MXPA00006760A - Composiciones antihelminticas - Google Patents

Abstract

Combinaciones de avermectinas y milbemicinas y sus derivados con compuestos bis- arílicos, y su uso para combatir infecciones por parásitos, especialmente por helmintos.

Description

COMPOSICIONES ANTIHELMÍNTICAS Esta invención se refiere a combinaciones, especialmente combinaciones sinérgicas, de avermectinas y milbemicinas y sus derivados con compuestos bis-arílicos, y a su uso para combatir infecciones por parásitos, especialmente por helmintos. Las avermectinas son un grupo de agentes antiparasíticos de amplio espectro, previamente denominados compuestos C-076. Se producen en la fermentación que lleva a cabo una cepa del microorganismo Streptomyces avermitilis, bajo condiciones aerobias, en un medio nutritivo acuoso que contiene sales inorgánicas y fuentes asimilables de carbono y nitrógeno. En la memoria descriptiva de patente británica 1573955 se describen con detalle el aislamiento y la estructura química de los ocho componentes individuales que constituyen el complejo C-076. El complejo C-076 comprende ocho compuestos distintos aunque estrechamente relacionados, descritos como C-076 A1a, A1 b, A2a, A2b, B1 a, B1 b, B2a y B2b. La serie "a" de compuestos se refiere a las avermectinas naturales en el que el sustituyente 25 es (S)-sec-butilo, y la serie "b" a aquéllas en que el sustituyente 25 es isopropilo. Las designaciones "A" y "B" se refieren a avermectinas en que el sustituyente 5 es metoxiio e hidroxilo, respectivamente, el número "1 " se refiere a avermectinas en que está presente un doble enlace en la posición 22-23, y el número "2" a avermectinas en que hay un enlace sencillo entre C-22 y C-23 y en que hay un sustituyente hidroxilo en la posición 23. En las solicitudes de patente europea 0214731 , 0284176, 0317148, 0308145, 0340832, 0335541 y 0350187 se describen preparaciones de compuestos relacionados con las avermectinas presentes en la naturaleza pero que, en la posición 25, tienen un grupo distinto de los grupos isopropilo y (S)-sec-butilo hallados en los compuestos avermectínicos originales descritos en la memoria descriptiva de patente británica 1573955. Dichos compuestos pueden prepararse mediante la fermentación llevada a cabo por cepas concretas de Streptomyces avermitilis en presencia de ácidos orgánicos o derivados de los mismos. La producción de dichas avermectinas se describe en Journal of Antibiotics (1991 ) 44, no. 3, páginas 357-365. Las milbemicinas forman otro grupo de macrolidos relacionados que se distinguen de las avermectinas por carecer de un resto de azúcar fijado a la posición C-13. En la patente británica 1390336 y en las publicaciones de patente europea 170006, 254583, 334484 y 410615 se describen ejemplos de dichos compuestos. Además de estos productos de fermentación, en un gran número de publicaciones se describen compuestos obtenidos semisintéticamente de ellos, muchos de los cuales poseen actividades antiparasíticas útiles. Algo de esta química es revisada en Macrolide Antibiotics (Antibióticos macrolidos), compilado por S. Omura, Academic Press, New York (1984), y por H. G. Davies y R. H. Green en Natural Product Reports (1986) 3, 87-121 , y en Chem. Soc. Rev. (1991 ) 20, 271-339. Se sabe que las avermectinas y milbemicinas y sus derivados son activos como agentes antiparasíticos. En las siguientes patentes, solicitudes y sus equivalentes se describen otros derivados de avermectinas y milbemicinas que pueden mencionarse: Europeas: 214.731 , 340.932, 334.848, 335.541 , 350.187, 410.615, 623.137, 712.41 1 , 629.202, 702.688, 674.649, 710.242, 677.054 y 745.089; WO 94/15944; y US 4.199.569. Los términos avermectinas y milbemicinas aquí usados incluyen tanto compuestos presentes en la naturaleza como derivados sintéticos de los mismos, especialmente los mencionados en la técnica aquí citada. También se conocen compuestos bis-arílicos que tienen propiedades insecticidas y acaricidas. Estos compuestos comprenden anillos aromáticos directamente unidos que pueden incluir al menos un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de esta clase de compuestos incluyen derivados de N-fenilpirazol que tienen propiedades antiartrópodos, antihelmintos nematodos de plantas y antiprotozoos, descritos en los documentos EP-035031 1A y EP-293117A y en otros documentos de patente publicados; N(pirid-2-il)p¡razoles, descritos en los documentos EP-500209A, EP-511845A, y US-A-5321040; 2-fenilimidazoies, descritos en los documentos EP-283173A y EP-398499A; N-fenilimidazoles (EP-396427A, US-A-5180732 y US-A-5153215); N-fenilpirroles (EP-372982A); 1-fenil-1 ,2,3-triazoles y sus compuestos análogos de piridilo y pirimidinilo (EP-400842A y EP-398499A); N-fenil-1 ,2,4-triazoles (EP-398499A y JP 63290870A); 3-fenil-1 ,2,4-oxadiazoles y tiadiazoles (JP-06100550A); N-fenilpiridonas y tionas (EP 216541 A, EP 259048A, EP 36741 OA y EP 398499A); N-(2-p¡ridil)p¡ridonas y tionas (EP 272824A, EP 431468A y JP 03178964A); N-fenilpirimidinonas y tionas y sus compuestos análogos de 2-piridilo (EP 338686A, EP 396250A, EP 481604A, AU 9063650A, EP 398499A y EP 357201A); y N-fenil y N-(2-piridil)indoles (JP 06092935A). Otros compuestos bis-arílicos que tienen dichas propiedades y pueden ser mencionados son los descritos en ias siguientes patentes, solicitudes y sus equivalentes: WO 97/07102, EP 0.846.686, WO 98/04530, WO 98/24767, EP 0.933.363, EP 0.957.094, y EP 0.959.094. Se ha hallado ahora que ciertas avermectinas y milbemicinas presentan