DE3613382A1

DE3613382A1 - Osmotische abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE3613382A1
Application number: DE19863613382
Authority: DE
Inventors: Atul Devdatt Mountain View Calif. Ayer
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1986-11-27
Also published as: IT8667330A0; US4693886A; GB8609217D0; FR2580498B1; GB2174005A; CA1268089A; IT8653308V0; FR2580498A1; IT1188096B; ES8800837A1; ES554167A0; JPS61249916A; GB2174005B; JPH0647529B2

Description

PATENTANWÄLTE - " - aR.'i-.v;. franz vuesthoff

WUESTHOFF-v. PECHMANN-BEHRENS-GOETZ •^T)R-""-^Ti"^FREDA ™<*™off (192

DIPL.-ING. GERHARD PULS (>952-IQ7l)

EUROPEAN PATENTATTORNEYS dipl,che«. dr. ε. Freiherr von pechmann

DR.-ING. DIETER BEHRENS

DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ O Ο Λ OOQO DIPL.-PHYS. DR. AXEL VON HELLFELD

lA-60 241 D-8000 MÜNCHEN 90

Alza Corporation Schweigerstrasse 2

telefon: (089) 66 20 51

TE LEG KAM Μ: PROTECTPATENT

telex: 524070

TELEFAX: (089) 663936 (ill) Osmotische Abgabevorrichtung

Die Erfindung betrifft eine neue und vorteilhafte osmotische Vorrichtung zur Abgabe einer therapeutisch wirksamen kleinen Menge eines Arzneimittels. Insbesondere betrifft sie eine osmotische Vorrichtung, umfassend eine Kammer, die eine kleine Menge eines Arzneimittels auf einem inerten Kern enthält.

j f Osmotische Vorrichtungen zur Abgabe eines Arzneimittels an ty
^v einen lebenden Organismus sind bekannt aus der US-PS 3 845

und der US-PS 3 916 899. Die in diesen Druckschriften angegebenen osmotischen Vorrichtungen umfassen eine semipermeable Wand, die eine Kammer umgibt und bildet, in der ein Arzneimittel enthalten ist. Die semipermeable Wand ist für eine äußere Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für Arzneimittel. Ein osmotischer Durchgang ist durch die Wand vorgesehen zur Freisetzung des Arzneimittels aus der Vorrichtung. Diese bekannten Vorrichtungen setzen das Arzneimittel frei, indem sie Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer einsaugen, wobei in der Vorrichtung eine das Arzneimittel enthaltende wäßrige Lösung entsteht, die durch den Durchgang aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Die äußere Flüssigkeit wird durch die semipermeable Wand in die Kammer eingesaugt, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen, mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über

y ' 3613332

die Wand. Diese Vorrichtungen sind außerordentlich wirksam zur Abgabe eines Arzneimittels, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt, und zur Abgabe eines Arzneimittels, das eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit besitzt und mit einem osmotisch wirksamen Mittel vermischt ist, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt. Das Arzneimittel wird in diese Vorrichtungen während der Herstellung vor der Bildung der semipermeablen Wand um die Kammer eingebaut. Diese bekannten osmotischen Vorrichtungen enthielten allgemein eine große Anzahl von Arzneimitteln und arbeiteten erfolgreich zur Abgabe des Arzneimittels an die Anwendungsumgebung.

Bisher bestand ein kritischer Bedarf auf dem Gebier der Abgabe von Arzneimitteln an einer osmotischen Vorrichtung, die eine kleine Menge eines Arzneimittels enthält und dieses wirksam an die Anwendungsumgebung abgibt. Dieser Bedarf bestand, da viele Arzneimittel bereits in kleinen Dosen therapeutisch wirksam sind. Der Bedarf für eine derartige osmotische Vorrichtung besteht auch dadurch, daß es schwierig ist, kleine Mengen Arzneimittel in eine Kammer einer osmotischen Vorrichtung einzubauen und mit einer semipermeablen Wand zu umgeben.

Es ist daher Gegenstand der Erfindung, eine neue und wirksame osmotische Vorrichtung zu entwickeln, die diesen Bedarf deckt und die eine wesentliche Verbesserung auf dem Gebiet der osmotischen Abgabesysteme bedeutet und geeignet ist, eine bessere Therapie bei der Behandlung von Krankheiten zu ermöglichen. Eine solche Vorrichtung soll in einer Kammer eine therapeutisch wirksame kleine Menge eines Arzneimittels enthalten, das an einen Patienten abgegeben wer-

60 241 er

den kann. Dabei soll die Abgabe kontinuierlich über einen längeren Zeitraum mit gesteuerter Geschwindigkeit erfolgen. Der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel soll auf einem inerten Kern vorliegen, der hydrophob ist.

f. In den beiliegenden, nicht maßstabsgetreuen Zeichnungen wird

beispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtung gezeigt.

