BRPI0922709B1

BRPI0922709B1 - derivados dimericos de avermectina e milbemicina

Info

Publication number: BRPI0922709B1
Application number: BRPI0922709A
Authority: BR
Inventors: Q Meng Charles
Original assignee: Merial Ltd; Merial Inc
Priority date: 2008-12-04
Filing date: 2009-12-04
Publication date: 2017-02-07
Also published as: EP2376513A1; JP5595412B2; EA201100899A1; JP2012511019A; BRPI0922709A2; NZ593184A; US20100144859A1; ES2537424T3; MX2011005726A; AU2009322206B2; AR074482A1; EP2376513B1; BRPI0922709B8; WO2010065852A1; CN102282154B; TWI457347B; CN102282154A; CA2745434A1; CA2745434C; AU2009322206A1

Description

Relatório descritivo da Patente de Invenção para: "DERIVADOS DIMÉRICOS DE AVERMECTINA E MILBEMICINA".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio de prioridade para o Pedido de Patente Provisório US n2 61/119,761, depositado em 4 de dezembro de 2008, que é totalmente incorporado ao presente documento por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção provê novos derivados antiparasitários das famílias de avermectina e milbemicina em que duas moléculas de avermectina ou de milbemicina são ligadas por um ligante químico. Os compostos resultantes podem ser usados em formulações veterinárias orais, parentais ou tópicas para tratamento, controle e prevenção de infecções/infestações por endo e ectoparasitas em mamíferos, tais como cavalos, gado, ovelhas, suínos, cachorros, gatos e humanos, bem como pássaros e peixes. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Animais e humanos sofrem de infecções endoparasitárias incluindo, por exemplo, helmintíase, que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasitários descritos como nematódeos ou lombrigas. Estes parasitas causam perdas econômicas severas em porcos, ovelhas, cavalos e gado, bem como aves domésticas. Os parasitas que ocorrem no trato gastrintestinal de animais e humanos incluem os dos gêneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Ostergagia, Trichostrongylus, Oesophagostomum, Cooperia, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum e parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos, tais como Dirofileria, Onchocerca, Dictyocaulus.

Os compostos anti-helminticos macrolideos podem ser usados para tratar infecções e infestações por endo e ectoparasitas em mamíferos e pássaros. Os compostos que pertencem a esta classe incluem as séries avermectina e milbemicina de macrolideos. Estes compostos são agentes antiparasitários potentes que são eficazes contra uma ampla faixa de parasitas externos e internos. Avermectinas e milbemicinas compartilham o mesmo anel comum de lactona macrocíclica de 16 membros; no entanto, as milbemicinas não possuem o substituinte dissacarídeo na posição 13 do anel de lactona. Além disso, para tratar insetos, carrapatos e ácaros parasitários, avermectinas e milbemicinas são usadas para tratar infecções por endoparasitas em animais de sangue quente.

As avermectinas podem ser isoladas do caldo de fermentação de uma cepa produtora de avermectina de Streptomyces avermutilis e derivados da mesma. A produção, isolamento e determinação estrutural das avermectinas são documentadas em Albers-Schonberg e col, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221 e referências citadas no mesmo. A descrição das características morfológicas da cultura é descrita na patente US n2 4,310,519, que é incorporada ao presente documento por referência. As oito diferentes avermectinas de ocorrência natural têm as seguintes estruturas: em que A na posição 22,23 indica uma ligação simples ou dupla; Ri é hidrogênio ou hidroxila; R2 é iso-propila ou sec-butila; e R3 é hidróxi ou metóxi. A diferenciação convencional dos congêneres de ocorrência natural é indicada como a seguir: 0 isolamento das avermectinas geralmente provê uma mistura dos componentes "a" e "b" em uma relação de 4:1, respectivamente. A separação dos componentes "a" e "b" pode ser obtida através de técnicas cromatográficas padrão, no entanto, isto é raramente feito na prática uma vez que as diferenças mínimas nos substituintes R2 destes derivados conferem pouco efeito sobre a reatividade química ou atividade biológica dos compostos. Assim, a presença da mistura é indicada por referência aos congêneres como Al, A2, BI ou B2, enquanto omitindo a designação "a" e "b".

As milbemicinas são os derivados aglicona das avermectinas, tais como as descritas, por exemplo, nas patentes US n-s 4,144,352; 4,791,134; e 6,653,342, que são incorporadas ao presente por referência. Anti-helmínticos particularmente importantes desta família incluem moxidectina, como descrito, por exemplo, nas patentes US n2s 7,348,417 e 4,916,154 (e referências citadas nas mesmas, todas incorporadas ao presente por referência). A série de compostos avermectina e milbemicina são tanto produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos. As avermectinas de produto natural são descritas na patente US n2 4,310,519 e os compostos de avermectina 22,23-diidro são descritos na patente US n2 4,199,569, todas as quais são incorporadas ao presente por referência. A síntese de avermectinas foi documentada (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2776) e a pesquisa sobre a desconjugação e epimerização de derivados de avermectina também é descrita em Hanessian, e col (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063) e Fraser-Reid, e col (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933). Para uma discussão geral de avermectinas, que inclui uma discussão de seus usos em humanos e animais, ver "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, Ed., Springer-Verlag, New York (1989). As milbemicinas de ocorrência natural são descritas em Aoki e col., patente US 3,950,360, bem como as várias referências citadas em "The Merck Index", 12a Ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996).

Exemplos de avermectina incluem abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, e selamectina. Exemplos de milbemicinas incluem milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das ditas avermectinas e milbemicinas, respectivamente.

Os compostos de lactona macrocíclica são conhecidos na técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas na técnica. Referência é feita à técnica e literatura comercial amplamente disponível. Para avermectinas, tais como ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, ao trabalho "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer. Verlag., ou Albers-Schõnberg e col. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, "Veterinary Parasitology", vol. 49, η2 1 de julho de 1993, 5-15 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, entre outros, a Davies H.G. e col., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. e col., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente U.S. n2 4,134,973 e EP 0 677 054.

As avermectinas e milbemicinas demonstram potente atividade antiparasitária, embora sendo relativamente atóxicas para a maior parte das espécies de mamíferos. Como um resultado, a família de avermectinas/milbemicinas foi o foco de estudos extensivos de modificação química, que são descritos, por exemplo, nas Patentes US 4,199,569; 4,310,519; 4,423,209; 4,427,663; 4,457,920; 4,806,527; 4,831,016; 4,855,317; 4,859,657; 4,871,719; 4,873,224; 4,874,749; 4,895,837; 4,906,619; 4,920,148; 4,963,582; 4,973,711; 4,978,677; 5,015,630; 5,023,241; 5,030,622; 5,055,454; 5,055,596; 5,057,499; 5,077,308; 5,162,363; 5,169,839; 5,208,222; 5,244,879; 5,262,400; 5,830,875; e 7,250,402. Modificações químicas também foram induzidas através de reforço do caldo de fermentação com ácidos, que são subsequentemente incorporados à posição C-25 das avermectinas (EP 0 214 731, e Arch. Biochem. Biophys 1989, 269, 544-547). Todos estes documentos e referências citadas nos mesmos, bem como as referências citadas no presente documento, são expressamente incorporados por referência. Não obstante o excelente progresso em pesquisa antiparasitária, permanece um interesse com respeito a relatos cada vez mais comuns de resistência entre os parasitas veterinários (Parasitology, 2005, 131, S179-190) . Assim, permanece uma necessidade contínua de novos tratamentos com endectocidas e anti-helmínticos na medicina veterinária. É um objeto desta invenção prover novos compostos e formulações endectocidas e anti-helminticos, bem como métodos de tratamento usando tais compostos. 0 que a invenção efetua como descrito no presente documento é surpreendente, inesperado e não óbvio.

Todos os documentos aqui citados ou referenciados ("documentos aqui citados") e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos aqui citados, juntos com quaisquer instruções, descrições, especificações do produto, e folhetos do produto do fabricante para quaisquer produtos mencionados aqui ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporados por referência e podem ser empregados na prática da invenção.

Citação ou identificação de qualquer documento neste pedido não constitui uma admissão de que tal documento esteja disponível no estado da técnica à presente invenção. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção provê, entre outros, novos compostos de avermectina/milbemicina diméricos, composições e usos dos mesmos, em que as posições 13, 4' ou 4" de dois derivados monoméricos de avermectina ou milbemicina podem ser unidas através de um ligante químico. Estes compostos podem ser adicionalmente substituídos nas posições 4, 5, 23 e 25. Assim, é um objeto da invenção descrever tais compostos .

Um objeto da invenção é prover um composto de fórmula (I) : em que: A é uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla;

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, oxo, oximino ou alcoxiimino, desde que Ri seja hidroxila somente quando A for uma ligação simples, e que R5 seja hidroxila somente quando B for uma ligação simples; R2 e Rç são independentemente alquila Ci-Ce, alquenila C2-C8 ou cicloalquila C3-C8 lineares ou ramificados; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi, oxo, hidroximino ou alcoxiimino; R4 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcanoilóxi Ci-Ce, benzoilóxi, di alquilamino benzoilóxi Ci-Cs, (alcóxi Ci-Cs)p, alquiltio Ci-Cs, alquiltioalcóxi Ci-Ce ou oleandrossilóxi; R9 e Rio são independentemente grupos di-radicais selecionados de uma ligação, O, NRu, -NRnC(=0)-, - NRuC(=S)-, -NRuC(=0)0-, -ONRnC(=0)-, -ONRnC(=0)0-, - ONRnC (=0)NRu-, -0C(=0)0-, -N (Rn) C (=0) N (Rn)- N(Rii)C(=S)N(Ru)-, -N (Rn) S (0) 2N (Rn)-N (Rn) S (0) 2-, - N(Ru)S0N(Rn)-, -N(RU)S(0)-, -C(=NRn)-, -C(=0)-, - C (=0) N (Rn) e -C(=S)N(Rii)-;

Rn é H ou R2; L é um ligante di-radical selecionado de uma ligação, C1-C20 alquileno, C2-C2o alquenileno, C2-C2o alquinileno, C3-Cs cicloalquileno, arileno, arilóxi arileno, heteroarileno, ou qualquer combinação dos mesmos, que pode conter opcionalmente um átomo de N, 0, S, P ou Si; e em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, Ci-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 tioalquila, oxo, oximino e alcoxiimino; m e n são independentemente 0, 1 ou 2; e p é 1-3. 0 ligante L nos compostos de fórmula (I) pode conectar os dois monômeros de lactona macrocíclica em qualquer átomo de carbono na cadeia ou através de quaisquer dois átomos em um ligante de anel. Por exemplo, quando o ligante é um grupo fenileno, os dois monômeros podem ser substituídos para o ligante fenileno em uma relação orto-, meta- ou para- uma com a outra. Similarmente, quando o ligante é uma cadeia de alquileno, os dois monômeros de lactona macrociclica podem ser conectados a quaisquer dois átomos da cadeia do ligante, incluindo átomos internos, bem como os átomos terminais na cadeia de alquileno.

Além disso, esta invenção fornece composições antiparasitárias compreendendo os compostos de fórmula (I), exemplos não limitantes das quais podem incluir formulações spot-on e pour-on e formulações para administração oral e injetável. Assim, um segundo objeto desta invenção é prover composições antiparasitárias compreendendo os compostos de fórmula (I) para a prevenção e tratamento de infecções e infestações por parasitas em um animal.

Outro objeto da invenção é prover composições para combater pragas que são nocivas à plantas, material de propagação de planta ou material derivado de madeira.

Um terceiro objeto desta invenção é prover métodos de tratamento e prevenção de infecções ou infestação por parasitas de animais, que compreendem tratar o animal infectado com uma quantidade antiparasitária eficaz de um composto de fórmula (I).

Um quarto objeto desta invenção é prover métodos para combater pragas em plantas, material de propagação de plantas ou material derivado de madeira, que compreende tratar a planta infectada, ou o solo em que a planta infectada cresce, ou o material derivado de madeira com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I) · Nota-se que a invenção não pretende englobar dentro do escopo da invenção qualquer composto, produto, processo de produção do produto ou método de utilização do produto anteriormente divulgados, que encontram a descrição escrita e requisitos de habilitação do USPTO (35 U.S.C. 112, primeiro parágrafo) ou do EPO (Artigo 83 do EPC) , de modo que o(s) requerente(s) reserva(m) o direito e divulgam aqui uma renúncia a qualquer produto, método de produção do produto ou processo de utilização do produto anteriormente descrito. Portanto, é uma intenção da invenção não cobrir explicitamente os compostos, produtos, processos de produção dos produtos ou compostos, ou métodos de utilização dos produtos ou compostos que são explicitamente divulgados no estado da técnica ou cuja novidade é destruída pelo estado da técnica, incluindo sem limitação qualquer estado da técnica aqui mencionado; e os requerentes reservam explicitamente o direito de introduzir em qualquer reivindicação uma renúncia como para qualquer composto, produto, processo de produção do produto ou método de utilização do produto anteriormente descrito. Especificamente, os compostos da invenção não pretendem englobar avermectina/milbemicina ou derivados de avermectina/milbemicina anteriormente divulgados.

Estas e outras modalidades são divulgadas ou são óbvias a partir de ou englobadas pela seguinte Descrição Detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os compostos da invenção e composições compreendendo os compostos são altamente eficazes para o tratamento ou prevenção de infecções ou infestações por parasitas em ou sobre mamíferos, peixes e pássaros e, em particular, humanos, gatos, cachorros, cavalos, galinhas, porcos, ovelhas e gado, com o objetivo de livrar estes hospedeiros de todos os parasitas comumente encontrados por mamíferos, peixes e pássaros.

Os compostos e composições da invenção também são ativos contra pragas que danificam material agrícola, e podem ser eficazmente usados para tratar e proteger plantas, culturas, material de propagação de planta, madeira que contenha propriedade ou derivado de madeira, de pragas nocivas.

Consequentemente, a presente invenção provê métodos para prevenir e tratar parasitas em ou sobre animais, compreendendo administrar uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao animal. A invenção também provê um método para combater ou controlar pragas e para proteger culturas, plantas em crescimento, material de propagação de plantas, e material que contenha madeira, ou material derivado de madeira, de infestação por pragas, compreendendo contatar as pragas, culturas, plantas, material de propagação de planta, ou o solo ou água em que as plantas estão crescendo, ou o material contendo madeira ou material derivado de madeira, com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal agricolamente aceitável do mesmo.

Como usado aqui, os seguintes termos têm os significados atribuídos aos mesmos a menos que especificado de outro modo. Nesta divulgação e nas reivindicações, termos como "compreende", "compreendendo", "contendo" e "tendo" e semelhantes podem ter os significados atribuídos aos mesmos na Lei de Patente norte-americana e podem significar "inclui", "incluindo", e semelhantes; "consistindo essencialmente de" ou "consiste essencialmente" têm, do mesmo modo, o significado atribuído na Lei de Patente norte-americana e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que o que é descrito, contanto que características básicas ou novas das quais são descritas não sejam alteradas pela presença de mais do que é descrito, mas exclui as modalidades do estado da técnica. A menos que especificamente de outro modo notado ou aparente pelo contexto, "agente ativo" ou "ingrediente ativo" ou "agente terapêutico" como usado neste relatório, significa um composto de avermectina ou milbemicina dimérico da invenção.

Nota-se também que nesta divulgação e nas reivindicações e/ou parágrafos anexos, o termo "avermectina dimérica", "milbemicina dimérica", ou "avermectina /milbemicina dimérica" como usado para descrever a invenção pretende incluir todos os estereoisômeros e formas cristalinas (que incluem formas hidratadas, formas polimórficas e formas amorfas) dos mesmos.

Os compostos da presente invenção têm a seguinte fórmula estrutural (I): em que: A é uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla;

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, oxo, oximino ou alcoxiimino, desde que Ri seja hidroxila somente quando A for uma ligação simples, e que R5 seja hidroxila somente quando B for uma ligação simples; R2 e R6 são independentemente alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alquenila C2-C8 ou cicloalquila C3-C8; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi, oxo, hidroximino ou alcoxiimino; R4 e Rs são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcanoilóxi Ci-Cs, benzoilóxi, di alquilamino Ci-Cs benzoilóxi, (alcóxi Ci-C3)p, alquiltio Ci-C3, alquiltioalcóxi Ci-Cs ou oleandrossilóxi; R9 e Rio são independentemente grupos di-radicais selecionados de uma ligação, 0, NRn, -NRuC(=0)-, - NRuC(=S)-, -NRuC(=0)0-, -0NRnC (=0)-, -ONRnC (=0) O-, - 0NRiiC(=0)NRu-, -0C(=0)0-, -N (Rn) C (=0) N (Rn)-, - N(Ru)C(=S)N(Rn)-, -N(Rn)S(0)2N(Rii)-, -N (Ru) S (0) 2-, - N (Rn) SON (Rn) -, -N(Rn)S(0)-, -C(=NRU)-, -C(=0)-, - C (=0) N (Rn) _, e -C (=S) N (Rn) -;

Rn é H ou R2; L é um ligante di-radical selecionado de uma ligação, alquileno Ci-C20, alquenileno C2-C20, alquinileno C2-C20, cicloalquileno C3-C8, arileno, arilóxi arileno, heteroarileno, ou qualquer combinação dos mesmos, que pode conter opcionalmente um átomo de N, 0, S, P ou Si; em que dito ligante pode opcionalmente s<ár substituído com um ou mais de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila Ci-Cq, cicloalquila C3-C8, alcóxi C1-C6, tioalquila Ci-Cô, oxo, oximino e alcoxiimino; m e n são independentemente 0, 1 ou 2; e p é 1-3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R9 e Rio podem ser conectados a quaisquer dois átomos do ligante L.

Em uma modalidade da fórmula (I), L é alquileno Ci~Ci2 ou arileno.

Em outra modalidade da fórmula (I), L é alquileno C2-C6.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: Rg e Rio são independentemente nitrogênio ou oxigênio e Ri, R5, R2, R6, R3, R4, R7, Rs r L, A, B, n e n são como definidos acima.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que Rg e Rio são independentemente oxigênio ou nitrogênio; L é um ligante alquileno C2-C20; e Ri, R5, R2, R6/ R3, R4, R7, R8, A, B, nem são como definidos acima.

Ainda em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que R9 e Ri0 são independentemente -0C(=0)0-, -N(Rn)S(0) 2N (Rn)-N (Rn) S (0) 2-, -NRuC (=0) 0-, -NRuC (=0) NRn-f -0NRnC (=0)-0NRnC(=0)0- ou -ONR11C (=0) NRn-; L é um ligante alquileno C2-C8; e Ri, R5, R2, R6a R3/ Ro R7/ Re/ A, B, nem são como definidos acima.

Ainda em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rg são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e R8 são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente oxigênio, NRu, -ONRuC(=0)-, -0NRnC(=0)NRu-, -0NRnC(=0)0-, -NRUC(=0)NRu-, -NRuC(=0)0-, -N(Ru)S(0)2N(Ru)-, -N (Rn) S (0) 2~, -NRnC(=0)- ou -0C(=0)0-; L é um ligante alquileno C2-C20; e m e n são 2.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rõ são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -ONRnC (=0)- 0NRnC (=0)NRu-, -0NRnC (=0) 0-, -NRuC (=0) NRU-, ou - NRuC(=0)0-; L é um ligante alquileno C2-C20; e m e n são 2.

Ainda em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rô são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -N (Rn) S (0) 2N (Rn)-N(Ru)S(0)2-, -NRnC (=0) - ou -0C(=0)0-; L é um ligante alquileno C2-C2o; e m e n são 2.

Outra modalidade provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são cicloexila; R3 e R7 são hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são oxigênio ou NRn; L é um ligante alquila C2-C20/ e m e n são 1.

Em outra modalidade provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rõ são cicloexila; R3 e R7 são hidroximino; R4 e R8 são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -ONRuC (=0)-0NRiiC(=0)NRn-, -ONRuC (=0) 0-, -NRnC (=0) NRn-, ou - NRnC (=0) O-; L é um ligante alquila C2-C20; e m e n são 1.

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são cicloexila; R3 e R7 são hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -N (Rn) S (0) 2N (Rn)-N(Rn)S(0)2-, -NRuC(=0)- ou -0C (=0) 0-; L é um ligante alquila C2-C20; e m e n são 1.

Outra modalidade da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são independentemente H, OH ou alcoxiimino; R2 e R6 são alquenila C2-Cs ramificada; R3 e R7 são hidroxila; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente oxigênio ou NRn; L é um ligante alquila C2-C20; e m e n são 0.

