CH659944A5

CH659944A5 - Vorrichtung zur abgabe von zwei unterschiedlichen wirkstoffen durch osmose.

Info

Publication number: CH659944A5
Application number: CH1528/83A
Authority: CH
Inventors: Felix Theeuwes; Brian Barclay; Richard Cortese
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1982-03-22
Filing date: 1983-03-21
Publication date: 1987-03-13
Also published as: DE3310081C2; US4455143A; JPS58162518A; CA1191761A; GB2116841B; DE3310081A1; JPH0476963B2; FR2523441A1; JPH0476964B2; IT8320212A0; JPS58162519A; GB2116841A; FR2523441B1; IT1160538B

Description

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung gemäss dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1, die voneinander getrennt zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe umschliesst und abgibt, um a) einen therapeutischen Effekt jedes Wirkstoffs zu erzielen oder b) das durch die Unverträglichkeit von verschiedenen Wirkstoffen hervorgerufene Auftreten negativer Wirkungen zu verringern.

Es ist häufig erwünscht, pharmazeutische Dosierungseinheiten zu verordnen, die zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, um die pharmakologischen Vorteile jedes Wirkstoffs auszunutzen. Die gemeinsame Verabreichung bestimmter Wirkstoffe wird häufig aus verschiedenen Gründen in bestimmten Verhältnissen vorgeschrieben. Zum Beispiel können Wirkstoffe, die die gleiche therapeutische Wirkung erzielen, aber über unterschiedliche Machanismen im Körper wirken, häufig die Summe des therapeutischen Effekts der beiden Wirkstoffe besitzen, jedoch zu weniger Nebenwirkungen führen, oder die Wirkstoffe können synergistisch wirken und zu einem grösseren als dem additiven Effekt führen. Ausserdem werden Wirkstoffkombinationen verschieben zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen jeder einzelne Wirkstoff unterschiedliche Symptome einer bestimmten medizinischen Situation bekämpft. Obwohl eine grosse Anzahl von therapeutischen Kombinationen möglich ist, können diese häufig nicht in einer gemeinsamen Dosierungsform hergestellt werden und es muss jeder Wirkstoff getrennt (nach einem unterschiedlichen Schema) verabreicht werden. Das unterschiedliche Verabreichungsschema ist erforderlich aufgrund unterschiedlicher biologischer Halbwertszeiten und therapeutischer Indices, und daher sollte jeder Wirkstoff in einer getrennten Dosierungsform nach einem vorgeschriebenen Schema, das speziell für jeden Wirkstoff ist, verabreicht werden. So sollte ein Wirkstoff, der viermal täglich verabreicht werden muss, nicht kombiniert werden mit einem Wirkstoff, der einmal täglich verabreicht werden sollte. Diese Wirkstoffe sind kinetisch in einer pharmazeutischen Dosierungsform miteinander nicht verträglich. Ein anderer Grund, warum bestimmte Wirkstoffe nicht miteinander kombiniert werden können, liegt darin, dass sie chemisch unverträglich oder in Gegenwart voneinander instabil sind. Diese kinetische oder chemische Unverträglichkeit kann durch die neue erfindungsgemässe Dosierungsform ausgeschaltet werden. Zum Beispiel kann mit Hilfe der erfindungsgemässen Abgabevorrichtung bzw. Dosierungsform ein Verabreichungsschema, das aus einer viermaligen täglichen Verabreichung eines Wirkstoffs besteht, umgewandelt werden in eine einmalige Verabreichung, so dass der bisher vier mal täglich verabreichte Wirkstoff mit einem Wirkstoffkombiniert werden kann, der einmal täglich verabreicht wird. In anderen Worten beide Wirkstoffe können gemeinsam an den Körper verabreicht werden mit Abgabegeschwindigkeiten, die so eingestellt sind, dass für jeden Wirkstoff getrennt die optimale Plasmakonzentration erreicht wird. So wird im Licht des oben Gesagten für den Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe deutlich, dass eine Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt wird, in der zwei oder mehrere unterschiedliche Wirkstoffe enthalten sind und mit geregelten kontinuierlichen Geschwindigkeiten in therapeutisch wirksamen Mengen abgegeben werden, um die Vorteile jedes Wirkstoffs zu erzielen.

Eine derartige Abgabevorrichtung könnte verbreitet angewandt werden und würde einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen.

Es ist folglich Aufgabe der Erfindung, eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum abgeben kann, um die pharmakologischen und physiologischen Vorteile jedes Wirkstoffs zu erreichen. Dabei sollen die Wirkstoffe in der Vorrichtung getrennt enthalten sein und getrennt abgegeben werden mit voneinander unabhängigen geregelten Geschwindigkeiten. Um an den biologischen Rezeptoren die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen wird es für den Anwender (Patienten) einfacher, da er nur eine minimale Anzahl von Dosiseinheiten einnehmen muss und die Gefahr des Vergessens geringer wird.

Diese Aufgabe wird durch eine Abgabevorrichtung mit den im Kennzeichen des Patentanspruchs 1 angeführten Merkmalen gelöst.

In den beiliegenden Figuren sind verschiedene erfindungsgemässe Vorrichtungen beispielshaft erläutert. Dabei ist

Fig. 1 eine Ansicht einer durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtung, die vorgesehen und geeignet ist zur oralen Verabreichung von zwei Wirkstoffen,

Fig. 2 eine offene (aufgeschnittene) Ansicht der Vorrichtung der Fig. 1 zur Erläuterung der Struktur der Vorrichtung,

Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Vorrichtung entsprechend den Figuren 1 und 2 mit einer laminierten Wand (Hülle),

Fig. 4 eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung entsprechend den Figuren 1 und 2, die eine zusätzliche (teilweise) laminierte Wand besitzt,

Fig. 5 eine graphische Darstellung der Abgabegeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus der ersten Kammer,

Fig. 6 eine graphische Darstellung der kumulativen Menge des Wirkstoffs entsprechend Fig. 5, der aus der ersten Kammer abgegeben wird,

Fig. 7 eine graphische Darstellung, die die Abgabegeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus der zweiten Kammer zeigt und

Fig. 8 eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge des aus der zweiten Kammer abgegebenen Wirkstoffs entsprechend Fig. 7 zeigt.

In den Zeichnungen und der Beschreibung sind entsprechende Teile in den Figuren durch gleiche Zahlen gekennzeichnet.

