MXPA02009909A - Nuevas combinaciones de antihelminticos. - Google Patents

Abstract

Una composicion antihelmintica que comprende: (a) uno o mas ingredientes activos que son integrantes de la familia de las lactonas macrociclicas; y (b) uno o mas ingredientes activos que son integrantes de la familia de los espirodioxepinoindoles. La composicion se usa para tratar o prevenir enfermedades parasitarias.

Description

NUEVAS COMBINACIONES DE ANTIHELMÍNTICOS Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La presente invención está relacionada con nuevas composiciones antihelmínticas en general, y, más específicamente, con composiciones que contienen como ingredientes activos por lo menos un integrante de la familia de lactonas macrocíclicas y por lo menos un integrante de la familia de espirodioxepinoindoles. 2. Descripción de la tecnología El control de las infecciones parasitarias en las poblaciones humanas y de animales sigue siendo una importante tarea mundial. Los organismos causantes se pueden clasificar como miembros endoparasitarios de las clases Nematoda, Cestoidea y Trematoda o del fílum Protozoa, o como miembros ectoparasitarios del fílum Arthropoda. El grupo anterior comprende infecciones del estómago, intestinos, sistema linfático, tejidos, hígado, pulmones, corazón y cerebro. Los ejemplos incluyen la triquinosis, filariasis linfática, oncocerciasis, esquistosomiasis, leishmaniasis, tripanosomiasis, giardiasis, coccidiosis y malaria. Los ectoparásitos incluyen los piojos, garrapatas, ácaros, moscas picadoras, pulgas y mosquitos. Estos muchas veces actúan como vectores y huéspedes intermedios para los endoparásitos, para transmisión a huéspedes humanos o animales. Aunque ciertas helmintiasis se pueden tratar con fármacos conocidos, con el desarrollo evolucionarlo de la resistencia ha surgido la necesidad de seguir buscando una mejor eficacia en los agentes antihelmínticos de próxima generación.

Desde hace mucho tiempo se reconoce que el control de ectoparásitos, tales como las pulgas, garrapatas, moscas picadoras, y semejantes, constituye un aspecto importante de los regímenes de salud de humanos y animales. Los tratamientos tradicionales eran de aplicación tópica, tal como los famosos baños para el ganado, y de hecho tales tratamientos siguen teniendo un uso muy amplio. Sin embargo, el enfoque más moderno de la investigación ha sido hacia los compuestos que se pueden administrar a los animales por vía oral o parenteral, y que puedan controlar las poblaciones ectoparasitarias al ser tóxicos para los parásitos individuales cuando ingieren la sangre del animal tratado.

El control de los endoparásitos, especialmente de los parásitos intestinales, también ha sido muy importante para los regímenes de salud de seres humanos y animales.

Aunque se usan varios ectoparasiticidas y endoparasiticidas, éstos tienen diversos problemas, que incluyen un espectro de actividad limitado, la necesidad de tratamientos repetidos, y, en muchos casos, la resistencia de los parásitos. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos endoparasiticidas y ectoparasiticidas es esencial para asegurar el tratamiento seguro y eficaz de una amplia gama de parásitos durante un largo período de tiempo.

Las milbemicinas y avermectinas son un grupo de macrólidos antihelmínticos e insecticidas que se han preparado mediante el cultivo de microorganismos; se describen en su conjunto en GB-A- 1,390,336, J. Antibiotics 29(3), 76-14 a 76-16 y 29 (6), 76-35 a 76-42, GB-A-2 170499, EP-A-O 073 660 y EP-A-0 204 421. Otras milbemicinas y avermectinas con actividad antihelmíntica se describen en GB-A-2 176 180, EP-A-0212 867, EP-A-0237 339, EP-A-0241 146, EP-A-0214731, EP-A-0 194 125, EP-A-0 170,006, y la Patente de EE. UU. No. 4,285,963. La ivermectina se describe en la Patente de EE. UU. No. 4,199,569.

