DE3310081C2

DE3310081C2 - Vorrichtung zur Abgabe von zwei unterschiedlichen Wirkstoffen durch Osmose

Info

Publication number: DE3310081C2
Application number: DE3310081A
Authority: DE
Inventors: Brian Menlo Park Ca. Barclay; Richard San Jose Ca. Cortese; Felix Los Altos Ca. Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1982-03-22
Filing date: 1983-03-21
Publication date: 1985-03-28
Also published as: CH659944A5; JPH0476963B2; GB2116841A; GB2116841B; FR2523441B1; CA1191761A; JPS58162518A; IT8320212A0; DE3310081A1; IT1160538B; JPS58162519A; FR2523441A1; JPH0476964B2; US4455143A

Abstract

Die Vorrichtung besteht aus einer semipermeablen Wand, die einen Hohlraum bildet, der in eine erste und eine zweite Kammer aufgeteilt ist, wobei jede Kammer einen unterschiedlichen Wirkstoff enthält. Die Kammern stehen jeweils über eine Öffnung, durch die der Wirkstoff austreten kann, mit der Umgebung in Verbindung. Bei der Anwendung wird der Wirkstoff aus jeder Kammer getrennt abgegeben, indem durch die Wand jeder Kammer mit einer durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand gesteuerten Geschwindigkeit Flüssigkeit eingesaugt wird, wodurch in jeder Kammer eine Lösung entsteht, die den Wirkstoff enthält und durch die Öffnung mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

Description

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung in der ersten und/ oder zweitem Kammer eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs und ein osmotisch wirksames Mittel enthält.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Kammern unterschiedliche Wirkstoffe enthalten.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen Verabreichung geeignet ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die die erste Kammer bildende Wand aus einem anderen Material besteht und/oder eine andere Dicke besitzt als die die zweite Kammer bildende Wand.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die die erste und/oder zweite Kammer bildende Wand (12) aus einem Laminat aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht besteht.

Die Erfindung betrifft eint durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung, die voneinander getrennt zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe u. aschließt und abgibt, um

a) einen therapeutischen Effekt jedes Wirkstoffs zu erzielen oder

b) das durch die Unverträglichkeit von verschiedenen Wirkstoffen hervorgerufene Auftreten negativer Wirkungen zu verringern.

Es ist häufig erwünscht, pharmazeutische Dosierungseinheiten zu verordnen, die zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, um die pharmakologischen Vorteile jedes Wirkstoffs auszunutzen. Die gemeinsame Verabreichung bestimmter Wirkstoffe wird häufig aus verschiedenen Gründen in bestimmten Verhältnissen vorgeschrieben. Zum Beispiel können Wirkstoffe, die die gleiche therapeutische Wirkung erzielen, aber über unterschiedliche Mechanismen im Körper wirken, häufig die Summe des therapeutischen Effekts der beiden Wirkstoffe besitzen, jedoch zu weniger Nebenwirkungen führen, oder die Wirkstoffe können synergistisch wirken und zu einem größeren als dem additiven Effekt führen. Außerdem werden Wirkstoffkombinationen verschrieben zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen jeder einzelne Wirkstoff unterschiedliche Symptome einer bestimmten medizinischen Situation bekämpft. Obwohl eine große Anzahl von therapeutischen Kombinationen möglich ist, können diese häufig nicht in einer gemeinsamen Dosierungsform hergestellt werden, und es muß jeder Wirkstoff getrennt (nach einem unterschiedlichen Schema) verabreicht werden. Das unterschiedliche Verabreichungsschema ist erforderlich aufgrund unterschiedlicher biologischer Halbwertszeiten und therapeutischer Indices, und daher sollte jeder Wirkstoff in einer getrennten Dosierungslbrm nach einem vorgeschriebenen Schema, das speziell fur jeden Wirkstoff ist, verabreicht werden. So sollte ein Wirkstoff, der viermal täglich verabreicht werden muß, nicht kombiniert werden mit einem Wirkstoff, der einmal täglich verabreicht werden sollte. Diese Wirkstoffe sind kinetisch in einer pharmazeutischen Dosierungsform miteinander nicht verträglich. Ein anderer Grund, warum bestimmte Wirkstoffe nicht miteinander kombiniert werden können, liegt darin, daß sie chemisch unverträglich oder in Gegenwart voneinander instabil sind. Diese kinetische oder chemische Unverträglichkeit kann durch die neue erfindungsgemäße Dosierungsform ausgeschaltet werden. Zum Beispiel kann mit Hilfe der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung bzw. Dosierungsform ein Verabreichungsschema, das aus einer viermaligen täglichen Verabreichung eines Wirkstoffs besteht, umgewandelt werden in eine einmalige Verabreichung, so daß der bisher viermal täglich verabreichte WirkstotT mit einem Wirkstoff kombiniert werden kann, der ein.nal täglich verabreicht wird. In anderen Worten, beide Wirkstoffe können gemeinsam an den Körper verabreicht werden mit Abgabegeschwindigkeiten, die so eingestellt sind, daß für jeden Wirkstoff getrennt die optimale Plasmakonzentration erreicht wird. So wird im Licht des oben Gesagten für den Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe deutlich, daß eine Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt wird, in der zwei oder mehrere unterschiedliche Wirkstoffe enthalten sind und mit geregelten kontinuierlichen Geschwindigkeiten in therapeutisch wirksamen Mengen abgegeben werden, um die Vorteile jedes Wirkstoffs zu erzielen. Eine derartige Abgabevorrichtung könnte verbreitet angewandt werden und würde einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen.
Es ist folglich Aufgabe der Erfindung, eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Verfugung zu stellen, die

zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum abgeben kann, um die pharmakolcgischen und physiologischen Vorteile jedes Wirkstoffs zu einweichen. Dabei sollen die Wirkstoffe in der Vorrichtung getrennt enthalten sein und getrennt abgegeben werden mit voneinander unabhängigen geregelten Geschwindigkeiten. Um an den biologischen Rezeptoren die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen,

§ wird es fur den Anwender (Patienten) einfacher, da er nur eine minimale Anzahl von Dosiseinheiten einnehmen

^ muß und die Gefahr des Vergessene geringer wird.

p_ Die Erfindung ist durch die Ansprüche gekennzeichnet

/I In den beiliegenden Figuren sind verschiedene erfindungsgemäße Vorrichtungen beispielhaft erläutert.

