CZ300822B6 - Kapalné polymerní prostredky s rízeným uvolnováním eprinomectinu - Google Patents
Kapalné polymerní prostredky s rízeným uvolnováním eprinomectinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300822B6 CZ300822B6 CZ20003420A CZ20003420A CZ300822B6 CZ 300822 B6 CZ300822 B6 CZ 300822B6 CZ 20003420 A CZ20003420 A CZ 20003420A CZ 20003420 A CZ20003420 A CZ 20003420A CZ 300822 B6 CZ300822 B6 CZ 300822B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- lactide
- glycolide
- eprinomectin
- per
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 50
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 40
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 15
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract description 14
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 8
- -1 alkyl ketones Chemical class 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- CUDYYMUUJHLCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COC(C)COC(C)CO CUDYYMUUJHLCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYZMNBUZFHYRX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound COCC(C)OCC(C)O WGYZMNBUZFHYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical compound CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVLEKBQSDTQGO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound CCOC(C)COC(C)CO MTVLEKBQSDTQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound COC1COC2C(OC)COC21 MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 240000005702 Galium aparine Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000960389 Trichuris suis Species 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011929 di(propylene glycol) methyl ether Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 229940115943 eprinex Drugs 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Kapalný polymerní prostredek s rízeným uvolnováním eprinomectinu, známé antiparazitické látky, který obsahuje a) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostredku, b) 1 až 10 g kopolymeru laktidu a glykolidu na 100 ml prostredku, pricemž hmotnostní pomer kopolymeru laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a pomer laktidu ke glykolidu v kopolymeru je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a c) alespon jedno lipofilní rozpouštedlo nebo smes hydrofilních a lipofilních rozpouštedel, kde objemový pomer hydrofilního k lipofilnímu rozpouštedlu je 80 : 20 až 5 : 95.
Description
Kapalné polymerní prostředky s řízeným uvolňováním eprínomectinu
Oblast techniky
Vynález se týká kapalných polymemích prostředků s řízeným uvolňováním eprínomectinu, který je známou látkou ze skupiny evermectinu proti prasatům, například proti ektoparasitům, jako blechám nebo proti endoparasitům, jako nematodům.
Dosavadní stav techniky io
Biologicky degradovatelné polymery již byly použity v parenterálních prostředcích s řízeným uvolňováním biologicky účinných látek. Polymer byl například zpracován na mikrokuličky, které je možno vstřikovat pomocí injekční stříkačky a v nichž je účinná látka uzavřena. Tento přístup se neosvědčil vzhledem k obtížím při výrobě sterilních a reprodukovatelných produktů a vyso15 kým výrobním nákladům. Další možností je rozpouštět biologicky degradovatelný polymer a účinnou látku v biologicky kompatibilním, s vodou mísitelném rozpouštědle a připravit tak kapalný prostředek. Pokud je kapalný prostředek vstříknut do těla, rozpouštědlo je rozptýleno do okolního vodného prostředí a polymer vytváří pevné zásobní ložisko, z nějž je účinná látka uvolňována.
Dokument EP 537 559 se týká polymemích prostředků, obsahujících thermoplastický polymer, činidlo, modifikující rychlost, ve vodě rozpustnou účinnou látku a s vodou mísitelné organické rozpouštědlo. Při vystavení působení vodného prostředí (například tělesných tekutin) je tekutý prostředek schopný vytvářet biologicky degradovatelnou mikroporézní pevnou polymerní matrici k řízenému uvolňování ve vodě rozpustných nebo dispergovatelných biologicky účinných látek po dobu delší než Čtyři týdny. Thermoplastickým polymerem může být například polylaktid, polyglykolid, polvkaprolakton nebo jejich kopolymery, koncentrace thermoplastického polymeru je vysoká (45 až 50 %). Činidlem, modifikujícím rychlost, může být například glyceroltriacetát (triacetin). Příkladem je doložen pouze ethylheptanoát při množství nejvýš 15 %.