Las avermectinas son una familia de compuestos estrechamente relacionados, producidos por Streptomyces avermitilis y otros microorganismos o por métodos sintéticos o semisintéticos. Los integrantes de la familia de la avermectina (C-076) incluyen otros derivados de lactonas pentacíclicas de 16-miembros, principalmente A\?, A2a, Bja, B2a además de otros componentes menores, A]^, A2 , Blb> ^2b> 1ue t°dos comparten en cierto grado una actividad antiparasitaria y acaricida. La ivermectina se ha comercializado para el tratamiento de diversos helmintos parásitos intestinales y gusano del corazón en animales, y para la oncocerciasis (ceguera de río) en los seres humanos. El amplio espectro de actividad de las avermectinas hace que sean candidatas atractivas contra una variedad de endoparásitos y ectoparásitos.

La resistencia a la actividad antihelmíntica de las lactonas macrólidas tales como la ivermectina se ha diseminado ampliamente entre los parásitos tricoestrongiloides de los ovinos, especialmente en la especie Haemonchus contortus (ver Conder GA y Campbell WC, Advances in Parasitology, volumen 35, páginas 1-84, 1995; Sangster NC, International Journal for Parasitology, volumen 29, páginas 115-124, 1999). Actualmente no existen métodos disponibles para reducir selectivamente, mediante tratamientos químicos, la frecuencia de los alelos para la resistencia antihelmíntica entre las poblaciones de parásitos.

Las marcfortinas son compuestos conocidos, ver Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980) para Marcfortina A y Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 (1981) para Marcfortinas B y C. Estos compuestos son metabolitos de los hongos de Penicillium roqueforti. Las marcfortinas están estructuralmente relacionadas con las paraherquamidas, que también son compuestos conocidos.

Las paraherquamidas están comunicadas en Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981), y Journal of Antibiotics, 44, 492-497 (1991). La Patente de EE. UU. No. 4,866,060 y la Patente de EE. UU. No. 4,923,867 comunican el uso de las marcfortinas A, B, y C, y ciertos de sus derivados, como útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades parasitarias en animales.

WO 92/22555 (publicado diciembre 23, 1992) describe genéricamente un derivado de marcfortina o paraherquamida (es decir, la fórmula parcial (III) está sustituida en la posición 14 con un metilo o con metilo e hidroxilo). WO 91/09961 (publicado julio 11, 1991) comunica diversos derivados de marcfortina y paraherquamida, y sus 12a-N-óxidos.

International Publication WO 92/22555 (publicada diciembre 23, 1992) comunica genéricamente compuestos 14.alfa-hidroximarcfortina y un procedimiento que usa los compuestos 14-hidroxi-14-metilmarcfortina para la producción de fármacos antiparasitarios.

La 2-desoxiparaherquamida y derivados de la marcfortina se describen en las patentes de EE. UU- 5,750,695 y 5,703,078.

Se ha demostrado en publicaciones recientes que diversas cepas de varios parásitos tricoestrongiloides resistentes a las lactonas macrocíclicas tales como la ivermectina tienen una mayor susceptibilidad a los espirodioxepinoindoles tales como la paraherquamida (ver Gilí JH y Lacey E, International Journal for Parasitology, volumen 28, páginas 863-877, 1998). Esta mayor sensibilidad era característica de las cepas que habían desarrollado resistencia en el terreno, en contraste con las cepas donde la sele?ción evolutiva se había logrado en el laboratorio. Además, la mayor sensibilidad de las cepas resistentes a la ivermectina hacia la paraherquamida se ha caracterizado solamente en las etapas larvales (Gilí y Lacey, ver cita anterior). Sin embargo, la quimioterapia habitualmente no está dirigida contra las etapas larvales, y en las etapas de adulto de estos parásitos no se conoce su sensibilidad ante la combinación. Se sabe que la potencia y la actividad de muchos compuestos es diferente para las etapas de larva y de adulto de los parásitos tricoestrongiloides. Por lo tanto, la actividad de fármacos o de combinaciones de fármacos contra las etapas de larva de parásitos tricoestrongiloides no puede utilizarse para predecir su actividad contra las etapas de adulto, especialmente su actividad en un animal huésped.

