CN101909450B - 用于抗击寄生物的浇泼配制剂的溶剂系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物和兽医配制剂，其向对动物，特别是反刍动物给药的药物和兽医药剂提供增强的溶解能力和稳定性。另外，本发明涉及在动物，比如牛和羊中抗击寄生物的浇泼配制剂。在某些实施方式中，本发明提供基于二醇-醚的浇泼配制剂，其包含组合物，所述组合物包含杀吸虫剂，比如，例如，氯舒隆(4-氨基-6-三氯乙烯基-1，3-苯二磺酰胺)和/或大环内酯驱虫剂或其它抗寄生物剂。在其它实施方式中，本发明提供浇泼配制剂，其包含至少一种活性试剂、二醇醚和稳定性增强剂。本发明还提供在动物，比如牛和羊中根除、防治和/或预防寄生物侵染的方法。

Description

用于抗击寄生物的浇泼配制剂的溶剂系统
对相关申请的交叉引用
该申请要求保护2007年11月26日提交的美国临时申请序号No.60/990,205的优先权的利益，将其通过引用全部并入本文。将任何在前申请和在其中或在其申请期间引用的所有文件(“申请引用文件”)和申请引用文件中引用或参考的所有文件，和本文引用或参考的所有文件(“本文引用文件”)和本文引用文件中引用或参考的所有文件，以及与本文或本文作为参考引入的任何文件中提及的任何产品有关的任何制造商的指南、说明书、产品说明书、产品清单，特此引入本文作为参考并可在本发明实践中使用。
在该申请中任何文献的引入或确定并不意味着这些文献是作为本发明现有技术可获得的。
发明领域
本发明涉及药物和兽医配制剂，其向对动物，特别是反刍动物给药的药物和兽医药剂提供增强的溶解能力、稳定性和/或经皮吸收。另外，本发明涉及在动物，比如牛和羊中抗击寄生物的浇泼配制剂(pour-on formulations)。在某些实施方式中，本发明配制剂包含溶剂，其在经应用的表面展着以提供药物或兽医药剂的增强的吸收。在某些实施方式中，本发明提供基于二醇-醚的浇泼配制剂，其包含组合物，所述组合物包含杀吸虫剂，比如，例如，氯舒隆(4-氨基-6-三氯乙烯基-1，3-苯二磺酰胺)和/或大环内酯驱虫剂或其它抗寄生物剂。在其它实施方式中，本发明提供浇泼配制剂，其包含至少一种活性试剂、二醇醚和稳定性增强剂。本发明还提供在动物，比如牛和羊中根除、防治和/或预防寄生物侵染的方法。
发明背景
动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物寄生。这些寄生物可以是外寄生物，比如昆虫，和内寄生物比如丝虫或蠕虫。
农场动物对可以带来疾病和死亡或降低产量的寄生物侵染尤其敏感。例如，牛被大量寄生物影响。实例包括寄生性吸虫，肝片吸虫(Fasciola hepatica)或一般肝吸虫。肝片吸虫是驯养反刍动物的重要吸虫，并且是世界上温带地区的肝吸虫病的最普遍原因。吸虫在肝中的移行损害组织，引起瘢痕组织形成，破坏正常肝功能和减少白蛋白产生。吸虫还直接摄食红细胞，如果动物的铁储备在补充受损细胞中耗尽，这将引起缺铁性贫血。这些病症的组合在长时间期间引起生长减少、重量损失、贫血和水肿。在受轻度感染的牛中，畜体增重和奶产量可以被减少至8％。在牛和羊中经济上重要的感染体现为三种形式：慢性，其对牛很少致命但对羊常常致命；亚急性或急性，其在羊中为原发性并且通常致命；以及与“羊黑疫”(传染性坏死性肝炎)同时存在，其在羊中最常见并且常常致命。
动物和人类还患有内寄生物性感染，包括例如由一类称为线虫或心丝虫或圆虫的寄生性蠕虫所最频繁地引起的蠕虫病。这些寄生物在猪、羊、马和牛中引起严重的经济损失，此外还影响驯养动物和家禽。动物和人类的胃肠道中发生的其它寄生物包括钩口属(Ancylostoma)、Necator、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、旋毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)、奥斯特他线虫属(Ostertagia)、血矛线虫属(Haemonchus)、Trichostrogylus、古柏线虫属(Cooperia)、细颈线虫属(Nematodirus)、夏柏线虫属(Chabertia)、结节线虫属(Oesophagostomum)、仰口线虫属(Bunostomum)和在血液或其他组织和器官中发现的寄生物比如丝虫和肠道外期的类圆线虫属、弓蛔虫属和旋毛线虫属。
在耕作动物中非常流行的寄生物是牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱(牛蜱)，消色牛蜱(decoloratus)和具环牛蜱(anulatus)的那些。蜱，比如微小牛蜱(Boophilus microplus)是特别难防治的，原因是它们生活在放牧耕作动物的牧场中。牛和羊的其它重要寄生物列举如下：
-蝇蛆病如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)；羊蝇蛆病如丝光绿蝇(Luciliasericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为blowfly strike)。这些蝇的蛹是动物寄生物；
-双翅蝇，即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobiairritans)；
-虱比如Linognathus vitulorum等；和
-螨比如人疥螨(sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptesovis)。
类似地，家养动物如猫和狗常常被一种或多种下述外寄生物寄生：
-猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，
-蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)、硬蜱属(Ixodes sp.)、革蜱属(Dermacentor sp.)、花蜱属(Amblyoma sp.)等，和
螨(蠕形螨属(Demodex sp.)、疥螨属(Sarcoptes sp.)、耳螨属(Otodectes sp.)等)，
虱(啮毛虱属(Trichodectes sp.)、姬螯螨属(Cheyletiellasp.)、长颚虱属(Lignona thus sp.)等，
蚊(伊蚊属(Aedes sp.)、库蚊属(Culex sp.)、按蚊属(Anophelessp.)等)和
蝇(角蝇属(Hematobia sp.)、家蝇属(Musca sp.)、螫蝇属(Stomoxys sp.)、肤蝇属(Dermatobia sp.)、锥蝇属(Cochlyomia sp.)等)。
蚤是棘手的问题，因为它们不仅损害动物或人类的健康，还造成严重的心理压力。此外，蚤还是动物和人类中的致病体传病媒介，比如狗绦虫(Dipylidium caninum)。
类似地，蜱也有害于动物或人类的生理和心理健康。然而，与蜱有关最严重的问题在于它们是在人类和动物中引起疾病的致病体的传病媒介。蜱引起的主要疾病包括疏螺旋体病(伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)引起的莱姆病)、巴贝虫病(或巴贝虫属(Babesia sp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为洛矶山斑疹热)。蜱还释放在寄主中引起炎症或麻痹的毒素。某些情况下，这些毒素对寄主是致命的。
此外，螨和虱是特别难以对抗的，原因是几乎没有作用于这些寄生物的活性物质而且它们需要频繁的治疗。
上述列举并非穷举，其它对动物和人类有害的外寄生物熟知于本领域。它们包括，例如，移行中的双翅目幼虫。
