FR2523441A1 - Dispositif therapeutique osmotique pour la distribution de deux substances differentes - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN DISPOSITIF OSMOTIQUE DESTINE A DISTRIBUER DEUX SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES UTILES. ELLE SE RAPPORTE A UN DISPOSITIF AYANT UNE PAROI SEMI-PERMEABLE 12 QUI ENTOURE DEUX COMPARTIMENTS 13, 14 SEPARES PAR UNE CLOISON 15. LES DEUX COMPARTIMENTS CONTIENNENT CHACUN UNE SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE UTILE QUI PEUT ETRE EVACUEE AVEC UN DEBIT REGLE PAR UN TROU 16 OU 17 DE LA PAROI 12 LORSQUE LE FLUIDE DU MILIEU EXTERIEUR TRAVERSE LA PAROI SEMI-PERMEABLE ET VIENT SE MELANGER A LA COMPOSITION INTERNE 18, 20 DE CHAQUE COMPARTIMENT. APPLICATION AU TRAITEMENT DES AFFECTIONS NECESSITANT L'ADMINISTRATION SIMULTANEE D'AU MOINS DEUX SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES.

Description

i

La présente invention concerne un système osmoti-

que réalisé sous forme d'un dispositif osmotique Plus pré-

cisément, l'invention concerne un dispositif osmotique qui

loge séparément et distribue séparément au moins deux sub-

stances pharmaceutiques différentes destinées (a) à donner

des avantages thérapeutiques de chaque ordre, ou (b) à ré-

duire l'apparition des effets nuisibles dus à l'incompatibi-

lité de substances pharmaceutiques différentes.

Il est souvent souhaitable de prescrire les formes pharmaceutiques dosées contenant au moins deux substances

pharmaceutiques différentes, afin que les avantages pharma-

cologiques des deux substances soient obtenus L'administra-

tion simultanée de certaines substances est souvent prescrite avec des rapports déterminés, pour plusieurs raisons Par exemple, dans le cas des substances pharmaceutiques qui ont le même effet thérapeutique mais ont une action mécanique différentes sur le corps, ces combinaisons peuvent avoir un effet thérapeutique cumulé des deux agents mais des effets secondaires plus faibles, ou les substances pharmaceutiques peuvent présenter un effet de synergie en donnant un effet

additif plus important En outre, des combinaisons de sub-

stances pharmaceutiques sont prescrites pour des traitements

dans lesquels chacune des substances s'adresse individuelle-

ment à des symptômes différents d'un cas médical particulier.

Bien qu'un grand nombre de combinaisons thérapeutiques puisse être réalisé, elles ne peuvent souvent pas être associées sous

une même forme car chacune des substances doit être adminis-

trée suivant un programme différent Le programme différent est nécessaire parce que les indices thérapeutiques et l-es demi-durées de vie biologique sont différents, si bien que chacune des substances doit être administrée avec sa forme

différente, suivant un programme prescrit qui dépend de cha-

que substance Ainsi, une substance pharmaceutique qui doit

être administrée quatre fois par jour ne doit pas être com-

binée à une substance qui doit être administrée uhe seule fois

par jour Ces substances présentent une incompatibilité ciné-

tique pour leur mise sous forme d'une seule dose pharmaceu-

tique Une autre raison pour laquelle certaines substances pharmaceutiques ne peuvent pas être combinées est qu'elles

peuvent être incompatibles chimiquement ou instables en pré-

sence l'une de l'autre Cette incompatibilité cinétique ou chimique peut être éliminée par la forme originale d'admi- nistration permise par l'invention Par exemple, l'utilisation du dispositif selon l'invention permet la transformation d'un régime comprenant l'administration d'une première substance quatre fois par jour en une administration une seule fois par

jour si bien que la substance administrée antérieurement qua-

tre fois par jour peut être combinée à une substance adminis-

trée une seule fois par jour En d'autres termes, les deux substances peuvent être administrées simultanément dans le corps avec des vitesses de distribution qui sont adaptées afin

qu'elles donnent chacune les combinaisons thérapeutiques sé-

parées voulues Ainsi, étant donné les considérations qui pré-

cèdent, les hommes du métier peuvent noter que, lorsqu'un dis-

positif de distributionffeut contenir au moins deux substances pharmaceutiques différentes et les distribuer avec des débits

réglés et continus en quantité efficacement thérapeutique, don-

nant les avantages de chacune des substances, un tel disposi-

tif serait très utile et constituerait un progrès important

dans la technique de la distribution des substances pharma-

ceutiques. L'invention concerne la réalisation d'un dispositif osmotique qui permet la distribution d'au moins deux substances pharmaceutiques avantageuses différentes pendant une longue

période, donnant les avantages pharmacologiques et physiolo-

giques de chacune des substances.

Elle concerne aussi une forme d'administration pou-

vant contenir séparément et distribuer séparément au moins deux substances pharmaceutiques, cette forme ne présentant pas les

problèmes posés par les dispositifs connus.

L'invention concerne aussi un dispositif osmotique qui assure la distribution indépendante, réglée et continue de deux substances pharmaceutiques à des récepteurs biologiques,

pendant une longue période.