A pesar de las anteriores enseñanzas, todavía existe una necesidad en la técnica de usar aditivos químicos, con el fin de reducir específicamente la frecuencia de alelos codificadores de las proteínas de la resistencia a las lactonas macrocíclicas en las etapas de adulto de las poblaciones de tricoestrongiloides, para así mantener y devolver al uso útil las lactonas macrocíclicas para el control de tricoestrongiloides.

Breve resumen de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona una nueva composición de materia que es capaz de reducir específicamente la frecuencia de alelos codificadores de las proteínas de resistencia a las lactonas macrocíclicas en poblaciones de tricoestrongiloides, para así mantener y devolver al uso útil las lactonas macrocíclicas para el control de tricoestrongiloides. La composición contiene como ingredientes activos por lo menos un integrante de la familia de lactonas macrocíclicas y por lo menos un integrante de la familia de los espirodioxepinoindoles.

Una primera representación de la presente invención proporciona una composición antihelmíntica que comprende: (a) U?Q o más ingredientes activos que sean integrantes de la familia de las lactonas macrocíclicas; y (b) uno o más ingredientes activos que sean integrante de la familia de los espirodioxepinoindoles; y, opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente eficaz.

En las representaciones de especial preferencia, el ingrediente activo del componente (a) es ivermectina, moxidectina, doramectina, eprinomectina, selamectina u oxima de milbemicina; y el ingrediente activo del componente (b) es paraherquamida, 2-desoxiparaherquamida, marcfortina ó 14-hidroximarcfortina.

Otra representación de la presente invención comprende un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades parasitarias en mamíferos, plantas o cultivos agrícolas, que comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de la anterior composición al mamífero, planta o cultivo.

En las representaciones preferidas, el mamífero es un animal alimenticio, un animal de granja o un animal mascota.

Una representación adicional de la presente invención comprende el uso de la composición descrita anteriormente para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades parasitarias en mamíferos.

Aún otra representación de la presente invención comprende la composición descrita anteriormente para usarse como medicamento.

Una última representación de la presente invención comprende un método para reducir la frecuencia de individuos resistentes a las lactonas macrocíclicas en poblaciones de nemátodos tricoestrongiloides, que comprende el paso de tratar dichas poblaciones con una cantidad eficaz de la composición anteriormente descrita.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones antihelmínticas que puedan usarse ampliamente contra parásitos que típicamente son resistentes a las lactonas macrocíclicas.

Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para prevenir o tratar enfermedades parasitarias en mamíferos mediante el uso de una composición nueva.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para producir un medicamento mediante el uso de una composición nueva.

Estos objetivos y otros serán fácilmente evidentes para las personas versadas en la técnica a medida que se haga referencia a la descripción detallada de la representación preferida.

Descripción detallada de la representación preferida En la descripción de la representación preferida, se usará cierta terminología con el fin de mejorar la claridad. Dicha terminología tiene como objetivo abarcar la representación citada, además de todos los equivalentes técnicos que funcionan en forma semejante para una finalidad semejante con el fin de lograr un resultado similar.

La presente mvención está dirigida hacia la prevención y el tratamiento del ataque parasitario a los animales huésped y proporciona una nueva herramienta para el control de los organismos parasitarios. La presente invención especialmente proporciona un método para controlar los parásitos mediante la administración de una nueva composición antihelmíntica que incluye: (a) uno o más ingredientes activos que sean integrantes de la familia de las lactonas macrocfclicas; y (b) uno o más ingredientes activos que sean integrantes de la familia de los espirodioxepinoindoles.

La primera clase de compuestos está integrada por las lactonas macrocíclicas. Estos materiales se conocen en la técnica y han logrado un gran éxito comercial como antihelmínticos. Los ejemplos de dichos materiales se comunican en GB-A-2 176 180, EP-A-0 212 867, EP-A-0 237 339, EP-A-0 241 146, EP-A-0 214731, EP-A-0 194 125, EP-A-0 170,006, Patentes de EE. UU. No. 4,285,963, No. 4,199,569 y No. 5,637,703. En el grado necesario para completar el producto, estos documentos quedan expresamente incorporados por referencia.