Pokud jde o patentovou literaturu, je možno odkázat na následující dokumenty:
Patent US Vynálezce
| 4 | 150 | 108 | Graham |
| 4 | 329 | 332 | Couvreur a další |
| 4 | 331 | 652 | Ludwig a další |
| 4 | 333 | 919 | Kleber a další |
| 4 | 389 | 330 | Tice a další |
| 4 | 489 | 055 | Couvreur a další |
| 4 | 526 | 938 | Churchill a další |
| 4 | 530 | 840 | Tice a další |
| 4 | 542 | 025 | Tice a další |
| 4 | 563 | 489 | Uriat |
| 4 | 675 | 189 | Kent a další |
| 4 | 677 | 191 | Tanaka a další |
| 4 | 683 | 283 | Tanaka a další |
| 4 | 758 | 435 | Schaaf |
CZ 300822 Bó
| 4 | 857 | 335 | Bohm |
| 4 | 931 | 287 | Bae a další |
| 5 | 178 | 872 | Ohtsubo a další |
| 5 | 252 | 701 | Jarret a další |
| 5 | 272 | 820 | Chang |
| 5 | 478 | 564 | Wantier a další |
| 5 | 540 | 912 | Roorda a další |
| 5 | 447 | 725 | Damani a další |
| 5 | 599 | 852 | Scopelianos a další |
| 5 | 607 | 686 | Totakura a další |
| 5 | 609 | 886 | Wantier a další |
| 5 | 631 | 015 | Bezwada a další |
| 5 | 654 | 010 | Herbert a další |
| 5 | 700 | 485 | Johnson a další |
| 5 | 702 | 717 | Berde a další |
| 5 | 711 | 968 | Tracy a další |
| 5 | 733 | 566 | Lewis |
| 4 | 938 | 763 | Dunn a další |
| 5 | 077 | 049 | Dunn a další |
| 5 | 278 | 201 | Dunn a další |
| 5 | 278 | 202 | Dunn a další |
| 5 | 288 | 496 | Lewis |
| 5 | 324 | 519 | Dunn a další |
| 5 | 324 | 520 | Dunn a další |
| 5 | 340 | 849 | Dunn a další |
| 5 | 368 | 859 | Dunn a další |
| 5 | 401 | 507 | Lewis |
| 5 | 419 | 910 | Lewis |
| 5 | 427 | 796 | Lewis |
| 5 | 487 | 897 | Polson a další |
| 5 | 599 | 552 | Dunn a další |
| 5 | 632 | 727 | Tipton a další |
| 5 | 643 | 595 | Lewis |
| 5 | 660 | 849 | Polson a další |
| 5 | 686 | 092 | Lewis a další |
| 5 | 702 | 716 | Dunn a další |
| 5 | 707 | 647 | Dunn a další |
| 717 | 030 | Dunn a další |
| 72S | 491 | Tipton a další |
| 733 | 950 | Dunn a další |
| 736 | 152 | Dunn a další |
| 744 | 153 | Yewey a další |
| 795 | 563 | Yewey a další |
| 780 | 044 | Yewey a další |
Tyto dokumenty popisují prostředky, které tvoří pevnou, želatinovitou nebo koagulovanou hmotu. Stejně jako v EP 537 559 je v těchto dokumentech uvažováno použití značného množství polymeru.
Zmínit je nutno také publikaci Snah a další, J. Controlled Release, 1883, 27:139-147, týkající se prostředků s prodlouženým uvolňováním biologicky účinných látek a obsahujících různé koncentrace kopolymerů kyseliny mléčné a glykolové (PLGA), rozpustných v nosičích jako je triacetin. Dále je nutno uvést publikaci Lambert a Peck, J. Controlled Release, 1995, 33:189-195, jde o io studii, týkající se uvolňování proteinu z 20% roztoku PLGA v N-methyflpyrrolidonu působením kapalného prostředí. Publikace Shivley a další, J. Controlled Release, 1995 33:237-243 je studie parametrů rozpustnosti kopolymeru laktidu a glykolidu v různých rozpouštědlech a studie uvolňování naltrexonu in vivo ze dvou injekčních dávek (5% naltrexon buď v 57% PLGA a 48%
N-methylpyrrolidonu, nebo v 35% PLGA a 60% N-methylpyrrolidonu.
Je zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozici další prostředky s prodlouženým uvolňováním a polymemí prostředky, které mohou vytvářet filmem obalené nebo zapouzdřené kapaliny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že polymemí prostředek, obsahující podstatně větší množství s vodou nemísitelného nebo lipofilního rozpouštědla a podstatně méně polymeru, než se uvádí v literatuře může sloužit spíše jako filmem obalená zapouzdřená kapalina než jako pevná želati25 novitá nebo koagulující hmota. Použití určitého množství lipofilního rozpouštědla spolu s nízkým množstvím polymeru v kapalných polymemích prostředcích dosud v oboru nebylo navrhováno.
Podstatu vynálezu tvoří kapalný polymemí prostředek s řízeným uvolňováním eprinomectinu, který obsahuje
a) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,
b) 1 až 10 g kopolymeru laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, přičemž hmotnostní poměr kopolymeru laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměř laktidu ke glykolidu v kopolymeru je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a
c) alespoň jedno lipofilní rozpouštědlo neb směs hydrofilních a lipofilních rozpouštědel, kde 35 objemový poměr hydrofilního k lipofilnímu rozpouštědlu je 80 : 20 až 5 :95.
Výhodným lipofilním rozpouštědlem je zejména triacetin, z hydrofilních rozpouštědel je možno uvést zvláště N-methylpyrrolidon. Prostředek je určen pro podání u savců, zejména u skotu, ovčí a také u psů.
Sloučeniny ze skupiny avermectinu jsou silná anthelmintika a antiparasitické látky proti rozsáhlé škále vnitřních i vnějších parasitů. Jde buď o přírodní produkty, nebo semisynthetické deriváty. Sloučeniny obsahují 16-členný makrocyklický laktonový kruh a jsou popsány v dokumentech
-3CZ 300822 B6
US 4 310 519 (Albers-Schonberg a další) a US 4 199 569 (Chalaba a další). Hlavní diskusi o těchto látkách, zahrnující údaje o jejich použití u lidí i u zvířat je možno nalézt v publikaci „Ivermectin and Abamectin“, W.C. Campbell, ed. Springer Verlag, New York (1989).
