JP5595412B2 - 二量体アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体 - Google Patents
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Description
この出願は、参照によってその全体が本明細書に援用される2008年12月4日に出願された米国仮特許出願第61/119,761号の優先権の利益を主張する。
(発明の分野)
この発明は、2つのアベルメクチン又はミルベマイシン分子が化学リンカーで連結されているアベルメクチン及びミルベマイシンファミリーの新規の抗寄生生物性誘導体を提供する。結果として生じる化合物は、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ及びヒト等の哺乳類のみならず、鳥類及び魚類の内部寄生生物及び外部寄生生物感染/侵襲を治療、防除及び予防するための経口、非経口又は局所用獣医学製剤に使用され得る。
動物及びヒトは、例えば、線虫又は回虫と称される群の寄生生物によって最も頻繁に引き起こされる蠕虫症といった内部寄生生物感染に悩まされる。これらの寄生生物は、ブタ、ヒツジ、ウマ、及びウシ並びに家禽類の深刻な経済的損失をもたらす。動物及びヒトの胃腸管内に生じる寄生生物として、アンシロストーマ属(Ancylostoma)、ネカトール属(Necator)、アスカリス属(Ascaris)、ストロンギロイデス属(Strongyloides)、トリキネラ属(Trichinella)、キャピラリア属(Capillaria)、トキソカーラ属(Tオキソcara)、トキサスカリス属(Toxascaris)、トリクリス属(Trichuris)、エンテロビウス属(Enterobius)、ヘモンクス属(Haemonchus)、オステルタギア属(Ostertagia)、トリコストロンギルス属(Trichostrongylus)、エソファゴストマム属(Oesophagostumum)、クーペリア属(Cooperia)、ブノストマム属(Bunostomum)、ストロンギルス属(Strongylus)、シアトストマム属(Cyathostomum)の寄生生物並びに血液又は他の組織及び器官内で見られる寄生生物、例えばディロフィラリア(Dirofileria)、オンコセルカ(Onchocerca)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)が挙げられる。
アベルメクチンは、アベルメクチン産生菌株ストレプトマイセス・アベルミチルス(Streptomyces avermitilis)及びその誘導体の発酵ブロスから単離され得る。アベルメクチンの産生、単離及び構造決定は、Albers-Schonberg, et. al, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221及びその中で引用された参考文献で実証されている。培養の形態学的特性の説明は、参照によって本明細書に援用される米国特許第4,310,519号に記載されている。8種の天然に存在するアベルメクチンは下記構造を有する。
ミルベマイシンは、例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許第4,144,352号;第4,791,134号;及び第6,653,342号に記載されているもののようなアベルメクチンのアグリコン誘導体である。このファミリーの特に重要な駆虫薬としては、例えば、米国特許第7,348,417号;及び第4,916,154号(及びその中で引用されている参考文献;全て参照によって本明細書に援用される)に記載されているように、モキシデクチン(moxidectin)が挙げられる。
アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、天然物又は半合成誘導体のどちらかである。天然物アベルメクチンは米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されている(全て参照によって本明細書に援用される)。アベルメクチンの合成は実証されており(J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2776)、アベルメクチン誘導体の脱抱合及びエピマー化に関する研究もHanessianら(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063)及びFraser-Reidら(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933)に記載されている。アベルメクチンのヒト及び動物における使用の考察を含めたアベルメクチンの一般的考察については、“イベルメクチン and Abamectin,” W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)を参照されたい。天然に存在するミルベマイシンは、Aokiらの米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用された種々の参考文献に記載されている。
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的に或いは技術上周知の合成法を介して容易に得ることができる。広く入手可能な技術文献及び商業文献を参照されたい。アベルメクチン、例えばイベルメクチン及びアバメクチンについては、Springer Verlag.によって出版された研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell、又はAlbers-Schonberg et al. (1981), “アベルメクチン Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にし得る。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP0677054を参照することができる。
抗寄生生物薬の研究における優れた進展にもかかわらず、ますます増加している獣医学寄生生物に共有する抵抗性の報告についての懸念が残っている(Parasitology 2005, 131, S179-190)。従って、獣医学における新規のエンデクトシド(endectocides)及び駆虫処理に対して継続する必要性が残っている。この発明の目的は、新規のエンデクトシド及び駆虫性化合物及び製剤、並びに該化合物を用いた治療方法を提供することである。本発明が本明細書で述べるように機能することは、驚くべきことであり、予想外であり、かつ自明でない。
本明細書で引用又は参照された全ての文書(「本明細書引用文書」)、及び本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって援用されたいずれの文書で言及されたいずれの製品のいずれの製造業者の説明書、明細書、製品仕様書、及び製品シートとも一緒に、参照によって本明細書に援用され、かつ本発明の実施で利用され得る。
この出願におけるいずれの文書の引用又は同定も、該文書が本発明の先行技術として利用可能であるという承認を構成しない。
本発明の一つの目的は、下記式(I)の化合物を提供することである。
Aは単結合又は二重結合であり;
Bは単結合又は二重結合であり;
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり(但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである);
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり;
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)SON(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり;
R11はH又はR2であり;
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー(任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい)であり;かつ
前記リンカーは、任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、及びアルコキシイミノから選択される1つ以上の基で置換されていてよく;m及びnは独立に0、1、又は2であり;かつpは1〜3である。式(I)の化合物のリンカーLは、鎖内のいずれの炭素原子のところでも或いは環リンカー内のいずれの2つの原子を介しても2つの大環状ラクトンモノマーを連結し得る。例えば、リンカーがフェニレン基の場合、2つのモノマーは、相互にオルト-、メタ-又はパラ-関係でフェニレンリンカーに置換され得る。同様に、リンカーがアルキレン鎖の場合、2つの大環状ラクトンモノマーは、アルキレン鎖の内部原子のみならず末端原子を含め、リンカー鎖のいずれの2つの原子にも連結され得る。
本発明の別の目的は、植物、植物繁殖材料又は木材由来物質に有害な害虫と闘うための組成物を提供することである。
この発明の第3の目的は、動物の寄生生物感染又は侵襲の治療及び予防方法であって、有効な抗寄生生物量の式(I)の化合物で感染動物を治療する工程を含む方法を提供することである。
この発明の第4の目的は、植物、植物繁殖材料又は木材由来物質上の害虫と闘うための方法であって、感染植物、又は感染植物が育つ土壌、又は木材由来物質を害虫を殺すのに有効な量の式(I)の化合物で処理する工程を含む方法を提供することである。
これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明から開示され或いは明白であり、かつ位以下の詳細な説明によって包含される。
本発明の化合物及び該化合物を含む組成物は、哺乳類、魚類及び鳥類、特にヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ブタ、ヒツジ及びウシにおける寄生生物感染又は侵襲を、一般的に哺乳類、魚類及び鳥類が遭遇する全ての寄生生物をこれらの宿主から駆逐する目的で治療又は予防するのに非常に有効である。
本発明の化合物及び組成物は、農業物質に損傷を与える害虫に対しても活性であり、かつ植物、穀物、植物繁殖材料、木材を含むか又は木材由来の所有物を有害な害虫から処理及び保護するために有効に使用することができる。
従って、本発明は、動物内又は動物上の寄生生物を阻止及び処理するための方法であって、寄生生物を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を動物に投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、害虫と闘うため又は害虫を防除するための方法並びに穀物、成長植物、植物繁殖材料、及び木材含有材料、又は木材由来材料を害虫による侵襲から保護するための方法であって、害虫、穀物、植物、植物繁殖材料、又は中で植物が成長している土壌若しくは水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料を、害虫を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその農業的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法をも提供する。
特に具体的に言及するか又は文脈によって明白でない限り、この明細書で使用する「治療薬」又は「活性成分」又は「治療薬」は、本発明の化合物である二量体アベルメクチン又は二量体ミルベマイシンを意味する。
この開示並びに添付の特許請求の範囲及び/又はパラグラフでは、本発明を説明するために使用される用語「二量体アベルメクチン」、「二量体ミルベマイシン」、又は「二量体アベルメクチン/ミルベマイシン」は、その全ての立体異性体及び結晶形(水和形、多形及び非晶形が挙げられる)を包含するつもりであることにも留意されたい。
本発明の化合物は、下記構造式(I)を有する。
Aは単結合又は二重結合であり;
Bは単結合又は二重結合であり;
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり(但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである);
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり;
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)SON(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり;
R11はH又はR2であり;
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー(任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい)であり;かつ
前記リンカーは、任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、又はアルコキシイミノの1つ以上で置換されていてよく;
m及びnは独立に0、1、又は2であり;かつ
pは1〜3であり;
又はその医薬的に許容できる塩;
ここで、R9及びR10は、リンカーLのいずれの2つの原子にも連結され得る。
式(I)の別の実施形態では、LがC2-C6アルキレンである。
別の実施形態では、本発明は、式中、
R9及びR10が独立に窒素又は酸素であり、かつR1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、L、A、B、n及びmが前記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、R9及びR10が独立に酸素又は窒素であり;LがC2-C20アルキレンリンカーであり;かつR1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、A、B、n及びmが前記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、R9及びR10が独立に-OC(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-又は-ONR11C(=O)NR11-であり;LがC2-C8アルキレンリンカーであり;かつR1、R5、R2、R6、R3、R4、R7、R8、A、B、n及びmが前記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に酸素、NR11、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-NR11C(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;
LがC2-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物を提供する。
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり;
LがC2-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;
LがC2-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が酸素又はNR11であり;
LがC2-C20アルキルリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり;
LがC2-C20アルキルリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;
LがC2-C20アルキルリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立にH、OH又はアルコキシイミノであり;
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり;
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり;
LがC2-C20アルキルリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立にH、OH又はアルコキシイミノであり;
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり;
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり;
LがC2-C20アルキルリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立にH、OH又はアルコキシイミノであり;
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり;
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;
LがC2-C20アルキルリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態は、式中、
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7が独立に水素、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり;
R4及びR8が独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10が酸素、NR11、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-NR11C(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;かつ
Lがアリーレンリンカーであり;
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、
式(1)の化合物を提供する。
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が酸素又はNR11であり;
Lがアリーレンリンカーであり;
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり;
Lがアリーレンリンカーであり;
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;
Lがアリーレンリンカーであり;
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり;
Lがアリーレンリンカーであり;
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5がアルコキシイミノであり;
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニル;
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり;
Lがアリーレンリンカーであり;
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
R9及びR10が独立に、-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-から選択され;
R11がH又はR2であり;
Lが、C2-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるリンカー(任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい)であり;かつ
前記リンカーは任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、及びアルコキシイミノから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、
式(1)の化合物を提供する。
R9及びR10が独立に、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、-ONR11C(=O)O-、-NR11C(=O)NR11-、-NR11C(=O)O-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-から選択され;
R11がH又はR2であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーである、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に -NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-又は-ONR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6が独立に、イソプロピル、sec-ブチル及びシクロヘキシルから成る群より選択され;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシミノ、ヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシミノ、ヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-又は-ONR11C(=O)Oであり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的のさらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシミノ、ヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-NR11C(=O)-又は-OC(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5がアルコキシイミノであり;