Los grupos preferidos de esta primera clase de compuestos son las avermectinas. De este grupo, el compuesto de máxima preferencia es la ivermectina, vendida en el comercio por Merck and Co. bajo uno de los siguientes nombres: CARDOMEC, EQVALAN, HEARTGARD-30, IVQMEC, rVOMEC-F, MECTIZAN, STROMECTOL o ZIMECTERIN. Se cree que la acción biológica de las avermectinas está asociada con la alteración de sistemas específicos de canales de ion cloruro controlados por glutamato.

Una segunda clase de compuestos estrechamente relacionados está integrada por las milbecinas. Las principales diferencias entre las avermectinas y las milbemicinas son la presencia de una unidad de disacárido (oleandrosil-oleandrosa) en la posición C-13 de la macrolactona de avermectina y de un grupo aciloxi o hidroxilo en la posición C-22 de la porción espiroqueta! de las milbemicinas.

Entre los ejemplos específicos de grupos de compuestos que son avermectinas o milbemicinas se incluyen los siguientes: ivermectina, moxidectina, doramectina, eprinomectina, selamectina u oxima de milbemicina, siendo la ivermectina el compuesto de especial preferencia.

En la práctica, la cantidad de compuesto de lactona macrocíclica a administrar está entre aproximadamente 0.001 y 10 mg por kg de peso corporal del animal, con la dosis total administrada en una sola vez o en dosis divididas a lo largo de un período relativamente corto de como 1 a 5 días. Se obtiene un excelente control de dichos parásitos en los animales si se administran desde aproximadamente 0.025 hasta 0.5 mg por kg de peso corporal en una sola dosis. Los tratamientos repetidos se administran según sean necesarios para combatir las reinfecciones y dependen de la especie del parásito y las técnicas de cuidado animal empleadas. Las técnicas para administrar estos materiales a los animales son conocidas por las personas versadas en el campo de la veterinaria.

La segunda clase de compuesto que forma parte de la composición de la invención está integrada por los espirodioxepinoindoles. Estos compuestos se analizan en mayor detalle en las siguientes publicaciones: Patentes de EE. UU. No. 4,866,060, No. 4,923,867, No. 5,750,695, No. 5,703,078, WO 92/22555 y WO 91/09961. En el grado necesario para completar el producto, estos documentos quedan expresamente incorporados por referencia.

Los integrantes preferidos de la segunda clase de compuestos son, especialmente, las marcfortinas, las paraherquamidas, o sus derivados. Los compuestos específicamente preferidos incluyen los siguientes compuestos, sin limitarse a éstos: paraherquamida, 2-desoxiparapherquamida, marcfortina, 14-hidroximarcfortina ó 14-hidroxi-15-metilmarcfortina. El compuesto especialmente preferido es la 2-desoxiparaherquamida. La estructura de esta molécula se muestra en la Fórmula XXX de la Patente de EE. UU. No. 5,750,695, en donde n=l, y su síntesis se describe en el Ejemplo 37 de esta patente. Además, la presente invención está diseñada expresamente para incluir los compuestos y derivados de las marcfortinas A, B y C.

En la práctica, la cantidad de compuesto de espirodioxepinoindol a administrar varía entre aproximadamente 0.05 y 20 mg por kg de peso corporal del animal, con la dosis total administrada en una sola vez o en dosis divididas a lo largo de un período relativamente corto de como 1 a 5 días. Se obtiene un excelente control de dichos parásitos en los animales si se administran desde aproximadamente 0.1 hasta 10.0 mg por kg de peso corporal en una sola dosis. Los tratamientos repetidos se administran según sean necesarios para combatir las reinfecciones y dependen de la especie del parásito y las técnicas de cuidado animal empleadas. Las técnicas para administrar estos materiales a los animales son conocidas por las personas versadas en el campo de la veterinaria.