本领域已知杀内寄生物化合物，其对宽范围的内寄生物展示一定程度的活性。这些化合物具有大环内酯环并且在本领域中已知对抗外寄生物尤其有效，包括虱、丽蝇、蝇、蚊、螨、移行中的双翅目幼虫和蜱，以及内寄生物，比如线虫、心丝虫和圆虫。该组化合物包括除虫菌素类、米尔倍霉素类和这些化合物的衍生物，例如、阿维菌素、多拉克汀、埃玛菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、弥拜菌素、莫昔克汀或司拉克丁。这些物质描述于例如美国专利3,950,360；4,199,569；4,879,749；和5,268,710中。
尽管本领域中已知有时可以组合各种杀寄生物剂来拓宽抗寄生物谱，但是并不可能推演和预言对特定动物或疾病阶段来说哪种组合会起作用。出于此原因，各种组合的结果并不总是成功，因此本领域中需要可以方便地给药至动物并具有所要求的溶解能力、稳定性和生物利用率的更有效的配制剂。因为实现所要求的溶解能力、稳定性和生物利用率带来的挑战，包含杀吸虫剂比如氯舒隆和大环内酯内酯驱虫剂或杀寄生物剂(parasitic agents)比如伊维菌素和依立诺克丁的配制剂在特定寄主中对抗内寄生物或外寄生物的有效性特别难以确立。
因此，本领域中需要满足要配制其中的杀寄生物剂所要求的溶解能力、稳定性和生物利用率的抗寄生物配制剂。
在本申请中任何文献的引入或确定并不意味着这些文献是作为本发明现有技术可获得的。
附图说明
结合所附附图将更好地理解通过举例方式提供的下述详细说明，该详细说明并非意在将本发明仅限制为所描述的具体实施方式，其中：
图1是描述各种氯舒隆和伊维菌素组合配制剂的分析数据的表。
图2是描述氯舒隆血浆水平相对时间的图。
图3是描述各治疗组中的平均血浆氯舒隆水平的柱状图。
图4是描述伊维菌素血浆水平相对时间的图。
图5是描述各治疗组中的平均血浆伊维菌素水平的柱状图。
图6是描述依立诺克丁血浆水平相对时间的图。
图7是描述平均血浆依立诺克丁水平的图的平均曲线下积分面积的图。
图8是描述在所治疗的牛中的平均依立诺克丁血浆浓度的图。
图9是描述在所治疗的牛中的平均氯舒隆血浆浓度的图。
发明概述
本发明涉及为活性药物或兽医药剂提供增强的溶解能力、稳定性和生物利用率的溶剂体系。在某些实施方式中，本发明可以提供用于局部、经皮治疗或预防杀寄生虫感染的兽医浇泼配制剂的溶剂体系，包含(a)有效量的至少一种活性药剂；(b)二醇醚；和(c)稳定性增强剂。适用于本发明配制剂中的稳定性增强剂的实例包括经稳定化的环亚甲基甘油醚和聚乙二醇(例如，PEG 200)。在某些实施方式中，所述稳定性增强剂是在配制剂中以约5％w/v或更少量存在的经稳定化的环亚甲基甘油醚。
在某些实施方式中，用于本发明配制剂中的二醇醚选自二乙二醇单乙醚(也称为″卡必醇″)、二丙二醇单甲醚(也称为甲基″卡必醇″)、乙二醇单乙醚(也称为″溶纤剂″)、乙二醇单甲醚(也称为甲基″溶纤剂″)、丙二醇单甲醚、乙二醇二丁醚(也称为二丁基″溶纤剂″)、乙二醇单己醚(也称为正己基″溶纤剂″)、乙二醇单苯基醚(也称为苯基″溶纤剂″)、二乙二醇二乙醚(也称为二乙基″卡必醇″)、二乙二醇单丁醚(也称为丁基″卡必醇″)、二乙二醇二丁醚(也称为二丁基″卡必醇″)和二乙二醇单己醚(也称为正己基″卡必醇″)。
在又一实施方式中，本发明的配制剂还包含脂肪酸酯，比如二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯(也已知为商品名“miglyol”)，硬脂酸硬脂基酯，棕榈酸硬脂基酯，和肉豆蔻酸硬脂基酯。适宜的中性油和脂肪酸酯的其它实例包括含烃植物油，比如包含4-24碳原子的脂肪酸(比如甘油三酸酯，庚酸和辛酸)的液态的甘油三酸酯、向日葵油、玉米油、大豆油、葫芦油、葡萄籽油、芝麻油、榛子油、杏仁油、昆士兰果油、蓖麻油、鳄梨油、辛酸/癸酸的甘油三酸酯(比如作为Miglyol 810、Miglyol 812和Miglyol 818可商购的那些)、西蒙德木油和牛油果油；合成的酯，比如脂肪酸的合成的酯比如，例如，purcellin油、异壬酸异壬基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、芥酸2-辛基十二烷基酯和异硬脂酸异硬脂基酯。
在某些实施方式中，本发明配制剂可以包含至少两种活性药物或兽医药剂。
可用于本发明配制剂中的活性药剂的实例包括氯舒隆、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、萘托比胺、氯生太尔、雷复尼特、和羟氯扎胺；除虫菌素类包括伊维菌素、依立诺克丁、米尔倍霉素、阿维菌素、多拉克汀、埃玛菌素、拉替待克丁、lepimectin、弥拜菌素、司拉克丁、和米尔倍霉素类包括莫昔克汀和奈马克汀，其混合物和其盐。在某些实施方式中，本发明配制剂可以包含两种活性药剂，比如杀吸虫剂和大环内酯。在其它实施方式中，所述杀吸虫剂是氯舒隆而所述大环内酯是伊维菌素或依立诺克丁。
在又一实施方式中，本发明提供在动物中治疗或预防杀寄生虫感染的方法，包含局部将浇泼配制剂给药至动物，该浇泼配制剂包含用于局部、经皮治疗或预防杀寄生虫感染兽医浇泼配制剂的溶剂体系，包含(a)有效量的至少一种活性药剂；(b)二醇醚；和(c)稳定性增强剂。
本发明提供用于治疗或预防动物尤其是牛、羊、马、猪、鸡、猫和狗的寄生物的浇泼配制剂，目的是为这些寄主除去它们通常遭遇的所有寄生物。在某些实施方式中，本发明提供用于向反刍动物比如牛给药的浇泼配制剂，所述浇泼配制剂包含杀吸虫剂和抗寄生物大环内酯的组合。本发明还提供对外寄生物和内寄生物有效且持续的破坏作用，所述外寄生物是比如蚤、蜱、螨例如疥螨，蚊、蝇和虱，而所述内寄生物是比如吸虫(例如，肝吸虫)，线虫，比如动物和人类的消化道的丝虫、心丝虫(heartworms)和圆虫(roundworms)。
本发明的目的是提供使用方便快捷并且完全适于在有大量动物的群体中使用的配制剂。
特别地，本发明提供在动物中治疗或预防寄生物侵染的浇泼配制剂，其可以包含：
(1)用于局部、经皮治疗或预防杀寄生虫感染的兽医浇泼配制剂的溶剂体系，包含
(A)有效量的杀吸虫剂，选自氯舒隆、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、萘托比胺、氯生太尔、雷复尼特、硝碘酚腈和羟氯扎胺；和
(B)有效量的大环内酯驱虫剂或抗寄生物剂，选自除虫菌素类比如伊维菌素、依立诺克丁、阿维菌素、多拉克汀、埃玛菌素、拉替待克丁、lepimectin、和司拉克丁、和米尔倍霉素类比如莫昔克汀、奈马克汀，和米尔倍霉素肟，其混合物和其盐；
(2)二醇醚；和
(3)稳定性增强剂。
本发明还提供在动物中治疗寄生性侵染或用于预防寄生物侵染的方便方法，其包含向所述动物局部施用有效量的本发明的配制剂。
在此指出的是，在本说明书中尤其是权利要求书和/或段落中，术语例如“包含”、“所包含的”等具有在美国专利法中所具有的含义，例如其可以表示“包括”、“所包括的”等；并且术语例如“基本由......组成”具有美国专利法中所具有的含义，例如其允许不明确列举的元素，但排除在现有技术中已发现的或影响本发明的基本特性或新特性的元素。
这些以及其它的实施方式通过如下详述得以描述或清楚说明或包含。
发明详述
本发明涉及为一种或多种活性药物或兽医药剂提供增强的溶解能力和稳定性的溶剂体系。在某些实施方式中，本文描述的本发明配制剂通过将所述活性药剂配制于二醇醚比如二乙二醇单乙醚或二丙二醇单甲醚中，为活性药剂比如伊维菌素或依立诺克丁提供高度的溶解能力。在其它实施方式中，本发明的配制剂通过包含稳定性增强剂另外为活性药剂提供更高程度的稳定性。“稳定性增强剂”是相对不存在稳定性增强剂的情况下的活性药剂稳定性，增强活性药剂的稳定性的化合物。稳定性增强剂的实例包括环亚甲基甘油醚和聚乙二醇(例如，PEG 200)。在不存在本发明所描述的“稳定性增强剂”的情况下，某些活性药剂可以快速分解，并因此在给药至靶标物种时无法提供治疗或预防效果。
在某些实施方式中，本发明的溶剂体系通过为一种或多种活性药剂提供增强的溶解能力有利地拓宽药物或兽医配制剂的效力。例如，通过提供增强活性药剂比如杀寄生虫剂的溶解能力的溶剂体系，可以将增加量的活性药剂比如用于局部、经皮施用药剂的浇泼配制剂加入兽医配制剂，因此使得在希望或有要求时可以递送增加量的药剂，从而发挥它的治疗或预防效果。另外，在又一实施方式中，本发明的溶剂体系增进一种或多种活性药剂在配制剂比如用于向动物局部、经皮施用药剂的浇泼配制剂中的吸收和分散。