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり;
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10がNR11であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり(但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである);
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、及びアルコキシイミノであり;
R4及びR8が独立に、水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシから成る群より選択され;
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり;
R11がH又はR2であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;
m及びnが独立に0、1、又は2であり;かつ
pが1〜3である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が水素又はヒドロキシであり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシ又はアルコキシイミノであり;
R2及びR6が独立に分岐C2-C8アルケニル、sec-ブチル又はイソプロピルであり;
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が-NR11C(=O)-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C20アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり(但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである);
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり;
R4及びR8が独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり;
R11がH又はR2であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;
m及びnが独立に0、1、又は2であり;かつ
pが1〜3である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシ、メトキシ、又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5がアルコキシイミノであり;
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり;
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり(但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである);
R2及びR6が独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり;
R4及びR8が独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10が-NR11C(=O)NR11-であり;
R11がH又はR2であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;
m及びnが独立に0、1、又は2であり;かつ
pが1〜3である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが単結合又は二重結合であり;
Bが単結合又は二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10がNR11C(=O)NR11であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり;
R2及びR6がシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10がNR11C(=O)NR11であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の第1の目的の別の実施形態は、式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が独立に水素、ヒドロキシ又はアルコキシイミノであり;
R2及びR6が分岐C2-C8アルケニルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10がNR11C(=O)NR11であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(I)の化合物、
又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明の別の実施形態は、式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシであり;
R2及びR6が独立にイソプロピル、sec-ブチル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-、又は-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC1-C10アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC2-C8アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-又は-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC2-C8アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが2である、
式(1)の化合物を提供する。
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC2-C8アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-又は-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC2-C8アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが1である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-ONR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC2-C8アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)NR11-又は-NR11C(=O)O-であり;
R11が水素であり;
LがC2-C8アルキレンリンカーであり;かつ
m及びnが0である、
式(1)の化合物を提供する。
下表1は、AとBが両方とも二重結合であり、R1及びR5が水素であり、R2及びR6がsec-ブチルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がOHであり;R9、R10、及びリンカーLが表中の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンB1aから導かれる式(I)の種々の化合物を示す。
他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも単結合であり、R1及びR5がOHであり、R2及びR6がイソプロピルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がOHであり;R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンB2bから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-B2b〜18-B2bを提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも二重結合であり、R1及びR5が水素であり、R2及びR6がsec-ブチルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり;R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA1aから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A1a-1〜18-A1aを提供する。
他の実施形態では、本発明は、A及びBが両方とも二重結合であり、R1及びR5が水素であり、R2及びR6がイソプロピルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり;R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA1bから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A1b-1〜18-A1bを提供する。
他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも単結合であり、R1及びR5がOHであり、R2及びR6がsec-ブチルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり;R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA2aから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A2a-1〜18-A2aを提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、AとBが両方とも単結合であり、R1及びR5がOHであり、R2及びR6がイソプロピルであり、R4及びR8が水素であり、R3及びR7がメトキシであり;R9、R10、及びリンカーLが、対応する化合物番号の上表1の定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつm及びnがそれぞれ2である、アベルメクチンA2bから導かれる大環状ラクトン二量体化合物1-A2b-1〜18-A2bを提供する。
本発明のさらに他の実施形態では、R9、R10及びLが、対応する化合物番号について表1で対応する番号の化合物1-B1b-1〜18-B1bの定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつ変化するA、B、R1、R5、R2、R6、R4、R8、R3、R7、m及びnが、ミルベマイシン化合物ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン又はネマデクチンの置換基に対応する、大環状ラクトン二量体化合物が提供される。
本発明のさらに他の実施形態では、R9、R10及びLが、対応する化合物番号について表1で対応する番号の化合物1-B1b-1〜18-B1bの定義どおりであり、R11が水素又はC1-C8アルキルであり、かつ大環状酸ラクトンモノマーが、アベルメクチン又はミルベマイシン化合物の5-オキソ若しくは5-オキシム誘導体である、大環状ラクトン二量体化合物が提供される。
種々の実施形態では、本発明は、モノマーがアベルメクチンB1aである、下表3に示す大環状ラクトン二量体化合物を提供する。第3カラムに示す構造は、4’位に結合した基R9、R10及びLを含み、かつZが下記構造を有するアベルメクチンB1a残基である分子の糖部分である。
本発明は、害虫と闘うため又は害虫を防除するため並びに穀物、成長植物、植物繁殖材料、及び木材含有材料、又は木材由来材料を害虫による侵襲から保護するために有用な組成物であって、寄生生物を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその農業的に許容できる塩を、農業的に許容できる担体と共に含む組成物をも提供する。
本発明の第3の目的の一実施形態は、動物内又は動物上の寄生生物感染及び寄生生物侵襲の治療又は予防方法であって、治療又は予防が必要な動物に有効量の式(I)の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
植物又は植物繁殖材料上の害虫を防除するための方法であって、植物又は植物繁殖材料、或いは感染植物が成長する土壌を有効量の式(I)の化合物で処理する工程を含む方法を提供する。
本発明のさらに別の実施形態では、座位(locus)における寄生生物侵襲の治療又は予防方法であって、寄生生物を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を座位に投与又は適用する工程を含む方法を提供する。動物の健康用途に関して、「座位」は、動物の中又は上を含め、寄生生物が成長しているか又は成長し得る生息地、繁殖地、領域、物質又は環境を意味するように意図される。
本明細書に記述されるように、本発明の目的のなおさらなる実施形態が明らかになるであろう。
式(I)の化合物は、既知の方法(すなわち今までに化学文献で使用されたか又は化学文献に記載された方法);又は米国特許4,199,569;4,310,519;4,423,209;4,427,663;4,457,920, 4,806,527;4,831,016;4,855,317;4,859,657;4,871,719;4,873,224;4,874,749;4,895,837;4,906,619, 4,920,148;4,963,582;4,973,711;4,978,677;5,015,630, 5,023,241, 5,030,622;5,055,454;5,055,596;5,057,499;5,077,308;5,089,490;5,162,363;5,169,839;5,208,222;5,244,879;5,262,400;5,830,875;7,250,402;及びEP0214731(全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される)の1以上に記載された方法の適用又は適応によって調製される。当業者には当然のことながら、利用する合成変換の順序は可変であり、特定の基材中に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用能、及び採用する予定の保護基戦略などの因子によって左右されるであろう。
本発明の一実施形態では、R9及びR10が酸素又はNR11であり、かつLがアルキレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム1に記載の方法によって調製し得る。
スキーム1
末端保護基Pの除去後、結果として生じたアルコールをハライド又はスルホン酸エステル等の適切な脱離基に変換することができる。金属水素化物などの塩基の存在下で第2の13-、4’-又は4”-ヒドロキシアベルメクチン/ミルベマイシン誘導体(II)と処理することによって脱離基の置換を達成して、所望の二量体アベルメクチン/ミルベマイシン誘導体(VI)を得ることができる。
本発明の第1の目的の別の実施形態では、R9及びR10が-NR11C(O)-であり、かつLがアルキレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム2に記載の方法によって調製することができる。
スキーム2
末端保護基Pを除去した後、アルコールをカルボン酸に酸化することができる。適切な活性化剤を用いて、酸(X)と第2の13-、4’-又は4”-アミノ誘導体(VII)のカップリングを行なって所望の二量体アベルメクチン/ミルベマイシン誘導体(XI)を得ることができる。
本発明の第1の目的のさらに別の実施形態では、R9及びR10が-NR11C(O)O-であり、かつLがアルキレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム3に記載の方法によって調製することができる。
スキーム3
保護基Pの除去後、アルコールをトリホスゲン又は塩化オキサリルの存在下で第2の13-、4’-又は4”-アミノ誘導体(VII)と処理して所望の二量体アベルメクチン/ミルベマイシン誘導体(XIV)を得ることができる。
本発明の第1の目的のさらに別の実施形態では、R9及びR10が酸素であり、かつLがアリーレンリンカーである、式(I)の化合物を下記スキーム4に記載の方法によって調製することができる。
スキーム4
保護基を除去して末端フェノール(XVII)を生成し、これを第2の13-、4’-又は4”-O-トリフラート-アベルメクチン/ミルベマイシン(XV)に連結して所望の二量体アベルメクチン/ミルベマイシン誘導体(XVIII)を得ることができる。
スキーム5は、R9及びR10が-NHC(O)-又は-NHC(=O)O-であり、A、R1、R2、R3及びR4が式(I)についての上記定義どおりであり、かつLがC1-C20アルキレンリンカーである、式(I)の化合物の調製について本発明の別の実施形態を示す。
スキーム5
下記スキーム6は、R9及びR10が-NR11C(=O)NR11-であり、A、R1、R2、R3及びR4が式(I)の上記定義どおりであり、かつLがC1-C20アルキレンリンカーである、式(I)の二量体化合物の調製のための本発明の別の実施形態を示す。
スキーム6
下記スキーム7は、R9及びR10が-ONHC(O)O-又は-ONHC(O)NH-である式(I)の種々の二量体化合物の調製に利用し得る4”-ヒドロキシルアミン置換アベルメクチン誘導体の形成を示す。
スキーム7
下記スキーム8は、R9及びR10が-ONHC(O)O-であり、A、R1、R2、R3及びR4が式(I)の化合物の定義どおりであり、かつLがフェニレンリンカーである、式(I)のアベルメクチン又はミルベマイシン二量体化合物の形成を示す。
スキーム8
スキーム9は、4’-、4”-又は13-位で逆の立体化学を有する式(I)(式中、R9及びR10は-ONHC(O)NH-であり、かつLはアルキレンリンカーである)のアベルメクチン又はミルベマイシン化合物の形成を示す。このスキームでは、直接適切なスルホニルハライド又はスルホニル無水物試薬を用いて化合物IIをスルホニルエステル誘導体XXVIIIに変換する。適切な塩基の存在下でのフタルイミドとの反応が化合物XXIXを与え、これはヒドラジンと反応するとヒドロキシルアミン誘導体に変換される。4’-、4”-又は13-ヒドロキシルアミン誘導体とビス-イソシアナート化合物の反応が所望の二量体化合物XXXIを与える。ビス-イソシアナート化合物を別の反応性リンカー試薬と置き換えると、4’-、4”-又は13-位に所望の立体化学を有する対応二量体化合物をもたらすことが当業者には明らかであろう。例えば、ビス-クロロギ酸又はビス-アシルハライド試薬の使用は、R9及びR10が-ONHC(O)O-又は-ONHC(O)NH-である二量体化合物を与えるであろう。
スキーム9
本明細書では、用語「動物」を用いて全ての哺乳類、鳥類及び魚類を包含し、かつヒトを含めた全ての脊椎動物をも包含する。この用語は、胚期及び胎生期を含めた全ての発育段階の個々の動物を包含する。
用語「植物繁殖材料」は、植物の繁殖可能ないずれの部分をも表す。一般に、植物繁殖材料は、受精及び母植物内でいくらか成長した後に生じる、裸子植物及び被子植物の熟成胚珠の産物であり、種子、果実、疑似果実、果実序(infructescence)が含まれ、根茎(台木)、球茎、塊茎、鱗茎及び接ぎ穂も含まれる。
用語「植物繁殖材料」は、植物の増殖のために使用できる植物の全ての生殖部、例えば種子及び栄養植物材、例えば切穂及び塊茎(例えばジャガイモ)を表すものと解釈すべきである。これには種子、根、果実、塊茎、鱗茎、根茎、苗条、新芽及び植物の他の部分が包含される。受精後又は土壌からの出芽後に移植する予定の実生及び幼植物をも含めてよい。これらの植物繁殖材料を定植又は移植のとき又はその前に植物保護化合物で予防的に処理することができる。
アルキルに包含される環状アルキル基は、「シクロアルキル」と呼ばれることもあり、単一又は複数の縮合環を有する3〜10個の炭素原子のものを包含する。一部の実施形態では、シクロアルキル基はC4-C7又はC3-C4環状アルキル基を包含する。シクロアルキル基の非限定例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書に記載のアルキル及びシクロアルキル基は、無置換であるか或いは当業者には知られているように、例えば、Greene、et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、Third Edition、1999(参照によって本明細書に援用される)に教示されているように、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキル-若しくはジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物学的活性を阻害しないいずれかの他の生存可能な官能基(必要に応じて非保護又は保護された)から成る群より選択される1つ以上の成分で置換され得る。
例示的な二環式ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、インダゾリル、ピロロピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)等が挙げられる。
例示的な三環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
アルカノイルは、ホルミル(-C(=O)H)及び-C(=O)-アルキルを表し、ここで、アルキルは前記定義どおりであり;
アルカノイルオキシは、-O-アルカノイルを表し、ここで、アルカノイルは前記定義どおりであり;
