₅ независимо представляют собой атом водорода или гидрокси;

Е₂ и Е₆ независимо представляют собой изопропил, втор-бутил или циклогексил;

Е₃ и Е₇ независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Κ.·ι и Е₈ представляют собой атомы водорода;

Е₉ и Е₁₀ представляют собой -ΝΚ_ιιΟ(=ϋ)ϋ-;

Κ._Η представляет собой атом водорода;

т и η равны 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

Е₁ и Е₅ независимо представляют собой атом водорода или гидроксил;

Е₂ и Е₆ представляют собой циклогексил;

Е₃ и Е₇ независимо представляют собой гидрокси, метокси, или гидроксиимино;

Е и Е₈ представляют собой атомы водорода;

Е₉ и Е₁₀ представляют собой -МЕ_ПС(=^:О)О-;

Е₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 1;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

Е₁ и Е₅ представляют собой алкоксиимино;

Е₂ и Е₆ представляют собой разветвленный С₂-С₈-алкенил;

Е₃ и Е₇ представляют собой гидроксил;

Ед и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и Е₁₀ представляют собой -ХЕ_ПС(=О)О-;

Е₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 0;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Е₁ и Е₅ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, оксо, оксиимино или алкоксиимино при условии, что Е₁ представляет собой гидроксил только в том случае, когда А представляет собой одинарную связь, и что Е₅ представляет собой гидроксил только в том случае, когда В представляет собой одинарную связь;

Е₂ и Е₆ независимо представляют собой линейный или разветвленный С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил или С3-С8-циклоалкил;

Е3 и Е7 независимо представляют собой гидроксил, метокси, оксо, гидроксиимино или алкоксиимино;

Ед и Е₈ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, С₁-С₈-алканоилокси, бензоилокси, ди-С₁-С₈-алкиламинобензоилокси, (С₁-С₈-алкокси)_р, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈-алкилтиоалкокси или олеандросилокси;

Е₉ и Е₁₀ представляют собой -ΝΕ₁₁Ο;=Ο)ΝΕ₁₁-;

Е₁₁ представляет собой Н или Е₂;

т и η независимо равны 0, 1 или 2;

р равен 1-3;

или его фармацевтически приемлемые соли.

- 12 019126

К₃ и К₇ независимо представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ представляют собой ΝΚ₁₁Ο(=Θ)ΝΚ₁₁;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

К₁ и К₅ независимо представляют собой атом водорода или гидрокси;

К₂ и К₆ представляют собой циклогексил;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ представляют собой ΝΚ₁Η(=Ο)ΝΚ₁₁;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 1;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

К1 и К5 независимо представляют собой атом водорода, гидрокси или алкоксиимино;

К₃ и К₇ независимо представляют собой гидроксил или метокси;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ представляют собой NΚ₁₁С(=Ο)NΚ₁₁;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 0;

или его фармацевтически приемлемые соли.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

Кд и К8 представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ОХК_ПС(=О)-, -ОМК₁₁С(=О)ЯК₁₁- или -ОЯК₁₁С(=О)О-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 2.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

Кд и К8 представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -МК₁₁С(=О)ЯК₁₁- или -ЯК₁₁С(=О)О-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 2.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

К1 и К5 представляют собой атомы водорода;

- 13 019126

К₂ и К₆ независимо представляют собой изопропил или втор-бутил;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ОЛКцС(=О)-. -ΘΝΚ₁₁Ο(=Θ)ΝΚ₁₁- или -ОЖцС(=О)О-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 2.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

К₁ и К₅ представляют собой атомы водорода;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -NК₁₁С(=О)NК₁₁- или -NК₁₁С(=О)О-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 2.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

К1 и К5 представляют собой атомы водорода;

Кд и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой ΌΝ^Ο^)-, -ОNК₁₁С(=О)NК₁₁- или -ОNК₁₁С(=О)О-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 1.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

К1 и К5 представляют собой атомы водорода;

Кд и К8 представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -NК₁₁С(=О)NК₁₁- или -ЛК_ПС(=О)О-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 1.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

К1 и К5 представляют собой атомы водорода;

Кд и К8 представляют собой атомы водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ОNК₁₁С(=О)-, -ОNК₁₁С(=О)NК₁₁- или -ОNК₁₁С(=О)О-;

К₁₁ представляет собой атом водорода;

т и η равны 0.

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

К1 и К5 представляют собой атомы водорода;

- 14 019126

К₄ и К₈ представляют собой атомы водорода;

К₉ и Βίο независимо представляют собой -ΝΚιιΟ(=Θ)ΝΚιι- или -ЖцС(=0)0-;

К_п представляет собой атом водорода;

т и η равны 0.

В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения, представленные ниже в табл. 1, 2 и 3, где мономер представляет собой авермектин В1. Первое число в номере соединения (т.е. 1-В1-1 из табл. 1) относится к группам К₉ и К₁₀, а последнее число (т.е. 1-В1-1) означает число углеродов в алкиленовой группе. Например, 1-В1-5 относится к соединению формулы (I), где К₉ и К,₀ представляют собой ΝΚ», линкер Ь представляет собой С₅алкиленовую группу. Соединения в табл. 1 и 2 включают все стереоизомеры. Структура, изображенная в третьем столбце табл. 3, представляет собой сахаридную часть молекулы, которая включает группы К₉, К,₀ и Ь, связанные с положением 4' авермектинового остатка В1.

В приведенной ниже табл. 1 представлены различные соединения формулы (I), являющиеся производными авермектина В1а, где А и В, оба, представляют собой двойные связи; К! и К₅ представляют собой атомы водорода; К₂ и К₆ представляют собой втор-бутил; К₄ и К₈ представляют собой атомы водорода; К₃ и К₇ представляют собой ОН; К₉, К₁₀ и линкер Ь соответствуют приведенным в таблице определениям; К» представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; т и η, каждый, равны 2.

Таблица 1

Соединение	к₉	Κ\|„	Ь
1-В1а-1 - 1-В1Э-10	ΝΚ»	ΝΚ.,,	С(-С,о алкилен
2-В1а-1 - 2-В1а-10	-ΝΚ, ,0(=0)-	-ΝΚ,,0(=0)-	С,-С,о алкилен
3-В1а-1 - 3-В1Э-Ю	-ΝΚ, ,0(=0)0-	-ΝΚ,ιΟ(=Ο)Ο-	С1-С,о алкилен
4-В1а-1 - 4-В1а-10	-Ν(Κ» )Ο(=Ο)Ν(Κ,,)-	-Ν(Κ_ιι>0ί=Ο)Ν(Κ,ι)-	С,-Сю алкилен
5-В1а-1 - 5-В1а-10	-Ν(Κ, »8(0)2-	-Ν(Κι ηδ(Ο)₂-	Οι-Ο,ο алкилен
6-В1а-1 - 6-В1а-10	-ΟΝΚ, ,Ο(=Ο)ΝΚ,)-	-ΟΝΚ,,Ο(=Ο)ΝΚιι-	С,-С,о алкилен
7-В1а-1 - 7-В13-10	-ΟΝΚ\| ,0(=0)0-	-ΟΝΚ,\|0(=0)Ο-	С\|-С,о алкилен
8-В1а-1 - 8-В1&-10	-ΝΚ.110(=0)0-	-ΝΚ.110(=0)0-	С1-С\|о алкилен
9-В1а-1 - 9-В1а-10	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	С,-Сю алкилен
10-В1а	ΝΚ»	ΝΚ,,	фенилен
11-В1а	-148.,,0(=0)-	-ΝΚ, ,0(=0)-	фенилен
12-В1а	-ΝΚ, ,0(=0)0-	-ΝΚ, ,0(=0)0-	фенилен
13-В1а	-ΝίΚ,,Χ^ΟΜΚ,,)-	-Ν(Κ,,)0(=0)Ν(Κ,,)-	фенилен
14-В1а	-Ν(Κ, „8(0)2-	-Ν(Κ,,)8(Ο)₂-	фенилен
15-В1а	-ΟΝΚπΟί^ΝΚ,,-	-ΟΝΚι,0(=0)ΝΚ,ι-	фенилен
16-В1а	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	фенилен
17-В1а	-ΝΚ, ,0(=0)0-	-ΝΚ ,,0(=0)0-	Фенилен
18-В1а	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	-ΟΝΚ] ,0(=0)0-	Фенилен

В приведенной ниже табл. 2 представлены различные соединения формулы (I), являющиеся производными авермектина В1Ь, где А и В, оба, представляют собой двойные связи; Κι и К₅ представляют собой атомы водорода; К₂ и К₆ представляют собой изопропил; К₄ и К₈ представляют собой атомы водорода; К₃ и К₇ представляют собой ОН; К₉, К,₀ и линкер Ь соответствуют приведенным в таблице определениям; К» представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; т и η, каждый, равны 2.

Таблица 2

Соединение	к₉	Κ\|0	Ь
1-В1Б-1 - 1-В1Б-10	ΝΚ»	ΝΚ»	С1-С10 алкилен
2-В1Б-1 - 2-В1Б-10	-ΝΚ, ,0(=0)-	-ΝΚ, ,0(=0)-	С\|-Сю алкилен
3-В1Б-1 - 3-В1Б-10	-ΝΚ, ,0(=0)0-	-ΝΚ,,0(=Ο)Ο-	С\|-Сн) алкилен
4-В1Б-1 - 4-В1Б-10	^,,)0(=0)^^,,)-	-Ν(Κ»)Ο(=Ο)Ν(Κιι)-	С,-С,о алкилен
5-В1Б-1 - 5-В1Б-10	-Ν(Κ, »8(0)2-	-Ν(Κ, »5(0)2-	С,-Сю алкилен
6-В1Б-1 - 6-В1Б-10	-ΟΝΚ, ,Ο(=Ο)ΝΚ]ΐ-	-ΟΝΚ,,0(=0)ΝΚ,,-	С,-Сю алкилен
7-В1Б-1 - 7-В1Б-10	-ΟΝΚ, 10(=0)0-	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	Οι-Сю алкилен
8-В1Б-1 8-В1Б-10	-ΝΚ, ,0(=0)0-	-ΝΚ\|]0(=Ο)Ο-	С,-Сц) алкилен
9-В1Б-1 - 9-В1Б-10	-ΟΝΚ,,0(=0)Ο-	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	Οι-Сю алкилен
10-В1Б	ΝΚ.,,	ΝΚ,,	фенилен
11-В1Б	-ΝΚ,, 0(=0)-	-ΝΚ„0(=0)-	фенилен
12-В1Б	-ΝΚ, ,0(=0)0-	-ΝΚ, ,0(=0)0-	фенилен
13-В1Б	-ΝίΚ,ΟΟί^ΝίΚ»)-	-Ν(Κ»)0(=0)Ν(Κ,ι)-	фенилен
14-В1Б	-Ν(Κ, »3(0)2-	-Ν(Κ,»8(0)2-	фенилен
15-В1Б	-ΟΝΚ, ,0(=0)^,,-	-ΟΝΚ,,0(=0)ΝΚ,,-	фенилен
16-В1Б	-ΟΝΚ, 10(=0)0-	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	фенилен
17-В1Б	-ΝΚ, 10(=0)0-	-ΝΚ, ,0(=0)0-	Фенилен
18-В1Б	-ΟΝΚ, )0(=0)0-	-ΟΝΚ, ,0(=0)0-	Фенилен

- 15 019126

В других вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения 1-В2а-1-18-В2а, являющиеся производными авермектина В2а, где А и В, оба, представляют собой одинарные связи; В! и В₅ представляют собой ОН; В₂ и В₆ представляют собой вторбутил; В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода; В₃ и В₇ представляют собой ОН; В₉, В₁₀ и линкер Ь соответствуют приведенным выше в табл. 1 определениям для соответствующих номеров соединений; В_п представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; ш и п, каждый, равны 2.

В других вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения 1-В2Ь-18-В2Ь, являющиеся производными авермектина В2Ь, где А и В, оба, представляют собой одинарные связи; В1 и В5 представляют собой ОН; В2 и В6 представляют собой изопропил; В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода; В₃ и В₇ представляют собой ОН; В₉, В₁₀ и линкер Ь соответствуют приведенным выше в табл. 1 определениям для соответствующих номеров соединений; Вп представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; ш и п, каждый, равны 2.

В других вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения 1-А1а-1-18-А1а, являющиеся производными авермектина А1а, где А и В, оба, представляют собой двойные связи; В₁ и В₅ представляют собой атомы водорода; В₂ и В₆ представляют собой втор-бутил; В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода; В₃ и В₇ представляют собой метокси; В₉, В₁₀ и линкер Ь соответствуют приведенным выше в табл. 1 определениям для соответствующих номеров соединений; В_п представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; ш и п, каждый, равны 2.

В других вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения 1-А1Ь-1-18-А1Ь, являющиеся производными авермектина А1Ь, где А и В, оба, представляют собой двойные связи; В1 и В5 представляют собой атомы водорода; В2 и В6 представляют собой изопропил; В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода; В₃ и В₇ представляют собой метокси; В₉, Вю и линкер Ь соответствуют приведенным выше в табл. 1 определениям для соответствующих номеров соединений; Вп представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; ш и п, каждый, равны 2.

В других вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения 1-А2а-1-18-А2а, являющиеся производными авермектина А2а, где А и В, оба, представляют собой одинарные связи; В₁ и В₅ представляют собой ОН; В₂ и В₆ представляют собой вторбутил; В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода; В₃ и В₇ представляют собой метокси; В₉, В₁₀ и линкер Ь соответствуют приведенным выше в табл. 1 определениям для соответствующих номеров соединений; В_п представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; ш и п, каждый, равны 2.

В других вариантах осуществления в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения 1-А2Ь-1-18-А2Ь, являющиеся производными авермектина А2Ь, где А и В, оба, представляют собой одинарные связи; В1 и В5 представляют собой ОН; В2 и В6 представляют собой изопропил; В₄ и В₈ представляют собой атомы водорода; В₃ и В₇ представляют собой метокси; В₉, Вю и линкер Ь соответствуют приведенным выше в табл. 1 определениям для соответствующих номеров соединений; Вп представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил; ш и п, каждый, равны 2.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения, описаны макроциклические лактонные димерные соединения, в которых В₉, В₁₀ и Ь соответствуют определениям для соответствующих пронумерованных соединений 1-В1Ь-1-18-В1Ь в табл. 1 для соответствующих номеров соединений, В_ппредставляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил, и переменные А, В, В_ь В₅, В₂, В₆, В₄, В₈, В₃, В₇, ш и п соответствуют заместителям в макроциклических лактонах димадектине, дорамектине, эмамектине, эприномектине, ивермектине, латидектине, лепимектине и селамектине.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения описаны макроциклические лактонные димерные соединения, в которых В₉, Вю и Ь соответствуют определениям для соответствующих пронумерованных соединений 1-В1Ь-1-18-В1Ь в табл. 1 для соответствующих номеров соединений, Вц представляет собой атом водорода или С1-С₈-алкил, и переменные А, В, В_ь В₅, В₂, В₆, В₄, В₄, В₃, В₇, ш и п соответствуют заместителям в милбемициновых соединениях милбемектине, милбемицине Ό, мокидектине или немадектине.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения описаны макроциклические лактонные димерные соединения, в которых В₉, В₁₀ и Ь соответствуют определениям для соответствующих пронумерованных соединений 1-В1Ь-1-18-В1Ь в табл. 1, В_п представляет собой атом водорода или С1-С₈алкил, и макроциклический кислотный лактонный мономер представляет собой 5-оксо или 5-оксимное производное авемектинового или милбемицинового соединения.

В различных вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны макроциклические лактонные димерные соединения, приведенные ниже в табл. 3, где мономер представляет собой авермектин В1а. Структура, изображенная в третьем столбце, представляет собой сахаридную часть молекулы, которая включает группы В₉, Вю и Ь, связанные с положением 4', и где Ζ представляет собой остаток авермектина В1а, имеющий следующую структуру:

- 16 019126

Нумерация соединений в табл. 3 соответствует методологии, описанной выше для табл. 1 и 2, в которой последнее число соответствует различающимся соединениям, имеющим различные алкиленовые углеродные цепочки. Например, соединение 19-В1-2 соответствует соединению, имеющему изображенную во втором столбце структуру, имеющему С2 алкиленовый линкер Ь, 19-В1-3 соответствует соединению, имеющему изображенную структуру с С3 алкиленовой цепочкой для линкера Ь, и т.д.

- 17 019126

Таблица 3

Димерные соединения на основе авермектина В1

Соединение	Димерная структура
19-В1-1 19-В1-10	ЗМе ОМе , ’ \| ^? ’ 1 η = 1-10
20-В1-1 - 20-В1-10	ОМе ОМе ΧΑγΎ/λ π = 1-10
21-В1-1 - 21-В1-10	2“® ОМе Ζχγ^ΥΧ, η = 1-10
22-В1-1 - 22-В1-10	2^Ме ОМе ХСАТД π = 1-10
23-В1-1 - 23-В1-10	ОМе = ОМе ζ<Ό' Ч⁰⁰ о о А/Ч п = 1-10
24-В1	ОМе ОМе Υ:γγηΥΥ
25-В1	ОМе ОМе ΖΧΥΊγΥχΧ,

- 18 019126

В одном варианте осуществления второй задачи настоящего изобретения описана композиция, пригодная для лечения или профилактики паразитарной инфекции у животных, которая содержит инертный носитель и эффективное количество соединения формулы (I).

В настоящем изобретении также описаны композиции, которые могут применяться для борьбы или снижения численности вредителей, и для защиты злаков, растущих растений, материалов для размножения растений, материалов, содержащих древесину или изготовленных из древесины, от инвазии вредителями, содержащие пестицидно эффективное количество соединения формулы (I), или его приемлемой для сельского хозяйства соли, в комбинации с приемлемым для сельского хозяйства носителем.

В одном варианте осуществления третьей задачи настоящего изобретения описан способ лечения или профилактики паразитарных инфекций и инвазий у животных, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) животному, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления четвертой задачи настоящего изобретения описан способ борьбы с вредителями растений или материалов для размножения растений, который включает обработку растения или материала для размножения растений или почвы, на которой растет зараженное растение, эффективным количеством соединения формулы (I).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан способ лечения или профилактики паразитарной инфекции на определенном участке, который включает введение или нанесение эффективного антипаразитарного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемле

- 19 019126 мой соли, на данный участок. В областях применения, связанных со здоровьем животных, термин участок означает область обитания, район размножения, местность, материал или среду обитания, в которой паразит растет или может расти, включая поверхность животного и его внутреннюю среду.

Другие варианты осуществления задач настоящего изобретения будут очевидны из дальнейшего описания.

Соединения формулы (I) получают, применяя или адаптируя известные способы (т.е. способы, применявшиеся ранее или описанные в химической литературе); или способы, описанные в одном или более из следующих патентов: И8 4199569; 4310519; 4423209; 4427663; 4457920 4806527; 4831016; 4855317; 4859657; 4871719; 4873224; 4874749; 4895837; 4906619; 4920148; 4963582; 4973711; 4978677; 5015630; 5023241 5030622; 5055454; 5055596; 5057499; 5077308; 5089490; 5162363; 5169839; 5208222; 5244879; 5262400; 5830875; 7250402 и ЕР 0214731, каждый из которых включен в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки. Специалистам в данной области будет очевидно, что последовательность применяемых синтетических трансформаций может меняться и будет зависеть от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступности ключевых интермедиатов и стратегии применения защитных групп.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), где К₉ и К₁₀представляют собой атом кислорода или МК₁₁, Ь представляет собой алкиленовый линкер можно получить способом, представленным на схеме 1.

Схема 1

кислота

Производные авермектина и милбемицина можно алкилировать, например, путем реакции 13, 4'или 4-гидрокси авермектинового соединения (II) с основанием, таким как гидрид металла, в подходящем растворителе, с последующим добавлением молекулы-линкера с подходящей уходящей группой (X), где Р - защитная группа.

После удаления терминальной защитной группы Р можно осуществлять превращение полученного спирта в подходящую уходящую группу, такую как галогенид или сульфонатный эфир. Замещение уходящей группы можно осуществлять путем реакции со вторым 13-, 4'- или 4-гидрокси авермектиновым/милбемициновым производным (II) в присутствии основания, такого как гидрид металла, получая целевое димерное производное авермектина/милбемицина (VI).

В другом варианте осуществления первой задачи настоящего изобретения соединения формулы (I),

- 20 019126 где Е₉ и Е₁₀ представляют собой -МЕцС(О)-, и Ь представляет собой алкиленовый линкер, можно получить способом, представленным на схеме 2.

Схема 2

Производные авермектина/милбемицина можно ацилировать, например, путем реакции 13-, 4'- или 4-амино-соединения (VII) с цепочкой-линкером Ь, заканчивающейся галогенангидридной или карбоксильной группой, с участием подходящего активирующего агента, такого как известные агенты, применяемые в реакции пептидного синтеза, включающие (но не ограничивающиеся только ими) карбодиимидные агенты сочетания, фосфониевые или урониевые агенты сочетания и т.п., получая (VIII).