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Im Folgenden wird die Erfindung beispielhaft an Hand der Zeichnungen erläutert. Eine Ausführungsform einer erfindungsgemässen Abgabevorrichtung ist in den Figuren 1 bis 3 angegeben und als 10 bezeichnet. Die Vorrichtung 10 der Fig. 1 umfasst einen Körper 11 mit einer Wand bzw. Hülle 12, die einen inneren Raum umgibt und bildet, der aufgeteilt ist in eine erste Kammer 13, die in Fig. 1 durch eine unterbrochene Linie sowie in Fig. 2 im Schnitt zu sehen ist, und eine zweite Kammer 14, die von der angrenzenden Kammer 13 durch die Trennwand 15 getrennt ist. Eine erste Öffnung 16 in der Wand 12 verbindet die Kammer 13 mit dem Äusseren der Vorrichtung 10 und eine zweite Öffnung 17 verbindet die Kammer 14 mit dem Äusseren der Vorrichtung 10.

Die Kammer 13 enthält, wie aus Fig. 2 hervorgeht, bei einer Ausführungsform, einen Wirkstoff 18, der durch Punkte angegeben ist und der in einer äusseren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Bei einer anderen Ausführungsform enthält die Kammer 13 einen Wirkstoff 18, der eine begrenzte Löslichkeit in der äusseren Flüssigkeit besitzt und einen geringen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Bei der zuletzt genannten Ausführungsform wird der Wirkstoff 18 mit einem osmotisch wirksamen Mittel 19, wie durch die Wellenlinien angegeben, vermischt, das in der äusseren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Die Kammer 14 enthält einen von dem Wirkstoff 18 verschiedenen Wirkstoff 20. Der Wirkstoff 20 ist in der äusseren Flüssigkeit löslich und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 oder der Wirkstoff 20 besitzt eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit und erzeugt nur einen geringen Druckgradienten über die Wand 12. Im zuletzt genannten Fall wird der Wirkstoff 20 mit dem osmotisch wirksamen Mittel 19 vermischt, das in der Flüssigkeit löslich ist und über die Wand 12 einen osmotischen Druckgradienten erzeugt. Das osmotisch wirksame Mittel in den Kammern 13 und 14 kann gleich oder verschieden sein.

Die Wand 12 der osmotischen Vorrichtung 10 umfasst, wie aus den Figuren 1 und 2 hervorgeht, eine semipermeable Wand bez. Hülle aus einem Material, das für den Durchgang der äusseren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs 18, des Wirkstoffs 20 und des osmotisch wirksamen Mittels 19 undurchlässig ist. Die Wand 12 ist im wesentlichen inert und bleibt physikalisch und chemisch während der Abgabe des Wirkstoffs intakt und ist für Tiere einschliesslich Menschen nicht toxisch. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 kann, wie aus Fig. 3 hervorgeht, aus einem Laminat aus einer semipermeablen Schicht 12a und einer mikroporösen Schicht 12b bestehen. Die mikroporöse Schicht 12b hat entweder von vornherein Mikroporen 21 oder wird in der Umgebung der Anwendung mikroporös. Die mikroporöse Schicht 12b ist inert und nicht toxisch. Die in Fig. 3 dargestellte Vorrichtung 10 ist so hergestellt, dass die mikroporöse Schicht 12b sich auf der Aussenseite der Vorrichtung nach der Umgebung hin befindet und die semipermeable dm cTt 1 dm dt 2

Schicht 12a nach dem Inneren der Vorrichtung 10 hin. Bei einer anderen Ausführungsform wird die Vorrichtung 10 so hergestellt, dass sich die mikroporöse Schicht 12b auf der Innenseite und die semipermeable Schicht 12a auf der Aussen-s seite der Vorrichtung befindet. Sowohl die semipermeable Schicht als auch die mikroporöse Schicht können zusätzliche die Wand bildende Mittel, wie Mittel zur Beschleunigung des Durchflusses, zur Verringerung des Flusses, Weichmacher und ähnliches enthalten.

io Das in den Figuren 1 bis 3 angegebene durch Osmose wirksame Abgabesystem kann in verschiedenen Ausführungsformen hergestellt werden, wie der bevorzugten Ausführungsform zur oralen Verabreichung, das heisst, um lokal oder systemisch wirksame therapeutische Mittel über ei-15 nen längeren Zeitraum an den Gastrointestinaltrakt (Ma-gen-Darm-Trakt) zu verabreichen. Die oral verabreichbare Vorrichtung kann verschiedene übliche Formen und Grössen besitzen, wie rund mit einem Durchmesser von 0,32 bis 1,27 cm, oder sie kann die Form einer Kapsel von 000 bis 0 20 und von 1 bis 8 haben. Auf diese Weise kann das System 10 angepasst werden zur Verabreichung von Wirkstoffen an zahlreiche Tiere einschliesslich warmblütigen Säugetieren, Vögeln, Reptilien und Fischen.

Die in den Figuren 1 bis 3 angegebenen Abgabesysteme 25 sind nur beispielhaft, und derartige Systeme können eine grosse Vielzahl von Formen, Grössen und Ausgestaltungen aufweisen, die angepasst sind zur Verabreichung von Wirkstoffen an unterschiedliche biologische Anwendungsgebiete. Zum Beispiel kann ein derartiges System rektal, als künstli-30 che Drüse, im Blutsystem, im Mund, zervikal, dermal, am Ohr, als Implantat, intrauterin, nasal, subkutan, vaginal und ähnliches angewandt werden.