在某些实施方式中，本发明提供用于在动物中治疗和预防寄生物侵染的浇泼配制剂，其包含杀吸虫剂、抗寄生物大环内酯和药学上或兽医学上可接受的液体载体媒介。令人惊讶地发现，主题大环内酯化合物比如伊维菌素和依立诺克丁的稳定性，在包含环亚甲基甘油醚基于二醇-醚的浇泼配制剂中得到增强。因此，在某些实施方式中，本发明配制剂包含环亚甲基甘油醚。
在某些实施方式中，主题浇泼配制剂的药学上或兽医学上活性药剂包含为溶剂的稳定性增强剂，比如环亚甲基甘油醚或聚乙二醇，其增强活性药剂例如大环内酯的稳定性。在某些实施方式中，所述配制剂包含稳定性-增强量的经稳定化的环亚甲基甘油醚。在其它实施方式中，所述配制剂包含稳定性-增强量的聚乙二醇，比如PEG 200。
在某些实施方式中，本发明配制剂的活性药剂的稳定性得到增强，使得在配制剂于50℃下贮藏三个月的情况下展示小于20％重量的大环内酯降解，所述活性药剂是大环内酯。在其它实施方式中，确认小于15％重量的降解。在又一实施方式中，展示小于10％重量的降解。在某些方面，在包含大环内酯的配制剂于50℃下贮藏三个月的情况下展示按大环内酯重量计小于5％重量的大环内酯降解。可以通过本领域已知的任何方法评价本发明配制剂的活性药剂的稳定性。例如，活性药剂的稳定性研究可以在较低温度下在较长时间内进行以评价本发明配制剂的活性药剂的稳定性。例如，可以进行上文所讨论的于50℃下持续三个月的贮藏，以加速可以发生于较低温度例如30℃下但经过较长时间段例如六个月或更长时间才会显现的反应。
在又一实施方式中，本发明涉及为一种或多种药物或兽医药剂提供高水平溶解能力的配制剂。通常，在本发明配制剂中使用二醇醚以实现要溶于配制剂中的抗寄生物剂的良好溶解能力。另外，本发明的配制剂将典型地增强其中所溶解的药物或兽医药剂的吸收和分布。
可以用于本发明的配制剂的二醇醚的实例包括二乙二醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、三丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚和乙二醇单甲醚。
在某些实施方式中，除了二醇醚之外还使用脂肪酸酯比如二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯以增强活性药剂溶解能力。
在特定实施方式中，将少量环亚甲基甘油醚，例如，5％或更少，加入本文所描述的本发明配制剂中，这增强药物或兽医药剂或其中所溶解的药剂的稳定性。在某些实施方式中，可以希望将PEG 200加至本发明的配制剂以支持环亚甲基甘油醚的稳定性增强和溶解的功能。环亚甲基甘油醚是5-羟基-1，3-氧六环与4-羟基甲基-1，3-二氧戊环(60∶40)的混合物。在优选实施方式中，加入本发明配制剂中的环亚甲基甘油醚是经稳定化的环亚甲基甘油醚。经稳定化的环亚甲基甘油醚典型地含有0.02％EDTA二钠盐、0.02％没食子酸正丙基酯和0.01％硫代丙酸。环亚甲基甘油醚，如本文所定义，包括经稳定化的环亚甲基甘油醚。
在其它实施方式中，所述稳定性增强剂是聚乙二醇(PEG)。在某些实施方式中，将高分子量的PEG用于配制剂中。在其它实施方式中，将低分子量的PEG用于配制剂中。适宜聚乙二醇其它实例包括四甘醇和丙二醇。
本发明还提供对加入本发明配制剂中的稳定性增强剂的量的滴定。例如，在其中稳定性增强剂是环亚甲基甘油醚的实施方式，可以滴定环亚甲基甘油醚的量，使得在配制剂中实现药物或兽医药剂的最优稳定性。
在某些实施方式中，本发明的配制剂对杀外寄生物剂和杀内寄生物剂，分别是比如大环内酯和杀吸虫剂，提供增强的溶解能力。例如，在某些实施方式中，本发明提供包含约17.5％w/v氯舒隆和约0.5％w/v伊维菌素的配制剂。在其它实施方式中，本发明提供包含约17.5％w/v氯舒隆和约0.1％w/v伊维菌素的配制剂。在某些实施方式中，本发明提供包含约10％w/v氯舒隆和约0.5％w/v依立诺克丁的配制剂。在其它实施方式中，本发明配制剂包含约10％w/v氯舒隆和约1.0％w/v依立诺克丁。在又一实施方式中，本发明提供配制剂包含小于17.5％w/v氯舒隆与大环内酯，比如10％w/v或更少大环内酯的组合。在其它实施方式中，本发明提供配制剂包含大于17.5％w/v氯舒隆与大环内酯，比如10％w/v或更少大环内酯的组合。在特定实施方式中，存在于本发明配制剂中的氯舒隆的量是至少约4％w/v至约17.5％w/v。在某些实施方式中，本发明配制剂中的大环内酯的量是约0.25％w/v。在其它实施方式中，大环内酯的量是约0.75％w/v。
可以调节本发明配制剂的一种或多种抗寄生物剂的量以实现该药剂在向其给药配制剂的动物中的生物利用率。例如，在某些实施方式中，本发明配制剂包含约0.5％w/v的大环内酯。可以希望通过将配制剂中大环内酯的量增加两倍至约1.0％w/v来增加该实施方式中的大环内酯的生物利用率。在其它实施方式中，可以希望将配制剂中大环内酯的量从约0.5％w/v增加至约0.75％w/v。
还可以根据希望调节本发明配制剂的计量给药体积。典型地，本发明配制剂的给药体积是约1mL/10kg。在某些实施方式中，本发明配制剂的给药体积是约1mL/20kg。
在某些实施方式中，本发明提供用于局部、经皮治疗或预防杀寄生虫感染的兽医浇泼配制剂的溶剂体系，包含：
(a)有效量的至少一种活性药剂；
(b)二醇醚；和
(c)稳定性增强剂。
在某些实施方式中，本发明提供浇泼组合物，其中所述组合物包含：
(A)药学上或兽医学上有效量的杀吸虫剂；和
(B)药学上或兽医学上有效量的大环内酯驱虫剂或抗寄生物剂；
(C)二醇醚；和
(D)稳定性增强剂。
在其它实施方式中，本发明提供用于在牛中治疗和预防寄生物侵染的浇泼配制剂，其包含
(1)组合物，包含
(A)药学上或兽医学上有效量的杀吸虫剂选自氯舒隆、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、萘托比胺、氯生太尔、雷复尼特、硝碘酚腈和羟氯扎胺；和
(B)药学上或兽医学上有效量的大环内酯驱虫剂或抗寄生物剂选自除虫菌素类比如伊维菌素、依立诺克丁、阿维菌素、多拉克汀、埃玛菌素、拉替待克丁、lepimectin、和司拉克丁、和米尔倍霉素类比如莫昔克汀、奈马克汀，和米尔倍霉素肟，其混合物和其盐；
(2)二醇醚；和
(3)稳定性增强剂。
在某些实施方式中，本发明提供浇泼配制剂，其包含：
(1)组合物包含
(A)有效量的至少一种下式化合物
Figure BPA00001172040900121
；和
(B)有效量的大环内酯，选自除虫菌素类、伊维菌素、阿维菌素、多拉克汀、埃玛菌素、依立诺克丁、拉替待克丁、lepimectin、弥拜菌素、莫昔克汀、司拉克丁、米尔倍霉素类和它们的衍生物，特别优选伊维菌素和依立诺克丁；
(2)二醇醚，选自二乙二醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，丙二醇单甲醚，三丙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，乙二醇单甲醚，这些溶剂中至少两种的混合物，这些溶剂中至少三种的混合物，和这些溶剂中至少四种的混合物；和
(3)稳定性增强剂，选自环亚甲基甘油醚和聚乙二醇。
在某些实施方式中，式I化合物和大环内酯驱虫剂或抗寄生物剂比如伊维菌素或依立诺克丁都存在于基于二醇醚的包含环亚甲基甘油醚的配制剂。
在某些实施方式中，本发明提供浇泼组合物，其中所述组合物包含：
(A)氯舒隆；
(B)伊维菌素；
(C)二醇醚；和
(D)环亚甲基甘油醚；或
其中所述组合物包含
(A)氯舒隆；
(B)依立诺克丁；
(C)二醇醚；和
(D)环亚甲基甘油醚。