После удаления терминальной защитной группы Р можно осуществлять окисление полученного спирта до карбоновой кислоты. Сочетание кислоты (X) со вторым 13-, 4'- или 4-амино-производным (VII) можно осуществлять с применением известных агентов сочетания, получая целевое димерное производное авермектина/милбемицина (XI).

В другом варианте осуществления первой задачи настоящего изобретения соединения формулы (I), где Е₉ и Е₁₀ представляют собой -ΝΕ_πΟΟ)Ο-, и Ь представляет собой алкиленовый линкер, можно получить способом, представленным на схеме 3.

- 21 019126

Схема 3

ή₃ χιν Кз

Производные авермектина/милбемицина можно превратить в их соответствующие карбаматы, например, путем реакции 13-, 4'- или 4-амино-соединения (VII) с таким агентом, как трифосген или оксалилхлорид, в присутствии подходящей молекулы-линкера, содержащей спиртовую функциональную группу, получая карбамат (XII).

После удаления терминальной защитной группы Р можно осуществлять реакцию спирта со вторым 13-, 4'- или 4-амино-производным (VII) в присутствии трифосгена или оксалилхлорида, получая целевое димерное производное авермектина/милбемицина (XIV).

В другом варианте осуществления первой задачи настоящего изобретения соединения формулы (I), где В₉ и В₁₀ представляют собой атом кислород, и Ь представляет собой ариленовый линкер, можно получить способом, представленным на схеме 4.

- 22 019126

Схема 4

Производные авермектина/милбемицина можно превратить в их соответствующие трифлаты (XV), например, путем реакции 13-, 4'- или 4-гидрокси авермектинового соединения (II) с таким реагентом, как ангидрид трифторметансульфокислоты. Полученный трифлатный интермедиат (XV) затем можно ввести в реакцию с подходящей молекулой арильного линкера, содержащей фенольную функциональную группу, в присутствии основания, получая ариловый эфир (XVI).

Удалением защитной группы можно получить концевой фенол (XVII), который можно, в свою очередь, ввести в реакцию сочетания со вторым 13-, 4'- или 4-О-трифлат-авермектином/милбемицином (XV), получая целевое димерное производное авермектина/милбемицина (XVIII).

На схеме 5 показан другой вариант осуществления настоящего изобретения в плане синтеза соединения формулы (I), где В₉ и В.₁₀ представляют собой -ΝΗί,’(ϋ)- или -ΝΗί.’(=ϋ)ϋ. А, Βμ В₂, В₃ и В₄ соответствуют приведенным выше определениям для формулы (I), и Ь представляет собой С₁-С₂₀алкиленовый линкер.

- 23 019126

Схема 5

χιχ или апротонный растворитель

XX основание, необязательно катализатор

-, 4’’- или 13-амино производное авермектина или милбемицина

4'-, 4- или 13-Амино производное авермектина или милбемицина УПа вводят в реакцию с бисацил-галогенидом или бис-хлорформиатом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и, при желании, катализатора (например, диметиламинопиридина) в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, получая целевые димерные соединения XIX и XX. В варианте осуществления, где В₃ представляет собой гидроксильную группу, может потребоваться защита гидроксила подходящей защитной группой. Специалистам в данной области будет очевидно, что могут применяться альтернативные растворители/реагенты, известные в данной области техники для реакции аминовнуклеофилов с хлорформиатами и ацилгалогенидами. Кроме того, специалистам в данной области будет очевидно, что могут применяться разнообразные защитные группы для гидроксигруппы, описанные в Сгеепе, с1 а1., Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс ЗуШИс/Х. ίοΐιη ХУбеу апб 8оп§, ТЫгб Ε6ίΐίοη, 1999.

На приведенной ниже схеме 6 показан другой вариант осуществления настоящего изобретения в плане синтеза димерных соединений формулы (I), где Β₉ и В₁₀ представляют собой -ΝΚ|_Ι0(=Ο)ΝΠ|_Ι-; А, В₁, В₂, В₃ и В₄ такие же, как определено выше для формулы (I), и Ь представляет собой С₁-С₂₀алкиленовый линкер.

Схема 6

4'-, 4- или 13-амино производное авермектина или милбемицина

XXI

- 24 019126

Реакция производного авермектина или милбемицина УНа с бис-карбоновой кислотой в присутствии дифенилфосфорилазида (ΌΡΡΆ) дает защищенный димер XXI с мочевинным линкером через промежуточный бис-изоцианат, дающий возможность ввести мочевинную функциональную группу. Если требуется, в вариантах осуществления, в которых В₃ представляет собой гидроксильную группу, гидроксигруппу можно защитить перед реакцией. Специалистам в данной области будет очевидно, что могут применяться разнообразные защитные группы для гидроксигруппы, описанные в Сгеепе, с1 а1., ΡΐΌΐοοΙίνο Сгоирк ίη Огдашс 8уЩ11С515, ίοΐιη \УПеу апб 8опк, Т1пг6 Εάίίίοη, 1999, Кроме того, растворители и условия реакции могут быть оптимизированы для достижения наилучшего выхода реакции и чистоты продукта.

Ниже на схеме 7 изображено образование 4-гидроксиламин-замещенного производного авермектина, которое можно использовать для получения различных димерных соединений формулы (I), где В₉ и В₁₀ представляют собой -ΘNΗС(Θ)Θ- или -ОХНС(О)ХН-.

Схема 7

о

Соединение II превращают в соединение XXII окислением 4'-, 4- или 13-гидроксигруппы в подходящих условиях окисления, включающих (но не ограничивающихся только ими) оксалилхлорид/ДМСО. Промежуточный кетон XXII восстанавливают до спирта XXIII, имеющего противоположную стереохимическую конфигурацию, с применением подходящих условий восстановления, таких как боргидрид натрия в метаноле и т.п. Полученный спирт затем превращают в подходящую уходящую группу, такую как сложный эфир сульфокислоты в соединении XXIУ, где В представляет собой алкил, галогеналкил или арил. Соединение XXIV вводят в реакцию с Ν-гидроксифталимидом в присутствии подходящего основания, получая фталимидный эфир XXV, который затем вводят в реакцию с гидразином, получая 4'-, 4- или 13-аминоокси производное XXVI. В вариантах осуществления, где В₃ представляет собой гидроксильную группу, 5-гидроксильную группу можно защитить подходящей защитной группой, чтобы избежать протекания реакции по данному положению. Удаление защитной группы в конце описанной последовательности дает целевое димерное соединение с 5-ОН заместителем.

Ниже на схеме 8 изображено образование димерного соединения авермектина или милбемицина формулы (I), где В₉ и В₁₀ представляют собой -ΘNΗС(Θ)Θ-, А, В_ь В₂, В₃ и В₄ соответствуют определениям для соединения формулы (I), и Ь представляет собой фениленовый линкер.

- 25 019126

Схема 8

ОМе

Реакция 4'-, 4- или 13-аминоокси производного XXVI с фенил бис-хлорформиатом дает целевое димерное соединение XXVII. Как описано выше для схемы 7, в некоторых вариантах осуществления, в которых К₃ представляет собой гидроксильную группу, данную гидроксильную группу можно соответствующим образом защитить, чтобы предотвратить реакцию по этому положению.

Специалистам в данной области будет очевидно, что замена хлорформиата на другой реагент, такой как фенил бис-ацилхлорид или фенил бис-изоцианат, даст соответствующие димерные соединения, в которых К₉ и Кю представляют собой -ΟΝΗί’(Ο)- или -ΟΝΗί’(Ο)ΝΗ-.

На схеме 9 изображено образование авермектинового или милбемицинового соединения формулы (I), где К₉ и Кю представляют собой -ΟΝΗΤ(Ο)ΝΗ-, Ь представляет собой алкиленовый линкер, имеющий противоположную стереохимию по положениям 4'-, 4- или 13. На указанной схеме соединение II превращается в сульфониловый эфир XXVIII напрямую реакцией с подходящим сульфонилгалогенидом или сульфонилангидридом. Реакция с фталимидом в присутствии подходящего основания дает соединение XXIX, которое превращают в гидроксиламиновое производное реакцией с гидразином. Реакция 4'-, 4- или 13-гидроксиламинового производного с бис-изоцианатным соединением дает целевое димерное соединение XXXI. Квалифицированному специалисту в данной области будет очевидно, что замена бисизоцианатного соединения на другой реакционноспособный линкер приведет к получению соответствующих димерных соединений, имеющих желаемую стереохимию по положению 4'-, 4- или 13. Например, применение бис-хлорформиата или бис-ацилгалогенида даст димерные соединения, в которых К9 и Кю представляют собой -ΟΝΗί’(Ο)Ο- или -ΟΝΗί’(Ο)ΝΗ-.

- 26 019126

Схема 9

Используемые в настоящем тексте термины имеют свое обычное для данной области значение, если не указано иное. Органические остатки, упомянутые в определениях переменных в формуле (I), представляют собой - как термин галоген - обобщающие термины для перечней отдельных членов групп. Префикс С_п-С_т указывает в каждом случае допустимое число атомов углерода в группе.

Термин животное в данном тексте охватывает всех млекопитающих, птиц и рыб, а также позвоночных животных, включая человека. Он также охватывает отдельных животных на каждой стадии развития, включая эмбриональную и внутриутробную стадии.

Термин материал для размножения растений относится к любой части растения, которая может служить для размножения. В целом, материал для размножения растений включает продукт созревшего семязачатка голосеменных и покрытосеменных растений, который появляется после оплодотворения и некоторого роста в материнском растении, и включает семена, фрукты, ложные плоды, соплодия и ризомы (корневища), луковицы, клубнеплоды, клубни и побеги.

Термин материал для размножения растений следует понимать как относящийся ко всем регенеративным частям растения, таким как семена, и вегетативному материалу растений, такому как черенки и клубни (например, у картофеля), которые могут использоваться для размножения растения. Данный термин охватывает семена, корни, фрукты, луковицы, клубни, корневища, побеги, рассаду и другие части растений. Рассада и молодые растения, предназначенные для пересадки после прорастания или после всхода, также могут быть включены в данный термин. Описанные материалы для размножения растений можно профилактически обрабатывать соединением для защиты растений либо при посадке или пересадке, либо перед ними.

Термин алкил относится к насыщенным, разветвленным, циклическим, первичным, вторичным или третичным углеводородам, включая углеводороды, содержащие от 1 до 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы включают С₁-С₁₂, С₁-С₁₀, С₁-С₈, С₁-С₆- или С1-С₄-алкильные группы. Примеры С1-Сю-алкила включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, пропил, 1метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2

- 27 019126 диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил, и их изомеры. С₁-С₄-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алкильные группы, которые охватываются термином алкил, могут обозначаться термином циклоалкил и включают алкилы, имеющие 3-10 атомов углерода и содержащие одно или несколько конденсированных колец. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильные группы включают С₄-С₇- или С₃-С₄-циклические алкильные группы. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Алкильные и циклоалкильные группы, описанные в настоящем тексте, могут быть незамещенными или замещенными одним или более фрагментами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамоила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, сложного тиоэфира, простого тиоэфира, ацилгалогенида, ангидрида, оксима, гидразина, карбамата, фосфоновой кислоты, фосфата, фосфоната или любой другой функциональной группы, которая не ингибирует биологическую активность соединения по настоящему изобретению, в незащищенном виде или, при необходимости, в защищенном виде, известном квалифицированным специалистам в данной области, например, как описано в монографии Сгсснс. с1 а1., Рго1есбуе Сгоирк ίη Отдашс δνηΐΐιοείε. Ιοίιη νί 1еу апб δοηε, ТЫгб Ε6ίίίοη, 1999, включенной в настоящий текст посредством ссылки.

Термин алкенил относится к линейным и разветвленным углеродным цепочкам, содержащим по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы могут включать С2-С20-алкенильные группы. В других вариантах осуществления алкенил включает С2-С12-, С₂-С₁₀-, С₂-С₈-, С₂-С₆- или С₂-С₄-алкенильные группы. В одном варианте алкенила число двойных связей равно 1-3, в другом варианте алкенила число двойных связей равно одной или двум. Охватываются также другие диапазоны количества двойных связей углерод-углерод и атомов углерода в зависимости от расположения алкенильного фрагмента в молекуле. С₂-С_£0-алкенильные группы могут содержать более одной двойной связи в цепочке. Примеры включают (но не ограничиваются только ими) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3Диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1этил-2-метил-2-пропенил.

Термин алкинил относится к линейным и разветвленным углеродным цепочкам, содержащим по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. В одном варианте алкинила число тройных связей равно 1-3; в другом варианте алкинила число тройных связей равно одной или двум. В некоторых вариантах осуществления алкинильные группы включают С₂-С₂₀-алкинильные группы. В других вариантах осуществления алкинильные группы включают С₂-С₁₂-, С₂-С₁₀-, С₂-С₈-, С₂-С₆- или С₂-С₄-алкинильные группы. Охватываются также другие диапазоны количества тройных связей углерод-углерод и атомов углерода в зависимости от расположения алкинильного фрагмента в молекуле. Например, термин С₂С₁₀-алкинил при использовании в настоящем тексте относится к линейной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группе, имеющей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную связь, такой как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, нгекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.

Термин арил означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, имеющую от 6

- 28 019126 до 14 атомов углерода и содержащую один цикл или несколько конденсированных циклов. В некоторых вариантах осуществления, арильные группы включают С6-С10-арильные группы. Арильные группы включают (но не ограничиваются только ими) фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил.

Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более фрагментами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, шалогенциклоалкила, галогенциклоалкенила, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкенилокси, алкилтио, галогеналкилтио, циклоалкилтио, галогенциклоалкилтио, алкилсульфинила, алкенилсульфинила, алкинил-сульфинила, галогеналкилсульфинила, галогеналкенилсульфинила, галогеналкинилсульфинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, галогеналкилсульфонила, галогеналкенилсульфонила, галогеналкинилсульфонила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или триалкилсилила.

Термин гетероарил означает одновалентную ароматическую группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, имеющую один или больше гетероатомов кислорода, азота и серы в составе цикла, предпочтительно 1-4 гетероатомов или 1-3 гетероатомов. Гетероатомы азота и сера могут при желании быть окислены, а гетероатомы азота при желании могут быть кватернизованы. Такие гетероарильные группы могут содержать один цикл (например, пиридил или фурил) или несколько сконденсированных циклов, при условии, что точкой присоединения является атом гетероарильного кольца. Гетероарильные циклы могут быть незамещенными или замещенными одним или более фрагментами, как описано выше для арила. Примеры моноциклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазолил, триазинил и т.п.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, индазолил, пирролопиридил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2Ь]пиридинил] или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4дигидро-4-оксохиназолинил) и т.п.

Примеры трициклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.

Алкокси означает -О-алкил, где алкил соответствует данному выше определению.

Алканоил означает формил (-С(=О)Н) и -С(=О)-алкил, где алкил соответствует данному выше определению.

Алканоилокси означает -О-алканоил, где алканоил соответствует данному выше определению.

Цикло в качестве приставки (например, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил) означает насыщенную или ненасыщенную циклическую структуру, имеющую в цикле от трех до восьми атомов углерода, границы которой отличаются от данного выше определения арила. В одном варианте приставки цикло, пределы размеров цикла составляют 4-7 атомов углерода; в другом варианте приставки цикло, пределы размеров цикла составляют 3-4. Другие интервалы числа атомов углерода также охватываются, в зависимости от расположения цикло-фрагмента в молекуле.

Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение галоген (например, можно проиллюстрировать термином галогеналкил) относится ко всем степеням замещения от однократного замещения до пергалоген-замещения (например, можно проиллюстрировать на примере метила как хлорметил (-СН₂С1), дихлорметил (-СНС1₂), трихлорметил (-СС1з));

Термин оксо относится к карбонильным группам, таким как С=О.

Термин имино относится к -Ο=ΝΗ, -С=№алкил, -С=Юалкенил. -С=Юалкинил. -С=№циклоалкил, -С=№арил или -С=№гетероарил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил соответствуют приведенным выше определениям.

Термин алкоксиимино относится к иминогруппам, содержащим алкоксигруппу, как указано выше в (5), где атом кислорода алкоксигруппы присоединен в атому азота иминогруппы.

Термин гидроксиимино относится к иминогруппам, содержащим гидроксильную группу (-ОН), где атом кислорода гидроксильной группы присоединен к атому азота иминогруппы.

- 29 019126

Стереоизомеры и полиморфные формы

Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) представленных соединений (включая таковые для солей и сольватов представленных соединений), такие как те, которые могут существовать вследствие наличия асимметрических центров в различных заместителях, включая энантиомерные формы, ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, а также смеси различных стереоизомерных форм, которые обладают полезными свойствами, описанными в настоящем тексте, включены в объем настоящего изобретения. Оптически активные формы можно получить, например, разделением рацемических форм методиками селективной кристаллизации, путем синтеза из оптически активных предшественников, методами хирального синтеза, путем хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы или путем ферментативного расщепления.

Соединения в композициях по настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, таких как различные кристаллические формы, или в форме аморфного твердого вещества. Настоящее изобретение охватывает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по изобретению.

Кроме того, соединения в составе композиций по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, в которых определенное стехиометрическое количество воды или растворителя связано с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению также являются объектом настоящего изобретения.

Когда функциональная группа в соединении считается защищенной, это означает, что данная группа находится в модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций по защищенному положению, когда соединение вводится в реакцию. Подходящие защитные группы известны квалифицированным специалистам в данной области, а также описаны в стандартных учебниках, таких как, например, Т.^. Стеепе с1 а1., Рго1ссНус Отоирк ίη ΟΓ^πηία δνηΐΐιαίκ. 3^Γά ей. (1999), ХУПсу, Ναν Уотк, №\ν Уотк.

Когда какая-либо переменная (например, арил, гетероарил, Β₁ и т.д.) появляется более одного раза в составе какого-либо заместителя или в формуле, ее определение в каждом отдельном случае не зависит от ее определения в других случаях.

Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые солевые формы противогельминтных соединений, которые могут сформироваться при комбинации соединений по настоящему изобретению с подходящей кислотой или основанием, в случаях, когда это возможно. Термин кислота охватывает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, такие как бромоводородная и хлороводородная кислоты, серные кислоты, фосфорные кислоты и азотные кислоты. Органические кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. Предпочтительными кислотами являются линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные С₁-С₂₀-алифатические карбоновые кислоты, которые при желании имеют в качестве заместителей атомы галогенов или гидроксильные группы, или С₆-С₁₂-ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются угольная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, α-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, содержащие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор-бутановую кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстеариновую кислоту. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.

Термин основание охватывает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые неорганические или органические основания. Такие основания включают, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, магния или кальция. Органические основания включают соли общеупотребимых нециклических углеводородных и гетероциклических аминов, которые включают, например, соли морфолина и пиперидина.

Фармацевтически приемлемый носитель выбирают, исходя из форм композиции, которые включают приманки, пищевые добавки, порошки, шампуни, пасты, концентрированные растворы, суспензии, микроэмульсии и эмульсии. Композиции, предназначенные для фармацевтического применения, можно получить согласно любому известному в данной области способу производства фармацевтических композиций. Κст^ηдΐοη - ТПе 8с1Спсс ;·ιηά РгасОсе οί Рйаттасу (21^к1 Εάίΐίοη) (2005), Οοοάιη;·ιη & СИтаЮ ТПе Р11агтасо1ощса1 Ваак οί Тйегареийск (11^4Ь Εάίΐίοη) (2005) и ЛикеГк РНагтасеиНса! Эокаде Еогтк αηά Эгид

- 30 019126

Осбусгу 8у81етз (8^4Ь Εάίΐίοη), ебИеб Ьу А11еп с! а1., ЫрршсоИ ^1Шатз & ΧνίΙΚίηδ (2005).

Композиция по настоящему изобретению может иметь вид различных готовых форм, которые включают (но не ограничиваются только ими) препараты для перорального употребления, препараты для инъекций и препараты для местного, накожного и подкожного применения.

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению может представлять собой готовую форму, подходящую для перорального введения, например форму приманки (см., например, И8 4564631 включенный в настоящий текст посредством ссылки), пищевых добавок, пастилок, ромбовидных пастилок, жевательных таблеток, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, препаратов для вливания в ротовую полость, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров, кишечнорастворимых препаратов или паст. Композиции, предназначенные для перорального введения, можно готовить согласно любому известному в данной области способу производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, горечей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения превосходных в фармацевтическом смысле и внешне привлекательных препаратов.

Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например крахмал, желатин или смола акации, и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, таблетки могут быть без покрытия или с нанесенным известными методами покрытием для задержки распада и всасывания в желудочнокишечном тракте, что обеспечивает продолжительное действие в течение большего промежутка времени. Например, могут применяться такие материалы для увеличения продолжительности действия, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки также можно наносить покрытие по методике, описанной в И8 4256108; 4166452 и 4265874, каждый из которых включен в настоящий текст посредством ссылки, для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.

Препаратами для перорального применения могут быть твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или со смешивающимся с водой растворителем, таким как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и этанол, или с масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Композиции по настоящему изобретению могут также находиться в форме эмульсий типа масло-вводе или вода-в-масле. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Походящими эмульгаторами могут быть природные фосфатиды, например лецитин соевых бобов, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гекситолов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, горечи, ароматизаторы и/или консерванты.

В одном варианте препарата композиция по настоящему изобретению имеет вид микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят на роль жидких носителей. Микроэмульсии представляют собой четвертичные системы, содержащие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и вспомогательное поверхностно-активное вещество (со8шТас1ап1). Они представляют собой прозрачные и изотропичные жидкости. Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микрокапель водной фазы в масляной фазе, или наоборот - из микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер микрокапель обычно меньше 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Пленка на поверхности раздела фаз состоит из чередующихся поверхностно-активных (ПА) и со-поверхностно-активных (со-ПА) молекул, которые снижают межфазное напряжение на границе раздела фаз, делая возможным спонтанное образование микроэмульсии.

В одном варианте масляной фазы масляная фаза может быть образована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов либо, альтернативно, из смесей перечисленных соединений. В одном варианте масляной фазы масляная фаза образована триглицеридами. В другом варианте масляной фазы триглицериды представляют собой триглицериды со средней длиной цепочки, например С₈-С₁₀-каприловый/каприновый триглицерид. Другой вариант масляной фазы представляет собой интервал значений процентного содержания (об./об.), выбранный из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 2 до около 15%; от около 7 до около 10% и от около 8 до около 9% (об./об.) микроэмульсии.

Водная фаза включает, например, воду или гликолевые производные, такие как пропиленгликоль, простые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль или глицерин. В одном варианте гликолевого производно

- 31 019126 го гликоль выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. В целом, водная фаза составляет от около 1 до около 4% (об./об.) микроэмульсии.

Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии включают монометиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолезированные С₈-С₁₀-глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Помимо перечисленных поверхностно-активных веществ, вспомогательные поверхностно-активные вещества включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.

Некоторые вещества являются общими для обсужденных выше трех компонентов, т.е. водной фазы, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества. Однако специалист в данной области может использовать различные вещества для каждого компонента в составе одного препарата. В одном варианте соотношения ПАВ/со-ПАВ, соотношение со-ПАВ к ПАВ составляет от около 1/7 до около 1/2. В другом варианте количества со-ПАВ, указанное соотношение составляет от около 25 до около 75% (об./об.) и от около 10 до около 55% (об./об.) со-ПАВ в микроэмульсии.

Масляные суспензии можно приготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, горечи и ароматизаторы, чтобы приготовить приятный на вкус препарат для перорального введения. Описанные композиции можно законсервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, или других известных консервантов.

Водные суспензии могут содержать действующее вещество в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующими или увлажняющими средствами могут быть природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил-парагидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей и/или горечей, таких как описано выше.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих средств, а также суспендирующих средств, являются уже перечисленные выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, горечи, ароматизаторы и красители.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, подсластитель(и) и/или краситель(и).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция может иметь вид пасты. Примеры вариантов осуществления пастообразной готовой формы включают (но не ограничены только ими) описанные в υδ 6787342 и 7001889, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки. Помимо активного ингредиента по настоящему изобретению, паста может также содержать высокодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; при желании адсорбент и при желании краситель, стабилизирующее средство, поверхностно-активное вещество или консервант.

Способ получения пастообразного препарата обычно включает следующие стадии:

(a) растворение или диспергирование действующего вещества в носителе путем перемешивания;

(b) добавление высокодисперсного диоксида кремния в носитель, содержащий растворенное действующее вещество, и перемешивание до диспергирования диоксида кремния в носителе;

(c) выдерживание промежуточного продукта, полученного на стадии (Ь), в течение времени, требуемого для удаления воздуха, захваченного во время стадии (Ь);

(б) добавление модификатора вязкости в промежуточный продукт при перемешивании, с получением однородной пасты.

Описанные выше стадии являются иллюстративными, но не ограничивающими. Например, стадия (а) может быть последней стадией.

В одном варианте препарата препарат представляет собой пасту, содержащую действующее вещество, высокодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, адсорбент, краситель; гидрофильный носитель, который представляет собой триацетин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид.

Паста также может включать в свой состав модификатор вязкости, включая (но не ограничиваясь

- 32 019126 только ими) полиэтиленгликоли (РЕС), такие как РЕС 200, РЕС 300, РЕС 400, РЕС 600; моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен (20) сорбитан моно-олеат (полисорбат 80 или Т\уссп 80), и полиоксамеры (например, Р1игошс Ь 81); адсорбент, выбранный из группы, состоящей из карбоната магния, карбоната кальция, крахмала, и целлюлозы и ее производных.

В препарат по настоящему изобретению могут быть добавлены красители. Охватываемые настоящим изобретением красители представляют собой красители, общеизвестные в данной области техники. Конкретные красители включают, например, краски, ЕЭ&С В1ие #1 А1ит1пит Ьаке, карамель, краситель на основе оксида железа или смеси любых из перечисленных. Особенно предпочтительны органические красители и диоксид титана. Предпочтительный диапазон их процентного содержания составляет от около 0,5 до около 25%.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут иметь форму стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такие суспензии могут быть приготовлены в соответствии с существующим уровнем техники, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильные препараты для инъекций также могут иметь вид стерильного инъецируемого раствора или суспензии в нетоксичном растворителе или разбавителе, приемлемом для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Могут также использоваться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Могут применяться консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.

Кроме того, стерильные жирные масла широко применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели может применяться любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении смесей для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Местные, накожные и подкожные препараты могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, препараты для обливания, готовые к применению препараты, растворы и суспензии для точечного нанесения. Местное применение соединения по изобретению или композиции по изобретению, включающей в свой состав по меньшей мере одно соединение по изобретению среди прочих действующих веществ, в форме композиции для точечного нанесения, позволяет распределить действующее вещество по железам (например, сальным железам) животного и/или позволяет действующем веществу (веществам) оказать системный эффект (концентрация в плазме), или действовать через шерстный покров. Когда действующее вещество распределяется через железы, железы могут работать в качестве резервуара, и тем самым могут обеспечить продолжительный эффект, например, в течение 1-2 месяцев. Препараты для точечного нанесения обычно наносят на отдельный участок, что означает область, отличную от всего животного в целом. В одном варианте отдельного участка данный участок располагается между плечами. В другом варианте отдельный участок представляет собой полосу, например полосу от головы до хвоста животного.

Препараты для обливания описаны, например, в И8 6010710, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Некоторые препараты для обливания, известные в данной области техники, преимущественно являются масляными, и в целом содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим в разбавителе. Другие препараты для обливания, известные в данной области техники, не являются масляными и включают спиртовую основу.

Органические растворители, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают описанные выше и включают (но не ограничиваются только ими): ацетилтрибутилцитрат, олеиновую кислоту, сложные эфиры жирных кислот, такие как диметиловый эфир, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как СЕВАРНУЬ 230), кетоны, включая ацетон, метилизобутилкетон (МИК) и метилэтилкетон и т.п., ацетонитрил, бензиловый спирт, метанол, этиловый спирт, изопропанол, бутанол, ароматические простые эфиры, такие как анизол, бутилдигликоль, амиды, включая диметилацетамид и диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая Ν-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, триацетин, С₁-С₁₀-сложные эфиры карбоновых кислот, такие как бутилили октилацетат, бензилацетат, ариловые сложные эфиры, включая бензилбензоат, этилбензоат и т.п., пропиленкарбонат, бутиленкарбонат и диэтилфталат, или смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей.

В качестве носителя или разбавителя можно указать растительные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных семян, подсолнечное масло и т.д.; минеральные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) вазелин, парафин, силикон и т.д.; алифатические или циклические углеводороды или, альтернативно, например среднецепочечные (такие как С₈-С₁₂) триглицериды.

- 33 019126

В другом варианте осуществления настоящего изобретения можно добавлять умягчитель, и/или растекатель, и/или пленкообразующее средство. Одним из вариантов умягчителей, и/или растекателей, и/или пленкообразующих средств являются средства, выбранные из группы, состоящей из следующего:

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, лецитин, натрия карбоксиметилцеллюлоза, силиконовые масла, полидиорганосилоксановые масла (такие как полидиметилсилоксановые (ΡΌΜ8) масла), например, содержащие силанольные функциональные группы, или масло 45ν2, (b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, производные кокосового масла), (c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы ^⁺К'КК'К^^-, в которой радикалы К представляют собой при желании гидроксилированные углеводородные радикалы, а Υ^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится цетилтриметиламмония бромид, (6) соли аминов формулы ^К'КК'. в которой радикалы К представляют собой при желании гидроксилированные углеводородные радикалы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится октадециламина гидрохлорид, (е) неионогенные ПАВ, такие как сложные эфиры сорбитана, которые при желании являются полиоксиэтиленированными (например, полисорбат 80), полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиоксипропиленированные жирные спирты, такие как полиоксипропилен-стироловый эфир; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, (ί) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, и (д) смесь по меньшей мере двух из перечисленных средств.

Растворитель применяют пропорционально концентрации действующего вещества и его растворимости в данном растворителе. Обычно стараются использовать его наименьший возможный объем. Носитель составляет оставшееся до 100% количество.

В одном варианте количества умягчителя умягчитель можно использовать в количестве от около 0,1 до около 10% и от около 0,25 до около 5% по объему.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции могут быть готовым к применению раствором, как описано, например, в И8 6395765, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Помимо действующего вещества, готовый к применению раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель или органический сорастворитель.

В некоторых вариантах осуществления, ингибитор кристаллизации может присутствовать в количестве от около 1 до около 30% (вес./об.). Обычно ингибитор кристаллизации может присутствовать в количестве от около 1 до около 20% (вес./об.) или от около 5 до около 15% (вес./об.). Приемлемыми ингибиторами являются такие, добавление которых в препарат ингибирует образование кристаллов при нанесении композиции. В некоторых вариантах осуществления, препараты могут включать соединения, выступающие в роли ингибиторов кристаллизации, отличающиеся от перечисленных выше. В таких вариантах осуществления, пригодность ингибитора кристаллизации можно определить путем проверки - будет ли он в достаточной степени ингибировать образование кристаллов, так чтобы образец, содержащий 10% (вес./об.) действующего вещества в растворителе, как описано выше, и 10% ингибитора кристаллизации, давал менее 20, предпочтительно менее 10 кристаллов, при помещении на часовое стекло при 20°С на 24 ч.

Ингибиторы кристаллизации, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничены только ими):

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидон, включая Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана; лецитин или натрия карбоксиметилцеллюлоза; или акриловые производные, такие как метакрилаты и полимеры, полученные из акриловых мономеров, растворитель, такой как описано в настоящем тексте, который ингибирует кристаллизацию действующего вещества, и другие;

(b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеараты натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают (но не ограничиваются только ими) лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло), (c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы

- 34 019126 ;М⁺К'КК'КУ^-, в которой радикалы К представляют собой одинаковые или разные при желании гидроксилированные углеводородные радикалы, а Υ^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные сульфатные и сульфонатные анионы; цетилтриметиламмония бромид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ, (б) соли аминов формулы П⁺К'КК', в которой радикалы К представляют собой одинаковые или разные при желании гидроксилированные углеводородные радикалы; октадециламина гидрохлорид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ;

(е) неионогенные ПАВ, такие как при желании полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, например полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(ί) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, или (д) смесь по меньшей мере двух из перечисленных выше в пунктах (а)-(£) соединений. В одном варианте ингибитора кристаллизации, может применяться пара ингибиторов. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего средства полимерного типа и поверхностно-активного вещества. Указанные средства могут быть выбраны из соединений, перечисленных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.

В одном варианте пленкообразующего средства данные средства являются средствами полимерного типа, которые включают (но не ограничиваются только ими) различные марки поливинилпирролидона, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.

В одном варианте поверхностно-активных веществ данные вещества включают (но не ограничиваются только ими) вещества, изготовленные из неионогенных ПАВ. В другом варианте поверхностноактивных веществ данные вещества представляют собой полиоксиэтиленированный сложный эфир сорбитана. В другом варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества включают различные марки полисорбата, например Полисорбат 80.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения пленкообразующее средство и поверхностно-активное вещество могут присутствовать в близких или одинаковых количествах, в указанных выше рамках границ общего количества ингибитора кристаллизации.

Данная пара, таким образом, в большой степени выполняет задачу подавления кристаллизации на поверхности покрытия и сохранения косметического вида кожи или меха, то есть устраняет ощущение липкости, несмотря на высокую концентрацию действующего вещества.

Вспомогательные вещества (адъюванты) для составления готовых форм хорошо известны практикующим специалистам в данной области и могут быть приобретены у коммерческих поставщиков или получены по известным методикам. Описанные концентрированные композиции в целом готовят простым смешиванием описанных выше компонентов. Преимущественно, отправной точкой служит смешивание действующего вещества с основным растворителем, с последующим добавлением других ингредиентов или вспомогательных веществ.

Наносимый объем не ограничивается при условии, что количество наносимого вещества безопасно и эффективно. Обычно наносимый объем зависит от размера и веса животного, а также концентрации действующего вещества, степени поражения паразитами и метода введения. Наносимый объем обычно составляет порядка от около 0,3 до около 1 мл, или от около 0,3 до около 5 мл, или от около 0,3 до около 10 мл. В других вариантах осуществления наносимый объем может составлять от около 4 до около 7 мл. Для больших животных объем может быть больше, включая (но не ограничиваясь только этими значениями) до 10, до 20 или до 30 мл либо больше. В одном варианте осуществления объема наносимый объем составляет порядка от около 0,5 до около 1 мл для кошек и порядка от около 0,3 до около 3 или 4 мл для собак в зависимости от веса конкретного животного.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения нанесение препарата для точечного нанесения по настоящему изобретению может также оказывать продолжительное действие широкого спектра, когда раствор наносится на животное или птицу. Препараты для точечного нанесения обеспечивают местное нанесение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на определенный участок животного, обычно между двумя плечами (раствор для точечного нанесения).

Жидкие носители для препаратов, предназначенных для точечного нанесения, включают описанные выше органические растворители и их смеси, среди прочих растворителей, известных в данной области техники. Жидкий носитель может при желании содержать ингибитор кристаллизации, такой как описанные выше ингибиторы кристаллизации, или их смеси.

Препараты для точечного нанесения можно приготовить растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, препарат для точечного нанесения можно приготовить инкапсулированием активного ингредиента, чтобы остаток терапевтического средства оставался на покровах животного. Состав таких препаратов может варьироваться в отношении содержания терапевтического средства в комбинации в зависимости от вида животного, подвергающего

- 35 019126 ся лечению, степени и типа инфекции, веса животного.

Кроме того, препараты по настоящему изобретению могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты, консерванты или стабилизаторы уровня рН. Перечисленные соединения хорошо известны в области изготовления препаратов. В препарат можно добавлять такие антиоксиданты, как альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбил пальмитат, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, тиосульфат натрия, н-пропил галлат, ВНА (бутилилированный гидроксианизол), ВНТ (бутилилированный гидрокситолуол), монотиоглицерин и т.п., или их комбинацию. Антиоксиданты обычно добавляют в препарат в количествах от около 0,01 до около 2,0% из расчета на общий вес препарата, при этом диапазон от около 0,05 до около 1,0% является особенно предпочтительным. Консерванты, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), могут использоваться в препаратах в количествах от около 0,01 до около 2,0%, при этом диапазон от около 0,05 до около 1,0% является особенно предпочтительным. Другие консерванты включают бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидомочевину, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенилртути, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал и т.п. Предпочтительный диапазон содержаний данных соединений составляет от около 0,01 до около 5%.

Также в объем настоящего изобретения входят соединения, стабилизирующие уровень рН. Вновь, такие соединения, а также способы их применения, хорошо известны практикующим специалистам в данной области. Буферные системы включают, например, системы, выбранные из группы, состоящей из уксусной кислоты/ацетата, яблочной кислоты/малата, лимонной кислоты/цитрата, винной кислоты/тартрата, молочной кислоты/лактата, фосфорной кислоты/фосфата, глицина/глицината, трис, глютаминовой кислоты/глютаматов и карбоната натрия. Предпочтительный интервал значений рН включает интервал от около 4 до около 6,5.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 0,05 до около 40% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 1 до около 30% или от около 1 до около 20% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 5 до около 15% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации около 10, около 20 или около 30% (вес./об.).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 0,05 до 10% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 0,1 до 2% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации от около 0,25 до около 1,5% (вес./об.). В другом варианте осуществления настоящего изобретения действующее вещество присутствует в препарате в концентрации около 1% (вес./об.).

Композицию, содержащую действующее вещество по настоящему изобретению, можно вводить непрерывно, для лечения или профилактики согласно известным методикам. В целом, доза от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг веса, вводимая в виде однократной дозы или в виде разделенных доз в течение 1-5 дней, является достаточной, но, разумеется, имеются случаи, когда показаны более высокие или более низкие дозы, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения. Квалификация практикующего специалиста в данной области позволяет определить конкретный режим дозирования для конкретного хозяина и паразита.

В одном варианте осуществления лечение проводят таким образом, чтобы животному вводилась в один прием доза, содержащая от около 0,001 до около 100 мг/кг действующего вещества.

В другом варианте осуществления лечение осуществляют путем непосредственного наружного нанесения препарата, такого как паста, обливание, готовый препарат, препарат для точечного нанесения и т.д. Можно применять большие количества для очень продолжительного высвобождения на теле или внутри тела животного. В другом варианте осуществления количество активного ингредиента для птиц и животных небольшого размера составляет более 0,001 мг/кг. В других вариантах осуществления количество активного ингредиента составляет от 0,001 до около 1 мг/кг, или от около 0,001 до около 0,1 мг/кг веса животного. В других вариантах осуществления доза активного ингредиента составляет от около 0,001 до около 0,01 мг/кг веса животного. В других вариантах осуществления для животных большего размера доза активного ингредиента может составлять от около 1 до около 50 мг/кг, от около 1 до около 30 мг/кг или от около 1 до около 20 мг/кг веса животного.

В одном варианте осуществления препарат для непосредственного выливания на кожу по настоящему изобретению может обеспечить долговременное действие широкого спектра, когда раствор наносят на спину животного, например вдоль линии спины, на одну или больше точек. Согласно первому варианту нанесения препарата для непосредственного выливания данный процесс включает нанесение раствора на животных, при этом нанесение повторяют каждый месяц или каждые два месяца. Согласно

- 36 019126 второму варианту нанесения препарата для непосредственного выливания данный процесс включает нанесение раствора на домашний скот перед их помещением на ферму, или можно осуществлять указанное нанесение перед забоем скота. Очевидно, данный процесс может также представлять собой комбинацию двух перечисленных вариантов, а именно когда за первым вариантом следует второй.

Растворы по настоящему изобретению можно наносить любым известным способом, например, применяя пистолет для нанесения или мерную колбу.

В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению применяют в виде препаратов для точечного нанесения. Применение препаратов для точечного нанесения по настоящему изобретению также может обеспечивать долговременное действие широкого спектра, когда раствор наносится на млекопитающее или птицу. Применение препарата для точечного нанесения может быть периодическим, и нанесение можно осуществлять ежедневно, раз в неделю, раз в две недели, ежемесячно, раз два месяца, раз в квартал, каждые шесть месяцев или даже на более продолжительные промежутки времени. Период времени между обработками зависит от таких факторов, как тип паразитов, на избавление от которых нацелено данное лечение, степени заражения, вида млекопитающего или птицы, и окружающей животное среды. Определение точной периодичности применения в каждом конкретном случае находится в компетенции специалиста, осуществляющего практическое применение. В объем настоящего изобретения входит способ постоянной борьбы с паразитами в среде, в которой животное подвергается сильному давлению со стороны паразитов, при котором частота применения намного меньше, чем ежедневное нанесение, в данном случае. Например, предпочтительно осуществлять обработку в соответствии с настоящим изобретением ежемесячно в случае собак и кошек.