Dabei ist

Fig.! eine Ansicht einer osmotischen Abgabevorrichtung

zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an den Gastrointestinaltrakt und

Fig.2 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Abgabevorrichtung der Fig.1, wobei die Fig.2 die innere und äußere Struktur der osmotischen Abgabevorrichtung zeigt.

Im einzelnen zeigt in den Figuren, die Beispiele für eine osmotische Abgabevorrichtung nach der Erfindung sind, die Fig.! eine osmotische Vorrichtung 10, umfassend einen Hauptteil (Körper) 11 mit einer Wand 12, die eine in Fig.l nicht zu sehende Kammer umgibt und bildet. Die Abgabevorrichtung besitzt einen Durchgang 13 in der Wand 12, der das Äußere der Vorrichtung 10 mit dem Inneren der Vorrichtung 10 verbindet.

In Fig.2 ist die osmotische Abgabevorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt. Die Vorrichtung 10 umfaßt einen Hauptteil 11, eine Wand 12, einen osmotischen Durchgang und eine innere Kammer 14. Die Wand 12 besteht aus einer Polymermasse, die vollständig oder zumindest teilweise für eine äußere Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für ein Arzneimittel undurchlässig ist. Die die Wand 12 bildende Polymermasse ist nicht-toxisch und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabezeit der osmotischen Vorrichtung 10 bei.

60 241 6

y 36" 3382

Die innere Kammer 14 enthält einen inneren Kern 15. Der innere Kern 15 kann eine beliebige geometrische Form besitzen und besitzt vorzugsweise eine Form, die der inneren Form der osmotischen Vorrichtung 10 entspricht. Der Kern 15 ist vorzugsweise ein Träger für das Arzneimittel 16. Bei dieser Ausführungsform stellt der Kern 15 einen physikalischen Träger für kleine Dosiseinheiten des Arzneimittels 16 dar. Bei einer anderen Ausfuhrungsform ist der Kern ein Mittel, das den Innenraum der Kammer 14 ausfüllt. Bei dieser Ausführungsform ergibt der Kern 15 einen Raum, der als Träger für das Arzneimittel 16 dient. Der Kern 15 dient dazu, den Raum zur Verdünnung des Arzneimittels 16 durch in die Kammer 14 eingesaugte Flüssigkeit zu begrenzen, wodurch die Bildung einer gesättigten Lösung des Arzneimittel 16 verlängert und dadurch die Abgabe des Arzneimittels 16 mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung aus der Vorrichtung 10 verlängert wird.

Das durch Punkte angegebene und auf dem Träger 15 gehaltene Arzneimittel 16 kann in der wäßrigen Lösung, die eine biologische Flüssigkeit sein kann, unlöslich bis sehr gut löslich ,sein. Wenn das Arzneimittel 16 löslich ist, erzeugt es einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eingesaugt wird. Wenn der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit besitzt, kann er mit einem osmotisch wirksamen Mittel 17 vermischt und auf den Träger 15 aufgebracht werden. Bei dieser Ausführungsform ist das osmotische Mittel 17 in der äußeren Flüssigkeit löslich und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit. Bei der Anwendung der die Arzneimittelzubereitung 16 enthaltenden Vorrichtung 10 wird das Arzneimittel freigesetzt, indem Flüssigkeit in die Kammer eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht zu erzeugen, mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand 12 und den osmotischen Druckgra-

©R1G1NÄL

60 241 ?

dienten über die Wand 12. Die eingesaugte Flüssigkeit bildet kontinuierlich eine Lösung, die das Arzneimittel enthält, oder eine Lösung von osmotisch wirksamem Mittel, in der das Arzneimittel in Suspension enthalten ist, wobei die Lösung in jedem Fall durch die kombinierte Wirkungsweise der Vorrichtung 10 abgegeben wird. Diese Wirkungsweise besteht darin, daß die Lösung osmotisch und hydrodynamisch durch den Durchgang 13 an die biologische Anwendungsumgebung abgegeben wird.