Em outra modalidade a invenção provê um composto de fórmula (I), em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são independentemente H, OH ou alcoxiimino; R2 e Rô são alquenila C2-C8 ramificada; R3 e R7 são hidroxila; R4 e Re são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -ONRuC (=0)-0NRnC(=0)NRn-, -ONRuC(=0)0-, -NRnC(=0)NRn-, OU - NR1XC (=0)0-; L é um ligante alquila C2-C20; e m e n são 0.

Ainda em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são independentemente H, OH ou alcoxiimino; R2 e Rç são alquenila C2-C8 ramificada; R3 e R7 são hidroxila; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -N (Rn) S (0) 2N (Rn)-N(Ru)S(0)2-, -NRnC (=0) - ou -0C(=0)0-; L é um ligante alquila C2-C20; e m e n são 0.

Outra modalidade provê um composto de fórmula (I) em que: R2 e Re são independentemente alquila Ci-C8 linear ou ramificada, alquenila C2-C8, ou cicloalquila C3~C8; R3 e R7 são independentemente hidrogênio, hidroxila, metóxi, oxo, hidroximino, ou alcoxiimino; R4 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcanoilóxi Ci-C8, benzoilóxi, di-alquilamino 0χ-08 benzoilóxi, (alcóxi Ci-C8)p, alquiltio Ci-C8, alquiltioalcóxi Ci-C8 ou oleandrossilóxi;

Rg e Rio são oxigênio, NRu, -ONRuC (=0)-, - 0NRiiC(=0)NRn-, -0NRuC (=0) 0-, -NRnC (=0) NRu-, -NRnC (=0) 0-, -N(Ru)S(0)2N(Rn)-, -N(Rn)S(0)2-, -NRnC (=0) - ou -0C(=0)0- ; e L é um ligante arileno; em que dito ligante pode, opcionalmente, ser substituído com um ou mais grupos selecionados de ciano, nitro, hidróxi e halogênio.

Outra modalidade da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rg são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são oxigênio ou NRu; L é um ligante arileno; em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados dentre ciano, nitro, hidróxi e halogênio; e m e n são 2.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -ONRnC (=0)- 0NRuC(=0)NRu-, -ONRnC (=0)0-, -NRnC (=0) NRu-, ou - NRuC(=0)0-; L é um ligante arileno; em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados dentre ciano, nitro, hidróxi e halogênio; e m e n são 2.

Em ainda outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rõ são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e R8 são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -N (Rn) S (O) 2N (Rn)-N(Ru)S(0)2-, -NRnC(=0)- ou -0C (=0) 0-;; L é um ligante arileno; em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados dentre ciano, nitro, hidróxi e halogênio; e m e n são 2.

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são cicloexila; R3 e R7 são hidroximino; R4 e R8 são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente oxigênio ou NRu; L é um ligante arileno; em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados dentre ciano, nitro, hidróxi e halogênio; e m e n são 1.

Outra modalidade do primeiro objeto da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são alcoxiimino; R2 e Rê são alquenila Ci-Cs ramificada; R3 e R7 são hidroxila; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente oxigênio ou NRn; L é um ligante arileno; em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados dentre ciano, nitro, hidróxi e halogênio; e m e n são 0.

Outra modalidade da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: R9 e Rio são independentemente selecionados de NR11C (=0) -, -NR11C (=0) 0-, -NRuC (=0) NRu-, -ONRnC (=0)-, - ONRuC (=0)0-, -0NRnC(=0)NRu-, -N (Rn) S (0) 2N (Rn)-, - N (Rn) S (0) 2-, -NRUC (=0)- ou -00(=0)0-,- Rn é H ou R2; L é um ligante selecionado de alquileno C2-C2o, alquenileno C2-C20, alquinileno C2-C2ç>, cicloalquileno C3-C8, arileno, arilóxi arileno, heteroarileno, ou qualquer combinação dos mesmos, que pode opcionalmente conter um átomo de N, 0, S, P ou Si, e em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados dentre ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C8, alcóxi Ci-C6, tioalquila Ci-C6, oxo, oximino e alcoxiimino.

Outra modalidade da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: R9 e Rio são independentemente -ONRnC (=0)-, - 0NRnC(=0)NRu-, -ONRnC(=0)0-, -NRUC(=0)NRn-, -NRnC(=0)0-, -N(Ru)S(0)2N(Ru)-, -N(R1]L)S(0)2-, -NRuC(=0)- ou -00(=0)0- ;

Rn é H ou R2; L é um ligante alquileno C1-C20· Outra modalidade da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla;

Ri e R5 são hidrogênio ou hidroxila; R2 e Rô são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -NRnC(=0)NRu-, ou -NRUC(=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C20; e m e n são 2; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla;

Ri e R5 são hidrogênio ou hidroxila; R2 e Rg são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rg são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -ONRnC (=0)-, - 0NRiiC(=0)NRu- ou -0NRnC (=0) 0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno Ci-C2o; e m e n são 2.

Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidroxila; R2 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo de isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Re são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -N (Rn) S (0) 2N (Ru)-, -N(Ru)S(0)2-, -NRnC (=0) - ou -00(=0)0- ;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno Ci~C2o; e m e n são 2.

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroximino, hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -NRnC (=0) NRn-, ou -NRnC(=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C20; e m e n são 1; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroximino, hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -ONRnC (=0)-ONRnC (=0) NR11-, ou -ONRnC (=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C20; e m e n são 1.

Ainda em outra modalidade do primeiro objeto, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroximino, hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -N (Rn) S (0) 2N (Rn)-N (Rn) S (0) 2-, -NRnC (=0) - ou -0C(=0)O-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno Ci-C2o; e m e n são 1.

Ri e R5 são alcoxiimino; R2 e R6 são alquenila C2-Cs ramificada; R3 e R7 são hidroxila; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são NRn;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno Ci-C2o; e m e n são 0; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Outra modalidade do primeiro objeto da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla;

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, oxo, oximino ou alcoximino, desde que Ri seja hidroxila somente quando A for uma ligação simples, e que R5 seja hidroxila somente quando B for uma ligação simples; R2 e Rê são independentemente alquila Ci-Ce, alquenila C2-C8 ou cicloalquila C3-C8 ramificada ou linear; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi, oxo, hidroximino e alcoxiimino; R4 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila, alcanoilóxi Ci-Ca, benzoilóxi, di-alquilamino Ci-Cebenzoilóxi, (alcóxi Ci-CsJp, alquiltio Ci~C8, alquiltioalcóxi Cx-Cs ou oleandrossilóxi;

Rg e Rio são -NRiiC(=0)-;

Rn é H ou R2; L é um ligante alquileno C1-C20; m e n são independentemente 0, 1, ou 2; e p é 1-3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são hidrogênio ou hidróxi; R2 e R6 são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são -NRnC(=0)-; R11 é hidrogênio; L é um ligante alquileno Ci-C2o; e m e n são 2; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidróxi; R2 e Rõ são cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são -NRnC(=0)-;

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidróxi ou alcoxiimino; R2 e Rô são independentemente alquenila C2-C8 ramificada, sec-butila ou iso-propila; R3 e R7 são hidroxila; R4 e Re são hidrogênio; R9 e Rio são -NRnC(=0)-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C20; e m e n são 0; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Outra modalidade da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla;

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, oxo, oximino ou alcoximino, desde que Ri seja hidroxila somente quando A for uma ligação simples, e que R5 seja hidroxila somente quando B for uma ligação simples; R2 e Rô são independentemente alquila Ci-C8 ramificada ou linear, alquenila C2-C8, ou cicloalquila C3_C8; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi, oxo, hidroximino ou alcoxiimino; R4 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcanoilóxi Ci-C8, benzoilóxi, di-alquilamino Ci~C8 benzoilóxi, (alcóxi Ci-C8)p, alquiltio Ci-C8, alquiltioalcóxi Ci-C8 ou oleandrossilóxi;

Rg e Rio são -NRnC (=0) 0-;

Rn é H ou R2; L é um ligante alquileno Ci-Ci0; e m e n são independentemente 0, 1 ou 2; e p é 1-3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidróxi; R2 e R6 são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são -NRnC (=0) 0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C10; e m e n são 2; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidroxila; R2 e R6 são cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidróxi, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são -NRnC (=0) 0-; R11 é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C10; e m e n são 1; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são alcoxiimino; R2 e R6 são alquenila C2-C8 ramificada; R3 e R7 são hidroxila; R4 e R8 são hidrogênio; R9 e Rio sao —NRnC (=0) 0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno Ci-Ci0; e m e n são 0; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, oxo, oximino ou alcoximino, desde que Ri seja hidroxila somente quando A for uma ligação simples, e que R5 seja hidroxila somente quando B for uma ligação simples; R2 e R6 são independentemente alquila Ci-C8 ramificada ou linear, alquenila C2-C8, ou cicloalquila C3_C8; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi, oxo, hidroximino ou alcoxiimino; R4 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, alcanoilóxi Ci-C8, benzoilóxi, di-alquilamino Ci-C8 benzoilóxi, (alcóxi Ci-Cs)p, alquiltio Ci~C8f alquiltioalcóxi Ci-Cs ou oleandrossilóxi;

Rg e Rio são -NR11C (=0) NRn~; R11 é H ou R2; L é um ligante alquileno C1-C10; m e n são independentemente 0, 1 ou 2; e p é 1-3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidróxi; R2 e Rô são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são NRnC (=0) NRn;

Rn é hidrogênio L é um ligante alquileno C1-C10; e m e n são 2; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Rx e R5 são independentemente hidrogênio ou hidróxi; R2 e Rõ são cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são NRnC(=0)NRn;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C10; e m e n são 1; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidróxi ou alcoximino; R2 e Rõ são alquenila C2-Cs ramificada; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são NRnC (=0) NRn; R11 é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C10; e m e n são 0; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Outra modalidade da invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla;

Rx e R5 são independentemente hidrogênio ou hidróxi; R2 e Rô são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -ONRnC (=0)-, - 0NRnC(=0)NRu-, ou -ONRnC(=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C10; e m e n são 2.

Ainda em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla;

Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidróxi; R2 e R6 são independentemente isopropila, sec-butila ou cicloexila; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -NRnC (=0) NRn ou -NR11C (=0) 0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C1-C10; e m e n são 2.

Em uma modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rô são independentemente isopropila ou sec-butila; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -ONRnC (=0) - 0NRnC(=0)NRii-, ou -ONRnC (=0) 0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C2-Cs; e m e n são 2.

Em ainda outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rê são independentemente isopropila ou sec-butila; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -NRuC (=0) NRn- ou - NRnC(=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C2-Cs; e m e n são 2.

Em outra modalidade, a invenção provê um composto de fórmula (I) em que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rê são independentemente isopropila ou sec- butila; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -ONRnC (=0) - 0NRnC(=0)NRu-, ou -ONRnC(=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C2-Cs; e m e n são 1.

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rô são independentemente isopropila ou sec-butila; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -NRuC (=0) NRn- ou - NRuC (=0) 0-; R11 é hidrogênio; L é um ligante alquileno C2-Cs; e m e n são 1.

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rô são independentemente isopropila ou sec- butila; R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio; r9 e Rio são independentemente -ONRuC (=0) -, - 0NRnC(=0)NRu-, ou -ONRuC(=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C2~Cs; e m e n são 0.

Rg e Rio são independentemente -NRnC (=0) NRn- ou - NRnC(=0)0-;

Rn é hidrogênio; L é um ligante alquileno C2-Cs; e m e n são 0.

Em várias modalidades, a invenção provê compostos diméricos de lactona macrociclica mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3 abaixo, onde o monômero é avermectina Bl. 0 primeiro número no número do composto (isto é, J.-B1-1 da Tabela 1) corresponde aos grupos Rg e Rio e o último número (isto é, 1-Β1-1) refere-se ao número de carbonos do grupo alquileno. Por exemplo, l-Bl-5 corresponde a um composto de fórmula (I) onde R9 e Rio são NRu e o ligante L é um grupo alquileno C5. Os compostos nas Tabelas 1 e 2 incluem todos os estereoisômeros. A estrutura mostrada na terceira coluna da Tabela 3 é a porção sacarideo da molécula que inclui grupos Rg, Rio e L ligados na posição 4' do resíduo de avermectina Bl. A Tabela 1 abaixo mostra vários compostos de fórmula (I) derivados de avermectina Bla em que A e B são ambos ligações duplas, Ri e R5 são hidrogênio, R2 e R6 são sec-butila, R4 e Rs são hidrogênio, R3 e R7 são OH; Rg, Rio e o ligante L são como definidos na tabela, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Cs, e m e n são cada um 2. TABELA 1 A Tabela 2 mostra vários compostos de fórmula (I) derivados de avermectina Blb em que A e B são ambos ligações duplas, Ri e R5 são hidrogênio, R2 e R6 são iso-propila, R4 e Re são hidrogênio, R3 e R7 são OH; Rg, Rio e o ligante L são como definidos na tabela, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-C8, e m e n são cada um 2. TABELA 2 Em outras modalidades, a invenção provê compostos diméricos de lactona macrociclica 1-B2a-1 a 18-B2a derivados de avermectina B2a em que A e B são ambos ligações simples, Ri e R5 são OH, R2 e Rs são sec-butila, R4 e R8 são hidrogênio, R3 e R7 são OH; R9, Ri0, e o ligante L são como definidos na Tabela 1 acima para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Cx-C8, e m e n são cada um 2.

Em outras modalidades, a invenção provê compostos diméricos de lactona macrociclica 1-B2b a 18-B2b derivados de avermectina B2b, em que A e B são ambos ligações simples, Ri e R5 são OH, R2 e R6 são iso-propila, R4 e R8 são hidrogênio, R3 e R7 são OH; R9, Ri0, e o ligante L são como definidos na Tabela 1 acima para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-C8, e m e n são cada um 2.

Ainda em outras modalidades, a invenção provê compostos diméricos de lactona macrociclica 1-Ala-l a 18-Ala derivados de avermectina Ala em que A e B são ambos ligações duplas, Ri e R5 são hidrogênio, R2 e R6 são sec-butila, R4 e R8 são hidrogênio, R3 e R7 são metóxi; R9 e Rio e o ligante L são como definidos na Tabela 1 acima para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-C8, e m e n são cada um 2.

Em outras modalidades, a invenção provê compostos diméricos de lactona macrociclica 1-Alb-l a 18-Alb derivados de avermectina Alb em que A e B são ambos ligações duplas, Ri e R5 são hidrogênio, R2 e R6 são iso-propila, R4 e R8 são hidrogênio, R3 e R7 são metóxi, R9, Ri0 e o ligante L são como definidos na Tabela 1 acima para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-C8, e m e n são cada um 2.

Em outras modalidades, a invenção provê compostos diméricos de lactona macrociclica 1-A2a-1 a 18-A2a derivados de avermectina A2a em que A e B são ambos ligações simples, Ri e R5 são OH, R2 e Rô são sec-butila, R4 e Rs são hidrogênio, R3 e R7 são metóxi; R9, Rio e o ligante L são como definidos na Tabela 1 acima para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Cs, e m e n são cada um 2.

Ainda em outras modalidades, a invenção provê compostos diméricos de lactona macrociclica 1-A2b-1 a 18-A2b derivados de avermectina A2b em que A e B são ambos ligações simples, Ri e R5 são OH, R2 e Rô são iso-propila, R4 e Rs são hidrogênio, R3 e R7 são metóxi, R9, Ri0 e o ligante L são como definidos na Tabela 1 acima para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Cs, e m e n são cada um 2.

Ainda em outras modalidades da invenção, os compostos diméricos de lactona macrociclica são providos em que R9, Rio e L são como definidos para os compostos numerados correspondentes 1-Blb-l a 18-Blb na Tabela 1 para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-C8, e as variáveis A, B, Ri, R5, R2, R6, R4, R8/ R3, R7, m e n correspondem aos substituintes das lactonas macrociclicas dimadectina de lactonas macrociclicas, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina ou selamectina.

Ainda em outras modalidades da invenção, os compostos diméricos de lactona macrociclica são providos em que Rg, R10 e L são como definidos para os compostos numerados correspondentes 1-Blb-l a 18-Blb na Tabela 1 para os números de compostos correspondentes, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-C8, e as variáveis A, B, Ri, R5, R2, R6, Rí/ Rs, r3( R7( m e n correspondem aos substituintes dos compostos de milbemicina milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina.

Ainda em outras modalidades da invenção, os compostos diméricos de lactona macrociclica são providos em que Rg, Rio e L são como definidos para os compostos numerados correspondentes 1-Blb-l a 18-Blb na Tabela 1, Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Cs, e o monômero de lactona de ácido macrociclica é um derivado 5-oxo ou 5-oxima de um composto de avermectinas ou de milbemicina.

Em várias modalidades, a invenção provê os compostos diméricos de lactona macrociclica mostrados na Tabela 3 abaixo, onde o monômero é avermectina Bla. A estrutura mostrada na terceira coluna é a porção sacarideo da molécula, que inclui grupos Rg, Ri0 e L ligados à posição 4', e onde Z é um resíduo de avermectina Bla tendo a seguinte estrutura: A numeração de composto na Tabela 3 está de acordo com a metodologia descrita acima para as Tabelas 1 e 2, onde o último número corresponde aos compostos diferentes que têm várias cadeias de carbono alquileno. Por exemplo, o composto 19-B1-2 se refere a um composto da estrutura mostrada na segunda coluna tendo um ligante L alquileno C2, 19-B1-3 se refere a um composto tendo a estrutura mostrada com uma cadeia alquileno C3 para o ligante L, e assim por diante.

TABELA 3: Compostos Diméricos de Avermectina BI

Uma modalidade do segundo objeto da invenção provê uma composição útil para o tratamento ou prevenção de infecção por parasita em um animal que compreende um veiculo inerte e uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). A invenção também provê composições úteis para combater ou controlar pragas e proteger culturas, plantas em crescimento, material de propagação de planta e material contendo madeira, ou material derivado de madeira da infestação por pragas, compreendendo uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, em combinação com um veiculo agricolamente aceitável.

Uma modalidade do terceiro objeto da invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de infecções ou infestações por parasitas em ou sobre um animal, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ao animal necessitando do mesmo.

Uma modalidade do quarto objeto da invenção provê um método para controlar pragas em plantas ou material de propagação de planta, que compreende tratar a planta ou material de propagação de planta, ou o solo em que a planta infectada cresce, com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).

Ainda em outra modalidade da invenção, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de uma infestação por parasitas em um locus, que compreende administrar ou aplicar uma quantidade parasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ao locus. Com respeito a aplicações para a saúde do animal, "locus" pretende significar um habitat, terreno fértil, área, material ou ambiente em que um parasita está crescendo ou pode crescer, incluindo em ou sobre um animal.

Ainda outras modalidades dos objetos da invenção tornar-se-ão evidentes como aqui descrito.

Os compostos de fórmula (I) são preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (isto é métodos até agora usados ou descritos na literatura química) ; ou métodos descritos em uma ou mais das Patentes US 4,199,569; 4,310,519; 4,423,209; 4,427,663; 4,457,920; 4,806,527; 4,831,016; 4,855,317; 4,859,657; 4,871,719; 4,873,224; 4,874,749; 4,895,837; 4,906,619; 4,920,148; 4,963,582; 4,973,711; 4,978,677; 5,015,630; 5,023,241; 5,030,622; 5,055,454; 5,055,596; 5,057,499; 5,077,308; 5,089,490; 5,162,363; 5,169,839; 5,208,222; 5,244,879; 5,262,400; 5,830,875; 7,250,402; e EP 0 214 731, todas as quais são incorporadas ao presente por referência em sua totalidade. Será apreciado pelas pessoas versadas na técnica que a ordem das transformações sintéticas empregadas pode variar, e dependerá de fatores tais como a natureza dos outros grupos funcionais presentes em um substrato particular, a disponibilidade de intermediários chaves, e a estratégia de grupo de proteção a ser adotada.

Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) em que Rg e Rio são oxigênio ou NRu, e L é um ligante alquileno podem ser preparados de acordo com o método descrito no Esquema 1. ESQUEMA 1.

Os derivados de avermectina e de milbemicina podem ser alquilados, por exemplo, tratando o composto 13,4'- ou 4"-hidróxi avermectina (II) com uma base, tal como um hidreto de metal em um solvente apropriado, seguido pela adição da molécula do ligante com um grupo de saida apropriado (X) , onde P é um grupo de proteção. A remoção do grupo de proteção terminal P pode ser seguida pela conversão do álcool resultante em um grupo de saida apropriado, tal como um haleto ou éster sulfonato. 0 deslocamento do grupo de saida pode ser alcançado através de tratamento com um segundo derivado de 13-, 4'- ou 4"-hidróxi avermectina/milbemicina (II) na presença de uma base tal, como um hidreto de metal para fornecer o derivado dimérico de avermectina/milbemicina (VI).

