BRPI1104180A2 - composiÇÕes veterinÁrias pour on nço residuais, uso, kit, e mÉtodo de tratamento de parasitoses - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES VETERINÁRIAS POUR ON NçO RESIDUAIS, USO, KIT, E MÉTODO DE TRATAMENTO DE PARASITOSES. A presente invenção refere-se, em sua generalidade, a composições veterinárias úteis no tratamento de parasitoses em animais, particularmente rebanhos leiteiros, compreendendo avermectinas e excipientes específicos aceitáveis para veterinária. A presente invenção trata também de usos das ditas composições, kits e método aprimorado para o tratamento de parasitoses em animais.

Description

COMPOSIÇÕES VETERINÁRIAS POUR ON NÃO RESIDUAIS, USO, KIT, E MÉTODO DE TRATAMENTO DE PARASITOSES CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, em sua generalidade, a composições veterinárias úteis no tratamento de parasitoses compreendendo avermectinas e excipientes específicos aceitáveis para uso veterinário.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A parasitose é classificada como a principal causadora de prejuízos na produção de bovinos e na pecuária leiteira, sendo responsável pela diminuição da produção, retardado no desenvolvimento do animal e mortalidade precoce.

Em particular, as endoparasitoses e ectoparasitoses interferem no desenvolvimento e no rendimento dos animais, causando acentuados prejuízos em toda a sua cadeia produtiva.

Entre os principais ectoparasitas que acometem os bovinos leiteiros encontram-se o carrapato, a mosca-do- chifre, a berne, a miíase (bicheira) e a sarna.

O carrapato é o principal parasita externo dos bovinos de leite (Boophilus microplus) , pois além de sugar o sangue, transmite doenças como a babesiose (Babesia bovis e Babesia bigemina) e a anaplasmose (Anaplasma marginale). Além disso, degrada o couro do animal, diminui a sua produção leiteira e, em casos severos de infestação, pode levar ao óbito.

A mosca-do-chifre (Haematobia irritans) é um inseto hematófago e assemelha-se à mosca doméstica, porém apresenta tamanho inferior. A mosca ingere o sangue dos animais através de picadas constantes e dolorosas, o que causa um grande desconforto, fazendo com que o animal alimente-se mal, não durma, e, por conseqüência, a produção de leite pode diminuir até 50%.

A berne é uma larva de mosca (Dermatobia hominis), popularmente conhecida no Brasil como mosca- varejeira que se instala no couro dos animais provocando irritação e desconforto. Podem perfurar o couro e permitir a entrada de outros parasitas e microrganismos.

As miiases são ferimentos que contém larvas de moscas dos gêneros Dermatobia, Cordylobiaf Calitroga, Luciliaf Sarcophagaf Chrysomyaf Phormyar Gasterophilusf Wohlfahrtia e Cochliomya. A mosca põe os ovos nos ferimentos, de onde nascem larvas que se alimentam da carne do animal, prejudicando o seu desenvolvimento. Os sintomas mais comuns das miiases são o mau cheiro e o sangramento constante.

A sarna em bovinos pode ser causada por ácaros

entre os quais podemos destacar as espécies Sarcoptes scabiei bovisf Psoroptes bovis e Chorioptes bovis.

Endoparasitas geralmente são os parasitas que que se localizam nas partes internas dos hospedeiros, tais como nematóides gastrintestinais, conhecidos popularmente como vermes. São parasitas internos que prejudicam o desenvolvimento dos animais sendo os mais j ovens os mais suscetíveis às infestações, pois o seu sistema imunológico não é capaz de gerar respostas eficientes para combatê-los.

Esses parasitas ocorrem enzooticamente e são responsáveis por expressivos prejuízos econômicos, como perda de produtividade na produção de carne e leite e altos índices de mortalidade de bezerros, podendo levar a uma redução expressiva da produção leiteira e no peso dos animais infestados.

A gravidade da verminose e a intensidade da infecção estão diretamente relacionadas com a espécie de verme, além de diversos fatores, tais como as condições climáticas, solo, vegetação, tipo de exploração, raça e idade do animal, tipo de pastagem e condições dos animais.