Eprinomectin je látka ze skupiny avermectinu, která je účinnou složkou prostředku 1VOMEC EPRINEX Pour-on pro použití u skotu, chemicky jde o 4-epiacetylamino-4-deoxyavermectin Β1. Při použití prostředku bylo možno pozorovat dobré účinky proti parasitům v dávce 500 pg/kg v případě endo- i ektoparasitů. Prostředek podle vynálezu vytváří podkožní matrici, která se pomalu rozkládá a zajistí tak pomalé uvolňování účinné látky do krevního oběhu až na celou letní ío sezónu.
Rozpouštědla pro použití v prostředcích podle vynálezu mohou být hydrofobní a s vodou mísitelná rozpouštědla, vhodná pro biologické, fysiologické, lékařské a veterinární účely, tak jak jsou uvedena v citované literatuře.
Hydrofilní rozpouštědla je možno volit ze skupiny propylenglykol, PEG, polyglykoly, jako polyethylenglykol 200, polyethylenglykol 300 a polyethylenglykol 400, diethylenglykolether (transcutol), isopropylidenglycerol (Solketal), dímethylisosorbit (Arlasolve DMI), propylenkarbonát, glycerol, glykofural, dále může jít o pyrrolidony, jako je N-methylpyrrolidon a 2-pyrrolidon, isopropylidenglycerol, dipropylenglykoímethylether a jejich směsi. Další rozpouštědla, která mohou být užita, jsou hydrofilní rozpouštědla ze skupiny C2-C6-alkanoly (ethanol, propanol, butanol), aceton, alkylestery jako methylacetát, ethylacetát, ethyllaktát, alkylketony jako methylhylketon, dialkylamidy jako dimethylformamis, dimethylsulfoxid, dimethylsulfon, tetrahydrofuran, cyklické alkylamidy jako kaprolaktam, decylmethylsulfoxid, kyselina olejová, propylenkarbonát, aromatické amidy jako N,N-diethyl-m-toluamid a l-dodecylazacyklohepta-2-on.
Hydrofilní rozpouštědlo může být směsí rozpouštědel.
Lipofilní nebo s vodou nemísitelná nebo hydrofobní rozpouštědla lze volit z triethylcitrátu, Miglyotu 812, Miglyolu 840, Crodamelu GTCC, triacetinu nebo benzylbenzoátu. Dále je možno použít například rychlost modifikující činidla nebo změkčovadla jako jsou mastné kyseliny, triglyceridy, tríestery glycerolu, oleje, jako ricinový olej, sojový olej nebo jiné rostlinné oleje nebo jejich deriváty, jako jsou epoxidované nebo hydrogenované rostlinné oleje, například epoxidovaný sojový olej nebo hydrogenovaný ricinový olej, steroly, vyšší alkanoly (například C6 nebo vyšší), glycerol a podobně.
Dalšími použitelnými rozpouštědly jsou glykolethery, jako propylenglykolmonomethylether, dipropylenglykolmonomethylether, a diethylenglykolethylether, diethyienglykolethyletheracetát, dipropylenglykoímethylether (Dowanol DPM), dipropylenglykolmethyletheracetát, glycerolformal, glykofurol, isopropylmyristát, Ν,Ν-dimethylacetamid, PEG 300, propylenglykol a polární aprotická rozpouštědla, jako je DMSO.
V některých provedeních může být méně než 10 % polymeru a 1 až 10 % účinné látky, například může být poměr množství polymeru a účinné látky přibližně 1:1.
Po implantaci, například po injekci vytváří kapalný prostředek podle vynálezu útvar, který se při pozorování jeví jako polotuhý s povlakem z polymeru. Zásobní ložisko však není nezbytně tuhé nebo polotuhé, jde spíše o filmem obalenou nebo zapouzdřenou kapalinu. V průběhu Času ztrácí ložisko svoje nosné rozpouštědlo (nebo rozpouštědla) a dochází k degradaci polymeru.
V průběhu času dochází k difusi filmem (který má typicky bělavou barvu), zásobní ložisko však patrně neobsahuje žádné póry a nevytváří in sítu žádné tuhé, koagulované nebo želatinovité hmoty. Tento předpoklad je založen na skutečnosti, že množství polymeru v prostředku podle vynálezu je podstatně nižší než jakého se užívá ve známém stavu techniky. Množství s vodou nemísitelného nebo lipofilního rozpouštědla v tomto prostředku je naopak podstatně vyšší než množství obdobného rozpouštědla podle známého stavu, takže jádro ložiska zůstává kapalné.
Cl 300822 B6
V průběhu difuse účinné látky filmem (který je velmi tenký a ve výhodných provedeních bělavý) dochází k biologické degradaci polymeru. Prostředek podle vynálezu je velmi vhodný pro podávání lipofílních (hydrofobních účinných látek.