表述“浇泼配制剂(pour-onn formulation)”或“浇泼皮肤溶液”理解为是指意欲局部和局域地施用至动物上的即用溶液，优选至动物背部和背部线上几点或沿线，并且以低体积施用，有利地约5-20ml/100kg，有利地约10ml/100kg，总体积为10-150ml/动物，有利地是50ml。浇泼配制剂描述于美国专利号6,010,710，其引入本文以作参考。
在某些实施方式中，预期在施用时主题配制剂的活性成分会透过表皮屏障并被吸收入血流中。
通过这样提供与在自由放牧中的使用局限的完美顺应性，尤其是在易用性方面的完美顺应性，和适于此类型饲养的活性和效力谱，以及效力时间。
在某些实施方式中，本发明提供浇泼配制剂包含杀吸虫剂，所述杀吸虫剂在动物中有效治疗或预防成年吸虫和较后期的未成熟移行中的吸虫。在其它实施方式中，所述杀吸虫剂主要有效对抗成年肝吸虫。在又一实施方式中，所述杀吸虫剂仅在成年肝吸虫的治疗或预防中有效。
适用于本发明的配制剂中的杀吸虫剂的实例是氯舒隆，其是也称为MK-401(Merck化合物)的化合物。参见，例如，美国专利号4,001,406和4,062,952，通过引用并入本文。因此，在某些实施方式中，本发明提供包含下式化合物的浇泼配制剂
Figure BPA00001172040900141
其中
R是C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烯基、C2-C8卤代烯基、环烷基或苯基，
R1和R2独立地是H、C1-C8烷基，
R3和R4独立地是H、C1-C8烷基，和
n是2。
在某些实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物的浇泼配制剂。
大环内酯驱虫剂或抗寄生物剂(“化合物B”)是本领域技术人员所熟知的并且可以通过商购或本领域已知技术来方便地获得。可以广泛地参见各种技术和商业文献。对于除虫菌素类(avermectins)、伊维菌素和阿维菌素，可以参见，例如，文献“Ivermectin andAbamectin”，1989，M.H.Fischer和H.Mrozik，William C.Campbell，Springer Verlag.出版，或
Figure BPA00001172040900142
等人(1981)，“Avermectins Structure Determination”，J.Am.Chem.Soc.，103，4216-4221。对于多拉克汀，尤其可以参阅“VeterinaryParasitology”，第49卷，第1期，July 1993，5-15。对于米尔倍霉素类，可以尤其参考Davies H.G.等人1986，“Avermectins andMilbemycin sp.，Nat.Prod.Rep.，3，87-121，Mrozik H.等人，1983，Synthesis of Milbemycins from Avermectins，TetrahedronLett.，24，5333-5336，美国专利号4,134,973和EP 677054。对于拉替待克丁，尤其可以参阅“International NonproprietaryNames for Pharmaceutical Substances(INN)”.World HealthOrganization(WHO)Drug Information，第17卷，第4期，第278-279页，(2003)。
化合物(B)是天然产物或其半合成衍生物。至少某些化合物(B)的结构是紧密相关的，例如，通过共享复杂的16-元大环内酯环。天然产物除虫菌素类公开于
Figure BPA00001172040900151
等人的美国专利4,310,519，和22，23-二氢除虫菌素化合物公开于Chabala等人的美国专利号4,199,569。还尤其提及Kitano的美国专利号4,468,390，Beuvry等人的美国专利号5,824,653，欧洲专利申请0007812A1，公布于1980年6月2日，英国专利说明书1390336，公开于1975年4月9日，欧洲专利申请0002916A2，和Ancare新西兰专利号237086。天然产生的米尔倍霉素类描述于Aoki等人，美国专利号3,950,360中，以及在”The Merck Index”第12版，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中所引用的各参考文献。这类化合物的半合成衍生物熟知于本领域并且描述于，例如美国专利5,077,308，美国专利4,859,657，美国专利4,963,582，美国专利4,855,317，美国专利4,871,719，美国专利4,874,749，美国专利4,427,663，美国专利4,310,519，美国专利4,199,569，美国专利5,055,596，美国专利4,973,711，美国专利4,978,677，美国专利4,920,148和EP 667,054。
尤其优选大环内酯是除虫菌素衍生物，其是单糖并具有5-肟取代基。尤其优选的衍生物是：
Figure BPA00001172040900161
其中在22-23位的虚线代表任选的键，R1，在存在时，是氢或羟基，R2是，例如，烷基或环烷基和R3是，例如，氢或烷基。该通式结构的特别优选化合物是具有下述结构的司拉克丁：
Figure BPA00001172040900162
这些化合物是本领域已知的并且描述于例如EP 667,054。另一特别优选化合物是埃玛菌素，其具有下述结构：
Figure BPA00001172040900171
其中R是-CH2CH3或-CH3，
或该化合物的盐。这些化合物描述于美国专利号4,874,749或5,288,710。
其它优选大环内酯是除虫菌素衍生物，其中内酯环的C-13位被基于酯的部分取代，比如拉替待克丁：
成分A3＝R＝CH2CH3
成分A4＝R＝CH3；或
lepimectin：
R＝CH2CH3(主要成分)
R＝CH3(次要成分)。
这些基于酯的衍生物还可以看作中间体化合物，其可以通过断开C-13位的酯部分来转化为米尔倍霉素-类化合物并通过糖基化随后的C-13位游离-OH来进一步转化为除虫菌素-类化合物。上述转化可以经由本领域熟知的合成有机技术来完成，参见例如“Protecting Groupsin Organic Synthesis(Third Edition)”，Green&Wuts编著，Wiley-Interscience，(1999)；“Preparative CarbohydrateChemistry”，Stephen Hanessian编著，Marcel-Dekker，Inc.，(1997)；“Monosaccharides-Their Chemistry and Their Roles in NaturalProducts”，Collins&Ferrier，John Wiley&Sons，(1995)。
例如，断开拉替待克丁和lepimectin的酯部分并用2，6-二脱氧-3-O-甲基-4-O-(2，4，6-三脱氧-3-O-甲基-4-甲基氨基-α-L-来苏糖-吡喃己糖)-α-L-阿拉伯糖-吡喃己糖苷来糖基化，分别获得埃玛菌素的异构体和同系物。
在可应用的情况下，还考虑本文提供的活性化合物的药学上或兽医学上可接受的与酸或碱形成的盐。术语“酸”考虑所有药学上或兽医学上可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸比如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上或兽医学上可接受的脂族、脂环族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸是直链或支化、饱和或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其可选地被卤素或羟基取代，或C6-C12芳族羧酸。这样的酸的实施例是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸如羟基乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上或兽医学上可接受的、饱和或不饱和的具有4到24个碳原子的脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡萄糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