接頭辞としてのシクロ(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル)は、環内に3〜8個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の環構造を表し、この範囲は、上記アリールの定義とは区別され、別のものとして意図される。シクロの一実施形態では、環サイズの範囲は4〜7個の炭素原子であり;シクロの別の実施形態では、環サイズの範囲は3〜4である。分子上のシクロ部分の位置によっては、炭素数の他の範囲も考えられる。
ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」の命名(例えば用語ハロアルキルに示されるように)は、単置換からペルハロ置換の全ての度合の置換を表し(例えばメチルで示すとクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)のように);
オキソは、=Oを表す。
イミノは、=NH、=N-アルキル、=N-アルケニル、=N-アルキニル、=N-シクロアルキル、=N-アリール、又は=N-ヘテロアリールを表し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは上記定義どおりである。
アルコキシイミノは、上記(5)で示したように、アルコキシ基を含むイミノ基を表し、ここで、アルコキシ基の酸素原子は、イミノ基の窒素原子に結合している。
ヒドロキシミノは、ヒドロキシル基(-OH)を含むイミノ基を表し、ここで、ヒドロキシル基の酸素原子は、イミノ基の窒素原子に結合している。
本明細書に記載の有用な特性を有する、本化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(化合物の塩及び溶媒和物の当該異性体を含め)、例えば種々の置換基上の不斉中心のために存在し得る当該異性体、例えばエナンチオ異性形、回転異性形、アトロプ異性形、及びジアステレオ異性形、並びに異なる立体異性形の混合物が本発明の範囲内で考えられる。例えば、ラセミ形の選択的結晶化法による分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離又は酵素的分割によって光学活性形を調製することができる。
本発明の組成物内の化合物は、異なる固体形、例えば異なる結晶形又は非晶質固体の形で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物の異なる結晶形及び非晶形を包含する。
さらに、本発明の組成物内の化合物は、結晶形内で一定の化学量論量の水又は溶媒と分子が会合している水和物又は溶媒和物として存在してよい。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明の主題である。
いずれの構成物又は式中においても、いずれの変化するもの(例えば、アリール、ヘテロアリール、R1など)も1回より多く存在する場合、各存在に関するその定義は、他のあらゆる存在におけるその定義と独立している。
用語「塩基」は、全ての医薬的又は獣医学的に許容できる無機若しくは有機塩基を予期する。このような塩基として、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が挙げられる。有機塩基には、一般的なヒドロカルビル及びヘテロ環式アミン塩が含まれ、例えば、モルフォリン及びピペリジン塩が挙げられる。
本発明の組成物は、種々の形態であってよく、限定するものではないが、経口製剤、注射製剤、及び局所、経皮又は皮下製剤が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、経口用に適した形態、例えば餌(例えば、参照によって本明細書に援用される米国特許第4,564,631号参照)、栄養補助食品、トローチ、ロゼンジ剤、咀嚼剤、錠剤、硬若しくは軟カプセル剤、エマルション、水性若しくは油性懸濁液、水性若しくは油性溶液、経口水薬(drench)製剤、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシル剤、腸内製剤又はペーストの形態であってよい。経口用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術上周知のいずれの方法によっても調製され、該組成物は、甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される1種以上の薬剤を含有して、医薬的に上品かつ美味な製剤を提供することができる。
経口用製剤は、硬ゼラチンカプセル剤であってよく、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている。カプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、この場合、活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノール、又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている。
製剤の一実施形態では、本発明の組成物は、マイクロエマルションの形態である。マイクロエマルションは、液状担体ビヒクルとして良く適している。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び共界面活性剤を含む四成分系である。マイクロエマルションは半透明の等方性液体である。マイクロエマルションは、油相中における水相の微小滴の安定した分散系で構成されるか或いは逆に水相中における油相の微小滴の安定した分散系で構成される。これらの微小滴の大きさは典型的に200nm未満である(エマルションでは1000〜100,000nm)。界面膜は、交互の表面活性(SA)分子と共表面活性(Co-SA)分子で構成され、界面張力を下げることによってマイクロエマルションを自発的に形成させる。
油相の一実施形態では、鉱物油若しくは植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから又はトリグリセリドから、或いは該化合物の混合物から油相を形成することができる。油相の一実施形態では、油相がトリグリセリドを含む。油相の別の実施形態では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルである。油相の別の実施形態は、約2〜約15%;約7〜約10%;及び約8〜約9%v/vから成る群より選択されるマイクロエマルションの%v/v範囲に相当するだろう。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール分解した(polyglycolyzed)C8-C10グリセリド又はポリグリセリル-6-ジオレアートが挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤として短鎖アルコール、例えばエタノール及びプロパノールが挙げられる。
上述した三成分、すなわち、水相、界面活性剤及び共界面活性剤ではいくつかの化合物が共通する。しかしながら、同一製剤の各成分に異なる化合物を使用することは、熟練家の十分に能力水準の範囲内である。界面活性剤/共界面活性剤の量についての一実施形態では、共界面活性剤対界面活性剤比が約1/7〜約1/2であろう。共界面活性剤の量の別の実施形態では、その比は、マイクロエマルション中約25〜約75%v/vの界面活性剤と約10〜約55%v/vの共界面活性剤であろう。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合材中に活性物質を含有し得る。該賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース。ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム;分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールの部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えば、エチルp-ヒドロキシベンゾアート、又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、又は1種以上の甘味剤及び/又は苦味剤、例えば上述したものをも含有し得る。
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合材中で活性成分を提供する。適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤は既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤及び着色剤が存在してもい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと調合され得る。該製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び/又は着色剤をも含んでよい。
ペースト製剤の調製方法は、典型的に以下の工程を含む。
(a)活性薬を混合によって担体中に溶解又は分散させる工程;
(b)溶解した活性薬化合物を含む担体にヒュームドシリカを添加し、シリカが担体に分散されるまで混合する工程;
(c)工程(b)で形成された中間体を、工程(b)中に捕捉された空気を逃すのに十分な時間安定させる工程;及び
(d)中間体に混合しながら粘度調整剤を添加して均一ペーストを生成する工程。
上記工程は例示であり、限定するものではない。例えば、工程(a)が最終工程であってよい。
製剤の一実施形態では、製剤が活性薬化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色料;及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含む製剤である。
ペーストは、粘度調整剤(限定するものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600;モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノ-オレアート(ポリソルベート80又はTween 80)、及びポリオキサマー(例えば、Pluronic L 81)が挙げられる);炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体から成る群より選択される吸収剤をも包含し得る。
本発明の製剤に着色剤を添加することができる。本発明によって考えられる着色剤は、当該技術で一般的に知られているものである。具体的な着色剤としては、例えば、色素、FD&C Blue #1 Aluminum Lake、カラメル、酸化鉄又は前述のいずれかの混合物に基づいた着色剤が挙げられる。有機色素及び二酸化チタンが特に好ましい。好ましい範囲として約0.5%〜約25%が挙げられる。
さらに、通常は、溶媒又は懸濁媒体として無菌固定油を使用する。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、いずれのブランドの固定油をも利用してよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は注射剤の調製に用途がある。
局所、経皮及び皮下製剤としては、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、滴下式製剤、すぐに使える製剤、スポットオン溶液及び懸濁液が挙げられる。本発明の化合物或いはスポットオン組成物の形態でその中の活性薬中に少なくとも1種の本発明の化合物を含む組成物を局所適用すると、動物の腺(例えば皮脂腺)を通じて本発明の化合物を分布させることができ並びに/或いは活性薬を全身に作用させるか(血漿濃度)又はヘアコートの至る所に活性薬をもたらすことができる。腺の至る所に化合物が分布されると、腺がレザバーとして作用することができ、それによって持続性、例えば1〜2カ月の作用が可能となる。スポットオン製剤は典型的に、動物全体以外の領域を意味する局所領域に適用される。局所領域の一実施形態では、その場所は両肩間である。別の実施形態では、局所領域は筋(stripe)、例えば動物の頭から尾までの筋である。
滴下式製剤は、例えば、米国特許第6,010,710号(参照によって本明細書に援用される)に記載されている。技術上周知のいくつかの滴下式製剤は、有利には油性であり、かつ一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合には活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。技術上周知の他の滴下式製剤は油性でなく、アルコール基剤を含む。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ブドウシード油、サンフラワー油等;鉱油、例えば、限定するものではないが、ワセリン、パラフィン、シリコーン等:;脂肪族又は環式炭化水素、或いは、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドに言及することができる。
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル;レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能性を含む当該油、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート;カルシウムステアラート、トリエタノールアミンステアラート;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルファート(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;脂肪酸(例えばヤシ油由来の当該脂肪酸)、
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-の水溶性四級アンモニウム塩(式中、基Rは、必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基であり、Y-は、ハライド、スルファート及びスルホナートアニオン等の強酸のアニオンである)(使用できるカチオン性界面活性剤にはセチルトリメチルアンモニウムブロミドがある)、
(d)式N+ R'R"R'"のアミン塩(式中、基Rは、必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基である)(使用できるカチオン性界面活性剤にはオクタデシルアミン塩酸塩がある)、
(e)非イオン性界面活性剤、例えば必要に応じてポリオキシエチレン化されたソルビタンエステル(例えばポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル;ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物、及び
(g)これらの薬剤の少なくとも2種の混合物
から成る群より選択される当該薬剤である。
皮膚軟化剤の量の一実施形態では、体積で約0.1〜約10%、及び約0.25〜約5%の割合で皮膚軟化剤を使用してよい。
本発明の別の実施形態では、組成物が、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,395,765号に記載されているように、すぐに使える溶液の形態であってよい。活性薬化合物に加えて、すぐに使える溶液は、結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機共溶媒を含有し得る。
一部の実施形態では、結晶化抑制剤が約1〜約30%(w/v)の割合で存在し得る。典型的に、結晶化抑制剤は、約1%〜約20%(w/v)又は約5%〜約15%(w/v)の割合で存在してよい。許容できる抑制剤は、製剤に添加すると、該製剤が適用されるときに結晶の形成を抑制する当該抑制剤である。一部の実施形態では、製剤は、本明細書で列挙するもの以外の結晶化抑制剤として機能する化合物を含んでよい。これらの実施形態では、上述したように10%(w/v)の結晶化抑制剤を有する溶媒に10%(w/v)の活性薬を含むサンプルが、20℃で24時間スライドグラス上に置いたときに20、好ましくは10未満の結晶をもたらすように結晶の形成を十分に抑制するかを試験することによって、結晶化抑制剤の適合性を決定することができる。
本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、2-ピロリドン(N-メチルピロリドンなど)、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル;レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース;或いはアクリル誘導体、例えばメタクリラート及びアクリルモノマーから誘導されるポリマー、活性薬の結晶化を抑制する本明細書に記載の溶媒、その他;
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート);カルシウムステアラート又はトリエタノールアミンステアラート;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルファート(限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられる);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;又は脂肪酸(例えばヤシ油);
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R''R'"R""Y-(式中、R基は、同一若しくは異なる必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハライド、スルファート及びスルホナートアニオンである)の水溶性四級アンモニウム塩;セチルトリメチルアンモニウムブロミドは使用できるカチオン性界面活性剤の1つである;
(d)式N+R'R''R'"(式中、R基は、同一若しくは異なる必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基である)のアミン塩;オクタデシルアミン塩酸塩は使用できるカチオン性界面活性剤の1つである;
(e)非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンの必要に応じてポリオキシエチレン化されたエステル、例えばPolysorbate 80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー;
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物;又は
(g)上記(a)〜(f)で列挙した化合物の少なくとも2種の混合物。
膜形成剤の一実施形態では、ポリマータイプの薬剤であり、限定するものではないが、種々の等級のポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが挙げられる。
表面活性剤の一実施形態では、薬剤として、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤でできたものが挙げられる。表面活性剤の別の実施形態では、薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルである。表面活性剤のさらに別の実施形態では、薬剤として種々の等級のポリソルベート、例えばPolysorbate 80が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、上述した結晶化抑制剤の総量の限界以内で膜形成剤と表面活性剤を同様又は同一の量で組み入れることができる。
このように構成された対は、注目に値するやり方で、コートの上で結晶化しないという目的及び皮膚又は毛皮の美観の維持という目的を保証し、すなわち高濃度の活性物質にかかわらず、粘着への傾向又は粘着性外観への傾向がない。
投与される物質の量が安全かつ有効であることが分かっている限り、適用量は制限されない。典型的に、適用体積は、動物の大きさ及び重さ並びに活性薬の濃度、寄生生物による侵襲の程度及び投与のタイプによって決まる。適用体積は、典型的に約0.3〜約1ml、又は約0.3ml〜約5ml、又は約0.3ml〜約10mlのオーダーの体積である。他の実施形態では、適用体積が約4ml〜約7mlである。大型動物では、体積が10mlまで、20mlまで又は30mlまで、又はそれより多くてよいが、これに限定するものではない。体積の一実施形態では、体積がネコでは約0.5ml〜約1mlのオーダーであり、イヌでは約0.3〜約3ml又は4mlのオーダーであり、動物の重さによって決まる。
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン製剤の適用は、該溶液を哺乳類又は鳥類に適用するときに持続性及び広域スペクトルの効力を提供することもできる。スポットオン製剤は、一般的に動物の両肩間のスポットに間欠適用するための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルションの局所投与を提供する(スポットオンタイプの溶液)。
スポットオン製剤用の液状担体としては、技術上周知の他の溶媒のうち、上述した有機溶媒、及びその混合物が挙げられる。液状担体ビヒクルは必要に応じて結晶化抑制剤、例えば上記結晶化抑制剤、又はその混合物を含むことができる。
活性成分を医薬的又は獣医学的に許容できるビヒクルに溶解させることによって、スポットオン製剤を調製し得る。或いは、活性成分のカプセル封入によってスポットオン製剤を調製して、動物の表面上に治療薬の残渣を残すことができる。これらの製剤は、その組合せ中の治療薬の質量に関しては治療すべき宿主動物の種、侵襲の重症度及びタイプ並びに宿主の体重に応じて変化するだろう。