Em outra modalidade do primeiro objeto da invenção, os compostos de fórmula (I) em que Rg e Rio são -NRnC(O)-, e L é um ligante alquileno, podem ser preparados de acordo com o método descrito no Esquema 2. ESQUEMA 2.

Os derivados de avermectina/milbemicina podem ser acilados, por exemplo, pelo tratamento do composto 13-, 4'-ou 4"-amino (VII) com uma cadeia do ligante L terminando com um haleto de ácido ou um ácido, junto com um agente de ativação apropriado, tal como um agente de acoplamento de peptideo conhecido incluindo, mas não limitado a, um agente de acoplamento de carbodiimida, um agente de acoplamento de fosfônio ou urônio e semelhantes, para gerar (VIII). A remoção do grupo de proteção terminal P pode ser seguida por oxidação do álcool a um ácido carboxilico. 0 acoplamento do ácido (X) com um segundo derivado de 13-, 4'- ou 4"-amino (VII) pode ser efetuado usando um agente de ativação apropriado para fornecer o derivado dimérico de avermectina/milbemicina desejado (XI).

Ainda em outra modalidade do primeiro objeto da invenção, os compostos de fórmula (I) em que Rg e Rio são -NRnC(0)0-, e L é um ligante alquileno podem ser preparados de acordo com o método descrito no Esquema 3. ESQUEMA 3.

Os derivados de avermectina/milbemicina podem ser convertidos em seus carbamatos correspondentes, por exemplo, tratando o composto 13-, 4'- ou 4"-amino (VII) com um agente tal como trifosgênio ou cloreto de oxalila na presença de uma molécula do ligante apropriado contendo uma funcionalidade álcool para gerar um carbamato (XII). A remoção do grupo de proteção P pode ser seguida por tratamento do álcool com um segundo derivado de 13-, 4'- ou 4"-amino (VII) na presença de trifosgênio ou cloreto de oxalila para fornecer o derivado dimérico de avermectina/milbemicina desejado (XIV).

Ainda em outra modalidade do primeiro objeto da invenção, os compostos de fórmula (I) em que Rg e Rio são oxigênio, e L é um ligante arileno podem ser preparados de acordo com o método descrito no Esquema 4. ESQUEMA 4.

Os derivados de avermectina/milbemicina podem ser convertidos em seus triflatos correspondentes (XV), por exemplo, tratando o composto 13-, 4'- ou 4"-hidróxi avermectina (II) com um agente tal como anidrido trifluorometanosulfônico. 0 intermediário triflato (XV) pode então ser tratado com uma molécula de ligante arila apropriada contendo uma funcionalidade fenol na presença de uma base para gerar um éter arilico (XVI). A remoção do grupo de proteção pode gerar um fenol terminal (XVII) , que por sua vez pode ser acoplado a uma segunda 13-, 4'- ou 4"-0-triflato-avermectina/milbemicina (XV) para prover o derivado dimérico desejado de avermectina/milbemicina (XVIII). 0 Esquema 5 mostra outra modalidade da invenção para a preparação dos compostos de fórmula (I), onde R9 e Rio são -NHC(O)- ou -NHC(=0)0-, A, Ri, R2, R3 e R4 são como definidos acima para a fórmula (I), e L é um ligante alquileno C1-C20· ESQUEMA 5. 0 derivado 4'-, 4"- ou 13-amino avermectina ou milbemicina Vila reagiu com um haleto de bis-acila ou bis-cloroformato na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina e, opcionalmente, com um catalisador (por exemplo, dimetilaminopiridina) em um solvente aprótico apropriado, tal como tetraidrofurano, para prover os compostos diméricos desejados XIX e XX. Na modalidade onde R3 é um grupo hidroxila, a proteção da hidroxila com um grupo de proteção apropriado pode ser requerida. Será evidente aos peritos na técnica que solventes/reagentes alternativos conhecidos na técnica para a reação de nucleófilos de amina com compostos cloroformato e haleto de acila podem ser usados. Além disso, será evidente aos peritos na técnica que uma variedade de grupos de proteção hidroxila, como ensinado em Greene, e col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Terceira Edição, 1999, pode ser usada. 0 Esquema 6 abaixo mostra outra modalidade da invenção para a preparação de compostos diméricos de fórmula (I) onde R9 e Rio são -NRuC (=0) NRu~, A, Ri, R2, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (I) acima, e L é um ligante alquileno C1-C20· ESQUEMA 6. A reação do derivado de avermectina ou milbemicina Vila com um ácido bis-carboxílico na presença de difenil fosforil azida (DPPA) fornece o dímero protegido ligado a uréia XXI através de um intermediário bis-isocianato para fornecer a funcionalidade uréia. Se requerido, em modalidades onde R3 é um grupo hidroxila, o grupo hidroxila pode ser protegido antes da reação. Será evidente aos técnicos no assunto que uma variedade de grupos de proteção hidroxila apropriados como ensinado em Greene, e col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Terceira Edição, 1999, pode ser usada. Além disso, os solventes e as condições de reação podem ser otimizados para obter o melhor rendimento e pureza do produto. 0 Esquema 7 abaixo representa a formação de um derivado de avermectina 4"-hidroxilamina substituído, que pode ser utilizado para a preparação de vários compostos diméricos de fórmula (I), onde R9 e Rio são -0NHC(0)0- ou -ONHC(0)NH-. ESQUEMA 7. 0 composto II é convertido no composto XXII pela oxidação do grupo 4'-, 4"- ou 13-hidróxi usando as condições de oxidação apropriadas incluindo, mas não limitadas a, cloreto de oxalila/DMSO. 0 intermediário cetona XXII é reduzido ao álcool XXIII tendo a configuração estereoquimica oposta usando as condições de redução apropriadas, tal como boroidreto de sódio em metanol, e semelhantes. 0 álcool é, então, convertido em um grupo de saida apropriado, tal como um éster de ácido sulfônico como no composto XXIV, onde R é alquila, haloalquila ou arila. 0 composto XXIV reage com N-hidroxiftalimida na presença de uma base apropriada para prover o éster de ftalimido XXV, que subsequentemente reage com hidrazina para prover o derivado 4'-, 4"- ou 13-aminoóxi XXVI. Nas modalidades onde R3 é um grupo hidroxila, o grupo 5-hidroxila pode ser protegido com um grupo de proteção apropriado para impedir a reação nesta posição. A remoção do grupo de proteção ao término da sequência fornece o composto dimérico desejado com um substituinte 5-OH. 0 Esquema 8 abaixo mostra a formação de um composto dimérico de avermectina/milbemicina de fórmula (I) em que Rg e Rio são -0NHC(0)0-, A, Ri, R2, R3 e R4 são como definidos para o composto de fórmula (I), e L é um ligante fenileno. ESQUEMA 8. A reação do derivado 4'-, 4"- ou 13-aminoóxi XXVI com um reagente de bis-cloroformato de fenila fornece o composto dimérico desejado XXVII. Como discutido acima para o Esquema 7, em algumas modalidades onde R3 é um grupo hidroxila, este grupo hidroxila pode ser apropriadamente protegido para evitar a reação nesta posição. Será evidente para os versados na técnica que a substituição do reagente cloroformato com um reagente diferente, tal como um reagente bis-acilcloreto de fenila ou bis-isocianato de fenila proverá os compostos diméricos correspondentes onde R9 e Rio são -ONHC(O)- ou -0NHC(0)NH-. 0 Esquema 9 representa a formação de um composto avermectina ou milbemicina de fórmula (I) onde Rg e Rio são -0NHC(0)NH- e L é um ligante alquileno tendo a estereoquímica oposta na posição 4'-, 4"- ou 13. Neste esquema, o composto II é convertido ao derivado de éster sulfonilico XXVIII diretamente com um reagente haleto de sulfonila ou anidrido de sulfonila apropriado. A reação com ftalamida na presença de uma base apropriada provê o composto XXIX, que é convertido no derivado hidroxilamina em reação com hidrazina. A reação do derivado 4'-, 4"- ou 13-hidroxilamina com um composto bis-isocianato provê o composto dimérico desejado XXXI. Será evidente a um versado na técnica que a substituição do composto bis-isocianato com outro reagente ligante reativo resultará nos compostos diméricos correspondentes tendo a estereoquímica desejada na posição 4'-, 4"- ou 13. Por exemplo, o uso de um reagente bis-cloroformato ou haleto de bis-acila proverá compostos diméricos onde Rg e Rio são -0NHC(0)0- ou -ONHC(0)NH. ESQUEMA 9.

Os termos aqui utilizados terão seu significado costumeiro na técnica a menos que, de outro modo especificado. As porções orgânicas mencionadas nas definições das variáveis de fórmula (I) são - como o termo halogênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros de grupos individuais. 0 prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo. 0 termo "animal" é usado no presente para incluir todos os mamíferos, pássaros e peixes e também inclui todos os animais vertebrados, incluindo humanos. Também inclui um animal individual em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo estágios embrionários e fetais. 0 termo "material de propagação de planta" refere-se a quaisquer partes de uma planta que são propagáveis. Em geral, um material de propagação de planta inclui o produto do óvulo amadurecido de plantas gimnospermas e angiospermas que ocorre após a fertilização e algum crescimento dentro da planta mãe e inclui sementes, frutos, frutos espúrios, infrutescências e também rizomas (talos de raiz), cormos, tubérculos, bulbos e enxertos. 0 termo "material de propagação de planta" deve ser entendido para indicar todas as partes geradoras da planta, tais como sementes e material de planta vegetativa, tais como cortes e tubérculos (por exemplo, batatas), que podem ser usadas para a multiplicação da planta. Isto inclui sementes, raízes, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas, galhos, brotos, e outras partes das plantas. Arbustos e plantas jovens, que devem ser transplantados após germinação ou após emergirem do solo, também podem ser incluídos. Estes materiais de propagação de planta devem ser tratados profilaticamente com um composto de proteção de planta tanto durante quanto antes do plantio ou transplante. 0 termo "alquila" se refere a hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados, cíclicos, primários, secundários ou terciários, incluindo os que possuem 1 a 20 átomos. Em algumas modalidades, os grupos alquila incluirão grupos alquila C1-C12, C1-C10, Ci-Ce, Ci-Ce ou C1-C4. Exemplos de alquila C1-C10 incluem, mas não estão limitados, a metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-l-metilpropila, l-etil-2-metilpropila, heptila, octila, 2-etilexila, nonila e decila e seus isômeros. Alquila C1-C4 significa, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila ou 1,1-dimetiletila.

Os grupos alquila cíclicos, que são englobados por alquila, podem ser referidos como "cicloalquila" e incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis simples ou múltiplos condensados. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila incluem grupos alquila cíclicos C4-C7 ou C3-C4. Exemplos não limitantes de grupos cicloalquila incluem adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e semelhantes.

Os grupos alquila e cicloalquila descritos no presente podem ser não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadas do grupo consistindo de alquila, halo, haloalquila, hidroxila, carboxila, acila, acilóxi, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfônico, sulfato, sulfonila, sulfanila, sulfinila, sulfamonila, éster, fosfonila, fosfinila, fosforila, fosfina, tioéster, tioéter, haleto de ácido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfônico, fosfato, fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a atividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegidos, ou protegidos conforme necessário, como conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, como ensinado em Greene, e col., Protective Groups in Organic Synthesys, John Wiley and Sons, Terceira Edição, 1999, incorporado ao presente por referência. 0 termo "alquenila" se refere a cadeias de carbono tanto lineares como ramificadas que têm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas modalidades, os grupos alquenila podem incluir grupos alquenila C2-C20· Em outras modalidades, alquenila inclui grupos alquenila C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C4. Em uma modalidade de alquenila, o número de ligações duplas é 1-3, em outra modalidade de alquenila, o número de ligações duplas é um ou dois. Outras faixas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono também são contempladas, dependendo do local da porção alquenila na molécula. Grupos "alquenila C2-C10" podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas não estão limitados, a etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metil-etenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-l-propenila, 2-metil-l-propenila, l-metil-2-propenila, 2-metil-2- propenila; 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-l-butenila, 2-metil-l-butenila, 3-metil-1-butenila, l-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, l-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,l-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-l-propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-l-propenila, 1- etil-2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-l-pentenila, 2-metil-l-pentenila, 3-metil-l-pentenila, 4-metil-l-pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, l-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, l-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,l-dimetil-2-butenila, 1,l-dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-l-butenila, 1.2- dimetil-2-butenila, 1, 2-dimetil-3-butenila, 1^3-dimetil-l-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-l-butenila, 2.3- dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-l-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-l-butenila, l-etil-2-butenila, l-etil-3-butenila, 2-etil-l-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, l-etil-l-metil-2-propenila, l-etil-2-metil-l-propenil e l-etil-2-metil-2-propenila. "Alquinila" se refere a ambas as cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em uma modalidade de alquila, o número de ligações triplas é 1-3; em outra modalidade de alquinila, o número de ligações triplas é um ou dois. Em algumas modalidades, os grupos alquinila incluem grupos alquinila C2-C20· Em outras modalidades, os grupos alquinila podem incluir grupos alquinila C2-C12, C2-Cio, C2-Cs, C2-C6 ou C2-C4. Outras faixas de ligações triplas carbono-carbono também são contempladas, dependendo do local da porção alquenila na molécula. Por exemplo, o termo "alquinila C2-C10", como usado no presente, se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, tais como etinila, prop-l-in-l-ila, prop-2-in-l-ila, n-but-l-in-l-ila, n-but-l-in-3-ila, n-but-l-in-4-ila, n-but-2-in-l-ila, n-pent-l-in-l-ila, n-pent-l-in-3-ila, n-pent-l-in-4-ila, n-pent-l-in-5-ila, n-pent-2-in-l-ila, n-pent-2-in-4-ila, n-pent-2-in-5-ila, 3-metilbut-l-in-3-ila, 3-metilbut-l-in-4-ila, n-hex-l-in-l-ila, n-hex-l-in- 3- ila, n-hex-l-in-4-ila, n-hex-l-in-5-ila, n-hex-l-in-6-ila, n-hex-2-in-l-ila, n-hex-2-in-4-ila, n-hex-2-in-5-ila, n-hex-2-in-6-ila, n-hex-3-in-l-ila, n-hex-3-in-2-ila, 3-metilpent-l-in-l-ila, 3-metilpent-l-in-3-ila, 3-metilpent-l-in-4-ila, 3-metilpent-l-in-5-ila, 4-metilpent-l-in-l-ila, 4- metilpent-2-in-4-ila ou 4-metilpent-2-in-5-ila e semelhantes. "Arila" se refere a um grupo carbociclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um anel simples ou múltiplos anéis condensados. Em algumas modalidades, os grupos arila incluem grupos arila C6-Ci0. Os grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, naftila, tetraidronaftila, fenilciclopropila e indanila. Os grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos por uma ou mais porções selecionadas de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, halocicloalquila, halocicloalquenila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi, halocicloalquenilóxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinil-sulfinila, haloalquilsulfinila, haloalquenilsulfinila, haloalquinilsulfinila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, haloalquil-sulfonila, haloalquenilsulfonila, haloalquinilsulfonila, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)-amino, di(alquinil)amino, ou trialquilsilila. "Heteroarila" se refere a um grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, tendo um ou mais heteroátomos de oxigênio nitrogênio e enxofre no anel, de preferência 1 a 4 heteroátomos ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Tais grupos heteroarila podem ter um anel simples (por exemplo, piridila ou furila) ou múltiplos anéis fundidos com a condição de que o ponto de fixação seja através de um átomo do anel heteroarila. Os anéis heteroarila podem ser não substituídos ou substituídos por uma ou mais porções como descrito para arila acima. Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazolila, triazinila, e semelhantes.

Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotienila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, indazolila, pirrolopiridila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolil benzofuranila, and benzotiofenil. furopiridinila (tal como furo[2,3- c]piridinila, furo[3,2-b]piridinila] ou furo[2,3- b]piridinila), diidroisoindolila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), e semelhantes.

Grupos heterocíclicos triciclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.

Alcóxi se refere a -O-alquila, em que alquila é como definido acima: Alcanoila se refere a formila (-C(=0)H) e -C(=0)-alquila, em que alquila é como definido acima;

Alcanoilóxi se refere a -O-alcanoíla, onde alcanoila é como definido acima;

Ciclo como um prefixo (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila) se refere a uma estrutura de anel cíclico saturado ou insaturado tendo de três a oito átomos de carbono no anel, o escopo do qual é pretendido para ser separado e distinto da definição de arila acima. Em uma modalidade de ciclo, a faixa de tamanhos de anel é 4-7 átomos de carbono; em outra modalidade de ciclo a faixa de tamanhos de anel é 3-4. Outras faixas de números de carbono também são contempladas, dependendo do local da porção ciclo na molécula;

Halogênio significa átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de "halo" (por exemplo, como ilustrado no termo haloalquila) se refere a todos os graus de substituição a partir de uma substituição única até uma substituição perhalo (por exemplo, como ilustrado com metila como clorometila (-CH2CI), diclorometila (~CHC12) , triclorometila (-CCI3) ;

Oxo se refere a grupos carbonila, tal como C=0.

Imino se refere a -C=NH, -C=N-alquila, -C=N-alquenila, -C=N-alquinila, -C=N-cicloalquila, -C=N-arila, ou -C=N-heteroarila, em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e heteroarila são como definidos acima.

Alcoximino se refere a grupos imino contendo um grupo alcóxi, como indicado em (5) acima, em que o átomo de oxigênio do grupo alcóxi é anexado ao átomo de nitrogênio do grupo imino.

Hidroximino se refere a grupos imino contendo um grupo hidroxila (-0H) em que o átomo de oxigênio do grupo hidroxila é fixado ao átomo de nitrogênio do grupo imino. Estereoisômeros e formas polimórficas Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo os dos sais e solvatos dos compostos), tais como os que podem existir devido aos centros assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas, formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, bem como misturas de diferentes formas estereoisoméricas que possuem as propriedades úteis descritas no presente são contempladas dentro do escopo desta invenção. As formas oticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, por resolução das formas racêmicas por técnicas de cristalização seletiva, por síntese a partir dos precursores oticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.

Os compostos dentro das composições da presente invenção também podem estar presentes em formas sólidas diferentes, tais como formas cristalinas diferentes ou na forma de um sólido amorfo. A presente invenção engloba formas cristalinas diferentes bem como formas amorfas dos compostos da invenção.

Além disso, os compostos dentro das composições da invenção podem existir como hidratos ou solvatos, em que uma certa porção estequiométrica de água ou um solvente esteja associado com a molécula na forma cristalina. Os hidratos e solvatos dos compostos da invenção também são o assunto da invenção.

Quando um grupo funcional em um composto é considerado "protegido" isto indica que o grupo está na forma modificada para impedir reações laterais indesejadas no sitio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção apropriados serão reconhecidos pelas pessoas versadas na técnica, bem como por referência a livros didáticos padrão, tal como, por exemplo, T.W. Greene e col., Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição (1999), Wiley, New York, New York.

Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heteroarila, Ri, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte de fórmula, a definição da mesma em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência.

Este pedido contempla todas as formas de sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis dos compostos anti-helmínticos que podem ser formados pela combinação dos compostos da invenção com um ácido ou base apropriados. 0 termo "ácido" contempla todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tais como ácidos halogenidricos, tais como ácidos bromidrico e clorídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos e ácidos nítricos. Ácidos orgânicos incluem ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxilicos e ácidos graxos alifáticos, aliciclicos e aromáticos, farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Os ácidos preferidos são ácidos carboxílicos alifáticos C1-C20 saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada, que são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos carboxílicos aromáticos C6-C12. Exemplos de tais ácidos são ácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valérico, ácidos a-hidróxi, tais como ácido glicólico e ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sulfônico, e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Os ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos, insaturados ou saturados, farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, tendo 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glicônico, ácido glicoeptnóico e ácido lactobiônico. 0 termo "base" contempla todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Tais bases incluem, por exemplo, os sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso, tais como os sais de litio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. As bases orgânicas incluem os sais de hidrocarbila e de amina heterocíclica comuns, que incluem, por exemplo, os sais de morfolina e piperidina.

Um veiculo farmaceuticamente aceitável é selecionado com base da forma da composição que inclui iscas, suplementos dietéticos, pós, xampus, pastas, solução, suspensão, microemulsão e emulsão concentradas. As composições pretendidas para uso farmacêutico podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Remington - The Science and Practice of Pharmacy (2l‘ Edição) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11- Edição) (2005) e Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8-Edição), editado por Allen e col., Lippincott Williams & Wilkins (2005). A composição da invenção pode estar em uma variedade de formas, que incluem, mas não estão limitadas, a formulações orais, formulações injetáveis e formulações tópicas, dérmicas ou subdérmicas.