术语“碱”考虑所有药学上或兽医可接受的无机或有机碱。这样的碱包括，例如，碱金属和碱土金属盐，比如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱包括常见的烃基和杂环基胺盐，其包括，例如吗啉或哌啶盐。
埃玛菌素的优选盐包括无机酸盐，比如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，和有机酸盐比如酒石酸盐和苹果酸盐。特别优选的盐是下式的盐：
其中
R是氢或甲基；和
X是：
a)苯甲酸，
b)苯甲酸，被选自下述基团的一、二或三取代基取代：
卤素(Cl、Br、F、I)，
羟基，
羧基，
(C1-C6)-烷基，和
(C1-C6)-烷氧基，
c)苯磺酸，
d)柠檬酸，
e)磷酸，
f)酒石酸，或
g)马来酸。
对于本发明产物的化学制备而言，本领域技术人员视作尤其知晓“Chemical Abstracts”及其所引文献的全部内容。
本发明配制剂的给药可以是时间上有间断的，并且可以每天、每周、每两周、每月、每两月、每季度或甚至更长的持续时间地给药。治疗之间的时间间隔取决于下列因素：比如所治疗的寄生物、侵染程度、哺乳动物或鸟的类型及其所处环境。技术人员的技术完全足以确定具体情况下的特定给药周期。
本发明的浇泼配制剂典型地包含二醇醚和稳定性增强剂并可以通过将活性成分溶于二醇醚来制备。在其它实施方式中，除了二醇醚，可以使用其他药学上或兽医学上可接受的媒介。根据待治疗的寄主动物的种类、寄主的侵染严重度、侵染类型以及寄主的体重，这些配制剂就组合中治疗剂的重量进行变化。尤其出于预防目的，化合物可以通过已知方法持续给药。本领域技术人员的一般技术完全可以针对特定寄主和寄生物确定具体剂量方案。
本发明还涉及治疗目标意在治疗和预防具有致病后果的寄生虫病的方法。
本发明配制剂中的二醇醚有利地以有效增强一种或多种活性药剂的溶解能力的量存在。例如，在某些实施方式中，本发明配制剂包含的二醇醚量为约30-85％w/v，比如约50-75％w/v或约60-75％w/v。在其它实施方式中，二醇醚的量是约30-45％w/v，约40-55％w/v，约50-65％w/v，约55-70％w/v，约70-85％w/v。在又一实施方式中，二醇醚的量是约55％w/v，约60％w/v，约65％w/v，约70％w/v，约75％w/v。通常对二醇醚的量进行优化以增强希望量活性药剂在配制剂中的溶解作用。例如，在某些实施方式中，所述活性药剂是约0.5％w/v量的伊维菌素，和配制剂中的二醇醚量是约70％w/v。在其它实施方式中，所述活性药剂约0.5％w/v量的伊维菌素，和配制剂中的二醇醚量是约65％w/v。
在又一实施方式中，所述配制剂包含两种活性药剂，例如，约0.5％w/v量的伊维菌素和约17.5％w/v量的氯舒隆，和二醇醚以约65-70％w/v的量存在。在某些实施方式中，本发明配制剂包含大环内酯，比如伊维菌素或依立诺克丁，其量为约0.5％w/v-约1.5％w/v和杀吸虫剂，比如氯舒隆，其量为约4％w/v-约20％w/v，和二醇醚以约35-85％w/v，约40-45％w/v，约55-60％w/v或约65-70％w/v的量存在。
在其它实施方式中，有利地增加或减少二醇醚的量以增强要溶解于其中的活性药剂的溶解能力。例如，可以对包含65％w/v的二醇醚比如二丙二醇单甲醚的配制剂进行改变以包含更多量例如70％w/v的二醇醚，以增强要溶解于其中的活性药剂的溶解能力。
在又一实施方式中，本发明配制剂包含多于一种二醇醚。
在其它实施方式中，将脂肪酸酯，比如二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯，加入配制剂以提高活性药剂的溶解能力。
总的来说，溶剂与主题化合物的浓度和它们在溶剂中的溶解度成比例地使用。
除了增强活性药剂的溶解能力，本发明的溶剂体系可以包含稳定性增强剂，其增强活性药剂在配制剂中的稳定性。稳定性增强剂的实例包括环亚甲基甘油醚和聚乙二醇(例如，PEG 200)。稳定性增强剂在本发明配制剂存在的量可以较低，比如约5％w/v或更少(例如，1.5％w/v)。在其它实施方式中，所述稳定性增强剂存在的量是约5-25％w/v，比如，例如，15％w/v。在又一实施方式中，活性药剂的增强的稳定性可以通过加入大于25％w/v的量的稳定性增强剂来达到。按照本发明的有利地为油性的溶液，除了二醇醚，还可以包含稀释剂或媒介，还包含活性药剂的溶剂(有机溶剂)。
可以用于本发明的有机溶剂包括：柠檬酸乙酰三丁基酯、脂肪酸酯例如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苄醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液态的聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮，尤其是N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯，或这些溶剂中的至少两种的混合物。
另外，尤其可以提及：
植物油比如大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油等；矿物油比如矿脂、石蜡、硅酮等；脂族或环状烃或另选地，例如，中链(尤其是C8-C12)的甘油三酸酯。
此外可以加入软化剂和/或展着剂和/或成膜剂，所述试剂尤其选自：
聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚化氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油，尤其是聚二甲基硅氧烷(PDMS)油，例如那些包含硅烷醇官能团的化合物，或45V2油，
阴离子型表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐，尤其是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇铵；松香酸钠；烷基硫酸盐，尤其是十二烷基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠；脂肪酸，尤其是衍生自椰子油的那些，
阳离子型表面活性剂比如式N+R′R″R″′R″″，Y-的水溶性季铵盐，其中基团R是可选地羟基化的烃基团和Y-是强酸的阴离子比如卤素阴离子、硫酸根和磺酸根阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子型表面活性剂，式N+R′R″R″′的胺盐。其中基团R是可选地羟基化的烃基团；十八烷基胺氢氯化物属于可以使用的阳离子型表面活性剂，
非离子型表面活性剂比如可选地聚氧化乙烯化的脱水山梨糖醇酯，尤其是聚山梨醇80，聚氧化乙烯化烷基醚；聚氧化丙基化的脂肪醇比如聚氧化丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧化乙烯化衍生物，聚甘油酯，聚氧化乙烯化的脂肪醇，聚氧化乙烯化的脂肪酸，环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，两性表面活性剂比如经取代的甜菜碱的月桂基化合物；或上述试剂中至少两种的混合物。
软化剂可以使用的比例是0.1-10％，尤其是0.25-5％，按体积计。
本发明的主题还是使用本发明的直接浇泼皮肤溶液来从牛和羊中灭除寄生物，比如肝吸虫，以便获得长期持续和广谱效力的过程，所述溶液施用至动物背部，优选沿背脊线的一个或多个点。