Pokud jde o množství prostředku, které bude v průběhu léčení aplikováno, závisí toto množství vždy na rozhodnutí ošetřujícího lékaře nebo veterinárního lékaře. Běžná koncentrace účinné látky se pohybuje v rozmezí 0,01 mg až 400 mg na 1 g prostředku, je však možno užít i nižší nebo vyšší množství podle potřeby.
ío Dále budou vysvětleny některé pojmy, které jsou v průběhu přihlášky vynálezu běžně používány.
Pojem „polymer“ zahrnuje také kopoiymery, které vznikají polymerací dvou monomerů nebo i tří a většího počtu monomerů.
Kopolymerem laktidu a glykolidu se rozumí kopolymer kyseliny mléčné a glykolové, kde poměr laktidu ke glykolidu je obvykle 75 : 25 až 65 : 35. Kyselina mléčná může být kyselina 1-, d- nebo dl-mléčná. Kopolymerem může být určitý kopolymer nebo směs kopolymerů.
Hydrofilní rozpouštědlo je s vodou mísitelné rozpouštědlo, které s výhodou při míšení s vodou v poměru I : 9 až 9 : 1 vytváří roztok s jedinou fází. Příkladem hydrofilních rozpouštědel, vhodných pro použití pro účely vynálezu jsou například glycerolformal, glykofural, N-methylpyrrolidon, 2-pyrrolidon, isopropylidenglycerol, di(propylenglykol)methylether a jejich směsi.
Lipofilní rozpouštědlo je s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jehož rozpustnost ve vodě při teplotě místnosti je s výhodou nižší než 10 %. Příkladem lipofílních rozpouštědel, vhodných pro použití pro účely vynálezu mohou být triacetin, benzylbenzoát a jejich směsi.
Tekutý prostředek podle vynálezu je vhodný pro přípravu léčiv s prodlouženým uvolňováním účinné látky po vstříknutí bez velmi rychlého počátečního uvolnění účinné látky, které je typické pro známé kapalné injekční prostředky. Předpokládá se, že po vstříknutí kapalného prostředku podle vynálezu se vytvoří zásobní ložisko s polymerem, obklopujícím kapalné jádro (které může být také polotuhé), přičemž hydrofilní rozpouštědla difundují směrem ven ze zásobního ložiska spolu s rozpuštěnou účinnou látkou. Propustnost obalu a rychlost počátečního uvolňování léčiva tímto obalem závisí na poměru lipofílních a hydrofilních rozpouštědel v kapalném prostředí a na koncentraci účinné látky. Zásobní ložisko po čase ztrácí své kapalné prostředí a degradace polymeru se pak stává významným mechanismem pro uvolnění účinné látky. Vhodné složení kapalné směsi tak umožňuje překrývání uvolnění léčiva průnikem a degradací polymeru a má za následek vyrovnaný a prodloužený profil uvolňování léčiva v průběhu dlouhého časového období. K biologické degradaci zásobního ložiska tak dochází bez nezbytné tvorby pevného ložiska podle známého stavu.
Přítomnost lipofilního rozpouštědla v kapalném prostředku podle vynálezu snižuje počáteční uvolňování účinné látky a eliminuje tak zvýšené počáteční uvolňování, typické pro známé kapalné prostředky, obsahující velký podíl hydrofilního prostředí. Přítomnost hydrofilního rozpouš45 tědla usnadňuje tvorbu polymemího obalu a brání vysrážení účinné látky, takže je možno použít vyšší koncentraci účinné látky než v případě pouze lipofilního prostředí. Výhodný objemový poměr hydrofilního a lipofilního rozpouštědla v prostředku podle vynálezu je v rozmezí 80 : 20 až 5 :95.
Další faktory, které mohou mít vliv na vlastnosti kapalného prostředku podle vynálezu jsou například 1) koncentrace polymeru, například PLGA, 2) relativní podíl eprinomectinu a polymeru 3) poměr komonomerů, to znamená laktidu a glykolidu v polymeru a 4) molekulová hmotnost polymeru. Vliv faktorů 3) a 4) je v oboru známý.
- 5 CZ 300822 B6
Kapalný prostředek podle vynálezu obsahuje nejvýš 10% polymeru, výhodně méně než 10% k zachování relativně konstantní rychlosti uvolňování účinné látky se současným zajištěním dlouhodobého uvolňování (více než 3 měsíce). Koncentrace polymeruje tedy v ostrém kontrastu ke známým prostředkům s vysokým podílem polymeru, například PLGA. Koncentrace eprino5 mectinu v kapalném prostředku může být 1 až 10 %. Relativní podíl polymeru PLGA k účinné látce je přibližně 1:1. V popsaném rozmezí snižují vyšší koncentrace polymeru lychlost uvolňování účinné látky stejně jako zvýšení poměru polymer: účinná látka.
Kapalný prostředek je možno připravit rozpuštěním všech pevných složek za běžných podmínek. io Prostředek podle vynálezu může obsahovat navíc běžné inertní látky, užívané v parenterálních prostředcích, například antimikrobiální látky, antioxidační látky a podobně,
Kapalné prostředky podle vynálezu je možno podávat nitrosvalově nebo podkožně teplokrevným živočichům, jako jsou člověk, skot, ovce, vepří, psi, koně, kočky, zejména pak savců, jako člověku, hospodářským zvířatům a domácím zvířatům.