製剤のpHを安定化する化合物をも検討する。この場合もやはり、該化合物及びこれらの化合物の使用方法は当該技術の熟練家には周知である。緩衝系として、酢酸/アセトニトリル、リンゴ酸/マラート、クエン酸/シトラート、酒石酸/タルトラート、乳酸/ラクタート、リン酸/ホスファート、グリシン/グリシマート(glycimate)、トリス、グルタミン酸/グルタマート及び炭酸ナトリウムから成る群より選択される系が挙げられる。pHの好ましい範囲として約4〜約6.5が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、活性薬が約0.05〜10%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。本発明の別の実施形態では、活性薬が約0.1〜2%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬が約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬が約1%質量/体積の濃度として製剤中に存在する。
本発明の活性薬を含む組成物を治療又は予防のため、既知の方法で、連続的に投与してよい。一般的に、単回用量として又は1〜5日間の分割用量で与えられる体重1kg当たり約0.001〜約100mgの用量で十分であろうが、当然に、より高いか又は低い薬用量範囲が指示される場合もあり、このような場合も本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生生物に合った特定の投与計画を決定することは熟練家の十分に日常的スキルの範囲内である。
一実施形態では、単一の機会で動物に約0.001〜約100mg/kgの活性薬を含む用量を投与するように治療を行なう。
別の実施形態では、治療は、直接の局所投与、例えばペースト、滴下式、すぐに使える、スポットオン等のタイプの製剤による。動物の体の中又は上で非常に長期にわたって放出するためにさらに高量を与えてよい。別の実施形態では、鳥類及びサイズが小さい動物の活性成分の量が約0.001mg/kgより多い。他の実施形態では、活性成分の量が0.001mg/kg〜約1mg/kg、又は約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg(動物の体重)である。さらに他の実施形態では、活性成分の用量が約0.001mg/kg〜約0.01mg/kg(動物の体重)である。より大きい動物の他の実施形態では、活性化合物の用量が約1mg/kg〜約50mg/kg、約1mg/kg〜約30mg/kg又は約1mg/kg〜約20mg/kg(動物の体重)であってよい。
それ自体既知の手段、例えばアプリケーターガン又は計量フラスコを用いて、本発明の溶液を適用することができる。
理論に拘束されることを望むものではないが、宿主の皮膚、毛皮又は羽毛の天然油に用量が溶解することによってこれらの製剤が働くと考えられる。そこから活性薬は皮膚の皮脂腺を通じて宿主の体の周囲に分布する。治療薬は皮脂腺内にも残る。従って、皮脂腺が活性薬に天然レザバーを提供し、活性薬が後退して濾胞に流れ出て活性薬自体を皮膚又は毛に再適用することを可能にする。これが、順次、適用間の期間を長くするのみならず、雨、入浴などのために宿主が湿った後に用量を再投与する必要を排除する。皮膚又は毛皮の上に沈着すると、自分で毛繕いする動物が治療薬を経口摂取する可能性があり、それによって病気になるか又は場合によっては経口投与される他の治療薬と相互作用するかもしれないが、本発明の製剤は、皮膚又は毛皮の上に直接沈着しないというさらなる利点を有する。
他の投与経路としては、ペースト製剤、経口水薬製剤、咀嚼製剤、経皮又は経粘膜パッチ又は液体、ゲル又はペースト、吸入用溶液及び注射製剤が挙げられる。
本発明の一態様では、本発明の化合物及び製剤を穀物、植物、植物繁殖材料又は木材由来物質の寄生生物侵襲又は感染の治療又は予防のために使用することができる。本発明の化合物又はそれらの塩をそのまま或いは他の殺寄生生物的に活性な物質、例えば、殺昆虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、殺真菌剤と、並びに緩和剤(safener)、肥料及び/又は成長調節物質との組合せとして、例えばプレミックス/レディミックス(readymix)として使用することができる。
適切な除草剤緩和剤としては、限定するものではないが、ベノキサコル、クロキントセト、シオメトリニル、シプロスルファミド、ジクロルミド、ジシクロノナ、ジエトラート、フェンクロラゾール、フェンクロリム、フルラゾール、フルキソフェニム、フリラゾール、イソキサジフェン、メフェンピル、メフェナート、ナフタル酸無水物及及びオキサベトリニルが挙げられる。
殺昆虫剤/殺ダニ剤/殺線虫剤としては、米国特許第7,420,062号及び第7,001,903号、米国特許公開2008/0234331(全て参照によって本明細書に援用される)、当業者に既知の文献に記載のもの、並びにIRAC(Insecticide Resistance Action Committee)によって分類されている化合物が挙げられる。殺昆虫剤/殺ダニ剤/殺線虫剤の例としては、限定するものではないが、カルバマート;トリアザメート;有機ホスファート;シクロジエン有機塩素;フェニルピラゾール;DDT;メトキシクロル;ピレスロイド;ピレトリン;ネオニコチノイド;ニコチン;ベンスルタプ;カルタプ塩酸塩;ネレイストキシン類似体;スピノシン;アベルメクチン及びミルベマイシン;幼若ホルモン類似体;フェノキシカルブ;フェノキシカルブ;アルキルハライド;クロロピクリン;スルフリルフルオリド;クリオリット;ピメトロジン;フロニクアミド;クロフェンテジン;ヘキシチアゾキス;エトキサゾール;バチルス‐スフェリカス(Bacillus sphaericus);ジアフェンチウロン(diafenthiuron);有機スズ殺ダニ剤;プロパルギット;テトラジホン;クロルフェナピル;DNOC;ベンゾイル尿素;ブプロフェジン;シロマジン;ジアシルヒドラジン;アザジラクチン;アミトラズ;ヒドラメチルノン;アセキノシル;フルアクリピリム;METI殺ダニ剤;ロテノン;インドキサカルブ;メタフルミゾン;テトロン酸誘導体;アルミニウムホスフィド;シアニド;ホスフィン;ビフェナザート;フルオロアセタート;P450-依存性モノオキシゲナーゼ抑制剤;エステラーゼ抑制剤;ジアミド;ベンゾキシメート;キノメチオナト;ジコホール;ピリダリル;ボラキス;吐酒石(tartar emetic);燻蒸剤、例えば臭化メチル;ジテラ(ditera);クランドサン;シンコシンが挙げられる。
既知の方法、例えば活性化合物を少なくとも1種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び/又は結合剤若しくは固定剤、撥水剤と混合し、必要に応じて1種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及び他の加工助剤と混合することによって、上記製剤を調製することができる。
これらの個々の製剤型は原則的に既知であり、例えば、以下の文献に記載されている:
Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London。
必要な製剤助剤、例えば不活性物質、界面活性剤、溶媒及び他の添加剤も既知であり、例えば、以下の文献に記載されている:Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986。
乳剤は、例えば、本発明の化合物を、有機溶媒、例えばブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレン又は高沸点芳香族若しくは炭化水素又はこれらの混合物に、1種以上のイオン性及び/又は非イオ性界面活性剤(乳化剤)を添加して溶解させることによって調製される。使用できる乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、又は非イオン性乳化剤、例えば脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキシド/エチレンオキシド濃縮物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
ダストは、活性物質を微粉化固形物質、例えばタルク又は天然粘土、例えばカオリン、ベントナイト若しくはパイロフィライト、又は珪藻土と粉砕することによって得られる。
懸濁濃縮製剤は水性でも油性でもよい。それらは、例えば、市販のビーズミルを用いて、適切な場合は界面活性剤を加えて(例えば他の製剤型の場合に既に上述したように)、湿式粉砕することによって調製され得る。
エマルション、例えば水中油エマルション(EW)は、例えば、撹拌機、コロイドミル及び/又はスタティックミキサーを利用し、水性有機溶媒及び適切な場合は界面活性剤を用いて(例えば他の製剤型の場合に既に上述したように)調製される。
水分散性顆粒剤は、原則として、噴霧乾燥、流動床造粒、ディスク造粒、高速ミキサー内での混合及び固形不活性材料のない押出し等の慣例法によって調製される。ディスク、流動床、押出し及び噴霧顆粒剤を調製するためには、例えば、"Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, pages 147 e3t seq.; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57の方法を参照されたい。
一般に、農芸化学製剤は、約0.1〜約99質量%及び約0.1〜約95質量%から成る群より選択される範囲の本発明の化合物を含む。
水和剤中の本発明の化合物の濃度は、例えば、約10〜約90質量%であり、100質量%への残りは通例の製剤成分で構成される。乳剤の場合、本発明の化合物の濃度は、約1質量%〜約90質量%、及び約5質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲に相当し得る。ダストの形態の製剤は、通常は約1質量%〜約30質量%、及び約5質量%〜約20質量%から成る群より選択される範囲の本発明の化合物を含む。噴霧溶液は、約0.05質量%〜約80質量%、及び約2質量%〜約50質量%から成る群より選択される範囲の本発明の化合物を含む。水分散性顆粒剤の場合、本発明の化合物の含量は、一部は本発明の化合物が液体又は固体であるか、また造粒助剤、充填剤などを使用するかによって決まる。水分散性顆粒剤は、例えば、約1質量%〜約95質量%、及び約10質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲を構成する。
さらに、言及した本発明の化合物の製剤は、適切な場合、それぞれ一般的である添加剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、保存剤、不凍剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤を含む。
出現しつつある前又は後に土壌を介して本発明の混合物を適用することができる。本発明の混合物を葉を介して適用することもできる。本発明の混合物をシードドレシングのために使用することができる。本発明の混合物を灌漑システムを介して、例えば灌漑用水を介して適用することも可能である。
殺昆虫剤として使用する場合、本発明の活性化合物はさらに、それらの市販製剤中に、かつ植物の環境内、植物部位の表面上又は植物組織内での使用後の活性化合物の分解を減少させる抑制剤との混合物として、これらの製剤から調製された使用形態で存在することができる。
市販製剤から調製された使用形態の活性化合物含量は広い限界内で変化し得る。使用形態の活性化合物濃度は、0.00000001〜95質量%、好ましくは0.00001〜1質量%の活性化合物であってよい。
全ての植物及び植物部位を本発明に従って処理することができる。本文脈では、植物は、野生植物又は作物(天然に存在する作物を含め)などの全ての植物及び植物集団を意味するものと解釈する。作物は、通常の植物育種及び最適化法によって、又はバイオ技術及び遺伝操作法によって、又はこれらの方法の組合せによって、得られる植物であり、植物育種家の権利で保護できるか又は保護できないトランスジェニック植物及び植物栽培品種が含まれる。植物部位は、地面の上下の植物の全ての部位及び器官、例えば苗条、葉、花及び根を意味するものと解釈し、例として、葉、針葉、柄、茎、花、子実体、果実、種子、根、塊茎及び根茎が挙げられる。植物部位として、収穫物質、並びに野菜及び生殖繁殖物質、例えば切り穂、塊茎、根茎、横枝及び種子も挙げられる。
本発明の活性化合物は、特に種子を処理するのに適している。害虫によって引き起こされる作物の損傷の大部分は、種子が貯蔵中に攻撃されるとき並びに種子が土壌に導入された後は植物の発芽中及び発芽直後という早い時期に起こる。成長する植物の根及び苗条は特に敏感であり、少しの損傷でさえ植物全体の死につながり得ることから、この時期は特に重要である。従って、適切な活性化合物を用いて種子及び発芽植物を保護することが特に大いに興味深い。
植物の種子を処理することによる害虫の防除は長い間知られており、連続的改善の主題である。しかしながら、種子の処理は、満足のいくやり方で常に解決できるわけではない一連の問題を伴う。従って、播種後又は植物の発生後に作物保護剤をさらに適用する手間を省く、種子及び発芽植物を保護するための方法を開発することが望ましい。害虫による攻撃からの種子及び発芽植物の最大保護を提供するが、使用する活性化合物によって植物自体を損傷しないように、使用する活性化合物の量を最適化することがさらに望ましい。特に、種子の処理方法は、最小の作物保護剤を用いて種子及び発芽植物の最適保護を達成するため、トランスジェニック植物固有の殺昆虫特性をも考慮に入れるべきである。
従って、本発明は、本発明の活性化合物で種子を処理することによって、害虫による攻撃から種子及び発芽植物を保護する方法にも関する。同様に本発明は、種子及び結果として生じる植物を保護するため種子を処理するための本発明の活性化合物の使用に関する。さらに、本発明は、害虫からの保護を与えるように本発明の活性化合物で処理した種子に関する。
さらに、特にトランスジェニック種子で本発明の活性化合物を利用することもでき、該種子から生じる植物は、害虫に対して向けられたタンパク質を発現できることを利点として考慮しなければならない。該種子を本発明の活性化合物で処理することによって、例えば、単に殺昆虫性タンパク質の発現によって特定の害虫を防除することができ、かつさらに本発明の活性化合物によって損傷に対して保護することができる。
本発明の活性化合物は、既に上述したように、農業、温室、森林、又は園芸で利用されるいずれの植物変種の種子をも保護するのに適している。特に、これはトウモロコシ、ピーナッツ、キャノーラ、アブラナ、ポピー、大豆、綿、ビート(例えばサトウダイコン及び飼料ビート)、イネ、ソルガム及びキビ、コムギ、オオムギ、カラスムギ、ライムギ、ヒマワリ、タバコ、ジャガイモ又は野菜(例えばトマト、キャベツ植物)の種子の形を取る。本発明の活性化合物は同様に既に上述したように果実植物及び野菜の種子を処理するのに適している。トウモロコシ、大豆、綿、コムギ及びキャノーラ又はアブラナの処理が特に重要である。
本発明の文脈では、本発明の活性化合物を単独又は適切な製剤で種子に適用する。好ましくは、処理中の損傷を回避するのに十分に安定した状態で種子を処理する。一般に、収穫と播種の間のいずれの時点で種子を処理してもよい。使用する種子は通常は植物から分離しており、穂軸、殻、柄、皮、毛又は果肉がない。
種子を処理するときには、一般的に種子に適用する本発明の活性化合物の量及び/又はさらなる添加剤の量を、種子の発芽が悪影響を受けず、或いは結果として生じる植物が損傷されないように選択するように注意を払わなければならない。このことは特定の適用率で植物毒性を有し得る活性化合物の場合に特に心に留めなければならない。
植物種又は植物栽培品種、それらの場所及び成長条件(土壌、気候、植生期間、ダイエット)によっては、本発明の処理が相乗効果をもたらすこともある。従って、例えば、適用率の低減、活性スペクトルの拡張、本発明により使用できる化合物及び組成物の活性の増加、良い植物成長、高温又は低温に対する耐性の向上、渇水又は高い土壌塩含量に対する耐性の向上、開花性能の向上、容易な収穫、加速成熟、高い収穫高、収穫産物の高い品質及び/又は高い栄養価、収穫産物の良い貯蔵安定性及び/又は加工性という効果を発揮することができる。
さらに本発明の活性化合物は、工業材料を破壊する昆虫に対しても強い殺昆虫作用を有することが分かった。
如何なる限定ではないが、例として以下の昆虫を挙げることができる:カブトムシ、膜翅類の昆虫、シロアリ、及びシミ。
本文脈の工業材料は非生物、例えば、プラスチック、接着剤、陶砂(size)、紙及びボール紙、皮革、木材及び加工木製品及びコーティング組成物を意味するものと解釈する。
本発明の活性化合物は、エアロゾル、圧力のない噴霧製品、例えばポンプ及びアトマイザースプレー、自動雲霧システム、噴霧器、泡、ゲル、セルロース若しくはポリマー製のエバポレーター錠剤を有するエバポレーター製品、液体エバポレーター、ゲル及び膜エバポレーター、プロペラ推進エバポレーター、エネルギーフリー、つまり受動性エバポレーションシステム、モスペーパー(moth paper)、モスバッグ(moth bag)及びモスゲル(moth gel)で、顆粒剤又はダストとして、拡散用餌で又は餌ステーション内で使用される。
技術上周知の他の活性薬を本発明の組成物に使用してよく(例えばPlumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、アセプロマジンマレアート、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシン、アミノカプロン酸、アミノペンタミド水素スルファート、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトラズ、アミトリプチリン、アムロジピンベシラート、アンモニウムクロリド、アンモニウムモリブデナート、アモキシシリン、アモキシシリン、クラブラナートカリウム、アムホテリシンBデスオキシコラート、脂質ベースアムホテリシンB、アンピシリン、アンプロリウム、制酸(経口)、アンチベニン、アポモルフィオン 、アプラマイシンスルファート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾール、アトラキュリウムベシラート、アトロピンスルファート、アウルノフィン、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアート、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブレオマイシン、ボルデノン ウンデシエナート、ブロミド、ブロモクリプチンメシラート、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノールタルトラート、カベルゴリン、カルシトニンサルモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニル ナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタンジナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフール ナトリウム、セフチオフール、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリンス、セファピリン、カルコアール(活性化)、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミン マレアート、クロルプロマジン 、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、コリオン酸ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマラート、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼパート 二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインホスファート、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン 、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン/アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキナート、デフェロキサミン メシラート、デラコキシブ、デスロレリンアセタート、デスモプレッシンアセタート、デスオキシコルチコステロンピバラート、デトミジン、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェンアミド、ジクロルボース、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンシトラート、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドルズミン、ジソピラミドホスファート、ドブタミン、ドクサート/DSS、ドラセトロン