^si Dabei ist

a; F i g. 1 eine Ansicht einer durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtung, die vorgesehen und geeignet ist zur

'ii oralen Verabreichung von zwei Wirkstoffen,

Ii F i g. 2 eine offene (aufgeschnittene) Ansicht der Vorrichtung der F i g. 1 zur Erläuterung der Struktur der Vor-

;' richtung,

0 F i g. 3 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Vorrichtung entsprechend den F i g. 1 und 2 mit einer

yi laminierten Wand (Hülle), is

•i F i g. 4 eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung entsprechend den Fi g. 1 und 2, die eine zusätzliche (teil-

'■". weise) laminierte Wand besitzt,

■; Fig. 5 eine graphische Darstellung der Abgabegeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus der ersten Kammer,

Fig. 6 eine graphische Darstellung der kumulativen Menge des Wirkstoffs entsprechend Fig. 5, der aus der

κ ersten Kammer abgegeben wird,

~ F i g. 7 eine graphische Darstellung, die die Abgahegeschwindigkeit eines Wiricsioffs aus der zweiten Kammer

' zeigt und

: Fig. 8 eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge des aus der zweiten Kammer abgegebenen

Wirkstoffs entsprechend Fig. 7 zeigt.

\'. In den Zeichungen und der Beschreibung sind entsprechende T>ile in den Figuren durch gleiche Zahlen ge-

; · kennzeichnet.

Im Folgenden wird die Erfindung beispielhaft an Hand der Zeichnungen erläutert. Eine Ausfuhrungsform

, einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung ist in den Fig. 1 bis 3 angegeben und als 10 bezeichnet. Die Vor-

I¹ richtung 1Θ der Fig. 1 umfaßt einen Körper Il mit einer Wand bzw. Hülle 12, die einen inneren Raum umgibt

; und bildet, der aufgeteilt ist in eine erste Kammer 13, die in Fig. 1 durch eine unterbrochene Linie sowie in

Fig. 2 im Schnitt zu sehen ist, und eine zweite Kammer 14, die von der angrenzenden Kammer 13 durch eine

( Trennwand 15 getrennt ist. Eine erste Öffnung 16 in der Wand 12 verbindet die Kammer 13 mit dem Äußeren der

Vorrichtung 1β, und eine zweite Öffnung 17 verbindet die Kammer 14 mit dem Äußeren der Vorrichtung 10.

Die Kammer 13 enthält, wie aus Fig. 2 hervorgeht, bei einer Ausfuhrungsform, einen Wirkstoff 18, der durch

:> Punkte angegeben ist und der in einer äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten

';' über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Bei einer anderen Ausfuhrungsform enthält die Kammer

; 13 einen Wirkstoff 18, der eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit besitzt und (eine begrenzte Löslichkeit) einen geringen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Bei der zulegt

j:' genannten Ausfuhrungsform wird der Wirkstoff 18 mit einem osmotisch wirksamen Mittel 19, wie durch Wellen-

1 linien angegeben, vermischt, das in der äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten ίο :; über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Die Kammer 14 enthält einen von dem Wirkstoff 18 ver-

I ■ schiedenen Wirkstoff 20. Der Wirkstoff 2β ΪΛ in der äußeren Flüssigkeit löslich und erzeugt einen osmotischen

> _ Druckgradienten über die Wand 12, oder der Wirkstoff 20 besitzt eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit

^!,ύ und erzeugt nur einen geringen Druckgradienten über die Wand 12. Im zuletzt genannten Fall wird der Wirkstoff

i 20 mit dem osmotisch wirksamen Mittel 19 vermischt, das in der Flüssigkeit löslich ist und über die Wand 12

einen osmotischen Druckgradienten erzeugt. Das osmotisch wirksame Mittel in den Kammern 13 und 14 kann ;: ■ gleich oder verschieden sein.

Die Wand 12 der osmotischen Vorrichtung 16 umfaßt, wie aus den Fig. 1 und 2 hervorgeht, eine semiper- : meable Wand bzw. Hülle aus einem Material, das fur den Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für

; den Durchgang des Wirkstoffs 18, des Wirkstoffs 20 und des osmotisch wirksamen Mittels 19 undurchlässig ist. so

; Die Wand 12 ist im wesentlichen inert und bleibt physikalisch und chemisch während der Abgabe des Wirkstoffs

intakt und ist fiir Tiere einschließlich Menschen nicht toxisch. Die Wand 12 der Verrichtung 10 kann, wie aus Fig. 3 hervorgeht, aus einem Laminat aus einer semipermeable;. Schicht 12 α und einer mikroporösen Schicht 12 b bestehen. Die mikroporöse Schicht 12 b hat entweder von vornherein Mikroporen 21 oder wird in der Umgebung der Anwendung mikroporös. Die mikroporöse Schicht 12* ist inert und nicht toxisch. Die in Fig. 3 dargestellte Vorrichtung 10 ist so hergestellt, daß die mikroporöse Schicht 12 b sich auf der Außenseite der Vorrichtung nach der Umgebung hin befindet und die semipermeable Schicht 12 α nach dem Inneren der Vorrichtung 10 hin. Bei einer anderen Ausftüirungsibrm wird die Vorrichtung 10 so hergestellt, daß sich die mikroporöse Schicht 12 b auf der Innenseite und die semipermeable Schicht 12 a auf der Außenseite der Vorrichtung befindet. L Sowohl die semipermeable Schicht als auch die mikroporöse Schicht können zusätzliche die Wand bildende μ

' Mittel, wie Mittel zur Beschleunigung des Durchflusses, zur Verringerung des Flusses, Weichmacher und ähnli-

' -: ches enthalten.