按照第一种实施方式，该过程在于将溶液施用至牧场中的动物和/或在它们到达牧场之前施用至动物，优选该施用每月，优选每两月重复进行。
按照第二种实施方式，该过程在于将溶液在它们达到″肥育场″之前施用至动物，该施用可能是所述动物被宰杀之前的最后一次。
该过程还可以在于组合上述两种实施方式，也即先进行第一种再进行第二种。
在所有情况下，施用的效力有利地使得能够在宰杀前1-3个月，尤其是1.5至2.5个月，更特别为宰杀前约2个月停止任何施用。
按照本发明的溶液可以任何本身已知的方法如使用施用枪或计量容器来施用。
在某些实施方式中，用于液体载体媒介的有机溶剂具有约10-约35，优选约20-约30的介电常数，该溶剂在整个组合物中的含量优选代表至组合物的100％的余量。技术人员的完全知晓如何根据上述参数选择适宜溶剂。
在某些实施方式中，液体载体媒介的有机助溶剂小于约100℃，优选小于约80℃的沸点，和具有约10-约40，优选约20-约30的介电常数；该助溶剂可以有利地按照相对溶剂的约1/15-约1/2的重量/重量(w/w)比例存在于组合物中；助溶剂是挥发性的，从而尤其可以充当干燥促进剂并且可以与水和/或与溶剂混合。同上，技术人员的完全知晓如何根据上述参数选择适宜溶剂。
用于液体载体的有机溶剂包括制剂领域已知的通常可接受的有机溶剂。这些溶剂可以在例如Remington Pharmaceutical Science，第16版(1986)中找到。这些溶剂包括，例如，丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或或二乙二醇单乙醚(Transcutol)。根据希望相的特性，可以向这些溶剂中补充各种赋形剂，比如三C8-C10辛酸/癸酸甘油酯(Estasan或Miglyol 812)、油酸或丙二醇。
液体载体还可以包含微乳液。作为液体载体媒介，微乳液是非常适合的。微乳液是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四相体系。其是半透明的和各向同性的液体。
微乳液是由水相的微滴稳定分散在油相或相反地油相液滴分散在水相来构成的。这些微滴的大小低于200nm(对于乳液为1000到100,000nm)。界面膜是由表面活性((SA)和助表面活性(Co-SA)分子交替构成的，其通过降低表面张力使得自发地形成微乳液。
油相尤其可以自矿物油或植物油形成，自不饱和的多糖基化的甘油酯或自甘油三酸酯形成，或另选地自这些化合物的混合物形成。油相优选包含甘油三酸酯和更优选中链的甘油三酸酯，例如C8-C10甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯。油相特别地代表微乳液的约2-约15％，更特别的约7-约10％，优选约8-约9％，v/v。
水相包括，例如水或二元醇衍生物，例如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。特别优选丙二醇，二乙二醇单乙醚和二丙二醇单乙醚。通常来说，在微乳液中，水相所占比例约1至约4％v/v。
微乳液的表面活性剂包括二乙二醇单乙醚，二丙二醇单乙醚，聚二醇化的(polyglycolysed)C8-C10甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除这些表面活性剂外，助表面活性剂包括短链醇，比如乙醇和丙醇。
有些化合物为上述三类组分，即水相、表面活性剂和助表面活性剂所共有。然而，对于相同配制剂的各组分而言，使用不同的化合物也在本领域技术人员范围内的技术水平。
助表面活性剂与表面活性剂的比例优选为约1/7-约1/2。微乳液中存在优选约25-约75％v/v的表面活性剂和约10-约55％v/v的助表面活性剂。
类似地，助-溶剂还是制剂领域的技术人员所熟知的。优选助-溶剂促进干燥的那些并且包括，例如，绝对乙醇、异丙醇(2-丙醇)或甲醇。
配制剂还可以包含用来抑制空气氧化作用的抗氧化剂，该试剂尤其以约0.005-约1％(w/v)，优选约0.01-约0.05％的比例存在。
可以用于本发明的结晶抑制剂包括：
-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或聚氧化乙烯化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物、比如甲基丙烯酸酯及其他，
-阴离子型表面活性剂，比如碱性的硬脂酸盐，尤其是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，尤其是十二烷基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或磺基丁二酸二辛酯钠；或脂肪酸，尤其是衍生自椰子油的那些，
-阳离子型表面活性剂，比如水溶性的式N+R′R″R″′R″″Y-季胺盐，其中基团R是相同的或不同的视需要羟基化的烃基团并且Y-是如卤素阴离子、硫酸阴离子和磺酸阴离子的强酸阴离子；溴化十六烷基三甲铵是可以使用的阳离子型表面活性剂之一，
-式N+R′R″R″′的胺盐，其中R基团是相同的或不同的视需要羟基化的烃基团；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子型表面活性剂之一，
-非离子型表面活性剂，比如视需要聚化氧乙烯化的失水山梨糖醇酯，尤其是聚山梨糖醇酯80，或聚氧乙烯化的烷基酯；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或者环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
-两性表面活性剂，比如经取代的甜菜碱的月桂基化合物，
-或优选上述化合物中至少两种的混合物。
在特别优选的实施方式中，使用结晶抑制剂配对(pair)。这种配对包括，例如，聚合物类型的成膜剂与表面活性剂的组合。这些试剂尤其选自上文描述为结晶抑制剂的化合物。
特别优选的聚合物类型的成膜剂包括：
-各种等级的聚乙烯吡咯烷酮，
-聚乙烯醇，和
-乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
特别优选的表面活性剂，包括由非离子型表面活性剂，优选脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯和尤其是各种等级的聚山梨醇，例如聚山梨醇80所构成的那些。
成膜剂和表面活性剂尤其可以以其它部分提及的结晶抑制剂总量的限制内的类似或相同量加入。
这样构成的对以值得注意的方式确保在皮毛上无结晶的目标和保持毛皮的美容外观的目标，即尽管在高浓度的活性物质下也不会有粘着倾向或不会有形成粘着外观的倾向。
特别优选的抗氧化剂是本领域中常规的那些并且包括，例如，丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或其中至多两种的混合物。
上述配制剂助剂是本领域技术人员熟知的，并且可以通过商购或已知技术获得。这些浓缩的组合物通常是通过将上述组分简单混合制得的；有利地，首先将活性物质与主要的溶剂相混合，随后加入其它成分或助剂。
本发明还提供上文所定义的至少一种式(I)化合物和至少一种类型(B)化合物在制备上文所定义的组合物中的用途。
本发明的其它优势和特征在参阅下述通过非限制性实施例方式提供的描述之后将会变得明显。
实施例
实施例1：配制剂
进行实验来确立氯舒隆和伊维菌素在某些浓度下组合时的有效溶解度。在溶解度实验中，活性物质在目标浓度的两倍下试验，以便评价在可能加入补充的稀释性媒介的情况下的溶解度潜力。
初始溶解度筛选展示一系列溶剂在大约200％额定浓度(总结于表1中)下具有溶解活性成分的能力。除了检验溶液的透明度，还用色谱检验经陈化的样品(25℃下2个月)的降解。通过强制降解研究，显示在两种活性化合物中氯舒隆是更稳定的化合物，和因此用伊维菌素作为初始标记物来指示产品稳定性。这些数据提供对媒介相容性的指示。
表1.