Cuando se usa la composición de la invención en forma de agente antiparasitario en animales, se puede administrar en forma interna por vía oral o por inyección, o en forma tópica como baño líquido o un champú. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral en forma de dosis unitaria tal como cápsula, bolo o tableta. El baño normalmente es una solución, suspensión o dispersión de los ingredientes activos, generalmente en agua junto con un agente de suspensión como la bentonita y un agente humectante o algún otro excipiente semejante. Generalmente, los baños también contienen un agente antiespumante. Las formulaciones de los baños generalmente contienen entre aproximadamente el 0.01% y el 10% por peso de cada compuesto activo. Las formulaciones preferidas de los baños pueden contener entre el 0.05% y el 5.0% de cada ingrediente activo, por peso. Las cápsulas y los bolos comprenden los ingredientes activos mezclados con un vehículo excipiente tal como el almidón, talco, estearato de magnesio, o fosfato dicálcico.

Cuando se desea administrar la composición de la invención en forma de dosificación unitaria sólida y seca, generalmente se emplean cápsulas, bolos o tabletas que contienen la cantidad deseada de compuestos activos. Estas formas de dosificación se preparan mediante la mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con componentes finamente divididos que sean diluyentes, materiales no activos, agentes de desintegración y/o ligantes, tales como el almidón, lactosa, talco, estearato de magnesio, gomas vegetales, y semejantes. Dichas formulaciones de dosis unitarias se pueden variar ampliamente con respecto al peso total y contenido del agente antiparasitario, según factores tales como el tipo de huésped animal a tratar, la severidad y tipo de infección, y el peso del huésped.

Cuando se desea administrar la composición activa al animal a través de los alimentos, se dispersa íntimamente dentro del alimento o se usa colocado encima de los alimentos (top dressing) o se proporciona en forma de granulos que se pueden agregar al alimento terminado u opcionalmente se pueden suministrar por separado. Alternativamente, las composiciones antiparasitarias de la presente invención se pueden administrar a los animales por vía parenteral, por ejemplo, por inyección dentro del rumen, por vía intramuscular, intratraqueal, o subcutánea, y en ese caso los materiales activos se disuelven o se dispersan en un vehículo que es un excipiente líquido. Para la administración parenteral, los materiales activos se mezclan adecuadamente con un vehículo aceptable, que de preferencia es de tipo aceite vegetal tal como el aceite de cacahuete, de algodón, y semejantes. También se usan otros vehículos parenterales tales como preparaciones orgánicas que usan Solketal, propilenglicol, glicerol formal, y formulaciones parenterales acuosas, frecuentemente en combinaciones de diversas proporciones. Otro excipiente que se puede seleccionar es la N-metilpirrolidona ó 2-pirrolidona y mezclas de estos dos compuestos. Esta formulación se describe con mayor detalle en la Patente de EE. UU. No. 5,773,422. En el grado necesario para completar el producto, este documento queda expresamente incoforado por referencia. El compuesto activo o los compuestos activos se disuelven o se suspenden en la formulación parenteral para su administración; tales formulaciones generalmente contienen entre el 0.005% y el 5% de cada compuesto activo, por peso.

En una representación especialmente preferida, el excipiente contiene propilenglicol (del 1% al 99% por peso de excipiente) y glicerol formal (del 99% al 1% por peso de excipiente), siendo las cantidades relativas un 60% de propilenglicol y un 40% de glicerol formal.

Las presentes composiciones también pueden ser útiles en aún otro método, en el cual se emplean los mismos agentes activos descritos anteriormente, en forma de "larvicida de pasaje intestinal" (feed-through larvicide). En este método, se administra el compuesto a un animal vertebrado, especialmente a un animal homeotermo, para inhibir los organismos parasitarios que viven en las heces del animal. Tales organismos típicamente son especies de insectos en etapa de huevo o de larva.