Vynález bude podrobněji osvětlen v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 jsou znázorněny plasmatické koncentrace 6-amino-3-kyano-(2,6-dichlor-^4-pentafluorfenylsíra)-4-(trifluonnethylthio)pyrazolů u psů, léčených prostředkem z příkladu 1.
Na obr. 2 jsou znázorněny plasmatické koncentrace ivermectinu u skotu, léčeného třemi prostředky s obsahem ivermectinu podle příkladu 2.
Na obr. 3 jsou znázorněny plasmatické koncentrace eprinomectinu u vepřů, léčených prostředky s obsahem eprinomectinu z příkladu 3.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava prostředku s obsahem 6-ammo-3-kyano-(2,6-dichlor-4-pentafluorfenylsíra)-4-(trifluormethylthiojpyrazolu s dlouhodobým účinkem
0,25 g kopolymeru DL-laktidu a glykolidu 75/25 v triacetinu za vzniku 2,5 ml roztoku. Oba roztoky PLGA byly důkladně promíchány a vlity do baňky, obsahující 0,50 g účinné látky. Obsah baňky byl míchán až do rozpuštění účinné látky a výsledný roztok byl sterilizován filtrací do lahvičky a neprodyšně uzavřen.
Příklad 2
Příprava injekčního prostředku s obsahem ivermectinu s dlouhodobým účinkem.
Byl opakován základní postup z příkladu 1 za získání následujících prostředků s obsahem ivermectinu:
| č. | Obsah účinné látky g/100 ml | Obsah PLGA g/100 ml | Poměr rozpouštědla TA/GF* | Polymer |
| 1 | 10 | 10 | 20/80 | 75/25 |
| 2 | 10 | 10 | 35/65 | 75/25 |
| 3 | 10 | 6,7 | 50/50 | 75/25 |
| 4 | 10 | 5 | 50/50 | 75/25 |
| 5 | 10 | 5 | 50/50 | 50/50 |
* TA = triacetin, GF = glycerolforma1
K ilustraci, o kolik více rozpouštědla je použito v prostředcích podle vynálezu ve srovnání se známými prostředky uvádíme následující skutečnosti: V tabulce v prostředku 1 je použit triacetin jako lipofilní rozpouštědlo v množství 16,45 % hmotnostních. V prostředku 2 je přítomno lipofilní rozpouštědlo triacetin v množství 29 % hmotnostních. V prostředku 3 je přítomen triacetin v množství 42 % hmotnostních a v prostředku 4 je triacetin přítomen v množství přibližně 43 % hmotnostních.
Příklad 3
Příprava prostředku s obsahem eprinomectinu s dlouhodobým účinkem ts Byl opakován obecný postup z příkladu 1 při použití eprinomectinu jako účinné látky, čímž byly připraveny následující prostředky:
| Č. | Obsah účinné | Obsah PLGA | Poměr | Polymer |
| látky | rozpouštědla | |||
| g/100 ml | g/100 ml | TA/GF | ||
| 1 | 10 | 10 | 50/50 | 75/25 |
| 2 | 5 | 5 | 50/50 | 65/35 |
K ilustraci, o kolík více rozpouštědla je v těchto prostředcích použito ve srovnání se známými prostředky uvádíme následující skutečnosti: V prostředku 1 je přibližně 45 % hmotnostních triacetinu, přičemž lipofilní rozpouštědlo může tvořit až 100 % objemových přítomných rozpouštědel, jak již bylo svrchu uvedeno.
Příklad 4
Působení injekčního prostředku s obsahem 6-amino-3-kyano-(2,6-dichlor--4-pentafluorfenyl síra>-4-(trifluormethylthio)-pyrazolu s dlouhodobým účinkem . 7 CZ 300822 Bó
Třem malým honícím psům byla podána jednorázová podkožní dávka lOmg/kg prostředku z příkladu 1. Psi byli chováni na lačno nejméně 6 hodin před a 6 hodin po aplikaci prostředku. První den (den 0 = den podání prostředku) byla zvířata zamořena přibližně 100 blechami. Zvířata pak byla vyčesávána a blechy byly počítány přibližně 48 hodin po zamoření. Pak byla zvířata zamořena ve dnech 12 a 26 a po 48 hodinách opět vyčesávána a blechy byly počítány. Pak bylo zamoření a počítání blech opakováno přibližně jednou za měsíc.
Vzorky krve byly odebrány ve dnech 0, a to 1, 2 a 3 a 6 hodin po podání prostředku, 24 hodin po podání prostředku a v případě zvracení. Mimoto byly vzorky odebrány vždy při počítání blech, ío Zvířata byla sledována na zvracení každou hodinu v průběhu 6 hodin po podání prostředku. Byla prokázána téměř 100% účinnost po dobu 12 městců bez objevení se zvracení u pokusných zvířat.