Os sinais clínicos mais comuns dessas infestações são emagrecimento, pelos secos e arrepiados, anemia, fraqueza e perda de apetite. Em alguns casos, aparece um aumento de volume sob a mandíbula, chamado popularmente de papeira.

Em geral, o controle das parasitoses é realizado quando já estão ocorrendo prejuízos ao animal. Nesta etapa o tratamento torna-se mais difícil, pois o número de parasitas é elevado e as condições ambientais costumam ser favoráveis à multiplicação e desenvolvimento das infestações, propiciando alto índice de reinfestação nos animais. Dessa forma, o tratamento mais eficaz continua sendo o preventivo.

Os tratamentos preventivos são realizados através de banhos, pulverizações ou aplicação de produtos pour on, sendo que o método escolhido só será eficiente se feito corretamente e se os parasitas não forem resistentes aos princípios ativos empregados nas composições.

Produtos pour on são aqueles que podem ser aplicadas diretamente no dorso dos animais e, portanto, são os que propiciam maior facilidade de aplicação, além de menor estresse para os animais e maior segurança para o aplicador.

Contudo, embora vantagens possam ser facilmente apreciadas, produtos pour on apresentam certa complexidade de formulação. Isso porque as formulações devem apresentar boa aderência no lombo do animal, boa espalhabilidade, boa absorção, resistência à chuva, variações de temperatura e intempéries, sem causar queimaduras ou comprometer o couro do animal. Além disso, embora altamente desejável, dificilmente são desenvolvidas formulações pour on não residuais (ou seja, que não deixam resíduos na carne ou no leite do animal tratado).

De uma maneira geral, o tratamento dessas parasitoses é realizado com diversos princípios ativos, podendo ser citados a cipermetrina, o clorpirifós, o butóxido de piperonila, a permetrina, sulfato de neomicina, óxido de zinco, citronelal, as avermectinas, dentre outros.

As avermectinas são lactonas macrocíclicas quimicamente relacionadas e naturalmente produzidas a partir da fermentação do fungo Streptomyces avermectílis.

No processo de fermentação do S. avermectílis são produzidos oito tipos de avermectinas (Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a, e B2b). Os compostos "A" possuem um radical metil (CH3) ligado ao carbono 5, enquanto o grupo "B" possui um hidrogênio (H) ligado neste carbono.

Os compostos do tipo "1" possuem dupla ligação entre os carbonos 22 e 23, já os tipos "2" apresentam ligações simples.

0 grupo "a" apresenta um radical butil (C4H9) ligado ao carbono 25, e o grupo "b" um radical isopropil (C3H7) .

Neste processo os tipos que são produzidos em maiores quantidades são: A2a, Bla, e B2a.

As avermectinas do tipo Bla são as mais importantes por possuírem elevada eficácia com amplo espectro parasiticida. Na produção industrial, a separação dos grupos Bla e Blb não é possível de ser realizada, portanto os produtos comerciais são misturas de não menos que 90% do grupo "a" e não mais que 10% do grupo "b", sendo a atividade biológica destes dois homólogos são quase idênticas.

A abamectina, também denominada de avermectina Bla, é um produto natural obtido do processo de fermentação, servindo de partida para a produção de um análogo semi-sintético (22,23-diidroavermectina Bl ou ivermectina), cuja estrutura pode ser considerada como um híbrido entre os componentes Bl e B2.

A ivermectina foi a primeira lactona macrocíclica a ser comercializada e graças a seu amplo espectro de ação, eficácia e segurança clinica tornou-se o tratamento de escolha para bovinos, ovinos, caprinos, suínos e eqüinos.

De uma maneira geral, as avermectinas possuem alta atividade antiparasitária com atuação em artrópodes e nematódeos, apresentando atividade em dosagens extremamente baixas, podendo ser administradas por diversas vias, como oral, injetável e tópica.

Seu mecanismo de ação é bastante complexo e não está totalmente elucidado, mas sugere-se que causem um aumento da permeabilidade dos íons cloro, resultando em paralisia de nematódeos e artrópodes susceptível devido à inibição do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) .