Не будучи связанными какими-либо теоретическими соображениями, полагают, что описанные препараты работают путем растворения нанесенной дозы в естественных маслах кожи, меха или перьев животного-хозяина. Оттуда действующее вещество (вещества) распространяются по телу хозяина через сальные железы на коже. Терапевтическое средство также сохраняется в сальных железах. Таким образом, данные железы представляют собой естественный резервуар для действующего вещества, который позволяет данному веществу вымываться обратно из фолликулов, повторно попадая на кожу и волосы. Это, в свою очередь, обеспечивает большие промежутки времени между нанесениями, а также устраняет необходимость повторно вводить дозу вещества после того, как животное-хозяин промокает из-за дождя, принятия ванны и т.д. Препарат по настоящему изобретению имеет дополнительное преимущество, состоящее в том, что он не наносится непосредственно на кожу или волосы, где животные, вылизывающие себя сами, могут проглотить терапевтическое средство, что может вызвать болезнь или возможное взаимодействие с другим терапевтическим средством, применяемым перорально.

В одном варианте области нанесения единый препарат, содержащий действующее вещество в жидком носителе и имеющий вид, делающий возможным однократное нанесение или нанесение, повторяемое небольшое количество раз, наносят на обособленный участок тела животного, например между плеч. В одном варианте осуществления настоящего изобретения данный обособленный участок имеет площадь поверхности около 10 см² или больше. В другом варианте осуществления настоящего изобретения данный обособленный участок имеет площадь поверхности между около 5 и около 10 см².

Другие способы введения включают препараты в виде пасты, препараты для полоскания ротовой полости, препараты для жевания, трансдермальные или трансмукозальные пластыри или жидкости, гель и пасту, раствор для ингаляций и инъецируемые препараты.

В одном аспекте настоящего изобретения соединения и препараты по настоящему изобретению могут применяться для лечения или профилактики паразитарных инвазий или инфекций у зерновых культур, растений, материала для размножения растений или материала, полученного из древесины. Соединения по настоящему изобретению или их соли можно применять как таковые или в виде их препаратов (готовых форм) в виде комбинаций с другими веществами, оказывающими пестицидное действие, такими как, например, инсектициды, аттрактанты, стерилизаторы, акарициды, нематоциды, гербициды, фунгициды, и с антидотами, удобрениями и/или регуляторами роста, например в виде заранее приготовленных смесей.

Классификация фунгицидов хорошо известна в данной области техники и включает классификацию Международного комитета по предотвращению развития резистентности к фунгицидам (ЕКАС). Фунгициды, которые при желании можно вводить в состав применяемых смесей, включают (но не ограничиваются только ими) метилбензимидазол карбаматы, такие как бензимидазолы и тиофанаты; дикарбоксимиды; ингибиторы деметилирования, такие как имидазолы, пиперазины, пиридины, пиримидины и триазолы; фениламиды, такие как ацилаланины, оксазолидиноны и бутиролактоны; амины, такие как морфолины, пиперидины и спирокеталамины; фосфоротиолаты; дитиоланы; карбоксамиды; гидрокси-(2амино)пиримидины; анилино-пиримидины; Ν-фенил-карбаматы; ингибиторы внешнего хинонсвязывающего сайта; фенилпирролы; хинолины; ароматические углеводороды; гетероароматические вещества; ингибиторы биосинтеза меланина - ингибиторы редуктазы; ингибиторы биосинтеза меланина ингибиторы дегидратазы; гидроксианилиды (8В1 класс III), такие как фенгексамид; 8В1 класс IV, такие как тиокарбаматы и аллиламины; полиоксины; фенилмочевины; ингибиторы внутреннего хинонсвязывающего сайта; бензамиды; антибиотик ряда енопирануроновой кислоты; антибиотик гексопирано

- 37 019126 зильного ряда; антибиотик глюкопиранозильного ряда; цианоацетамидоксимы; карбаматы; разобщитель окислительного фосфорилирования; оловоорганические соединения; карбоновые кислоты; гетероароматические соединения; фосфонаты; фталамовые кислоты; бензотриазины; бензолсульфонамиды; пиридазиноны; амиды карбоновых кислот; антибиотики тетрациклинового ряда; тиокарбамат; бензотиадиазол (ВТН); бензоизотиазол; тиадиазолкарбоксамид; тиазолкарбоксамиды; бензамидоксим; хиназолинон; бензофенон; ацилпиколид; неорганические соединения, такие как соли меди и сера; дитиокарбаматы и родственные им соединения; фталимиды; хлорнитрилы; сульфамиды; гуанидины; триазины; хиноны. Другие фунгициды, которые при желании можно вводить в состав применяемых смесей, могут также принадлежать к классам соединений, описанных в И8 7001903 и 7420062, каждый из которых включен в настоящий текст посредством ссылки.

Г ербициды, известные в литературе и классифицированные Международным комитетом по предотвращению развития резистентности к гербицидам (НВАС), которые можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению, представляют собой, например, арилоксифенокси-пропионат; циклогександион; фенилпиразолин; сульфонилмочевину; имидазолинон, такой как имазапик и имазетапир; триазолопиримидин; пиримидинил(тио)бензоат; сульфониламинокарбонил-триазолинон; триазин, такой как атразин; триазинон; триазолинон; урацил; пиридазинон; фенил-карбамат; мочевину; амид; нитрил; бензотиадиазинон; фенил-пиридазин; бипиридилий, такой как паракват; дифениловый эфир; фенилпиразол; Ν-фенилфталимид; тиадиазол; тиадиазол; триазолинон; оксазолидиндион; пиримидиндион; пиридазинон; пиридинкарбоксамид; трикетон; изоксазол; пиразол; триазол; изоксазолидинон; мочевину, такую как линурон; дифениловый эфир; глицин, такой как глифозат; фосфиновую кислоту, такую как глуфозинат-аммоний; карбамат; динитроанилин, такой как пендиметалин; фосфорамидат; пиридин; бензамид; бензойную кислоту, хлорацетамид; метолахлор; ацетамид; оксиацетамид; тетразолинон; нитрил; бензамид; триазолокарбоксамид; хинолинкарбоновую кислоту; динитрофенол; тиокарбамат; фосфордитиоат; бензофуран; хлоругольную кислоту; фенокси-карбоновую кислоту, такую как 2,4-Ό; бензойную кислоту, такую как дикамба; пиридинкарбоновую кислоту, такую как клопиралид, триклопир, флуроксипир и пиклорам; хинолинкарбоновую кислоту; фталамат семикарбазон; криламинопропионовую кислоту; мышьякорганические соединения. Другими гербицидами, которые при желании можно вводить в состав применяемых смесей, являются соединения, описанные в И8 7432226, 7012041 и 7365082, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки.

Подходящие гербицидные антидоты включают (но не ограничены только ими) беноксакор, клохинтоцет, циометринил, ципросульфамид, дихлормид, дициклонон, диэтолат, фенхлоразол, фенклорим, флуразол, флуксофенин, фурилазол, изоксадифен, мефенпир, мефенат, нафталиновый ангидрид и оксабетринил.

Бактерицидные средства включают (но не ограничиваются только ими) бронопол, дихлорофен, нитрапирин, диметилдитиокарбамат никеля, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновую кислоту, окистетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, сульфат меди и другие препараты меди.

Инсектициды/акарициды/нематоциды включают соединения, описанные в И8 7420062 и 7001903, И8 2008/0234331, которые все включены в настоящий текст посредством ссылки, в литературе, известной квалифицированному специалисту в данной области техники, и соединения, входящие в классификацию Международного комитета по предотвращению развития резистентности к инсектицидам ([ВАС). Примеры инсектицидов/акарицидов/нематоцидов включают (но не ограничиваются только ими) карбаматы, триаземат; органофосфаты; циклодиеновую хлорорганику; фенилпиразолы; ДДТ; метоксихлор; пиретроиды; пиретрины; неоникотиноиды; никотин; бенсултап; картап гидрохлорид; аналоги нереистоксина; спинозины; авермектины и милбемицины; аналоги ювенильного гормона; феноксикарб; алкилгалогениды; хлорпикрин; цепаилфторид; криолит; пиметрозин; флоникамид; клофентезин; гекситриазокс; этоксазол; ВасШик крНаепснк; диафентиурон; оловоорганические митрициды; пропаргит; тетрадифон; хлорфенапир; динитро-орто-крезол; бензоилмочевины; бупрофезин; циромазин; диацилгидразины; азадирахтин; амитраз; гидраметилнон; ацехиноцил; флуакрипирим; ΜΕΉ акарициды; ротенон; индоксакарб; метафлумизон; производные тетроновой кислоты; фосфид алюминия; цианид; фосфин; бифеназат; фторацетат; ингибиторы Р450-зависимой монооксигеназы; ингибиторы эстеразы; диамиды; бензоксимат; хинометионат; дикофол; пиридалил; боракс; антимонил-тартрат калия; фумиганты, такие как метилбромид; дитера; кландосан; синкоцин.

Соединения по настоящему изобретению можно различным образом вводить в состав готовых форм в зависимости от превалирующих биологических и/или химико-биологических параметров. Примерами возможных готовых форм являются смачиваемые порошки (\УР), водорастворимые порошки (8Р), водорастворимые концентраты, эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии (Е\У), такие как эмульсии типа масло-в-воде и вода-в-масле, распыляемые растворы, концентраты суспензий (8С), дисперсии на масляной или водной основе, растворы, которые смешиваются с маслом, капсулированные суспензии (С8), присыпки (ΌΡ), препараты для протравливания семян, гранулы для разбрасывания и внесения в почву, гранулы (СВ) в форме микрогранул, гранулы, подвергшиеся опрыскиванию, гранулы с нанесенным покрытием и адсорбированные гранулы, диспергируемые в воде гранулы (\УС), водорастворимые гранулы (8С), препараты сверхмалого объема (ЦЬУ), микрокапсулы и воски.

- 38 019126

Перечисленные выше готовые формы можно приготовить известными способами, например путем смешивания действующих веществ с, по меньшей мере, одним растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергирующим средством и/или связующим средством или фиксатором, гидрофобной добавкой и, при желании, одной или больше из следующих добавок: влагопоглотитель, УФ-стабилизатор, краситель, пигмент и другие вспомогательные средства.

Перечисленные отдельные типы готовых форм в принципе известны и описаны, например, в следующих изданиях: ^1ппаскег-КисЫег, СНеииксНе ТесНпо1од1е [СЬет1са1 ТесЬпо1оду], Уо1ите 7, С Наикег Уег1ад, МишсН, 41Н ЕйФоп 1986; \Уайе уап Уа1кепЬигд, Рекйайе РотшкШопк, Магсе1 Эеккег, Ν.Υ., 1973; К. Майепк, 8ргау Эгушд НапйЬоок, 3гй Ей. 1979, С. Соофуш Мй. Ьопйоп.

Необходимые вспомогательные компоненты готовых форм, такие как инертные материалы, поверхностно-активные вещества, растворители и другие добавки, также известны и описаны, например, в следующих изданиях: \Уа1кшк, НапйЬоок ок [пкес(1сШе Энк! ЭНиеШк и Саглегк, 2пй Ей., Эаг1апй Воокк, Са1йуе11 Ν.Ε; Н.У. О1рНеп, 'Тпйойисйоп Ю С1ау Со11о1й СйетИйу, 2пй Ей., I. \УПеу & 8опк, Ν.Υ.; С Магкйеп, 8о1уеп1к Сшйе, 2пй Ей., Шегкаепсе, Ν.Υ. 1963; МсСЧйсНеоп'к Ое1егдеп1к апй Ети1кШегк Аппиа1, МС РиЬ1. Согр., В1йдеуоой Ν.Ε; 81к1еу апй \Уоой, Епсус1орей1а ок 8игкасе Асйуе Адеп1к, СНет. РиЬ1. Со. Фс., Ν.Υ. 1964; 8сНопке1й!, СгепхПасНепакФ'е А!йу1епох1йаййик!е [8шкасе-асйуе е1Ну1епе ох1йе аййис!к], ^1кк. Уег1адкдеке1к, 8!ийдай 1976; \Утпаскег-КисН1ег, СНеииксНе ТесНпоФще |СНет1са1 ТесНпо1оду|, Уо1ите 7, С. Наикег Уег1ад, МишсН, 41Н Ей. 1986.

Смачиваемые порошки представляют собой готовые формы, которые однородно диспергируются в воде и которые, в дополнение к соединениям по настоящему изобретению, также содержат ионогенные и/или неионогенные поверхностно-активные вещества (увлажнители, диспергаторы), например полиоксиэтилированные алкилфенолы, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные амины, сульфаты полигликолевых эфиров с жирными спиртами, алкансульфонаты или алкилбензолсульфонаты, лигнонсульфонат натрия, 2,2'-динафтилметан-6,6'-дисульфонат натрия, дибутилнафталинсульфонат натрия или олеоилметилтауринат натрия, помимо разбавителя или инертного вещества. Для приготовления смачиваемых порошков соединения по настоящему изобретению, например, мелко размалывают в общеизвестных приспособлениях, таких как молотковые мельницы, нагнетательные мельницы и воздухоструйные мельницы, и смешивают с вспомогательными веществами для приготовления препарата, параллельно с размалыванием или после него.

Эмульгируемые концентраты готовят, например, растворением соединений по настоящему изобретению в органическом растворителе, например бутаноле, циклогексаноне, диметилформамиде, ксилоле или высококипящих ароматических растворителях или углеводородах, или в их смеси, с добавлением одного или более ионогенных и/или неионогенных поверхностно-активных соединений (эмульгаторов). Пригодными для применения эмульгаторами являются, например, кальциевые соли алкиларилсульфоновых кислот, такие как додецилбезолсульфонат кальция, или неионогенные эмульгаторы, такие как полигликолевые эфиры жирных кислот, алкилариловые простые эфиры полигликолей, полигликолевые эфиры жирных спиртов, конденсаты пропиленоксид/этиленоксид, алкиловые простые полиэфиры, сложные эфиры сорбитана, такие как эфиры сорбитана с жирными кислотами, или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, такие как эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами.

Присыпки получают размалыванием действующего вещества с мелкодисперсными твердыми веществами, например, с тальком или природными глинами, такими как каолин, бентонит или пирофиллит, или с диатомовой землей.

Концентраты суспензий могут иметь водную или масляную основу. Их можно получить, например, влажным размалыванием с помощью коммерчески доступных шаровых мельниц, если необходимо - то с добавлением поверхностно-активных веществ, которые уже были упомянуты выше, например, для других типов готовых форм.

Эмульсии, например эмульсии типа масло-в-воде (Е\У), можно приготовить с помощью смесителей, мельниц для коллоидов и/или статических смесей, с применением содержащих воду органических растворителей и, в случае необходимости, поверхностно-активных веществ, которые уже были упомянуты выше, например, для других типов готовых форм.

Грануляты можно получить либо путем распрыскивания соединений по настоящему изобретению на поглощающий гранулированный инертный материал, либо путем нанесения концентратов действующего вещества на поверхность носителей, таких как песок, каолиниты или гранулированный инертный материал, с помощью связующих веществ, например поливинилового спирта, полиакрилата натрия или, альтернативно, с помощью минеральных масел. Подходящие действующие вещества можно также гранулировать общепринятым способом, применяемым для производства гранулированных удобрений, при желании в смеси с удобрениями.

Диспергируемые в воде гранулы получают, как правило, обычными способами, такими как сушка распылением, гранулированием в псевдоожиженном слое, дисковым гранулированием, перемешиванием в высокоскоростных смесителях и экструзией без твердого инертного материала. Для описания процесса дискового гранулирования, гранулирования в псевдоожиженном слое, экструзионного гранулирования и сушки распылением см., например, 8ргау-Огушд НапйЬоок, 3гй ей. 1979, С. Соофуш Ий., Ьопйоп; ЬЕ.

- 39 019126

Вгслушпд, Адд1ошегайоп, Скешюа1 апй Епдтееппд 1967, р. 147 е1 5ес.|.; Реггук СНет1са1 Епдтеег'к НапйЬоок, 5111 Ей., Мсбга^-НШ, Ыете Уогк 1973, р. 8-57.

В целом в агрохимических препаратах содержание соединений по настоящему изобретению находится в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 0,1 до около 99% по весу и от около 0,1 до около 95% по весу.

Концентрация соединений по настоящему изобретению в смачиваемых порошках составляет, например, от около 10 до около 90% по весу, при этом остаток до 100% по весу составляют общепринятые компоненты готовых форм. В случае эмульгируемых концентратов, концентрация соединений по настоящему изобретению может находиться в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 90% и от около 5 до около 80% по весу. Готовые препараты в форме присыпки обычно имеют концентрацию соединений по настоящему изобретению в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 30% и от около 5 до около 20% по весу. Растворы для разбрызгивания имеют концентрацию соединений по настоящему изобретению в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 0,05 до около 80% и от около 2 до около 50% по весу. В случае диспергируемых в воде гранул, содержание соединений по настоящему изобретению зависит частично от того, являются ли соединения по настоящему изобретению жидкими или твердыми, и от того, какие применяются вспомогательные вещества для гранулирования, наполнители и т.д. Диспергируемые в воде гранулы, например, имеют концентрацию соединений по настоящему изобретению в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из интервалов от около 1 до около 95% и от около 10 до около 80% по весу.

Кроме того, упомянутые готовые формы соединений по настоящему изобретению включают в свой состав, в случае необходимости, адгезивы, увлажнители, диспергаторы, эмульгаторы, пропитывающие вещества, консерванты, антифризы, растворители, наполнители, носители, красители, пеногасители, ингибиторы упаривания, регуляторы рН и регуляторы вязкости, которые являются общеупотребимыми в каждом случае.

Смеси по настоящему изобретению могут применяться через почву либо до появления всходов, либо после появления всходов. Смеси по настоящему изобретению могут также применяться через листья. Смеси по настоящему изобретению могут применяться для протравливания семян. Можно также применять смеси по настоящему изобретению посредством оросительных систем, например, через воду для орошения.

В случае использования в качестве инсектицидов активные соединения по настоящему изобретению могут также иметь форму коммерчески доступных препаратов и полученную из данных препаратов форму, готовую к применению, в виде смеси с синергистами. Синергистами являются соединения, усиливающие действие активного соединения, при этом для синергиста необязательно самому проявлять активность.

В случае использования в качестве инсектицидов активные соединения по настоящему изобретению могут также иметь форму коммерчески доступных препаратов и полученную из данных препаратов форму, готовую к применению, в виде смеси с ингибиторами, которые замедляют разложение активного соединения после применения в окружающей растения среде, на поверхности частей растений или в тканях растений.

Содержание активного соединения в полученной из коммерчески доступных препаратов форме, готовой к применению, может варьироваться в широких пределах. Концентрация активного соединения в готовых к применению формах может составлять от 0,00000001 до 95% активного соединения по весу, предпочтительно между 0,00001 и 1% по весу.

Все растения и части растений могут подвергаться обработке в соответствии с настоящим изобретением. Растения следует понимать как охватывающие, в контексте настоящего изобретения, все растения и популяции растений, такие как дикорастущие растения или сельскохозяйственные растения (включая встречающиеся в природе сельскохозяйственные растения). Сельскохозяйственные растения представляют собой растения, получаемые общеизвестными методами скрещивания растений и оптимизации, или методами биотехнологии и генной инженерии, или комбинацией указанных методов, которые включают трансгенные растения и культурные сорта растений, защищенные или не защищенные правами растениеводов-селекционеров. Части растений следует понимать как означающие все части и органы растений выше и ниже уровня земли, такие как побег, лист, цветок и корень; примерами, которые можно привести, являются листья, иголки, стебли, черешки, цветки, плодовые тела, фрукты, семена, корни, клубни и корневища. Части растений также включают материал, собираемый в качестве урожая, а также материал для вегетативного и генеративного размножения, например, черенки, клубни, корневища, отводки и семена.

Обработка активным соединением в соответствии с настоящим изобретением растений и частей растений проводится непосредственно или путем воздействия соединений на окружающую среду, место обитания или место хранения, с помощью общеизвестных методов, например, путем погружения, распыления, упаривания, окуривания туманом, разбрызгивания, обработки кистью, инъецированием и, в случае материала для размножения, в частности в случае семян, также путем нанесения одного или более

- 40 019126 слоев покрытия.

Активные соединения по настоящему изобретению особенно подходят для обработки семян. Большая часть урона, наносимого вредителями сельскохозяйственным культурам, наносится на ранних стадиях, когда семена атакуются во время хранения, и после того как семена были внесены в почву, во время прорастания растений и сразу после него. Данная фаза особенно критична, поскольку корни и побеги растущего растения особенно чувствительны, и даже небольшое повреждение может привести к гибели всего растения. Поэтому защита семян и прорастающих растений с использованием подходящих активных соединений представляет особый интерес.

Борьба с вредителями путем обработки семян растений известна уже давно и является объектом постоянного совершенствования. Однако обработка семян вызывает серию проблем, которые не всегда удается разрешить удовлетворительным образом. Так, желательно разработать способы защиты семян и прорастающих растений, которые не требуют дополнительного внесения средств защиты растений после посева или после появления всходов растений. Желательно также оптимизировать количество применяемого активного соединения таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту семян и прорастающего растения от атак вредителей, но не нанести вред самому растению применяющимся активным соединением. В частности, способы обработки семян должны также принимать во внимание естественные инсектицидные свойства трансгенных растений, чтобы обеспечить максимальную защиту семян и прорастающего растения с применением минимального количества применяющихся средств защиты семян.

