KR20100038118A

KR20100038118A - 체내구충 국소 조성물

Info

Publication number: KR20100038118A
Application number: KR1020107004400A
Authority: KR
Inventors: 나라 팻토히; 모세스 콜럼버스 로렌스; 쇼브한 샤쉬칸트 사브니스
Original assignee: 와이어쓰 엘엘씨
Priority date: 2007-07-31
Filing date: 2008-07-28
Publication date: 2010-04-12
Also published as: CL2008002206A1; AU2008282388A1; ZA201001433B; BRPI0814165A2; EP2170308A1; CN101854926A; CA2694485A1; TW200930371A; WO2009018198A1; AR067751A1; US20090036458A1; MX2010001188A; JP2010535231A

Abstract

본 발명은 유효량의 (a) 프라지콴텔(praziquantel), (2) 마크로사이클릭 락톤(macrocyclic lactone), 이미다클로프리드(imidacloprid) 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제, 및 (c) 담체로서의 4-알릴-2-메톡시페놀을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 항온동물의 체내기생충 감염 및 침입의 치료 방법을 제공한다.

Description

체내구충 국소 조성물{ENDOPARASITICIDAL TOPICAL COMPOSITIONS}

벌레는 애완동물의 가장 흔한 체내기생충이고, 벌레의 침입은 고양이 및 개에서 기생충 침입의 가장 중요한 과정에 속한다. 오늘날, 체내구충제, 예컨대, 목시덱틴(moxidectin) 및 프라지콴텔은 미성숙 또는 애벌레 단계의 기생충에 대해 넓은 안전도 및 유의한 활성을 나타내며 광범위한 활성 스펙트럼을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 임의의 체내구충제의 유용함은 약물 자체의 본질적인 효능, 약물의 작용 기작, 약물의 약동학적 성질, 숙주 동물과 관련된 특징, 표적 기생충과 관련된 특징 및 투여 형태에 의해 제한된다.

일반적으로, 체내구충제, 예컨대, 프라지콴텔 및 마크로사이클릭 락톤, 예컨대, 목시덱틴은 효과적인 구충 활성을 위해 정제로서 경구 투여되거나 수의사에 의해 비경구 투여된다. "이상적인" 체내구충 투여 형태는 성숙 기생충 및 미성숙 기생충에 대한 광범위한 활성을 나타내고 애완동물에 투여하기 용이하며 넓은 안전도를 나타내며, 다른 화합물과 상용가능하고, 수의사의 도움을 필요로 하지 않으며 경제적이어야 한다. 애완동물에게 사용하기 위한 체내구충제의 제제에 대한 다른 문제점은 동물에게 도포된 경우 제제의 미용 허용성 및 무자극성이다. 분명하게는, 허용가능한 제제는 충분히 용이하게 도포되어야 하고 동물의 외관을 손상시키지 않으면서 적당한 시간 내에 건조되어야 하고 동물의 털에 대해 순해야 하고 동물의 피부에 무자극성을 나타내어야 하며 동물의 정상적인 활동, 예컨대, 태양 및 물에의 노출 시 동물에 대한 그의 효과를 유지해야 한다. 또한, 허용가능한 제제는 동물이 도포 영역을 핥지 않게 도포될 수 있도록 충분히 적은 부피로 동물에게 도포될 수 있어야 한다. 가장 바람직하게는, 조성물은 충분한 활성 지속을 나타내는 기간 동안 빈번히 도포할 필요가 없도록 적어도 상기 충분한 활성 지속을 나타낼 제제 중에 활성 성분을 제공할 것이다. 그러나, 프라지콴텔의 가용성은 높지 않고, 이 특징은 고농도의 프라지콴텔을 함유하는 수의학적 조성물의 개발을 제한한다.