Elle concerne aussi un dispositif osmotique qui peut distribuer séparément deux substances pharmaceutiques différentes avec des débits réglés et continus, afin qu'elles

donnent les effets thérapeutiques voulus.

Elle concerne aussi un dispositif osmotique qui

peut administrer indépendamment deux substances pharmaceuti-

ques différentes, pendant un traitement pharmaceutique complet d'un être humain, pendant une période déterminée, l'utilisation

nécessitant uniquement une intervention au début et essentiel-

lement à la fin du traitement.

Elle concerne aussi un dispositif osmotique permet-

tant la distribution séparée de deux substances pharmaceuti-

ques différentes en quantités connues par unité de temps.

Elle concerne aussi un dispositif osmotique qui peut distribuer séparément deux substances pharmaceutiques

différentes et qui présente un avantage économique pour l'uti-

lisateur car le nombre de doses administrées est réduit au

minimum et les doses oubliées sont réduites.

D'autres caractéristiques et avantages de l'inven-

tion ressortiront mieux de la description qui va suivre, faite

en référence aux dessins annexés sur lesquels:

la figure 1 est une élévation d'un dispositif osmo-

tique destiné à une administration orale de deux substances pharmaceutiques; la figure 2 est une coupe du dispositif osmotique de la figure 1 représentant sa structure la figure 3 est une coupe du dispositif des figures 1 et 2 lorsqu'il est formé avec une paroi stratifiée; la figure 4 est une coupe du dispositif osmotique des figures 1 et 2, comprenant une couche ajoutée;

la figure 5 est un graphique représentant la varia-

tion du débit de substance pharmaceutique libérée, par le pre-

mier compartiment, en fonction du temps; la figure 6 est un graphique indiquant la quantité cumulée de substance pharmaceutique indiquée sur la figure , libérée par le premier compartiment; la figure 7 est un graphique indiquant, en ordonnées le débit de libération d'une substance pharmaceutique par le second compartiment, en fonction du temps; et

la figure 8 est un graphique représentant la quan-

tité cumulée de substance pharmaceutique de la figure 7 libérée par le second compartiment. Sur les dessins, les éléments analogues portent des

références identiques.

Les dessins représentent un exemple de divers dispo-

sitifs osmotiques de distribution selon l'invention, cet exem-

ple n'étant nullement limitatif; la référence 10 désigne un dispositif osmotique sur les figures 1 à 3 Sur la figure 1, le dispositif osmotique 10 comporte un corps 11 ayant une paroi 12 qui entoure et délimite une cavité interne divisée en un premier compartiment 13, représenté en traits interrompus sur

la figure 1, et en coupe sur la figure 2, et un second com-

partiment 14 séparé du compartiment adjacent 13 par une cloi-

son 15 Un premier orifice 16 formé dans la paroi 12 fait com-

muniquer le compartiment 13 avec l'extérieur du dispositif 10 et un second orifice 17 fait communiquer le compartiment 14

avec l'extérieur du dispositif 10.

Le compartiment 13, tel que représenté sur la figure

2, dans un mode de réalisation, contient une substance phar-

maceutique utile représentée en pointillés, soluble dans un

fluide externe et présentant un gradient de pression osmoti-

que de part et d'autre de la paroi 12, par rapport au fluide.

Dans un autre mode de réalisation, le compartiment 13 contient une substance pharmaceutique 18 qui présente une solubilité limitée dans le fluide externe et une solubilité limitée, transversalement à la paroi 12, par rapport au fluide Dans ce dernier mode de réalisation, la substance pharmaceutique 18 est mélangée à un agent osmotique 19 repéré par les traits

sinueux, soluble dans le tube externe et présentant un gra-

dient de pression osmotique à travers la paroi 12, par rapport

au fluide Le compartiment 14 contient une substance pharma-

ceutique 20 différente de la substance 18 La substance 20 est soluble dans le tube externe et elle présente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi 12, ou elle a une solubilité limitée dans le fluide et présente un gradient limité de pression de part et d'autre de la

paroi 12 La substance 20, dans ce dernier état physico-

chimique, est mélangée à un agent osmotique 19 qui est so-

luble dans le fluide et présente un gradient de pression

osmotique de part et d'autre de la paroi 12 L'agent osmo-

tique 19 peut être le même dans lesdeux compartiments 13 et

14 ou peut être différent.

La paroi 12 du dispositif osmotique 10, comme in-

diqué sur les figures 1 et 2, comporte une paroi semi-perméable

formée d'une matière perméable au passage d'un fluide exté-

rieur et pratiquement imperméable au passage de la substance 18, de la substance 20 et de l'agent osmotique 19 La paroi 12

est pratiquement inerte et elle conserve son intégrité phy-

sique et chimique pendant la distribution des substances pharmaceutiques utiles, et en outre, elle n'est pas toxique vis-à-vis des animaux, notamment des êtres humains La paroi 12 du dispositif osmotique 10, comme indiqué dans le mode de réalisation de la figure 3, comporte un stratifié formé d'une couche semi-perméable 12 a associée à une couche microporeuse 12 b Cette dernière a des micropores 21 formés préalablement

ou formés dans le milieu d'utilisation La couche micropo-

reuse 12 b est inerte et non toxique Sur la figure 3, le dis-

positif 10 est réalisé, tel que représenté, avec une couche microporeuse 12 b tournée vers le milieu d'utilisation et la

couche semi-perméable 12 a tournée vers la cavité du dispo-

sitif 10 Dans un autre mode de réalisation, le dispositif 10 est réalisé de manière que la couche microporeuse 12 b soit

placée à l'intérieur de la couche semi-perméable 12 a à l'ex-

térieur, vers le milieu d'utilisation La couche semi-perméable et la couche microporeuse peuvent contenir des adjuvants formateurs de paroi tels que des adjuvants qui accroissent ou

réduisent le flux, des plastifiants et analogues.