Поэтому настоящее изобретение также касается способа защиты семян и прорастающих растений от атак вредителей путем обработки семян активным соединением по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также касается применения активных соединений по настоящему изобретению для обработки семян в целях защиты семян и развивающихся из них растений от вредителей. Кроме того, настоящее изобретение касается семян, которые были обработаны активным соединением по настоящему изобретению таким образом, чтобы обеспечить защиту от вредителей.

Одно из преимуществ настоящего изобретения состоит в том, что особые системные свойства активных соединений по настоящему изобретению означают, что обработка семян данными активными соединениями защищает от вредителей не только сами семена, но также и развивающиеся из них растения после всхода. Таким образом, можно исключить обработку сельскохозяйственных культур во время посева или спустя небольшой промежуток времени после посева.

Кроме того, следует рассматривать как преимущество то, что активные соединения по настоящему изобретению могут также применяться, в частности, для трансгенных семян, при этом развивающиеся из данных семян растения способны экспрессировать белок, направленный на борьбу с вредителями. Путем обработки таких семян активными соединениями по настоящему изобретению, борьба с некоторыми вредителями осуществляется главным образом путем экспрессирования, например, инсектицидного белка, и дополнительная защита от повреждений осуществляется активными соединениями по настоящему изобретению.

Активные соединения по настоящему изобретению подходят для защиты семян любого из разнообразных видов растений, уже упомянутых выше, которые используются в сельском хозяйстве, для выращивания в теплицах, в лесах, или в цветоводстве. В частности, они применимы для семян кукурузы, арахиса, канола, масличного рапса, мака, сои, хлопка, свеклы (например, сахарной свеклы и кормовой свеклы), риса, сорго и пшена, пшеницы, ячменя, овса, ржи, подсолнечника, табака, картофеля и овощей (например, томатов и капусты). Активные соединения по настоящему изобретению подходят также для обработки семян фруктовых растений и овощей, как уже указано выше. Обработка семян кукурузы, сои, хлопка, пшеницы и канола или масличного рапса особенно важна.

Как уже указано выше, особая важность придается также обработке трасгенных семян активным соединением по настоящему изобретению. Это относится к семенам растений, которые, как правило, содержат по меньшей мере один гетерологичный ген, который управляет экспрессией полипептида, обладающего особыми инсектицидными свойствами. В таком контексте, источником гетерологичных генов в трансгенных семенах могут служить микроорганизмы, такие как ВасШик, КЫ/оЬшт, Р^и^то^к, 8еггаИа, ТпсЕобегта, С1ау1Ьас1ег, С1отик или 01юс1абшт. Настоящее изобретение подходит для обработки трансгенных семян, которые содержат, по меньшей мере, один гетерологичный ген, источником которого служит ВасШик кр., и продукт деятельности данного гена проявляет активность против кукурузного мотылька и/или злакового корневого червя.

В контексте настоящего изобретения активное соединение по настоящему изобретению наносится на семена либо отдельно, либо в составе подходящей готовой формы. Предпочтительно семена подвергаются обработке в таком состоянии, в котором они достаточно устойчивы, чтобы избежать повреждения во время обработки. В целом, семена могут подвергаться обработке в любое время между сбором урожая и посевом. Обычно, используемые семена отделены от растения и освобождены от стержней, оболочек, стеблей, покрывающих оболочек, волокон или мякоти фруктов.

При обработке семян необходимо следить, чтобы количество активного соединения по настоящему изобретению, наносимого на семена, и/или количество других добавок было подобрано таким образом,

- 41 019126 чтобы не оказывалось побочных эффектов на прорастание семян или чтобы не наносился вред формирующемуся растению. Особенно следует принимать это во внимание в случае активых соединений, которые могут оказывать цитотоксическое действие при определенных концентрациях.

Как уже указано выше, можно обрабатывать растения целиком и их части, согласно настоящему изобретению. В одном варианте осуществления обрабатывают дикорастущие растения и культурные растения, или растения, полученные обычными способами биологического скрещивания, такими как однократное скрещивание или слияние протопластов, и их части. В другом варианте осуществления обрабатывают трансгенные растения и культурные растения, полученные методами генной инженерии, при необходимости в комбинации с обычными методами, и их части. В другом варианте осуществления по настоящему изобретению обрабатывают растения культурных сортов, которые в каждом случае коммерчески доступны или используются в коммерческом масштабе.

Под культурными сортами растений понимают растения, обладающие новыми свойствами (качествами), которые были достигнуты методами обычного скрещивания, путем мутагенеза и с помощью технологий рекомбинантных ДНК. Они могут представлять собой культивары, био- или генотипы.

В зависимости от вида растения или культурного сорта растения, места и условий их выращивания (почва, климат, вегетационный период, питание), обработка по настоящему изобретению может также приводить к возникновению синергетических эффектов. Так, возможно, например, добиться эффекта снижения применяемых дозировок, расширения спектра активности, повышения активности активных соединений и композиций, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, улучшенного роста растений, повышенной устойчивости к высоким или низким температурам, повышенной устойчивости к засушливым условиям или повышенному содержанию соли в почве, улучшенного цветения, более легкого сбора урожая, ускоренного созревания, более высокой урожайности, повышенного качества и/или более высокой пищевой ценности получаемых продуктов, улучшенной устойчивости при хранении и/или технологичности обработки получаемых продуктов.

Трансгенные растения или культурные сорта растений (получены методами генной инженерии), которые предпочтительны для обработки согласно настоящему изобретению, включают все растения, которые посредством генетической модификации получили генетический материал, придающий особенно полезные и обуславливающие преимущества качества данным растениям. Примерами таких качеств являются улучшенный рост растений, повышенная устойчивость к высоким или низким температурам, повышенная устойчивость к засушливым условиям или повышенному содержанию соли в почве, улучшенное цветение, ускоренное созревание, более высокая урожайность, повышенное качество и/или более высокая пищевая ценность получаемых продуктов, улучшенная устойчивость при хранении и/или технологичность обработки получаемых продуктов. Другими и особо подчеркиваемыми примерами таких качеств являются улучшенная защита растений от животных и микробных вредителей, таких как насекомые, клещи, фитопатогенные грибы, бактерии и/или вирусы, и также повышенная устойчивость растений к определенным соединениям, обладающим гербицидным действием. Примерами трансгенных растений, которые можно упомянуть, являются важные сельскохозяйственные культуры, такие как злаки (пшеница, рис), кукуруза, соя, картофель, сахарная свекла, томаты, горох и другие виды овощей, хлопок, табак, масличный рапс, а также фруктовые растения (такие как яблони, груши, цитрусовые и виноград), и особый акцент делается на кукурузе, сое, картофель, хлопок, табак и масличном рапсе. Качества включают (но не ограничиваются только ими) улучшенную защиту растений от насекомых, паукообразных, нематод, личинок и улиток посредством токсинов, образующихся в растениях, и токсинов, образующихся в растениях с помощью генетического материала от ВасШик 11шппд1еп51к (например, с помощью генов СгуТА(а), СгуЩЬ), Сгу[А(с), СгуПА, СгуША, СгуШВ2, Сгу9с, Сгу2АЬ, Сгу3ВЬ и СгуШ, а также их комбинаций) (далее по тексту называемые В! растения). Качества также включают (но не ограничиваются только ими) улучшенную защиту растений от грибов, бактерий и вирусов с помощью системной приобретенной устойчивости (8АЕ), системина, фитоалексина, элициторов и генов устойчивости, и соответствующих экспрессируемых белков и токсинов. Качества также включают (но не ограничиваются только ими) повышенную устойчивость растений к определенным соединениям, обладающим гербицидиным действием, например имидазолинонам, сульфонилмочевинам, глифозату или фосфинотрицину (например, ген РАТ). Гены, придающие желаемые описываемые качества, могут также присутствовать в комбинации друг с другом в трансгенных растениях. Примерами В! растений, которые можно упомянуть, являются сорта кукурузы, сорта хлопка, сорта сои и сорта картофеля, продающиеся под торговыми наименованиями УШЬЭ САЕЭ® (такие как кукуруза, хлопок, соя), КпоскОи!® (например кукуруза), 8!агЫпк® (например кукуруза), Во11дагб® (хлопок), ΝικοΙη® (хлопок) и №\\ТсаГ® (картофель). Примерами растений, устойчивых к гербицидам, которые можно упомянуть, являются сорта курурузы, сорта хлопка и сорта сои, продающиеся под торговыми наименованиями Еоипбир Ееабу® (устойчивость к глифозату, например кукуруза, хлопок, соя), ЫЬеПу Ыпк® (устойчивость к фосфинотрицину, например масличный рапс), ΣΜΣ® (устойчивость к имидазолинонам) и 8Т8® (устойчивость к сульфонилмочевинам, например кукуруза). Устойчивые к гербицидам растения (растения, выведенные обычными методами селекции на предмет устойчивости к гербицидам) включают сорта, продающиеся под торговым наименованием

- 42 019126

С1еагПе1б® (например, кукуруза).

В области инсектицидов для применения в домашнем хозяйстве, активные соединения по настоящему изобретению применяются отдельно или в комбинации с другими подходящими активными соединениями, такими как эфиры фосфорной кислоты, карбаматы, пиретроиды, неоникотиноиды, регуляторы роста или активные соединения из других известных классов инсектицидов.

Было дополнительно обнаружено, что активные соединения по настоящему изобретению также обладают сильным инсектицидным действием в отношении насекомых, разрушающих промышленные материалы.

В качестве примеров (но не ограничиваясь только ими) можно привести следующих насекомых: жуки, перепончатокрылые, термиты и щетинохвостки.

Выражение промышленные материалы в настоящем контексте следует понимать как означающее неживые материалы, такие как пластмассы, адгезивы, клеи, бумагу и картон, кожу, дерево и изделия из обработанного дерева, и композиции покрытий.

Активные соединения по настоящему изобретению применяются в аэрозолях, продуктах для распыления без применения давления, например в спреях для распыления насосом или пульверизатором, автоматических системах создания тумана, генераторах искусственного дыма, пенах, гелях, испарителях с таблетками для испарения, изготовленными из целлюлозы или полимера, жидкостных испарителях, гелевых и мембранных испарителях, испарителях на основе пропеллера, не нуждающихся в энергии (или пассивных) испарителях, в противомольных листах, пакетах и гелях, в виде гранул или порошков, в приманках для разбрасывания или в приманках-станциях.

В композициях по настоящему изобретению могут применяться дополнительные фармацевтически активные агенты. Также в композиции по настоящему изобретению можно добавлять активные агенты, включающие активные ингредиенты, имеющие пестицидную или ветеринарную активность, которые включают (но не ограничиваются только ими) акарициды, противогельминтные средства, антипаразитарные средства и инсектициды. Антипаразитарные средства могут включать средства против эктопаразитов и против эндопаразитов.

В композициях по настоящему изобретению могут применяться другие активные средства, хорошо известные в данной области техники (см., например, Р1итЬ' УеЮппагу Эгид НапбЬоок, 5¹¹' Εάίΐίοη, еб. Эопа1б С Р1итЬ, В1аск\\с11 РиЬ118Ыпд (2005) или Тке Мегск УеЮппагу Мапиа1, 9¹¹' Ε6ίΐίοη (1апиагу 2005)), включая (но не ограничиваясь только ими) следующие средства: акарбоза, ацепромазина малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрий, уксусная кислота, ацетогидроксамовая кислота, ацетилцистеин, ацитрецин, ацикловир, албендазол, албутерол, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, альтреногест, амантадин, амикацин, аминокапроновая кислота, аминопентамида гидросульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитраз, амитриптилин, амлодипина безилат, хлорид аммония, молибденат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотрецин В дезоксихолат, амфотрецин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (для перорального применения), антивенин, апоморфион, апрамицина сульфат, аскорбиновая кислота, аспрагиназа, аспирин, атенолол, атипамезол, атракурия безилат, атропина сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, субсалицилат висмута, блеомицин, болденона ундециленат, бромиды, бромокриптина мезилат, буденозид, бупренорфин, бусирон, бусульфан, буторфанола тартрат, каберголин, кальцитонин лососевых рыб, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрий, карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрий, цефиксим, цефоперазон натрий, цефотаксим натрий, цефотетан динатрий, цефокситин натрий, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрий, цефтиофур, цефтиаксон натрий, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, активированный уголь, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазэпоксид, хлордиазэпоксид +/- клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамина малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, цитратные соли, кларитромицин, клемастина фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрий, клоразепат дикалий, клорсулон, клоксациллин, кодеина фосфат, колхицин, кортикотропин (АКТГ), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, циклогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин Ό, далтепарин натрий, даназол, дантролен натрий, дапсон, декохинат, дефероксамина мезилат, деракоксиб, деслорелина ацетат, десмопрессина ацетат, дезоксикортиокстерона пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (перорально), дихлорфенамид, дихлорвос, диклофенак натрий, диклоксациллин, диэтилкарбамазина цитрат, диэтилстилбестрол (ΌΕδ), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (ΌΗΤ), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/ВЛЬ, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дисопирамида фосфат, добутамин, докузат/ϋδδ, доласетрона мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, едетат кальция динатрия, кальция ЭДТА, эдрофония хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрий, энрофлоксацин, эфедрина сульфат, эпинефрин, эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные

- 43 019126 кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фенбендазол, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизона ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-ЕИ), флуоксетин, флутиказона пропионат, флувоксамина малеат, фомепизол (4-МР), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицина сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (перорально), гликопирролат, гонадорелин, гриссеофульвин, гвайфенезин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (оксиглобин®), гепарин, гидроксиэтилкрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодона битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрий, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (человеческий рекомбинантный), иодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн НС1, итраконазол, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, левпролид, левамизол, левитирацетам, левотироксин натрий, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрий, лизиноприл, ломустин (ϋϋΝϋ), луфенурон, лизин, магний, маннит, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медетомидин, среднецепочечные триглицериды, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамина манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрий, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам, милбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мисопростол, митотан, митоксантрон, морантел тартрат, морфина сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонистические анальгетики, неомицина сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрий, нистатин, октреотида ацетат, олсалазин натрий, омепрозол, ондансетрон, опиатные противодиарейные средства, орбифлоксацин, оксациллин натрий, оксазепам, оксфендазол, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатрия, панкреплипаза, панкурония бромид, паромомицина сульфат, парозетин, пеницилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин С, пенициллин V калий, пентазоцин, пентобарбитал натрий, пентосан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголида мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенитоин натрий, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин К-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатированный гликозамингликан, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празиквантел, празосин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелина бромид, инъекция пропионовой бактерии акне, пропофол, пропранолол, протамина сульфат, псевдоэфедрин, объемное слабительное из подорожника, пирантел памоат, пиридостигмина бромид, пириламина малеат, пириметамин, хинакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, 8-аденозил-метионин (8АМе), физраствор/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин/1-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/расторопша, бикарбонат натрия, полистиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанила цитрат, сульфахлорпиридазин натрий, сульфадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиментоксин/орметроприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталина сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиабедазол, тиацетарсамид натрий, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрий, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатрий, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицина сульфат, токаинид, толазолон, телфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолона ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксина тартрат с преднизолоном, трипеленнамин, тилосин, урдосиол, вальпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векурония бромид, верапамил, винбластина сульфат, винкристина фульфат, витамин Е/селен, варфарин натрий, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (АЗТ), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения арилпиразольные соединения, такие как фенилпиразолы, например, фипронил, известны в данной области техники и подходят для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Примеры таких арилпиразольных соединений включают (но не ограничены только ими) описанные в И8 6001384; 6010710; 6083519; 6096329; 6174540; 6685954 и 6998131 (все включены в настоящий текст посредством ссылки, каждый из них выдан Мепа1, Ы6., ОнкИй С А).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в композицию по настоящему изобретению можно добавлять один или больше макроциклических лактонов как мономерных соединений, описанных выше, которые выступают в качестве акарицида, противогельминтного средства и инсектицида. Указанные макроциклические лактоны включают (но не ограничиваются только ими) авермектины, такие как абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, МЬ-1694554, и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин Ό, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные перечисленных авермектинов

- 44 019126 и милбемицинов.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в композицию по настоящему изобретению можно также добавлять представители класса акарицидов или инсектицидов, известных в качестве регуляторов роста насекомых (ГСВ). Соединения, принадлежащие к указанной группе, хорошо известны специалистам и представляют широкое разнообразие различных классов химических соединений. Все данные соединения проявляют активность, нарушая развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в И8 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, ЕР 0179022 или ИК 2140010, а также в И8 6096329 и 6685954 (все они включены в настоящий текст посредством ссылки, оба выданы Мепа1 Ыб., Ои1и1Н, СА). Примеры подходящих для применения ЮВ включают (но не ограничены только ими) метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, луфенурон, новалурон, пиретроиды, формамидины и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4(трифторметил)фенилмочевину.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в композицию по настоящему изобретению можно также добавлять инсектициды, убивающие только взрослых насекомых и клещей. Они включают пиретрины (которые включают цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II и их смеси) и пиретроиды, включая (но не ограничиваясь только ими) дельтаметрин, циперметрин, флуметрин, цифлутрин и т.п.; и карбаматы, которые включают (но не ограничиваются только ими) беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, меттиокарб, метолкарб, промацил, пропоксур, алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим, тиофанокс и т.п.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут включать одно или более противогельминтных средств, включая (но не ограничиваясь только ими) активные вещества из следующих классов: бензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины или органофосфаты. В некоторых вариантах осуществления, в композиции могут входить бензимидазолы, включая (но не ограничиваясь только ими) тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и его о,одиметильные аналоги.

В других вариантах осуществления композиции могут включать имидазотиазольные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) тетрамизол, левамизол и бутамизол. В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут включать тетрагидропиримидиновые активные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) пирантел, оксантел и морантел. Подходящие органофосфатные активные соединения включают (но не ограничиваются только ими) кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлорфос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, тетраэтилпирофосфат и тетрахлорвинфос.

В других вариантах осуществления композиции могут включать противонематодные соединения фенотиазин, пиперазин в виде нейтральных соединений и в виде различных солей, диэтилкарбамазин, фенолы, такие как дисофенол, соединения мышьяка, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефений, тений клозилат и метиридин; цианиновые красители, включая пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин иодид, изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрий, фталофин, и различные природные вещества, включая (но не ограничиваясь только ими), гигромицин В, α-сантонин и каиновую кислоту.

В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут включать противотрематодозные средства. Подходящие противотрематодозные средства включают (но не ограничиваются только ими) мирацилы, такие как мирацил Ό и мирасан, празиквантел, клоназепам и его 3метальное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в данной области техники, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и клосантел; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, гетолин и эметин.

В композиции по настоящему изобретению также могут с пользой применяться противоцестодозные средства, включая (но не ограничиваясь только ими) ареколин в виде различных солей, бунамидин, никлозамид, нитросканат, паромомицин, паромомицин II и празиквантел.

В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут включать другие активные средства, эффективные против членистоногих паразитов. Подходящие активные средства включают (но не ограничиваются только ими) бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фосфпират, иодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, респетрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианатоацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилолова ацетат, трифенилолова гидроксид, ДЭТА, диметилфталат и соединения 1,5а,6,9,9а,9Ьгексагидро-4а(4Н)-дибензофуранкарбоксальдегид (МСК-11), 2-(2-этилгексил)-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7

- 45 019126 метано-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (МСК-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (МСК-326) и 2(октилтио)этанол (МСК-874).

Антипаразитарным агентом, который можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению с образованием композиции, может быть биологически активный пептид или белок, включая (но не ограничиваясь только ими) депсипептиды, которые работают в нейромышечном соединении посредством стимулирования пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству секретиновых рецепторов, что приводит к параличу и смерти паразитов. В одном варианте депсипептида, депсепептид представляет собой эмодепсид (см. АНкои е! а1., Рага8Йо1оду, Τιη. 2003, 126(Р! 1):79-86).

Инсектицидным агентом, который можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению с образованием композиции, может быть спинозин (например, спиносад) или замещенное пиридилметильное производное, такое как имидаклоприд. Средства из данного класса описаны выше и, например, в И8 4742060 или в ЕР 0892060, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки. Уровень квалификации специалиста, осуществляющего реализацию настоящего изобретения на практике, позволяет решить, какое индивидуальное соединение можно применять в препарате по настоящему изобретению для лечения частного случая инфицирования насекомыми.

В некоторых вариантах осуществления инсектицидным средством, которое можно комбинировать с композицией по настоящему изобретению, является семикарбазон, такой как метафлумизон.