Las composiciones de la invención son útiles primordialmente como agentes antiparasitarios para tratar y/o prevenir las helmintiasis en todos los mamíferos, y de preferencia en animales alimenticios y animales mascota tales como el ganado vacuno, ovejas, ciervos, caballos, perros, gatos, cabras, cerdos y aves de corral. También son útiles para prevenir y tratar las infecciones parasitarias de estos animales que están causadas por ectoparásitos tales como las garrapatas, ácaros, piojos, pulgas y semejantes.

También son eficaces para tratar infecciones parasitarias en seres humanos. Para tratar dichas infecciones, las composiciones de la invención se pueden usar individualmente o combinadas entre sí, o combinadas con otros agentes antiparasitarios no relacionados.

La dosis y frecuencia de administración exactas de las composiciones de la invención dependen de varios factores, que incluyen los siguientes, sin limitarse a éstos: la severidad de cada condición a tratar, la edad, peso y condición física general de cada paciente (sea humano o animal), y demás medicaciones que podría estar tomando el paciente. Estos factores son muy conocidos por las personas versadas en la técnica, y la dosis y frecuencia de administración exactas se pueden establecer más precisamente si se determina la concentración de la composición de la invención en la sangre del paciente o a través de la respuesta de la condición específica del paciente.

Los ingredientes activos de la composición de la invención se pueden administrar en la misma forma física o concomitantemente, según las dosificaciones y en los vehículos anteriormente descritos. Se pueden administrar al mismo tiempo o en momentos diferentes, siempre que ambos compuestos activos estén presentes dentro del sujeto en algún momento dentro de un período de 24 horas. La administración concomitante significa que el paciente recibe un compuesto activo y luego recibe el siguiente compuesto activo dentro de unos 5 minutos. Como la meta es proporcionar al sujeto un alivio rápido de los síntomas, en la mayoría de los casos el tratamiento se inicia con la administración al sujeto de ambos compuestos activos con poco tiempo entre los dos, y típicamente en forma concomitante; de ahí en adelante, la hora de la administración de cada compuesto activo podría tener menor importancia.

Las composiciones de la invención también se pueden utilizar para combatir plagas agrícolas que atacan los cultivos en el campo o durante el almacenamiento. Las composiciones de la invención se usan para esos fines en forma de aspersiones, polvos, emulsiones y semejantes, sobre las plantas en crecimiento o las cosechas guardadas. Las técnicas para aplicar las composiciones de la invención en esta forma son conocidas por las personas versadas en técnicas agrícolas. l l - Por lo tanto, es evidente que los presentes métodos se pueden usar para la protección contra una amplia variedad de organismos parasitarios. Además, vale notar que la protección se logra en animales con infecciones parasitarias establecidas mediante la eliminación de esos parásitos establecidos, y/o en animales susceptibles al ataque de organismos parasitarios mediante la prevención de ese ataque parasitario. Por lo tanto, la protección incluye el tratamiento para eliminar infecciones presentes y para prevenir contra infestaciones futuras.

Los organismos parasitarios representativos incluyen los siguientes: Platelmintos: Tremátodos tales como Clonorchis Echinostoma Fasciola hepática (helminto hepático, saguaypé) Fasciola gigantica Fascioloides magna Fasciolopsis Metagonimus Paragonimus Schistosoma spp.