Em algumas modalidades, a composição da invenção pode estar em uma forma apropriada para uso oral, por exemplo, como iscas (ver, por exemplo, Patente US n2 4,564,631 incorporada ao presente por referência), suplementos dietéticos, pastilhas, sublinguais, mastigáveis, comprimidos, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações em enxaguatórios bucais, pós dispersiveis ou grânulos, xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes edulcorantes, agentes promotores de amargor, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, a fim de prover preparações farmaceuticamente refinadas e palatáveis.

Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco, os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, deste modo, fornecem uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes US n2s 4,256,208; 4,166,452 e 4,265,874, todas as quais são incorporadas ao presente por referência para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

As formulações para uso oral podem ser cápsulas gelatinosas duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. As cápsulas também podem ser cápsulas gelatinosas moles, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes miscíveis, tais como propileno glicol,’ PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo de oliva.

As composições da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo em água ou água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes apropriados podem ser fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, agentes promotores de amargor, agentes aromatizantes e/ou . conservantes.

Em uma modalidade da formulação, a composição da invenção está na forma de uma microemulsão. As microemulsões são bem apropriadas como o veiculo condutor de liquido. Microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um cotensoativo. Elas são líquidos translúcidos e isotrópicos. As microemulsões são compostas por dispersões estáveis de micro-gotículas da fase aquosa na fase oleosa ou inversamente de micro-gotículas da fase oleosa na fase aquosa. 0 tamanho destas micro-gotículas é tipicamente menor que 200 nm (1000 ou 100.000 nm para emulsões) . 0 filme interfacial é composto de uma alternância de moléculas ativas na superfície (SA) e co-ativas na superfície (Co-SA) que, diminuindo a tensão interfacial, permite que a microemulsão seja formada espontaneamente.

Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada de óleos minerais ou vegetais, de glicerídeos poliglicosilados insaturados ou de triglicerídeos, ou alternativamente de misturas de tais compostos. Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa compreende triglicerídeos. Em outra modalidade da fase oleosa, os triglicerídeos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, triglicerídeo caprílico/cáprico Cg-Cio· Outra modalidade da fase oleosa representará uma % v/v da faixa selecionada do grupo consistindo de cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10% v/v; e cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão. A fase oleosa inclui, por exemplo, derivados de água ou glicol, tais como propileno glicol, éteres de glicol, polietileno glicóis ou glicerol. Em uma modalidade dos derivados de glicol, o glicol é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, éter monoetilico de dietileno glicol, éter monoetilico de dipropileno glicol e misturas dos mesmos. Geralmente, a fase aquosa representará uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.

Os tensoativos para a microemulsão incluem éter monoetilico de dietileno glicol, éter monometílico de dipropileno glicol, glicerideos poliglicosilados Cs-Cio ou dioleato de 6-poliglicerila. Além destes tensoativos, os cotensoativos incluem alcoóis de cadeia curta, tais como etanol e propanol.

Alguns compostos são comuns aos três componentes discutidos acima, isto é, fase aquosa, tensoativo e cotensoativo. No entanto, está bem dentro do nível do profissional usar compostos diferentes para cada componente da mesma formulação. Em uma modalidade para a quantidade de tensoativo/cotensoativo, a relação de cotensoativo para tensoativo será de cerca de 1/7 a 1/2. Em outra modalidade para a quantidade de cotensoativo, a relação será de cerca de 25 a cerca de 75% v/v de tensoativo e de cerca de 10 a cerca de 55% v/v de cotensoativo na microemulsão.

As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes promotores de amargor e agentes aromatizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico, ou outros conservantes conhecidos.

As suspensões aquosas podem conter o material ativo em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polixoetileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxietanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polixoetileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila,um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes e/ou agentes promotores de amargor, tais como os descritos acima.

Os pós e grânulos dispersiveis apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e os agentes de suspensão são exemplificados pelos já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, promotores de amargor, aromatizantes e colorantes, também podem estar presentes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agente(s) aromatizante(s) e/ou agente(s) colorante(s).

Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Exemplos de modalidades em uma forma de pasta incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US n£s 6,787,342 e 7,001,889, ambas incorporadas ao presente por referência. Além do agente ativo da invenção, a pasta também pode conter silica coloidal; um modificador da viscosidade; um veiculo; um absorvente; e, opcionalmente, um colorante, estabilizante, tensoativo ou conservante. 0 processo para preparar uma formulação de pasta compreende tipicamente as etapas de: (a) dissolver ou dispersar o agente ativo no veículo através de mistura: (b) adicionar a silica coloidal ao veículo contendo o composto do agente ativo dissolvido e misturar até a silica se dispersar no veículo; (c) deixar o intermediário formado em (b) assentar durante um tempo suficiente a fim de deixar o ar aprisionado durante a etapa (b) escapar; e (d) adicionar o modificador da viscosidade ao intermediário com mistura para produzir uma pasta uniforme.

As etapas acima são ilustrativas, mas não limitantes. Por exemplo, a etapa (a) pode ser a última etapa.

Em uma modalidade da formulação, a formulação é uma pasta contendo o composto do agente ativo, silica coloidal, um modificador da viscosidade, um absorvente, um colorante; e um veículo hidrofílico que é uma triacetina, um monoglicerídeo, um diglicerídeo ou um triglicerídeo. A pasta também pode incluir um modificador de viscosidade, incluindo, mas não limitado a, polietileno glicóis (PEG), tais como PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, monooleato de polioxietileno sorbitano (20) (Polisorbato 80 ou Tween 80), e polioxâmeros (por exemplo, Pluronic L 81) ; um absorvente selecionado do grupo consistindo de carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, e celulose e seus derivados.

Os colorantes podem ser adicionados às formulações da invenção. Os colorantes contemplados pela presente invenção são os comumente conhecidos na técnica. Os colorantes específicos incluem, por exemplo, corantes, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, caramelo, colorante baseado em óxido de ferro ou uma mistura de qualquer um dos acima. Especialmente preferidos são corantes orgânicos e dióxido de titânio. As faixas preferidas incluem de cerca de 0,5% a cerca de 25%.

Em algumas modalidades, as composições podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes dispersantes ou umectantes apropriados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Co-solventes tais como etanol, propileno glicol ou polietileno glicóis também podem ser usados. Conservantes, tais como fenol ou álcool benzílico, podem ser usados.

Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.

Formulações tópicas dérmicas ou subdérmicas podem incluir emulsões, cremes, unguentos, géis, pastas, pós, xampus, formulações pour-on, formulações prontas para uso, soluções e suspensões spot-on. A aplicação tópica de um composto da invenção ou de uma composição incluindo pelo menos um composto da invenção entre o(s) agente(s) ativo(s) da mesma, na forma de uma composição spot-on, pode permitir que o composto da invenção seja distribuído através das glândulas (por exemplo, glândulas sebáceas) do animal e/ou permitir que o(s) agente(s) ativo(s) obtenham um efeito sistêmico (concentração plasmática) ou por todo o pêlo. Quando o composto é distribuído por todas as glândulas, as glândulas podem agir como um reservatório, pelo que pode haver um efeito de longa duração, por exemplo, de 1-2 meses. As formulações spot-on são tipicamente aplicadas em uma região localizada que se refere a uma área diferente do animal inteiro. Em uma modalidade de uma região localizada, o local está entre as escápulas. Em outra modalidade, a região localizada é uma faixa, por exemplo, uma faixa da cabeça à cauda do animal.

As formulações pour-on são descritas, por exemplo, na Patente US n2 6,010,710, que é incorporada ao presente por referência. Algumas formulações pour-on conhecidas na técnica são vantajosamente oleosas, e compreendem geralmente um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo se o último não for solúvel no diluente. Outras formulações pour-on conhecidas na técnica não são oleosas e compreendem uma base alcoólica.

Os solventes orgânicos que podem ser usados na invenção incluem os descritos acima, e incluem, mas não estão limitados a: citrato de acetiltributila, ácido oleico, ésteres de ácido graxo, tais como o éster dimetilico, adipato de diisobutila, adipato de diisopropila (também conhecido como CERAPHYL 230), cetonas incluindo acetona, metilisobutil cetona (MIK) e metil etil cetona e semelhantes, acetonitrila, álcool benzilico, metanol, álcool etilico, isopropanol, butanol, éteres aromáticos tal como anisol, butil diglicol, amidas incluindo dimetilacetamida e dimetilformamida, dimetil sulfóxido, éter monometilico de propileno glicol, éter monoetilico de propileno glicol, éter n-butilico de dipropileno glicol, éter monoetilico de etilenoglicol, éter monometilico de etileno glicol, monometilacetamida, éter monometilico de dipropileno glicol, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona, incluindo N-metilpirrolidona, éter monoetilico de dietileno glicol, etileno glicol, triacetina, ésteres de ácidos carboxílicos C1-C10, tais como acetato de butila ou octila, acetato de benzila, ésteres arílicos incluindo benzoato de benzila, benzoato de etila e semelhantes, carbonato de propileno, carbonato de butileno, e ftalato de dietila, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.

Como veículo ou diluente, pode-se mencionar óleos de plantas, tais como, mas não limitados a, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de colza, óleo de girassol, etc.; óleos minerais tais como, mas não limitados a, vaselina, parafina, silicone, etc.; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (tal como C8 a C12).

Em outra modalidade da invenção, um emoliente e/ou agente de aspersão e/ou de formação de filme será adicionado. Uma modalidade de emoliente e/ou dos agentes de aspersão e/ou de formação de filme são os agentes selecionados do grupo consistindo de: (a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose sódica, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano (tal como óleos de polidimetilsiloxano (PDMS)), por exemplo, aqueles contendo funcionalidades silanol, ou um óleo 45V2, (b) tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinos, estearatos de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio); dodecilbenzenosulfonato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio; ácidos graxos (por exemplo, os derivados de óleo de coco), (c) tensoativos catiônicos, tais como os sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R' R"R"' R""Y", em que os radicais R são radicais de hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados e Y" é um ânion de um ácido forte tal como os ânions de haleto; sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio está entre os tensoativos catiônicos que podem ser usados; (d) sais de amina de fórmula N+R' R"R'" em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina está entre os tensoativos catiônicos que podem ser usados, (e) tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, Polisorbato 80), éteres alquilicos polioxietilenados, alcoóis graxos polioxipropilados, tal como éter de polioxipropileno-estirol; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, alcoóis graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) tensoativos anfotéricos, tais como os compostos laurílicos de betaína substituídos, e (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes. 0 solvente será usado em proporção com a concentração do composto de agente ativo e sua solubilidade neste solvente. Tipicamente, ele será solicitado a ter o volume mais baixo possível. 0 veículo compõe a diferença a 100%.

Em uma modalidade da quantidade de emoliente, o emoliente pode ser usado em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 10%, e cerca de 0,25 a cerca de 5%, em volume.

Em outra modalidade da invenção, a composição pode estar na forma de solução pronta para uso, como é descrito, por exemplo, na Patente ÜS n£ 6,395,765, que é incorporada ao presente por referência. Além do composto do agente ativo, a solução pronta para uso pode conter um inibidor de cristalização, um solvente orgânico e um co-solvente orgânico.

Em algumas modalidades, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 30% (p/v). Tipicamente, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/v). Os inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição à formulação inibe a formação de cristais quando a formulação é aplicada. Em algumas modalidades, as formulações podem incluir compostos que funcionam como inibidores de cristalização diferentes dos listados no presente. Nestas modalidades, a adequação de um inibidor de cristalização pode ser determinada através de teste se ele inibe suficientemente a formação de cristais de modo que uma amostra contendo 10% (p/v) do agente ativo em um solvente como descrito acima com 10% (p/v) do inibidor de cristalização resultará em menos de 20, de preferência menos do que 10 cristais quando colocado em uma lâmina de vidro a 20°C durante 24 horas.

Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados a: (a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona, incluindo N-metilpirrolidona, dimetilsufóxido, polietileno glicóis, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres polioxietilenados de sorbitano; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; ou derivados acrílicos, tais como metacrilatos e polímeros derivados de monômeros acrílicos, um solvente como descrito no presente que inibe a cristalização do agente ativo, e outros; (b) tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou amônio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila, que incluem, mas não estão limitados, a lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenosulfonato de sódio ou dioctil sulfosuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco); (c) tensoativos catiônicos, tais como os sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R' R"R"' R" "Y”, em que os radicais R são radicais de hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e Y” é um ânion de um ácido forte, tal como os ânions de haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados; (d) sais de amina de fórmula N+R'R"R'" em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados; (e) tensoativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, Polisorbato 80 ou éteres alquilicos polioxietilenados; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxoetilenados ou copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno; (f) tensoativos anfotéricos, tais compostos laurílicos de betaina substituídos; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados em (a)-(f) acima.

Em uma modalidade do inibidor de cristalização, um par de inibidores de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente de formação de filme do tipo polimérico e de um agente tensoativo. Estes agentes podem ser selecionados dentre os compostos mencionados acima como inibidores de cristalização.

Em uma modalidade do agente de formação de filme, os agentes são do tipo polimérico que incluem, mas não estão limitados, a vários graus de polivinilpirrolidona, alcoóis polivinílicos e copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona. ' Em uma modalidade dos agentes tensoativos, os agentes incluem, mas não estão limitados, aos feitos de tensoativos não iônicos. Em outra modalidade dos agentes tensoativos, o agente é um éster polioxietilenado de sorbitano. Ainda em outra modalidade do agente tensoativo, os agentes incluem os vários graus de polisorbato, por exemplo, Polisorbato 80.

Em outra modalidade da invenção, o agente de formação de filme e o agente tensoativo podem ser incorporados em quantidades similares ou idênticas dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado acima. 0 par assim constituído assegura, em um modo notável, os objetivos de ausência de cristalização sobre o revestimento e de manutenção da aparência cosmética da pele ou pêlo, quer dizer, sem uma tendência para adesão ou para uma aparência pegajosa, a despeito da alta concentração de material ativo.

Os adjuvantes da formulação são bem conhecidos dos peritos na técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por simples mistura dos constituintes como definido acima. Vantajosamente, o ponto de partida é misturar o material ativo no solvente principal e, em seguida, os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados. 0 volume aplicado não é restrito, contanto que a quantidade da substância administrada mostre ser segura e eficaz. Tipicamente, o volume aplicado depende do tamanho e do peso do animal, bem como da concentração do ativo, da extensão da infestação por parasitas e do tipo de administração. 0 volume aplicado é tipicamente da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 1 ml, ou cerca de 0,3 ml a cerca de 5 ml, ou cerca de 0,3 ml a cerca de 10 ml. Em outras modalidades, o volume pode ser cerca de 4 ml a cerca de 7 ml. Para animais maiores, o volume pode ser mais alto incluindo, mas não limitado a, até 10 ml, até 20 ml ou até 30 ml, ou maior. Em uma modalidade do volume, o volume está na ordem de cerca de 0,5 ml a cerca de 1 ml para gatos, e da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 ml ou 4 ml para cachorros, dependendo do peso do animal.

Em outra modalidade da invenção, a aplicação de uma formulação spot-on de acordo com a presente invenção também pode fornecer eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada ao mamífero ou pássaro. As formulações spot-on fornecem a administração tópica de uma solução, suspensão, microemulsão ou emulsão concentrada ' para aplicação intermitente em um ponto sobre o animal, geralmente entre as duas escápulas (solução do tipo spot-on) .

Os transportadores líquidos para formulações spot-on incluem os solventes orgânicos, e misturas dos mesmos, descritos acima, entre outros solventes conhecidos na técnica. 0 veículo transportador líquido pode opcionalmente conter um inibidor de cristalização, tal como os inibidores de cristalização descritos acima, ou misturas dos mesmos.

As formulações spot-on podem ser preparadas dissolvendo os ingredientes ativos no veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. Alternativamente, a formulação spot-on pode ser preparada por encapsulação do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico sobre a superfície do animal. Estas formulações variarão com respeito ao peso do agente terapêutico na combinação dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e do tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.

Adicionalmente, as formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes, ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de formulações. Antioxidantea tais como um alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, gaiato de n-propila, BHA (hidróxi anisol butilado), BHT (hidróxi tolueno butilado), monotioglicerol e semelhantes, ou uma combinação dos mesmos, podem ser adicionados às formulações. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação nas quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, baseadas no peso total da formulação, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido. Os conservantes, tais como os parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno) , são apropriadamente usados na formulação em quantidades nas faixas de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidouréia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletilico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes. As faixas preferidas para estes compostos incluem de cerca de 0,01 a cerca de 5%.

Os compostos que estabilizam o pH da formulação também são contemplados. Novamente, tais compostos são bem conhecidos de um perito na técnica, bem como a forma de utilização destes compostos. Os sistemas de tamponamento incluem, por exemplo, os sistemas selecionados do grupo consistindo de ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido citrico/citrato, ácido tartárico/tartarato, ácido lático/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutâmico/glutamatos e carbonato de sódio. As faixas preferidas para pH incluem de cerca de 4 a cerca de 6, 5.

Em uma modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação a uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 40% (p/v). Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1 a cerca de 30%, ou cerca 1 a cerca de 20% (p/v). Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) . Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 10% (p/v) , cerca de 20% (p/v) ou cerca 30% (p/v).

Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação a uma concentração de cerca de 0,05 a 10% peso/volume. Em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1 a 2% em peso/volume. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso/volume. Ainda em outra modalidade da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% peso/volume. A composição contendo o agente ativo da invenção pode ser administrada continuamente para tratamento ou profilaxia por métodos conhecidos. Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg do peso corporal dada como uma dose única ou em doses divididas durante um período de 1 a 5 dias será satisfatória, mas, naturalmente, pode haver casos onde faixas de dosagens mais altas ou mais baixas são indicadas, e estas estão dentro do escopo desta invenção. Será rotineiro aos peritos na técnica determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita específicos.

Em uma modalidade, o tratamento é realizado de modo a administrar ao animal, em uma ocasião única, uma dose contendo entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg/kg do agente ativo.

Em outra modalidade, o tratamento é através de uma administração tópica direta tal como um tipo de formulação em pasta, pour-on, pronta para uso, spot-on, etc. Quantidades mais altas podem ser fornecidas para uma liberação muito prolongada em ou sobre o corpo do animal. Em outra modalidade, a quantidade de ingrediente ativo para pássaros e animais que são de tamanho pequeno é maior do que cerca de 0,001 mg/kg; Em outras modalidades, a quantidade de ingrediente ativo é 0,001 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg do peso do animal. Ainda em outras modalidades, a dose de ingrediente ativo é cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,01 mg/kg do peso do animal. Em outras modalidades, para animais maiores, a dose dos compostos ativos pode ser de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg do peso do animal.

Em uma modalidade, uma formulação direta para a pele pour-on de acordo com a presente invenção pode fornecer eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada no dorso do animal, por exemplo, junto à linha do dorso em um ou mais pontos. De acordo com uma primeira modalidade para administrar formulações pour-on diretas, o processo compreende aplicar a solução aos animais, a aplicação sendo repetida de mês em mês ou a cada dois meses. De acordo com uma segunda modalidade para administrar a formulação pour-on direta, o processo compreende aplicar a solução a animais de criação antes de eles chegarem ao confinamento, sendo possível para esta aplicação ser a última antes dos animais serem abatidos. Obviamente, o processo também pode consistir em combinação destas duas modalidades, a saber, a primeira seguida pela segunda.

As soluções de acordo com a invenção podem ser aplicadas usando qualquer meio conhecido por si, por exemplo, usando uma pistola aplicadora ou um frasco de medição.

Em outra modalidade, os compostos da invenção são administrados em formulações spot-on. A aplicação das formulações spot-on de acordo com a presente invenção também pode obter eficácia de longa duração e de amplo espectro quando a solução é aplicada ao mamífero ou pássaro. A administração da formulação spot-on pode ser intermitente no tempo e pode ser administrada diariamente, semanalmente, bi-semanalmente, mensalmente, bi-mensalmente, trimestralmente, de seis em seis meses ou mesmo durante períodos mais longos de duração. 0 período de tempo entre os tratamentos depende de fatores tais como o(s) parasita(s) sendo tratado(s), o grau de infestação, o tipo de mamífero ou pássaro e o ambiente onde ele habita. Está bem dentro do nível dos peritos na técnica determinar um período de administração específico para uma situação particular. Esta invenção contempla um método para combater permanentemente um parasita em um ambiente em que o animal é submetido a forte pressão parasitária, onde a administração está em uma frequência bem abaixo de uma administração diária neste caso. Por exemplo, é preferível para o tratamento de acordo com a invenção ser realizado mensalmente em cachorros e em gatos.