Die Fig.! und 2 zeigen eine bevorzugte Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung 10= Bei dieser Ausführungsform ist die Vorrichtung 10 zur oralen Verabreichung, d.h. zur Freisetzung eines lokal wirksamen Arzneimittels oder eines systemisch wirksamen Arzneimittels an den Gastrointestinaltrakt hergestellt. Das orale System kann unterschiedliche Formen und Größen besitzen. Bei einer Form kann die Vorrichtung 10 gekrümmt, elliptisch oder rund sein, mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm (1/8 bis 9/16 inch), oder sie kann die Form einer Kapsel mit einem Größenbereich von 000 bis 0 und von 1 bis 8 haben.

Während die Fig.l und 2 Abgabevorrichtungen nach der Erfindung zeigen, kann die Vorrichtung 10 selbstverständlich eine Vielzahl von Formen und Größen aufweisen zur Abgabe

eines Arzneimittels an die Anwendung sumgebung. Zum Beispiel können osmotische Vorrichtungen hergestellt werden als Buccaltabletten, Implantate, künstliche Drüsen, zur zervikalen, intrauterinen oder nasalen Anwendung und für andere Zwecke.

Bei diesen Formen kann die Vorrichtung 10 so hergestellt werden, daß sie geeignet ist zur Verabreichung eines Arzneimittels an verschiedene Tiere, warmblütige Säugetiere, Menschen?· Affen und Reptilien. Die Vorrichtung kann auch eine solche Form und Größe besitzen, daß sie geeignet ist zur Abgabe von Wirkstoffen an Flüssigkeitsströme, Aquarien, auf Felder, in Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Gewächshäu-

60 241 S

sern, Transportmitteln, für Seefahrtzwecke, militärische Zwecke, in Krankenhäusern, Veterinärkliniken, Heimen, in der Landwirtschaft, in Zoos, in Krankenräumen, bei chemischen Reaktionen und anderen Anwendungsumgebungen.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß eine osmotische Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann mit einer Wand 12 aus einem Material, das die Arzneimittelzubereitung 16, umfassend den Wirkstoff und ein ..osmotisches Mittel, ein Tier oder einen Wirt, nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand 12 ist für eine äußere wäßrige Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig, während sie für den Durchgang des Arzneimittels 16, umfassend Wirkstoff, osmotisches Mittel und ähnliches, undurchlässig ist. Die selektiv semipermeablen Materialien, die die Wand 12 bilden, sind in Flüssigkeiten unlöslich und nicht abbaubar und behalten daher ihre physikalische und chemische Integrität während der Anwendung der osmotischen Vorrichtung in der Anwendungsumgebung bei.

Typische Materialien zur Herstellung der Wand 12 umfassen semipermeable Polymere, die als Membranen für die Osmose und umgekehrte Osmose bekannt sind. Diese Materialien umfas sen Cellulose-ester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, Agar-acetat, Amylose-triacetat, ß-Glucan-acetat, Cellulose- acetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethyl-carbamat, Cellulose-acetat -methyl-carbamat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetat-dimethyl-aminoacetat, Cellulose-acetatethy1-carbamat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulosedipalmat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat, Cellulose-dipentanylat, Cellulose-acetat-valerat, Celluloseacetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Celluloseacetat-p-toluol-sulfonat, Cellulose-acetat-butyrat, ver netzte selektiv-semipermeable Polymere, die erhalten worden

ORIGINAL INSPECTED

60 241

sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations, wie in den üS-PSen 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 angegeben ist; semipermeable Polymere, wie in der US-PS 3 133 132 angegeben; leicht vernetzte Polystyrolderivate, vernetz-

tes semipermeables Poly(natrium-styrol-sulfonat),

Poly(vinylbenzyltrimethylammonium-chlorid), Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 %, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 %, wie in der US-PS 4 160 020 angegeben. Allgemein besitzen semipermeable Materialien, wie sie geeignet sind zur Herstellung der Wand 12, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 10~⁵ bis 1θ""^Ί (cm³*24,4 μπι/cm* *h-bar), angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz über die semipermeable Wand 12.

Der Ausdruck "Kern 15", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, entspricht Kernen und Trägern und bezeichnet allgemein ein Material oder eine Masse, die in jedem Falle nicht-toxisch und inert ist. Der Ausdruck "inert" bezeichnet einen Kern 15, der keine physiologischen oder pharmakologischen Eigenschaften besitzt, d.h. der Kern 15 besitzt keinerlei therapeutische Aktivität. Der Kern 15 ist bei einer bevorzugten Ausführungsform hydrophob, d.h. er besitzt keine Affinität zu Wasser und saugt wäßrige Flüssigkeiten im wesentlichen nicht ein und absorbiert sie nicht. Der Kern 15 ist z.B. ausgewählt aus Stärken, wie Hydroxypropylstärke, Maisstärke und Kartoffelstärke, oder Cellulose, Calciumhydrogen-phosphat, Calcium-carbonat, Aluminium-silicat, Magnesium-metasilicat - aluminat, oder aus der Gruppe der Olefine und Vinylpolymere, wie Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol, Kondensationsprodukte wie Polyamide Polyester, Polyharnstoff-formaldehyd usw. Der Kern 15 kann