メシラート、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウムジナトリウム、カルシウムEDTA、エドロホニウムクロリド、エナラプリラ/エナラプリラタ、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリンスルファート、エピネフリン、エポエチン/エリトロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオールシピオナート、エタクリン酸/エタクリナートナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロナートナトリウム、エトドラク、エトミダート、安楽死薬w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(エッセンシャル/オメガ)、フェルバマート、フェンベンダゾール、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾンアセタート、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、フルチカソンプロピオナート、フルボキサミンマレアート、ホメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、ゲンタマイシンスルファート、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン/コンドロイチンスルファート、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロラート、ゴナドレリン、グリッセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(oxyglobin(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イホスフアミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピナート、インペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノンラクタート、インスリン、インターフェロンα-2a (ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム/カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソキスプリン HCl、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン/ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク トロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチルアセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレトアミン、メクリジン 、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾールアミド、メテナミンマンデラート/ヒップラート、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタール ナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリン 、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、モランテルタルトラート、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、マンドロロンデカノアート、ナプロキセン、麻薬(オピエート)アゴニスト鎮痛薬、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクトレオチドアセタート、オルサラジン ナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキスフェンダゾール、オキシブチニンクロリド、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンズアミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン、パレンテラール ホスファート、フィトナジオン/ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン 、ピロキシカム、ポリ硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラジクアンテル、プラゾシン 、プレドニゾロン/プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン 、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス(propionibacterium acnes)注射、プロポホール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、サイリウム親水性粘漿薬、パモ酸ピランテル、臭化ピリドスチグミン、ピリラミンマレアート、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、食塩水/高浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン/l-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン/ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、サクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、スフェンタニル シトラート、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン/トリメトロプリム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン/オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアベンダゾール、チアセタルスアミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレトアミン/ゾラゼパム 、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸(telfenamic acid)、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、トリメプラキシンタルトラートw/プレドニゾロン、トリペレンアミン、チルオシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレッシン、ベクロニウム ブロミド、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE/セレン、ワルファリン ナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛/硫酸亜鉛、ゾニサミド及びその混合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、上記モノマー化合物として殺ダニ剤、駆虫剤及び殺昆虫剤として作用する1つ以上の大環状ラクトンを本発明の組成物に添加することができる。大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、アベルメクチン、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554並びにミルベマイシン、例えばミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
本発明の別の実施形態では、昆虫成長調節物質(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺昆虫剤を本発明の組成物に添加することもできる。この群に属する化合物は熟練家に周知であり、広範な種々の化学分類を表す。これらの化合物は全て昆虫害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長調節物質は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(全て参照によって本明細書に援用され、両者はMerial Ltd., Duluth, GAに帰属する)に記載されている。使用に適したIGRとしては、限定するものではないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジン及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、1種以上の駆虫剤を含んでよく、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、又は有機リン酸系分類の化合物の活性薬が挙げられる。一部の実施形態では、ベンズイミダゾールを本組成物に含めてよく、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートとそのo,o-ジメチル類似体が挙げられる。
他の実施形態では、本組成物は、中性化合物及び種々の塩形として抗線虫性化合物フェノチアジン、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、フェノール(例えばジソフェノール)、ヒ素剤(例えばアルセナマイド)、エタノールアミン(例えばベフェニウム)、テニウムクロシラート、及びメチリジン;シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びジチアザニンヨージド;イソチオシアネート、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然物、例えば限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸などを含んでよい。
他の実施形態では、本発明の組成物は、抗吸虫(antitrematodal)剤を含んでよい。適切な抗吸虫剤として、限定するものではないが、ミラシル(miracil)、例えばミラシルD及びミラサン(mirasan);プラジカンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々ビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラン等;種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル等;トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
有利には、抗条虫性化合物を本発明の組成物で使用してもよく、限定するものではないが、種々の塩形のアレコリン、ブンアミジン、ニクロスアミド、ニトロスカナート、パロモマイシン、パロモマイシンII、及びプラジカンテルが挙げられる。
本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺昆虫剤は、スピノシン(例えばスピノサド)又は置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えばイミダクロプリドであってよい。この分類の薬剤は上述されており、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060(両方とも参照によって本明細書に援用される)に記載されている。昆虫の特定の感染を治療するため発明製剤でどの個々の化合物を使用できるかを決定することは熟練家の十分に能力水準の範囲内であろう。
特定の実施形態では、本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺昆虫剤がセミカルバゾン、例えばメタフルミゾンである。
別の実施形態では、本発明の組成物は、イソキサゾリン分類の化合物の1種以上の化合物を有利に含み得る。これらの活性薬は、WO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375(全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される)に記載されている。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸とその誘導体(既知の殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生生物剤及び殺昆虫剤の分類)を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物を用いてヒト及び動物の感染症を治療又は予防する。これらの化合物は、例えば、米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号(全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される)に記載されている。本組成物は、上で引用した文献に記載されているもののような1種以上の技術上周知のノズリスポル酸誘導体(全ての立体異性体を含めて)を包含し得る。
別の実施形態では、駆虫性化合物のアミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704;Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54;Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。本発明の組成物は、例えばSollらのUS 2008/0312272(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されている化合物のようなアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物、及び2009年10月20日に出願された米国特許出願第12/582,486号(参照によって本明細書に援用される)に記載されているように、これらの化合物のチオアミド誘導体を含んでもよい。他の実施形態では、2009年11月13日に出願された米国特許出願第12/618,308号(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されているように、本組成物が1種以上のアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物を含んでよい。
本発明の組成物は、デルクアンテル(derquantel)(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61;及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)等のパラヘルクアミド(paraherquamide)化合物及びこれらの化合物の誘導体と併用してもよい。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、特定の寄生生物に対して活性のあるスピロジオキセピノインドール核を含む既知分類の化合物である(Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連するマルクホルチン(marcfortine)ファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤で併用してよい(J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許5,703,078及び米国特許5,750,695(全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される)で見つけられる。
本発明は、外部寄生生物を殺すのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって、動物、有利には家畜動物を外部寄生生物侵襲に対して治療する方法にも関する。治療できる哺乳動物としては、限定するものではないが、ヒト、ネコ、イヌ、畜牛、ニワトリ、乳牛、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられる。本発明の一実施形態では、治療する哺乳動物がヒト、ネコ又はイヌである。
マダニ及びノミ等の外部寄生生物に対する治療の一実施形態では、外部寄生生物は1種以上の昆虫又はクモであり、限定するものではないが、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、イクソデス属(Ixodes)、ウシマダニ属(Boophilus)、キララマダニ属(Ambylomma)、チマダニ属(Haemaphysalis)、イボマダニ属(Hyalomma)、ヒゼンダニ属(Sarcoptes)、キュウセンヒゼンダニ属(Psoroptes)、ミミヒゼンダニ属(Otodectes)、ショクヒヒゼンダニ属(Chorioptes)、ヒポデルマ属(Hypoderma)、ダマリニア属(Damalinia)、リノグナツス属(Linognathus)、ブタジラミ属(Haematopinus)、ソレノプテス属(Solenoptes)、ケモノハジラミ属(Trichodectes)、及びフェリコラ属(Felicola)のものが挙げられる。
外部寄生生物に対する治療の一実施形態では、外部寄生生物として、イヌノミ属、コイタマダニ属、カクマダニ属、イクソデス属及び/又はウシマダニ属由来のものが挙げられる。処理される外部寄生生物としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組合せが挙げられる。具体例としては、限定するものではないが、ネコ及びイヌノミ(ネコノミ(Ctenocephalides felis)、クテノセファリデス(Ctenocephalides)種など)、マダニ(リピセファルス(Rhipicephalus)種、イクソデス(Ixodes)種、デルマセントル(Dermacentor)種、アンブリオマ(Amblyoma)種など)、及びコダニ(デモデクス(Demodex)種、サルコプテス(Sarcoptes)種、オトデクテス(Otodectes)種など)、シラミ(トリコデクテス(Trichodectes)種、ケイルエチエラ(Cheyletiella)種、リグノナツス(Lignonathus)種など)、蚊(アエデス(Aedes)種、クレクス(Culex)種、アノフェレス(Anopheles)種など)及びハエ(ヘマトビア(Hematobia)種、ムスカ(Musca)種、ストモキシス(Stomoxys)種、デマトビア(Dematobia)種、コクリオミイア(Cochliomyia)種など)が挙げられる。
外部寄生生物のさらなる例として、限定するものではないが、ウシマダニ属(Boophilus)、特に種マイクロプラス(ウシダニ(cattle tick))、デコロラツス(decoloratus)及びアンヌラツス(and annulatus);ハエ幼虫(myiases)、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミイア・ホミニボラキス(Cochliomyia hominivorax)(グリーンボトル(greenbottle));ヒツジハエ幼虫、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカでホホアカクロバエ攻撃として知られる)が挙げられる。妥当なハエ、すなわちその成虫が寄生生物を構成する当該ハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ);シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)、ダマリニア(Damalinia)、ソレノプテス(Solenoptes)等;及びコダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)。上記リストは排他的ではなく、他の外部寄生生物が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これらには、例えば移動性双翅目(dipterous)幼虫が含まれる。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、ブラテラ・ゲルマニカ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組合せなどの害虫を防除するのに適している。
植物寄生性線虫としては、例えば、アングイナ(Anguina)種、アフェレンコイデス(Aphelenchoides)種、ベロノアイムス(Belonoaimus)種、ブルサフェレンクス(Bursaphelenchus)種、ジチレンクス・ジプサシ(Ditylenchus dipsaci)、グロボデラ(Globodera)種、ヘリオコチレンクス(Heliocotylenchus)種、ヘテロデラ(Heterodera)種、ロンギドルス(Longidorus)種、メロイドギン(Meloidogyne)種、プラチレンクス(Pratylenchus)種、ラドホルス・シミリス(Radopholus similis)、ロチレンクス(Rotylenchus)種、トリコドルス(Trichodorus)種、チレンコリンクス(Tylenchorhynchus)種、チレンクルス(Tylenchulus)種、チレンクルス・セミペネトランス(Tylenchulus semipenetrans)、キシフィネマ(Xiphinema)種が挙げられる。
(1)等脚目(Isopoda)由来、例えばオニスクス・アセルス(Oniscus asellus)、アルマジリジウム・ブルガル(Armadillidium vulgare)及びポルセリオ・スカベル(Porcellio scaber);
(2)倍脚目(Diplopoda)由来、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus);
(3)唇脚目(Chilopoda)由来、例えばゲオフィルス・カルポファグス(Geophilus carpophagus)及びスクチゲラ(Scutigera)種;
(4)結合類目(Symphyla)由来、例えばスクチゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata);
(5)シミ目(Thysanura)由来、例えばレピスマ・サッカリナ(Lepisma saccharina);
(6)トビムシ目(Collembola)由来、例えばオニキウルス・アルマツス(Onychiurus armatus);