<; Das in den Fig. 1 bis 3 angegebene durch Osmose wirksame Abgabesystem kann in verschiedenen Ausfüh-

rungsformen hergestellt werden, wie der bevorzugten Ausfuhrungsform zur oralen Verabreichung, das heißt, um lokal oder systematisch wirksame therapeutische Mittel über einen längeren Zeitraum an den Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt) zu verabreichen. Die oral verabreichbare Vorrichtung kann verschiedene übliche Formen und Größen besitzen, wie rund mit einem Durchmesser von 0,32 bis 1,27 cm, oder sie kann die Form einer Kapsel von 000 bis 0 und von 1 bis 8 haben. Auf diese Weise kann das System ie angepaßt werden zur Ver-

abreichung von Wirkstoffen an zahlreiche Tiere einschließlich warmblütigen Säugetieren, Vögeln, Reptilien und Fischen.

Die in den Fig. 1 bis 3 angegebenen Abgabesysteme sind nur beispielhaft, und derartige Systeme können eine große Vielzahl von Formen, Größen und Ausgestaltungen aufweisen, die angepaßt sind zur Verabreichung von Wirkstoffen an unterschiedliche biologische Anwendungsgebiete. Zum Beispiel kann ein derartiges System rektal, als künstliche Drüse, im Blutsystem, im Mund, zervikal, dermal, am Ohr, als Implantat, intrauterin, nasal, subkutan, vaginal und ähnliches angewandt werden.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß ein durch Osmose wirksames Abgabesystem zur unabhängigen und gleichzeitigen Abgabe von mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffen an eine biologische Umgebung hergestellt werden kann. Das Abgabesystem umfaßt die in den oben diskutierten Fig. 1 bis 3 angegebenen beiden Kammern, wobei die Wirkstoffe unabhängig aus der Kammer abgegeben werden. Das hier beschriebene System wird hergestellt mit der gleichen Zusammensetzung und Dicke der Membran jeder Kammer. Die Abgabegleichung für jede durch Osmose wirksame Kammer wird angegeben durch die Gleichung 1,

dm _ KA AηS₀ U>

~d~t A

in der K die Wasserdurchlässigkeitskonsiante für uit Wand, A cte-r freiliegende Oberflächenbereich der Kammer A, An der Unterschied zwischen dem osmotischen Druck in einer Kammer (verglichen mit) und dem äußeren osmotischen Druck, S₀ die Löslichkeit des Wirkstoffs in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit und A die Wanddicke der Vorrichtung ist. Das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten aus der Kammer 1, der ersten Kammer, zu derjenigen aus der Kammer 2, der zweiten Kammer, wird angegeben durch die Gleichung 2,

dm	I	Λ\|	A₂	An	I Sp \	^l	*An₁*	*Sp₁*
d/				A₁			*An₁*	*^p₂*
dm	_Ί	K,	J«	J-^D 2
*(it*	■*■		Λ,

d/ ₌ flj _ A₁An₁S₀I ₍2)

in der K, A, Λ η und S₀ die oben angegebene Bedeutung haben und die Wände der Kammer 1 und Kammer 2

gleiche homogene Wände sind, das heißt, daß die Permeabilität Jf₁ = K₂ und die Wanddicke A, = A₂ ist. Die Gleichung 2 zeigt, daß das Verhältnis der Abgabe eines Wirkstoffs aus einer Kammer zu der Abgabe eines anderen Wirkstoffs aus der anderen Kammer nur von den Eigenschaften der Wirkstoffe, der mit ihnen zusammen verwendeten osmotisch wirksamen Mittel und der freien Oberfläche der Kammer abhängt. Die relative Abgabegeschwindigkeit aus jeder Kammer wird modifiziert oder verändert durch Veränderung der Zusammensetzung

des Mittels in jeder Kammer und nicht durch die Zusammensetzung der Wand. Wahlweise können die beiden Kammern so hergestellt werden, daß sie verschiedene Wandzusammensetzungen oder Dicken besitzen, so daß die beiden Geschwindigkeiten unabhängig voneinander mit Hilfe der Membraneigenschaften geregelt werden können. Eine derartige Struktur kann erreicht werden, indem das gesamte System mit der gleichen Membran überzogen (umgeben) wird und anschließend eine getrennte Schicht mit der Dicke A₃, entweder auf die Kam-

•40 mer 1 oder die Kammer 2 aufgebracht wird, wie in Fig. 4 angegeben, wobei A₍ die Dicke der die erste Kammer

umgebenden Wand und A₃ die Dicke derauf die zweite Kammer aufgebrachten Schicht ist. Die Schicht A₂ kann

aus einem unterschiedlichen semipermeablen Material, einem für die Flüssigkeit undurchlässigen Material.

einem Material, das über die Zeit biologisch abgebaut wird, und ähnlichem hergestellt werden.

Die Materialien zur Herstellung der semipermeablen Wand der Abgabevorrichtung werden so gewählt, daß

sie den Wirkstoff und das osmotisch wirksame Mittel, den tierischen oder sonstigen Körper, nicht nachteilig beeinflussen, für die äußere Flüssigkeit wie Wasser oder eine biologische Flüssigkeit durchlässig sind, während sie für den Wirkstoff, die osmotisch wirksamen Mittel und ähnliches nicht durchlässig sind. Die selektiv permeablen Materialien, die die Wand 12 bilden, sind in Körperflüssigkeiten nicht löslich, werden nicht abgebaut oder können so hergestellt werden, daß sie nach einer vorbestimmten Zeit biologisch abgebaut werden.