60 24! ■ <O.

eine Vielzahl von Körnern (Granulat) eines Materials umfassen, die zu einer Einheit verpreßt und dann mit einer Arzneimittelzubereitung überzogen ist, oder der Kern 15 kann ein einheitliches Teil sein, wie ein vorgeformtes, vorher ausgeschnittenes Polymer, das anschließend mit der Arzneimittelzubereitung überzogen worden ist.

Der Ausdruck "Arzneimittel 16" oder "Arzneimittelzubereitung", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Arzneimittel allein ebenso wie ein Mittel, enthaltend den Wirkstoff und ein osmotisches Mittel. In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck "Arzneimittel" den medizinisch wirksamen Stoff und umfaßt

irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Fischen, Reptilien

und Zootieren hervorruft. Der Ausdruck "physiologisch", wie er hier verwendet wird/ bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch¹¹ bezeichnet Veränderungen als Reaktion auf die Menge eines an den Wirt verabreichten Arzneimittels (Stedman's Medical Dictionary, 1966, Williams and Wilkins, Baltimore, MD). Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Arzneimittel ohne Begrenzung, z.B. Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Depressiva bzw. dämpfende Mittel, Hypnotika (Schlafmittel), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Anti-Parkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mit tel, Lokalanästhetika, muskelzusammenziehende Mittel, Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, hormoneile Mittel, Contraceptive, Sympathomimetika, Diuretika, Antiparasitenmittel, Neoplastika (Antitumormittel), Hypoglycämika, Opthalmika, Elektrolyte, diagnostische Mittel und kardiovaskuläre Arzneimittel. Die Menge an Arzneimittel, die auf dem Kern 15 gehalten oder aufgepreßt ist oder mit der dieser überzogen ist, beträgt allgemien von 0,1 bis 125 mg Arzneimittel bzw. Wirkstoff. ORIGINAL INSPECTED

Beispielhafte Arzneimittel, die in die Vorrichtung eingebaut und von der osmotischen Vorrichtung abgegeben werden können, sind u.a. Prochlorperazin-edisylat, Prochlorperazinmaleat^, Prazosin-hydrochlorid, Clonidin-hydrochlorid, Hydralazin-hydrochlorid, Dextromethorpan-hydrobromin, Dextroamphetamin-phosphat, Diethylpropion-hydrochlorid, Isoxsuprin-hydrochlorid, Ambenonium-chlorid, Phenoxybenzamin-hydrochlorid, Phentolamin-hydrochlorid, Guanethidinsulfat, Clidinium-bromid, Blycopyrrolat, Homatropin-methylbromid, Hyoscyamin-hydrobromid, Mepenzolat-bromid, Methscopolamin-bromid, Baiofen und ähnliche. Diese Arzneimittel und ihre tägliche Dosis sind bekannt z.B. aus Pharmaceutical Sciences von Remington, 16.Aufl., 1980, Mack Publishing Company, Easton, PA.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, pharmakologisch

annehmbare Salze, wie das Hydrochlofid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Bor at y* Acetat f'Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, angewandt werden. Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether und Amide, können ebenfalls angewandt werden. Ferner kann ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form angewandt werden, die ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als löslicher Stoff zu dienen, und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung kann dieses Derivat durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers oder andere metabolische Prozesse hydrolysiert und so wieder zu der ursprünglichen biologisch wirksamen Form rückverwandelt werden.

60 241 ^2

b i

Als osmotisches Mittel, das in der Vorrichtung 10 enthalten ist, können erfindungsgemäß osmotisch wirksame Verbindungen verwendet werden, die in der Flüssigkeit, die in der Vorrichtung eindringt, löslich sind und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfxndungsgemaßen Zwecke geeignet sind, sind u.a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, d-Mannit, Harnstoff, Insitol, Raffinose, Glucose, deren Gemische und ähnliches. Das osmotische Mittel ist üblicherweise im Überschuß vorhanden, und es kann in einer beliebigen physikalischen Form, wie als Teilchen, Pulver, Granulat und ähnliches vorliegen. Der osmotische Druck in bar. der geeigneten osmotischen Mittel ist größer als null und beträgt im allgemeinen mehr als 0 bis 500 bar oder darüber. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind aus den üS-PSen 4 177 256 und 4 449 983 bekannt.