Le système de distribution osmotique tel que re-

présenté sur les figures 1 à 3 peut être réalisé sous forme de nombreux modes de réalisation comprenant notamment certains

qui sont très avantageux pour une utilisation orale, c'est-à-

dire qui sont destinés à libérer localement ou de façon sys-

témique des médicaments actifs dans l'appareil gastro-intes-

tinal pendant une longue période Le système oral peut avoir des dimensions et configurations classiques, par exemple il peut avoir une forme ronde avec un diamètre compris entre 3 et 13 mm, ou il peut avoir la forme d'une capsule ayant une dimension allant de 000 à O et de 1 à 8 Dans ces conditions,

le dispositif 10 peut être adapté à l'administration de sub-

stances pharmaceutiques dans de nombreux animaux, notamment les mammifères à sang chaud, les oiseaux, les reptiles et les

poissons.

Bien que les figures 1 à 3 représentent plusieurs dispositifs de distribution qui peuvent être réalisés selon

l'invention, il faut noter qu'ils sont donnés à titre pure-

ment illustratif et non limitatif car le dispositif peut avoir des configurations, dimensions et dessins très différents destinés à la distribution de la substance pharmaceutique

dans différents milieux biologiques Par exemple, le dispo-

sitif 'e distribution peut être de type anal-rectal, sous

forme d'une glande artificielle, placé dans le système cir-

2 N culatoire, de type buccal, cervical, dermique, placé dans l'oreille, implanté, intra-utérin nasal, sous-cutané, vaginal

et analogue.

Lors de la mise en oeuvre de l'invention, on a cons-

taté qu'un dispositif de distribution osmotique pouvait être

réalisé afin qu'il distribue au moins deux substances pharma-

ceutiques différentes indépendamment et simultanément dans un milieu biologique d'utilisation Le dispositif comporte deux

compartiments tels que représentéssur les figures 1 à 3 dé-

crites précédemment, et les substances pharmaceutiques sont

distribuées indépendamment par les deux compartiments Le dis-

positif décrit a une même composition de membrane et une même

épaisseur dans chaque compartiment L'équation de distribu-

tion par chaque compartiment osmotique est donnée par l'équa-

tion ( 1): dm K A x SD dt h( 1 dans laquelle K est la constante de perméabilité à l'eau de la paroi, A la surface exposée par un compartiment Ax la différence entre la pression osmotique dans le compartiment et la pression osmotique externe, SD la solubilité de la substance pharmaceutique dans le fluide qui pénètre dans le compartiment et h l'épaisseur de la paroi du dispositif Le rapport des débits de libération par le compartiment 1, le

premier compartiment, et par le compartiment 2 qui est le se-

cond, est donné par l'équation ( 2).

K A AI S

dm 11 1 Dl dt î h A 1 A I 5 Dl dm K A AISA Ax S ( 2) dt 2 2 2 a 2 D 2 2 2 D 2 h 2 dans laquelle K, A, i et SD ont la signification indiquée précédemment, les parois des deux compartiments 1 et 2 étant semblables dans le cas de parois homogènes, c'est-à-dire que la perméabilité des parois est telle que K 1 = K 2 et leur épaisseur telle que h = h 2 L'équation ( 2) indique que le

rapport du débit de distribution d'une substance par un pre-

mier compartiment à celui d'une autre substance par l'autre compartiment ne dépend que des propriétés des substances, des

agents osmotiques associés et des surfaces des compartiments.

Le débit relatif de libération par chaque compartiment est

modifié par modification de la composition dans chaque com-

partiment et non de la composition de la paroi Dans une va-

riante, les deux compartiments peuvent être réalisé avec des compositions de paroi séparées ou des épaisseurs différentes

afin que les deux débits puissent être déterminés indépendam-

ment, à l'aide aussi des propriétés de la membrane Une telle structure peut être obtenue par revêtement de l'ensemble du

dispositif par une même membrane puis par formation d'une cou-

che séparée d'épaisseur h 3 sur le compartiment 1 ou 2 comme

indiqué sur la figure 4, h 1 étant l'épaisseur de la paroi en-

tourant le premier compartiment, h 2 celle de la paroi entourant le second compartiment, et h 3 l'épaisseur de la paroi ajoutée sur le second compartiment La couche h 2 peut être formée d'une matière semi-oerméable différente, d'une matière imperméable

aux fluides, d'une matière qui provoque une érosion biolo-

gique au cours du temps ou analogue.

Les matières formant la paroi semi-perméable du dispositif de distribution sont celles quin'ont pas d'effets

nuisibles sur la substance pharmaceutique et l'agent osmo-

tique, sur un corps animal ou sur un autre hôte, qui est

perméable à un fluide externe tel que l'eau et le sérum phy-

siologique, tout en restant pratiquement imperméable à la

substance pharmaceutique, aux agents osmotiques et analogues.