wobei der biologirshe Abbau am Ende der Wirkstoffabgabe eintritt. Typische Materialien zur Herstellung de Wand 12 umfassen semipermeable Materialien, wie sie als Polymere zur Osmose und umgekehrten Osmose bekannt sind. Diese Polymere umfassen Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, .^-Glucan-acetat, Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethylcarbamat, Polyamid, Polyurethan, sulfoniertes Polystyrol, Cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-acetat-methyl-

carbamat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetat-dimethylaminoacetat, Cellulose-acetat-chioracetat, CeI-lulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat, Cellulose-dipentanat, Cellulose-acetat-valerat, Cellulose-acetat-p-toluolsulfonat, Cellulose-acetat-butyrat, Ethylcellulose, selektiv permeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polykations und eines Poiyanions wie in den US-PS 31 73 876,32 76 586,35 41 005,35 41 006 und 35 46 142 angegeben. Allgemein besitzen semipermeable Mate-

rialien, die geeignet sind zur Herstellung der Wand 12, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 x 10 ^s bis 25 x 10"' (ml - μπι/cm² ■ h ■ bar) [ 10"⁵ bis 10"' (cc ■ mil/cm² · hr - atm)], angegeben pro bar hydrostatischen oder osmotischen Druck über die Wand 12 bei der Anwendungstemperatur. Andere geeignete Materialien sind angegeben in den US-PS 38 45 770, 39 16 899, 40 36 228 und 41 11 202. Die mikroporösen Materialien, aus denen die mikroporöse Schicht Ub besteht, behalten ihre physikalische und chemische Integrität bei während der Zeit, in der der Wirkstoff aus dem System Ii abgegeben wird. Die mikroporösen Materialien, die die Schicht 12 b bilden, können allgemein beschrieben werden als solche mit einem schwammartigen Aussehen, das eine Trägerstruktur für mikroskopische miteinander verbundene Poren oder Hohlräume bildet. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur über den gesamten Querschnitt

homogen ist, sic können auch anisotrop sein, wobei die Struktur über den Querschnitt nicht homogen ist, oder die Materialien können beide Querschnittsbereiche besitzen. Die Materialien sind offenzellig, da die Mikroporen kontinuierlich oder miteinander verbunden sind, wobei Poren an beiden Seiten der mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen. Die Mikroporen sind miteinander verbunden über die gesamte Strecke und besitzen eine gleichmäßige oder ungleichmäßige Form einschließlich einer linearen, gekrümmten, gekrümmtlinearen, statistisch orientierten kontinuierlichen Poren, gehinderten miteinander verbundenen Poren und anderen durchgängigen porösen Wegen, die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind.

Allgemein ist die mikroporöse Schicht dadurch charakterisiert, daß sie eine verringerte Dichte (bulk density) besitzt, verglichen mit der Dichte der entsprechenden nichtporösen (mikroporösen) Schicht. Die morphologische Struktur der gesamten mikroporösen Wand fuhrt zu einem größeren Oberflächenbereich als die nichtpo- rose Wand. Die mikroporöse Wand kann femer charakterisiert werden durch die Porengröße, durch die Anzahl der Poren, die Windung des mikroporösen Weges und die Porosität, die mit der Größe und Anzahl der Poren zusammenhängt. Allgemein können Materialien mit 5 bis 95% Poren und einer Porengröße von 1 nm (10 Ä) und bis zu 100/vm zur Herstellung der Wand 12 verwendest werden.

Materialien, die zur Herstellung der mikroporösen Schicht geeignet sind, umfassen Polycarbonate aus linea- is ren Polyestern der Kohlensäure, in denen Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung einer dihydroxy-aromatischen Verbindung wie Bisphenol, einem mikroporösen Polyvinylchlorid, mikroporösen Polyamiden wie Polyhexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse Modacrylpolymere einschließlich solchen, die gebildet worden sind aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril, mikroporöse Styrol-Acrylmonomer und deren Copolymere, poröse Polysulfone charakteri- siert durch Diphenylensulfon in einer linearen Kette, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere. Polyester hergestellt durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide, phenolische Polymere, Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten Arthydroglucoseeinheiten, die eine abnehmende Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten besitzen, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikropo- :5 rose Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Dichte sowie Materialien, die beschrieben sind in den US-PS 35 95 752, 36 43 178, 36 54 066, 37 09 774, 37 18 532, 38 03 601, 38 52 224, 38 52 388 und 38 53 601; in der GB-PS 11 26 849 und in Chem. Abst. Bd. 71, 427F, 22573F, 1969.

Weitere mikroporöse Materialien zur Herstellung der mikroporösen Schicht 126 umfassen Polyurethane, vernetz**, kettenverlängerte Polyurethane, Polyimide, Polybenzimidazole, Coliodium, regenerierte Proteine, halb- festes vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelektrolytsole, mikroporöse Derivate von Polystyrol wieNatriumpolystyrolsulfonat, Polyvinylbenzyl-trimethyl-ammonium-chlorid, mikroporöse Celluloseacylate und ähnliche mikroporöse Polymere sind bekannt aus den US-PS 35 24 753,35 65 259,32 76 589, 35 41 055, 35 41 006, 35 46 142, 36 15 024, 36 46 178 und 38 52 224.

Die zur Herstellung der mikroporösen Schicht in der Umgebung der Anwendung geeigneten Porenbildner umfassen Feststoffe und pörenbitdende Flüssigkeiten. Der Ausdruck rorenbiidner, wie er hier verwendet wird, umfaßt auch Substanzen, die Mikrodurchgänge bilden, und die Entfernung der Porenbildner kann zu beiden Arten führen. Der Ausdruck porenbildende Flüssigkeiten umfaßt im Rahmen dieser Beschreibung halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein, und das schichtbildende Polymer enthält im allgemeinen 5 bis 70 Gew.-% Porenbildner, insbesondere 20 bis 50 Gew.-%. Der Ausdruck Porenbildner sowohl für Feststoffe als auch für Flüssigkeiten umfaßt Substanzen, die durch die in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit aus dem Vorläufer der mikroporösen Membran herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden können, unter Bildung einer wirksamen offenzelligen mikroporösen Schicht. Die porenbildenden Feststoffe haben eine Teilchengröße von ungefähr 0,1 bis 200 μτη und umfassen Alkalisalze wie Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumacetat, Natriumeitrat und ähnliches. Organische Verbindungen wie Saccharide einschließlich der Zucker Saccharose. Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Sorbit und ähnliches. Es können auch in der Umgebung der Anwendung lösliche Polymere sein wie Carbowaxe, Carbopol und ähnliches. Die Porenbildner umfassen ferner Diole, Polyole, mehrwertige Alkohole, Polyalkytenglykole, Polyglykole, Pol? (ff-<»)-alkylendiole und ähnliches. Die Porenbildner sind nicht toxisch, und ihre Entfernung aus der Schicht 12 b führt zur Bildung von Kanälen und Poren durch die Schicht, die sich mit der in der Umgebung der Anwendung vorhandenen Flüssigkeit füllen.