una sinergia inesperada con miembros de los anteriormente mencionados compuestos bis-arílicos en cuanto a su actividad antiparasítica, lo que permite un control más eficaz de los parásitos, especialmente de los que afectan al ganado y a los animales de compañía. Los ejemplos de dichos parásitos incluyen el gusano del corazón (Dirofilaria immitis) y diversos ectoparásitos de animales de compañía. Esto es particularmente inesperado ya que, dado el anunciado modo de acción de los compuestos avermectínicos y milbemicínicos como agonistas en el complejo del receptor-canal de cloruro con compuerta de glutamato de los invertebrados y la actividad antagonista de los compuestos bis-arílicos en ese sitio, podía preverse que dicha combinación produjera un deterioro de la eficacia biológica. De acuerdo con un aspecto de la invención, se provee una composición que comprende una combinación de un compuesto bis-arílico y una avermectina o milbemicina o un derivado de las mismas, y, si es necesario, un vehículo farmacéutico o veterinario adecuado. La invención incluye también el uso de dicha composición en medicina para, por ejemplo, tratar o prevenir infestaciones parasíticas de seres humanos o animales, incluyendo la infestación de animales de compañía tales como perros y gatos por el gusano del corazón y otros parásitos. Otro aspecto de la invención es la administración de un compuesto bis-arílico y una avermectina o milbemicina, sea en combinación en la misma composición o sea por medio de tratamiento separados, sea de forma sustancialmente simultánea o sea a intervalos espaciados, a un animal para tratar o prevenir una infestación parasítica. La persona experta puede concebir diferentes modos de administración mediante los cuales el compuesto bis-arílico sea administrado separadamente del compuesto avermectínico o milbemicínico. Otro aspecto de la invención es el uso de una composición que comprende una avermectina o milbemicina y un compuesto bis-arílico en la fabricación de un medicamento antiparasítico. Otro aspecto de la invención es un envase farmacéutico que comprende un compuesto bis-arílico y una avermectina o milbemicina. Para uso en mamíferos, incluyendo los seres humanos, los compuestos, solos o en las combinaciones anteriormente mencionadas, pueden administrarse solos pero, generalmente, se administrarán mezclados con un agente diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable, seleccionado teniendo en cuenta la futura vía de administración y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, pueden administrarse oralmente, incluyendo sublingualmente, en forma de tabletas que contengan excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, disoluciones o suspensiones que contengan agentes saborizantes o colorantes. Los compuestos podrían ser incoforados a cápsulas o tabletas para dirigirse al colon o al duodeno como diana por medio de la disolución retardada de dichas cápsulas o tabletas durante un tiempo concreto después de la administración oral. La disolución podría ser controlada mediante la susceptibilidad de la formulación a las bacterias que se hallan en el duodeno o el colon, de modo que no tuviera lugar una disolución sustancial antes de que se alcanzara la zona diana del tracto gastrointestinal. Los compuestos pueden ser inyectados parenteralmente, tal como, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para administración parenteral, se utilizan mejor en forma de una disolución o suspensión acuosa estéril que puede contener otras sustancias, tales como, por ejemplo, sal o glucosa suficientes para que la disolución sea isotónica con respecto a la sangre. Pueden ser administrados tópicamente en forma de cremas, geles, suspensiones, lociones, ungüentos, polvos medicinales para uso externo, composiciones pulverizables o vendas que llevan el fármaco incorporado, o por medio de un parche dérmico, formas todas ellas estériles. Por ejemplo, pueden ser incorporados a una crema que consista en una emulsión acuosa u oleosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden ser incorporados a un ungüento que consista en una base de vaselina blanca, o como un hidrogel con derivados de celulosa o de poliacrilato o con otros agentes modificadores de la viscosidad, o como un polvo seco o una composición pulverizable líquida o un aerosol con agentes propulsores de butano/propano, HFA o CFC, o como una venda que lleva el fármaco incorporado, en forma de una venda de tul con vendas de gasa impregnadas de vaselina blanca o polietilenglicoles, o con vendas de hidrogel, hidrocoloide, alginato o película. Los compuestos podrían ser también administrados intraocularmente en forma de gotas oculares con apropiados tampones, agentes modificadores de la viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa), conservantes [por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK; del inglés, benzaljsonium chloride)] y agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico). Dichas técnicas de formulación son bien conocidas en este campo técnico. En algunos casos, las formulaciones pueden además contener ventajosamente un antibiótico. Todas las formulaciones citadas pueden contener además estabilizadores y conservantes apropiados. Para uso veterinario, los compuestos pueden ser administrados de acuerdo con la práctica veterinaria normal en forma de una formulación adecuadamente aceptable, y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración que sean más apropiados para un animal concreto.