Erfindungsgemäss hat es sich gezeigt, dass ein durch Osmose wirksames Abgabesystem zur unabhängigen und 35 gleichzeitigen Abgabe von mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffen an eine biologische Umgebung hergestellt werden kann. Das Abgabesystem umfasst die in den oben diskutierten Figuren 1 bis 3 angegebenen beiden Kammern, wobei die Wirkstoffe unabhängig aus der Kammer abgege-40 ben werden. Das hier beschriebene System wird hergestellt mit der gleichen Zusammensetzung und Dicke der Membran jeder Kammer. Die Abgabegleichung für jede durch Osmose wirksame Kammer wird angegeben durch die Gleichung 1,

dm dt

K A A ir S

D

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in der K die Wasserdurchlässigkeitskonstante für die Wand, so A der freiliegende Oberflächenbereich der Kammer A,Ati der Unterschied zwischen dem osmotischen Druck in einer Kammer und dem äusseren osmotischen Druck, SD die Löslichkeit des Wirkstoffs in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit und h die Wanddicke der Vorrichtung ist. Das 55 Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten aus der Kammer 1, der ersten Kammer, zu derjenigen aus der Kammer 2, der zweiten Kammer, wird angegeben durch die Gleichung 2,

K1 A1 Aul SD1 hl

^2 ^2 ^7r2

A Air A1 1

Dl

A2 Aïï2 SD2

C2)

in der K, A,Ait und SD die oben angegebene Bedeutung haben und die Wände der Kammer 1 und Kammer 2 gleiche homogene Wände sind, das heisst, dass die Permeabilität

Ki = K2 und die Wanddicke hj h2 ist. Die Gleichung 2 zeigt, dass das Verhältnis der Abgabe eines Wirkstoffs aus einer Kammer zu der Abgabe eines anderen Wirkstoffs aus

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der anderen Kammer nur von den Eigenschaften der Wirkstoffe, der mit ihnen zusammen verwendeten osmotisch wirksamen Mittel und der freien Oberfläche der Kammer abhängt. Die relative Abgabegeschwindigkeit aus jeder Kammer wird modifiziert oder verändert durch Veränderung der Zusammensetzung des Mittels in jeder Kammer und nicht durch die Zusammensetzung der Wand. Wahlweise können die beiden Kammern so hergestellt werden, dass sie verschiedene Wandzusammensetzungen oder Dicken besitzen, so dass die beiden Geschwindigkeiten unabhängig voneinander mit Hilfe der Membraneigenschaften geregelt werden können. Eine derartige Struktur kann erreicht werden, indem das gesamte System mit der gleichen Membran überzogen (umgeben) wird und anschliessend eine getrennte Schicht mit der Dicke h3 entweder auf die Kammer 1 oder die Kammer 2 aufgebracht wird, wie in Fig. 4 angegeben, wobei h, die Dicke der die erste Kammer umgebenden Wand, h2 die Dicke der die zweite Kammer umgebenden Wand und h3 die Dicke der auf die zweite Kammer aufgebrachten Schicht ist. Die Schicht h2 kann aus einem unterschiedlichen semipermeablen Material, einem für die Flüssigkeit undurchlässigen Material, einem Material, das über die Zeit biologisch abgebaut wird, und ähnlichem hergestellt werden.

Die Materialien zur Herstellung der semipermeablen Wand der Abgabevorrichtung werden so gewählt, dass sie den Wirkstoff und das osmotisch wirksame Mittel, den tierischen oder sonstigen Körper nicht nachteilig beeinflussen, für die äussere Flüssigkeit wie Wasser oder eine biologische Flüssigkeit durchlässig sind, während sie für den Wirkstoff, die osmotisch wirksamen Mittel und ähnliches nicht durchlässig sind. Die selektiv permeablen Materialien, die die Wand 12 bilden, sind in Körperflüssigkeiten nicht löslich, werden nicht abgebaut oder können so hergestellt werden, dass sie nach einer vorbestimmten Zeit biologisch abgebaut werden, wobei der biologische Abbau am Ende der Wirk-stoffabgabe eintritt. Typische Materialien zur Herstellung der Wand 12 umfassen semipermeable Materialien, wie sie als Polymere zur Osmose und umgekehrten Osmose bekannt sind. Diese Polymere umfassen Celluloseacylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulose-triacetat, ß-Glucan-acetat, Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethyl-carbamat, Polyamid, Polyurethan, sulfoniertes Polystyrol, Cellulose-acetat-phtha-lat, Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetat-dimethylaminoacetat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctano-at, Cellulose-dicaprylat, Cellulose-dipentanat, Cellulose-acetat-valerat, Cellulose-acetat-p-toluolsulfonat, Cellulose-acetat-butyrat, Ethylcellulose, selektiv permeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions, wie in den US-PS 3 173 876, 3 276 586,3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 angegeben. Allgemein besitzen semipermeable Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Wand 12 eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 x 10-5 bis 25 x 10_I(ml-[xm/ cm2-h-bar), angegeben pro bar hydrostatischen oder osmotischem Druck über die Wand 12 bei der Anwendungstemperatur. Andere geeignete Materialien sind angegeben in den US-PS 3 845 770, 3 916 899,4 036 228 und 4111 202.

Die mikroporösen Materialien, aus denen die mikroporöse Schicht 12b besteht, behalten ihre physikalische und chemische Integrität bei während der Zeit, in der der Wirkstoff aus dem System 10 abgegeben wird. Die mikroporösen Materialien, die die Schicht 12b bilden, können allgemein beschrieben werden als solche mit einem schwammartigen Aussehen, das eine Trägerstruktur für mikroskopische mit-einanderverbundene Poren oder Hohlräume bildet. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur über einen gesamten Querschnittsbereich homogen ist, sie können auch anisotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich nicht homogen ist, oder die Materialien können beide Querschnittsbereiche besitzen. Die Materialien sind of-fenzellig, da die Mikroporen kontinuierlich oder miteinander verbunden sind, wobei Poren an beiden Seiten der mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen. Die Mikroporen sind miteinander verbunden über gewundene Strecken und besitzen eine gleichmässige oder ungleichmässige Form einschliesslich einer linearen, gekrümmten, gekrümmtlinearen, statistisch orientierten kontinuierlichen Poren, gehinderten miteinander verbundenen Poren und anderen durchgängigen porösen Wegen, die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind.

Allgemein ist die mikroporöse Schicht dadurch charakterisiert, dass sie eine verringerte Dichte besitzt, verglichen mit der Dichte der entsprechenden nichtporösen (mikroporösen) Schicht. Die morphologische Struktur der gesamten mikroporösen Wand führt zu einem grösseren Oberflächenbereich als die nichtporöse Wand. Die mikroporöse Wand kann ferner charakterisiert werden durch die Porengrösse, durch die Anzahl der Poren, die Windung des mikroporösen Weges und die Porosität, die mit der Grösse und Anzahl der Poren zuzsammenhängt. Allgemein können Materialien mit 5 bis 95% Poren und einer Porengrösse von 1 nm bis zu 100 |im zur Herstellung der Wand 12 verwendet werden.