(7)ゴキブリ目(Blattaria)由来、例えばブラッタ・オリエンタリス(Blatta orientalis)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)及びブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica);
(8)膜翅目(Hymenoptera)由来、例えばジプリオン(Diprion)種、ホプロカンパ(Hoplocampa)種、ラシウス(Lasius)種、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonis)及びベスパ(Vespa)種;
(9)ノミ目(Siphonaptera), 例えばキセノプシルラ・ケオピス(Xenopsylla cheopis)、セラトフィルス(Ceratophyllus)種、及びクテノセファリデス(Ctenocephalides)種;
(10)シラミ亜目(Anoplura)(シラミ目(Phthiraptera)、例えば、ダマリニア(Damalinia)種、ハエマトピヌス(Haematopinus)種、リノグナツス(Linognathus)種、ペジクルス(Pediculus)種、トリコデクテス(Trichodectes)種;
(11)蛛形網(Arachnida)由来、例えば、アカルス・シロ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス(Aculops)種、アクルス(Aculus)種、アンブリオンマ(Amblyomma)種、アルガス(Argas)種、ボオフィルス(Boophilus)種、ブレビパルプス(Brevipalpus)種、ブリオビア・プラエチオサ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス(Chorioptes)種、デルマニッスス・ガリナ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス(Eotetranychus)種、エピトリメルス・ピリ(Epitrimerus pyri)、エウトラニクス(Eutetranychus)種、エリオフィエス(Eriophyes)種、ヘミタルソネムス(Hemitarsonemus)種、ヒアロンマ(Hyalomma)種、イクソデス(Ixodes)種、ラトロデクツス・マクタンス(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス(Metatetranychus)種、オリゴニクス(Oligonychus)種、オルニトロドロス(Ornithodoros)種、パノニクス(Panonychus)種、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、ポリファゴタルソネムス・ラツス(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス(Psoroptes)種、リピセファルス(Rhipicephalus)種、リゾグリフス(Rhizoglyphus)種、サルコプテス(Sarcoptes)種、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステノタルソネムス(Stenotarsonemus)種、タルソネムス(Tarsonemus)種、テトラニクス(Tetranychus)種、バサテス リコペルシシ(Vasates lycopersici.);
(12)双殻類(Bivalva)由来、例えば、ドレイッセナ(Dreissena)種;
(13)甲虫目(Coleoptera)由来、例えば、アカントセリデス・オブテクツス(Acanthoscelides obtectus)、アドレツス(Adoretus)種、アゲラスチカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス(Agriotes)種、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ(Anoplophora)種、アントノムス(Anthonomus)種、アントレヌス(Anthrenus)種、アポゴニア(Apogonia)種、アトマリア(Atomaria)種、アッタゲヌス(Attagenus)種、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス(Bruchus)種、セウトリンクス(Ceuthorhynchus)種、クレオヌス・メジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス(Conoderus)種、コスモポリテス(Cosmopolites)種、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ(Curculio)種、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス(Dermestes)種、ジアブロチカ(Diabrotica)種、エピラクナ(Epilachna)種、ファウチヌス・クバエ(Faustinus cubae)、ジビウム・プシルロイデス(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒルアモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、ヒルオトルペス・バジュルス(Hylotrupes bajulus)、ヒペラ・プスチカ(Hypera postica)、ヒポテネムス(Hypothenemus)種、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リッソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、リキスス(Lixus)種、リクツス(Lyctus)種、メリゲテス・アエネウス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス(Migdolus)種、モノカムス(Monochamus)種、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ニプツス・ホロレウクス(Niptus hololeucus)、オリクテス・リノセロス(Oryctes rhinoceros)、オリザエフィルス・スリナメンシス(Oryzaephilus surinamensis)、オチオリンクス・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オキシセトニア・ジュクンダ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・コクレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ(Phyllophaga)種、ポピリア・ジャポニカ(Popillia japonica)、プレムノトリペス(Premnotrypes)種、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス(Ptinus)種、リゾビウス ベントラリス(Rhizobius ventralis)、リゾペルタ・ドミニカ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス(Sitophilus)種、スフェノホルス(Sphenophorus)種、ステルネクス(Sternechus)種、シンフィルエテス(Symphyletes)種、テネブリオ・モリトル(Tenebrio molitor)、トリボリウム(Tribolium)種、トロゴデルマ(Trogoderma)種、チキウス(Tychius)種、キシロトレクス(Xylotrechus)種、ザブルス(Zabrus)種;
(14)双翅目(Diptera)由来、例えば、アデペス(Aedes)種、アノフェレス(Anopheles)種、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリフォラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、セラチチス・カピタタ(Ceratitis capitata)、クリソミア(Chrysomyia)種、コクリオミア(Cochliomyia)種、コルジロビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クレクス(Culex)種、クテレブラ(Cuterebra)種、ダクス・オレア(Dacus oleae)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ(Drosophila)種、ファンニア(Fannia)種、ガストロフィルス(Gastrophilus)種、ヒレミア(Hylemyia)種、ヒッポボスカ(Hyppobosca)種、ヒポデルマ(Hypoderma)種、リリオミザ(Liriomyza)種、ルシリア(Lucilia)種、ムスカ(Musca)種、ネザラ(Nezara)種、オエストルス(Oestrus)種、オシネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミイア・ヒオシアミ(Pegomyia hyoscyami)、フォルビア(Phorbia)種、ストモキシス(Stomoxys)種、タバヌス(Tabanus)種、タンニア(Tannia)種、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア(Wohlfahrtia)種;
(15) 腹足綱(Gastropoda)由来、例えば、アリオン(Arion)種、ビイムファラリア(Biomphalaria)種、ブリヌス(Bulinus)種、デオセラス(Deroceras)種、ガルバ(Galba)種、リムナエア(Lymnaea)種、オンコメラニア(Oncomelania)種、スクシネア(Succinea)種;
(16)蠕虫類(helminths)由来、例えば、アンシルオストマ・ズオデナル(Ancylostoma duodenale)、アンシルオストマ・セイラニクム(Ancylostoma ceylanicum)、アンシルオストマ・ブラジリエンシス(Acylostoma braziliensis)、アンシルオストマ(Ancylostoma)種、アスカリス・ルブリコイデス(Ascaris lubricoides)、アスカリス(Ascaris)種、ブルギア・マライ(Brugia malayi)、ブルギア・チモリ(Brugia timori)、ブノストマム(Bunostomum)種、カベルチア(Chabertia)種、クロノルキス(Clonorchis)種、クーペリア(Cooperia)種、ジクロコエリウム(Dicrocoelium)spp、ジクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、ジフィロボトリウム・ラツム(Diphyllobothrium latum)、ドラクンクルス・メジネンシス(Dracunculus medinensis)、エキノコックス・グラヌロスス(Echinococcus granulosus)、エキノコックス・マルチロクラリス(Echinococcus multilocularis)、エンテロビウス・ベルミクラリス(Enterobius vermicularis)、ファシオラ(Faciola)種、ヘモンクス(Haemonchus)種、ヘテラキス(Heterakis)種、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス(Hyostrongulus)種、ロア・ロア(Loa Loa)、ネモトイジルス(Nematodirus)種、エソファゴストム(Oesophagostomum)種、オピストルキス(Opisthorchis)種、オンコセルカ・ボルブルス(Onchocerca volvulus)、オステルタギア(Ostertagia)種、パラゴニムス(Paragonimus)種、スキストソメン(Schistosomen)種、ストロンギロイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、ストロンギロイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)、ストロニロイデス(Stronyloides)種、テニア・サギナタ(Taenia saginata)、テニア・ソリウム(Taenia solium)、トリキネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブチトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス(Trichostrongulus)種、トリクリス・トリクリア(Trichuris trichuria)、ウケレリア・バンクロフチ(Wuchereria bancrofti.);
(17)カメムシ亜目(Heteroptera)由来、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス(Antestiopsis)種、ブリッスス(Blissus)種、カロコリス(Calocoris)種、カンピルオンマ・リビダ(Campylomma livida)、カベレリウス(Cavelerius)種、キメクス(Cimex)種、クレオンチアデス・ジルツス(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ジケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ジコノコリス・ヘウェッチ(Diconocoris hewetti)、ジスデルクス(Dysdercus)種、オイスキスツス(Euschistus)種、オイリガステル(Eurygaster)種、ヘリオペルチス(Heliopeltis)種、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus)、レプトコリサ(Leptocorisa)種、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス(Lygus)種、マクロペス・エキスカバツス(Macropes excavatus)、ミリダ(Miridae)、ネザラ(Nezara)種、オエバルス(Oebalus)種、ペントミダ(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス(Piezodorus)種、プサルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プソイダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス(Rhodnius)種、サールベルゲラ・シングラリス(Sahlbergella singularis)、スコチノフォラ(Scotinophora)種、ステファニチス・ナシ(Stephanitis nashi)、チブラカ(Tibraca)種、トリアトマ(Triatoma)種;
(18) 同翅目(Homoptera)由来、例えば、アシルトシポン(Acyrthosipon)種、アエノラミア(Aeneolamia)種、アゴノスセナ(Agonoscena)種、アレウロデス(Aleurodes)種、アレウロロブス・バロデンシス(Aleurolobus barodensis)、アロイロトリキスス(Aleurothrixus)種、アメラスカ(Amrasca)種、アフラフィス・アルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ(Aonidiella)種、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス(Aphis)種、アルボリジア・アピカリス(Arboridia apicalis)、アスピジエラ(Aspidiella)種、アスピジオツス(Aspidiotus)種、アタヌス(Atanus)種、アウラコルツム・ソラニ(Aulacorthum solani)、ベミシア(Bemisia)種、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス(Brachycolus)種、ブレビコリン・ブラッシカ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カリネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、カラトバ・ラニゲラ(Ceratovacuna lanigera)、セルコピダ(Cercopidae)、セロプラステス(Ceroplastes)種、カエトシホン・フラガエホリイ(Chaetosiphon fragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、クリソンファルス・フィクス(Chrysomphalus ficus)、シカデュリナ・ムビラ(Cicadulina mbila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コッカス(Coccus)種、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス(Dalbulus)種、ジアロイロデス(Dialeurodes)種、ジアフォリナ(Diaphorina)種、ジアスピス(Diaspis)種、ドラリス(Doralis)種、ドロシカ(Drosicha)種、ジサフィス(Dysaphis)種、ジミコッカス(Dysmicoccus)種、エンポアスカ(Empoasca)種、エリオソマ(Eriosoma)種、エリトロノイラ(Erythroneura)種、オイセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコッカス・コフェア(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス・アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリヤ(Icerya)種、イジオセルス(Idiocerus)種、イジオスコプス(Idioscopus)種、ラオデルファクス・ストリアテルス(Laodelphax striatellus)、レカニウム(Lecanium)種、レピドサフェス(Lepidosaphes)種、リパフィス・エリシミ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム(Macrosiphum)種、マハナルバ・フィンブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、メレナフィス・サッカリ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ(Metcalfiella)種、メトポロフィウム・ジロズム(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス(Monelliopsis pecanis、Myzus)種、(Nasonovia ribisnigri、Nephotettix)種、(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア(Oncometopia)種、オルテジア・プラエロンガ(Orthezia praelonga)、パラベミシア・ミリカ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ(Paratrioza)種、パルラトリア(Parlatoria)種、ペンフィグス(Pemphigus)種、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコッカス(Phenacoccus)種、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ(Phylloxera)種、ピンナスピス・アスピジストラ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコッカス(Planococcus)種、プロロプリビナリア・ピリフォルミス(Protopulvinaria pyriformis)、プソイダウラカスピス・ペンタゴナ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコッカス(Pseudococcus)種、プシルラ(Psylla)種、プテロマルス(Pteromalus)種、ピリルラ(Pyrilla)種、クアドラスピジオツス(Quadraspidiotus)種、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコッカス(Rastrococcus)種、ロパロシフム(Rhopalosiphum)種、サイッセチア(Saissetia)種、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ(Sogata)種、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス(Sogatodes)種、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリア(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス(Tomaspis)種、トキソプテラ(Toxoptera)種、トリアロイロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ(Trioza)種、チフロシバ(Typhlocyba)種、ウナスピス(Unaspis)種、ビトイス ビチホリイ(Viteus vitifolii.);
(19)等翅目(Isoptera)由来、例えば、レチクリテルメス(Reticulitermes)種、オドントテルメス(Odontotermes)種;