Die Trennwand zwischen der ersten und zweiten Kammer wird hergestellt aus einem semipermeablen mikroporösen oder undurchlässigen Polymer und ist für den Durchgang des Wirkstoffs und der osmotischen Mittel un- durchlässig.

Das undurchlässige Polymer ist darüber hinaus für den Durchgang von Flüssigkeit undurchlässig. Die Materialien, die angewendet werden, um semipermeable und mikroporöse Trennwände zu bilden, sind die oben erwähnten Materialien. Materialien, die angewandt werden zur Bildung von undurchlässigen Trennwänden, umfassen hochdichtes Polyethylen und Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Aluminiumfolien, die mit Polyethylen beschichtet sind, inerte organische und anorganische Materialien und ähnliches. Die Trennwand kann hergestellt werden aus zusammengesetzten Schichten wie anorganischen Materialien, die zu einem Polymer zugesetzt sind, zum Beispiel Calciumphosphat, das zu Celluloseacetat zugesetzt ist, um eine inaktive Trennwand zu bilden. Außerdem können die Materialien für die Trennwand zunächst granulatförmig vorliegen und auf die erste Kammer aufgepreßt werden, und anschließend kann die zweite Kammer auf die Trennwand aufgepreßt werden unter Anwendung von Standardverfahren zur Herstellung von Schichttabletten. Allgemein besitzt die Trennwand 15 eine Dicke von ungefähr 50,8 bis 254 μτη (1 bis 10 ml) und dient weiter dazu, die Inteerität der ersten und zweiten Kammer aufrechtzuerhalten.

Der Ausdruck Öffnung, wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind, um den Wirkstoffaus der Kammer abzugeben. Die Öffnung geht durch die semipermeable Wand oder durch die semipermeable mikroporös laminierte Wand hindurch und stellt eine Verbindung zwischen der Kammer und dem Äußeren der Vorrichtung dar. Der Ausdruck umfaßt echte Durchgänge oder Bohrungen durch die Wand, die hergestellt worden sind mit Hilfe mechanischer Verfahren oder durch Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfens in der Umgebung der Anwendung. Allgemein besitzt die Öffnung einen Querschnitt (Durchmesser* von 25,4 bis 381 //m(l bis 15 mil) in der Wand oder dem Laminat. Eine genauere Beschreibung der osmotisch;^ Öffnunge η und der maximalen und minimalen Dimensionen einer solchen Öffnung sind in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 beschrieben.

lu Die osmotisch wirksamen Mittel oder osmotisch wirksamen Verbindungen, die in der ersten Kammer oder zweiten Kammer verwendet werden können, umfassen organische und anorganische Verbindungen oder lösliche Stoffe, die einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der äußeren Flüssigkeit über die semipermeable Wand erzeugen. Osmotisch wirksame Mittel oder osmotisch wirksame Verbindungen umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumhydrogenphosphal, Mannit. Harnstoff, Saccharose und ähnliches. Osmotisch wirksame Mittel sind bekannt aus den US-PS 38 54 770, 40 77 407 und 42 35 236.

Der Ausdruck Wirkstoff, wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfaßt physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die eine lokale oder systematische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren (einschließlich Menschen, Vögeln, Fischen und Reptilien) hervorrufen. Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung, solche Substanzen, die auf das Zentralnervensystem wirken wie Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Beruhigungsmittel, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetica, Muskelkontraktionsmittel, antimikrobielie Mittel, Antimalariamittel, hormoneile Wirkstoffe, Kontrazeptiva, Sympathomimetica, Diuretica, Antiparasitenmiltel, Neoplastica (Antitumormittel), hypogluchemische Mittel, Nährstoffe, Ophthalmica, Elektrolyte und ähnliches. Die bevorzugt in den einzelnen Kammern enthaltenen und daraus abgegebenen Wirkstoffe umfassen unterschiedliche Wirkstoffe in der ersten und in der zweiten Kammer wie beispielsweise entzündungshemmendes und antipyretisches Mittel, entzündungshemmendes und analgetisches Mittel, Bronchodilator und VasodilatorJJ-Blocker und Diureticum,^-Blocker und.jS-Blocker.^-Blocker und Vasodilator,./?-Antagonist und Muskelrelaxans,jtf-adrenerger-Antagonist und Histaminrezeptor-Antagonist, Antihistermin und Dekongestationsmittel,jS-adrenerger Stimulator und Muskelrelaxans, antihypertensives (blutrUcksenkendes) Mittel und Diureticum, Analgeticum und Analgeticum, Antispasmoticum (spasmolytisches Mittel) und anticholinerges Mittel, Tranquilizer und anticholenerges Mittel, anticholinerges Mittel und Histamin-Rezeptor Antagonist und ähnliche.
Beispiele für Wirkstoffe, die in der ersten Kammer und in der zweiten Kammer enthalten sein können, umfav sen Prenalterol in der ersten Kammer und Hydralazin in der zweiten Kammer, wie sie bei chronischen congestiven Herzerkrankungen zur Kurz- und Langzeittherapie verwendet werden, Propanolol in der ersten Kammer und Hydralazin in der zweiten Kammer zur Behandlung von Bluthochdruck, Acetophenctidin in einer Kammer und Aspirin in einer anderen Kammer zur analgetisch und antiinflammatorischen Therapie, Phenacetin in einer Kammer und Ethoxyacetanilid in der anderen Kammer zur antipyretischen und analgetischen Therapie, Magnesiumtrisilicat in einer Kammer und Aspirin in der anderen Kammer zur analgetischen und antaciden Therapie, Cyptenamintannat in einer Kammer und Methylclothiazid in der anderen Kammer zur Behandlung von Bluthochdruck, Mepirobamat in einer Kammer und Pentaerythrit-tetranitrat in der anderen Kammer zur Prophylaxe und zur Behandlung von Angina Pectoris und in der ersten und zweiten Kammer Theophyllin und Ephedrin zur ambulanten Behandlung von Asthma, Theophyllin und Albuterol, Ketolifen und Theophyllin.