Materialien, die zur Herstellung der mikroporösen Schicht geeignet sind, umfassen Polycarbonate aus linearen Polyestern der Kohlensäure, in denen Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxy-Verbindung wie Bisphenol, ein mikroporöses Polyvinylchlorid, mikroporöse Polyamide wie Poly-hexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse Modacrylpo-lymere einschliesslich solchen, die gebildet worden sind aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril, mikroporöse Styrol-Acryl-monomere und deren Copolymere, poröse Polysulfone charakterisiert durch Diphenylensulfon in einer linearen Kette, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolyme-re, Polyester hergestellt durch Veresterung einer Dicarbon-säure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyal-kylensulfide, phenolische Polymere, Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten Anhydroglucoseeinheiten, die eine abnehmende Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten besitzen, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Interpoly-mere mit einer verringerten Dichte sowie Materialien, die beschrieben sind in den US-PS 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601. 3 852 224, 3 852 388 und 3 853 601; in der GB-PS 1 126 849 und in Chem. Abst. Bd. 71,427F, 22573F, 1969.

Weitere mikroporöse Materialien zur Herstellung der mikroporösen Schicht 12b umfassen Polyurethane, vernetzte kettenverlängerte Polyurethane, Polyimide, Polybenzimida-zole, Collodium, regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelektrolytsole, mikroporöse Derivate von Polystyrol wie Natriumpolystyrol-sulfonat, Polyvinylbenzyl-trimethyl-ammonium-chlorid, mikroporöse Celluloseacylate und ähnliche mikroporöse Polymere sind bekannt aus den US-PS 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224.

Die zur Herstellung der mikroporösen Schicht in der Umgebung der Anwendung geeigneten Porenbildner umfassen Feststoffe und porenbildende Flüssigkeiten. Der Aus5

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druck Porenbildner, wie er hier verwendet wird, umfasst auch Substanzen, die Mikrodurchgänge bilden, und die Entfernung der Porenbildner kann zu beiden Arten führen. Der Ausdruck porenbildende Flüssigkeiten umfasst im Rahmen dieser Beschreibung halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein, und das schichtbildende Polymer enthält im allgemeinen 5 bis 70 Gew.-% Porenbildner, insbesondere 20 bis 50 Gew.-%. Der Ausdruck Porenbildner sowohl für Feststoffe als auch für Flüssigkeiten umfasst Substanzen, die durch die in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit aus dem Vorläufer der mikroporösen Membran herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden können unter Bildung einer wirksamen offenzelligen mikroporösen Schicht. Die porenbildenden Feststoffe haben eine Teilchengrösse von ungefähr 0,1 bis 200 (im und umfassen Alkalisalze wie Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumacetat, Natriumeitrat und ähnliches, organische Verbindungen wie Saccharide einschliesslich der Zucker Saccharose, Glucose, Fructose, Man-nit, Mannose, Galactose, Sorbit und ähnliches. Es können auch in der Umgebung der Anwendung lösliche Polymere sein wie Carbowaxe, Carbopol und ähnliches. Die Porenbildner umfassen ferner Diole, Polyole, mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyglykole, Poly(a,ü))-alkylendio-le und ähnliches. Die Porenbildner sind nicht toxisch, und ihre Entfernung aus der Schicht 12b führt zur Bildung von Kanälen und Poren durch die Schicht, die sich mit der in der Umgebung der Anwendung vorhandenen Flüssigkeit füllen.

Die Trennwand zwischen der ersten und zweiten Kammer wird hergestellt aus einem semipermeablen mikroporösen oder undurchlässigen Polymer und ist für den Durchgang des Wirkstoffs und der osmotischen Mittel undurchlässig. Das undurchlässige Polymer ist darüber hinaus für den Durchgang von Flüssigkeit undurchlässig. Die Materialien, die angewandt werden, um semipermeable und mikroporöse Trennwände zu bilden, sind die oben erwähnten Materialien. Materialien, die angewandt werden zur Bildung von undurchlässigen Trennwänden, umfassen hochdichtes Polyethylen und Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Aluminiumfolien, die mit Polyethylen beschichtet sind, inerte organische und anorganische Materialien und ähnliches. Die Trennwand kann hergestellt werden aus zusammengesetzten Schichten wie anorganischen Materialien, die zu einem Polymer zugesetzt sind, zum Beispiel Calciumphosphat, das zu Celluloseacetat zugesetzt ist, um eine inaktive Trennwand zu bilden. Ausserdem können die Materialien für die Trennwand zunächst granulatförmig vorliegen und auf die erste Kammer aufgepresst werden, und anschliessend kann die zweite Kammer auf die Trennwand aufgepresst werden unter Anwendung von Standardverfahren zur Herstellung von Schichttabletten. Allgemein besitzt die Trennwand 15 eine Dicke von ungefähr 50,8 bis 254 |xm und dient weiter dazu, die Integrität der ersten und zweiten Kammer aufrechtzuerhalten.

Der Ausdruck Öffnung, wie er hier verwendet wird, umfasst Mittel und Methoden, die geeignet sind, um den Wirkstoff aus der Kammer abzugeben. Die Öffnung geht durch die semipermeable Wand oder durch die semipermeable mikroporös laminierte Wand hindurch und stellt eine Verbindung zwischen der Kammer und dem Äusseren der Vorrichtung dar. Der Ausdruck umfasst echte Durchgänge oder Bohrungen durch die Wand, die hergestellt worden sind mit Hilfe mechanischer Verfahren oder durch Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfens in der Umgebung der Anwendung. Allgemein besitzt die Öffnung einen Querschnitt (Durchmesser) von 25,4 bis 381 um in der Wand oder dem Laminat. Eine genauere Beschreibung der

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osmotischen Öffnungen und der maximalen und minimalen Dimensionen einer solchen Öffnung sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben.

Die osmotisch wirksamen Mittel oder osmotisch wirksa-5 men Verbindungen, die in der ersten Kammer oder zweiten Kammer verwendet werden können, umfassen organische und anorganische Verbindungen oder lösliche Stoffe, die einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der äusseren Flüssigkeit über die semipermeable Wand erzeugen. Osmo-io tisch wirksame Mittel oder osmotisch wirksame Verbindungen umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumhydro-genphosphat, Mannit, Harnstoff, Saccharose und ähnliches. Osmotisch wirksame Mittel sind bekannt aus den US-PS i5 3 854 770,4 077 407 und 4 235 236.