Les matières sélectivement perméables qui forment la paroi 12 sont insolubles dans les humeurs, ne peuvent pas être érodées

ou peuvent s'éroder biologiquement après une période prédé-

terminée, cette érosion correspondant à la fin de la période de distribution de la substance pharmaceutique Des exemples de matières qui conviennent à la formation de la paroi 12 sont les matières semiperméables connues dans la technique comme

polymères d'osmose et d'osmose inverse Des polymères semi-

perméables sont notamment l'acylate de cellulose, le diacylate

de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acétate de cellu-

lose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, l'acétate de béta-glucanne, le diméthylacétate d'acétaldéhyde, l'éthylcarbamate d'acétate de cellulose, le polyamide, le polyuréthanne, le polystyrène sulfoné, le phtalate d'acétate de cellulose, le méthylcarbamate d'acétate de cellulose, le succinate d'acétate de cellulose, le diméthylaminoacétate

d'acétate de cellulose, le chloroacétate d'acétate de cellu-

lose, le dipalmitate de cellulose, le dioctanoate de cellu-

lose, le dicaprylate de cellulose, le dipentanlate de cellu-

lose, le valérate d'acétate de cellulose, le p-toluènesul-

fonate d'acétate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose,

l'éthylcellulose, les polymères à perméabilité sélective for-

més par précipitation simultanée d'un polycation et d'un poly-

anion tel que décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique

N O 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 et 3 546 142.

Des matières semi-perméables utiles pour la formation de la paroi 12 ont de façon générale une perméabilité aux fluides

-7 3 3 2

comprise entre 4 10 et 4 103 cm mm/cm h bar, cette valeur étant déterminée par bar de pression hydrostatique

ou osmotique de part et d'autre de la paroi 12 à la tempé-

rature d'utilisation D'autres matières qui conviennent sont connues dans la technique, d'après les brevets des Etats-Unis

d'Amérique N O 3 845 770, 3 916 899, 4 036 228 et 4 111 202.

Les matières microporeuses formant la couche 12 b conservent leur intégrité physique et chimique pendant la période de libération de la substance pharmaceutique par le dispositif 10 Les matières microporeuses formant la couche 12 b peuvent être considérées de façon générale comme ayant un aspect spongieux formant une structure de support pour des

cavités ou pores interconnectés de dimension microscopique.

Les matières peuvent être isotropes, la structure étant homo-

gène dans une section, mais elles peuvent aussi être anisotropes,

la structure n'étant pas homogène dans une section, ou les ma-

tières peuvent avoir les deux types de propriétés Les matières sont à cellules ouvertes, car les micropores sont continus ou connectés, les pores ayant un orifice sur les deux faces de la couche microporeuse Les micropores sont interconnectés par

des trajets sinueux de forme régulière et irrégulière, notam-

ment sous forme de pores rectilignes, courbes, courbes et rec-

tilignes, d'orientation aléatoire, de pores connectés obstrués et d'autres trajets poreux interconnectés qui peuvent être

discernés par examen microporeux.

Les couches microporeuses sont caractérisées de façon générale par une densité apparente faible, par rapport à celle des couches microporeuses non poreuses correspondantes La structure morphologique de la paroi poreuse dans sa totalité

a une plus grande proportion de surface totale non poreuse.

La paroi microporeuse peut aussi être caractérisée par la dimension des pores, leur nombre, la sinuosité des trajets microporeux et la porosité qui est reliée à la dimension et au nombre de pores De façon générale, une matière possédant 5 à 95 % de pores avec une dimension de pores comprise entre A et 100 microns, peut être utilisée pour la formation

de la paroi 12.

Des matières utiles pour la réalisation de la couche microporeuse sont notamment le polycarbonate formé de polyester linéaire de l'acide carbonique dans lequel les groupes carbonate reviennent dans la chaîne polymère, les matières microporeuses préparées par phosgénation d'un composé aromatique dihydroxylé tel que le bisphénol, un chlorure de polyvinyle microporeux, des polyamides microporeux tels

que l'adipamide de polyhexaméthylène, des copolymères acry-

liques modifiés microporeux, notamment ceux qui sont formés

à partir de chlorure de vinyle ou d'acrylonitrile, les copo-

lymères microporeux de styrène et d'acrylate, ainsi que divers autres copolymères analogues, des polysulfones poreuses, caractérisés par des groupes diphénylènesulfone dans leur

chalne linéaire, des polyvinylidènes halogénés, des polychlor-

éthers, des polymères d'acétal, des polyesters préparés par estérification d'un anhydride ou acide dicarboxylique avec

un polyol d'alkylène, des sulfures de polyalkylène, des poly-

mères phénoliques, des polyesters, des polysaccharides micro-

poreux ayant des motifs anhydroglucoses substitués présentant une perméabilité réduite au passage de l'eau et des fluides biologiques, des polymères asymétriques poreux, des polymères

réticulés d'oléfines, des homopolymères microporeux hydro-

phobes ou hydrophiles, des copolymères ou interpolymères ayant une densité apparente réduite, et des matières décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 595 752, 3 643 178,

3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, 3 852 224,

3 852 388 et 3 853 601, dans le brevet britannique n 1 126 849

et dans l'article Chem Abst Vol 71, 427 F, 22573 F, 1969.