Nematelmintos: Ancylostoma Angioestrongilus Anisakis Ascaris Brugia Bunostomum Cooperia Cyathostomum Cylicocyclus Dictyocaulus (verme pulmonar) Dipetalonema Dirofilaria (gusano del corazón) Dracunculus Elaeophora Gaigeria Globocephalus urosubulatus Haemonchus Metastrongylus (verme pulmonar) Muellerius (verme pulmonar) Necator americanus Nematodirus Oesophagostomum Onchocerca Ostertagia Parascaris Protoestrongilus (verme pulmonar) Setaria Stephanofilaria Syngamus Teladorsagia Toxascaris Toxocara Trichinella (triquina) Dermanyssus gallinae (acaro rojo, acaro vampiro) Ixodes ricinus (garrapata ixódido) Knemidokoptes gallinae (acaro de las plumas) Knemidokoptes mutans (acaro de la pata escamosa) Otobius megnini (garrapata del oído) Psoroptes equi (acaro de la sarna) Psoroptes ovis (acaro de la sarna) Rhipicephalus sanguineus (garrapata marrón del perro) Sarcoptes scabiei (acaro de la sarna sarcóptica) Insectos: Aedes (mosquito) Anopheles (mosquito) Culex (mosquito) Culiseta (mosquito) Bovícola bovis (piojo masticador del ganado) Callitroga hominivorax (mosca panteonera) Cimex lectularius (chinche) Ctenocephalis canis (pulga del perro) Ctenocephalis felis (pulga del gato) Culicoides spp. (moscas de arena, zancudos negros) Damalinia ovis (piojo masticador de la oveja) Dermatobia spp. (ura) Dermatophilus spp. (pulgas) Gasterophilus haemorrhoidalis (gusano nasal) Gasterophilus intestinalis Gasterophilus nasalis Glossina spp. (mosca tsetse) Haematobia irritans (mosca de los cuernos) Haematopinus asini (piojo chupador) Haematopinus eurysternus Haematopinus ovilius (piojo) Haematopinus suis (piojo del cerdo) Hydrotaea irritans (mosca de la cabeza) Hypoderma bovis Hypoderma lineatum Linognathus ovilius (piojo) Linognathus pedalis (piojo de la pata) Linognathus vituli (piojo chupador) Lucilia spp. (mosca metálica) Melophagus ovinus (melófago) Oestrus ovis (gusano nasal) Phormia regina (mosca panteonera) Psorophora Reduviid (chinche selvática) Simulium spp. (mosca negra) Solenopotes capillatus (piojo chupador) Stomoxys calcitrans (mosca del establo) Tabanus spp. (tábano) Los organismos parasitarios que viven en las heces son típicamente las etapas de huevo y larva de insectos tales como: Musca domestica (mosca doméstica) Musca autumnalis (mosca de la cara) Haematobia spp. (mosca de los cuernos, y otras).

Sin ceñirse a ninguna teoría científica específica, se cree que la combinación de paraherquamida/derivado de marcfortina con una lactona macrocíclica antihelmíntica es capaz de reducir específicamente la frecuencia de alelos que codifican las proteínas de la resistencia a las lactonas macrocícilas en las poblaciones de tricoestrongiloides, y así mantienen y devuelven al uso útil las lactonas macrocíclicas para el control de tricoestrongiloides. La mayor potencia de la clase de antihelmínticos paraherquamida/marcfortina contra los nemátodos resistentes a las lactonas macrocíclicas eliminará selectivamente de la población de parásitos a dichos nemátodos resistentes. Además, se cree que con excepción de la combinación anteriormente nombrada, una combinación de otros agentes antihelmínticos no similares no proporciona necesariamente la reducción deseada.

La invención se describe en mayor detalle mediante el siguiente ejemplo no limitante.

Ejemplo 1 Se disuelven OJ a 20 partes de ivermectina y 0.5 a 90 partes de 2-desoxiparaherquamida en 600 partes de propilenglicol y 400 partes de glicerol (formal). La composición se administra a un animal con el fin de tratar y/o prevenir enfermedades parasitarias. Alternativamente, los compuestos activos de ivermectina y 2-desoxiparaherquamida se pueden disolver por separado en vehículos independientes, y luego aplicar cada vehículo al animal a tratar.

Habiendo descrito la invención en detalle y por referencia a sus representaciones preferidas, será evidente que son posibles las modificaciones y variaciones sin alejarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (23)

R£I TNDICAGTOIVI .S

1. Una composición antihelmíntica que comprende: (a) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de las lactonas macrocíclicas; y (b) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de los espirodioxepinoindoles.

2. La composición según la reivindicación 1 comprende además un excipiente farmacéuticamente eficaz.

3. La composición según la reivindicación 2 donde dicho ingrediente activo del componente (a) es de la clase de compuestos de la avermectina o de la milbemicina.