본 발명의 목적은 활성 성분 각각의 충분히 높은 농도를 허용하고 안정한, (a) 프라지콴텔 및 (b) 마크로사이클릭 락톤, 이미다클로프리드 또는 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제를 함유하는 국소 체내구충 수의학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 동물, 특히 애완동물의 체내기생충 감염 또는 침입의 예방, 치료 및 구충 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 스트레스를 주지 않는 단순한 국소 도포로 넓은 스펙트럼의 위장 기생충 치료를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 특징은 본 발명이 제공하는 조성물이 최대 효과를 위한 높은 농도의 활성 성분을 제공한다는 점이다.

본 발명의 다른 목적 및 특징은 하기 상세한 설명으로부터 더 분명해질 것이다.

본 발명은 유효량의 (a) 프라지콴텔, (2) 마크로사이클릭 락톤, 이미다클로프리드 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제, 및 (c) 담체로서의 4-알릴-2-메톡시페놀을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 항온동물의 체내기생충 감염 및 침입의 치료 방법을 제공한다.

많은 국소 수의학적 조성물은 숙주 동물에 대한 효과적이고도 오래 지속되는 보호를 보장하기 위해 상대적으로 높은 농도의 활성 성분을 필요로 하고 동물이 달아나거나 핥음으로써 조성물이 손실되는 것을 피할 수 있을 정도로 충분히 작은 부피로 투여될 필요가 있다. 동물의 목의 기저에의 상기 조성물의 전형적인 "스팟-온(spot-on)" 도포는 동물이 도포된 조성물을 제거하기 어렵게 하는 데 도움이 되지만 상대적으로 작은 부피의 도포가 요구된다. 그러나, 프라지콴텔의 가용성은 종종 이러한 도포에서 높은 농도의 프라지콴텔을 수득하는 능력을 제한한다. 활성 성분 중 하나로서 프라지콴텔을 함유하는 국소 수의학적 조성물은 매우 다양한 장 기생충에 대한 프라지콴텔의 효과적 및 지속적인 활성 때문에 매우 바람직하다.

놀랍게도, 본 발명자들은 담체로서 4-알릴-2-메톡시페놀을 사용하여 프라지콴텔 및 마크로사이클릭 락톤, 예컨대, 목시덱틴을 안정한 국소 무자극 조성물 중에서 제제화할 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 유효량의 (a) 프라지콴텔, (2) 마크로사이클릭 락톤, 이미다클로프리드 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제, 및 (c) 담체로서의 4-알릴-2-메톡시페놀을 포함하는 국소 수의학적 체내구충 조성물을 제공한다.

마크로사이크릭 락톤은 구충제의 한 화학적 클래스이다. 예를 들어, "마크로사이클릭 락톤"은 애버멕틴, 밀베마이신 또는 이들의 조합물일 수 있다. 마크로사이클릭 락톤, 예컨대, 애버멕틴 및 밀베마이신은 스트렙토마이세스 속에 속하는 토양 미생물의 생성물 또는 이의 화학적 유도체이다. 이러한 마크로사이클릭 락톤은 많은 미성숙 선충 및 절지동물에 대한 활성을 나타내는 체내구충제이다. 본 발명의 조성물에서 사용되기에 적합한 마크로사이클릭 락톤은 애버멕틴, 예컨대, 아바멕틴, 도라멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴 또는 에프리노멕틴; 및 밀베마이신, 예컨대, 목시덱틴 또는 밀베마이신 옥심 등, 바람직하게는 목시덱틴을 포함한다.

본 발명의 국소 수의학적 조성물은 이미다클로프리드를 포함할 수 있다. 이미다클로프리드는 전신 살충제이다.