  样品ID 溶剂/混合物   评价
  01 环亚甲基甘油醚(GF)   10分钟超声可溶
  02 丙二醇(PG)   15分钟超声可溶
  04 N-甲基吡咯烷酮   10分钟超声可溶
  06 碳酸丙二酯   10分钟超声可溶
  08 Arcosolv DPM(ACS)   10分钟超声可溶
  10 四甘醇   15分钟超声可溶
  11 卡必醇(Transcutol)(CBT)   10分钟超声可溶
  12 GF/PG 50∶50   10分钟超声可溶
  15 PEG 200/CBT 60∶40   超声之后不可溶但随时间延续可溶解
表2中的数据涉及伊维菌素Bib成分色谱面积％。
表2.伊维菌素B1a的面积％
  样品ID  溶剂/混合物   面积％伊维菌素
  01  环亚甲基甘油醚(GF)   96.1
  02  丙二醇(PG)   80.8
  04  N-甲基吡咯烷酮   70.8
  06  碳酸亚丙酯   无
  08  Arcosolv DPM(ACS)   77.7
  10  四甘醇   86.1
  11  卡必醇(Transcutol)(CBT)   71.4
  12  GF/PG 50∶50   95.6
  15  PEG 200/CBT 60∶40   92.6
环亚甲基甘油醚的新稳定化效果随着成分miglyol 840(二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯)的使用一起引入后续配制剂中。
制备一系列小体积(5-10mL)样品来加入miglyol 840和环亚甲基甘油醚。这些配制剂细节示于表6中。
通过将活性成分加入20mL带旋帽的玻璃小瓶中来制备样品。加入溶剂/赋形剂，在室温下振摇/超声小瓶以溶解活性药物成分(API(s))，并且通过振摇使样品均匀化。
制备更大批量(100mL)的配制剂用于稳定性的初步研究。
还以与伊维菌素(0.5％w/v)相同的最终浓度将依立诺克丁引入配制剂研究。监测表3中所示的配制剂的稳定性。
表4示出产生自表3配制剂的稳定性数据的细节。
Figure BPA00001172040900291
对这些数据的分析指出氯舒隆在所有配制剂中都基本上稳定。与伊维菌素批次相同，依立诺克丁也通过加入环亚甲基甘油醚来稳定化。另外，关于PEG向配制剂提供某种稳定作用的发现也同样是新颖的。
表3配制剂1、2和3可以以适宜量来制备以提供用于活体内药代动力学(PK)和效力研究的产物。伴随该研究，这些配制剂的样品在30℃、40℃和50℃(环境RH)下置于HDPE(高密度聚乙烯)瓶中测试稳定性。按照表7制备产品批次(1L)，并且使用下述经开发的分析方法来测试。这些批次的分析数据示于图1中。
表5中详述的有关这些批次的稳定性测试数据显示，在三个-月的贮藏期内各批次在全部贮藏条件下保持稳定。
表6描述活性药剂在二醇醚、环亚甲基甘油醚和Miglyol 840(％v/v)(二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯)中的各种配制剂。
表7描述各种氯舒隆和伊维菌素的组合配制剂，其制备并用于牛中的活体内的药代动力学研究。这些药代动力学研究结果表示于图2-5中。
还制备依立诺克丁和氯舒隆组合配制剂并用于牛中的活体内药代动力学研究。这些配制剂表示于表8中。关于表8配制剂的稳定性研究详细描述于表9中。有关依立诺克丁的活体内药代动力学研究结果表示于图6-7中。
另外，还类似地制备所含氯舒隆的浓度小于10％w/v的依立诺克丁和氯舒隆组合配制剂，也即，依立诺克丁和氯舒隆组合配制剂，其中氯舒隆的浓度是7.5％w/v或5％w/v。
实施例2：分析方法
为了评价配制剂的稳定性，开发分析方法(描述如下)以测试各活性成分并监测任何降解。
伊维菌素测试&降解的确认
开发该HPLC测试作为外部标准化方法，其牵涉对精确称量的量的标准物质和样品的体积稀释。色谱方法包括恒溶剂成分(isocratic)洗脱和用下述运行参数检测分析物成分：
表10.
  条件   设置
  柱：   Onyx整体柱C18，100x4.5mm
  柱温度：   30℃
  流动相：   100％(乙腈∶水70∶30)
  流速：   1.0mL/分
  波长：   246nm
  进样体积：   201.1L
  运行时间：   25分钟
氯舒隆测试&降解的确认
开发该HPLC测试作为外部标准化方法，其牵涉对精确称量的量的标准物质和样品的体积稀释。色谱方法包括恒溶剂成分洗脱和用下述运行参数检测分析物成分：
表11.
  条件   设置
  柱：   Onyx整体柱C18，100x4.5mm
  柱温度：   25℃
  流动相：   100％(乙腈∶水21∶79)
  流速：   2.0mL/分
  波长：   268nm
  进样体积：   2μL
  运行时间：   20分钟
为了明确可能的降解成分，将活性成分的溶液置于强制的升高的温度下的酸、碱和过氧化物的降解条件下。
在乙腈中制备含有伊维菌素和氯舒隆的样品并置于酸(数滴磷酸)、碱(数滴1N氢氧化钠)和过氧化物(少量叔丁基过氧化物或过氧化氢)降解条件下。样品在环境温度下经过数天之后首先分析降解的迹象。如果在该时间之后不存在降解的迹象，将样品进一步在40℃下进行“压力”贮藏。
实施例3：药代动力学数据
下文提供用来分别测定在局部施用了所指伊维菌素和氯舒隆组合配制剂(图2-5)的牛的血浆中的伊维菌素和氯舒隆水平的HPLC测试方法。对于伊维菌素，使用用除虫菌素B1的内标方法，这牵涉用乙酸乙酯萃取并通过顺序加入三乙胺和三氟乙酸酐来衍生化。色谱方法包括恒溶剂成分洗脱和用下述运行参数检测分析物成分。
伊维菌素B1a分析的HPLC操作条件：
表12.
Figure BPA00001172040900331
Figure BPA00001172040900341
对于氯舒隆，使用用非那西汀的内标法，这牵涉用乙腈萃取。色谱方法包括恒溶剂成分洗脱和用下述运行参数检测分析物成分。
氯舒隆分析的HPLC操作条件：
表13.
Figure BPA00001172040900342
有关氯舒隆的药代动力学数据表示于图2-3中。从这些结果看出，各浇泼配制剂(17.5％w/v氯舒隆)都显得比氯舒隆在商品可注射配制剂IVOMEC Plus(2％w/v氯舒隆)中显著地更具生物利用度。这些发现说明氯舒隆在局部施用后由这些配制剂充分地吸收，因此杀吸虫剂活性应容易地实现。另外，在某些实施方式中，氯舒隆浓度可以降低至10％或5％w/v，对有效值方程具有显著益处。
有关伊维菌素的药代动力学数据示于图4-5中。伊维菌素的生物利用率可以通过增加本发明配制剂中的伊维菌素的量来增加，例如，将伊维菌素的量从0.5％w/v倍增至约1.0％w/v。在其它实施方式中，伊维菌素的生物利用率通过将量增加至约0.75％w/v来增加。
还用依立诺克丁配制剂产生的药代动力学数据详述于表8中。这些数据表示于图6-7中。当增加至约1.0％w/v时，对于组2配制剂(1％w/v依立诺克丁)观察到的平均血浆依立诺克丁AUC(D0-14)相对于EPRINEXPO(0.5％依立诺克丁)，也即商品浇泼配制剂更高。这些结果显示通过大环内酯的浓度，在此情况下为依立诺克丁浓度增加至约1.0％w/v，可以增加大环内酯(这些结果中为依立诺克丁)的生物利用率。与上述伊维菌素的讨论同理，依立诺克丁的生物利用率可以通过增加本发明配制剂中的依立诺克丁的量来增加，例如，通过如药代动力学研究中配制剂1中所进行的倍增用量，其结果示于图6-7中。在其它实施方式中，依立诺克丁的生物利用率可以通过将量增加至约0.75％w/v来增加。
实施例4.对抗牛中的成年肝吸虫的治疗效力
进行研究来评价对抗牛中的成年肝片吸虫(Fasciola hepatica)和成年胃肠道线虫的诱导感染的效力，用依立诺克丁(1％w/v)和氯舒隆(10％w/v)局部配制剂处理(第0天)。使用18头健康的Braunvieh牛，年龄6-12月，体重200-300kg。动物在如下的诱发实验性感染之前未感染线虫和吸虫：
表14：
Figure BPA00001172040900361
根据治疗前体重排序，将动物随机分配至未经用药的对照组或经治疗的组(1mL/10kg体重)。
在第-1、1、2、3、4、7、10、14和21天收集血浆用于分析依立诺克丁和氯舒隆浓度。这些结果示于图8-9中。
在第21天宰杀动物以获取寄生物(肝：总肝片吸虫计数；皱胃：10％等分试样；皱胃浸出物：10％等分试样；小肠：10％等分试样)。
结果：治疗21天之后的吸虫计数(可行时)
表15.