Der Ausdruck Wirkstoff, wie er in der Bechreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfasst physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die eine lokale oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren (ein-20 schliesslich Menschen, Vögeln, Fischen und Reptilien) hervorrufen. Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfasst anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung solche Substanzen, die auf das Zentralnervensystem wirken, wie Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psychi-25 sehe Anregungsmittel, Tranquilizer, Beruhigungsmittel, An-tikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästheti-ca, Muskelkontraktionsmittel, antimikrobielle Mittel, Anti-malariamittel, hormonelle Wirkstoffe, Kontrazeptiva, Sym-30 pathomimetica, Diuretica, Antiparasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel, hypoglycämische Mittel, Nährstoffe, Ophthalmia, Elektrolyte und ähnliches. Die bevorzugt in den einzelnen Kammern enthaltenen und daraus abgegebenen Wirkstoffe umfassen unterschiedliche Wirkstoffe in der 35 ersten und in der zweiten Kammer wie beispielsweise entzündungshemmendes und antipyretisches Mittel, entzündungshemmendes und analgetisches Mittel, Bronchodilator und Vasodilator, ß-Blocker und Diureticum, ß-Blocker und ß-Blocker, ß-Blocker und Vasodilator, ß-Antagonist und Mus-40 kelrelaxans, ß-adrenerger Antagonist und Histarminrezep-tor-Antagonist, Antihistermin und Dekongestationsmittel, ß-adrenerger Stimulator und Muskelrelaxans, antihypertensives (blutrücksenkendes) Mittel und Diureticum, Analgeti-cum und Analgeticum, Antispasmoticum (spasmolytisches 45 Mittel) und anticholinerges Mittel, Tranquilizer und anti-cholinerges Mittel, anticholinerges Mittel und Histamin-Rezeptor-Antagonist und ähnliche.

Beispiele für Wirkstoffe, die in der ersten Kammer und in der zweiten Kammer enthalten sein können, umfassen Preso nalterol in der ersten Kammer und Hydralazin in der zweiten Kammer wie sie bei chronischen congestiven Herzerkrankungen zur Kurz- und Langzeittherapie verwendet werden, Propranolol in der ersten Kammer und Hydralazin in der zweiten Kammer zur Behandlung von Bluthochdruck, 55 Acetophenetidin in einer Kammer und Aspirin in einer anderen Kammer zur analgetisch und antiinflammatorischen Therapie, Phenacetin in einer Kammer und Ethoxyacetanilid in der anderen Kammer zur antipyretischen und analgetischen Therapie, Magnesiumtrisilicat in einer Kammer und 60 Aspirin in der anderen Kammer zur analgetischen und anta-ciden Therapie, Cyptenamintannat in einer Kammer und Methylclothiazid in der anderen Kammer zur Behandlung von Bluthochdruck, Meprobamat in einer Kammer und Pentaerythrit-tetranitrat in der anderen Kammer zur Pro-65 phylaxe und zur Behandlung von Angina Pectoris und in der ersten und zweiten Kammer Theophyllin und Ephedrin zur ambulanten Behandlung von Asthma, Theophyllin und Al-buterol, Ketolifen und Theophyllin, Spironolacton und Hy-

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drochlorthiazid, Chlorthalidon und Spironolacton und ähnliches. Die Menge an Wirkstoffe in jeder Kammer liegt allgemein bei 0,05 ng bis 1000 mg, wobei unterschiedliche Vorrichtungen einzelne Kammern aufweisen, enthaltend 1 mg, 5 mg, 100 mg, 200 mg usw. Wirkstoffe sind unter anderem bekannt aus Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Aufl., 1970 verlegt bei Mack Publishing Co., Easton, PA; und aus American Drug Index, 1976, verlegt bei J. B. Lippincott Co., Philadelphia, PA.

Der in den Kammern der Vorrichtung vorhandene Wirkstoffkann in verschiedenen Formen vorliegen, zum Beispiel als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, Wirkstoffvorstufen, pharmakologisch verträgliche Salze wie Hydrochlo-rid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Wirkstoffen können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, zum Beispiel quaternäre Ammoniumsalze, angewandt werden. Derivate von Wirkstoffen wie Ester, Ether und Amide, die Löslichkeitseigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung in der erfmdungsgemässen Vorrichtung geeignet machen, können ebenfalls angewandt werden. Der Ausdruck Wirkstoffzubereitung bedeutet, wie er hier verwendet wird, den Wirkstoff oder den Wirkstoff in verschiedenen Formen in irgendeiner Ausführungsform gemischt mit einem nicht toxischen osmotisch wirksamen Mittel in der ersten oder zweiten Kammer. Der Wirkstoff kann in der Kammer als Suspension, Dispersion, Paste, Creme, in Form von Teilchen, als Granulat, Emulsion, Pulver oder ähnliches vorliegen.

Die erfmdungsgemässe durch Osmose wirksame Vorrichtung wird nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel werden bei einer Herstellungsweise ein Wirkstoff und gegebenenfalls ein osmotisch wirksames Mittel und andere Bestandteile, die in einer Kammer vorhanden sein können, in fester, halbfester, feuchter oder verpresster Form durch übliche Verfahren wie durch Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder mit Hilfe von Walzen vermischt und dann zu einer vorgewählten Form verpresst. Eine Trennwand wird gebildet durch Formen, Aufsprühen, Aufpressen oder Eintauchen einer Oberfläche des gepressten Formkörpers in das die Trennwand bildende Material. Die zweite Kammer wird gebildet durch Verpressen eines Wirkstoffs oder gegebenenfalls eines Wirkstoffs und eines osmotisch wirksamen Mittels zu einer vorgewählten Form, die der oben erwähnten Form entspricht, und dann fest mit der Trennwand verbunden, oder ein Wirkstoff und ein osmotisch wirksames Mittel können direkt auf die Trennwand aufgepresst werden. Schliesslich werden die beiden Kammern mit einer semipermeablen Wand umgeben oder mit einer laminierten Wand. Gegebenenfalls kann das System 10 hergestellt werden, indem zunächst eine Kammer erzeugt wird durch Verpressen eines Wirkstoffs in einer Standardtablettiervorrichtung zu einer vorbestimmten Form, die dann unter Bildung der Kammer mit einem die Wand bzw. Hülle bildenden Material überzogen wird. Anschliessend wird die andere Kammer hergestellt, indem der Wirkstoff auf die erste Kammer aufgepresst wird. Schliesslich werden die beiden Kammern gemeinsam mit einer Wand aus einem semipermeablen Material umgeben, und ein Durchgang wird durch die Wand in jeder Kammer gebohrt unter Bildung des Systems 10 mit zwei voneinander getrennten Kammern und zwei voneinander getrennten Öffnungen zur Abgabe der Wirkstoffe aus dem System 10.