프라지콴텔 및 마크로사이클릭 락톤의 유효량은 총 조성물의 20%중량/부피(w/v)만큼 많을 수 있다. 예를 들어, 프라지콴텔은 약 10 내지 15%w/v, 바람직하게는 10 내지 12%w/v로 존재할 수 있고, 마크로사이클릭 락톤은 약 1.0 내지 5.0%w/v, 바람직하게는 2.0 내지 3.0%w/v로 존재할 수 있다. 유효량은 화합물의 효능, 도포 방법, 숙주 동물, 표적 기생충, 침입 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 20% 미만의 유효량이 본 발명의 조성물에 적합할 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 조성물을 푸어-온(pour-on), 스프레이, 또는 큰 동물, 예컨대, 돼지, 양, 말 또는 소에서 사용하기에 적합한 임의의 국소 투여 형태로 투여할 경우, 약 0.5 내지 3.0%w/v, 바람직하게는 1.0 내지 2.5%w/v의 프라지콴텔이 적합할 수 있고, 약 0.01 내지 2.0%w/v, 바람직하게는 0.1 내지 1.0%w/v, 더 바람직하게는 0.5%w/v의 마크로사이클릭 락톤이 적합할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "w/w"는 중량/중량을 의미하고, "w/v"는 중량/부피를 의미하며, 용어 "mg/kg"은 체중 kg 당 mg을 의미한다.

한 실시양태에서, 4-알릴-2-메톡시페놀 담체 성분은 약 20 내지 70%w/v, 바람직하게는 25 내지 65%w/v의 양으로 본 발명의 국소 수의학적 조성물에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 4-알릴-2-메톡시페놀 담체 성분은 바람직하게는 약 20 내지 30%w/v의 최소량으로 본 발명의 국소 수의학적 조성물에 존재한다.

4-알릴-2-메톡시페놀로 본질적으로 구성된 담체 시스템 및 활성 성분인 프라지콴텔 및 마크로사이클릭 락톤, 예컨대, 목시덱틴 이외에, 본 발명의 국소 조성물은 1종 이상의 추가 성분을 함유할 수도 있다. 적절한 추가 성분의 예로는 안정화제, 예컨대, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 침투 증가제, 예컨대, 다중당분해된(polyglycolysed) 글리세라이드, 예를 들어, 라브라졸(LABRASOL)™; 항-결정화제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈(PVP); 항산화제; 스프레딩제, 예컨대, 크로다몰(Crodamol) PMP™; 보존제; 접착 촉진제; 점성 개질제, 예컨대, 폴리부텐 중합체; UV 차단제 또는 흡수제; 착색제; 음이온성, 양이온성, 비-이온성 및 양성 표면활성제를 포함하는 표면활성제; 및 수의학적 국소 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제가 있다. 예를 들어, 안정화제, 예컨대, 부틸화된 하이드록시톨루엔은 약 0 내지 5%w/v, 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0%w/v의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 침투 증가제, 예컨대, 다중당분해된 글리세라이드는 약 0 내지 40%w/v, 바람직하게는 약 0 내지 30%w/v의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 항-결정화제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈은 약 0 내지 5%, 바람직하게는 약 0.1 내지 5.0%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 보조용매, 예컨대, γ-헥사락톤 또는 트라이에틸 시트레이트를 추가로 포함할 수 있다. 보조용매는 약 5.0 내지 40%w/v, 바람직하게는 약 15 내지 30%w/v, 더 바람직하게는 약 20 내지 26%w/v의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.

부형제, 예컨대, 안료, 항균제, 항산화제 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 상기 부형제의 양은 약 0 내지 2.0%w/v이다.