Spironolacton und Hydrochlorthiazid, Chlorthalidon und Spironolacton und ähnliches. Die Menge an Wirkstoffen in jeder Kammer liegt allgemein bei 0,05 ng bis 1000 mg, wobei unterschiedliche Vorrichtungen einzelne Kammern aufweisen, enthaltend 1 mg, 5 mg, 100 mg, 200 mg usw. Wirkstoffe sind unter anderem bekannt aus Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Aufl., 1970 verlegt bei Mack Publishing Co., Easton, PA; und aus American Drug Index, 1976, verlegt bei J. B. Lippincott Co., Philadelphia, PA.

Der in den Kammern der Vorrichtung vorhandene Wirkstoff kann in verschiedenen Formen vorliegen, zum Beispiel als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, Wirkstoffvorstufen, pharmakologisch verträgliche Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Wirkstoffen können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, zum Beispiel quaternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate von Wirkstoffen wie Ester, Ether und Amide, die Löslichkeitseigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung geeignet machen, können ebenfalls angewandt werden. Der Ausdruck Wirkstoffzubereitung bedeutet, wie er hier verwendet wird, den Wirkstoff oder den Wirkstoff in verschiedenen Formen in irgendeiner Ausfuhrungsform gemischt mit einem nicht toxischen osmotisch wirksamen Mittel in der ersten oder zweiten Kammer. Der Wirkstoff kann in der Kammer als Suspension, Dispersion, Paste, Creme, in Form von Teilchen, als Granulat.

Emulsion. Pulver oder ähnliches vorliegen.

Die erfindungsgemäße durch Osmose wirksame Vorrichtung wird nach Standardverfahren hergestellt. Zum

Beispiel werden bei einer Herstellungsweise ein Wirkstoff und gegebenenfalls ein osmotisch wirksames Mittel und andere Bestandteile, die in einer Kammer vorhanden sein können, in fester, halbfester, feuchter oder ver-

. preßter Form durch übliche Verfahren wie durch Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder mit

Hilfe von Walzen vermischt und dann zu einer vorgewähiteu Form verpreßt. Eine Trennwand wird gebildet durch Formen, Aufsprühen, Aufpressen oder Eintauchen einer Oberfläche des gepreßten Formkörpers in das die Trennwand bildende Material. Die zweite Kammer wird gebildet durch Verpressen eines Wirkstoffs oder gegebenenfalls eines Wirkstoffs und eines osmotisch wirksamen Mittels zu einer vorgewählten Form, die der

oben erwähnten Form entspricht, und dann fest mit der Trennwand verbunden, oder ein WirkstofTund ein osmotisch wirksames Mittel können direkt auf die Trennwand aufgepreßt werden. Schließlich werden die beiden Kammern mit einer semipermeablen Wand umgeben oder mit einer laminierten Wand. Gegebenenfalls kann das System 10 hergestellt werden, indem zunächst oine Kammer erzeugt wird durch Verpressen eines Wirkstoffs in einer Standardtablcttiervorrichtung zu einer vorbestimmten Form, die dann unter Bildung der Kamrr.sr mit s einem die Wand bzw. Hülle bildenden Material überzogen wird. Anschließend wird die andere Kammer hergestellt, indem der Wirkstoff auf die erste Kammer aufgepreßt wird. Schließlich werden die beiden Kammern gemeinsam mit einer Wand umgeben, aus einem semipermeablen Material, und ein Durchgang wird durch die Wand in jeder Kammer gebohrt unter Bildung des Systems 10 mit zwei voneinander getrennten Kammern und zwei voneinander getrennten Öffnungen zur Abgabe der Wirkstoffe aus dem System 10.

Die Kammern können, wie unmittelbar oben beschrieben, durch an sich bekannte Verfahren miteinander verbunden werden oder sie können, wie in den oben angegebenen Figuren gezeigt, als Ganzes hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren zum Verbinden der Kammern besteht darin, daß man eine Scheibe oder dünne Schicht eines nichi toxischen KJebemittels auf die miteinander zu verbindenden Oberflächen aufbringt, unmittelbar bevor man sie zu der fertigen Struktur zusammenfügt. Klebemittel, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen semipermeablen Siliconkleber, Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Vinylacetat und Vinylchlorid-Klebemittel, Acrylharze, Aldehydharze, wasserlösliche Gummen, wäßrige Dispersionen von Paraffinen, monomere Ester von a-Cyanoacrylsäure, Harnstoffverbindungen und ähnliches. Diese Klebemittel sind unter anderem angegeben in den US-PS 35 47 771, 35 52 994, 35 98 781, 36 27 559, 36 27 609, 37 55 044 und 37 59 264, der DE-P5 20 09 968 und der GB-PS 5 77 735. Die Kammern können auch miteinander verbunden werden durch Verfahren wie Verschweißen, Verpressen, nacheinander Gießen der Kammern in einer Form mit zwei Hohlräumen. Überlagern und ähnliches.

Die Wände, Schichten und Trennschicht, die das System bilden, können durch verschiedene Verfahren miteinander verbunden werden wie elektronisches Hochfrequenzschweißen, das saubere Ränder und feste Wände, Schichten und Trennwände ergibt. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man den Wirkstoff oder das osmotisch wirksame Mittel in einem Strom von Luft und einem wandbildenden oder schichtbildenden Mittel bewegt, bis die Wand oder Schicht auf den Wirkstoff aufgebracht ist. Dieses Verfahren ist geeignet, um die Wände und Schichten unabhängig voneinander zu bilden. Dieses Verfahren ist unter anderem beschrieben in US-PS 27 99 241, in J. Am. Phtrm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, 1959 und a. a. O. Bd. 49, S. 82 bis 84,1960. Andere Techniken zur Herstellung der Wände und Schichten wie Überziehen im Trommelmischer (pan coating) 3u können angewandt werden, wobei die Materialien (für die Wand) durch nach und nach Aufsprühen der Polymerlösung auf den Wirkstoff bei gleichzeitigem Stürzen in einem Trommelmischer aufgebracht werden. Andere übliche Verfahren sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70,1969 und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, S. 1626 bis 1678,1970, verlegt bei Mack Publishing Company, Easton, Penna.