Die Kammern können, wie unmittelbar oben beschrieben, durch an sich bekannte Verfahren miteinander verbunden werden, oder sie können, wie in den oben angegebenen Figuren gezeigt, als Ganzes hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren zum Verbinden der Kammern besteht darin,

dass man eine Scheibe oder dünne Schicht eines nicht toxischen Klebemittels auf die miteinander zu verbindenden Oberflächen aufbringt, unmittelbar bevor man sie zu der fertigen Struktur zusammenfügt. Klebemittel, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen semipermeablen Siliconkleber, Cellulosenitrat, Celluloseacetat. Vinylacetat- und Vi-nylchlorid-Klebemittel, Acrylharze, wasserlösliche Gummen, wässrige Dispersionen von Paraffinen, monomere Ester von a-Cyanoacrylsäure, Harnstoffverbindungen und ähnliches. Diese Klebemittel sind unter anderem angegeben in den US-PS 3 547 771, 3 552 994, 3 598 781, 3 627 559. 3 627 609, 3 755 044 und 3 759 264, der DE-PS 2 009 968 und der GB-PS 577 735. Die Kammern können auch miteinander verbunden werden durch Verfahren wie Verschweis-sen, Verpressen, nacheinander Giessen der Kammern in einer Form mit zwei Hohlräumen, Überlagern und ähnliches.

Die Wände, Schichten und Trennschicht, die das System bilden, können durch verschiedene Verfahren miteinander verbünden werden wie elektronisches Hochfrequenzschweis-sen, das saubere Ränder und feste Wände, Schichten und Trennwände ergibt. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass man den Wirkstoff oder das osmotisch wirksame Mittel in einem Strom von Luft und einem wandbildenden oder schichtbildenden Mittel bewegt, bis die Wand oder Schicht auf den Wirkstoff aufgebracht ist. Dieses Verfahren ist geeignet, um die Wände und Schichten unabhängig voneinander zu bilden. Dieses Verfahren ist unter anderem beschrieben in US-PS 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, s. 451 bis 459, 1959 und a.a.O. Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Techniken zur Herstellung der Wände und Schichten wie Überziehen im Trommelmischer (pan coating) können angewandt werden, wobei die Materialien (für die Wand) durch allmähliches Aufsprühen der Polymerlösung auf den Wirkstoff bei gleichzeitigem Umwälzen in einem Trommelmischer aufgebracht werden. Andere übliche Verfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 udn in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, S. 1626 bis 1678, 1970, verlegt bei Mack Publishing Company, Easton, Penna.

Die mikroporöse Schicht kann gegebenenfalls auch hergestellt werden aus mikroporösen wandbildenden Polymeren, die im Handel erhältlich sind, oder sie kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können zunächst hergestellt und dann zu der Vorrichtung verarbeitet werden durch «etched nuclear track-ing», durch Kühlen einer Lösung eines fliessfähigen Polymers unter seinen Gefrierpunkt, wodurch das Lösungsmittel in Form in dem Polymer dispergierter Kristalle verdampft, und anschliessendes Härten des Polymers und anschliessende Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch kaltes oder heisses Verstrecken eines Polymers bei niedriger oder hoher Temperatur, bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen porenbildenden Komponente aus dem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels und durch Lösen oder Auslaugen eines Porenbildners aus der Wand einer Vorrichtung bei der Anwendung. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind angegeben in Synthetic Polymer Membranes von R.E. Kesting, Kapitel 4 und 5, 1971 verlegt bei McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934; Polymer Eng. and Sei., Bd. 11 Nr. 4, S. 284 bis 288, 1971; J. Appi. Poly. Sei., Bd. 15, S. 811 bis 829, 1971 und in den US-PS 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528.

Allgemein besitzt die semipermeable Wand eine Dicke von 50,8 bis 508 |im, wobei eine Dicke von 101,6 bis 304,8 |xm bevorzugt ist. Die Trennwand zwischen den Kammern besitzt im allgemeinen eine Dicke von 25,4 bis 177,8 |im, wobei 50,8 bis 127 (im bevorzugt sind. Bei lami5

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nierten Wänden besitzt die Schicht eine Dicke von 50,8 bis 254 [im, wobei 50,8 bis 127 (im bevorzugt sind. Natürlich liegen auch dünnere und dickere Wände, Schichten und Trennwände für die Verwendung zusammen mit zahlreichen Wirkstoffen und osmotisch wirksamen Substanzen im Rahmen der Erfindung.

Beispiele für Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wand und der Schichten, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wand- und Schichtmaterialien und das daraus hergestellte System nicht angreifen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen aus der Gruppe der wässrigen Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatischen Kohlenwasserstoffe, ha-logenierten Lösungsmittel, cycloaliphatischen, aromatischen heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton-alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyl-alko-hol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylace-tat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol- monoethyl-ether, Ethylen-glykol-mono-ethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Ni-tropropan, Tetrachlorethan, Ethyl-ether, Isopropyl-ether, Cyclohexan, Cyclo-octan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether, Wasser und deren Gemische wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol sowie deren Gemische.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung zur geregelten und kontinuierlichen Abgabe der beiden Wirkstoffe Hydralazin und Metoprolol an eine biologische Umgebung wurde folgendermassen hergestellt: Zunächst wurde eine einen Kern (Reservoir) bildende Masse, die in einer Kammer enthalten sein sollte, hergestellt aus 50 mg Hydralazin-hydrochlorid, 208 mg Mannit, 8 mg Hydroxy-propyl-methylcellulose und 8 mg Stearinsäure durch Vermischen des Hydralazinhydrochlorids und des Mannits und durch Pressen des Gemisches durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm, anschliessendes Lösen der Hydroxy-propyl-methylcellulose in einem 70 : 30 Gemisch (Gew./ Gew.) von Ethanol und Wasser und Zugabe des Hydralazin-Mannit-Gemisches zu der nassen Hydroxy-propyl-methyl-cellulose und 10 min langes Mischen aller Bestandteile. Anschliessend wurde das Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Machenweite von 2 mm gegeben, auf einer Platte ausgebreitet und 18 bis 24 h in einem Ofen bei 50 °C getrocknet. Das getrocknete Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen Mischer gegeben und die Stearinsäure zu dem Gemisch zugegeben und weitere 10 min gemischt.