  组   重复   肝片吸虫(Fasciola hepatica)
  1   1   166
  对照，   2   223
  未用药   3   50
  4   47
  5   76
  6   57
  7   29
  8   127
  9   159
  几何平均值   84.77
  2   1   0
  依立诺克丁1％w/v   2   0
  氯舒隆10％w/v   3   0
  1mL/10kg体重   4   2
  在第0天局部施用   5   0
  6   0
  7   0
  8   0
  9   1
  几何平均值   0.22
  效力   99.74％
这些结果提供本发明的配制剂的实例，当局部施用至感染了线虫和肝吸虫的牛时令人惊讶地提供足以防治这些寄生物的足够水平的两种活性药剂。配制剂不仅稳定，还提供有用且方便的局部用药，当将其浇泼剂施用至牛背部时，提供足够血浆水平的两种化学上不同的化合物以防治一系列包括吸虫和线虫的内寄生物。
本发明的上述说明意在举例说明并非进行限制。本领域技术人员可以进行对本文所描述的实施方式的各种改变和修饰。这些可以在不背离本发明范围和主旨的情况下进行。
Figure BPA00001172040900391
表6.活性药剂在Miglyol 840、环亚甲基甘油醚和二醇醚(％v/v)中的各种配制剂(如下所示)
  样品   伊维菌素(％w/v)   氯舒隆(％w/v)   卡必醇   环亚甲基甘油醚  Miglyol840   Arcosolve   PEG200   PPG
  1   -   35   70   5   25   -   -   -
  2   -   17.5   70   5   25   -   -   -
  3   -   35   64   4.8   31   -   -   -
  4   -   35   47   3.1   50   -   -   -
  5   -   32   50   2.9   46   -   -   -
  6   -   15   32   35.3   34   -   -   -
  7   -   35   55   5   40   -   -   -
  8   -   35   -   5   50   45   -   -
  9   1   35   65   5   30   -   -   -
  10   1   35   65   10   25   -   -   -
  11   -   35   -   5   30   65   -   -
  12   -   32   50   4.5   36   -   -   9
  13   -   32   50   4.5   36   -   9   -
  14   -   35   75   5   20   -   -   -
  15   -   35   70   -   25   -   5   -
  16   1   35   -   -   25   70   5   -
  17   0.5   17.5   70   5   25   -   -   -
  18   0.5   17.5   70   5   25   -   -   -
  19   0.5   17.5   -   5   30   65   -   -
  20   0.5   17.5   -   5   30   65   -   -
  样品   伊维菌素(％w/v)   氯舒隆(％w/v)   卡必醇   环亚甲基甘油醚  Miglyol840   Arcosolve   PEG200   PPG
  21   0.5   17.5   -   -   25   70   5   -
  22   0.5   17.5   75   -   25   -   -   -
  23   0.5   17.5   75   -   25   -   -   -
PPG＝丙二醇，PEG＝聚乙二醇
  样品   依立诺克丁(％w/v)   氯舒隆(％w/v)   卡必醇   环亚甲基甘油醚  Miglyol840   Arcosolve   PEG200   PPG
  24   0.5   17.5   70   5   25   -   -   -
  25   0.5   17.5   -   5   30   65   -   -
  样品   伊维菌素(％w/v)   氯舒隆(％w/v)   IPA   环亚甲基甘油醚   CAP   TEA
  26   0.5   17.5   70   5   25   -
IPA＝异丙醇，TEA＝三乙胺，CAP＝鲸蜡硬脂基乙基己酸酯&肉豆蔻酸异丙基酯专有成分。
Figure BPA00001172040900421
表8.依立诺克丁和氯舒隆配制剂实例
配制剂编号 治疗组 氯舒隆(％w/v) 依立诺克丁(％w/v) 卡必醇(％w/v)   甘油Formal(％w/v)   Miglyol840(％w/v) BHT(％w/v)
  1   治疗组2   10   1.0   40   5   43   0.05
  2   治疗组3   10   0.5   58   5   25   0.05
  3   治疗组4   10   0.5   40   5   43   0.05
表9.依立诺克丁和氯舒隆PK样品稳定性
Figure BPA00001172040900431

Claims (8)

1.用于动物局部、经皮治疗或预防寄生虫感染或侵染的兽医浇泼配制剂，由下述组分组成： 
(a)10％(w/v)的氯舒隆； 
(b)1.0％(w/v)的依立诺克丁； 
(c)40％(w/v)的二乙二醇单乙醚； 
(d)5％(w/v)的环亚甲基甘油醚； 
(e)43％(w/v)的二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯；和 
(f)0.05％(w/v)的丁基化羟基甲苯。 
2.用于动物局部、经皮治疗或预防寄生虫感染或侵染的兽医浇泼配制剂，由下述组分组成： 
(a)10％(w/v)的氯舒隆； 
(b)0.5％(w/v)的依立诺克丁； 
(c)58％(w/v)的二乙二醇单乙醚； 
(d)5％(w/v)的环亚甲基甘油醚； 
(e)25％(w/v)的二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯；和 
(f)0.05％(w/v)的丁基化羟基甲苯。 
3.用于动物局部、经皮治疗或预防寄生虫感染或侵染的兽医浇泼配制剂，由下述组分组成： 
(a)10％(w/v)的氯舒隆； 
(b)0.5％(w/v)的依立诺克丁； 
(c)40％(w/v)的二乙二醇单乙醚； 
(d)5％(w/v)的环亚甲基甘油醚； 
(e)43％(w/v)的二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯；和 
(f)0.05％(w/v)的丁基化羟基甲苯。 
4.用于动物局部、经皮治疗或预防寄生虫感染或侵染的兽医浇泼配制剂，由下述组分组成： 
(a)17.5％(w/v)的氯舒隆； 
(b)0.5％(w/v)伊维菌素； 
(c)70％(w/v)的二乙二醇单乙醚； 
(d)5％(w/v)的环亚甲基甘油醚；和 
(e)25％(w/v)的二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯。 
5.用于动物局部、经皮治疗或预防寄生虫感染或侵染的兽医浇泼配制剂，由下述组分组成： 
(a)35％(w/v)的氯舒隆； 
(b)1.0％(w/v)伊维菌素； 
(c)65％(w/v)的二乙二醇单乙醚； 
(d)5％(w/v)的环亚甲基甘油醚；和 
(e)30％(w/v)的二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯。 
6.用于动物局部、经皮治疗或预防寄生虫感染或侵染的兽医浇泼配制剂，由下述组分组成： 
(a)35％(w/v)的氯舒隆； 
(b)1.0％(w/v)伊维菌素； 
(c)65％(w/v)的二乙二醇单乙醚； 
(d)10％(w/v)的环亚甲基甘油醚；和 
(e)25％(w/v)的二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯。 
7.权利要求1-6任一项的配制剂，其中所述依立诺克丁或伊维菌素的稳定性得到增强，使得在配制剂于50℃下储藏三个月的情况下展示小于20％重量的依立诺克丁或伊维菌素降解。 
8.权利要求1-6任一项的配制剂在制备用于治疗或预防动物中的杀寄生虫感染的药物中的用途。 
CN200880123259.8A 2007-11-26 2008-11-26 用于抗击寄生物的浇泼配制剂的溶剂系统 Active CN101909450B (zh)

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