OBtGlNAL

60 24] /3

Die Löslichkeit

eines Arzneimittels in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung, umfassend die Flüssigkeit plus den Wirkstoff herstellt, wie bestimmt wird durch Untersuchung der in einer bestimmten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Wirkstoffmenge. Eine einfache Vorrichtung zu diesem Zweck besteht in einem Reagensglas mittlerer Größe, das aufrecht im Wasserbad bei konstanter Temperatur und Druck festgehalten wird und in dem sich die Flüssigkeit und der Wirkstoff befinden und mit Hilfe einer sich drehenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer bestimmten Rührdauer wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit untersucht und eine weitere Zeit lang gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme des gelösten Mittels nach aufeinanderfolgenden Zeiträumen in Gegenwart von überschüssigem festem Wirkstoff in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit angesehen. Wenn das Mittel löslich ist, kann gegebenenfalls die zusätzliche osmotisch wirksame Verbindung weggelassen werden. Wenn das Mittel bzw. der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung eingeführt werden. Zahlreiche andere Methoden sind bekannt, um die Löslichkeit eines Stoffes in einer Flüssigkeit zu bestimmen. Typische Methoden, die angewandt werden zur Messung der Löslichkeit sind chemische und elektrische Leitfähigkeitsmessungen. Details der verschiedene Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 des Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12, S. 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. und Encycopedia Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 547 bis 557, 1962;Pergamon Press, Inc.

60 241 ./-

Der Ausdruck "osmotischer Durchgang", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Verfahren, die geeignet sind, um einen Wirkstoff einschließlich eines Arzneimittels aus der Kammer 14 abzugeben. Der osmotische Durchgang oder die Öffnung erstreckt sich durch die Wand und stellt eine Verbindung mit der Kammer 14 her. Der Ausdruck "Durchgang" umfaßt eine Öffnung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch das der Wirkstoff wandern kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarröhrchen und ähnliches. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das in der Anwendungsumgebung unter Bildung eines Durchgangs in der Vorrichtung abgebaut wird. Representative Materialien, die geeignet sind zur Erzeugung eines Durchgangs, umfassen abbaubare Poly-glykol— und PoIymilchsäuren in der Wand, gelatineartige Fäden, Polyvinylalkohol und ähnliches. Der Durchgang kann gebildete werden durch Auslaugen eines Materials, wie Sorbit, aus der Wand. Der Durchgang kann eine beliebige Form besitzen. Zum Beispiel kann er rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch, unregelmäßig und ähnliches sein. Die Vorrichtung kann auch einen oder mehrere Durchgänge besitzen. Bei einer Ausführungsform, wenn die Vorrichtung mehr als einen Durchgang besitzt, kann sie als funktionelles Äquivalent bezüglich der Arbeitsweise zu einer osmotischen Vorrichtung mit einem einzigen osmotischen Durchgang ausgebildet sein. Der Ausdruck "osmotischer Durchgang" umfaßt auch Durchgänge, die durch mechanisches Bohren oder Laserbohren durch die Wand erzeugt worden sind. Allgemein besitzt der Durchgang für die erfindungsgemäßen Zwecke einen maximalen Querschnitt A, definiert durch die Gleichung:

L _Qv_ 1
F ^X t ^X DS

in der L die Länge des Durchgangs (Qv/t), die Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff D pro Zeiteinheit, D der . Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs bzw. Mittels in der Freisetzungslösung, S die Löslichkeit des Wirkstoffs bzw.

ORIGINAL INSPECTED

20 241 (ζ

Mittels in der Flüssigkeit ist und F einen Wert von etwa 2 bis 1000 besitzt. Der osmotische Durchgang besitzt eine minimale Fläche A , definiert durch die Gleichung:

r Lv „ c _v »η -ι L—γ- x 8 χ -^ J

»η -ι 1/2 ^ J

in der L die Länge des Durchgangs, v/t das Volumen des pro Zeiteinheit freigesetzten Arzneimittels, η die Viskosität der abzugebenden Lösung und ΔΡ die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Kammer ist und einen Wert bis zu 20 bar besitzt. Die Dimensionen des osmotischen Durchgangs sind angegeben in der US-PS 3 916 899. Laser mit Photodetektoren-Einrichtungen zur Orientierung einer Vorrichtung, um eine Oberfläche selektiv anzubohren, sind in den US-PSen 4 063 064 und 4 088 864 angegeben.