Para la aplicación tópica, pueden usarse baños, composiciones pulverizables, polvos, composiciones para vertimiento, composiciones para salpicadura, concentrados emulsionables, fluidos para proyección, champúes, collares, elementos para colgar o fijar, o arneses. Dichas formulaciones se preparan de una manera convencional de acuerdo con la práctica veterinaria y farmacéutica estándar. De este modo, pueden prepararse cápsulas, bolos o tabletas mezclando el ingrediente activo con un adecuado agente diluyente o vehículo finamente dividido que, además, contiene un agente disgregativo y/o un agente aglutinante tal como almidón, lactosa, talco o estearato magnésico. Puede prepararse una formulación en forma de pócima para animales dispersando los ingredientes activos en una disolución acuosa junto con agentes dispersivos o humectantes, y pueden prepararse formulaciones inyectables en forma de una disolución o emulsión estéril. Pueden prepararse formulaciones para vertimiento o para salpicadura disolviendo los ingredientes activos en un vehículo líquido aceptable, tal como butil-digol, parafina líquida o un éster no volátil, con o sin la adición de un componente volátil tal como isopropanol. Alternativamente, las formulaciones para vertimiento, salpicadura o pulverización pueden preparase mediante encapsulación para que quede un resto de agente activo en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán en cuanto al peso del compuesto activo dependiendo de la especie del animal huésped que se va a tratar, la gravedad y el tipo de la infección, y el tipo y el peso corporal del huésped. Las combinaciones pueden administrarse continuamente, particularmente para profilaxis, mediante métodos conocidos. Generalmente, para administración oral, parenteral y por vertimiento, será satisfactoria una dosis de aproximadamente 0.001 a 10 mg por kg de peso corporal del animal, administrada como una única dosis o en dosis divididas durante un periodo de 1 a 5 días, pero, por supuesto, puede haber casos en que se prescriban intervalos de dosificación mayores o menores, y estos están dentro del alcance de esta invención. Como una alternativa, las combinaciones pueden administrarse con el pienso del animal y, con este fin, puede prepararse un aditivo o premezcla concentrada de pienso para mezclar con el pienso normal del animal. Para uso como insecticidas y para tratar plagas agrícolas, los compuestos se aplican en forma de composiciones pulverizables, polvos, formulaciones para vertimiento, emulsiones y similares de acuerdo con la práctica agrícola estándar. Para uso humano, las combinaciones se administran de acuerdo con la práctica médica normal en forma de formulación farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones de compuestos de la invención pueden formularse del modo anteriormente descrito en forma de mezcla; alternativamente, el compuesto avermectínico o milbemicínico y el compuesto bis-arílico pueden administrarse como dosis separadas, y dicho tratamiento está aún dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para combatir parásitos, especialmente en un paciente animal humano o no humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación como la anteriormente descrita, en dosis únicas o separadas, al paciente. Las composiciones, tratamientos, etc. de la invención pueden combinarse con otros agentes, tratamientos, etc. útiles frente a ciertas enfermedades diferentes o para la reducción o supresión de otros síntomas. Los ejemplos de dichos agentes (que se proveen a modo de ilustración y no han de considerarse restrictivos) incluyen otros agentes antiparasíticos, tales como, por ejemplo, lufenurón, imidacloprid, organofosfatos y piretroides; antihistamínicos, tales como, por ejemplo, clorfeniramina, trimeprazina, difenhidramina y doxilamina; antifúngicos, tales como, por ejemplo, fluconazol, ketoconazol, ¡traconazol, griseofulvina y anfotericina B; agentes antibacterianos, tales como, por ejemplo, enroflaxacina, marbofloxacina, ampicilina y amoxicilina; antiinflamatorios, tales como, por ejemplo, prednisolona, betametasona, dexametasona, carprofeno y ketoprofeno; complementos dietéticos, tales como, por ejemplo, ácido gamma-linoleico; y emolientes. Por consiguiente, la invención provee además un producto que contiene un compuesto de la invención y uno o más compuestos seleccionados procedentes de la lista anterior, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo en el tratamiento de estados mediados por parásitos, y los métodos de tratamiento relacionados, etc.