В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут с пользой включать одно или больше соединений из класса изоксазолинов. Данные активные средства описаны в АО 2007/079162, АО 2007/075459, И8 2009/0133319, АО 2007/070606, И8 2009/0143410, АО 2009/003075, АО 2009/002809, АО 2009/024541, АО 2005/085216, И8 2007/0066617 и АО 2008/122375, каждый из которых включен в настоящий текст посредством ссылки в полном объеме.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, в композиции по настоящему изобретению можно добавлять нодулиспоровую кислоту и ее производные (класс известных акарицидных, противогельминтных, антипаразитарных и инсектицидных средств). Данные соединения применяются для лечения или профилактики инфекций у человека и животных и описаны, например, в И8 5399582, 5962499, 6221894 и 6399786, которые все включены в текст настоящего изобретения посредством ссылки во всем своем объеме. Композиции могут включать одно или больше известных в данной области производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как описанные в процитированных выше литературных источниках.

В другом варианте осуществления в композиции по настоящему изобретению можно добавлять противогельминтные соединения из класса аминоацетонитрилов (ААИ), такие как монепантел (ХОЬА^) и т.п.Данные соединения описаны, например, в АО 2004/024704; 8адег е! а1., Vе!е^^ηа^у Рага8Йо1оду, 2009, 159, 49-54; Кашнъку е! а1., Иа!иге νοί. 452, 13 Магсй 2008, 176-181. Композиции по настоящему изобретению могут также включать арилоазол-2-ил цианоэтиламиновые соединения, такие как описанные в И8 2008/0312272, выданном на имя 8об е! а1., который включен в настоящий текст в полном объеме, и тиоамидные производные данных соединений, как описано в И8 12/582486, поданной 20 октября 2009 г., которая включена в настоящий текст посредством ссылки. В других вариантах осуществления композиции могут включать одно или больше арилоазол-2-ил цианоэтиламиновых соединений, как описано в И8 12/618308, поданной 13 ноября 2009 г., которая включена в настоящий текст посредством ссылки в полном объеме.

Композиции по настоящему изобретению можно также комбинировать с парагерквамидами и производными этих соединений, включая дерквантел (см. Οδ!1ίη6 е! а1., Кекеагсй ίη Vе!е^^ηа^у 8с1епсе, 1990, 48, 260-61; Οδ!1ίηά е! а1., Меб1са1 апб Vе!е^^ηа^у ЕпЮтоОду, 1997, 11, 407-408). Семейство парагерквамидных соединений является известным классом соединений, которые содержат спиродиоксепиноиндольное ядро, обладающее активностью в отношении определенных паразитов (см. Те!. Ьей. 1981, 22, 135; I. АпйЬюйск 1990, 43, 1380; I. АпйЬюйск 1991, 44, 492). Кроме того, структурно родственное семейство маркфортинов, таких как маркфортины А-С, также известно и может комбинироваться с препаратами по настоящему изобретению (см. I. Сйет. 8ос. -Сйет. Сотт. 1980, 601 и Те!. Ье!!. 1981, 22, 1911). Дополнительную информацию по производным парагерквамидов можно найти, например, в АО 91/09961, АО 92/22555, АО 97/03988, АО 01/076370, АО 09/004432, И8 5,703,078 и И8 5,750,695, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа профилактики или лечения паразитарной инфекции или инвазии у домашнего скота, включающего введение животным антипаразитарного препарата, описанного в настоящем тексте.

Настоящее изобретение также касается способа лечения животного, преимущественно домашнего скота, от эктопаразитической инфекции путем введения эффективного в отношении эктопаразитов количества композиции по настоящему изобретению. Животные, которые могут подвергаться такому лечению, включают (но не ограничиваются только ими) людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, цыплят, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. В одном варианте осуществления настоящего изобретения подвергающимися лечению животными являются люди, кошки или собаки.

В одном варианте лечения от эктопаразитов, таких как клещи и блохи, эктопаразит представляет

- 46 019126 собой одно или больше насекомых или паукообразных, включая (но не ограничиваясь только ими) представителей родов СЧепосерйаНбек, КЫр1серйа1ик, Оегтасейог, кхобек, Воорббик, АтЬу1отта, Наетарйукакк, Нуа1отта, 8агсор1ек, РкогорЧек, Οΐοбесΐек, СйогюрЧек, Нуробегта, Оатакша, ЬтодпаНик, Наета1ортик, 8о1епор1ек, ТпсйобесЧек и Ре11со1а.

В другом варианте лечения от эктопаразитов эктопаразит включает представителей родов СЧепосерйайбек, КЫрюерМик, ОегтасеШог, кхобек и/или ВоорЫ1ик. Эктопаразиты, на избавление от которых направлено лечение, включают (но не ограничиваясь только ими) блох, клещей, зудней, комаров, мух, вшей, мясных мух и их комбинации. Частные примеры включают (но не ограничиваются только ими) блох кошек и собак (СЧепосерйайбек Гекк, СЧепосерйайбек кр. и т.п.), клещей (КЫрюерМик кр., кхобек кр., ЭегтасепЮг кр., АтЬ1уота кр. и т.п.), и зудней (Эетобех кр., 8агсор1ек кр., Οΐοбесΐек кр. и т.п.), вшей (Тпс1юбес1ек кр., Сйеу1ебе11а кр., ЫдпопаНик кр. и т.п.), комаров (Аебек кр., Си1ех кр., ЛпорНе1е5 кр. и т.п.) и мух (НетаЧоЫа кр., Микса кр., 81отохук кр., ОетаЮЫа кр., СосЫюту1а кр. и т.п.).

Дополнительные примеры эктопаразитов включают (но не ограничиваются только ими) клещей рода ВоорШик, особенно виды тюгор1ик (кольчатый клещ), бесо1ога1ик и аппи1а1ик; миазы, такие как заражение ОегтаЮЫа 1тоткик (в Бразилии известна как Вете) и СосЫюту1а йот1шуогах (зеленая падальница); миазы овец, такие как заражение ЬисШа кепсаЧа, ЬисШа сиропа (известные также под названием Ь1о\уГ1у кЧпке в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке); мухи, а именно те, у которых паразитом является взрослая особь, такие как НаетаЧоЫа 1гг11апк (жигалка коровья малая); вши, такие как ЬШодпаШик уйи1огит, Оатакша, 8о1епор1ек и др.; и зудни, такие как 8агсор1ек ксаЫе1 и РкогорЧек оу1к. Приведенный выше список не является исчерпывающим, и хорошо известны другие эктопаразиты, наносящие вред животным и человеку. В их число входят, например, мигрирующие личинки двукрылых.

Композиции по настоящему изобретению могут также применяться против эндопаразитов, включая (но не ограничиваясь только ими), Апар1осерйа1а, Апсу1ок!ота, АпесаЮг, Аксапк, СарШапа, Соорепа, П1ру11бшт, О|гоП1аг1а, ЕсШпососсик, ЕпЧегоЬшк, Раксю1а, Наетопсйик, Οекοрйадοкίитит, Οкΐеήад^а, Тохосага, 81гопду1о1бек, Тохаксапк, ТпсЫпе11а, Тос1шп и Тпсйок&опдуШк.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны для борьбы с вредителями, включая В1а!е11а дегташса, Некобик уйексепк, йерйпоЧагка бесет1теа1а, Те&атогшт саекрйит и их комбинации.

Фитопаразитические нематоды включают, например, виды родов Апдшпа, Арйе1епсйо1бек, Ве1опоа1тик, Вигкарйе1епсйик, Пйу1епсйик б1ркас1, 61оЬобега, Не1юсо1у1епсйик, НеЧегобега, Ьопд1богик, Ме1о1бодупе, Рга1у1епсНик, Каборйо1ик ытШк, Ко1у1епсйик, ТосНобогик, Ту1епсйогйупсйик, Ту1епсйи1ик, Ту1епсйи1ик кет1репе1гапк, Х1рЫпета.

Кроме того, с добавлением или без добавления других пестицидных средств в композицию настоящее изобретение может также применяться для избавления от других вредителей, которые включают (но не ограничивайся только ими) следующих вредителей:

(1) из отряда короба, например Οη^ксик аке11ик, АгтабПИбшт уи1даге и РогсеШо ксаЬег;

(2) из отряда О1р1ороба, например В1аши1ик дийи1а1ик;

(3) из отряда СНбороба, например 6еорШ1ик сагрорйадик и Зсийдега крр.;

(4) из отряда 8утрНу1а, например 8си(1деге11а кптасикИа;

(5) из отряда Ткукапига, например Ьеркта кассНаопа;

(6) из отряда Со11етЬо1а, например Ο^^ωυ агтаЧик;

(7) из отряда В1айаг1а, например В1айа ооегИакк, Реор1апе1а атепсапа, Ьеисорйаеа табегае и В1а11е11а дегташса;

(8) из отряда НутепорЧега, например виды родов О|рпоп, Нор1осатра, Ьакшк, Мопотогшт рйагаошк и Уекра;

(9) из отряда 81рйопар1ега, например Хепорку11а сНеор1к, виды родов Сега1орйу11ик и СЧепосерНакбек;

(10) из отряда Апор1ига (РЫИгарЧега), например виды родов Оатакша, НаетаЧортик, ЬШодпаШик, Реб1си1ик, Тпс1юбес1ек;

(11) из класса Агасйтба, например Асагик кйо, Асепа кйе1бош, виды родов Аси1орк, Аси1ик, АтЬ1уотта, Агдак, ВоорШ1ик, Вгеу1ра1рик, ВгуоЫа ргаейока, С1юпор1ек, Ьегтапуккик даШпае, Ео1е1гапусйик, Ерйптегик руо, Еи1е1гапусйик, Епорйуек, Нетйагкопетик, Нуа1отта, кхобек, Ьа&обесШк тас!апк, Ме1а1е1гапусйик, Ο1^дοηусйик, Ο^η^Шοбο^οк, Рапопусйик, Рйу11осор1ги1а о1е1уога, Ро1урйадо1агкопетик 1а!ик, РкогорЧек, КЫр1серйа1ик, КЫ/одБрИик, 8агсор1ек, 8согрю таигик, 81епо1агкопетик, Тагкопетик, Те&апусйик, УакаЧек 1усорегк1с1;

(12) из класса В1уа1уа, например виды рода Оге1ккепа;

(13) из отряда Со1еор1ега, например АсапШоксейбек оЫесШк, виды родов АбогеШк, Аде1акйса а1ш, АдпоЧек, АтрШтайоп ко1кЧЧа11к, АпоЬшт рипс1а1ит, Апор1орйога, АпШопотик, АпШгепик, Ародоша, АЧотапа, Айадепик, ВгисЫбшк оЫесШк, Вгисйик, СеиШогйупсйик, С1еопик тепбюик, Сопобегик, Сокторо1йек, Сок1е1уЧа 7еа1апб1са, Сигсийо, СгурЧогйупсйик 1араШ1, ОегтеЧек, П1аЬгоЧса, Ербасйпа, РаикЧпик сиЬае, 61ЬЬшт рку11о1бек, НеЧегопусйик огаЮг, Ну1атогрйа е1едапк, Ну1о1гирек карбик, Нурега рокйса, НуроШепетик, ЬасйпокЧегпа сопкапдшпеа, ЬерЧпо1агка бесет1теа1а, ЫккогйорЧгик огу/орИбик, Ыхик, Ьус1ик, МеЧдеШек аепеик, Ме1о1опШа те1о1оп1ба, М1дбо1ик, Мопосйатик, №шрас1ик хапШодгарйик, №рШк 1о1о1еи

- 47 019126 сиз, Огус1ез гЫпосегоз. Огу^аерЫЫз зиппатепз1з. ОйогЛупсйик зи1саЫз, ОхусеЮша щеипба. РНасбоп сосЫеапае. РНуНорНада зрр., Рорййа )арошса. Ргетпобурез, РзуШобез сНгу5оссрНа1а, Рбпиз, В1ЮоЫиз уеп1гакз. ШЮореПНа ботппса. 8йорЫ1из, ЗрНепорНогиз. ЕНегпесНиз. 8утрНу1е1е5. ТепеЬпо шоЫог, ТпЬокит. Тгодобегша, ТусЫиз, Ху1о1гесНи8. 2аЬгиз;

(14) из отряда О|р1ега. например виды родов Аебез, ЛпорНе1е5. В1Ь1о 1юг1и1апиз. СаШрйога егу!кгосерка1а, Сегаббз сарйа!а, СНгузоту1а. Сосбботу1а, Согбу1оЫа апбиорорНада. Си1ех, Си1егеЬга, Эасиз о1еае, ОегтаЮЫа Нотбпз. ЭгозорЫ1а. Рапта, Саз1горЫ1из. Ну1ету1а, НурроЬозса, Нуробегта, Ыпоту^а. ЬисШа, Мизса, №ζηη. Оез1гиз. Озсте11а Ггк. Редошу1а Нуозсуапб. РбогЫа, 81отохуз. ТаЬапиз, ТапЫа, Т1ри1а ра1ибоза, УоЫГабгба;

(15) из класса СазПороба. например виды родов Апоп. Вютрба1апа, Вибпиз, Оегосегаз, Са1Ьа. Ьутпаеа, Опсоте1аша, Зисстеа;

(16) из класса гельминтов, например Апсу1оз1ота биобепа1е, Апсу1озЮта сеу1ашсит, Асу1озЮта ЬпиШепз1з. виды родов Апсу1озЮта. Азсапз 1иЬпсо1без, Азсапз. Вгид1а та1ау1, Вгид1а бтоп, ВипозЮтит, СбаЬегба, С1опогсЫз, Соорепа, Окгосоебит О|с1уосаи1из Д1апа, О1рНу11оЬо1Нг1ит 1а1ит. Огасипси1из тебшепз1з, ЕсЫпососсиз дгапи1озиз, ЕсЫпососсиз ти1б1оси1апз, ЕтегоЫиз уегшЫЫапз, Расю1а, НаетопсНиз. Не1егак1з, Нутепо1ер1з папа, Нуоз1гопди1из. Ьоа Ьоа, №ша!об1гиз, ОезорНадозЮтит. Ор1зЛогсШз. ОпсНосегса уо1уи1из, Оз1ег1адк1. РагадоЫшиз, ЗсЫзЮзотеп. 81гопду1о1без ГиебеЬогЫ, 81гопду1о1без з1егсогакз. 81гопу1о1без. Таепк-ι задтаЫ, Таепк-ι зобит, ТбсЫпе11а зрбакз. ТпсЫпеба пабуа, ТпсЫпеба ЬпЮу1. ТпсЫпеба пе1зош, ТпсЫпеба рзеиборзбабз, Тпс1юз1гопди1из. ТпсНипз 1г1сНиг1а, ХУисНегепа ЬапсгоГб;

(17) из отряда Не1егор1ега. например Апаза бтзбз, виды родов Ап1езборз1з, Вкззиз. С'Ыосопз. Сатру1отта 11У1ба, Сауе1епиз, С1тех, Сгеопбабез бкШиз. Эазупиз р|репз. ЭШМорз ГигсаЫз, Оюопосопз бе^еб1, Эузбегсиз. ЕизсЫзЫз, Еигудаз1ег, Неборе1бз, НогЫаз поЬбебиз, берЮсопза. Ьер1од1оззиз р11у11ориз. Ьудиз, Масгорез ехсауаЫз, М1пбае, №ζηη. ОеЬа1из, РеШотбае, Р1езта циабга1а, Р^еζοбο^из. Рза11из зегкИиз. РзеибасузЫ регзеа, В11обЫиз. 8аЫЬегде11а зтди1апз, Зсобпорбога, 81ербапЫз пазЫ, Т1Ьгаса, ТгкИота;

(18) из отряда Нотор1ега, например виды родов Асугбюз1роп. Аепео1ат1а, Адопозсепа, А1еигобез, А1еиго1оЬиз Ьагобепз1з, А1еиго111пхиз. Атгазса, АпигарЫз сагбш, АоЫб1е11а, Арбапозбдта рыб, АрЫз, АгЬопб1а аркабз, Азр1б1е11а, Азр1бюЫз, АЫпиз, АЫасогбшт зо1аЫ, Вет1з1а, ВгасИусаибиз ИеИсИг^-зП, Вра^у^из, ВгеуЫогупе ЬгаззЫае, СаШдуропа тагдтаЫ, Сатеосерба1а Ги1д1ба, СегаЫуасипа 1аЫдега, Сегсор1бае, Сегор1аз1ез, СЫаеΐοз^рЫοп ГгадаеГоЫ, СЫопазр1з 1еда1епз1з. СЫогба опики, СЫотарЫз )ид1апб|со1а, СЫузотрбаЫз Псиз. С1сабибпа тЫ1а, СоссотубЫз 1а1к. Соссиз, СгурЮту^из пЫз. Эа1Ьи1из. П1а1еигобез, О|ар1юппа. О1азр1з, Оогабз, ОгозЫба, ЭузарЫз. Пузшкоссиз, Етроазса, Епозота. ЕгуЫгопеига, Еизсекз Ы1оЬаЫз, беососсиз соГГеае, Нота1об1зса соадик-Иа. Нуа1ор1егиз агипб1Ыз, Ыегуа, Ыюсегиз, !б1озсориз, Ьаобе1рбах з(г1а1е11из. Ьесашит, Еер|бозаркез. ЫрарЫз егуз1Ш1, Масгоз1ркит. Мабапагуа ПтЬпокИа. Ме1апарЫз засскап. Ме1са1Де11а, МеЮро1орЫит бб1юбит. МопеШа соз!абз, МопеШорз1з ресатз, Муζиз, Ыазопоу1а пЫзЫдп. NерЫοΐеб^x, №1арагуа1а 1идепз. ОпсотеЮрк·!. Огб^к1 ргае1опда, РагаЬе1Ызк-1 шупсае, Рагаб^а, РагкИопа. РешрЫдиз, Регедппиз та1б1з, РЫепасοссиз, РЫοеοшуζиз раззеппб, Р1огобоп Ы.ппи1к Р1у11охега, Р1ппазр1з азр1б1з(гае, Р1апососсиз, РгоЮриМпапа рупГопЫз. Рзеибаи1асазр1з рейадопа, Рзеибососсиз, Рзу11а, Р1егота1из, Руп11а, Оиабгазр|б1о1из. Оиезаба д1даз, Вазбососсиз, В1ора1оз1рЫ.пп. 8а1ззеба, 8сар11о1без бЫпиз, 8сЫζарЫз дгашшиш, 8е1епазр1биз агбси1аЫз, 8ода1а. 8ода1е11а ГигаГега, ЗодаЮбез. 8бс1осерба1а Гезбпа, Тепа1ар1ага ша1ауепз1з, ТтосаШз сагуаеГокае. Тотазр1з, Тохор1ега. Тг1а1еигобез уарогапогиш, Тг^а. ТурЫосуЬа, Ипазр1з, Убеиз у1бГоШ;

(19) из отряда Iзοрΐе^а, например виды родов ВебсиШегшез, ОбопЮ1егтез;

(20) из отряда Еер1бор1ега, например АсгоЫс1а ша.)ог, Аеб1а 1еисоше1аз, виды родов Адгобз, А1аЬата агдШасеа, Апбсагаа, Вага1бга ЬгаззЫае, ВиссикИпх 1ВигЬег1е11а, Вира1из рипапиз. СасоеЫа робапа, Сариа гебси1апа, Сагросарза рошопе11а, СЫе^шаΐοЬ^а Ьгита1а. СЫ1о, ^обз^веит Гиш1Гегапа, С1уз1а ашЫдиеба, СпарЫа1οсе^из, Еапаз Ызи1апа, Ер1езба киебЫеба, Еиргосбз сбгузогЛоеа, Еихоа, Ре1ба, Са11ег1а ше11опе11а, Небсоуегра, Небо1Ыз, НоГшаппорЫ1а рзеибозрге1е11а, Ношопа шадпашша, НуропотеШа рабе11а, баркудта. Е|1косо11е11з Ь1апсагбе11а, Ебкоркапе ап(еппа1а. Ьохадгобз а1Ысоз!а, бутап1г1а. Ма1асозота пеизбта, Матез1га Ьгаззкае, Мобз герапба, Мубитпа зерага!а, Опа, Ои1еша о^ае, Рапобз Г1ашшеа, Ресбпор1тога доззур1е11а, РЫу11οсп^збз сбгеба, Р1епз, Р1и1е11а ху1оз1е11а. РгобеЫа зрр., Рзеиба1еба, Рзеибор1из1а тсЫбепз, РугаизЫ пиЬбабз, 8робор1ега. Тке^тез^а детта!абз, Тшеа реШопеба, Тшео1а ЫззеШеба, ТоПпх ушбапа, Т^^сЫοр1из^а;

(21) из отряда Ог11юр1ега. например Ас11е1а бошезбсиз, В1аба опегИакз. В1абе11а дегшаЫса, 6гу11о1а1ра зрр., 6^11^31^3 табегае, виды родов Ьосиз1а, Ме1апор1из, Репр1апе1а атепсапа. 8сЫзЮсегса дгедапа.;

(22) из отряда ТЫузапοрΐе^а, например Вакобшрз ЫГопЫз. Еппеобшрз бауепз, виды родов РгапкбЫе11а, Не11о(Вг1рз, Негапобшрз Гетогакз. Какобшрз. ВЫр^рЫο^οΐЫ^^рз сгиеп1а1из. 8с1г1о(Вг1рз, ТаеЫобшрз сагбашош, Т11прз;

(23) из класса Рго^оа, например виды рода Еппепа.