(20)鱗翅目(Lepidoptera)由来、例えば、アクロニクタ・マジョル(Acronicta major)、アエジア・ロイコメラス(Aedia leucomelas)、アグロチス(Agrotis)種、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア(Anticarsia)種、バラトラ・ブラッシカ(Barathra brassicae)、ブックラトリキス・ツルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ(Chilo)種、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス(Cnaphalocerus)種、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、エフェスチア・クエーニエラ(Ephestia kuehniella)、オイプロクチス・クリソロエア(Euproctis chrysorrhoea)、オイキソア(Euxoa)種、フェルチア(Feltia)種、ガレリア・メロネラ(Galleria mellonella)、ヘリコベルパ(Helicoverpa)種、ヘリオチス(Heliothis)種、ホフマンノフィラ・プソイドスプレテラ(Hofmannophila pseudospretella)、ホモナ・マグナニマ(Homona magnanima)、ヒポノモイタ・パデラ(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ(Laphygma)種、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファン・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロキサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア(Lymantria)種、マラコソマ・ノイストリア(Malacosoma neustria)、マメストラ・ブラッシカ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、ミチムナ・セパラタ(Mythimna separata)、オリア(Oria)種、オウレマ・オリザ(Oulema oryzae)、パノリス・フランメア(Panolis flammea)、ペクチノフォラ・ゴッシピエラ(Pectinophora gossypiella)、フィロクニスチス・シトレラ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス(Pieris)種、プルテラ・キシロステラ(Plutella xylostella)、プロデニア(Prodenia)種、プソイダレチア(Pseudaletia)種、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ(Spodoptera)種、テルメシア・ゲマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tinea pellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリクス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア(Trichoplusia)種;
(21)直翅目(Orthoptera)由来、例えば、アケタ・ドメスチクス(Acheta domesticus)、ブラッタ・オロエンタリス(Blatta orientalis)、ブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica)、グリロタルパ(Gryllotalpa)種、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)、ロクスタ(Locusta)種、メラノプルス(Melanoplus)種、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、スキストセルカ・グレガリア(Schistocerca gregaria.);
(22)総翅目(Thysanoptera)由来、例えば、バリオトリプス・ビホルミス(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ(Frankliniella)種、ヘリオトリプス(Heliothrips)種、ヘルシノトリプス・フェモラリス(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス(Kakothrips)種、リピフォロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス(Scirtothrips)種、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス(Thrips)種;
(23)原生動物門(Protozoa)由来、例えば、エイメリア(Eimeria)種。
本発明の各態様では、本発明の化合物及び組成物を単一の害虫又はその組合せに対して適用することができる。
良い植物耐容能及び温血動物に有利な毒性と組み合わせて、かつ環境によって良く耐えられる本発明の活性化合物は、植物及び植物器官を保護するため、収穫高を増やすため、収穫物の品質を改善するため並びに農業、園芸、畜産、森林、庭及びレジャー施設、貯蔵製品及び材料の保護、及び衛生セクターで遭遇する動物害虫、特に昆虫、クモ、蠕虫、線虫及び軟体動物を防除するために適している。それらを植物保護剤として好ましく利用することができる。それらは、普通は感受性かつ耐性の種に対して、及び発生の全て又は一部の段階に対して活性である。
本発明を例えば、以下の非限定例でさらに説明する。例示の目的で与えられる以下の非限定例から、本発明及びその多くの利点をさらに良く理解できるだろう。当業者には、これらの例が限定的でないこと、かつ以下の変換を果たすために同様の方法が可能であることが明白であろう。
以下の実施例は、種々の基R9及びR10並びにリンカーLを用いてアベルメクチンB1モノマーから誘導される式(I)の種々の大環状ラクトン二量体の調製について述べる。以下の実施例における用語「アベルメクチンB1残基」は、糖基の酸素原子に対して4’位のところで結合している以下の構造を意味する。ここで、Rはイソプロピル又はsec-ブチルである。簡単にするため、以下の実施例は、分子の25位にsec-ブチル基のみを有する化合物の調製を示す。しかしながら、実施例で述べる全ての化合物は、この位置にイソプロピルとsec-ブチル置換基の混合物で置換されたアベルメクチン又はミルベマイシンモノマーを含む。さらに、実施例中のスペクトルデータは、sec-ブチル置換基を有する主化合物を反映するだけである。
工程1:
工程2:
工程1:
工程2:
工程1:5-O-TBS-アベルメクチンB1
工程2:5-O-TBS-4’’-オキソアベルメクチンB1
工程3:5-O-TBS-4’’-エピ-アベルメクチンB1
工程4:5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(R)-トリフルオロメタンスルホナート
工程5:5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシアベルメクチンB1
工程6:4’’-デスオキシ-4’’-(S)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1
工程7:4’’-デスオキシ-4’’-(S)-アミノオキシ-アベルメクチンB1
工程8:化合物26-B1
4”-アミノオキシアベルメクチンB1をビス-イソシアナート試薬と反応させて、LがC6アルキレンリンカーであり、かつR9及びR10がそれぞれ-ONHC(=O)NH-である、以下に示すアベルメクチンB1二量体を調製した。
工程2:5-O-TBS-4’’-デスオキシ-アベルメクチンB1-4’’-(S)-トリフルオロメタンスルホナート
工程3:5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-フタルイミドオキシ-アベルメクチンB1
工程4:5-O-TBS-4’’-デスオキシ-4’’-(R)-アミノオキシ-アベルメクチンB1
工程5:1,6-ジイソシアナトヘキサン
工程6:5-O-TBS-30-B1-6
工程7:30-B1-6
(センチュウ(Caenorhabditis elegans)に対する活性)
100%DMSO中で調合した化合物を50μlのセンチュウ成長培地、1%の大腸菌(E. coli)及び20のL1センチュウ(C. elegans)を含むマイクロタイタープレート内で試験する。DMSOのみを含むコントロールウェルの平均運動性と比較した該幼虫の運動性に基づいて化合物の効力を決定する。一次アッセイで>80%の運動性低減を示した化合物について用量応答アッセイを行なってEC50値を決定する。このアッセイでは化合物21-B1-4、22-B1-5、22-B1-6、27-B1、28-B1-4、29-B1-6、30-B1-6及び33-B1-4を測定すると、0.5ppm未満のEC50値を有した。
(捻転胃虫(Haemonchus contortus)に対する活性)
100%DMSO中で調合した化合物を50μlの線虫培地、7%の糞便スラリー及び20のL1捻転胃虫(H. contortus)を含むマイクロタイタープレート内で試験する。DMSOのみを含むコントロールウェルの平均運動性と比較した該幼虫の運動性に基づいて化合物の効力を決定する。コントロールウェルに比べて運動性が90%低減したときの最も低い用量を決定することによってMIC90値を計算する。このアッセイでは、化合物21-B1-4、22-B1-5、22-B1-6、27-B1、28-B1-4、29-B1-6、30-B1-6、31-B1-4、32-B1-4及び33-B1-4を測定すると、0.5ppm未満のMIC90値を有した。
(ネッタイシマカ(Aedes aegypti)に対する活性)
100%DMSO中で調合した化合物を180ulの1X Luria Broth培地及び10の新生ネッタイシマカ(A. aegypti)幼虫を含むマイクロタイタープレート内で試験する。DMSOのみを含むコントロールウェルの平均運動性と比較した該幼虫の運動性に基づいて化合物の効力を決定する。一次アッセイで>80%の運動性低減を示した化合物について用量応答アッセイを行なってEC50値を決定する。選択した化合物を殺昆虫剤二次アッセイに進める。このアッセイでは、化合物21-B1-4、27-B1、28-B1-4、29-B1-6及び33-B1-4が1ppm未満のEC50値を有することが分かった。
1. 下記式(I):
Aは単結合又は二重結合であり;
Bは単結合又は二重結合であり;
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ、オキシミノ又はアルコキシイミノであり(但し、Aが単結合の場合に限りR1がヒドロキシルであり、かつBが単結合の場合に限りR5がヒドロキシルである);
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はアルコキシイミノであり;
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり;
R11はH又はR2であり;
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー(任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい)であり;かつ
前記リンカーは、任意に、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、O、N、S、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、オキソ、オキシミノ、及びアルコキシイミノから選択される1つ以上の基で置換されていてよく;
m及びnは独立に0、1、又は2であり;かつ
pは1〜3であり;ここで、R9及びR10はリンカーLのいずれの2つの原子にも連結され得る)
の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
2. 式中、
AとBが両方とも二重結合であり;かつ
n及びmが2である、
パラグラフ1の化合物。
3. 式中、
AとBが両方とも単結合であり;かつ
n及びmが2である、
パラグラフ1の化合物。
4. 式中、R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;かつR2及びR6が独立にsec-ブチル又はイソプロピルである、
パラグラフ1の化合物。
5. 式中、R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルである、
パラグラフ1の化合物。
6. 式中、LがC1-C20アルキレン又はアリーレンであり;かつR9及びR10が独立にO、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-である、
パラグラフ1の化合物。
7. 式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に窒素又は酸素であり;かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり;かつ
m及びnが独立に0又は2である、
パラグラフ1の化合物。
8. 式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-であり;かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり;かつ
m及びnが独立に0又は2である、
パラグラフ1の化合物。
9. 式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7がヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり;かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
パラグラフ1の化合物。
10. 式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシイミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり;かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
パラグラフ1の化合物。
11. 式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり;かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
パラグラフ1の化合物。
12. 式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;かつ
LがC2-C10アルキレンである、
パラグラフ10又は11の化合物。
13. 式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;かつ
Lがフェニレンである、
パラグラフ10又は11の化合物。
14. 式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;
R11が水素又はC1-C8アルキルであり;かつ
m及びnが2である、
パラグラフ12の化合物。
15. 式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;
R11が水素又はC1-C8アルキルであり;かつ
m及びnが0である、
パラグラフ12の化合物。
16. 式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;
R11が水素又はC1-C8アルキルであり;かつ
m及びnが2である、
パラグラフ13の化合物。
17. 式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;
R11が水素又はC1-C8アルキルであり;かつ
m及びnが0である、
パラグラフ13の化合物。
18. パラグラフ1の少なくとも1種の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含む、動物の寄生生物感染の治療又は予防用組成物。
19. パラグラフ1の少なくとも1種の化合物、又はその農業的に許容できる塩と、農業的に許容できる担体とを含む、植物又は植物繁殖材料の害虫と闘うための組成物。
20. 有効量のパラグラフ1の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を治療又は予防が必要な動物に投与する工程を含む、動物の寄生生物感染又は侵襲を治療又は予防するための方法。
21. 有効量のパラグラフ1の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を治療又は予防が必要な動物に投与する工程を含む、動物の寄生生物感染又は侵襲を治療又は予防するための方法。
22. 害虫、植物、植物繁殖材料、又は中で植物が成長している土壌若しくは水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料を、害虫を殺すのに有効な量の式(I)の化合物、又はその農業的に許容できる塩と接触させる工程を含む、成長している植物、植物繁殖材料、木材含有材料、又は木材由来材料上の害虫と闘うか又は害虫を防除するための方法。
23. 動物の寄生生物感染又は侵襲の治療又は予防におけるパラグラフ1の化合物の使用。
24. 動物の寄生生物感染又は侵襲の治療又は予防用薬物の製造におけるパラグラフ1の化合物の使用。
Claims (19)
- 下記式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩:
(式中、
Aは単結合又は二重結合であり;
Bは単結合又は二重結合であり;
R1及びR5は、独立に水素、ヒドロキシル、オキソ又はC 1 -C 6 アルコキシイミノであり、(但し、R 1 がヒドロキシルの場合、Aは単結合であり、かつR 5 がヒドロキシルの場合、Bは単結合である);
R2及びR6は、独立に直鎖若しくは分岐C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、又はC3-C8シクロアルキルであり;
R3及びR7は、独立にヒドロキシル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、又はC 1 -C 6 アルコキシイミノであり;
R4及びR8は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-C8アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ-C1-C8アルキルアミノベンゾイルオキシ、(C1-C8アルコキシ)p、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルキルチオアルコキシ又はオレアンドロシルオキシであり;
R9及びR10は、独立に、結合、O、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=S)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)C(=S)N(R11)-、-N(R11)S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-、-N(R11)S(O)-、-C(=NR11)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R11)-、及び-C(=S)N(R11)-から選択されるジラジカル基であり;
R11はH又はR2であり;
Lは、結合、C1-C20アルキレン、C2-C20アルケニレン、C2-C20アルキニレン、C3-C8シクロアルキレン、アリーレン、アリールオキシアリーレン、ヘテロアリーレン、又はそのいずれかの組合せから選択されるジラジカルリンカー(任意にN、O、S、P、又はSi原子を含んでよい)であり;
m及びnは独立に1又は2であり;かつ
pは1〜3であり;ここで、R9及びR10はリンカーLのいずれの2つの原子にも連結され得る)。 - 式中、
AとBが両方とも二重結合であり;かつ
n及びmが2である、
請求項1の化合物。 - 式中、
AとBが両方とも単結合であり;かつ
n及びmが2である、
請求項1の化合物。 - 式中、R3及びR7が独立にヒドロキシル又はメトキシであり;
かつR2及びR6が独立にsec-ブチル又はイソプロピルである、
請求項1の化合物。 - 式中、R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルである、
請求項1の化合物。 - 式中、LがC1-C20アルキレン又はアリーレンであり;かつR9及びR10が独立にO、NR11、-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、又は-N(R11)S(O)N(R11)-である、
請求項1の化合物。 - 式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に窒素又は酸素であり;かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり;かつ
m及びnが2である、
請求項1の化合物。 - 式中、
R1及びR5が独立に水素又はヒドロキシルであり;
R2及びR6が独立にsec-ブチル、イソプロピル又はシクロヘキシルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-OC(=O)O-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)N(R11)-であり;かつ
LがC2-C20アルキレン又はアリーレンであり;かつ
m及びnが2である、