Plasmatické koncentrace účinné látky pro jednotlivé psy jsou znázorněny na obr. 1.
Příklad 5
Plasmatické koncentrace ivermectinu u skotu po podání prostředků s dlouhodobým účinkem
Plasmatické koncentrace ivermectinu byly zjištěny u zdravého skotu, jemuž byl podán prostředek 1, 2 a 3 z příkladu 2 s obsahem ivermectinu. Každý prostředek byl podán jako jediná podkožní injekční dávka 1 mg/kg pěti kusům skotu s hmotností 125 až 250 kg. Každému zvířeti bylo odebráno 10 ml heparinizovaného krevního vzorku denně první až sedmý den, desátý až čtrnáctý den a pak týdně po dobu 15 týdnů. Plasmatické koncentrace (průměr od pěti zvířat) jsou znázorněny na obr. 2.
Příklad 6
Plasmatické koncentrace eprinomectinu po podání prostředku s dlouhodobým účinkem
Plasmatické koncentrace eprinomectinu byly sledovány u vepřů, jimž byl podáván prostředek 2 z příkladu 3 s obsahem této látky. Třem vepřům (infikovaným 2000 infekčními vajíčky Trichuris suis ve dni -50 a perorálně 15 000 infekčními larvami Oesophagostomum sp. ve dni 0) byl podkožně podán prostředek 2 z příkladu 3 v dávce 3,5 mg/kg. Každému zvířeti byl odebrán vzorek 10 ml krve 3. a 7. dne a pak týdně. Průběh plasmatické koncentrace je znázorněn na obr. 3 (s alternativním prostředkem účinná látka/PLGA ve 100 g glycerolformalu).
Vynález byl podrobně popsán v souvislosti s výhodnými provedeními vynálezu. Bylo by však možno uskutečnit řadu modifikací a změn, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být na popsaná provedení omezen.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kapalný polymerni prostředek sřízeným uvolňováním eprinomectinu, vyznačující setím, že obsahujea) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,b) 1 až 10 g kopolymeru laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, přičemž hmotnostní poměr 50 kopolymeru laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměr laktidu ke glykolidu v kopolymeru je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 ac) alespoň jedno lipofilní rozpouštědlo nebo směs hydrofílních a lipofilnich rozpouštědel, kde objemový poměr hydrofilního k lipofiinímu rozpouštědlu je 80 : 20 až 5 : 95.o
- 2. Kapalný póly měrní prostředek podle nároku 1. vyznačující se tím, že jako lipofilní rozpouštědlo obsahuje triacetin.
- 3. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hydrofilní rozpouštědlo obsahuje N-methylpyrrolidon.
- 4. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako hydrofilní rozpouštědlo obsahuje N-methylpyrrolidon.ío
- 5. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahujea) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,b) 1 až 10 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, přičemž hmotnostní poměr kopolymerů laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměr laktidu ke glykolidu v kopolymerů je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 a15 c) triacetin.
- 6. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahujea) 1 až 10 g eprinomectinu na 100 ml prostředku,b) 1 až 10 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku, kde hmotnostní poměr 20 kopolymerů laktidu a glykolidu k eprinomectinu je 1 : 1 nebo nižší a poměr laktidu ke glykolidu v kopolymerů je v rozmezí 75 : 25 až 65 : 35 ac) N-methylpyrrolidon a triacetin, kde objemový poměr N-methylpyrrolidonu ktriacetinu je v rozmezí 80 : 20 až 5 : 95.25
- 7. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že složka a) je tvořena 5 g eprinomectinu na 100 ml prostředku.
- 8. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že složka a) je tvořena 5 g eprinomectinu na 100 ml prostředku.
- 9. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že poměr laktidu ke glykolidu v kopolymerů laktidu a glykolidu je 75 : 25.
- 10. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že poměr 35 laktidu ke glykolidu v kopolymerů laktidu a glykolidu je 75 : 25.
- 11. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že složka b) je tvořena 5 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 g prostředku.40
- 12. Kapalný polymemí prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že složkab) je tvořena 5 g kopolymerů laktidu a glykolidu na 100 ml prostředku.
- 13. Použití kapalného polymemího prostředku podle nároků 1 až 12 pro výrobu léku pro řízené podávání eprinomectinu u savců.
- 14. Použití podle nároku 13, při němž prostředek je určen pro podání skotu.