Este fato explica porque esses compostos não agem sobre cestódeos e trematódeos, uma vez que esses organismos não possuem os receptores GABA.

Esses compostos apresentam baixa toxicidade para os mamíferos, pois não atravessam a barreira hematoencefálica (BHE), não alcançando, portanto, os receptores GABA.

As avermectinas são drogas utilizadas extensivamente em animais produtores de alimentos, recomendadas mundialmente para o tratamento de endoparasitoses e ectoparasitoses para bovinos acima de quatro meses de idade.

Esses compostos são de grande importância na prevenção de patologias em rebanhos leiteiros, entretanto, β/11 fatores crítico a serem superados consistem na determinação do tempo de retirada destes medicamentos e no monitoramento de seus resíduos em produtos animais destinados à alimentação humana.

Os compostos destinados à prevenção de endoparasitoses e ectoparasitoses mencionados deixam resíduos no leite, o que pode ser prejudicial à saúde humana, sendo que essa persistência depende de uma série de variáveis, dentre elas a quantidade da produção de leite no momento do tratamento, o estado de saúde do animal, o tipo e quantidade do medicamento usado, a via de administração e destacadamente o tipo do veículo usado na formulação do medicamento.

A presença de resíduo de medicamentos veterinários no leite é um problema de saúde pública que merece consideração especial, pois ocasiona uma série de conseqüências à saúde humana.

0 consumo do leite com resíduos de medicamentos pode ocasionar ao indivíduo reações de

hipersensibilidade/choque anafilático, alterações no processo fermentativo das bactérias lácticas, que são mais sensíveis aos medicamentos, impedindo que a fermentação ocorra satisfatoriamente, desequilíbrio da flora intestinal além de potenciais efeitos teratogênicos.

Além dos prejuízos diretos à saúde humana, o consumo regular de resíduo de medicamento no leite pode ocasionar a seleção de cepas bacterianas resistentes, exercendo para tanto uma pressão seletiva sobre a flora intestinal do ser humano, favorecendo o crescimento de microrganismos com resistência natural ou adquirida, ou dando lugar para o aparecimento de resistência em bactérias enteropatogênicas.

Existem pedidos de patentes compreendendo formulações veterinárias para tratamento de parasitoses, onde contém descrição da forma pour on, dos quais podem ser destacados: GB 2.213.722, WO 9726895, PI 9607262-8, US 6.013.636, WO 0140446, NZ 336.139 e PI 9714236-0.

Neste contexto, a produção intensiva de leite de alta qualidade, sem resíduos de antibióticos, reveste-se de extrema importância, haja vista os prejuízos e as conseqüências decorrentes da rejeição do leite contaminado com valores acima dos níveis de tolerância, além dos prejuízos causados à saúde humana.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Para suprir as deficiências dos tratamentos existentes atualmente, o depositante desenvolveu composições veterinárias aprimoradas para aplicação pour on, que são efetivas contra um amplo espectro de agentes causadores de parasitoses em animais, particularmente em gado leiteiro.

De maneira vantajosa, as composições de acordo com a presente invenção não deixam resíduos de seus compostos constituintes no leite ou carne dos animais tratados, assim como não são detectados sintomas de intoxicação.

Além disso, as composições veterinárias de acordo com a presente invenção apresentam boa aplicabilidade e aderência no lombo do animal, sem causar queimaduras ou deixar manchas no couro, especialmente nas regiões aplicadas, inclusive em áreas de coloração branca (mais suscetíveis ao manchamento).

De maneira geral, conforme utilizado aqui, por "composição veterinária" entende-se uma composição do tipo pour on, adequada para uso veterinário, especialmente em gado leiteiro, contendo pelo menos uma avermectina e excipientes aceitáveis para o uso veterinário. Por "não residual" entende-se que a composição de acordo com a presente invenção, além de eficaz no tratamento de parasitoses, não deixa substancialmente qualquer resíduo de seus compostos constituintes, especialmente de princípio ativo, no leite ou carne dos animais tratados.