Ein zweites einen Kern (Kammer) bildendes Gemisch, umfassend 190 mg Metoprololfumarat, 10 mg Polyvinyl-pyrrolidon und 3 mg Magnesiumstearat, wurde hergestellt, indem zunächst das Metoprololfumarat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben anschliessend das Polyvinyl-pyrrolidon in einem 70 : 30 (Gew./Gew.) Gemisch von Ethanol und Wasser gelöst und das Metoprololfumarat in einen Mischer gegeben und das nasse Polyvinyl-pyrrolidon zugesetzt wurde. Die Bestandteile wurden 10 min gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2 mm gegeben und 24 h im Ofen bei 50 °C getrocknet. Anschliessend wurde das trockene Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen

Mischer gegeben und das Magnesiumstearat zugesetzt und die Bestandteile erneut vermischt.

Eine Kammer enthaltend 275 mg der Hydralazin-hydrochlorid-Zubereitung, wie oben beschrieben, wurde hergestellt, indem man die Masse in eine konvexe runde Form von 1,1 cm einbrachte und den Drehkopf der Presse bis zum Kompressionspunkt drehte, wobei die Masse zu der gewünschten Form verpresst wurde. Der Drehkopf wurde auf die Ausgangsstellung zurückgedreht und 100 mg festes Celluloseacetat über die verpresste Hydralizin-Zubereitung unter Bildung einer Trennwand aufgestrichen. Anschliessend wurde eine andere Kammer, bestehend im wesentlichen aus 200 mg der Metoprololfumarat-Zubereitung, wie oben beschrieben, hergestellt durch Einbringen der Zubereitung in die Form in Kontakt mit der Trennwand und dann gegen die Trennwand gepresst. Die beiden zusammengefügten Teile wurden dann in einer Wirbelbeschichtungsvorrichtung mit einer Wand bzw. Hülle aus semipermeablem Celluloseacetat überzogen aus einer die Wand bildenden Masse, umfassend 85% Celluloseacetat mit einem Acetylanteil von 36% und 15% Hydroxypropyl-methylcellulose, gelöst in einem Gemisch von 80 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 20 Gew.-Teilen Methanol. Die beiden Teile wurde mit der Cellulose-acetat-Lösung unter Bildung einer semipermeablen Wand mit einer Dicke von 152,4 (im überzogen. Die überzogenen Teile bzw. Kammern wurden in einem Ofen mit Zwangsumluft eine Woche bei 50 °C getrocknet und mit einem Laser eine Öffnung in die Wand der einen Kammer und anschliessend eine Öffnung in die Wand der zweiten Kammer gebohrt. Die Öffnungen besassen einen Durchmesser von 254 (im zur Abgabe jedes Wirkstoffs aus der Vorrichtung. Das durch Osmose wirksame System zeigte eine Abgabegeschwindigkeit von 2 mg/h für Hydralizin-hydrochlorid und 13 mg/h für Metropololfumarat.

Beispiel 2

Ein durch Osmose wirksames therapeutisches System in Form einer zur oralen Verabreichung geeigneten Vorrichtung zur Abgabe von zwei Wirkstoffen an den Magen-Darm-Trakt wurde folgendermassen hergestellt: Zunächst wurden 275 mg einer Wirkstoffzubereitung, bestehend im wesentlichen aus 18,2% Hydrazalin-hydrochlorid, 75,9% Mannit, 2,9% Hydroxy-propyl-methylcellulose und 3% Stearinsäure, in einer handelsüblichen Manestytablettierma-schine bis zu einer Stoke's Härte von 8 kg verpresst.

Anschliessend wurde ein Tropfen flüssiges Celluloseacetat auf eine Oberfläche der verpressten Masse aufgebracht. Dann wurden 203 mg einer Wirkstoffzubereitung, bestehend imn wesentlichen aus 93,5% Metropololfumarat, 5% Polyvinyl-pyrrolidon und 1,5% Magnesiumstearat, in die Mane-sty Presse auf das Celluloseacetat aufgebracht, das eine Trennwand zwischen den beiden verschiedenen Wirkstoffzubereitungen bildete. Anschliessend wurde die Masse zu einer Stoke's Härte von 8 kg verpresst. Die beiden zusammengefügten Wirkstoffzubereitungen wurden dann in einer Wirbelvorrichtung zuerst mit einer inneren Schicht, bestehend aus 65% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 36% und 35% Hydroxy-propyl-methylcellulose, bis zu einer Dik-ke von 99,1 (im aus Methylenchlorid-Methanol überzogen und anschliessend mit einer äusseren Schicht, bestehend im wesentlichen aus 85% Celluloseacetat und 15% Hydroxy-propyl-methylcellulose, unter Bildung einer 25,4 [im dicken Schicht aus einer Lösung in Methylenchlorid-Methanol. Die durch Osmose wirksame Vorrichtung wurde 120 h unter Zwangsumluft in einem Ofen bei 50 °C getrocknet und eine Öffnung von 254 (am durch das die Hydralazinkammer bildende Laminat und eine zweite ebenfalls 254 [im grosse Öff8

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nung durch das die Metropolkammer bildende Laminat gebohrt.

Beispiel 3

Die Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden angewandt zur Herstellung von Abgabevorrichtungen, die in getrennten Kammern Salbutamol und Theophyllin, Chlordiazepoxid-hydrochlorid und Clidinium-bromid, Acetaminophen und Oxycodon, Pindolol und Thiazid, Cimetidin und Salbutamol, Burimamid und Pirenzepin, Cimetidin und Propanthe-lin, Cimetidin und Isopropamid und ähnliches enthielten.

Die neuen erfindungsgemässen durch Osmose wirksamen Systeme sind Mittel, um präzise Abgabegeschwindigkeiten in der Anwendungsumgebung zu erreichen, während gleichzeitig der Zusammenhalt und der Charakter des osmotischen Systems und der Wirkstoffe erhalten bleiben.