D'autres matières microporeuses destinées à la for-

mation d'une couche microporeuse 12 b sont le polyuréthanne, le polyuréthanne à chaîne réticulée prolongée, les polyimides, les polybenzimidazoles, le collodion, les protéines régénérées,

la polyvinyipyrrolidone réticulée semi-solide, les matières mi-

croporeuses préparées par diffusion de cations dans des sols polyélectrolytes, les dérivés microporeux du polystyrène tels que le polymère de styrènesulfonate de sodium, le polymère de chlorure de vinylbenzyltriméthylammonium, les acylates 1 l

cellulosiques microporeux et les polymères microporeux analo-

gues décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006,

3 546 142, 3 615 024, 3 646 178 et 3 852 224.

Les adjuvants porogènes utiles pour la formation

de la couche microporeuse dans le milieu sont notamment soli-

des ou liquides Le terme "porogène" utilisé dans le présent

mémoire désigne aussi des matières destinées à former des mi-

crotrajets, et la formation de pores par enlèvement et/ou à

l'aide de matières porogènes convient à ces modes de réali-

sation Les "liquides porogènes" désignent de façon générique

des matières semi-solides et des fluides visqueux Les adju-

vants porogènes peuvent être minéraux ou organiques et le polymère formant la couche contient habituellement 5 à 70 % en poids de l'adjuvant porogène, de préférence environ 20 à % en poids Le terme "porogène" utilisé à la fois pour les

matières solides et liquides, désigne des substances qui peu-

vent être dissoutes, extraites ou retirées par dissolution de la paroi microporeuse formant le précurseur à l'aide d'un fluide présent dans le milieu d'utilisation afin qu'une couché microporeuse à cellule ouverte convenant selon l'invention

puisse se former Les matières solides porogènes ont une di-

mension d'environ 0,1 à 200 microns, et elles comprennent des sels alcalins, tels que le carbonate de lithium, le chlorure de sodium, le bromure de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le phosphate de potassium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium et analogue Des composés organiques tels que les saccharides, notamment les sucres tels que le saccharose, le glucose, le fructose, le mannitol, la mannose, le galactose, le sorbitol et analogue Il peut s'agir de polymères solubles dans le milieu d'utilisation

tels que des polymères "Carbowax", "Carbopol" et analogue.

Les matières porogènes peuvent aussi désigner des diols, des polyols, des alcools polyfonctionnels, des polyalkylèneglycol des polyglycols, des poly(<-w)alkylènediols et analogues Le E matières porogènes ne sont pas toxiques et, lorsqu'elles soni retirées de la couche 12 b, des canaux et des pores se forment à travers la couche et se remplissent du fluide présent dans

le milieu.

La cloison séparant le premier du second compartiment

est formée d'un polymère semi-perméable, microporeux ou imper-

méable, et cette cloison est imperméable au passage de la

substance pharmaceutique et des agents osmotiques Le poly-

mère imperméable est en outre imperméable à la circulation du fluide Les matières utilisées pour la formation de la cloison

semi-perméable et microporeuse sont les matières indiquées pré-

cédemment Les matières utilisées pour la formation des cloi-

sons imperméables comprennent notamment le polypropylène et le polyéthylène haute densité, le téréphtalate de polyéthylène, une feuille d'aluminium revêtue de polyéthylène, des matières organiques et minérales inertes et analogue La cloison peut avoir une forme composite, par exemple une matière minérale ajoutée à un polymère, tel que du phosphate de calcium ajouté à de l'acétate de cellulose afin qu'une cloison inactive soit formée En outre, les matières de cloison peuvent être

* granulées, afin qu'elles soient comprimées sur le premier com-

partiment, le second compartiment étant alors comprimé sur la

cloison à l'aide d'une presse classique à pastiller en cou-

ches La cloison 15 a de façon générale une épaisseur comprise entre environ 0,05 et 0,25 mm et elle assure la conservation de

l'intégrité des deux compartiments.

L'expression "orifice" s'applique à tout dispositif

ou procédé permettant la libération de la substance pharma-

ceutique par chaque compartiment L'orifice traverse la paroi semiperméable ou la paroi comprenant une couche semi-perméable

et une couche microporeuse afin que chaque compartiment commu-

nique avec l'extérieur du dispositif Cette expression désigne

un passage ou trou formé dans la paroi, par un procédé méca-

nique, ou par érosion d'un élément convenable, par exemple

d'un bouchon de gélatine, dans le milieu d'utilisation L'ori-

fice a de façon générale une section telle qu'il a une dimen-

sion comprise entre 0,025 et 0,38 mm dans la paroi ou le stra-

tifié Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n' 3 845 770 et 3 916 899 décrivent des tailles des orifices osmotiques

et les dimensions maximales et minimales d'un orifice.

Les agents osmotiques ou composés à efficacité

osmotique qui peuvent être utilisés dans le premier compar-

timent ou dans le second sont des composés ou solutés orga-

niques ou minéraux qui présentent un gradient de pression osmotique par rapport à la paroi semi-perméable, en présence d'un fluide externe Des agents osmotiques ou des composés à efficacité osmotique sont notamment le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium-, le chlorure-de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le phosphate acide de potassium, le mannitol, l'urée, le saccharose et analogue.