Assim, a presente invenção refere-se a composições veterinárias pour on não residuais que compreendem pelo menos uma avermectina e excipientes específicos aceitáveis para veterinária. As vantagens observadas são resultadas de uma seleção específica qualitativa e quantitativa de princípios ativos e excipientes.

De acordo com a presente invenção, são empregados como princípios ativos as avermectinas, que podem ser selecionadas de uma ou mais dentre avermectinas Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a, e B2b, incluindo abamectina ou seus análogos semi-sintéticos, como diidroavermectina ou ivermectina, assim como seus sais, ésteres, hidratos, derivados, pró-fármacos ou metabólitos, sob qualquer forma polimórfica.

Onde aplicável, os ativos podem ser utilizados na forma racêmica, na forma de enantiômero puro, ou como derivados de enantiômeros.

Em realização particular, a presente invenção contempla uma composição veterinária que contém ivermectina.

De forma preferencial, a concentração de princípio ativo varia de cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso, sendo particularmente cerca de 1%.

A composição veterinária de acordo com a presente invenção contém como excipientes ao menos um solvente, ao menos um co-solvente, ao menos um oxidante e ao menos um veiculo.

Exemplos apropriados para formulagSes pour on, incluem estabilizantes tal como antioxidantes, agentes de derrame, conservantes, promotores de adesao, solventes, co- solventes, solubilizantes ativos tal como acido oleico, modificadores de viscosidade, bloqueadores ou absorventes de ultravioleta e colorante.

Podem ser incluidos os agentes ativos de superficie, incluem—se tambem os agentes ativos anidnico, cationico, nao idnico e anfolitico·

Outra modalidade para tais formulagoes podem ser os carreadores liquidos nao aquosos, tais como oleos vegetais e alcoois.

Dentro de realizagao particular, a composigao veterinaria de acordo com a presente invengao compreende:

-cerca de 1% a cerca de 27,5% de ao menos um alcool aromatico com fungoes solvente e conservante, particularmente cerca de 25% de alcool benzilico;

-cerca de 2% a cerca de 11% de ao menos um etilenoglicol como co-solvente, particularmente cerca de 10% de etilenoglicol monoetil eter;

~ cerca de 0,001% a cerca de 0,2% de ao menos um tocoferol como antioxidante, particularmente cerca de 0,1% de DL alfa tocoferol; - ao menos um oleo vegetal como veiculo,

particularmente oleo de milho (q.s.p.)·

Dentro de outro aspecto, a presente invengao refere-se ao uso das composigoes veterinarias definidas acima na fabricagao de medicamentos veterin^rios Citeis no tratamento de parasitoses .

Em outro aspecto, a presente invengao refere-se a um kit que compreende as composigoes veterinarias tal como

definidas acima em embalagens de dose unitaria e instrugoes de uso.

A presente invengao refere-se ainda a metodo de tratamento de parasitoses que consiste na administragao a um animal em necessidade de tal tratamento uma composigao veterinaria tal como definida acima.

EXEMPLOS

0 exemplo dado a seguir deve ser entendido como concretizagoes particulares da invengao, sem por esse motivo impor restrigao de qualquer forma ou natureza.

EXEMPLO 1

FOPMOLAgAO DA COMPOSigAO VETERINARIA CONFORME A PRESENTE INVENgAO TABEIA 1

Coinponente % em peso Fungao Ivermectina 1,0 ativo Alcool Benzilico 25,0 solvente e conservante Etilenoglicol monoetil eter 10,0 co-solvente DL α tocoferol 0,1 antioxidante 01eo de milho Q.s.p. 100 veiculo

EXEMPLO 2

TESTE DE EFICACIA

Em testes pre-clinicos de aplicagao com a composigao conforme definida no exemplo anterior, observou- se facilidade de aplicagao, devido a sua boa espalhabilidade, e boa acierencia no lombo do animal tratado.