Embora não desejando estar ligado pela teoria, acredita-se que estas formulações trabalham por dissolução da dose nos óleos naturais da pele, pêlo ou penas do hospedeiro. A partir dai, o(s) agente(s) ativo(s) se distribui (em) pelo corpo do hospedeiro através das glândulas sebáceas da pele. 0 agente terapêutico também permanece nas glândulas sebáceas. Assim, as glândulas proveem um reservatório natural para o agente ativo, permitindo que o agente seja drenado de volta aos foliculos para reaplicar-se por si mesmo na pele e no cabelo. Isto, por sua vez, fornece períodos de tempos mais longos entre as aplicações, bem como eliminando a necessidade de re-administrar a dose após o hospedeiro ficar molhado devido à chuva, banhos, etc. A formulação da invenção tem a vantagem adicional de não ser diretamente depositada sobre a pele ou pêlo, onde os animais que se auto-acariciam poderíam ingerir o agente farmacêutico, tornando-se, deste modo, doentes ou possivelmente interagindo com outro agente terapêutico sendo administrado oralmente.

Em uma modalidade do local de administração, uma formulação única contendo o agente ativo em um veículo substancialmente líquido e em uma forma que torna possível uma aplicação única, ou uma aplicação repetida um pequeno número de vezes, será administrada ao animal sobre uma região localizada do animal, por exemplo, entre as duas escápulas. Em uma modalidade da invenção, a região o localizada tem uma área de superfície de cerca de 10 cm ou maior. Em outra modalidade da invenção, a região localizada tem uma área de superfície de entre cerca de 5 e cerca de 10 cm2.

Outras vias de administração incluem formulação em pasta, formulação em enxaguatórios orais, formulações mastigáveis, adesivo transdérmico ou transmucosa, ou líquido, gel ou pasta, solução para inalação e formulação injetável.

Em um aspecto da invenção, os compostos e formulações da invenção podem ser usados para o tratamento ou prevenção de infestações ou infecções parasitárias em culturas, plantas, material de propagação de planta ou material derivado de madeira. Os compostos da invenção ou seus sais podem ser empregados como tais ou na forma de suas preparações (formulações) como combinações com outras substâncias pesticidamente ativas, tais como, por exemplo, ' inseticidas, atrativos, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas, e com protetores, fertilizantes e/ou reguladores de crescimento, por exemplo, como uma pré-mistura/mistura pronta.

As classificações dos fungicidas são bem conhecidas na técnica e incluem classificações pelo FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Os fungicidas que podem opcionalmente ser misturados incluem, mas não estão limitados a, carbamatos de metil benzimidazol, tais como benzimidazóis e tiofanatos; dicarboximidas; inibidores de desmetilação, tais como imidazóis, piperazinas, piridinas, pirimidinas e triazóis; fenilamidas, tais como acilalaninas, oxazolidinonas e butirolactonas; aminas, tais como morfolinas, piperidinas e espirocetalaminas; fosforotiolatos; ditiolanos; carboxamidas; hidróxi-(2-amino-)pirimidinas, anilino-pirimidinas; carbamatos de N-fenila; inibidores externos de quinona; fenilpirróis; quinolinas; hidrocarbonetos aromáticos; heteroaromáticos; inibidores de biossintese de melanina-redutase; inibidores de biossintese de melanina-desidratase; hidroxianilidas classe III de SBI), tal como fen-hexamida; classe IV de SBI, tais como tiocarbamatos e alilaminas; polioxinas; feniluréias; inibidores internos de quinona; benzamidas; antibiótico de ácido enopiranurônico; antibiótico de hexopiranosila; antibiótico de glicopiranosila; antibiótico de glicopiranosila; cianoacetamidooximas; carbamatos; desacoplador de fosforilação oxidativa; compostos organo estanho; ácidos carboxílicos; heteroaromáticos; fosfonatos; ácidos ftalâmicos; benzotriazinas; benzenosulfonamidas; piridazinonas; amidas de ácido carboxílico; antibiótico tetraciclina; tiocarbamato; benzo-tiadiazol BTH; benzisotiazol; tiadiazolcarboxamida; tiazolcarboxamidas; benzamidoxima; quinazolinona; benzofenona; acilpicolídeo; compostos inorgânicos, tais como sais de cobre e enxofre; ditiocarbamatos e relativos; ftalimidas; cloronitrilas; sulfamidas; guanidinas; triazinas; quinonas. Outros fungicidas que podem, opcionalmente, ser misturados também podem ser das classes dos compostos descritos nas Patentes US n2s 7,001,903 e 7,420,062, ambas incorporadas ao presente por referência.

Os herbicidas que são conhecidos da literatura e classificados pelo HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) e podem ser combinados com os compostos da invenção são, por exemplo: ariloxifenóxi-propionato; cicloexanodiona; fenilpirazolina; sulfoniluréia; imidazolinona, tais como imazapic e imazetapir, triazolopirimidida; pirimidinil(tio)benzoato; sulfonilaminocarbonil-triazolinona; triazina, tal como atrazina; triazinona; triazolinona; uracila; piridazinona; fenil-carbamato; uréia; amida; nitrila; benzotiadiazinona; fenil-piridazina; bipiridilio, tal como paraquat; éter difenilico; fenilpirazol; N-fenilftalimida; tiadiazol; tiadiazol; triazolinona; oxazolidinodiona; pirimidindiona; piridazinona; piridinocarboxamida; tricetona; isoxazol; pirazol; triazol; isoxazolidinona; uréia, tal como linuron; éter difenílico; glicina, tal como glifosato; ácido fosfinico, tal como glifosinato-amônio; carbamato; dinitroanilina, tal como pendimetalina; fosforoamidato; piridina; benzamida; ácido benzóico; cloroacetamida; metolaclor; acetamida; oxiacetamida; tetrazolinona; nitrila; benzamida; tiazolocarboxamida; ácido quinolino carboxílico; dinitrofenol; tiocarbamato; fosforoditioato; benzofuran; ácido cloro-carbônico; ácido fenóxi-carboxílico, tal como 2,4-D; ácido benzóico, tal como dicamba; ácido piridino carboxílico, tal como clopiralida, triclopir, fluroxipir e picloram; ácido quinolino carboxílico; ftalamato semicarbazona; ácido crilaminopropiônico; organo-arsênico. Outros herbicidas que podem, opcionalmente, ser misturados são os compostos descritos nas Patentes US n— 7,432,226, 7,012,041 e 7,365,082, todas incorporadas ao presente por referência.

Os protetores herbicidas apropriados incluem, mas não estão limitados a benoxacor, cloquintocet, ciometrinila, ciprossulfamida, diclormida, diciclonon, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen, mefenpir, mefenato, anidrido naftálico e oxabetrinila.

Os bactericidas incluem, mas não estão limitados a, bronopol, diclorofen, nitrapirin, dimetilditiocarbamato de níquel, casugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparações de cobre.

Os inseticidas/acaricidas/nematicidas incluem os compostos mencionados nas Patentes US n— 7,420,062 e 7,001,903, publicação de Patente US 2008/0234331, todas as quais são incorporadas ao presente por referência, na literatura conhecida dos peritos na técnica, e os compostos classificados pelo IRAC (Inseticide Resistance Action Committee). Exemplos de inseticidas/acaricidas/nematicidas incluem, mas não estão limitados a, carbamatos; triazemato; organofosfatos; ciclodieno organocloros; fenilpirazóis; DDT; metoxiclor; piretróides; piretrinas; neonicotinóides; nicotina; bensultap; cloridrato de cartap; análogos de nereistoxina; espinosinas; avermectinas e milbemicinas; análogos de hormônio juvenil; fenoxicarb; haletos de alquila; cloropicrin; fluoreto de sulfurila; criolita; pimetrozina; flonicamid; clofentezina; hexitiazox; etoxazol; Bacillus sphaericus; diafentiuron; miticidas de organoestanho; propargita; tetradifon; clorfenapir; DNOC; benzoiluréias; buprofezin; ciromazina; diacil-hidrazinas; azadiractina; amitraz; hidrametilnon; acequinocila; fluacripirim; acaricidas METI; rotenona; indoxacarb; metaflumizona; derivados de ácido tetrônico; fosfeto de alumínio; cianeto; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; inibidores de monooxigenase dependentes de P450; inibidores de esterase; diamidas; benzoximato; quinometionat; dicofol; piridalila; bórax; tártaro emético; fumigantes, tal como brometo de metila; ditera; clandosan; sincocin.

Os compostos da invenção podem ser formulados de vários modos, dependendo dos parâmetros biológicos e/ou químico-físicos prevalentes. Exemplos de formulações possíveis são: pós umectáveis (WP), pós solúveis em água (SP), concentrados solúveis em água, concentrados emulsificáveis (EC), emulsões (EW), tais como emulsões óleo em água e água em óleo, soluções pulverizáveis, concentrados em suspensão (SC), dispersões em uma base de óleo ou de água, soluções que são miscíveis com óleo, suspensões em cápsula (CS), polvilhos (DP), produtos de adubo de sementes, grânulos para difusão e aplicação ao solo, grânulos (GR) na forma de microgrânulos, grânulos de pulverização, grânulos revestidos e grânulos de adsorção, grânulos dispersíveis em água (WG), grânulos solúveis em água (SG), formulações ULV, microcápsulas e ceras.

As formulações acima mencionadas podem ser preparadas de um modo conhecido, por exemplo, misturando os compostos ativos com pelo menos um solvente ou diluente, emulsificante, dispersante e/ou aglutinante ou fixador, repelente de água e, opcionalmente, um ou mais de um dessecante, estabilizador UV, um colorante, um pigmento e outros auxiliares de processamento.

Estes tipos de formulações individuais são conhecidos em principio e descritos, por exemplo, em: Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a Edição 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcei Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3a Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.

Os auxiliares de formulações necessários, tais como materiais inertes, tensoativos, solventes e outros aditivos também são conhecidos e descritos, por exemplo, em: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2a Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2a Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2a Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley e Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schõnfeldt, "Grenzfláchenaktive Ãthylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a Ed. 1986.

Os pós umectáveis são preparações que são dispersiveis uniformemente em água e que, além dos compostos da invenção também compreendem tensoativos iônicos e/ou não iônicos (umedecedores, dispersantes), por exemplo, alquilfenóis polioxietilados, álcoois graxos polioxietilados, aminas graxas polioxietiladas, sulfatos de éter de poliglicol de álcool graxo, alcanosulfonatos ou alquilbenzenosulfonatos, lignosulfonato de sódio, 2,2'-dinaftilmetano-6,6'-disulfonato de sódio, dibutilnaftalenosulfonato de sódio ou senão oleoilmetiltaurinato de sódio, além de um diluente ou substância inerte. Para preparar os pós umectáveis, os compostos da invenção são, por exemplo, moidos finamente em aparelhos convencionais, tais como moinhos de martelo, moinhos de sopro e moinhos de jato de ar e misturados com os auxiliares de formulações, quer concomitantemente quer depois.

Os concentrados emulsificáveis são preparados, por exemplo, dissolvendo os compostos da invenção em um solvente orgânico, por exemplo, butanol, cicloexanona, dimetilformamida, xileno ou então aromáticos com ebulição elevada ou hidrocarbonetos ou mistura destes, com a adição de um ou mais tensoativos iônicos e/ou não iônicos (emulsificantes). Os emulsificantes que podem ser usados são, por exemplo, sais de cálcio de ácidos alquilarilsulfônicos, tal como dodecilbenzenosulfonato de cálcio, ou emulsificantes não iônicos, tais como ésteres de poliglicol de ácido graxo, éteres de poliglicol alquilarilicos, éteres de poliglicol de álcool graxo, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, poliéteres alquilicos, ésteres de sorbitano, tais como ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou ésteres de polioxietileno sorbitano, tais como ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano.

Os polvilhos são obtidos pela moagem da substância ativa com substâncias sólidas finamente divididas, por exemplo, talco ou argilas naturais, tal como caulim, bentonita ou pirofilita, ou terra diatomácea.

Os concentrados em suspensão podem ser com base em água ou em óleo. Eles podem ser preparados, por exemplo, por moagem a úmido por meio de moinhos de conta comercialmente disponíveis, se apropriado com a adição de tensoativos, como já foram mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.

As emulsões, por exemplo, as emulsões óleo em água (EW), podem ser preparadas por meio de agitadores, moinhos coloidais e/ou misturas estáticas usando solventes orgânicos aquosos e, se apropriado, tensoativos como já foram mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.

Os grânulos podem ser preparados pela pulverização dos compostos da invenção sobre material adsortivo, inerte granulado ou pela aplicação dos concentrados de substâncias ativas sobre a superfície de transportadores, tais como areia, caulinitas ou de material inerte granulado, por meio de aglutinantes, por exemplo, álcool polivinílico, poliacrilato de sódio ou alternativamente óleos minerais. As substâncias ativas apropriadas também podem ser granuladas no modo que é convencional para a produção de grânulos fertilizantes, se desejado, em uma mistura com fertilizantes.

Os grânulos dispersíveis em água são preparados, via de regra, pelos processos costumeiros, tais como secagem por pulverização, granulação em leito fluidizado, granulação em disco, mistura em misturadores de alta velocidade e extrusão sem material inerte sólido. Para preparar os grânulos de disco, de leito fluidizado, extrusor e de pulverização, ver, por exemplo, processos em "Spray-Drying Handbook" 3a ed. 1979, G. Goodwin Ltd., Londres; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, páginas 147 e seguintes; "Perry's Chemical Engineer's Handtbook", 5a Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57.

Em geral, as preparações agroquímicas compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo de cerca de 0,1 a cerca de 99%, em peso, e cerca de 0,1 a cerca de 95%, em peso dos compostos da invenção. A concentração dos compostos da invenção em pó umectável é, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 90%, em peso, o restante a 100% em peso sendo composto de componentes de formulações costumeiros. No caso de concentrados emulsificáveis, a concentração dos compostos da invenção pode totalizar em uma faixa selecionada do grupo consistindo de cerca de 1% a cerca de 90%, e cerca de 5% a cerca de 80%, em peso. As formulações na forma de polvilho compreendem geralmente uma faixa selecionada do grupo consistindo de cerca de 1% a cerca de 30%, e cerca de 5% a cerca de 20% em peso dos compostos da invenção. As soluções pulverizáveis compreendem uma faixa selecionado do grupo consistindo de cerca de 0,05% a cerca de 80%, e cerca de 2% a cerca de 50% em peso dos compostos da invenção. No caso de grânulos dispersíveis em água, o teor do composto da invenção depende parcialmente se os compostos da invenção estão na forma líquida ou sólida e de quais auxiliares de granulação, cargas e semelhantes estão sendo usados. Os grânulos dispersíveis em água, por exemplo, compreendem uma faixa selecionada do grupo consistindo de entre cerca de 1 e cerca de 95%, e entre cerca de 10% e cerca de 80% em peso.

Além disso, as formulações dos compostos da invenção mencionadas compreendem, se apropriado, os adesivos, umedecedores, dispersantes, emulsificantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelamento, solventes, cargas, veículos, colorantes, antiespumantes, inibidores de evaporação, reguladores de pH e reguladores da viscosidade que são convencionais em cada caso.

As misturas de acordo com a invenção podem ser aplicadas através do solo tanto pré-emergentemente quer pós-emergentemente. As misturas de acordo com a invenção também podem ser aplicadas através da folha. As misturas de acordo com a invenção podem ser empregadas para adubo de sementes. Também é possível aplicar as misturas de acordo com a invenção através de sistema de irrigação, por exemplo, através de água para irrigação.

Quando usados como inseticidas, os compostos ativos de acordo com a invenção podem, além disso, estar presentes em suas formulações comercialmente disponíveis e nas formas de uso, preparadas a partir destas formulações, como uma mistura com sinergistas. Os sinergistas são compostos que aumentam a ação dos compostos ativos, sem ser necessário para o agente sinergístico adicionado ser ativo por si mesmo.

Quando usados como inseticidas, os compostos ativos de acordo com a invenção podem, além disso, estar presentes em suas formulações comercialmente disponíveis e nas formas de uso, preparados a partir destas formulações, como uma mistura com inibidores que reduzem a degradação do composto ativo após uso no ambiente da planta, sobre a superfície de partes das plantas ou em tecidos de plantas. 0 teor de composto ativo das formas de uso preparadas a partir de formulações comercialmente disponíveis pode variar dentro de amplos limites. A concentração de composto ativo das formas de uso pode ser de 0, 00000001 a 95% em peso do composto ativo, de preferência entre 0,00001 e 1% em peso.

Todas as plantas e partes de plantas podem ser tratadas de acordo com a invenção. As plantas devem ser entendidas como significando, no presente contexto, todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas selvagens ou plantas de cultura (incluindo plantas de cultura de ocorrência natural). As plantas de cultura são plantas obtidas por métodos de cruzamento e otimização de plantas convencionais, ou por métodos de engenharia biotecnológica e genética, ou por combinações destes métodos, que incluem plantas transgênicas e cultivares de plantas protegíveis ou não protegiveis por direitos dos reprodutores de plantas. Partes de plantas devem ser entendidas como significando todas as partes e órgãos de plantas acima e abaixo da terra, tais como broto, folha, flor e raiz, exemplos dos quais podem ser mencionados sendo folhas, agulhas, talos, troncos, flores, corpos de frutos, frutos, sementes, raízes, tubérculos e rizomas. As partes de plantas também incluem material colhido e material de propagação vegetativo ou generativo, por exemplo, cortes, tubérculos, rizomas, ramificações e sementes. 0 tratamento, de acordo com invenção, das plantas e partes das plantas com os compostos ativos é realizado diretamente ou deixando os compostos agirem sobre as proximidades, habitat ou espaço de armazenamento pelos métodos de tratamento costumeiros, por exemplo, por imersão, pulverização, evaporação, nebulização, difusão, pintura, injeção e, no caso de material de propagação, em particular no caso de sementes, também pela aplicação de um ou mais revestimentos.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são particularmente apropriados para tratar semente. Uma grande parte do dano às plantas de cultura que é causado por pragas ocorre tão cedo quanto possível quando a semente é atacada durante armazenamento e após a semente ser introduzida no solo, durante e imediatamente após a germinação das plantas. Esta fase é particularmente crítica desde que as raízes e brotos da planta em crescimento sejam particularmente sensíveis e mesmo um dano menor pode levar à morte de toda a planta. Proteger a semente e a planta em germinação pelo uso de compostos ativos apropriados é, portanto, de interesse particularmente grande. 0 controle de pragas pelo tratamento das sementes das plantas é conhecido há muito tempo e é o assunto de melhorias contínuas. No entanto, o tratamento da semente acarreta uma série de problemas que não podem sempre ser resolvidos de um modo satisfatório. Assim, é desejável desenvolver métodos para proteger a semente e a planta em germinação que dispensem a aplicação adicional de agentes de proteção de culturas após a semeadura ou após o surgimento das plantas. Além disso, é desejável otimizar a quantidade de composto ativo empregado de modo a prover proteção máxima para a semente e a planta em germinação de ataque de pragas, mas sem danificar a planta por si mesma pelo composto ativo empregado. Em particular, os métodos para o tratamento de semente também devem levar em consideração as propriedades inseticidas intrínsecas de plantas transgênicas a fim de obter proteção ótima da semente e da planta em germinação com um mínimo de agente de proteção de culturas sendo empregado. A presente invenção, portanto, também se refere a um método para a proteção de semente e plantas em germinação de ataque por pragas, pelo tratamento da semente com um composto ativo de acordo com a invenção. A invenção, do mesmo modo, se refere ao uso dos compostos ativos de acordo com a invenção para o tratamento de semente para proteger a semente e a planta resultante de pragas. Além disso, a invenção se refere à semente que foi tratada com um composto ativo de acordo com a invenção de modo a fornecer proteção contra pragas.

Uma das vantagens da presente invenção é que as propriedades sistêmicas particulares dos compostos ativos de acordo com a invenção significam que o tratamento da semente com estes compostos ativos não somente protege a semente por si mesma, mas também as plantas resultantes após o aparecimento, contra pragas. Deste modo, o tratamento imediato da cultura na ocasião da semeadura ou logo depois pode ser dispensado.