Les brevets des Etats-Unis-dl Amérique ne 3 854 770, 4 077 407

et 4 235 236 décrivent des agents osmotiques.

L'expression "substance pharmaceutique" utilisée

dans le présent mémoire désigne des substances ayant une ac-

tivité physiologique ou pharmacologique et qui donnent un ou

plusieurs effets localisés ou systémiques dans des animaux, -

des oiseaux, des poissons et des reptiles La substance active

qui peut être distribuée peut être un composé minéral ou or-

ganique quelconque, notamment des matières agissant sur le système nerveux central, tel que les hypnotiques, les sédatifs,

les agents excitants psychiques, les tranquillisants, les anti-

convulsifs, les agents relaxateurs des muscles, les agents anti-Parkinson, les analgésiques, les agents anti-inflammatoires,

-25 les anesthésiques locaux, les agents de contraction des mus-

cles, les agents antimicrobiens,antimalariens, hormonaux, les

contraceptifs, les agents sympathomimétiques, les agents diuré-

tiques, les antiparasites, les agents néoplasiques, les agents

hypoglycémiques, les agents nutritionnels, les agents ophtal-

miques, les électrolytes et analogues La substance pharma-

ceutique contenue et distribuée par chaque compartiment, dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, est d'un type différent de celui de l'agent de l'autre compartiment,

les associations étant par exemple des agents anti-inflamma-

toire et anti-pyrétique, anti-inflammatoire et analgésique, bronchodilatateur et vasodilatateur, bêta-bloquant et diurétique, bêtabloquant et bêta-bloquant, bêta-bloquant et vasodilatateur,

beta-agoniste et relaxateur des muscles, bêta-adrénergi-

ques-agonistes et antagonistes de récepteurs d'histamine,

anti-histamine et décongestionnant, stimulateur de beta-

adrénergique et relaxateur des muscles, anti-hypertensif et diurétique, analgésique et analgésique, antispasmatique et anti-choiinergique, tranquillisant et anti-cholinergique, anti-cholinergique et antagoniste de récepteur d'histamine

et analogue.

Des exemples de substances pharmaceutiques qui

peuvent être comprises dans le premier et le second com-

partiment sont notamment le prénaltérol dans le premier com-

* partiment et l'hydralazine dans le second, utilisés en cas de défaillance cardiaque chronique congestive, en thérapie a court terme et à long terme, le propranolol dans le premier compartiment et l'hydralazine dans le second compartiment pour-la maîtrise de l'hypertension, l'acétophénétidine dans un compartiment et l'aspirine dans l'autre pour une thérapie analgésique et anti-inflammatoire, la phénacétine dans un

- compartiment et l'éthoxyacétalinide dans l'autre pour la thé-

rapie antipyrétique et analgésique, le trisilicate de magné-

sium dans un compartiment et l'aspirine dans l'autre pour : la thérapie analgésique antiacide, le tannate de cypténamine dansuncompartiment et le méthylclothiazide dans l'autre pour le traitement de l'hypertension, le méprobamate dans un compartiment et le tétranitrate de pentaérythritol utilisé pour la prophylaxie dans la maîtrise de l'angine de poitrine,

et, dans le premier et le second compartiment, la théophyl-

line et-l'éphydrine pour le traitement des asthmatiques am-

bulatoires, la théophyline et l'albutérol, le kétolisen et la théophyline, la spironolactone et l'hydrochlorothiazide,

la chlorothalidone et la spironolactone et analogue La quan-

tité de substance active dans chaque compartiment est en général comprise entre 0,05 ng et 1000 mg, les dispositifs différents ayant des compartiments individuels contenant I mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg et analogue Des substances

pharmaceutiques utiles sont connues dans la technique notam-

ment d'après les ouvrages Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14 ème édition, 1970, Mack Publishing Co, Easton, PA

et American Drug Index, 1976, J B Lippincott Co, Phila-

delphie, PA.

La substance pharmaceutique présente dans les com-

partiments du dispositif peut avoir diverses formes, par

exemple des molécules non chargées, des complexes moléculai-

res, des précurseurs de substance, des sels acceptables phar-

macologiquement tels que des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, laurylates, palmitates, phosphates, nitrates,

borates, acétates, maléates, tartrates, oléates et salicylates.

Dans le cas de substances acides, on peut utiliser des sels métalliques, des amines ou des cations organiques, par exemple des sels d'ammonium quaternaire Des dérivés de substances actives tels que des esters, des éthers et des amides, ayant

des caractéristiques de solubilité convenable dans les con-

ditions d'utilisation, peuvent être utilisés L'expression "composition de la substance pharmaceutique" utilisée dans le présent mémoire désigne de façon générique la substance pharmaceutique ou la substance sous diverses formes, dans tous les modes de réalisation, en mélange avec un agent

osmotique non toxique, dans le premier ou le second compar-

timent La substance pharmaceutique peut être placée dans le compartiment sous forme d'une suspension, d'une dispersion, d'une pâte, d'une crème, de particules, de granulés, d'une

émulsion, d'une poudre et analogue.