Die erfindungsgemaße osmotische Vorrichtung wird mit Hilfe von Standard-Apparaturen hergestellt. Zum Beispiel wird bei einer Ausführungsform eine Vielzahl von den Kern bildenden Teilchen unter einem Kopfdruck von 50 t zu einer festen kompakten Masse verpreßt und mit einem Arzneimittel überzogen. Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Polymer in eine der Form der Kammer einer osmotischen Vorrichtung entsprechende Form geschnitten und dieser geformte Kern mit einer Arzneimittelzubereitung überzogen. Bei einer anderen Ausführungsform werden ein Arzneimittel und ein osmotisches Mittel und gegebenenfalls andere Bestandteile, die in der Kammer einer osmotischen Vorrichtung enthalten sein können, unter Bildung einer homogenen Masse vermischt und dann zu einem festen Kern verpreßt, der solche Dimensionen besitzt, die den inneren Dimensionen des auszufüllenden Bereichs in der Kammer entsprechen. Die verschiedenen Bestandteile können mit einem Lösungsmittel durch Vermählen in der Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder Verarbeiten auf dem Walzenstuhl vermischt und dann zu der vorgewählten Kernform verpreßt werden. Bei einer anderen Herstellungsform kann das Arzneimittel durch Eintauchen oder Beschichten im Wirbelbett auf den Kern aufgebracht werden. Die semipermeable Wand kann

um den das Arzneimittel enthaltenden Kern aufgebracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen der mit dem Arzneimittel überzogenen gepreßten Formen in ein die Wand bildendes Material. Ein anderes und bevorzugtes Verfahren, das angewandt werden kann, um die Wand aufzubringen,,ist das Luftverwirbelungsverfahren bzw. Beschichten im Wirbelbett. Dieses Verfahren besteht darin, daß man das verpreßte Mittel und trockene Hydrogel in einem Strom aus Luft und einer die Wand bildenden Masse verwirbelt, bis die Wand auf Mittel und Hydrogel aufgebracht ist. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-PS 2 779 241, J.Am.Pharm.Assoc., Bd.48, S.451 bis 459, 1979 und ibid, Bd.49, S.82 bis 84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd.46, S.62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14.Aufl., S.1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Penna.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der Wand und des Kerns umfassen anorglanische und organische Lösungsmittel, die den Kern und das die Wand bildende Material und die erhaltene Vorrichtung nicht nachteilig beeinflussen. Solche Lösungsmittel umfassen allgemein Glieder aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen,aromati schen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton- alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyl-alkohol, Methyl-acetat, Ethyl-acetat, Isopropyl-acetat, n-Butyl- acetat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykolmonoethyl-acetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlroethan, Ethyl-ether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dipxan, Tetrahydrofuran, Diethylen-glykol-dimethyl-ether, Wasser, und Gemische davon wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethyl-alkohol, Methylen-dichlorid und Methanol sowie Ethylen-dichlorid und Methanol.

ORIGINAL INSPECTED

60 241 [Zf-

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung des Arzneimittels Kaliumchlorid mit einer osmotisch gesteuerten Geschwindigkeit wurde folgendermaßen hergestellt:

I. Herstellung des inerten Kerns:

Zunächst wurden 980 g Bariumsulfat langsam zu 150 g Ethylcellulose in 500 ml Isopropyl-alkohol gegeben und die den Kern bildenden Bestandteile 30 Minuten unter Bildung inerter Körner in einem Hobart-Mischer vermischt. Das Granulat wurde 24 Stunden bei 50⁰C getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) gepreßt. Anschließend wurde das Granulat mit 0,5 % Magnesium-stearat 5 Minuten lang vermischt. Das Granulat wurde dann in einer Standard-Tablettiermaschine mit einem Stempeldurchmesser von Π mm (7/16 inch) zu einem Kern geeigneter Form und Größe verpreßt. Die auf diese Weise hergestellten Kerne wogen 625 mg.

II. Arzneimittelzubereitung:

Anschließend wurde eine Arzneimittelzubereitung zum Überziehen der inneren Kerne hergestellt durch sorgfältiges Lösen von 190 g Kaliumchlorid und 47 g Hydroxy-propyl-methylcellulose in 2133 ml destilliertem Wasser.

III. Überziehen der inneren Kerne:

Die inneren Bariumsulfat-Kerne wurden in eine Luftverwirbelungsvorrichtung gebracht und jeder Kern mit 0,05 mg der Kaliumchlorid-Zubereitung überzogen.