- 15. Použití podle nároku 13, při němž prostředek je určen pro podání ovcím.50 16. Použití podle nároku 13, při němž prostředek je určen pro podání psům.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7957498P | 1998-03-19 | 1998-03-19 | |
| GBGB9815801.7A GB9815801D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Liquid polymeric compositions for controlled released bioactive substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003420A3 CZ20003420A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ300822B6 true CZ300822B6 (cs) | 2009-08-19 |
Family
ID=26314072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003420A CZ300822B6 (cs) | 1998-03-19 | 1999-03-18 | Kapalné polymerní prostredky s rízeným uvolnováním eprinomectinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1063942B1 (cs) |
| KR (1) | KR100684055B1 (cs) |
| CN (1) | CN1263435C (cs) |
| AT (1) | ATE269676T1 (cs) |
| AU (1) | AU745841B2 (cs) |
| BG (1) | BG64782B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI9908893B8 (cs) |
| CA (1) | CA2324265C (cs) |
| CY (1) | CY1111669T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300822B6 (cs) |
| DE (1) | DE69918275T2 (cs) |
| DK (1) | DK1063942T3 (cs) |
| EA (1) | EA003460B1 (cs) |
| EE (1) | EE04216B1 (cs) |
| ES (1) | ES2222694T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000618B1 (cs) |
| HU (1) | HU226711B1 (cs) |
| ID (1) | ID25808A (cs) |
| IL (2) | IL137982A0 (cs) |
| IS (1) | IS2221B (cs) |
| ME (1) | ME00867B (cs) |
| NO (1) | NO329589B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506415A (cs) |
| PL (1) | PL192270B1 (cs) |
| PT (1) | PT1063942E (cs) |
| SI (1) | SI1063942T1 (cs) |
| SK (1) | SK286612B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002685T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999047073A1 (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6340672B1 (en) * | 2000-02-16 | 2002-01-22 | Phoenix Scientific, Inc. | Parasiticidal formulation and a method of making this formulation |
| NZ523385A (en) * | 2000-06-28 | 2005-09-30 | Atul J | Biodegradable vehicles and BAS-loaded delivery systems for use as biodegradable fillers and/or spacers, e.g. artificial skin |
| EP1317304B1 (en) * | 2000-09-01 | 2011-04-27 | Palmaya Pty Ltd. | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering same |
| EP1372729B1 (en) * | 2001-02-23 | 2009-04-08 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
| JP5170935B2 (ja) * | 2001-11-14 | 2013-03-27 | デュレクト コーポレーション | 注入可能なデポー組成物 |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| WO2004103342A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
| CN1293921C (zh) * | 2003-08-18 | 2007-01-10 | 王玉万 | 含乙基纤维素和脂肪酸酯类的长效注射剂 |
| US8048086B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-01 | Femasys Inc. | Methods and devices for conduit occlusion |
| US9238127B2 (en) | 2004-02-25 | 2016-01-19 | Femasys Inc. | Methods and devices for delivering to conduit |
| US8052669B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-08 | Femasys Inc. | Methods and devices for delivery of compositions to conduits |
| US8048101B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-01 | Femasys Inc. | Methods and devices for conduit occlusion |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| TWI369218B (en) * | 2004-12-14 | 2012-08-01 | Novartis Ag | In situ forming implant for animals |
| US8362086B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| TW200924647A (en) * | 2007-08-30 | 2009-06-16 | Schering Plough Ltd | Local topical administration formulations containing fipronil |
| BRPI0705822A2 (pt) * | 2007-10-25 | 2009-06-23 | Schering Plough Saude Animal Ltda | formulação injetável com ação prolongada e uso de um agente semi-sintético derivado do grupo das avermectinas, em combinação com um polìmero biodegradável |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| US20090281150A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-11-12 | Nicola Frances Bateman | Compound 249 |
| BRPI0802255A2 (pt) * | 2008-06-17 | 2010-03-16 | Sespo Ind E Com Ltda | composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatos |
| US12171463B2 (en) | 2008-10-03 | 2024-12-24 | Femasys Inc. | Contrast agent generation and injection system for sonographic imaging |
| US9554826B2 (en) | 2008-10-03 | 2017-01-31 | Femasys, Inc. | Contrast agent injection system for sonographic imaging |
| US10070888B2 (en) | 2008-10-03 | 2018-09-11 | Femasys, Inc. | Methods and devices for sonographic imaging |
| EP2416663A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-02-15 | Martin Benedict George Donnelly | Parasiticidal formulation |
| DE102011114986A1 (de) * | 2011-09-28 | 2013-03-28 | Ethris Gmbh | Sprühsystem |
| CA2931547A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| US8785426B1 (en) | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| CN107811967B (zh) * | 2016-09-09 | 2021-08-24 | 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) | 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法 |
| KR102101969B1 (ko) | 2017-09-06 | 2020-04-22 | (주)인벤티지랩 | 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| WO2019050259A1 (ko) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | (주)인벤티지랩 | 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| WO2021146215A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
| CN111675778B (zh) * | 2020-06-15 | 2021-11-02 | 苏州大学 | 基于pisa方法制备的偶氮还原酶响应性的近红外聚合物荧光探针及其应用 |
| ES3032945T3 (en) | 2020-11-19 | 2025-07-29 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution and a irregular hexagon plates crystal habit |