Le dispositif osmotique selon l'invention est fabri-

qué par mise en oeuvre de techniques classiques Par exemple,

dans un procédé, une substance pharmaceutique et éventuelle-

ment un agent tensio-actif et d'autres ingrédients qui peu-

vent être placés dans un premier compartiment sont mélangés

à l'état solide, semi-solide, humide ou compriméspar des pro-

cédés classiques tels que le broyage par des boulets, le ca-

landrage, l'agitation ou le malaxage, avant compression à la forme prédéterminée voulue La cloison est formée par moulage,

pulvérisation, compression ou trempage d'une surface de l'or-

gane comprimé dans la matière formant la cloison Le second

compartiment est formé par compression d'une substance phar-

25234-41

maceutique ou éventuellement d'une telle substance avec un

agent osmotique, à la forme voulue qui correspond à la con-

figuration formée comme indiqué précédemment, et il est ensuite fixé intimement à la cloison, ou une substance pharmaceutique et un agent osmotique peuvent être comprimés directement sur la cloison Enfin, les deux compartiments sont entourés d'une paroi semi-perméable ou sont entourés d'une paroi stratifiée Ce dispositif 10 peut éventuellement

être réalisé par formation d'abord d'un compartiment par com-

pression dans une machine classique à pastiller une substance active afin qu'un compartiment de forme prédéterminée soit formée et soit ensuite entourée par la matière destinée à former la paroi qui constitue un compartiment fermé L'autre compartiment est alors formé par compression de la substance active sur le premier compartiment Les deux compartiments adjacents sont ensuite entourés par une paroi formée d'une matière semiperméable, et un passage est percé à travers la paroi dans chaque compartiment afin que le dispositif 10 soit formé avec deux compartiments séparés et deux orifices séparés destinés à distribuer deux substances pharmaceutiques

du dispositif 10.

Les compartiments, comme décrit précédemment, peu-

vent être raccordés par des procédés bien connus, ou ils peu-

vent être formés en une seule pièce comme représenté sur les figures Un procédé de raccordement des compartiments comprend l'application d'une couche mince ou discontinue d'un adhésif

non toxique sur les surfaces à raccorder juste avant leur ali-

gnement dans une structure utile Des adhésifs qui conviennent selon l'invention comprennent notamment une colle de silicone

semi-perméable, des adhésifs à base de nitrate de cellu-

lose, d'acétate de cellulose, d'acétate de vinyle et de chlorure de vinyle, les résines acryliques, les résines d'aldéhyde, les gommes hydrosolubles, les dispersions aqueuses

des paraffines, les esters monomères de l'acide a-cyanoacryli-

que, les urées et analogues Ces adhésifs sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 3 547 771, 3 552 994, 3 598 781, 3 627 559, 3 627 609, 3 755 044 et 3 759 264, dans le brevet de République Fédérale d'Allemagne

n' DT 2 009 968 et dans le brevet britannique n 577 735.

Les compartiments peuvent ausi être raccordés par d'autres procédés, notamment par thermosoudage, par compression, par coulée consécutive des compartiments dans un moule à deux

cavités, par revêtement et analogue.

Les parois, les couches et la cloison formant le dispositif peuvent être raccordées par diverses techniques,

notamment par soudage électronique à haute fréquence qui per-

met la formation de bords nets et de parois, de couches et de cloisons formés d'une manière robuste, et une technique

avantageuse qui peut être utilisée est le travail en suspen-

sion dans l'air Cette technique comprend la mise en suspen-

sion et le tonnelage de la substance pharmaceutique ou de l'agent osmotique dans un courant d'air et une composition destinée à former une paroi ou une couche jusqu'à ce que la

paroi ou la couche soit appliquée sur la substance pharmaceu-

tique Ce procédé de mise en suspension dans l'air convient

bien à la formation indépendante des parois et des couches.

Ce procédé de suspension dans l'air est décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique nô 2 799 241 et dans les articles J Am Pharm Assoc vol 48, pages 451 à 459, 1959 et ibid, vol 49, pages 82 à 84, 1960 D'autres techniques de formation de parois et de stratifiés, par exemple le revêtement en cuve, peuvent être utilisées, les matières étant bien posées par pulvérisation successive de la solution de polymère sur la substance pharmaceutique, en même temps qu'une cuve rotative

assure un tonnelage D'autres procédés classiques de fabri-

cation sont décrits dans les ouvrages Modern Plastics Ency-

clopedia, vol 46, pages 62 à 70, 1969; et Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14 ème édition, pages 1626 à 1678, 1970,

Mack Publishing Company, Easton, PA.

La couche microporeuse, dans des modes éventuels de fabrication, peut être préparée à partir de polymères destinés à former la paroi microporeuse qui sont disponibles dans le commerce, ou qui sont fabriqués par les procédés connus Les matières microporeuses peuvent être préparées et fabriquées

dans un dispositif par attaque nucléaire suivie, par refroi-

dissement d'une solution d'un polymère fluide en dessous de sa température de congélation de manière que le solvant s'évapore de la solution sous forme de cristaux dispersés dans le polymère, puis par polymérisation du polymère suivie de l'extraction des cristaux du solvant, par étirage à froid

ou à chaud du polymère à température faible ou élevée jus-

qu'à ce qu'il se forme des pores, par lessivage d'un ingré-

dient porogène soluble du polymère à l'aide d'un solvant con-

venable, et par dissolution ou lessivage d'une matière poro-

gène de la paroi d'un dispositif, lors de l'utilisation dans

le milieu prévu Des procédés de préparation de matières mi-

croporeuses sont décrits dans les ouvrages Synthetic Polymer Membranes, de R E Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, McGraw Hill, Inc, Chemical Reviews, Ultrafiltration, vol 18, pages 373 à 455, 1934; Polymer Eng and Sci, vol 11, n-4, pages 284 à 288, 1971; J Appl Poly Sci, vol 15, pages 811 à 829, 1971, et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique ne 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224

et 3 849 528.