유리하게는, 본 발명의 체내구충 국소 수의학적 조성물은 높은 농도의 활성 성분을 허용하고 숙주 동물의 피부/가죽/털에 대한 자극을 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명은 유효량의 (a) 프라지콴텔, (2) 마크로사이클릭 락톤, 이미다클로프리드 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제, 및 (c) 담체로서의 4-알릴-2-메톡시페놀을 포함하는 조성물을 항온동물에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 항온동물에서 체내기생충 감염 또는 침입을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에서 이용하기에 적합한 국소 투여의 예로는 스팟-온, 푸어-온, 딥(dip), 세척제, 샴푸, 발포체, 겔, 로션, 또는 액체 수의학적 조성물을 국소 도포하는 임의의 통상적인 수단이 있다. 국소 모드 또는 투여는 숙주 동물의 종 및 크기에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 애완동물, 예컨대, 개 또는 고양이의 경우, 스팟-온, 겔, 샴푸 또는 세척제, 바람직하게는 스팟-온이 적합할 수 있다. 큰 농경용 동물, 예컨대, 소, 말 또는 양의 경우, 푸어-온 또는 스프레이, 바람직하게는 푸어-온이 적합할 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법을 사용한 치료에 적합한 항온동물은 돼지, 소, 양, 말, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 밍크, 친칠라, 미국너구리, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 개, 고양이 등, 바람직하게는 고양이, 돼지, 소, 말 또는 양을 포함한다.

본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 체내기생충 감염 또는 침입은 촌충, 스트론질(strongyle), 엔시스티드 시아쏘스톰(Eencysted Cyathostome), 요충, 모양선충, 편충, 회충, 큰입 위충(large-mouth stomach worm) 또는 말파리 유충 감염 또는 침입을 포함한다.

실제 실시에서, 본 발명의 조성물은 숙주 동물의 체중 1kg 당 1mg의 활성 성분의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 투여량은 투여 방식, 숙주 동물의 종 및 건강상태, 표적 기생충, 감염 또는 침입 정도, 사육 습관, 마크로사이클릭 락톤의 효능 등에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 동물 체중 1kg 당 약 8.0 내지 15.0mg, 바람직하게는 약 10 내지 12mg의 프라지콴텔, 및 동물 체중 1kg 당 약 0.5 내지 약 3.5mg, 바람직하게는 약 1.0 내지 2.5mg의 마크로사이클릭 락톤, 예컨대, 목시덱틴을 제공하기에 충분한 상기 조성물의 양이 적합하다.

본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 마크로사이클릭 락톤은 아버멕틴, 예컨대, 아바멕틴, 도라메틱, 이버멕틴, 셀라메틱 또는 에프리노멕틴; 밀베마이신, 예컨대, 목시덱틴 또는 밀베마이신 옥심 등, 바람직하게는 목시덱틴을 포함한다.

본 발명의 보다 투명한 이해를 위해, 하기 실시예가 기재된다. 이 실시에는 단지 설명을 위해 제공된 것이지 본 발명의 범위 또는 기초 원리를 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 사실상, 본 명세서에 제시되고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 하기 실시예 및 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형도 첨부된 청구범위 내에 포함된다.

달리 명시하지 않은 한, 모든 부는 중량부이다. 용어 qs는 총 100%를 얻기에 충분한 양을 의미한다.

[실시예]

실시예 1: 체내구충 조성물의 제조

제조 방법

무수 성분, 예컨대, 목시덱틴, 프라지콴텔, BHT 및 PVP를 서로 혼합하고 잘 분산될 때까지 진탕하였다. 생성된 고체 혼합물을 잔존하는 액체 성분들로 처리하고 투명하면서도 균질한 용액이 수득될 때까지 교반하였다.

실시예 2: 체내구충 조성물의 제조

상기 실시예 1에 기재된 절차를 본질적으로 이용하여 하기 조성물을 제조하였다.

실시예 3: 시험 조성물의 플라즈마 수준 평가

본 평가에서, 실시예 2에서 제조된 시험 조성물을 12mg/kg의 프라지콴텔 및 2.5mg/kg의 목시덱틴의 투여량을 제공하는 부피로 시험 동물의 앞 어께 사이에 스팟팅함으로써 처리군 당 3마리의 개에게 상기 시험 조성물을 투여하였다. 목시덱틴의 혈청 수준(DAT)은 처리한 지 3, 7 및 10일 경과 후에 측정하였다. 결과는 표 1에 기재되어 있다. 모든 시험 조성물은 개에게 도포되었을 때 처리한 지 48시간 후 허용가능한 외관을 보였다.