В подходящих случаях соединения по настоящему изобретению при определенных концентрациях или дозировках внесения могут также применяться в качестве гербицидов, антидотов, регуляторов роста или средств для улучшения свойств растений, или в качестве бактерицидов, например, в качестве фунги

- 48 019126 цидов, противогрибковых средств, бактерицидных средств, противовирусных средств (включая средства против вироидов), или в качестве средств против МПО (микоплазма-подобных организмов) и РПО (риккетсия-подобных организмов). В подходящих случаях их также можно использовать в качестве промежуточных продуктов или предшественников для синтеза других активных соединений.

В каждом аспекте настоящего изобретения соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять против одного вредителя или их комбинаций.

Активные соединения по настоящему изобретению в комбинации с хорошей переносимостью растениями и благоприятным уровнем токсичности в отношении теплокровных животных, а также с хорошей совместимостью с окружающей средой, пригодны для защиты растений и органов растений в целях повышения урожайности, повышения качества урожая и борьбы с животными-вредителями, в частности с насекомыми, паукообразными, гельминтами, нематодами и моллюсками, которые встречаются в сельском хозяйстве, в садоводстве, скотоводстве, в лесном хозяйстве, в садах и местах отдыха, для защиты находящихся на хранении продуктов и материалов, и в области гигиены. Предпочтительно, они могут применяться в качестве средств защиты растений. Они активны в отношении обычно чувствительных и резистентных видов, а также в отношении всех или некоторых стадий развития.

Приведенное выше описание изобретения является иллюстративным и неограничивающим. Специалистам в данной области будут очевидны различные возможные изменения или модификации для описанных вариантов осуществления. Их можно осуществлять, оставаясь в рамках объема и сути настоящего изобретения.

Настоящее изобретение дополнительно описано, например, в следующих далее неограничивающих примерах. Следующие далее неограничивающие примеры, приведенные в качестве иллюстрации, позволяют лучше понять настоящее изобретение и многие обеспечиваемые им преимущества. Специалистам в данной области будет понятно, что приведенные примеры не являются ограничивающими, и что возможно применение сходных способов для проведения описанных ниже превращений.

В приведенных далее примерах описано получение различных макроциклических лактонных димеров формулы (I), являющихся производными мономеров авермектина В1, с использованием различных групп К₉ и К₁₀ и линкеров Ь. Термин остаток авермектина В1 в описанных далее примерах относится к представленной далее структуре, связанной по положению 4' с атомом кислорода сахаридной группы, где К представляет собой изопропил или втор-бутил. Для упрощения, в представленных ниже примерах описано получение соединений, содержащих только втор-бутильную группу в положении 25 молекулы. Однако, все описанные в примерах соединения содержат мономеры авермектина или милбемицина, имеющие в этом положении смесь изопропильного и втор-бутильного заместителей. Кроме того, спектральные данные в приведенных примерах отражают только преобладающий компонент, содержащий втор-бутильный заместитель.

К=изопропил или втор-бутил.

Остаток авермектина В1.

Аналогично, термин остаток 5-О-ТВ8 авермектина В1 относится к остатку авермектина В1, в котором 5-гидроксильная группа защищена в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира, имеющему изображенную ниже структуру:

- 49 019126

К=изопропил или втор-бутил

Авермектин (XXXII) с защищенным 5-гидроксилом и свободным 4-гидроксилом может реагировать с дииодидом в основных условиях с образованием димерного соединения. Удаление защиты с 5гидроксильной группы в присутствии такого реагента, как тетрабутиламмония фторид, дает затем целевой конечный продукт (XXXIII).

- 50 019126

Две молекулы 4-эпиамино-авермектинового производного (XXXIV) можно превратить в димерный продукт (XXXVI) реакцией с бис-альдегидом (XXXV) в условиях реакции восстановительного аминирования.

Две молекулы 5-Ο-ТВ§-4-эпиамино-авермектинового производного (5-Ο-ТВ§-XXXIII) можно превратить в димерный продукт (XXXVII) реакцией с бис-ацилхлоридом в основных условиях. Защита 5гидроксильной группы защитной группой, такой как т-бутилдиметилсилил, может требоваться или не

- 51 019126 требоваться перед формированием димерного продукта. Пример 4.

Две молекулы 5-О-ТВ8-4-эпиамино-авермектина XXXIII можно превратить в димерный продукт 21-В1-4 (см. табл. 3) реакцией с бис-хлорформиатом в основных условиях. Защита 5-гидроксильной группы защитной группой, такой как т-бутилдиметилсилил, может требоваться или не требоваться перед формированием димерного продукта.

Две молекулы 4-эпиамино-авермектинового производного XXXIII превращаются в димерный продукт (XXXVIII) реакцией с бис-изоцианатом.

- 52 019126

Две молекулы 4-эпиамино-авермектинового производного превращаются в димерный продукт (XXXIX) реакцией с бис-сульфонилхлоридом в основных условиях.

Пример 7.

Соединение 21 -В 1 -4 (Ь = Сцапкилен)

Соединение 21-В1-4 получали реакцией 5-О-трет-бутилдиметилсилил-защищенного 4-эпиаминоавермектина с бис-хлорформиатом в присутствии объемного основания - диизопропилэтиламина (БГЕА) и диметиламинопиридина (БМАР). Целевой продукт был получен после удаления силильной защитной группы.

Стадия 1.

ОМе

ОТВЗ

- 53 019126

1,4-Бутандиол-бис-(хлорформиат) (29 мг, 0,135 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 4-эпи-амино5-О-ТВ8-4-дезокси авермектина В1 (400 мг, 0,406 ммоль, 3,0 экв.), №этил-№изопропилпропан-2-амина (70 мг, 0,54 ммоль, 4,0 экв.) и №№диметилпиридин-4-амина (4 мг, 0,033 ммоль, 0,24 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С, затем оставляли при комнатной температуре на ночь. В смесь добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 млх3). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:2) в качестве элюента, получая 150 мг (53%) 5-Ο-ТВ§ защищенного димерного соединения в виде желтого порошка.

Стадия 2.

5-ΟΤ83- остаток остаток авермектина В1 остаток авермектина В1 авермектина В1 авермектина В1 5-О-ТВ5-21-В1-4 21-В1-4

Раствор 5Ю-ТВ8 защищенного димера из стадии 1 (150 мг, 0,071 ммоль, 1,00 экв.) в 4 мл раствора НЕ-пиридин (получали разбавлением 25 г 70%-ного раствора НЕ-пиридин добавлением 27,5 мл сухого тетрагидрофурана, затем добавляя 12,5 мл пиридина при 0°С и перемешивая полученную суспензию в течение 5 мин) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (10 млх3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 95 мг (71%) макроциклического лактонного димерного соединения 21-В1-4 в виде желтоватого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 5,87 (ушир. д, 1=10,0 Гц, 2Н), 5,78 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 5,76-5,70 (м, 4Н),

5,57 (дд, 1=10,0, 2,4 Гц, 2Н), 5,44 (ушир. с, 2Н), 5,40 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 5,37 (м, 2Н), 4,99 (ушир. д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,78 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 4,70 (с, 4Н), 4,30 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,15-4,02 (м, 4Н), 3,98 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,90-3,78 (м, 6Н), 3,70-3,56 (м, 4Н), 3,48 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,44 (с, 6Н), 3,43 (с, 6Н), 3,30 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 3,22 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,32-2,20 (м, 10Н), 2,02 (дд, 1=12,0, 3,0 Гц, 2Н), 1,89 (с, 6Н), 1,78 (дд, 1=10,5, 2,5 Гц, 2Н), 1,68-1,43 (м, 16Н), 1,49 (с, 6Н), 1,25 (д,1=6,5 Гц, 6Н), 1,18 (д, 1=6,5 Гц, 6Н),

1,17 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,95 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 0,94 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,92 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,90 (дд, 1=12,5,

6,5 Гц, 2Н).

БС-М8 (электроспрей) т/ζ 1908 (Μ+Ν;ί). Пример 8.

Соединение с бис-мочевинным линкером получали реакцией 4-эпи-амино-5-О-ТВ8-4-дезокси авермектина В1 с бис-карбоновой кислотой в присутствии агента для пептидного синтеза - дифенилфосфорилазида (ΌΡΡΑ). После удаления силильной защитной группы получали целевое соединение.

- 54 019126

Стадия 1.

□Ме

ΌΡΡΑ (380 мг, 1,38 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 4-эпи-амино-5-О-ТВ8-4-дезокси авермектина В1 (1,0 г, 1,01 ммоль, 2,2 экв.), октандиовой кислоты (80 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (140 мг, 1,38 ммоль, 3,0 экв.) в толуоле (50 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 90°С, промывали разбавленной водной НС1 (1,0 М, 20 мл). Водный слой экстрагирова ли этилацетатом (20 млх2), органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 400 мг (41%) 5-ΟТВ8 защищенного димерного соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2.

остаток остаток авермектина В1 авермектина В1

22-В1-6

5-О-ТВ5остаток авермектина В1

5-О-ТВЗостаток авермектина В1

Раствор 5-Ο-ТВ§ защищенного димерного соединения из стадии 1 (400 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) в 15 мл раствора НЕ-пиридин (получали разбавлением 25 г 70%-ного раствора НЕ-пиридин добавлением 27,5 мл сухого тетрагидрофурана, затем добавляя 12,5 мл пиридина при 0°С и перемешивая полученную суспензию в течение 5 мин) перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (10 млх3), органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (20:1) в качестве элюента, получая 70 мг (19%) димерного соединения 22В1-6 в виде светло-желтого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, δ 5,87 (ушир. д, 1=10,0 Гц, 2Н), 5,81 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 5,80-5,74 (м, 4Н),

5,57 (дд, 1=10,2, 2,4 Гц, 2Н), 5,45 (ушир. с, 2Н), 5,43 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 5,41 (м, 2Н), 5,02 (ушир. д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,79 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 4,71 (с, 4Н), 4,32 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,98 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,93-3,78 (м, 6Н), 3,76-3,55 (м, 4Н), 3,48 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,45 (с, 6Н), 3,43 (с, 6Н), 3,31 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 3,30-3,10 (м, 4Н), 3,24 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,34-2,20 (м, 10Н), 2,05 (дд, 1=12,0, 3,0 Гц, 2Н), 1,90 (с, 6Н), 1,78 (дд, 1=10,5, 2,5 Гц, 2Н), 1,70-1,35 (м, 16Н), 1,47 (с, 6Н), 1,30-1,20 (м, 4Н), 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,19 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,17 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,97 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,95 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,88 (дд, 1=12,5, 6,5 Гц, 2Н).

ЬС-Μδ (электроспрей) т/ζ 1934 (М+№'). Пример 9.

26-В1 (Ь=фенилен)

Изображенное выше соединение 26-В1 с ариленовым линкером получали реакцией 4-дезокси-4- 55 019126 аминоокси авермектина В1 с бензол-1,3-дихлорформиатом. Стадия 1. 5-О-ТВ8-авермектин В1

К раствору авермектина В1 (43,7 г, 50,0 ммоль, 1,0 экв.) и имидазола (18,7 г, 275 ммоль, 5,5 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл) прикапывали раствор трет-бутилхлордиметилсилана (18,9 г, 125 ммоль,

2,5 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:2) в качестве элюента, получая 33,0 г (67%) 5-О-ТВ8-авермектина В1 в виде белого твердого вещества.

БС-М8 (электроспрей) т/ζ 1009 (М + Να').

Диметилсульфоксид (2,37 г, 30,36 ммоль, 6,0 экв.) прикапывали к раствору оксалилхлорида (1,41 г, 11,13 ммоль, 2,2 экв.) в дихлорметане (25 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали около 10 мин и прикапывали раствор 5-О-ТВ8-авермектина В! (5,0 г, 5,06 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) при перемешивании при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли триэтиламин (5,12 г, 50,6 ммоль, 10,0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -60°С, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали примерно 45 мин. Реакцию гасили добавлением воды (50 мл) и раствор разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 млх2), органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя получали 4,9 г (98%) 5-О-ТВ8-4-оксоавермектина В1 в виде желтого твердого вещества.

БС-М8 (электроспрей) т/ζ 1007 (М + Να').

Стадия 3. 5-О-ТВ8-4-эпи-авермектин В1

Боргидрид натрия (15 мг, 0,40 ммоль, 2,0 экв.) добавляли порциями к раствору 5-О-ТВ8-4- 56 019126 оксоавермектина В1 (200 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, гасили добавлением воды (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 млх2) и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3) в качестве элюента, получая 120 мг (60%) 5-О-ТВ8-4-эпи-авермектина В1 в виде желтого твердого вещества (минорный побочный продукт 5-О-ТВ8-4-авермектин В1 удалялся на этой стадии).

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1009(М + Να').

Стадия 4. 5-О-ТВ8-4-дезокси авермектин В1-4-(К)-трифторметансульфонат

Ангидрид трифторметансульфокислоты (3,77 г, 13,4 ммоль, 4,0 экв.) прикапывали к раствору 5-ОТВ8-4-эпи-авермектина В1 (3,3 г, 3,34 ммоль, 1,0 экв.) и пиридина (2,11 г, 26,7 ммоль, 8,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали 10%-ной водной НС1 (10 млх2). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 3,35 г (90%) 5-О-ТВ8-4-дезокси авермектин В1-4-(К)-трифторметансульфоната в виде коричневого твердого вещества.

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1141 (М + Να').

Стадия 5. 5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(8)-фталимидоокси авермектин В1

5-0-ТВ5-4-трифторметансу.пьфонат авермектин В1

5-О-ТВЗ-4фталимидоокси авермектин В1

Суспензию Ν-гидроксифталимида (2,93 г, 18 ммоль, 6,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (1,82 г, 12 ммоль, 4,0 экв.) в СНзСN (40 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляли к раствору 5-О-ТВ8-4-дезокси авермектин В1-4-(К)-трифторметансульфоната (3,35 г,

3,0 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (от 1:15 до 1:5) в качестве элюента, получая 1,7 г (50%) 5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(8)-фталимидоокси авермектина В1 в виде ярко-желтого твердого вещест ва.

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1154 (М + Να').

- 57 019126

Стадия 6. 4-дезокси-4-(5)-фталимидоокси авермектин В1

5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(8)-фталимидоокси авермектин В1 (400 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в растворе НЕ-пиридин (15 мл, получали разбавлением 25 г 70%-ного раствора НЕ-пиридин добавлением

27,5 мл сухого тетрагидрофурана, затем добавляя 12,5 мл пиридина при 0°С и перемешивая полученную суспензию в течение 5 мин). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (50 млх3), органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:2) в качестве элюента, получая 172 мг (48%) 4-дезокси-4-(8)-фталимидоокси авермектина В1 в виде белого порошка.

БС-М8 (электроспрей) т/ζ 1040 (М+Ыа⁺).

Стадия 7. 4-Дезокси-4-(5)-аминоокси авермектин В1

Гидразин моногидрат (8,1 мг, 0,15 ммоль,

1,5 экв.) добавляли к раствору 4-дезокси-4-(8)фталимидоокси авермектина В! (86 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 млх3), органические слои объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя, остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/гексан (10:1), получая 60 мг (68%) 4-дезокси-4-(8)-аминоокси авермектина В1 в виде белого порошка.

БС-М8 (электроспрей) т/ζ 910 (М + Ыа⁺).

Бензол-1,3-дихлорформиат (2,4 мг, 0,01 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 4-дезокси-4-(8)аминоокси авермектина В1 (26,6 мг, 0,03 ммоль, 3,0 экв.) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С в пробирке объемом 10 мл. Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь

- 58 019126 метанол/дихлорметан (от 1:60 до 1:50) в качестве элюента, получая 14,3 мг (74%) 26-В1 в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,96 (ушир. с, 2Н), 7,96 (с, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 5,87 (ушир. д, 1=10,0 Гц, 2Н), 5,78 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 5,77-5,50 (м, 4Н), 5,36 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 5,27 (ушир. с, 2Н), 5,23 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 4,83 (ушир. д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,72 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н),

4,57 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 4,43 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,91 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,85-3,63 (м, 6Н), 3,623,50 (м, 4Н), 3,41 (с, 2Н), 3,39 (с, 6Н), 3,30 (с, 6Н), 3,17 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,05 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 2,88 (с, 4Н), 2,74 (с, 4Н), 2,58 (м, 2Н), 2,32-2,07 (м, 10Н), 2,02 (дд, 1=12,0, 3,0 Гц, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,58 (дд, 1=10,5, 2,5 Гц, 2Н), 1,65-1,40 (м, 8Н), 1,48 (с, 6Н), 1,29 (д, У=6,5 Гц, 6Н), 1,16 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,08 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,95 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,89 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,80 (дд, 1=12,5, 6,5 Гц, 2Н).

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1960 (М + Ыа⁺).

Пример 10.

Димер авермектина В1, изображенный ниже, где Ь представляет собой С₆ алкиленовый линкер, и В₉и В₁₀, каждый, представляют собой -ΟΝΗ^=Ο)ΝΗ-, получали реакцией 4-аминоокси авермектина В1 с бис-изоцианатом.

Стадия 1. 5-О-ТВ8- авермектин В1.

ОМе ОМ©

ОН ОТВЗ

Авермектин В1

5-ОТВ5-авермектин В1

2,5 экв.) Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:2) в качестве элюента, получая 33,0 г (67%) 5-О-ТВ8-авермектина В1 в виде белого твердого вещества.

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1009 (М + №').

- 59 019126

Стадия 2. 5-О-ТВ8-4-дезокси авермектин В1-4-(8)-трифторметансульфонат.

ТВЗО ОТВ8

5-0-ТВЗ-авермектин В1 5-0-ТВ8-4-трифторметансульфонат авермектин В1

Ангидрид трифторметансульфокислоты (5,72 г, 20,28 ммоль, 2,0 экв.) прикапывали к раствору 5-ОТВ8-авермектина В1 (10 г, 10,13 ммоль, 1,0 экв.) и пиридина (3,2 г, 40,51 ммоль, 4,0 экв.) в дихлорметане (150 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С (баня лед/соль), разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали 10%-ной водной НС1 (100 млх2) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь петролейный эфир/дихлорметан/этилацетат (10:2:1) в качестве элюента, получая 10 г (88%) 5-О-ТВ8-4дезокси авермектин В1-4-(5)-трифторметансульфоната в виде желтого твердого вещества.

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1141 (М + Να').

Стадия 3. 5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(В)-фталимидоокси авермектин В1

ОТВЗ

5-0-ТВ8-4-трифторметансульфонат авермектин В1

5-0-ТВЗ-4-дезокси-4'·фталимидоокси авермектин В1

Суспензию Ν-гидроксифталимида (8,63 г, 52,90 ммоль, 6,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ена (5,36 г, 35,21 ммоль, 4,0 экв.) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляли к раствору 5-О-ТВ8-4-дезокси авермектин В1-4-(5) трифторметансульфоната (9,87 г, 8,82 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (100 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, упаривали в вакууме, разбавляли ди хлорметаном (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 млх2). Объединенью органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 млх2) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (1:8) в качестве элюента, получая 4,0 г (40%) 5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(В)-фталимидоокси авермектина В1 в виде светло-желтого твердого веще ства.

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1154 (М + Να').

- 60 019126

Стадия 4. 5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(К)-аминоокси авермектин В1.

Гидразин моногидрат (18 мг, 0,33 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(К)фталимидоокси авермектина В1 (250 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх3), органические слои объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:2) в качестве элюента, получая 0,16 г (73%) 5-О-ТВ8-4дезокси-4-(К)-аминоокси авермектина В1 в виде светло-желтого твердого вещества.

ЬС-М8 (электроспрей) т/ζ 1025 (М + Να').

Стадия 5. 1,6-Диизоцианатогексан.

Дифосген (238 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) прикапывали к раствору гексан-1,6-диамина (116 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и №,№^⁸^⁸-тетраметилнафталин-1,8-диамина (857 мг, 4,0 ммоль, 4,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С в инертной атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 (10 млх3) и 1 М водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл), отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 101 мг (60%) 1,6-диизоцианатогексана в виде ярко-желтого масла.

Стадия 6. 5-О-ТВ8-30-В1-6.

ОМе

5-0-ТВ5-4”-дезокси-4-аминоокси авермектин В1

К раствору 5-О-ТВ8-4-дезокси-4-(К)-аминоокси авермектина В1 (105 мг, 0,105 ммоль, 2,1 экв.) и триэтиламина (15,2 мг, 0,15 ммоль, 3,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,6-диизоцианатогексан (8,4 мг, 0,05 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали 1 М водным раствором НС1 (10 млх3) и 1 М водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл), отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (от 150:1 до 50:1) в качестве элюента, получая 50 мг (46%) 5-О-ТВ8-30-В1-6 в виде ярко желтого твердого вещества.