La avermectina o milbemicina o el derivado puede seleccionarse entre los compuestos conocidos en la técnica. Los compuestos adecuados incluyen ivermectina (22,23-dihidroavermectina B-?), descrita en el documento EP 1689A, y doramectina y sus compuestos análogos, descritos en el documento EP-0214731 B; los derivados monosacáridos de avermectina descritos en la solicitud de patente internacional PCT/EP94/00095; Milbemicina D (antibiótico B41 D) y sus compuestos análogos, descritos en la patente de E.U.A n° 3950360; las nemadectinas descritas en el documento EP-170006A; y moxidectina y los derivados relacionados, descritos en el documento EP-259779A. Se han comercializado diversas avermectinas y milbemicinas, tales como ivermectina (Ivomec™), doramectina (Dectomax™), Milbemicina D, moxidectina, salemectina (Revolution™, Stronghold™), abamectina y eprinomectina (Eprinex™), y las mismas forman un grupo preferido de dichos compuestos. Los compuestos bis-arílicos preferidos pueden ser seleccionados entre los compuestos bis-arílicos insecticidas y acaricidas anteriormente mencionados. Estos incluyen los arilpirazoles, tales como los ?/-fenilpirazoles descritos en el documento EP-2951 17 que incluyen muy preferiblemente 5-amino-3-ciano-1-(2,6-d¡cloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, un compuesto conocido como fipronilo. Otros arilpirazoles preferidos incluyen los descritos genéricamente y ejemplificados específicamente en las solicitudes de patente siguientes: WO 97/07102, EP 0.846.686 A1 , WO 98/04530, WO 98/24767, EP 0.933.363 A1 , EP 0.957.094 A1 , y EP 0.959.071 A1. Cuando se usan como agentes plaguicidas en un animal huésped, las composiciones de la invención pueden ser aplicadas al paciente huésped humano o animal en una cantidad típica de 0.001-10 mg de compuesto avermectínico o milbemicínico/kg de peso corporal. La relación ponderal de compuesto avermectínico o milbemicínico al arilpirazol estará generalmente en el intervalo de 1 a 100, preferiblemente de 1 a 10. Los efectos sinérgicos de ciertas combinaciones permiten que se emplee una dosificación reducida de ambos compuestos para obtener un efecto antiparasítico dado, reduciéndose los riesgos de efectos secundarios indeseados, toxicidad y desarrollo de resistencia a los compuestos implicados, y una duración más prolongada de acción. La terapia de combinación de la invención es eficaz para tratar una diversidad de estados causados por endoparásitos, incluyendo en particular la helmintiasis, que es muy frecuentemente causada por un grupo de gusanos parásitos descritos como nematodos y que pueden causar importantes pérdidas económicas en los ganados porcino, ovino, equino y bovino y afectar además a animales domésticos y aves de corral. Los géneros más comunes de nematodos que infectan a los animales anteriormente mencionados son Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Teladorsagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Strongylus, Trichonema y Dictyocaulus. Las combinaciones son también eficaces frente a otros nematodos que afectan a varias especies de animales e incluyen, por ejemplo: Dirofilaria en perros, y varios parásitos que pueden infestar el ganado, animales de compañía tales como gatos y perros, y también seres humanos e incluyen parásitos gastrointestinales tales como Ancylostoma, Uncinaria, Necator, Ascaris, Strongyloides. Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris y Enterobius, y parásitos que se encuentran en la sangre o en otros tejidos y órganos, tales como gusanos de la familia Filariidaae y los estadios extraintestinales de Stronqyloides, Toxocara y Trichinella. Son especialmente útiles para tratar animales de compañía afectados por el gusano del corazón. Las combinaciones son también valiosas en el tratamiento de infecciones por ectoparásitos, incluyendo ectoparásitos artrópodos particulares de seres humanos, animales y pájaros huésped, tales como garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, moscardas, insectos que pican y larvas de dípteros migratorios que pueden afectar a los ganados bovino y equino. Las combinaciones son también insecticidas activos frente a plagas domésticas tales como las de cucaracha, polilla, escarabajo de las alfombras y mosca doméstica, y son además útiles frente a plagas de artrópodos que afectan al grano ensilado y a plantas agrícolas, tales como arañuelas, áfidos y orugas, y frente a ortópteros migratorios tales como las langostas. La eficacia de las composiciones de acuerdo con una realización de la invención frente al gusano del corazón (Dirofilaria immitis) es demostrada mediante el ejemplo siguiente.