Die mikroporöse Schicht kann gegebenenfalls auch hergestellt werden aus mikroporösen wandbildenden Polymeren, die im Handel erhäiiltch sind, oder sie kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können zunächst hergestellt und dann zu der Vorrichtung verarbeitet werden durch »etched nuclear tracking«, durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter seinen Gefrierpunkt, wodurch das Lösungsmittel in Form in dem Polymer dispergierter Kristalle verdampft, und anschließendes Härten des Polymers und anschließende Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch kalt oder heiß Verstrecken eines Polymers bei niedriger oder hoher Temperatur, bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen porenbildenden Komponente aus dem Polymsr mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels und dsrch Lösen oder Auslaugen eines Porenbildners aus der Wand einer Vorrichtung bei der Anwendung. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind angegeben in Synthetic Polymer Membranes von R. E. Kesting, Kapitel 4 und 5, 1971 verlegt bei McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934; Polymer Eng. and Sei., Bd. 11 Nr. 4, S. 284 bis 288,1971; J. Appl. Poly. Sei., Bd. 15, S. 811 bis 829,1971 und in den US-PS 35 65 259, 36 15 024, 37 51 536, 38 01 692, 38 52 224 und 38 49 528.

Allgemein besitzt die semipermeable Wand eine Dicke von 50,8 bis 508 μτη, wobei eine Dicke von 101,6 bis 304.8 μτη bevorzugt ist. Die Trennwand zwischen den Kammern besitzt im allgemeinen eine Dicke von 25,4 bis 177.8 /λτι, wobei 50,8 bis 127 ^m bevorzugt sind. Bei laminierten Wänden besitzt die Schicht eine Dicke von 50,8 bis 254 //m, wobei 50,8 bis 127 μνη bevorzugt sind. Natürlich liegen auch dünnere und dickere Wände, Schichten und Trennwände für die Verwendung zusammen mit zahlreichen Wirkstoffen und osmotisch wirksamen Substanzen im Rahmen der Erfindung.

Beispiele für Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wand und der Schichten umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wand- und Schichtmaterialien und das daraus hergestellte System nicht angreifen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen aus der Gruppe der wäßrigen Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatischen Kohlenwasserstoffe, halogenierten Lösungsmittel, cycloaliphatische^ aromatischen, heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton-alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyli.:„ohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, η-Hexan. n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykol-monoethylacetat, Methylen-dichiorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether. Isopropyl-ether, Cyclohexan, Cyclo-octan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethyiengiykoi-dimethylether, Wasser und deren Gemisch wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichiorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol sowie deren Gemische.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung zur geregelten und kontinuierlichen Abgabe von den beiden Wirkstoffen Hydralazin und Metoprolol an eine biologische Umgebung wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurde jine einen Kern (Reservoir) bildende Masse, die in einer Kammer enthalten sein sollte, hergestellt aus 50 mg Hydrazalin-hydrochlorid, 208 mg Mannit, 8 mg Hydroxy-propyl-methyleellulose und 8 mg Stearinsäure durch Vermischen des Kydralazinhydrochlorids und des Mannits und durch Pressen des Gemisches durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm, anschließendes Lösen der Hydroxy-propylmethyleellulose in einem 70:30 Gemisch (Gew/Gew.) von Ethanol und Wasser und Zugabe des Hydralazin- Mannit-Gemisches zu der nassen Hydroxy-propyl-methylcellulose und 10 min langes Mischen aller Bestandteile. AnschlieBend wurde das Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2 mm gegeben, auf einer Platte ausgebreitet und 18 bis 24 h in einem Ofen bei 50⁰C getrocknet. Das getrocknete Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen Mischer gegeben und die Stearinsäure zu dsm Gemisch zugegeben und weitere 10 min gemischt.

Ein zweites einen Kern (Kammer) bildendes Gemisch, umfassend 190 mg Metoprololfumarai, 10 mg Polyvinylpyrrolidon und 3 mg Magnesiumstearat wurde hergestellt, indem zunächst das Metoprololfumarat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben, anschließend das Polyvinyl-pyrrolidon in einem 70 :30 (GewVGew.) Gemisch von Ethanol und Wasser gelöst und das Metoprololfumarat in einen Mischer gegeben und das nasse Polyvinyl-pyrrolidon zugesetzt wurde. Die Bestandteile wurden 10 min gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2 mm gegeben und 24 h im Ofen bei 50⁰C getrocknet. AnschlieBend wurde das trockene Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen Mischer gegeben und das Magnesiumstearat zugesetzt r-nd die Bestandteile erneut vermischt.

Eine Kammer, enthaltend 275 mg der Hydralazin-hydrochlorid-Zubereitung, wie oben beschrieben, wurde hergestellt, indem man die Masse in eine konvexe runde Form von 1,1 cm einbrachte und den Drehknopf der Presse bis zum Kompressionspunkt drehte, wobei die Masse zu der gewünschten Form verpreßt wurde. Der Drehknopf wurde auf die Ausgangsstellung zurückgedreht und 100 mg festes Celluloseacetat über die verpreßte Hydralazin-Zubereitung unter Bildung einer Trennwand aufgestrichen. Anschließend wurde eine andere Kammer, bestehend im wesentlichen aus 200 mg der Metopro'olfumarat-Zuberei'ung, wie oben beschrieben^ hergestellt durch Einbringen der Zubereitung in die Form in Kontakt mit der Trennwand und dann gegen die Trenn- wand gepreßt. Die beiden zusammengefügten Teile wurden dann in einer Wirbelbeschichtungsvorrichtung mit einer Wand bzw. Hülle aus semipermeablem Celluloseacetat überzogen aus einer die Wand bildenden Masse, umfassend 85% Celluloseacetat mit einem Acetylanteil von 36% und 15% Hydroxypropyl-methylcellulose, gelöst in einem Gemisch von 80 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 20 Gew.-Teilen Methanol. Die beiden Teile wurden mit der Celluloseacetat-Lösung unter Bildung einer semipermeablen Wand mit einer Dicke von 152.4 μχη überzogen. Die überzogenen Teile bzw. Kammern wurden in einem Ofen mit Zwangsumluft eine Woche bei 50⁰C getrocknet und mit einem Laser eine Öffnung in die Wand der einen Kammer und anschließend eine Öffnung in die Wand der zweiten Kammer gebohrt. Die Öffnungen besaßen einen Durchmesser von 254 μνη zur Abgabe jedes Wirkstoffs aus der Vorrichtung. Das durch Osmose wirksame System zeigte eine Abgabegeschwindigkeit von 2 mg/h für Hydralazin-hydrochlorid und 13 mg/h für Metoprololfumarat.