Claims

유효량의 (a) 프라지콴텔(praziquantel), (2) 마크로사이클릭 락톤(macrocyclic lactone), 이미다클로프리드(imidacloprid) 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제, 및 (c) 담체로서의 4-알릴-2-메톡시페놀을 포함하는 국소 수의학적 조성물.
제1항에 있어서,
마크로사이클릭 락톤이 아바멕틴, 도라멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 에프리노멕틴, 목시덱틴 및 밀베마이신 옥심으로 구성된 군으로부터 선택되는, 국소 수의학적 조성물.
제2항에 있어서,
마크로사이클릭 락톤이 목시덱틴인, 국소 수의학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
마크로사이클릭 락톤의 유효량이 약 1.0 내지 5.0%중량/부피(w/v)인, 국소 수의학적 조성물.
제4항에 있어서,
마크로사이클릭 락톤의 유효량이 약 2.0 내지 3.0%w/v인, 국소 수의학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
프라지콴텔의 유효량이 약 10 내지 15%w/v인, 국소 수의학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
프라지콴텔의 유효량이 약 10 내지 12%w/v인, 국소 수의학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
4-알릴-2-메톡시페놀 담체 성분이 약 20 내지 70%w/v의 양으로 존재하는, 국소 수의학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
4-알릴-2-메톡시페놀 담체 성분이 약 20 내지 30%w/v의 최소량으로 존재하는, 국소 수의학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
침투 증가제, 안정화제 및/또는 보조용매를 추가로 포함하는 국소 수의학적 조성물.
제10항에 있어서,
침투 증가제가 다중당분해된(polyglycolysed) 글리세라이드이고 약 40%w/v 이하의 양으로 존재하는, 국소 수의학적 조성물.
제11항에 있어서,
침투 증가제가 약 30%w/v 이하의 양으로 존재하는, 국소 수의학적 조성물.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
안정화제가 부틸화된 하이드록시톨루엔이고 약 5%w/v 이하의 양으로 존재하는, 국소 수의학적 조성물.
제13항에 있어서,
안정화제가 약 0.1 내지 1.0%w/v의 양으로 존재하는, 국소 수의학적 조성물.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
보조용매가 γ-헥사락톤이고 약 5.0 내지 40%w/v의 양으로 존재하는, 국소 수의학적 조성물.
유효량의 (a) 프라지콴텔, (2) 마크로사이클릭 락톤, 이미다클로프리드 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제, 및 (c) 담체로서의 4-알릴-2-메톡시페놀을 포함하는 조성물을 항온동물에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 항온동물에서 체내기생충 감염 또는 침입을 치료하는 방법.
제16항에 있어서,
조성물이 스팟-온(spot-on), 푸어-온(pour-on), 딥(dip), 세척제, 겔, 샴푸, 스프레이, 발포체 또는 로션으로서 투여되는, 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서,
동물이 개, 고양이, 돼지, 소, 말 및 양으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
체내기생충 감염 또는 침입이 촌충, 스트론질(strongyle), 엔시스티드 시아쏘스톰(Eencysted Cyathostome), 요충, 모양선충, 편충, 회충, 큰입 위충(large-mouth stomach worm) 또는 말파리 유충에 의해 야기되는, 방법.
제16항에 있어서,
마크로사이클릭 락톤이 목시덱틴인, 방법.
제20항에 있어서,
동물이 개 또는 고양이인, 방법.
(a) 프라지콴텔을 (b) 마크로사이클릭 락톤, 이미다클로프리드 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 제2 체내구충제와 혼합하여 균질한 분산액을 수득하는 단계;
상기 분산액을 (c) 4-알릴-2-메톡시페놀로 처리하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
상기 혼합물을 교반하여 투명한 용액을 수득하는 단계
를 포함하는, 제1항에 따른 국소 수의학적 조성물을 제조하는 방법.