EJEMPLO Se recuperaron larvas L3 infecciosas de Dirofilaria immitis de Aedes egypti previamente infectados y se cultivaron in vitro hasta el estadio L4 mediante las técnicas descritas por D. Abraham er al. (J. Parasit. 73 (2), 1.987, páginas 377-383).

Procedimiento de ensayo El análisis de los compuestos tuvo lugar cuando >95% de las larvas habían mudado al estadio L4. El sistema analítico consistió en una placa de microtitulación de 96 pocilios en que se habían distribuido 79 µl de medio analítico, 1µl del compuesto de ensayo, y 20 µl de medio analítico que contenían de 15 a 20 D. immitis L4. Se disolvió cada compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) y se hicieron las diluciones utilizando este disolvente. Las placas de microtitulación del ensayo se mantuvieron durante 72 horas a 37 grados centígrados, bajo una atmósfera que comprendía CO2 al 5% en aire.

Procedimiento analítico Los efectos de cada compuesto en cada concentración y cada combinación se evaluaron comparando la motilidad de las larvas L4 en los pocilios testigo y en los pocilios tratados. Se realizaron observaciones microscópicas a las 2, 4, 24, 48 y 72 horas en cada pocilio. Las observaciones se calificaron de acuerdo con los niveles de motilidad de las larvas, los cuales variaban de 0 (todas muertas) a 5 (todas con motilidad normal). El procedimiento anterior se llevó a cabo utilizando disoluciones que contenían los compuestos mostrados en el cuadro 1 posterior, en las concentraciones indicadas. El compuesto (1 ) es monosacárido de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina B1 (selamectina), descrito como ejemplo 5 en el documento WÓ 94/15944.