4. La composición según la reivindicación 3 donde dicho ingrediente activo del componente (a) se selecciona del grupo integrado por la ivermectina, moxidectina, doramectina, eprinomectina, selamectina y oxima de milbemicina, y sus mezclas.

5. La composición según la reivindicación 4 donde dicho ingrediente activo del componente (a) es la ivermectina.

6. La composición según la reivindicación 1 donde dicho ingrediente activo del componente (b) es de la clase de compuestos de la marcfortina o de la paraherquamida, o sus derivados.

7. La composición según la reivindicación 6 donde dicho ingrediente activo del componente (b) se selecciona del grupo integrado por la paraherquamida, 2-desoxiparaherquamida, marcfortina y 14-hidroximarcfortina, 14-hidroxi-15-metilmarcfortina, y sus mezclas.

8. La composición según la reivindicación 7 donde dicho ingrediente activo del componente (b) es 2-desoxiparaherquamida o paraherquamida.

9. La composición según la reivindicación 1 donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen dentro del mismo vehículo.

10. La composición según la reivindicación 1 donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen dentro de vehículos diferentes.

11. Una composición antihelmíntica compuesta esencialmente de la ivermectina, 2-desoxiparaherquamida o paraherquamida, y un excipiente farmacéuticamente eficaz.

12. Un procedimiento para tratar o prevenir las enfermedades parasitarias en mamíferos, que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende: (a) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de las lactonas macrocíclicas; y (b) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de los espirodioxepinoindoles; en un excipiente farmacéuticamente eficaz.

13. El procedimiento según la reivindicación 12 donde dicho mamífero se selecciona del grupo integrado por humanos, ganado vacuno, ovejas, caballos, ciervos, perros, gatos, cabras, cerdos y aves de corral.

14. El procedimiento según la reivindicación 12 donde dicho método de administración es por vía oral, por inyección o por vía tópica.

15. El procedimiento según la reivindicación 12 donde se administra aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg del ingrediente activo del componente (a) y aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 mg del ingrediente activo del componente (b) por kg de mamífero.

16. El procedimiento según la reivindicación 15 donde dicho ingrediente activo del componente (a) se selecciona del grupo integrado por ivermectina, moxidectina, doramectina, eprinomectina, selamectina y oxima de milbemicina, y sus mezclas; y donde dicho ingrediente activo del componente (b) se selecciona del grupo integrado por paraherquamida, 2-desoxiparaherquamida, marcfortina, 14-hidroximarcfortina y 14-hidroxi-15-metilmarcfortina, y sus mezclas.

17. El procedimiento según la reivindicación 12 donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen denro del mismo vehículo.

18. El procedimiento según la reivindicación 12 donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen dentro de vehículos diferentes.

19. Un procedimiento para tratar o prevenir las enfermedades parasitarias en las plantas o en cultivos agrícolas, que comprende el paso de administrar a las plantas o cultivos agrícolas una cantidad eficaz de una composición que comprende: (a) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de lactonas macrocíclicas; y (b) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de los espirodioxepinoindoles ; en un excipiente eficaz.

20. La composición de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en el tratamiento médico.

21. La composición de la reivindicación 20 donde el tratamiento es tratar o prevenir las enfermedades parasitarias.

22. El uso de una composición de las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad parasitaria en un mamífero.

23. Un método para reducir la frecuencia de los individuos resistentes a las lactonas macrocíclicas en poblaciones de nemátodos tricoestrongiloides, que comprende el paso de tratar dichas poblaciones con una cantidad eficaz de una composición que comprende: (a) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de las lactonas macrocíclicas; y (b) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de los espirodioxepinoindoles ; en un excipiente farmacéuticamente eficaz. n • - . / - > RESUMEN Una composición antihelmíntica que comprende: (a) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de las lactonas macrocíclicas; y (b) uno o más ingredientes activos que son integrantes de la familia de los espirodioxepinoindoles. La composición se usa para tratar o prevenir enfermedades parasitarias.