IV. Geschwindigkeitsbestimmende semipermeable Wand: Zunächst wurden 100 g Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt

ORIGINAL /NSPECTED

60 241 ig

1 O

von 39,8 % in 1900 g eines Lösungsmittels, bestehend aus 90 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 10 Gew.-Teilen Methanol gelöst. Die mit Kaliumchlorid überzogenen inerten Kerne wurden in einer Luftverwirbungsvorrichtung mit einer Celluloseacetat-Wand überzogen, bis jeder Kern mit Arzneimittel mit einer semipermeablen Wand überzogen war, die 35 mg wog. Anschließend wurden die osmotischen Abgabevorrichtungen in einem Umluftofen 48 Stunden bei 50⁰C getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dann wurde durch die semipermeable Wand auf der Seite der Arzneimittelzubereitung ein Durchgang gebohrt. Der Durchgang besaß einen Durchmesser von 0,26 mm und die Vorrichtung ergab eine Freisetzungsgeschwindigkeit von etwa 14 mg/h.

Beispiel 2

Eine osmotische Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung des Wirkstoffs Salbutamol-sulfat, einem Bronchiodilator, wurde folgendermaßen hergestellt:

I. Eine Zubereitung, umfassend 70 % Salbutamol-sulfat, 25 % Hydroxypropyl-methylcellulose und 5 % Polyvinylpyrrolidon, wurde in einem organischen Lösungsmittel, bestehend im wesentlichen aus 60 Gew.-Teilen Methylen-chlorid und 4 0 Gew.-Teilen Methanol, gelöst unter Bildung einer Überzugslösung, enthaltend 8 % Feststoffe.

II. Anschließend wurden mehrere Kerne mit jeweils einem Gewicht von 275 mg und einem Durchmesser von 9,5 mm (3/8 inch aus einem Tetrafluorethylen-homopolymer (TeflorP-) mit der Arzneimittelzubereitung in einer Luftverwirbelungsapparatur überzogen.

III. Anschließend wurden die mit Arzneimittel überzogenen Kerne mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die Wand wurde hergestellt aus einer die Wand bildenden Masse, enthaltend

ORIGINAL INSPECTED

60 241 ιΛ

Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, gelöst in einem Lösungsmittel aus 90 Gew.-Teilen Methylen-chlorid und 10 Gew.-Teilen Methanol, um eine Überzugslösung mit 5 % Feststoffen zu erhalten. Jeder Kern wurde mit der die semipermeable Wand bildenden Masse überzogen, bis die Wand etwa 18 mg wog.

IV. Die osmotischen Vorrichtungen wurden aus der Luftverwirbelungsvorrichtung genommen und in einem Umluftofen 48 Stunden bei 50⁰C getrocknet. Dann wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur ein 0,26 mm großer osmotischer Durchgang mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt. Das osmotische System wurde dann 4 Stunden in künstliche Magenflüssigkeit und 10 Stunden in künstliche Darmflüssigkeit gegeben und ergab eine mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit für Salbutamol-sulfat von 0,85 mg/h.

Beispiel 3

Eine osmotische Vorrichtung mit gleichmäßiger Abgabegeschwindigkeit für einen Wirkstoff, unabhängig von dem pH-Wert, wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei diesem Beispiel bestanden die Kerne aus 95 % Calcium-carbonat, 4 % Ethyl-cellulose und 1 % Magnesium-stearat. Die verpreßten ovalen Kerne wurden mit einer Arzneimittelzubereitung, bestehend aus 5,6 % Haioperidol, 25 % Hydroxypropyl-methylcellulose, 5 % Polyvinylpyrrolidon und 64,4 % Bernsteinsäure, gelöst in einem Gemisch aus 50 Volumina Methylenchlorid und 50 Volumina Methanol, wobei ein Gemisch mit einem Feststoffgehalt von 3 % entstand, überzogen. Die Kerne wurden durch Verwirbeln mit 1 mg Haioperidol pro Kern beschichtet. Die wirkstoffhaltigen Kerne wurden mit einer semipermeablen Wand aus der folgenden wandbildenden Masse überzogen: 90 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 5 % Polyethylen-glykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 3350 und 5 % Hydroxypropyl-methylcellulose, gelöst in

ORIGINAL INSPECTED

88 Gew.-Teilen Methylen-Chlorid und 12 Gew.-Teilen Methanol bis zu einer Masse mit einem Feststoffgehalt von 4 %. Jeder Kern wurde mit 26 mg einer semipermeablen Wandzubereitung überzogen. Nach dem Trocknen wurde ein osmotischer Durchgang von 0/36 mm mit einem Laserstrahl durch die semipermeable Wand gebohrt. Die osmotische Vorrichtung wurde dann 4 Stunden in künstliche Magenflüssigkeit und 10 Stunden in künstliche Darmflüssigkeit gegeben. Sie gab 0,09 mg HaIoperidol pro Stunde ab.