Beispiel 2

Ein durch Osmose wirksames therapeutisches System in Form einer zur oralen Verabreichung geeigneten Vorrichtung zur Abgabe von zwei Wirkstoffen an den Magen-Darm-Trakt wurde folgendermaßen hergestellt: Zu nächst wurden 275 mg einer Wirkstoffzubereitung, bestehend im wesentlichen aus 18,2% Hydralazin-hydro chlorid, 75,9% Mannit, 2,9% Hydroxy-propyl-methylcellulose und 3% Stearinsäure in einer handelsüblicher Manestytablettiermaschine bis zu einer Stoke's Härte von 8 kg verpreßt. Anschließend wurde ein Tropfen flüssi ges Celluloseacetat auf eine Oberfläche der verpreßten Masse aufgebracht. Dann wurden 203 mg einer Wirk Stoffzubereitung, bestehend im wesentlichen aus 93,5% Metoprololfumarat, 5% Polyvinyl-pyrrolidon und 1,5'/

so Magnesiumstearat in die Manesty Presse auf das Celluloseacetat aufgebracht, das eine Trennwand zwischen der beiden verschiedenen Wirkstoffzubereitungen bildete. Anschließend wurde die Masse zu einer Stoke's Härtt von 8 kg verpreßt. Die beiden zusammengefügten Wirkstoffzubereitungen wurden dann in einer Wirbelvorrich tung zuerst mit einer inerten Schicht, bestehend aus 65% Celluloseacetat mit einem Acetylgehait von 36% un< 35% Hydroxy- propyl-methy !cellulose bis zu einer Dicke von 99,1 μπι aus Methylenchlorid-Methanol überzöget und anschließend mit einer äußeren Schicht, bestehend im wesentlichen aus 85% Celluloseacetat und 15"/ Hydroxy-propyl-methylcellulose, unter Bildung einer 25,4 μτα dicken Schicht aus einer Lösung in Methylen chlorid-Methanol. Die durch Osmose wirksame Vorrichtung wurde 12G h unter Zwangsumluft in einem Ofer bei 50⁰C getrocknet und eine Öffnung von 254 μπι durch das die Hydralazinkammer bildende Laminat und ein« zweite ebenfalls 254 pm große Öffnung durch das die Metropolkammer bildende Laminat gebohrt.

Beispiel 3

Die Verfahren der Beispiele I und 2 wurden angewandt zur Herstellung von Abgabevorrichtungen, die in ge trennten Kammern Salbutamol und Theophyllin, Chlordiazepoxid-hydrochlorid und Clidinium-bromid. Acet aminophen und Oxycodon, Pindolol und Thiazid, Cimetidin und Salbutamol, Burimamid und Pirenzepir Cimetidin und Isopropamid und ähnliches enthielten.

Die neuen erfindungsgemäßen durch Osmose wirksamen Systeme sind Mittel, um präzise Abgabegeschwin

digkeiten in der Anwendungsumgebung zu erreichen, während gleichzeitig der Zusammenhalt und der Charakter des osmotischen Systems und der Wirkstoffe erhalten bleiben.

Beispiel 4

Es wurde entsprechend den Beispielen 1 und 2 gearbeitet zur Herstellung einer zur oralen Verabreichung geeigneten durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtung, enthaltend in einer ersten Kammer 7,3% Hydralazinhydrochlorid, 30,6% Mannit und in der zweiten Kammer 42,6% Oxprenolol-sebacinat und 14,1% Natrium-bicarbonat Die Trennwand zwischen der ersten und der zweiten Kammer bestand im wesentlichen aus 5,4% Hydroxy-propylcellulose, und die Wand der Vorrichtung bestand aus 40% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 42% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 18% Hydroxy-propyl-methylcelhilose. In der Fig. 5 ist die Abgabegeschwindigkeit von Hydralazin-hydrochlorid in mg/h und in Fig. 6 die kumulative Menge an Hydralizin-hydrochlorid, die über die Zeit abgegeben worden ist, angegeben. F i g. 7 zeigt die Abgabegeschwindigkeit von Oxprenolol-sebacinat in mg/h und Fi g. 8 die kumulative Menge, die über die Zeit aus der Vorrichtung abgegeben worden ist

Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird der Wirkstoff aus jeder Kammer getrennt abgegeben, indem durch die Wand jeder Kammer mit einer durch die Permeabilität der Wand und den osmotii->en Druckgradienten über die Wand gesteuerten Geschwindigkeit Flüssigkeit eingesaugt wird, wodurch in jeder Kammer eine Lösung entsteht, die den Wirkstoff enthält und durch die Öffnung mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung zur geregslten Freisetzung von Wirkstoffen an eine biologische Umgebung, bestehend im wesentlichen aus

a) einer Wand (12) aus einem semipermeablen Material, das für den Durchgang des Wirksiotfs im wesentlichen undurchlässig ist, und die umgibt und bildet,

b) eine erste Kammer (13), enthaltend eine Wirkstoffzubereitung (18,19), die über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt,

c) eine zweite Kammer (14), enthaltend eine Wirkstoffzubereitung (19,2fl), die ebenfalls über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt,

d) einer Trennwand (15) zwischen der ersten und zweiten Kammer, die aus einem Material besteht, ausgewählt aus der Gruppe der semipermeablen, mikroporösen und undurchlässigen Materialien,

e) einer ersten Öffnung (16) in der Wand, die die erste Kammer (13) mit dem Äußeren der Vorrichtung ver-IS bindet und

0 einer zweiten Öffnung (17) in der Wand, die die zweite Kammer (14) mit der Umgebung verbindet.