CUADRO 1 Gusano del corazón (D. Immitis) L4 in vitro Observaciones duplicadas (horas después del tratamiento) Claves - Calificación de las observaciones: 0 = sin motilidad, larvas muertas 1 = motilidad en al menos 1 larva; muertas todas las demás 2= muertas > 80% de las larvas; poco activas las demás 3 = muertas < 80% de las larvas; poco activas las demás 4 = todas las larvas (o la mayoría) móviles aunque poco activas = normales en cuanto a aspecto y motilidad. De los resultados presentados en el cuadro 1 puede desprenderse que, aunque el compuesto (1 ) solo ejercía solamente un efecto moderado en cuanto a causar mortalidad o parálisis, y el fipronilo solo no ejercía efecto observable alguno en una concentración de 10 µg/ml, la combinación de estos compuestos era muy eficaz. Todas las publicaciones anteriormente mencionadas se incorporan aquí por referencia en su totalidad. La referencia a "tratamiento" incluye aquí los tratamientos preventivo, paliativo y curativo.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende una combinación de un compuesto bis-arílico y una avermectina o milbemicina o un derivado de las mismas, y, si es necesario, un vehículo farmacéutico o veterinario adecuado.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto bis-arílico es fipronilo.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto bis-arílico es seleccionado entre los descritos en los documentos WO 97/07102, EP 0,846,686, WO 98/04530, WO 98/24767, EP 0,933,363, EP 0,957,094 y EP 0,959,09

4. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizada además porque la avermectina o milbemicina es seleccionada entre ivermectina, doramectina, Milbemicina D, moxidectina, selamectina, abamectina y eprinomectina.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la avermectina o milbemicina es selamectina.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, 4 ó 5 para uso en medicina.

7.- El uso de una avermectina o milbemicina y un compuesto bis-arílico en la fabricación de medicamento para tratar infestaciones parasíticas en un animal humano o no humano, en donde dichos compuestos puedan estar ya sea en combinación en el mismo medicamento o sean preparados en medicamentos separados y en donde dichos compuestos sean administrados ya sea de forma sustancialmente simultánea o administrados a intervalos espaciados.

8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 7, en el que el compuesto bis-arílico es fipronilo.

9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 7, en el que el compuesto bis-arílico es seleccionado entre los descritos en los documentos WO 97/07102, EP 0,846,686, WO 98/04530, WO 98/24767, EP 0,933,363, EP 0,957,094 y EP 0,959,094.

10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 7, 8 ó 9, en el que la avermectina o milbemicina es seleccionada entre ¡vermectina, doramectina, Milbemicina D, moxidectina, selamectina, abamectina y eprinomectina. 1 1.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 10, en el que la avermectina o milbemicina es selamectina. 12.- Un envase farmacéutico que comprende un compuesto bis-arílico y una avermectina o milbemicina. 13.- El envase de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el compuesto bis-arílico es fipronilo. 14.- El envase de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado además porque el compuesto bis-arílico es seleccionado entre los descritos en los documentos WO 97/07102, EP 0,846,686, WO 98/04530, WO 98/24767, EP 0,933,363, EP 0,957,094 y EP 0,959,094. 15.- El envase de conformidad con la reivindicación 12, 13 ó 14, caracterizado además porque la avermectina o milbemicina es seleccionada entre ivermectina, doramectina, Milbemicina D, moxidectina, selamectina, abamectina y eprinomectina. 16.- El envase de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la avermectina o milbemicina es selamectina. 17.- Un método para matar o dañar un parásito de un locus, que comprende administrar a dicho locus una combinación eficaz de un compuesto bis-arílico y una avermectina o milbemicina. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el locus no está sobre ni en un animal humano o no humano. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado además porque el compuesto bis-arílico es fipronilo. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 17, 18 ó 19, caracterizado además porque la avermectina o milbemicina es seleccionada entre ¡vermectina, doramectina, Milbemicina D, moxidectina, selamectina, abamectina y eprinomectina. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la avermectina o milbemicina es selamectina. 22.- Un procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende mezclar un compuesto bis-arílico con una avermectina o milbemicina y, opcionalmente, un vehículo farmacéutico o veterinario.