Além disso, deve ser considerado como vantajoso que os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser empregados em particular em semente transgênica, as plantas que surgem das sementes sendo capazes de expressar uma proteína dirigida contra pragas. Tratando tal semente com os compostos ativos de acordo com a invenção, certas pragas podem ser controladas meramente pela expressão de, por exemplo, proteína inseticida e, adicionalmente, estarem protegidas pelos compostos ativos de acordo com a invenção contra dano.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são apropriados para proteger a semente de qualquer variedade de planta como já mencionado acima que é empregada em agricultura, em estufa, em florestas ou em horticultura. Em particular, isto toma a forma de semente de milho, amendoim, canola, óleo de colza, papoula, soja, algodão, beterraba (por exemplo, beterraba sacarina e beterraba de forragem), arroz, sorgo e painço, trigo, cevada, aveia, centeio, girassol, tabaco, batatas ou vegetais (por exemplo, tomates, plantas de repolho). Os compostos ativos de acordo com a invenção são, do mesmo modo, apropriados para tratar a semente das plantas frutíferas e vegetais como já mencionado acima. 0 tratamento da semente de milho, soja, algodão, trigo e canola ou óleo de colza é de particular importância.

Como já mencionado acima, o tratamento de semente transgênica com um composto ativo de acordo com a invenção também é de particular importância. Isto toma a forma de semente de plantas que, via de regra, compreende pelo menos um gene heterólogo que governa a expressão de um polipeptídeo com propriedades inseticidas particulares. Neste contexto, os genes heterólogos em semente transgênica podem ser derivados de microorganismos, tais como Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. A presente invenção é apropriada para o tratamento de semente transgênica que compreende pelo menos um gene heterólogo originando de Bacillus sp. e cujo produto de gene mostra atividade contra a broca de milho europeia e/ou o verme da raiz do milho.

No contexto da presente invenção, o composto ativo de acordo com a invenção é aplicado à semente quer sozinho ou em uma formulação apropriada. De preferência, a semente é tratada em um estado que é estável o bastante para evitar dano durante o tratamento. Em geral, a semente pode ser tratada em qualquer intervalo entre a colheita e a semeadura. A semente usada é geralmente separada da planta e é livre de sabugos, cascas, talos, revestimentos, pêlos ou as polpas dos frutos.

Durante o tratamento da semente, cuidado deve geralmente ser tomado para que a quantidade do composto ativo de acordo com a invenção, aplicada à semente e/ou a quantidade de outros aditivos, seja escolhida de um modo que a germinação da semente não seja adversamente afetada, ou que a planta resultante não seja danificada. Isto deve estar em mente em particular no caso de compostos ativos que podem ter efeitos fitotóxicos em certas taxas de aplicação.

Como já mencionado acima, é possível tratar todas as plantas e suas partes de acordo com a invenção. Em uma modalidade, espécies de plantas selvagens e cultivares de plantas, ou as obtidas por métodos de reprodução biológicos convencionais, tal como cruzamento ou fusão de protoplastos, e partes das mesmas, são tratadas. Em outra modalidade, plantas transgênicas e cultivares de plantas obtidos por métodos de engenharia genética, se apropriado em combinação com métodos convencionais, e partes das mesmas são tratadas. Ainda em outra modalidade, plantas dos cultivares de plantas que estão em cada caso comercialmente disponíveis ou em uso são tratadas de acordo com a invenção. Os cultivares de plantas devem ser entendidos como significando plantas tendo propriedades novas ("traços") que foram obtidas por reprodução convencional, por mutagênese ou por técnicas de DNA recombinantes. Estes podem ser cultivares, bio ou genótipos.

Dependendo das espécies de plantas ou dos cultivares de plantas, sua localização e condições de crescimento (solos, clima, periodo de vegetação, dieta), o tratamento de acordo com a invenção também pode resultar em efeitos sinergísticos. Assim, é possível, por exemplo, obter os efeitos de taxas de aplicação reduzidas, ampliação do espectro de atividade, um aumento na atividade dos compostos ativos e composições que podem ser usadas de acordo com a invenção, melhor crescimento de planta, tolerância aumentada em temperaturas altas ou baixas, tolerância aumentada em condições de aridez ou alto teor de sal do solo, desempenho de florescimento aumentado, facilidade de colheita, maturação acelerada, rendimentos de colheita mais altos, qualidade mais alta ou um valor nutricional mais alto dos produtos colhidos, melhor estabilidade em armazenamento e/ou processabilidade dos produtos colhidos.

As plantas transgênicas ou cultivares de plantas (obtidos por engenharia genética) que são preferivelmente tratados de acordo com a invenção incluem todas as plantas que, em virtude de modificação genética, receberam material genético que conferiu os traços úteis particularmente vantajosos a essas plantas. Exemplos de tais traços são melhor crescimento das plantas, tolerância aumentada a temperaturas altas ou baixas, tolerância aumentada à condições de aridez ou alto teor de sal do solo, desempenho de florescimento aumentado, maturação acelerada, rendimentos de colheita mais altos, qualidade mais alta ou um valor nutricional mais alto dos produtos colhidos, melhor estabilidade em armazenamento e/ou processabilidade dos produtos colhidos. Exemplos adicionais e particularmente enfatizados de tais traços são uma melhor defesa das plantas contra pragas de animais e de micróbios, tais como insetos, ácaros, fungos fitopatogênicos, bactérias e/ou virus, e também tolerância aumentada das plantas a certos compostos herbicidamente ativos. Exemplos de plantas transgênicas que podem ser mencionados são as plantas de cultura importantes, tais como cereais (trigo, arroz), milho, soja, batatas, beterraba, tomate, ervilhas e outras variedade de vegetais, algodão, tabaco, óleo de colza e também plantas frutíferas (com os frutos maçãs, peras, frutos cítricos e uva) e ênfase particular é dada a milho, soja, batatas, algodão, tabaco e óleo de colza. Os traços incluem, mas não estão limitados, a defesa aumentada das plantas contra insetos, aracnídeos, nematódeos e lesmas e caracóis em virtude das toxinas formadas nas plantas, e aquelas formados nas plantas pelo material genético de Bacillus thurigiensis (por exemplo, pelos genes CrylA(a), CrylA(b), CrylA(c), CrylIA, CrylIIA, CryIIIB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb e CrylF e também combinações dos mesmos) (referido adiante como "plantas Bt"). Os traços também incluem, mas não estão limitados, a defesa aumentada das plantas contra fungos, bactérias e virus por resistência sistêmica adquirida (SAR), sistemina, fitoalexinas, elicitadores e genes de resistência e correspondentemente as proteínas e toxinas expressas. Os traços ainda incluem, mas não estão limitados, à tolerância aumentada das plantas a certos compostos herbicidamente ativos, por exemplo, imidazolinonas, sulfoniluréias, glifosato ou fosfinotricina (por exemplo, o gene "PAT") . Os genes que conferem os traços desejados em questão também podem estar presentes em combinação com outro nas plantas transgênicas. Exemplos de "plantas Bt" que podem ser mencionadas são variedades de milho, variedades de algodão, variedades de soja e variedades de batata que são vendidas sob as marcas registradas YIELD GARD® (tais como milho, algodão, soja), KnockOut® (por exemplo, milho), StarLink® (por exemplo, milho), Bollgard® (algodão), Nucotn® (algodão) e NewLeaf® (batata). Exemplos de plantas tolerantes a herbicidas que podem ser mencionadas são variedades de milho, variedades de algodão e variedades de soja que são vendidas sob as marcas registradas Roundup Ready® (tolerância a glifosato, por exemplo, milho, algodão, soja), Liberty Link® (tolerância a fosfinotricina, por exemplo, óleo de colza), IMI® (tolerância a imidazolinonas) e STS® (tolerância a sulfoniluréias, por exemplo, milho). Plantas resistentes a herbicidas (plantas reproduzidas de um modo convencional para tolerância a herbicidas) incluem as variedades vendidas sob o nome Clearfield® (por exemplo, milho).

No campo de inseticidas domésticos, os compostos ativos de acordo com a invenção são usados sozinhos ou em combinação com outros compostos ativos apropriados, tais como ésteres fosfóricos, carbamatos, piretróides, neonicotinóides, reguladores de crescimento ou compostos ativos de outras classes conhecidas de inseticidas.

Além disso, verificou-se que os compostos ativos de acordo com a invenção também têm uma forte ação inseticida contra insetos que destroem materiais industriais.

Os seguintes insetos podem ser mencionados como exemplos, mas sem qualquer limitação: besouros, himenópteros, cupins e insetos sem asas.

Os materiais industriais no presente conteúdo devem ser entendidos como significando materiais não vivos, tais como plásticos, adesivos, colas, papéis e cartolinas, couro, madeira e produtos de madeira processada e composições de revestimento.

Os compostos ativos de acordo com a invenção são usados em aerossóis, produtos de pulverização livres de pressão, por exemplo, sprays com bomba e atomizador, sistemas de nebulização automáticos, nebulizadores, espumas, géis, produtos evaporadores com comprimidos evaporadores feitos de celulose ou polímero, evaporadores líquidos, evaporadores de gel e de membrana, evaporadores acionandos por propelente, sistemas de evaporação passivos ou sem energia, papéis de traça, sacos de traças e géis de traça, como grânulos ou polvilhos, em iscas para dispersão ou em estações de iscas.

Agentes ativos farmacêuticos adicionais podem ser usados nas composições da invenção. Os agentes ativos incluem ingredientes pesticidamente ou veterinariamente ativos, que incluem, mas não estão limitados a acaricidas, anti-helmínticos, antiparasitários e inseticidas, que também podem ser adicionados às composições da invenção. Os agentes antiparasitários podem incluir ambos os agentes ectoparasiticidas e endoparasiticidas.

Outros agentes ativos que são bem conhecidos na técnica podem ser usados nas composições da invenção (ver, por exemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9a Edição, (janeiro de 2005)) incluindo, mas não limitados, a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetoiidroxâmico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, amicacina, ácido aminocapróico, hidrogeno sulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de anlodipina, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, amoxicilina clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B baseada em lipidio, ampicilina, amprolium, antiácidos (oral), antivenina, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracúreo, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglicose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituratos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, bussulfan, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, indanil carbenicilina sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetano dissódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/- brometo de clidineo, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacin, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, clonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproeptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, diidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, dimetil sulfóxido, dinoprost trometamina, difenilidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetrona, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, cálcio edetato cálcio dissódico EDTA, cloreto de edrofônio, enalapril/enalaprilat, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/etacrinato sódico, etanol (álcool), etidronato sódico, etodolaco, etomidato, agentes de eutanásia c/pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essenciais/omega), felbamato, fenbendazol, fentanila, sulfato ferroso, filgrastima, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluorouracil (5—FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gencitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticóides, glicosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutâmero-200 (oxiglobin®), heparina, hetamido, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiuréia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inanrinona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), iodeto (sódio/potássio), ipeca (xarope), ipodato sódico, ferro dextrano, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, cloridrato de isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulim/pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco de trometamina, lactulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina, lincomicina, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNÜ), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerideos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mexiletina, mibolerlona, midazolam, milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartarato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de nandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas de narcóticos (opiaceo), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussiato sódico, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprazol, ondansetrona, antidiarreicos de opiaceo, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxfendazol, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V potássica, pentazocina, pentobarbital sódico, polisulfato sódico pentosam, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina sódica, feromônios, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-l, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polissulfatado, ponazurila, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, praziquantel, prazosin, prednisolona/prednizona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, mucilóide hidrofilico psyllium, pamoato de pirantel, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampin, s-adenosil-metionina (SAMe), solução salina/laxativo hiperosmótico, selamectina, selegilina /1-deprenil, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo do leite, bicarbonato de sódio, sulfonato poliestireno de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimero, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanila, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinafina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulin, ticarcilina dissódica, tiletamina /zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, acetonido de triancinolona, trientina, trilostano, tartarato de trimepraxina c/prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurônio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio, varfarina sódica, xilazina, yohimbina, zafirlucast, zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e misturas dos mesmos.

Em uma modalidade da invenção, compostos arilpirazóis tais como fenilpirazóis, por exemplo, fipronil, são conhecidos na técnica e são apropriados para combinação com os compostos da invenção. Exemplos de tais compostos arilpirazóis incluem, mas não estão limitados, aos descritos nas Patentes US n-s 6,001,384; 6,010,710; 6, 083, 519; 6, 096,329; 6, 174,540; 6, 685, 954 e 6, 998,131 (todas incorporadas ao presente por referência, cada uma cedida a Merial, Ltd., Duluth, GA).

Em outra modalidade da invenção, uma ou mais lactonas macrociclicas como os compostos monoméricos que são descritos acima, que agem como um acaricida, agente anti-helmíntico e inseticida, podem ser adicionadas às composições da invenção. As lactonas macrociclicas incluem, mas não estão limitadas a, avermectinas, tais como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1,694,554 e milbemicinas, tais como milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Também são incluidos os derivados 5-oxo e 5-oxima das ditas avermectinas e milbemicinas.

Em outra modalidade da invenção, a classe de acaricidas ou inseticidas conhecida como reguladores de crescimento de insetos (IGRs) também podem ser adicionada às composições da invenção. Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos dos profissionais e representam uma ampla faixa de classes de produtos químicos diferentes. Estes compostos agem todos interferindo com o desenvolvimento ou crescimento de pragas de inseto. Os reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes US n2s 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 ou U.K. 2 140 010, bem como as patentes US n2s 6, 096,329 e 6, 685, 954 (todas incorporadas ao presente por referência, ambas cedidas à Merial Ltd., Duluth, GA). Exemplos de IGRs apropriados para uso incluem, mas não estão limitados a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lofenuron, novaluron, piretróides, formamidinas e 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-flúor-4-(trifluormetil) feniluréia.

Ainda em outra modalidade da invenção, os inseticidas e acaricidas adulticidas também podem ser adicionados à composição da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretina I, piretina II e misturas dos mesmos) e piretróides, incluindo, mas não limitados a, deltametrina, cipermetrina, flumetrina ciflutrina, e semelhantes, e carbamatos que incluem, mas não estão limitados a, benomila, carbanolato, carbarila, carbofuran, met-tiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxima, oxamila, tiocarboxima, tiofanox, e semelhantes.

Em algumas modalidades, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes anti-helminticos incluindo, mas não limitados a, agentes ativos nas classes de compostos benzimidazol, imidazotiazol, tetraidropirimidina ou organofosfato. Em algumas modalidades, benzimidazóis incluindo, mas não limitados a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato e seu análogo ο,ο-dimetil podem ser incluídos nas composições.

Em outras modalidades, as composições podem incluir compostos imidazotiazóis incluindo, mas não limitados a, tetramisol, levamisol e butamisol. Ainda em outras modalidades, as composições da invenção podem incluir agentes ativos tetraidropiridinas incluindo, mas não limitados a, pirantel, oxantel e morantel. Os agentes ativos organofosfatos apropriados incluem, mas não estão limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, e tetraclorvinfos.

Em outras modalidades, as composições podem incluir os compostos antinematodais fenotiazina, piperazina como o composto neutro e em várias formas salinas, dietilcarbamazina, fenóis, tais como disofenol, arsenicais, tal como arsenamida, etanolaminas tais como befênio, closilato de tênio, e metiridina; corantes de cianina incluindo cloreto de pirvinio, pamoato de pirvínio e iodeto de ditiazinina; isotiocianatos incluindo bitoscanato, suramina sódica, ftalofina, e vários produtos naturais incluindo, mas não limitados a, higromicina B, a-santonina e ácido cainico.

Em outras modalidades, as composições da invenção podem incluir agentes antitrematodais. Agentes antitrematódeos apropriados incluem, mas não estão limitados, às miracilas, tais como miracila D e mirasan; praziquantel, clonazepam e seu derivado 3-metil, oltipraz, lucantona, hicantona, oxaminiquina, amoscanato, niridazol, nitroxinila, vários compostos bisfenol conhecidos na técnica, incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol e meniclofolan; vários compostos salicilanilida incluindo tribomsalam, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabendazol, dianfenetida, clorsulon, hetolin e emetina.

Os compostos anticestodais também podem ser vantajosamente usados nas composições da invenção incluindo, mas não limitados, a arecolina em várias formas salinas, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina, paromomina II e praziquantel.

Ainda em outras modalidades, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra parasitas artrópodes. Os agentes ativos apropriados incluem, mas não estão limitados a, bromociclen, clordano, DDI, endosulfano, lindano, metoxiclor, toxafeno, bromofos, bromofos-etila, carbofenotion, clorfenvifos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinon, diclorention, dientoato, dioxation, etion, fanfur, fenitrotion, fention, fospirato, iodofenfos, malation, naled, fosalona, fosmet, foxim, propetanfos, ronel, estirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, penotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzila, dissulfeto de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, tiocianato acetato de isobornila, metropreno, monossulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestanho, hidróxido de trifenilestanho, deet, ftalato de dimetila, e os compostos 1,5a, 6, 9, 9a, 9b-hexaidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldeido (MGK-11), 2-(2-etilexil)-3a,4,7,7a-tetraidro-4,7-metano-lH-isoindol-1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5- piridinodicarboxilato (MGK-326) e 2-(octiltio)etanol (MGK-874) .

Um agente antiparasitário que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser um peptideo ou proteína biologicamente ativos incluindo, mas não limitado a, depsipeptídeos, que agem na junção neuromuscular estimulando os receptores pré-sinápticos pertencentes à família do receptor de secretina, resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma modalidade de depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepsida (ver Wilson e col., Parasitology, janeiro de 2003, 126 (Pt 1): 79-86).

Um agente inseticida que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser um espinosin (por exemplo, espinosad) ou um composto derivado de piridilmetila substituída, tal como imidacloprid. Os agentes desta classe são descritos acima, e, por exemplo, na Patente US n2 4,742,060 ou EP 0 892 060, ambas incorporadas ao presente por referência. Pode estar bem dentro do nível do praticante da técnica decidir qual composto individual pode ser usado na formulação da invenção para tratar uma infecção particular de um inseto.

Em certas modalidades, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção é uma semicarbanoza, tal como metaflumizona.

Em outra modalidade, as composições da invenção podem vantajosamente incluir um ou mais compostos da classe isoxazolina de compostos. Estes agentes ativos são descritos em WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos incorporados ao presente por referência em sua totalidade.

Em outra modalidade da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe conhecida de agentes acaricidas, anti-helmínticos, antiparasitários e inseticidas) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes US n2s 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todas incorporadas ao presente por referência em sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como os descritos na literatura citada acima.

Em outra modalidade, os compostos anti-helmínticos da classe de amino acetonitrila (AAD) de compostos, tais como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, em WO 2004/024704; Sager e col., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky e col., Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181. As composições da invenção também podem incluir compostos ariloazol-2-il cianometilamino, tais como os descritos em US 2008/0312272 para Soll e col., que é incorporada ao presente em sua totalidade, e derivados tioamida destes coippostos, como descrito no Pedido de Patente US n° 12/582,486, depositado em 20 de outubro de 2009, que é incorporado ao presente por referência. Em outras modalidades, as composições podem incluir um ou mais compostos ariloazol-2-il cianometilamino, como descrito no Pedido de Patente US n£ 12/618,308, depositado em 13 de novembro de 2009, que é incorporado ao presente por referência em sua totalidade.

As composições da invenção também podem ser combinadas com compostos para-herquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind e col., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind e col., Medicai and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). A família de compostos para-herquamida é uma classe conhecida de compostos que incluem um núcleo espirodioxepino indol com atividade contra certos parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Além disso, a família de compostos marcfortina estruturalmente relacionados, tais como marcfortinas A-C, também é conhecida e pode ser combinada com as formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências aos derivados de para-herquamida podem ser encontradas, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5,703,078 e Patente US 5,750,695, todas incorporadas ao presente por referência em sua totalidade.

Em outro aspecto, a invenção se refere a um método que previne ou trata uma infecção ou infestação por parasita em animais de criação compreendendo administrar aos animais de criação uma formulação antiparasitária como descrito no presente. A invenção também é dirigida a um método de tratar um animal, vantajosamente um animal de criação, contra infecção por ectoparasitas pela administração de uma quantidade ectoparasiticidamente eficaz da composição da invenção. Os mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a humanos, gatos, cachorros, gado, galinhas, vacas, veados, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Em uma modalidade da invenção, os mamíferos tratados são humanos, gatos ou cachorros.

Em uma modalidade para tratamento contra ectoparasitas tais como carrapatos e pulgas, o ectoparasita é um ou mais inseto ou aracnídeo incluindo, mas não limitado, aos dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes, e Felicola.

Em uma modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita inclui aqueles dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados, a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolho, mosca-varejeira e combinações dos mesmos. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados, a pulgas de gatos e cachorros (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e outros), carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. e semelhantes), e ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. ou semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., e semelhantes), mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., e semelhantes) e moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp., e semelhantes) .

Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados, ao gênero de carrapato Boophilus, t especialmente os das espécies microplüs (carrapato de gado), decoloratus e annulatus; miiases, tais como por " Dermatobia hominis (conhecido como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (mosca-varejeira verde metálico); miiase de ovelha tais como por Lucilia sericata, Lucilia \ y cuprina (conhecido como mosca-vare jeira stífike na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Moscas proper, a saber, aquelas cujo adulto constitui o parasita, tal como Haematobia irritans (mosca de chifre); piolho, tais como Linognathus vitulorum, Damalinia, Solenoptes, etc.; e ácaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica como sendo nocivos para animais e humanos. Estes incluem, por exemplo, larvas de dípteros migrantes.

As composições da invenção também podem ser usadas contra ectoparasitas incluindo, mas não limitados, a Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus. Em outra modalidade da invenção, os compostos e composições da invenção são apropriados para controlar pragas incluindo Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e combinações dos mesmos.

Os nematódeos fitoparasitários incluem, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

Além disso, com ou sem os outros agentes pesticidas adicionados à composição, a invenção também pode ser usada para tratar outras pragas que incluem, mas não estão limitadas, a pragas: (1) da ordem dos Isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare e Porcellio scaber; (2) da ordem dos Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus; (3) da ordem dos Chilopoda, por exemplo, Geophilus carpophagus e Scutigera spp.; (4) da ordem dos Symphyla, por exemplo, Scutigerella immaculata; (5) da ordem dos Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina; (6) da ordem dos Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus; (7) da ordem dos Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blattella germanica; (8) da ordem dos Hymenoptera, por exemplo, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis e Vespa spp.; (9) da ordem dos Siphonaptera, por exemplo, Xenopsylla cheopisr Ceratophyllus spp., e Ctenocephalides spp.; (10) da ordem dos Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.; (11) da classe dos Arachnida, por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.; (12) da classe dos Bivalva, por exemplo, Dreissena spp. ; (13) da ordem dos Coleoptera, por exemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postiça, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp./ (14) da ordem dos Diptera, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.; (15) da classe dos Gastropoda, por exemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galha spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.; (16) da classe dos helmintos, por exemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma hraziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris tríchuria, Wuchereria bancrofti.; (17) da ordem dos Heteroptera, por exemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Píesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.; (18) da ordem dos Homoptera, por exemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.; (19) da ordem dos Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.; (20) da ordem dos Lepidoptera, por exemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.; (21) da ordem dos Orthoptera, por exemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.; (22) da ordem dos Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.; (23) da classe dos Protozoa, por exemplo, Eimeria spp.

Se apropriado, os compostos de acordo com a invenção podem, em certas concentrações ou taxas de aplicação, ser usados também como herbicidas, protetores, reguladores de crescimento ou agentes para melhorar as propriedades das plantas, ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluindo agentes contra viróides) ou como agentes contra MLO (organismos como micoplasma) e RLO (organismos como riquetsia). Se apropriado, eles também podem ser empregados como intermediários ou precursores para a síntese de outros compostos ativos.

Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma praga única ou combinação das mesmas.

Os compostos ativos de acordo com a invenção, em combinação com a boa tolerância da planta e toxicidade favorável para animais de sangue quente e sendo bem tolerados pelo ambiente, são apropriados para proteger plantas e órgãos de plantas, para aumentar os rendimentos da colheita, para melhorar a qualidade do material colhido e para controlar pragas de animais, em particular insetos, aracnídeos, helmintos, nematódeos e moluscos, que são encontrados na agricultura, na horticultura, em criação de animais, florestas, jardins e instalações de lazer, na proteção de produtos armazenados e de materiais, e no setor de higiene. Eles podem ser empregados de preferência como agentes de proteção de plantas. Eles são ativos contra espécies normalmente sensíveis e resistentes e contra todos ou alguns estágios de desenvolvimento. A descrição acima da invenção pretende ser ilustrativa e não limitante. Várias trocas ou modificações nas modalidades descritas podem ocorrer para os versados na técnica. Estas podem ser feitas sem sair do escopo ou espírito da invenção. A invenção é ainda descrita, por exemplo, nos seguintes exemplos não limitantes. Melhor compreensão da presente invenção e de suas muitas vantagens será obtida a partir dos seguintes exemplos não limitantes, dados a título de ilustração. Será evidente aos versados na técnica que estes exemplos não são limitantes, e que métodos similares para obter as seguintes transformações são possíveis.

Os seguintes exemplos descrevem a preparação de vários dimeros de lactona macrociclica de fórmula (I) derivados de monômeros de avermectina Bl usando vários grupos Rg e Ri0 e ligantes L. 0 termo "resíduo de avermectina Bl" nos seguintes exemplos se refere à seguinte estrutura ligada na posição 4' do átomo de oxigênio do grupo sacarídeo, onde R é iso-propila ou sec-butila. Para simplicidade, os exemplos abaixo representam a preparação de compostos tendo somente um grupo sec-butila na posição 25 da molécula. No entanto, todos os compostos descritos nos exemplos compreendem monômeros de avermectina ou de milbemicina substituídos com uma mistura de substituintes iso-propila e sec-butila nesta posição. Além disso, os dados espectrais nos exemplos somente refletem o componente principal tendo um substituinte sec-butila.

Similarmente, o termo "resíduo 5-0-TBS de avermectina Bl" se refere ao resíduo de avermectina BI onde o grupo 5-hidroxila foi protegido como o éter terc-butildimetilsilílico, tendo a estrutura mostrada abaixo: EXEMPLO 1 Um composto avermectina (XXXII) com a 5-hidroxila protegida e o 4"-hidróxi livre pode reagir com um diiodeto sob condições básicas para formar um composto dimérico. A desproteção do grupo 5-hidroxila na presença de um reagente tal como fluoreto de tetrabutilamônio pode, então, levar a um produto final desejado (XXXIII). EXEMPLO 2 Duas moléculas de um derivado 4"-epiamino de avermectina (XXXIV) podem ser convertidas em um produto dimérico (XXXVI) com um composto bis-aldeido (XXXV) sob condições de aminação redutivas. EXEMPLO 3 Duas moléculas de um derivado 5-0-TBS-4"-epiamino de avermectina (5-0-TBS-XXXIII) podem ser convertidas em um produto dimérico (XXXVII) com um cloreto de bis-acila sob condições básicas". A proteção do grupo 5-hidróxi com um grupo de proteção, tal como t-butildimetilsilila pode ou não ser necessária antes da formação do produto dimérico. EXEMPLO 4 Duas moléculas de 5-0-TBS-4"-epi amino avermectina XXXIII podem ser convertidas em um produto dimérico 21-B1-4 (ver Tabela 3) com um bis-cloroformato sob condições básicas. A proteção do grupo 5-hidróxi com um grupo de proteção tal como t-butildimetilsilila pode ou não ser necessária antes da formação do produto dimérico. EXEMPLO 5 Duas moléculas de um derivado 4"-epiamino avermectina XXXIII convertem a um produto dimérico (XXXVIII) com um bis-isocianato. EXEMPLO 6 Duas moléculas de um derivado de 4"-epiamino avermectina convertem a um produto dimérico (XXXIX) com um cloreto de bis-sulfonila sob condições básicas. EXEMPLO 7 0 composto 21-Β1-4 foi preparado pela reação do composto 4"-epi amino avermectina protegido com 5-0-terc-butildimetilsilila com um reagente bis-cloroformato na presença das bases volumosas diisopropiletilamina (DIEA) e dimetilaminopiridina (DMAP). 0 produto desejado foi formado após remoção do grupo de proteção silila.

Etapa 1: Bis(cloroformato) de 1,4-butanodiol (29 mg, 0,135 mmol, 1,0 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4"-epi-amino-5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi (400 mg, 0,406 mmol, 3,0 equiv.)λ N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (70 mg, 0,54 mmol, 4,0 equiv.) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (4 mg, 0,033 mmol, 0,24 equiv.) em tetraidrofurano (10 ml) a 0°C, em seguida deixados em temperatura ambiente de um dia para outro. Água (10 ml) foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila (10 mlx3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) como eluente para fornecer 150 mg (53%) do composto dimérico protegido com 5-O-TBS como um pó amarelo.

Etapa 2: Uma solução do dímero 5-O-TBS protegido da Etapa 1 (150 mg, 0,071 mmol, 1,00 equiv.) em 4 ml de solução de HF-piridina (preparada diluindo 25 g de solução de HF-piridina a 70% com 27,5 ml de tetraidrofurano seco, em seguida adicionando 12,5 ml de piridina a 0°C e agitando a suspensão durante 5 min) foi agitada de um dia para outro em temperatura ambiente. O valor do pH da solução da reação foi ajustado para 6 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução resultante foi extraida com acetato de etila (10 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 95 mg (71%) do composto dimérico de lactona macrocíclica 21-B1-4 como um sólido amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,87 (br d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,78 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 5,76-5,70 (m, 4H), 5,57 (dd, J= 10,0, 2,4 Hz, 2H) , 5,44 (br s, 2H), 5,40 (d, J = 4, 0 Hz, 2H) , 5,37 (m, 2H) , 4,99 (br d, J= 7,0 Hz, 2H) , 4.78 (d, J = 2,8 Hz, 2H) , 4,70 (s, 4H) , 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15-4,02 (m, 4H) , 3,98 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,90-3,78 (m, 6H), 3,70-3,56 (m, 4H), 3,48 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 6H), 3,43 (s, 6H), 3,30 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,32-2,20 (m, 10H) , 2,02 (dd, J= 12,0, 3,0 Hz, 2H) , 1,89 (s, 6H) , 1.78 (dd, J= 10,5, 2,5 Hz, 2H), 1,68-1,43 (m, 16H), 1,49 (s, 6H) , 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 6H) , 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 0,92 (d, J = 7,5 Hz, 6H) , 0,90 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 2H). LC-MS (eletropulverização) m/z 1908 (M+Na+) . EXEMPLO 8 Um composto ligado a bis-uréia foi preparado reagindo 4"-epi-amino-5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi com um ácido bis-carboxilico na presença do agente de acoplamento de peptideo, difenilfosforil azida (DPPA). A remoção do grupo de proteção silila forneceu o composto desejado.

Etapa 1: DPPA (380 mg, 1,38 mmol, 3,0 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4"-epi-amino-5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi (1,0 g, 1,01 mmol, 2,2 equiv.), ácido octanodióico (80 mg, 0,46 mmol, 1,0 equiv.) e trietilamina (140 mg, 1,38 mmol, 3,0 equiv.) em tolueno (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 6 h a 90°C, lavada com HC1 aquoso diluido (1,0 M, 20 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2) e as camadas orgânicas combinadas e lavadas com salina (20 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para fornecer 400 mg (41%) do composto dimérico 5-O-TBS protegido como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.

Etapa 2: Uma solução do composto dimérico 5-0-TBS protegido da Etapa 1 (400 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) em 15 ml de solução de HF-piridina (preparada por diluição de 25 g de solução de HF-piridina a 70% com 27,5 ml de THF seco, em seguida adicionando 12,5 ml de piridina a 0°C e agitando a suspensão durante 5 min) foi agitada durante 8 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução de reação foi ajustado para 6 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (40 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina (100 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano/metanol (20:1) como eluente para fornecer 70 mg (19%) do composto dimérico 22-B1-6 como um pó amarelo claro. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 5,87 (br d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,81 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 5,80-5,74 (m, 4H), 5,57 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 2H) , 5,45 (br s, 2H), 5,43 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,41 (m, 2H), 5,02 (br d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 2,8 Hz, 2H) , 4,71 (s, 4H) , 4,32 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,93-3,78 (m, 6H), 3,76-3,55 (m, 4H), 3,48 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,45 (s, 6H), 3,43 (s, 6H), 3,31 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 3,30-3,10 (m, 4H), 3,24 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 10Η) , 2,05 (dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 2H) , 1,90 (s, 6H) , 1,78 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 2H) , 1,70-1, 35 (m, 16H) , 1,47 (s, 6H) , 1,30-1,20 (m, 4H), 1,25 (d, J= 6,3 Hz, 6H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 6H), 1,17 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 0,97 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 0,93 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 0,88 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 2H). LC-MS (eletropulverização) m/z 1934 (M + Na+) . EXEMPLO 9 O composto 26-Bl mostrado acima com um ligante arileno foi preparado por reação de uma 4"-desoxi-4"-aminoxi avermectina BI com benzeno-1,3-dicloroformato.

Etapa 1: 5-O-TBS-avermectina Bj A uma solução de avermectina Bi (43,7 g, 50, 0 mmol, 1,0 equiv.) e imidazol (18,7 g, 275 mmol, 5,5 equiv. ) em N,N-dimetilformamida (300 ml) foi adicionada uma solução de terc-butilclorodimetilsilano (18,9 g, 125 mmol, 2,5 equiv.) em N,N-dimetilformamida (50 ml) gota a gota em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10 a 1:2) como eluente para fornecer 33,0 g (67%) de 5-O-TBS-avermectina Bi como um sólido branco. LC-MS (eletropulverização) m/z 1009 (M + Na+) .

Etapa 2: 5-0-TBS-4"-oxoavermectina Bi Dimetilsulfóxido (2,37 g, 30,36 mmol, 6,0 equiv.) foi adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de oxalila (1,41 g, 11,13 mmol, 22 equiv.) em diclorometano (25 ml) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi agitada durante cerca de 10 min e adicionada a uma solução de 5-0-TBS-avermectina Bi (5,0 g, 5,06 mmol, 1,0 equiv.) em diclorometano (25 ml) gota a gota, com agitação a -78°C durante 30 min, em seguida trietilamina (5,12 g, 50,6 mmol, 10,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante 30 min a -60°C e deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante cerca de 45 min. A solução da reação foi arrefecida pela adição de água (50 ml) e separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. A filtração e a remoção do solvente forneceram 4,9 g (98%) de 5-0-TBS-4"- oxoavermectina Βχ como um sólido amarelo. LC-MS (eletropulverização) m/z 1007 (M+Na+) .

Etapa 3: 5-Q-TBS-4"-epi-avermectina Bi Boroidreto de sódio (15 mg, 0,40 mmol, 2,0 equiv.) foi adicionado em porções a uma solução de 5-0-TBS-4"-oxoavermectina Bi (200 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) em metanol (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente, arrefecida pela adição de água (5 ml) , extraída com diclorometano (30 ml x 2) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração e concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10 a 1:3) como eluente para fornecer 120 mg (60%) de 5-0-TBS-4"-epi-avermectina Bi como um sólido amarelo (o subproduto secundário 5-0-TBS-4"-avermectina BI foi removido durante este estágio) : LC-MC (eletropulverização) m/z 1009 (M+Na+) . Etapa 4: 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"-(R)-trifluor metanosulfonato Anidrido trifluorometanosulfônico (3,77 g, 13,4 mmol, 4,0 equiv.) foi adicionado gota a gota em uma solução de 5-0-TBS-4"-epi-avermectina Βχ (3,3 g, 3,34 mmol, 1,0 equiv.) e piridina (2,11 g, 26,7 mmol, 8,0 equiv.) em diclorometano (100 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente, diluída com diclorometano (100 ml), e lavada com HC1 aquoso 10% (10 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas sob sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 3,35 g (90%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"-{R)-trifluormetanosulfonato como um sólido marrom. LC-MS (eletropulverização) m/z 1141 (M-Na+) . Etapa 5: 5-0-TBS-4"-desoxi-4"-(S)-ftalimidóxi Avermectina BI

Uma suspensão de N-hidroxiftalimida (2,93 g, 18 mmol, 6,0 equiv.) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,82 g, 12 mmol, 4,0 equiv.) em CH3CN (40 ml) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente e adicionada a uma solução de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"-(R)-trifluor metanosulfonato (3,35 g, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) em acetonitrila (40 ml) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:15 a 1:5) como eluente para fornecer 1,7 g (50%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"-(S)-ftalimidóxi-avermectina Βχ como um sólido amarelo brilhante. LC-MS (eletropulverização) m/z 1154 (M+Na+) .

Etapa 6: 4"-desoxi—4"-(5)-ftalimidóxi-avermectina Bi 5-0-TBS-4"-desoxi-4"-(S)-ftalimidóxi-avermectina Βχ (400 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em solução de HF-piridina (15 ml, preparado pela diluição de 25 g de solução de HF-piridina a 70% com 27,5 ml de tetraidrofurano seco, em seguida adicionando 12,5 ml de piridina a 0°C e agitando a suspensão durante 5 min). A solução resultante foi agitada de um dia para outro em temperatura ambiente, diluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (50 ml x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), secadas sob sulfato de sódio anidro. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5 a 1:2) como eluente para fornecer 172 mg (48%) de 4"-desoxi-4"-(S)-ftalimidóxi-avermectina Bi como um pó branco. LC-MS (eletropulverização) m/z 1040 (M+Na+) .

Etapa 7: 4"-desoxi-(S)-aminóxi-avermectina Bi Hidrazina monoidratada (8,1 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionada a uma solução de 4"-desoxi-4"-(S)-ftalimidóxi-avermectina Bi (86 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv.) em etanol (5 ml) . A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente, diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml), e secas sob sulfato de sódio anidro. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo foi recristalizado com diclorometano/hexano (10:1) para fornecer 60 mg (68%) de 4"-desoxi-4(S)-aminóxi-avermectina Bi como um pó branco. LC-MS (eletropulverização) m/z 910 (M + Na+) .

Etapa 8; Composto 26-B1 Benzeno-1,3-dicloroformato (2,4 mg, 0,01 mmol, 1,0 equiv.) foi adicionado a uma solução de 4"-desoxi-4"-(S)-aminóxi-avermectina Bi (26,6 mg, 0,03 mmol, 3,0 equiv.) em tetraidrofurano anidro (2 ml) a 0°C em um tubo de 10 ml. A solução resultante foi agitada durante 10 h em temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel com metanol/diclorometano (1:60 a 1:50) como eluente para fornecer 14,3 mg (74%) de 26-B1 como um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ 10,96 (br s, 2H), 7,96 (s, 2H) , 7,43 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 5,87 (br d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,78 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 5,77-5,50 (m, 4H) , 5,36 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 5,27 (br s, 2H), 5,23 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,83 (br d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,72 (d, J= 3,0 Hz, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 4,57 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 3,91 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 3,85-3,63 (m, 6H) , 3,62-3, 50 (m, 4H) , 3,41 (s, 2H) , 3,39 (s, 6H) , 3,30 (s, 6H) , 3,17 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 3,05 (d, J = 2,0 Hz, 2H) , 2,88 (s, 4H) , 2,74 (s, 4H) , 2,58 (m, 2H) , 2,32-2,07 (m, 10H), 2,02 (dd, J= 12,0, 3,0 Hz, 2H) , 1,71 (s, 6H) , 1,58 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 2H) , 1, 65-1, 40 (m, 8H) , 1,48 (s, 6H) , 1,29 (d, J= 6,5 Hz, 6H) , 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,08 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 0,95 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 0,89 (d, J = 7, 5 Hz, 6H) , 0,80 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 2H). LC-MS (eletropulverização) m/z 1960 (M + Na+) . EXEMPLO 10 Um dímero de avermectina BI mostrado abaixo, em que L é um ligante C6 alquileno e Rg e Rio são cada um -ONHC(=0)NH- foi preparado pela reação de 4"-aminóxi Avermectina Bl com um reagente bis-isocianato.

Etapa 1: 5-O-TBS-avermectina Bi A uma solução de avermectina Bi (43,7 g, 50,0 mmol, 1,0 equiv. ) e imidazol (18,7 g, 275 mmol, 5,5 equiv.) em N,N-dimetilformamida (300 ml) foi adicionada uma solução de terc-butilclorodimetilsilano (18,9 g, 125 mmol, 2,5 equiv.) em N,N-dimetilformamida (50 ml) gota a gota, em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10 a 1:2) como eluente para fornecer 33,0 g (67%) de 5-0-TBS-avermectina Bi como um sólido branco. LC-MS (eletropulverização) m/z 1009 (M+Na+) .

Etapa 2: 5-Q-TBS-4"-desoxi-avermectina Bj-4"-(5)-trifluor metanosulfonato Anidrido trifluormetanosulfônico (5,72 g, 20,28 mmol, 2,0 equiv.) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-O-TBS-avermectina Bi (10 g, 10,13 mmol, 1,0 equiv.) e piridina (3,2 g, 40,51 mmol, 4,0 equiv.) em diclorometano (150 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0°C em um banho de gelo/sal, diluida com diclorometano (100 ml) e lavada com HC1 aquoso 10% (100 ml x 2) e salina (100 ml) . As camadas orgânicas foram secas sob sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com éter de petróleo/diclorometano/acetato de etila (10:2:1) como eluente para fornecer 10 g (88%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"-(S)-trifluormetanosulfonato como um sólido amarelo. LC-MS (eletropulverização) m/z 1141 (M+Na+) .