Observou-se que os animais continham uma infestagao Ieve de carrapatos (Iarvas) no ubere e barbela. Apos dois dias estas larvas secaram, gerando controle na

infestagao. Apos a aplicagao, nao foram observados sinais de queimadura no lombo do animal ou manchas no couro, inclusive em suas partes mais brancas, assim como nao foi detectado sintoma aparente de intoxicagao.

Usualmente sao utilizados os seguintes testes: a) teste de seguranga do produto final para as questoes de toxicidade, b) teste de eficacia quantο a eliminagao das parasitoses e c) testes de deplegao de residuo para determinar ο descarte zero em contaminagao para carne e leite.

A partir das informaQoes aqui fornecidas ο homem da tecnica pode preparer formulagoes e medicamentos nao expressamente descritos, mas que cumprem as mesmas fungoes para atingir resultados de mesma natureza. Tais realizagoes equivalent es estao englobadas nas reivindicag:oes apresentadas a seguir.

Claims (17)

1. COMPOSigGES VETERINARIAS POUR ON ΝΑΟ RESIDUAIS, caracterizadas por compreender pelo menos uma avermectina e excipientes aceitaveis para uso veterinario.

2. COMPOSIQOeS, de acordo com a reivindicagao -1, caracterizadas pelo fato de que a dita avermectina e selecionada de uma ou mais dentre avermectinas Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Bib, B2a, e B2b, abamectina, diidroavermectina ou ivermectina.

3. C0MP0SIQ0ES, de acordo com uma qualquer das reivindicagoes 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que a dita avermectina e ivermectina.

4. COMPOSIQOES, de acordo com uma qualquer das reivindicagoes la 3, caracterizadas pelo fato de que a quantidade da dita avermectina varia entre cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso.

5. COMPOSI^OES, de acordo com a reivindicagao -4, caracterizadas pelo fato de que a quantidade da dita avermectina e de cerca de 1%.

6. COMPOSigOES, de acordo com a reivindicagao -1, caracterizadas pelo fato de que os excipientes aceitaveis para veterinaria consistem de ao menos um solvente, ao menos um co-solvente, ao menos um oxidante e ao menos um veiculo.

7. COMPOSigOES, de acordo com a reivindica?ao -6, caracterizadas pelo fato de que compreende cerca de 1% a cerca de 27,5% de ao menos um alcool aromatico como solvente.

8. COMPOSIQOES, de acordo com a reivxndicagao Ir caracterizadas pelo fato de que compreende cerca de 25% de alcool benzilico como solvente.

9. COMPOSigOES, de acordo com a reivindicagao -6, caracterizadas pelo fato de que compreende cerca de 2% a cerca de 11% de ao menos um etilenoglicol como co—solvente.

10. COMPOSIQOES, de acordo com a reivindicagao 9, caracterizadas pelo fato de que compreende cerca de 10% de etilenoglicol monoetil eter como co-solvente.

11. COMPOSIQOeS, de acordo com a reivindicagao 6, caracterizadas pelo fato de que compreende cerca de 0,001% a cerca de 0,2% de ao menos urn tocoferol como antioxidante.

12. COMPOSIQOES, de acordo com a reivindicagao 11, caracterizadas pelo fato de que compreende cerca de 0,1% de DL alfa tocoferol.

13. COMPOSICOES, de acordo com a reivindicagao 6, caracterizadas pelo fato de que compreende oleo vegetal como veiculo, particularmente ο oleo de milho.

14. USO, de uma composigao veterinaria de acordo com uma qualquer das reivindicagoes 1 a 13, caracterizado por ser na fabricagao de medicamentos veterinarios uiteis no tratamento de parasitoses .

15. KIT, caracterizado pelo fato de que compreende uma composigao veterinaria de acordo com uma qualquer das reivindicagoes 1 a 13 veiculadas em embalagens de dose unitaria e instrugoes de uso.

16. METODO DE TRATAMENTO DE PARASITOSES, caracterizado pelo fato de que consiste na administragao a um animal em necessidade de tal tratamento de uma composigao veterinaria de acordo com uma qualquer das reivindicagoes 1 a 13.

17. m6t〇D0, de acordo com a reivindicapao 16, caracterizado pelo fato de que ο animal e gado leiteiro.