Beispiele 4

Es wurde entsprechend den Beispielen 1 und 2 gearbeitet zur Herstellung einer zur oralen Verabreichung geeigneten durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtung, enthaltend in einer ersten Kammer 7,3% Hydralazin-hydrochlorid, 30,6% Mannit und in der zweiten Kammer 42,6% Oxprenolol-

sebacinat und 14,1% Natrium-bicarbonat. Die Trennwand zwischen der ersten und der zweiten Kammer bestand im wesentlichen aus 5,4% Hydroxy-propyl-cellulose, und die Wand der Vorrichtung bestand aus 40% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 42% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 18% Hydroxy-propyl-methylcellulose. In der Fig. 5 ist die Abgabegeschwindigkeit von Hydralazin-hydrochlorid in mg/h und in Fig. 6 die kumulative Menge an Hydralizin-hydrochlorid, die über die Zeit abgegeben worden ist, angegeben. Fig. 7 zeigt die Abgabegeschwindigkeit von Oxprenolol-sebacinat in mg/h und Fig. 8 die kumulative Menge, die über die Zeit aus der Vorrichtung abgegeben worden ist.

Bei der Anwendung der erfindungsgemässen Vorrichtung wird der Wirkstoff aus jeder Kammer getrennt abgegeben, indem durch die Wand jeder Kammer mit einer durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand gesteuerten Geschwindigkeit Flüssigkeit eingesaugt wird, wodurch in jeder Kammer eine Lösung entsteht, die den Wirkstoff enthält und durch die Öffnung mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

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(1) in die erste Kammer (13) mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts mit einer Geschwindigkeit, die von der Durchlässigkeit der Wand (12) und dem osmotischen Druckgradienten über die Wand (12) abhängt, wodurch sich eine Wirkstoff enthaltende Lösung bildet, die aus der Vorrichtung durch die erste Öffnung (16) mit einer gesteuerten Geschwindigkeit während einer Zeit abgegeben wird, und

1. Durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen an eine biologische Umgebung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wesentliche Bestandteile aufweist:

a) eine Wand (12) aus einem semipermeablen Material, das für den Durchgang einer in der Umgebung vorhandenen äusseren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wand (12) umgibt:

b) eine erste Kammer (13), enthaltend eine Wirkstoffor-mulierung (18,19), die über die semipermeable Wand (12) gegenüber einer äusseren Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt,

c) eine zweite Kammer (14), enthaltend eine Wirkstoffor-mulierung (19,20), die ebenfalls über die semipermeable Wand (12) gegenüber einer äusseren Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt,

d) eine Trennwand (15) zwischen der ersten Kammer (13) und der zweiten Kammer (14), die aus einem Material besteht, ausgewählt aus der Gruppe der semipermeablen, mikroporösen und undurchlässigen Materialien,

e) eine erste Öffnung (16) in der Wand (12), die die erste Kammer (13) mit der Umgebung der Vorrichtung verbindet, zur Abgabe von Wirkstofformulierung aus der ersten Kammer (13) an die Umgebung während einer Zeit und f) eine zweite Öffnung (17) in der Wand (12), die die zweite Kammer (14) mit der Umgebung der Vorrichtung verbindet, zur Abgabe von Wirkstofformulierung aus der zweiten Kammer (14) an die Umgebung während einer Zeit.
(2) in die zweite Kammer (14) mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts mit einer Geschwindigkeit, die von der Durchlässigkeit der Wand (12) und dem osmotischen Druckgradienten über die Wand (12) abhängt, wodurch sich eine Wirkstoff enthaltende Lösung bildet, die aus der Vorrichtung durch die zweite Öffnung (17) mit einer gesteuerten Geschwindigkeit während einer Zeit abgegeben wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass beim Arbeiten der Vorrichtung in der Umgebung, in der sie verwendet wird, Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Wand (12) eingesaugt wird, und zwar

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PATENTANSPRÜCHE
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3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in der ersten Kammer (13) eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs und ein osmotisch wirksames Mittel enthält.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in der zweiten Kammer (14) eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs und ein osmotisch wirksames Mittel enthält.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Kammern (13,14) unterschiedliche Wirkstoffe enthalten.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur oralen Verabreichung zwecks Abgabe von Wirkstoffen in den Magen-Darm-Trakt geeignet ist.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Bronchodilatator und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Vasodilatator ist.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Beta-Blocker und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Diureticum ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Beta-Blocker und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Vasodilatator ist.
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10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Beta-Agonist und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Muskelrelaxans ist.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein beta-adrenergischer Agonist und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Histaminrezeptorantagonist ist.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Beta-Blocker und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Antihypertonikum ist.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein beta-adrenergischer Stimulator und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Muskelrelaxans ist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Antihypertonikum und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Diureticum ist.
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15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Antispasmodicum und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Anticholinergicum ist.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch kennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Anticholinergicum und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Histaminrezeptorantagonist ist.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da'-durch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der ersten Kammer (13) ein Tranquilizer und der Wirkstoff in der zweiten Kammer (14) ein Anticholinergicum ist.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand, die die erste Kammer (13) umgibt, aus einem anderen Material besteht und eine andere Dicke hat als die Wand, die die zweite Kammer (14) umgibt.
19. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand (12) ein Laminat aus einer semipermeablen Schicht in laminarer Anordnung mit einer mikroporösen Schicht ist.
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20. Vorrichtung nach den Ansprüchen 2 und 19.
21. Vorrichtung nach den Ansprüchen 3 und 19.
22. Vorrichtung nach den Ansprüchen 4 und 19.
23. Vorrichtung nach den Ansprüchen 5 und 19.
24. Vorrichtung nach den Ansprüchen 6 und 19.
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25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 19 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die semipermeable Schicht den Kammern (13,14) zugewandt ist und die mikroporöse Schicht der Umgebung zugewandt ist.
26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 19 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die mikroporöse Schicht den Kammern (13,14) zugewandt ist und die semipermeable Schicht der Umgebung zugewandt ist.
27. Vorrichtung nach Anspruch 7 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.

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28. Vorrichtung nach Anspruch 8 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.
29. Vorrichtung nach Anspruch 9 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.
30. Vorrichtung nach Anspruch 10 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.

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31. Vorrichtung nach Anspruch 11 und einem der Ansprüche 19, 25 und 26.
32. Vorrichtung nach Anspruch 12 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.
33. Vorrichtung nach Anspruch 13 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.
34. Vorrichtung nach Anspruch 14 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.
35. Vorrichtung nach Anspruch 15 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.

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36. Vorrichtung nach Anspruch 16 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.
37. Vorrichtung nach Anspruch 17 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.
38. Vorrichtung nach Anspruch 18 und einem der Ansprüche 19,25 und 26.