請求項1の化合物。 - 式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7がヒドロキシル又はメトキシであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に酸素又はNR11であり;かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
請求項1の化合物。 - 式中、
Aが二重結合であり;
Bが二重結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシイミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり;かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
請求項1の化合物。 - 式中、
Aが単結合であり;
Bが単結合であり;
R1及びR5が水素であり;
R2及びR6が独立にイソプロピル又はsec-ブチルであり;
R3及びR7がヒドロキシル、メトキシ又はヒドロキシミノであり;
R4及びR8が水素であり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、-N(R11)C(=O)N(R11)-、又は-N(R11)S(O)2-であり;かつ
LがC2-C10アルキレン又はアリーレンである、
請求項1の化合物。 - 式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;かつ
LがC2-C10アルキレンである、
請求項10又は11の化合物。 - 式中、
R3及びR7がヒドロキシルであり;
R9及びR10が独立に-NR11C(=O)-、-NR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;かつ
Lがフェニレンである、
請求項10又は11の化合物。 - 式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;
R11が水素又はC1-C8アルキルであり;かつ
m及びnが2である、
請求項12の化合物。 - 式中、
R9及びR10が独立に-ONR11C(=O)-、-ONR11C(=O)O-、-ONR11C(=O)NR11-、又は-N(R11)C(=O)N(R11)-であり;
R11が水素又はC1-C8アルキルであり;かつ
m及びnが2である、
請求項13の化合物。 - 動物の寄生生物感染の治療又は予防用組成物であって、請求項1の少なくとも1種の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる担体とを含む、組成物。
- 植物又は植物繁殖材料の害虫と闘うための組成物であって、請求項1の少なくとも1種の化合物、又はその農業的に許容できる塩と、農業的に許容できる担体とを含む、組成物。
- 非ヒト動物の寄生生物感染又は侵襲を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項1の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を治療又は予防が必要な前記動物に投与する工程を含む、方法。
- 成長している植物、植物繁殖材料、木材含有材料、又は木材由来材料上の害虫と闘うか又は害虫を防除するための方法であって、
(a)植物、植物繁殖材料、前記植物が成長している土壌、水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料に存在している害虫、または、
(b)植物、植物繁殖材料、又は前記植物が成長している土壌若しくは水、又は木材含有材料若しくは木材由来材料、
を、害虫を殺すのに有効な量の請求項1記載の化合物、又はその農業的に許容できる塩と接触させる工程を含む、前記方法。
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US3950360A (en) | 1972-06-08 | 1976-04-13 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances |
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US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
CH604517A5 (ja) | 1976-08-19 | 1978-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
US5089490A (en) | 1977-04-02 | 1992-02-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cephem derivatives |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4134973A (en) | 1977-04-11 | 1979-01-16 | Merck & Co., Inc. | Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor |
US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
US4144352A (en) | 1977-12-19 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Milbemycin compounds as anthelmintic agents |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4457920A (en) | 1981-09-03 | 1984-07-03 | Merck & Co., Inc. | 4a-Substituted avermectin compounds |
US4423209A (en) | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
US4427663A (en) | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
DE3235931A1 (de) | 1982-09-29 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Koeder zur bekaempfung von ungeziefer |
JPS59199673A (ja) | 1983-04-25 | 1984-11-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 |
EP0165900A3 (de) | 1984-06-08 | 1986-05-28 | Ciba-Geigy Ag | Neue Lactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung |
IL76708A (en) | 1984-10-18 | 1990-01-18 | Ciba Geigy Ag | Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them |
ATE67493T1 (de) | 1985-02-04 | 1991-10-15 | Bayer Agrochem Kk | Heterocyclische verbindungen. |
ES8800986A1 (es) | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
EP0237482A1 (de) | 1986-03-06 | 1987-09-16 | Ciba-Geigy Ag | C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen |
BR8701302A (pt) | 1986-03-25 | 1987-12-22 | Sankyo Co | Compostos macrolideos,sua preparacao e seu uso |
ES2039258T3 (es) | 1986-07-02 | 1993-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Pesticidas. |
US4916154A (en) | 1986-09-12 | 1990-04-10 | American Cyanamid Company | 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds |
US4831016A (en) | 1986-10-31 | 1989-05-16 | Merck & Co., Inc. | Reduced avermectin derivatives |
US4855317A (en) | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
US4806527A (en) | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US4871719A (en) | 1987-03-24 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Composition for controlling parasites in productive livestock |
US4874749A (en) | 1987-07-31 | 1989-10-17 | Merck & Co., Inc. | 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb |
EP0319142B1 (en) | 1987-11-03 | 1994-04-06 | Beecham Group Plc | Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics |
US4895837A (en) | 1988-01-29 | 1990-01-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US4873224A (en) | 1988-05-23 | 1989-10-10 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US4906619A (en) | 1988-07-22 | 1990-03-06 | Merck & Co., Inc. | Alkyl avermectin derivatives |
US5015630A (en) | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
NZ232422A (en) | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
US5057499A (en) | 1989-06-02 | 1991-10-15 | Merck & Co. Inc. | Avermectin derivatives |
US5030622A (en) | 1989-06-02 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US5023241A (en) | 1989-07-31 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US5830875A (en) | 1989-10-30 | 1998-11-03 | Merck & Co., Inc. | 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives |
US5055454A (en) | 1989-10-30 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | 13-epi-avermectin derivatives useful as antiparasitic agents |
IE904606A1 (en) | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
US5169839A (en) | 1990-05-11 | 1992-12-08 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 3'- and 3"-o-desmethyl avermectin compounds, compositions and methods of treating melmintic and parasitic infections |
US5208222A (en) | 1991-03-28 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives |
WO1992022555A1 (en) | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
US5262400A (en) | 1991-06-20 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | 4α-substituted avermectin derivatives |
US5244879A (en) | 1992-03-18 | 1993-09-14 | Merck & Co., Inc. | 23-nor-23-oxa avermectin analogs are active anthelmintic agents |
US5162363A (en) | 1992-03-18 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | 23-nor-23-thia avermectin analogs are active anthelmintic agents |
GB9300883D0 (en) | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US5399582A (en) | 1993-11-01 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
US5962499A (en) | 1995-03-20 | 1999-10-05 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
DE19520613A1 (de) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Bayer Ag | Phenylpyridazinone |
TW334436B (en) | 1995-07-21 | 1998-06-21 | Upjohn Co | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
FR2739255B1 (fr) | 1995-09-29 | 1998-09-04 | Rhone Merieux | Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie |
FR2752525B1 (fr) | 1996-08-20 | 2000-05-05 | Rhone Merieux | Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede |
IE80657B1 (en) | 1996-03-29 | 1998-11-04 | Merial Sas | Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs |
US5885607A (en) | 1996-03-29 | 1999-03-23 | Rhone Merieux | N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs |
US6010710A (en) | 1996-03-29 | 2000-01-04 | Merial | Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep |
JPH1017568A (ja) | 1996-07-03 | 1998-01-20 | Sankyo Co Ltd | 新規マクロライド化合物 |
US6998131B2 (en) | 1996-09-19 | 2006-02-14 | Merial Limited | Spot-on formulations for combating parasites |
US6207647B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | RatA |
DE19823396A1 (de) | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Bayer Ag | Synergistische insektizide Mischungen |
US6174540B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
PE20011289A1 (es) | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
TWI285206B (en) | 2000-04-27 | 2007-08-11 | Sankyo Lifetech Company Ltd | 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use against insects and other pests |
US6399786B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Nonacyclic nodulisporic acid derivatives |
WO2002012248A1 (fr) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | The Kitasato Institute | Derives d'avermectine |
US7001889B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
TW200409760A (en) | 2002-09-11 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003296373A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-29 | Bayer Cropscience Ag | N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines |
DE10331675A1 (de) | 2003-07-14 | 2005-02-10 | Bayer Cropscience Ag | Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate |
US7348417B2 (en) | 2003-08-07 | 2008-03-25 | Wyeth | Method of purifying moxidectin through crystallization |
DK1681932T3 (da) | 2003-11-03 | 2008-07-21 | Bayer Cropscience Ag | Herbicidt aktivt middel |
EA011764B1 (ru) | 2004-03-05 | 2009-06-30 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Изоксазолинзамещённое производное бензамида и пестицид |
DE102005053680A1 (de) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Bayer Cropscience Ag | Synergistische insektizide Mischungen zur Behandlung von Saatgut |
JP2009519937A (ja) | 2005-12-14 | 2009-05-21 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン |
TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
EP2181100A2 (en) | 2007-04-10 | 2010-05-05 | Bayer CropScience AG | Insecticidal aryl isoxazoline derivatives |
EP2155699B9 (en) | 2007-05-15 | 2016-09-14 | Merial, Inc. | Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof |
TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
PL2957284T3 (pl) | 2007-06-27 | 2018-08-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych |
NZ581859A (en) | 2007-06-29 | 2012-06-29 | Pfizer | Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin |
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