Etapa 3: 5-0-TBS-4"-desoxi-4"-(R)-ftalimidóxi-avermectina Bi Uma suspensão de N-hidroxiftalimida (8,63 g, 52,90 mmol, 6,0 equiv.) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5,36 g, 35,21 mmol, 4,0 equiv.) em acetonitrila (100 ml) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente e adicionada a uma solução de 5-0-TBS-4"-desoxi-avermectina Bi-4"-(S)-trifluormetanosulfonato (9,87 g, 8,82 mmol, 1,0 equiv. ) em acetonitrila (100 ml) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina (100 ml x 2) e secas sob sulfato de sódio. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:8) como eluente para fornecer 4,0 g (40%) de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"-{R)-ftalimidóxi-avermectina Bi como um sólido amarelo claro. LC-MS (eletropulverização) m/z 1154 (M+Na+) .

Etapa 4: 5-0-ΤΒ3-4"-ά63θχΐ-4"-(R)-aminóxi-avermectina Bi Hidrazina monoidratada (18 mg, 0,33 mmol, 1,5 equiv.) foi adicionada a uma solução de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"-(R)-ftalimidóxi-avermectina Βχ (250 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) em etanol (15 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente, diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 3) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (50 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), e secas sob sulfato de sódio anidro. Após filtração e remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5 a 1:2) como eluente para fornecer 0,16 g (73%) de 5-0-TBS-4,/-desoxi-4"- {R) -aminóxi-avermectina Βχ como um sólido amarelo claro. LC-MS (eletropulverização) m/z 1025 (M+Na+) . Etapa 5: 1,6-diisocianatoexano Difosgênio (238 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado gota a gota a uma solução de hexano-1,6-diamina (116 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) e N1, N1, N8, N8- tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (857 mg, 4,0 mmol, 4,0 equiv.) em diclorometano (10 ml) a 0°C sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 10 min a 0°C, diluída com diclorometano (20 ml), lavada cora HC1 aquoso 1 M (10 ml x 3) e hidróxido de sódio aquoso 1 M (10 ml). A camada orgânica foi lavada com salina (20 ml), separada, seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 101 mg (60%) de 1,β-diisocianatoexano como um óleo amarelo brilhante. Etapa 6: 5-O-TBS-30-B1-6 A uma solução de 5-0-TBS-4"-desoxi-4"-(R)-aminóxi-avermectina Βχ (105 mg, 0,105 mmol, 2,1 equiv.) e trietilamina (15,2 mg, 0,15 mmol, 3,0 equiv.) em diclorometano (5 ml) foi adicionado 1,6-diisocianatoexano (8,4 mg, 0,05 mmol, 1,0 equiv.) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 12 h, diluída com diclorometano (20 ml) , lavada com HC1 aquoso 1 M (10 ml x 3) e hidróxido de sódio aquoso 1 M (10 ml). A camada orgânica foi lavada com salina (10 ml) , separada, seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano/metanol (150:1 a 50:1) como eluente para fornecer 50 mg (46%) de 5-O-TBS-30-B1-6 como um sólido amarelo brilhante.

Etapa 7: 30-B1-6 Uma solução de 5-O-TBS-30-B1-6 (50 mg, 0,023 mmol, 1,0 equiv.) em 2 ml de solução de HF-piridina (preparada por diluição de 25 g de solução de HF-piridina a 70% com 27,5 ml de THF seco, em seguida adicionando 12,5 ml de piridina a 0°C e agitando a suspensão durante 5 min) foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente. O valor de pH da solução de reação foi ajustado em 6 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (15 ml x 2) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina (20 ml) secas sob sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano/metanol (20:1) como eluente para fornecer 30 mg (67%) de 30-B1-6 como um sólido amarelo claro. XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 5,88 (br d, J = 10,0 Hz, 2H) , 5,81 (d, J= 1,5 Hz, 2H) , 5,80-5, 72 (m, 4H) , 5,59 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 2H), 5,45 (br s, 2H), 5,44-5,32 (m, 4H), 5,01 (br d, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,79 (d, J= 2,8 Hz, 2H) , 4,70 (s, 4H) , 4,32 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,99 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,94-3,79 (m, 6H) , 3,60-3,52 (m, 4H) , 3,48 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 6H) , 3,36 (s, 6H) , 3,31 (d, J= 2,0 Hz, 2H) , 3,30-3,14 (m, 4H) , 3,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 2,32-2,15 (m, 10H) , 2,05 (dd, J = 12,0, 3,0 Hz, 2H), 1,90 (s, 6H) , 1,81 (dd, J= 10,5, 2,5 Hz, 2H) , 1,75-1, 40 (m, 16H) , 1,52 (s, 6H) , 1, 40-1,20 (m, 4H) , 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 0,95 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 0,93 (d, J= 7,5 Hz, 6H), 0,88 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 2H). LC-MS (eletropulverização) m/z 1966 (M + Na+) .

Atividade Biológica contra Parasitas de Animal Atividade contra Caenorhabd.itis elegans Os compostos formulados em 100% de DMSO são testados em placas de microtitulação contendo 50 μΐ de meio de crescimento de nematódeo, 1% de E. coli e 20 Ll C. elegans. A eficácia de um composto é determinada com base na motilidade das larvas conforme comparado à motilidade média dos poços controle contendo somente DMSO. Um ensaio de dose resposta é conduzido com compostos com >80% de redução na motilidade no ensaio primário para determinar um valor de EC50. Os compostos 21-B1-4, 22-B1-5, 22-B1-6, 27-B1, 28-Bl- 4, 29-Β1-6, 30-Β1-6 e 33-B1-4 foram medidos para ter valores de EC50 menores do que 0,5 ppm neste ensaio.

Atividade contra Haemonchus contortus Os compostos formulados em 100% de DMSO são testados em placas de microtitulação contendo 50 μΐ de meio de nematódeo, 7% de pasta fecal e 20 Ll H. contortus. A eficácia de um composto é determinada com base na motilidade das larvas conforme comparado à motilidade média dos poços controle contendo somente DMSO. Um valor de MIC90 é calculado pela determinação da dose mais baixa em que houve uma redução de 90% na motilidade conforme comparado aos poços controle. Os compostos 21-B1-4, 22-B1-5, 22-B1-6, 27-B1, 28-B1-4, 29-B1-6, 30-B1-6, 31-B1-4, 32-B1-4 e 33-Bl-4 foram medidos para ter valores de MIC90 menores do que 0,5 ppm neste ensaio.

Atividade contra Aedes aegypti Os compostos formulados em 100% de DMSO são testados em placas de microtitulação contendo 180 μΐ IX de meio de caldo de caldo Luria e 10 larvas de A. aegypti neonatais. A eficácia de um composto é determinada com base na motilidade das larvas conforme comparado à motilidade média dos poços controle contendo somente DMSO. Um ensaio de dose resposta é conduzido com compostos com >80% de redução na motilidade no ensaio primário para determinar um valor de EC50. Os compostos selecionados são promovidos para ensaios com inseticidas secundários. Neste ensaio, verificou-se que os compostos 21-B1-4, 27-Bl, 28-B1-4, 29-B1-6 e 33-B1-4 têm valores de EC50 menores do que 1 ppm. A invenção é ainda descrita pelos seguintes parágrafos numerados: 1. Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: A é uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla;

Ri e R5 são independentemente hidrogênio, hidroxila, oxo, oximino ou alcoxiimino, desde que Ri seja somente hidroxila quando A for uma ligação simples e que R5 seja hidroxila somente quando B for uma ligação simples; R2 e R6 são independentemente Ci-Ce alquila linear ou ramificado, C2-C8 alquenila ou C3-C8 cicloalquila; R3 e R7 são independentemente hidroxila, metóxi, oxo, hidroximino ou alcoxiimino; R4 e R8 são independentemente hidrogênio, hidroxila, Ci-Ce alcanoilóxi, benzoilóxi, di-Ci-C8 alquilamino benzoilóxi, (Ci-C8 alcóxi)p, Ci-C8 alquiltio, Ci-C8 alquiltioalcóxi ou oleandrossilóxi; R9 e Rio são independentemente grupos di-radicais selecionados de uma ligação, 0, NRn, -NRuC (=0)-, - NRuC(=S)-, -NRuC(=0)0-, -0NRnC (=0)-, -0NRnC (=0) 0-, - 0NRnC(=0)NRu-, -0C(=0)0-, -N (Ru) C (=0) N (Ru)-, - N(Ru)C(=S)N(Ru)-, -N(Ru)S(0)2N(Rn)-, -N (Rn) S (0) 2-, - N(Rn)S(0)N(Ru)-, -N(Rn)S(0)-, -C(=NRu)-, -C(=0)-, - C(=0)N(Ru)_, e -C(=S)N(Ru)-;

Ri é H ou R2; L é um ligante di-radical selecionado de uma ligação Ci-C2o alquileno, C2-C20 alquenileno, C2-C2o alquinileno, C3-C8 cicloalquileno, arileno, arilóxi arileno, heteroarileno, ou qualquer combinação dos mesmos, que pode conter opcionalmente um átomo de N, 0, S, P, ou Si; e em que dito ligante pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos selecionados de ciano, nitro, hidróxi, halogênio, 0, N, S, Ci-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, Ci-C6 alcóxi, C1-C6 tioalquila, oxo, oximino, e alcoxiimino; m e n são independentemente 0, 1 ou 2/ e p é 1-3; em que Rg e Ri0 podem ser conectados a quaisquer dois átomos do ligante L. 1. O composto do parágrafo Ϊ, em que: A e B são ambos ligações duplas; e m e n são 2. 2. O composto do parágrafo 1, em que: A e B são ambos ligações simples; e m e n são 2. 3. O composto do parágrafo 1, em que R3 e R7 são independentemente hidroxila ou metóxi; e R2 e R6 são independentemente sec-butila ou iso-propila. 4. O composto do parágrafo 1, em que Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidroxila. 5. O composto do parágrafo 1, em que L é C1-C20 alquileno ou arileno; e R9 e Ri0 são independentemente 0, NRU, -NR11C (=0) -NRnC (=0) 0-, -ONRuC (=0)-0NRnC (=0) 0-, -0NRnC(=0)NRii-, -0C(=0)0-, -N (Rn) C (=0) N (Rn)ou - N(Ru)S (0)2-, -N(Rn)S(0)N(Rn)-. 6. 0 composto do parágrafo 1, em que: Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidroxila; R2 e Rô são independentemente sec-butila, iso-propila ou cicloexila; R3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e R8 são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente nitrogênio ou oxigênio; e L é C2-C20 alquileno ou arileno; e m e n são independentemente 0 ou 2. 7. 0 composto do parágrafo 1, em que: Ri e R5 são independentemente hidrogênio ou hidroxila; R2 e Rõ são independentemente sec-butila, iso-propila ou cicloexila; R3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e R8 são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -NRnC (=0)-NRnC(=0)0, -ONR11C (=0)-ONR11C (=0)0-, -ONRnC (=0) NRu-, -00(=0)0-, - N(Rii)C(=0)N(Ru)-, ou -N (Rn) S (0) 2-, -N (Rn) S (0)N (Rn)-; L é C2-C20 alquileno ou arileno; e m e n são independentemente 0 ou 2 8. 0 composto do parágrafo 1, em que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rç são independentemente isopropila ou sec-butila; R3 e R7 são hidroxila ou metóxi; R4 e R8 são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente oxigênio ou NRu; e L é C2-C10 alquileno ou arileno. 9. 0 composto do parágrafo 1, em que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e Rô são independentemente iso-propila ou sec-butila; R3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroxiimino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -NRnC(=0)-/ -NRnC(=0)0, -ONRnC (=0)-ONR11C (=0)0-, -ONRuC (=0) NRn-, - N(Ru)C(=0)N(Rii)-, ou -N (Rn) S (0) 2-; e L é C2-Cio alquileno ou arileno. 10. 0 composto do parágrafo 1, em que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples;

Ri e R5 são hidrogênio; R2 e R6 são independentemente iso-propila ou sec-butila; R3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio;

Rg e Rio são independentemente -NRuC(=0)-, -NRnC(=0)0, -ONRuC (=0)-, -ONRuC (=0) 0-, -ONRuC (=0) NRn-, - N (Rn) C (=0) N (Rn) -, ou -N (Rn) S (0) 2-; e L é C2-Cio alquileno ou arileno. 11. 0 composto do parágrafo 10 ou 11, em que: R3 e R7 são hidroxila;

Rg e Rio são independentemente -NRnC (=0)-NRnC(=0)0, -0NRuC(=0)-0NRnC(=0)0-, -0NRnC(=0)NRn-, ou -N(Ru)C(=0)N(Ru)-/ e L é C2-Cio alquileno. 12. 0 composto do parágrafo 10 ou 11 em que: R3 e R7 são hidroxila;

Rg e Rio são independentemente -NRnC(=0)-, -NRnC (=0)0, -ONRuC(=0)-, -ONRuC(=0)0-, -ONRnC(=0)NRu-, ou -N(Rn)C(=0)N(Ru)-; e L é fenileno. 13. 0 composto do parágrafo 12, em que: Rg e Rio são independentemente -ONRnC (=0)-, - ONRnC (=0)0-, -ONRnC (=0) NRU-, ou -N (Rn) C (=0) N (Rn) Rn é hidrogênio ou Ci-Cs alquila; e m e n são 2. 14. 0 composto do parágrafo 12, em que: Rg e Rio são independentemente -ONRnC (=0)-, - ONRnC (=0)0-, -ONRnC (=0) NRn-, ou -N (Rn) C (=0) N (Rn)-;

Rn é hidrogênio ou Ci-Cg alquila; e m e n são 0. 15. 0 composto do parágrafo 13, em que: Rg e Rio são independentemente -ONRuC (=0)- ONRuC (=0) 0-, -0NRuC (=0)NRn-, ou -N (Ru) C (=0) N (Rn) Rn é hidrogênio ou Ci-Cg alquila/ e m e n são 2. 16. 0 composto do parágrafo 13, em que: Rg e Rio são independentemente -ONRuC (=0)-, - ONRuC(=0)0-, -ONRuC(=0)NRu-f ou -N(Ru)C(=0)N(Ru)-;

Ru é hidrogênio ou Ci-Cg alquila; e m e n são 0. 17. Uma composição para o tratamento ou prevenção de uma infecção parasitária em um animal compreendendo pelo menos um composto do parágrafo 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 18. Uma composição para combater pragas em plantas ou material de propagação de planta compreendendo pelo menos um composto do parágrafo 1, ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, e um veiculo agricolamente aceitável. 19. Um método para tratar ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária em um animal compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto do parágrafo 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao animal necessitando do mesmo. 20. Um método para tratar ou prevenir uma infecção ou infestação parasitária em um animal compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto do parágrafo 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao animal necessitando do mesmo. 21. Um método para combater ou controlar pragas em plantas em crescimento, material de propagação de planta, material contendo madeira, ou material derivado de madeira compreendendo contatar as pragas, plantas, material de propagação de planta, ou o solo ou água em que as plantas estão crescendo, ou o material contendo madeira ou material derivado de madeira, com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal agricolamente aceitável do mesmo. 22. Uso do composto do parágrafo 1 no tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária em um animal. 23. Uso do composto do parágrafo 1 na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária em um animal.

Tendo, assim, descrito em detalhe as modalidades preferidas da presente invenção, deve ser entendido que a descrição acima da invenção pretende ser ilustrativa e não limitada aos detalhes particulares descritos na descrição acima, uma vez que muitas variações aparentes da mesma são possíveis. Várias mudanças ou modificações na modalidade descrita podem ocorrer aos peritos na técnica. Estas variações, mudanças e modificações podem ser feitas sem sair do escopo ou espírito da invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado pelo fato de que: A ê uma ligação simples ou dupla; B é uma ligação simples ou dupla; Ri e Rs são, independentemente, hidrogênio, hidroxila, oximino ou alcoxiimino, com a condição de que Rj seja hidroxila somente quando A for uma ligação simples, e que Rs seja hidroxila somente quando B for uma ligação simples; R2 e Ré sâo, independentemente, alquila linear Ci-Ce ou ramificada, alquenila C?-Ce ou cícloalquila Ca-Ce linear ou ramificada; Rs e Ri são, independentemente, hidroxila, metóxi, hidroximino ou alcoxiimino; Ri e Re são, independentemente, hidrogênio; R.9 e Rio são, independentemente, grupos dirradicais selecionados de uma ligação, 0, -ONRnC (=0)-, -ONRnC (=0) 0-, -ONRnC(=0)NRn-, -0C(=0)0-, -C(=NRn)-, -C(=0)-, e - C (=0) N (Rn) Rn é H ou R2; L é um ligante dirradical selecionado de alquileno Ci-C20, alquenileno C2-C20, alquinileno C2-C20, cicloalquileno C3-C8, e arileno C1-C10; m e n são, independentemente, 1 ou 2; e p é 1, 2 ou 3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A e B são ambos ligações duplas; e nem são 2.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A e B são ligações simples; e nem são 2.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R3 e R7 são, independentemente, hidroxila ou metóxi; e R2 e Rõ são, independentemente, sec-butila ou iso-propila,

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri e R5 são, independentemente, hidrogênio ou hidroxila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L é alquileno C1-C20 ou arileno C1-C10; e Rg e Rio são independentemente 0, -ONRuC (=0)-, - ONRuC (=0) 0-, -ONRuC (=0)NRn-, ou -0C(=0)0-,.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ri e R5 são, independentemente, hidrogênio ou hidroxila; R2 e Rõ são, independentemente, sec-butila, iso- propila ou cicloexila; R3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroximino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são, independentemente, nitrogênio ou oxigênio; e L é alquileno C2-C20 ou arileno C1-C10; e m e n são independentemente 2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ri e Rs são, independentemente, hidrogênio ou hidroxila; R2 e R6 são, independentemente, sec-butila, iso- propila ou cicloexila; R.3 e R.7 são hidroxila, metóxi ou hidroxiimino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRnC(=0)0-, -ONRuC(=0)NRn-, ou -0C(=0)0-; e L é alquileno C2-C20 ou arileno C1-C10; e m e n são, independentemente, 2.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla; Ri e Rs são hidrogênio; R2 e R6 são, independentemente, isopropila ou sec-butila; R3 e R7 são hidroxila ou metóxi; R4 e Rs são hidrogênio; Rg e Rio são, independentemente, oxigênio; e L é alquileno C2-C10 ou arileno C1-C10.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é uma ligação dupla; B é uma ligação dupla; Ri e Rs são hidrogênio; R2 e R6 são, independentemente, iso-propila ou sec- butila; R.3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroxiimino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são independentemente -ONRuC (=0)-, - ONRnC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn; e L é alquileno C2-C10 ou arileno C1-C10.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é uma ligação simples; B é uma ligação simples; Ri e Rs são hidrogênio; R2 e Rõ são, independentemente, iso-propila ou sec-butila; R3 e R7 são hidroxila, metóxi ou hidroxiimino; R4 e Rs são hidrogênio; R9 e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRuC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn-; e L é alquileno C2-C10 ou arileno C1-C10.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que: R3 e R7 são hidroxila; R9 e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRuC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn-; e L é alquileno C2-C10.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que: R.3 e R.7 são hidroxila; R.9 e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRnC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn; e L é fenileno.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: R9 e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRuC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn-; Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Cs; e m e n são 2.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: R9 e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRuC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn-; Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Cs.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: Rg e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRuC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn-; Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Cs; e m e n são 2.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: Rg e Rio são, independentemente, -ONRuC (=0)-, - ONRuC(=0)0-, ou -ONRuC (=0)NRn-; Rn é hidrogênio ou alquila Ci-Ce.

18. Composição para o tratamento ou prevenção de uma infecção parasitica em um animal caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

19. Composição para combater pragas em plantas ou material de propagação das plantas caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, e um veiculo agricolamente aceitável.

20. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitica em um animal necessitando do mesmo.

21. Método para combater ou controlar pragas em plantas em crescimento, material de propagação das plantas, material contendo madeira ou material derivado de madeira, caracterizado pelo fato de compreender contatar as pragas, plantas, material de propagação das plantas, ou o solo ou a água em que as plantas estão crescendo, ou o material contendo madeira ou material derivado de madeira, com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal agricolamente aceitável do mesmo.