Beispiel 4

Es wurde das Verfahren der Beispiele 1 bis 3 angewandt. Dabei wurde eine Reihe von Kernen mit einem Gewicht von 650 mg und einem Durchmesser von 11 mm, bestehend aus verpreßtem Calciumcarbonat-Ethylcellulose-Magnesiumstearat im Gewichtsverhältnis 95:4:1 mit einer 2 5,4 μΐη dicken Schicht aus Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, in einer Schnellüber2ieh-Vorrichtung mit einer luftfreien Spritzpistole überzogen. Der Kern/Träger wurde anschließend mit einer Arzneimittelzubereitung, enthaltend 71,205 % Phenylpropanolamin-hydrochlorid, 3,795 % Chlorpheniramin-maleat, 20 % Hydroxypropyl-methylcellulose und 5 % Polyvinyl-pyrrolidon in 60 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 40 Gew.-Teilen Methanol (Feststoffgehalt 5 %) überzogen. Jeder Kern / Träger wurde überzogen, bis 7 5 mg Phenylpropanolamin-hydrochlorid und 4 mg Chlorpheniraminmaleat an dem Kern hafteten. Anschließend wurden die mit Wirkstoff überzogenen Kerne mit einer semipermeablen Wand überzogen unter Anwendung der folgenden wandbildenden Masse: 98 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 2 % Hydroxypropyl-methylcellulose, gelöst in 90 Gew.-Teilen Methylen-chlorid und 10 Gew.-Teilen Methanol (4 % Feststoffe). Jedes osmotische System wurde mit einer 135 --um (5,3 mil) dicken Wand überzogen. Die osmotischen Systeme wurden getrocknet und ein 9,1 μπι (0,36 mil) großer osmoti-

ORIGINAL INSPECTED

scher Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt. Die osmotischen Systeme setzen 7,5 mg Phenylpropanol-aminhydrochlorid und 4 mg Chlorpheniramin-maleat während 10 Stunden frei.

Beispiele 5 bis 7

Das oben beschriebene Beispiel wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4 mg Chlorpheniramrn .-maleat, 2 mg Atropinhydrochlorid bzw. 20 mg Natriumfluorid vorhanden waren.

Mit Hilfe der neuen osmotischen Systeme können genaue Abgabegeschwindigkeiten erzielt werden, wobei gleichzeitig die Integrität und der Charakter des Systems beibehalten bleiben.

- Leerseite

Claims

DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-1971)

3613382 DIPL₁-INCDIPL-VIRTSCH₁-INCRUPEXTGOETz

Anm.: ALZA Corporation ^D-⁸⁰⁰⁰ MÜNCHEN 90

SCHWEIGERSTRASSE 2

1A-60 241 telefon: (089)662051

telegramm: protectpatent telex: $14070

TELEFAX: (089} 663936 (ill)

Paten t a η s ρ r ü c h e

T. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Arzneimittelzubereitung an eine Anwendungsumgebung, umfassend:

(a) eine Wand, die zumindest teilweise aus einer semipermeablen für eine in der Anwendungsumgebung vorhandene äußere Flüssigkeit durchlässigen Masse besteht, wobei die Wand umgibt und bildet

(b) eine Kammer;

(c) eine Dosiseinheit einer Arzneimittelzubereitung in der Kammer; und

(d) einen Durchgang in der Wand, der eine Verbindung zwischen der Arzneimittelzubereitung und dem Äußeren der Vorrichtung ergibt,

dadurch gekennzeichnet , daß in der Kammer Mittel enthalten sind , die die Arzneimittelzubereitung tragen und die aus einem nicht toxischen physiologisch und pharmakologisch inerten hydrophoben Material bestehen.
2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Mittel in der Kammer in wäßrigen Flüssigkeiten im wesentlichen unlöslich sind.

60 241 - 2
3. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Arzneimittelzubereitung in der Kammer auf den Mitteln in Form eines Überzugs vorhanden ist.
4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Mittel in der Kammer ein verpreßter Kern sind.
5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Mittel in der Kammer ein wasserunlösliches Polymer sind.
6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel in der Kammer eine solche Form besitzen, die der inneren Form der Kammer entspricht.
7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ■ gekennzeichnet, daß mindestens ein Durchgang in der Wand vorgesehen ist.
8. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß der Durchgang durch die Wand mindestens eine Pore geregelter Größe umfaßt.

⁶²²⁷ *eft

ORIGINAL INSPECTED