| ES2948624T3 (es) | 2020-11-19 | 2023-09-14 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona |
| EP4000688B1 (en) | 2020-11-19 | 2025-11-05 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution |
| CN116940358A (zh) | 2021-01-12 | 2023-10-24 | 度勒科特公司 | 持续释放药物递送系统和有关的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150108A (en) * | 1975-12-29 | 1979-04-17 | Graham Neil B | Injectable medicinal compositions |
| US4329332A (en) * | 1978-07-19 | 1982-05-11 | Patrick Couvreur | Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them |
| US4489055A (en) * | 1978-07-19 | 1984-12-18 | N.V. Sopar S.A. | Process for preparing biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and their use |
| US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
| US4331652A (en) * | 1979-09-12 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Controlled release parasitic formulations and method |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| DE3378250D1 (en) * | 1982-04-22 | 1988-11-24 | Ici Plc | Continuous release formulations |
| DE3400106A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker | Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung |
| IT1250654B (it) * | 1991-07-08 | 1995-04-21 | Farcon Ag | Metodo per la preparazione di forme farmaceutiche orali a rilascio prolungato contenenti sostanze attive a solubilita' dipendente dal valore di ph. |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| WO1994012159A1 (en) * | 1992-11-30 | 1994-06-09 | Pfizer Inc. | Supported liquid membrane delivery devices |
-
1999
- 1999-03-18 TR TR2000/02685T patent/TR200002685T2/xx unknown
- 1999-03-18 ES ES99911462T patent/ES2222694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 BR BRPI9908893A patent/BRPI9908893B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 AU AU30100/99A patent/AU745841B2/en not_active Expired
- 1999-03-18 AT AT99911462T patent/ATE269676T1/de active
- 1999-03-18 CA CA002324265A patent/CA2324265C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 NZ NZ506415A patent/NZ506415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 DK DK99911462T patent/DK1063942T3/da active
- 1999-03-18 ME MEP-2000-541A patent/ME00867B/me unknown
- 1999-03-18 SK SK1375-2000A patent/SK286612B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EE EEP200000539A patent/EE04216B1/xx unknown
- 1999-03-18 KR KR1020007010314A patent/KR100684055B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 HR HR20000618A patent/HRP20000618B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CZ CZ20003420A patent/CZ300822B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EP EP99911462A patent/EP1063942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 CN CNB99804136XA patent/CN1263435C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 WO PCT/US1999/005938 patent/WO1999047073A1/en not_active Ceased
- 1999-03-18 SI SI9930603T patent/SI1063942T1/xx unknown
- 1999-03-18 PL PL342858A patent/PL192270B1/pl unknown
- 1999-03-18 PT PT99911462T patent/PT1063942E/pt unknown
- 1999-03-18 ID IDW20001828A patent/ID25808A/id unknown
- 1999-03-18 EP EP04076699A patent/EP1484033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 EA EA200000964A patent/EA003460B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 DE DE69918275T patent/DE69918275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 HU HU0102385A patent/HU226711B1/hu unknown
- 1999-03-18 IL IL13798299A patent/IL137982A0/xx active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-21 IL IL137982A patent/IL137982A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 IS IS5599A patent/IS2221B/is unknown
- 2000-09-15 NO NO20004616A patent/NO329589B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 BG BG104838A patent/BG64782B1/bg unknown
-
2011
- 2011-05-16 CY CY20111100461T patent/CY1111669T1/el unknown
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS VOL 37 NO 1-2, 1995, COLUMBUS, OHIO, USA, ABSTRACT NO 124:37547, CARRIO ET AL PREPARATION AND DEGRADATION OF SURFACTANT-FREE PLGA MICROSPHERES * |
| SHAN N H a kol A BIODEGRADABLE INJECTABLE IMPLANT FOR DELIVERING MICRO AND MACROMOLECULES USING POLY(LACTIC-CO-GLYCOLIC)ACID COPOLYMERS J. OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER SC. PUB. B V AMSTERDAM, NL, VOL 27, NO 1, NOVEMBER 1993, 139-147 * |
| SINGH U V a kol REDUCED TOXICITY AND ENHANCED ANTITUMOR EFFICACY OF PLUMBAGIN USING POLY(LACTIC-CO-GLYCOLIC) BIODEGRADEABLE INJECTABLE IMPLANT INDIAN J. OF PHARM. VOL 29, 1997, 168-172 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300822B6 (cs) | Kapalné polymerní prostredky s rízeným uvolnováním eprinomectinu | |
| US6960346B2 (en) | Vehicles for delivery of biologically active substances | |
| JP4863867B2 (ja) | 制御放出システム | |
| MXPA03008905A (es) | Composicion antihelmintica e inyectable mejoradora de crecimiento. | |
| JPH05246893A (ja) | 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤 | |
| JPH03169812A (ja) | トリアセチンを含む活性持続性注射用処方剤 | |
| CA2585779C (en) | In-situ forming implant for animals | |
| JP2002506819A (ja) | 外部寄生虫侵入防除用硫黄ペンタフルオロフェニルピラゾール | |
| CA2806153C (en) | Compositions for controlling heartworm infestation | |
| JP4829405B2 (ja) | 生体活性物質の制御放出用液体ポリマー組成物 | |
| EP1827377B1 (en) | In-situ forming implant for animals | |
| CN119499251A (zh) | 一种长效缓释型防治血吸虫病的复方制剂 | |
| HU211528A9 (en) | Injectable compositions containing 25-cyclohexyl-avermectin b1 | |
| HK1036579B (en) | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190318 |