- 61 019126

Стадия 7. 30-В1-6.

авермектина В1

30-В1-6 авермектина В1 авермектина 81 авермектина В1

Раствор 5-О-ТВ8-30-В1-6 (50 мг, 0,023 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл раствора НЕ-пиридин (получали разбавлением 25 г 70%-ного раствора НЕ-пиридин добавлением 27,5 мл сухого тетрагидрофурана, затем добавляя 12,5 мл пиридина при 0°С и перемешивая полученную суспензию в течение 5 мин) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Значение рН раствора доводили до 6 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (15 млх2), органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (20:1) в качестве элюента, получая 30 мг (67%) 30-В1-6 в виде светло-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 5,88 (ушир. д, 1=10,0 Гц, 2Н), 5,81 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 5,80-5,72 (м, 4Н), 5,59 (дд, 1=10,0, 2,4 Гц, 2Н), 5,45 (ушир. с, 2Н), 5,44-5,32 (м, 4Н), 5,01 (ушир. д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,79 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 4,70 (с, 4Н), 4,32 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,99 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,94-3,79 (м, 6Н), 3,60-3,52 (м, 4Н), 3,48 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,47 (с, 6Н), 3,36 (с, 6Н), 3,31 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 3,30-3,14 (м, 4Н),

3,18 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 2,54 (м, 2Н), 2,32-2,15 (м, 10Н), 2,05 (дд, 1=12,0, 3,0 Гц, 2Н), 1,90 (с, 6Н), 1,81 (дд, 1=10,5, 2,5 Гц, 2Н), 1,75-1,40 (м, 16Н), 1,52 (с, 6Н), 1,40-1,20 (м, 4Н), 1,28 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,19 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,17 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,99 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,95 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 0,93 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,88 (дд, 1=12,5, 6,5 Гц, 2Н).

ЬС-М8 (электроспрей) ^/ζ 1966 (М + Να').

Биологическая активность против животных паразитов.

Активность против ί.’;·^ηοιΊιαδ6ίΙί5 е1едаг15.

Соединения в виде препаратов в 100%-ном ДМСО тестируют в микротитрационных планшетах, содержащих 50 мкл среды для роста нематод, 1% Е. сой и 20 Ь1 С. е1еца1'1к. Эффективность соединения определяют, основываясь на подвижности личинок в сравнении со средней подвижностью в контрольных лунках, содержащих только ДМСО. Анализ дозозависимого эффекта проводят для соединений, продемонстрировавших >80% уменьшение подвижности в предварительном тесте, определяя значение ЕС₅₀. Для соединений 21-В1-4, 22-В1-5, 22-В1-6, 27-В1, 28-В1-4, 29-В1-6, 30-В1-6 и 33-В1-4 в данном тесте были получены значения ЕС₅₀ ниже 0,5 част./млн.

Активность против Шето^й^ соШоПик.

Соединения в виде препаратов в 100%-ном ДМСО тестируют в микротитрационных планшетах, содержащих 50 мкл среды для роста нематод, 7% суспензии экскрементов и 20 Ы Н. сойойик. Эффективность соединения определяют, основываясь на подвижности личинок в сравнении со средней подвижностью в контрольных лунках, содержащих только ДМСО. Значение МК'Э, вычисляют, определяя минимальную дозу, при которой наблюдается 90%-ное снижение подвижности по сравнению с контрольными лунками. Для соединений 21-В1-4, 22-В1-5, 22-В1-6, 27-В1, 28-В1-4, 29-В1-6, 30-В1-6, 31-В1-4, 32-В1-4 и 33-В1-4 в данном тесте были получены значения МКВ,, ниже 0,5 част./млн.

Активность против Аебек аецур(1.

Соединения в виде препаратов в 100%-ном ДМСО тестируют в микротитрационных планшетах, содержащих 180 мкл 1У среды Лурия и 10 новорожденных личинок А. аедурй. Эффективность соединения определяют, основываясь на подвижности личинок в сравнении со средней подвижностью в контрольных лунках, содержащих только ДМСО. Анализ дозозависимого эффекта проводят для соединений, продемонстрировавших >80% уменьшение подвижности в предварительном тесте, определяя значение ЕС₅₀. Для соединений 21-В1-4, 27-В1, 28-В1-4, 29-В1-6 и 33-В1-4 в данном тесте были получены значения ЕС₅₀ниже 1 части на миллион.

Настоящее изобретение дополнительно описывается перечисленными далее пронумерованными пунктами.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

- 62 019126

В! и В₅ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, оксо, оксиимино или алкоксиимино при условии, что В! представляет собой гидроксил только в том случае, когда А представляет собой одинарную связь, и что В₅ представляет собой гидроксил только в том случае, когда В представляет собой одинарную связь;

В₂ и В₆ независимо представляют собой линейный или разветвленный С1-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил или Сз-С₈-циклоалкил;

В₄ и В₈ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, С1-С₈-алканоилокси, бензоилокси, ди-С1-С₈-алкиламино бензоилокси, (С1-С₈-алкокси)_р, С1-С₈-алкилтио, С1-С₈-алкилтиоалкокси или олеандросилокси;

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой группы-дирадикалы, выбранные из связи, О, ЫВ₁₁, -ЫВ_ПС(=О)-, -ЫВ_ПС(=8)-, -ЫВ₁₁С(=О)О-, -ОЫВ_ПС(=О)-, -ОЫВ_ПС(=О)О-, -ОЫВ₁₁С(=О)ЫВ₁₁-, -ОС(=О)О-, -Ы(В₁₁)С(=О)Ы(В₁₁)-, -Ы(В₁₁)С(=8)Ы(В₁₁)-, -ЫВ11)8(О)₂ЫВ11)-, -Ы(В_п)8(О)₂-,

-ЫВ11)8(О)ЫВ11)-, -ЫВ_П)8(О)-, -С(=ЫВ_П)-, -С(=О)-, -С(=О)Ы(В_П)- и -С(=8)Ы(В_П)8В_П представляет собой Н или В2;

Ь представляет собой линкер-дирадикал, выбранный из связи, С1-С₂₀-алкилена, С₂-С₂₀-алкенилена, С2-С20-алкинилена, С3-С8-циклоалкилена, арилена, арилоксиарилена, гетероарилена или любой их комбинации, которая может при желании содержать атом Ν, О, 8, Р или 8ί;

где указанный линкер может при желании быть замещен одной или более группами, выбранными из циано, нитро, гидрокси, галогена, О, Ν, 8, С1-С₆-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С1-С₆-алкокси, С₁-С₆тиоалкила, оксо, оксиимино и алкоксиимино;

т и п независимо равны 0, 1 или 2;

р равен 1-3;

В₉ и В₁₀ могут быть присоединены к любым двум атомам линкера Ь.

1.1. Соединение по п.1, в котором

А и В, оба, представляют собой двойные связи;

т и п равны 2.

2. Соединение по п.1, в котором

А и В, оба, представляют собой одинарные связи;

п и т равны 2.

3. Соединение по п.1, в котором

В₃ и В₇ независимо представляют собой гидроксил или метокси;

В₂ и В₆ независимо представляют собой втор-бутил или изопропил.

4. Соединение по п.1, в котором

В₁ и В₅ независимо представляют собой атом водорода или гидроксил;

В3 и В7 представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

В4 и В8 представляют собой атомы водорода;

В9 и В10 независимо представляют собой атом азота или кислорода;

Ь представляет собой С₂-С₂₀-алкилен или арилен;

т и п независимо равны 0 или 2.

7. Соединение по п.1, в котором

В₂ и В₆ независимо представляют собой втор-бутил, изопропил или циклогексил;

- 63 019126

Е3 и Е7 представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Е4 и Е8 представляют собой атомы водорода;

Е₉ и Е₁₀ независимо представляют собой -ЫЕ₁₁С(=О)-, -ЫЕ₁₁С(=О)О-, -ОЫЕ_ПС(⁼О)О-, -ОЫЕ11С(⁼О)КЕ11-, -ОС(=О)О-, -Ы(Е₁₁)С(=О)М(Е₁₁)- или

-М(Е11)8(О)М(Е11)-;

т и η независимо равны 0 или 2

8. Соединение по п.1, в котором

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

Е1 и Е5 представляют собой атомы водорода;

Е2 и Е6 независимо представляют собой изопропил или втор-бутил;

Е3 и Е7 представляют собой гидроксил или метокси;

Е4 и Е8 представляют собой атомы водорода;

Е₉ и Е₁₀ независимо представляют собой атом кислорода или ΝΕ₁₁;

Ь представляет собой С₂-С₁₀-алкилен или арилен.

9. Соединение по п.1, в котором

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

Е1 и Е5 представляют собой атомы водорода;

Е4 и Е8 представляют собой атомы водорода;

Е₉ и Е₁₀ независимо представляют собой -ЫЕ₁₁С(=О)-, -ЫЕ₁₁С(=О)О-, -ОЫЕ_ПС(⁼О)О-, -ОЫЕПС(⁼О)КЕП-, -К(К_П)С(=О)К(Е_П)- или -Ы(Е_П)8(О)2-;

10. Соединение по п.1, в котором

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

Е1 и Е5 представляют собой атомы водорода;

Е₂ и Е₆ независимо представляют собой изопропил или втор-бутпл;

Е4 и Е8 представляют собой атомы водорода;

11. Соединение по пп.10 или 11, в котором

Е₃ и Е₇ представляют собой гидроксил;

Е₉ и Е₁₀ независимо представляют собой -ЫЕ₁₁С(=О)-, -ЫЕ₁₁С(=О)О-, -ОЫЕ_ПС(⁼О)О-, -ОЫЕПС(⁼О)КЕП- или -Ы(Е₁₁)С(=О)М(Е₁₁)-;

Ь представляет собой С₂-С₁₀-алкилен.

12. Соединение по пп.10 или 11, в котором

Е3 и Е7 представляют собой гидроксил;

Е₉ и Е₁₀ независимо представляют собой -ЫЕ₁₁С(=О)-, -ЫЕ₁₁С(=О)О-, -ОЫЕ_ПС(⁼О)О-, -ОЫЕПС(⁼О)КЕП- или -К(Е_П)С(=О)К(Е_П)-;

и Ь представляет собой фенилен.

13. Соединение по п.12, в котором

Е₉ и Е₁₀ независимо представляют собой -ОЫЕ₁₁С(=О)-, -ОХЕ_ПС(=О)О-, -ОХЕ₁₁С(=О)ХЕ₁₁-М(Е11)С(=О)М(Е11)-;

Е11 представляет собой атом водорода или С1-С8-алкил;

т и η равны 2.

14. Соединение по п.12, в котором

т и η равны 0.

15. Соединение по п.13, в котором

т и η равны 2.

16. Соединение по п.13, в котором

-ОЫЕ₁₁С(=О)-,

-К(Е_п)8(О)₂-,

-ОЫЕ_ПС(=О)-,

-ОЫЕ₁₁С(=О)-,

-ОЫЕ_ПС(=О)-, или или или

- 64 019126

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой -ΟΝ^^^Ο)-, -ΟNΚ₁₁С(=Ο)Ο-, -ΟNΚ₁₁С(=Ο)NΚ₁₁- или -КСКЩС^КСКп)-;

К11 представляет собой атом водорода или С1-С8-алкил;

т и η равны 0.

17. Композиция для лечения или профилактики паразитарной инфекции у животного, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Композиция для борьбы с вредителями растений или материала для размножения растений, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 или его приемлемую для сельского хозяйства соль и приемлемый в сельском хозяйстве носитель.

19. Способ лечения или профилактики паразитарной инфекции или инвазии у животного, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли животному, нуждающемуся в этом.

20. Способ лечения или профилактики паразитарной инфекции или инвазии у животного, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли животному, нуждающемуся в этом.

21. Способ борьбы или снижения численности вредителей на растущих растениях, материале для размножения растений, материале, содержащем древесину или материале на основе древесины, включающий контакт вредителей, растений, материала для размножения растений, или почвы или воды, в которой растет зараженное растение, или материала, содержащего древесину, или материала на основе древесины пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I) или его приемлемой для сельского хозяйства соли.

22. Применение соединения по п.1 для лечения или профилактики паразитарной инфекции или инвазии у животного.

23. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной инфекции или инвазии у животного.

Несмотря на подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что данное выше описание настоящего изобретения является иллюстративным и не сводится к частным деталям, приведенным в данном выше описании, поскольку могут иметь место многие его очевидные вариации. Специалистам в данной области могут прийти в голову различные изменения или модификации описанного выше варианта осуществления. Данные вариации, изменения и модификации могут быть осуществлены без выхода за рамки сути или объема настоящего изобретения.

Claims

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где А представляет собой одинарную или двойную связь;

К₁ и К₅ независимо представляют собой атом водорода, гидроксил, оксиимино или алкоксиимино при условии, что К₁ представляет собой гидроксил только в том случае, когда А представляет собой одинарную связь, и что К₅ представляет собой гидроксил только в том случае, когда В представляет собой одинарную связь;

К3 и К7 независимо представляют собой гидроксил, метокси, гидроксиимино или алкоксиимино;

К_д и К₈ независимо представляют собой атом водорода;

К₉ и К₁₀ независимо представляют собой группы-дирадикалы, выбранные из связи, О, ИК₁₁, -ΝΕ^^Ο)-, -ΝΕ^^Ο-, -ΟΝΕ^^Ο)-, -ΟΝ^^^Ο-, -ΟNΚ_πС(=Ο)NΚ_π-, -Ο^^Ο-,

- 65 019126

-Ν(Β₁₁)€(=Ο)Ν(Κ₁₁)-, -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂Ν(Β₁₁)-, -Ν(Β₁₁)8(Ο)₂-, -Ν(Β₁₁)8(Ο)Ν(Β₁₁)-, -Ν(Β₁₁)8(Ο)-;

Β11 представляет собой Н или Β2;

Ь представляет собой линкер-дирадикал, выбранный из С1-С₂₀-алкилена, С₂-С₂₀-алкенилена, С₂-С₂₀алкинилена, С₃-С₈-циклоалкилена, С₆-С1₀-арилена;

указанный С₁-С₂₀-алкиленовый линкер может при необходимости быть замещен одним или более галогеном;

т и η независимо равны 0, 1 или 2;

р равен 1-3.

2. Соединение по п.1, в котором

η и т равны 2.

3. Соединение по п.1, в котором

η и т равны 2.

4. Соединение по п.1, в котором

Β₃ и Β₇ независимо представляют собой гидроксил или метокси;

Β₂ и Β₆ независимо представляют собой втор-бутил или изопропил.

5. Соединение по п.1, в котором

Β₁ и Β₅ независимо представляют собой атом водорода или гидроксил.

6. Соединение по п.1, в котором

Ь представляет собой С1-С₂₀-алкилен или С₆-Сю-арилен;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой О, ΝΒπ, -ΝΚ.ιιΟ(=Ο)-, -ΝΚ.ιιΟ(=Ο)Ο-, -ΟΝΚ.ιιΟ(=Ο)-, -ΟΝΚ_ΠΟ=Ο)Ο-, -ΟΝΒ_η€(=Ο)ΝΚ11-, -ΟΟ=Ο)Ο-, -Ν(Κ_η)€(=Ο)Ν(Κ11)-, -Ν(Β_Π)8(Ο)₂- или -Ν(Β11)8(Ο)Ν(Β11)-.

7. Соединение по п.1, в котором

Β₁ и Β₅ независимо представляют собой атом водорода или гидроксил;

Β₂ и Β₆ независимо представляют собой втор-бутил, изопропил или циклогексил;

Β₃ и Β₇ представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой атом азота или кислорода;

Ь представляет собой С₂-С₂₀-алкилен или С₆-Сю-арилен;

т и η независимо равны 0 или 2.

8. Соединение по п.1, в котором

Β1 и Β5 независимо представляют собой атом водорода или гидроксил;

Β2 и Β6 независимо представляют собой втор-бутил, изопропил или циклогексил;

Β3 и Β7 представляют собой гидроксил, метокси или гидроксиимино;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой -ΝΒ_||Ο(=Ο)-, -ΝΚ_||Ο(=Ο)Ο-, -ΟΝΚ_||Ο(=Ο)-, -ΟΝΚ_ΠΟ=Ο)Ο-, -ΟΝΚ11€(=Ο)ΝΚ11-, -ΟΟ=Ο)Ο-, -Ν(Κ11)€(=Ο)Ν(Κ11)-, -Ν(Β_Π)8(Ο)₂- или -Ν(Β11)8(Ο)Ν(Β11)-;

Ь представляет собой С₂-С₂₀-алкилен или С₆-С₁₀-арилен;

т и η независимо равны 0 или 2.

9. Соединение по п.1, в котором

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

Β2 и Β6 независимо представляют собой изопропил или втор-бутил;

Β3 и Β7 представляют собой гидроксил или метокси;

Β9 и Β10 независимо представляют собой атом кислорода или ΝΒ11;

Ь представляет собой С₂-С₁₀-алкилен или С₆-С₁₀-арилен.

10. Соединение по п.1, в котором

А представляет собой двойную связь;

В представляет собой двойную связь;

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

Β₂ и Β₆ независимо представляют собой изопропил или втор-бутил;

Β₉ и Β₁₀ независимо представляют собой -ΝΒ_||Ο(=Ο)-, -ΝΚ_||Ο(=Ο)Ο-, -ΟΝΚ_||Ο(=Ο)-, -ΟΝΚ_ΠΟ=Ο)Ο-, -ΟΝΚ_ΠΟ=Ο)ΝΚ_Π-, -Ν(Κ11)€(=Ο)Ν(Β_Π)- или -Ν(Β11)8(Ο)₂;

11. Соединение по п.1, в котором

А представляет собой одинарную связь;

В представляет собой одинарную связь;

Β1 и Β5 представляют собой атомы водорода;

- 66 019126

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -ЫВцС(=О)-, -ЫВцС(=О)О-, -ОИВ_ПС(=О)О-, -ОИК₁₁С(=О)ИК₁₁-, -Ы(К₁₁)С(=О)К(К₁₁)- или -Ы(В_п)8(О)₂-;

Ь представляет собой С₂-С1₀-алкилен или С₆-С_!0-арилен.

12. Соединение по п.10 или 11, в котором

В₃ и В₇ представляют собой гидроксил;

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -ХВ_ПС(=О)-, -ХВ_ПС(=О)О-, -ОИВ₁₁С(=О)О-, -ОИК₁₁С(=О)ИК₁₁- или -Ы(В₁₁)С(=О)К(К₁₁)-;

Ь представляет собой С₂-С1₀-алкилен.

13. Соединение по п.10 или 11, в котором

В3 и В7 представляют собой гидроксил;

В₉ и В_!0 независимо представляют собой -ЫВцС(=О)-, -ЫВцС(=О)О-, -ОИК_ПС(=О)О-, -ОИК_ПС(=О)ИК_П- или -К(В_П)С(=О)К(К_П)-;

Ь представляет собой фенилен.

14. Соединение по п.12, в котором

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -ΘNВ₁₁С(=Θ)-, -ОИК₁₁С(=О)О-, -ОИВ.₁₁С(=О)ИВ.₁₁-К(В11)С(=О)К(К11)-;

В11 представляет собой атом водорода или С1-С8-алкил;

т и п равны 2.

15. Соединение по п.12, в котором

В₉ и В_!0 независимо представляют собой -ΘNВ11С(=Θ)-, -ОИКцС(=О)О-, -ОИВ.₁₁С(=О)ИВ.₁₁-Ы(К11)С(=О)К(К11)-;

т и п равны 0.

16. Соединение по п.13, в котором

т и п равны 2.

17. Соединение по п.13, в котором

В₉ и В₁₀ независимо представляют собой -ΘNВ₁₁С(=Θ)-, -ОИК₁₁С(=О)О-, -ОИВ.₁₁С(=О)ИВ.₁₁-Ы(К11)С(=О)К(К11)-;

т и п равны 0.

18. Композиция для лечения или профилактики паразитарной инфекции у животного, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

19. Композиция для борьбы с вредителями растений или материала для размножения растений, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-17 или его приемлемую для сельского хозяйства соль и приемлемый в сельском хозяйстве носитель.

20. Способ лечения или профилактики паразитарной инфекции или инвазии у животного, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли животному, нуждающемуся в этом.

21. Способ борьбы или снижения численности вредителей на растущих растениях, материале для размножения растений, материале, содержащем древесину или материале на основе древесины, включающий контакт вредителей, растений, материала для размножения растений, или почвы или воды, в которой растет зараженное растение, или материала, содержащего древесину, или материала на основе древесины пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-17 или его приемлемой для сельского хозяйства соли.