La paroi semi-perméable a en général une épaisseur comprise entre 0,05-et 0,5 mm, une épaisseur avantageuse étant

comprise entre 0,1 et 0,3 mm La cloison séparant les compar-

timents a en général une épaisseur comprise entre 0,025 et 0,18 mm, une épaisseur avantageuse étant comprise entre 0,05 et 0,125 mm Dans les parois stratifiées, les couches ont une épaisseur de 0,05 à 0,25 mm, une épaisseur avantageuse étant

comprise entre 0,05 et 0,125 mm Evidemment, les parois, cou-

ches et cloisons plus minces et plus épaisses peuvent être

utilisées dans le cadre de l'invention avec de nombreuses sub-

stances pharmaceutiques et de nombreux agents osmotiques.

Des exemples de solvants qui conviennent à la fa-

brication de la paroi et des couches sont notamment des sol-

vants minéraux et organiques inertes qui ne perturbent pas les

matières de la paroi et des couches ni le dispositif final.

Les solvants sont choisis de façon générale dans le groupe qui comprend les solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les

solvants halogénés, les solvants cycloaliphatiques, les sol-

vants aromatiques, les solvants hétérocycliques et leurs

mélanges Des exemples particuliers de solvants sont l'acé-

tone, le diacétonalcool, le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol, le butanol, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle,

l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl-

isobutylcétone, la méthylpropylcétone, le n-hexane, le n-

heptane, l'éther monoéthylique le l'éthylèneglycol, le mono-

éthylacétate d'éthylèneglycol, le bichlorure de méthylène, le bichlorure d'éthylène, le bichlorure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane,

le tétrachloréthane, l'éther éthylique, l'éther isopropyli-

que, le cyclohexane, le cycloheptane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxane, le tétrahydrofuranne, le "Diglyme", l'eau et leurs mélanges, par exemple d'acétone et d'eau, d'acétone et de méthanol, d'acétone et d'alcool éthylique, de bichlorure de méthylène et de méthanol, et de dichlorure

d'éthylène et de méthanol ainsi que leurs mélanges.

Les exemples qui suivent sont donnés à titre pure-

ment illustratif et non limitatif, et les hommes du métier

peuvent facilement déterminer des équivalents d'après la pré-

sente description.

EXEMPLE 1

On prépare un dispositif de distribution osmotique réglé et continu de deux substances pharmaceutiques utiles, l'hydralazine et le métoprolol, dans un milieu biologique de

la manière suivante D'abord, on prépare une composition des-

tinée à former une réserve et à être logée dans un premier compartiment, à partir de 50 mg de chlorhydrate d'hydralazine, 208 mg de mannitol, 8 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et

8 mg d'acide stéarique, par mélange du chlorhydrate d'hydra-

lazine et du mannitol, puis par passage du mélange à un tamis

à mailles de 0,36 mm, et on dissout ensuite l'hydroxypropyl-

méthylcellulose dans une solution 70/30 en poids d'éthanol et d'eau, et on ajoute le mélange d'hydralazine et de mannitol à l'hydroxypropylméthylcellulose humide, et on mélange tous le E ingrédients pendant 10 min On fait ensuite passer le mélange

dans un tamis à orifices de 1,44 mm et on l'étale sur un pla-

teau puis on fait sécher à l'étuve à 50 e C pendant 18 à 24 h. On fait passer le mélange séché dans un tamis à orifices de 0,72 mm, on le place dans un mélangeur et on ajoute l'acide stéarique et on poursuit ce mélange pendant 10 min.

On prépare une seconde composition destinée à for-

mer une réserve, comprenant 190 mg de fumarate de métoprolol, mg de polyvinylpyrrolidone et 3 mg de stéarate de magnésium, par passage initial du fumarate de métoprolol dans un tamis à

orifices de 0,36 mm puis par dissolution de la polyvinylpyrroli-

done dans une solution 70/30 en poids d'éthanol et d'eau, le fumarate de métoprolol étant alors placé dans un mélangeur

et la polyvinylpyrrolidone humide lui étant ajoutée Les in-

grédients sont mélangés pendant 10 min puis tamisés dans un

tamis à mailles de 1,44 mm et séchés à l'étuve à 500 C pen-

dant 24 h Ensuite, le mélange est tamisé dans un tamis à

mailles de 0,72 mm puis placé dans un mélangeur avant addi-

tion du stéarate de magnésium, et les ingrédients sont en-

suite mélangés afin qu'ils forment la composition de réserve.

On prépare un compartiment contenant 275 mg de la composition à base de chlorhydrate d'hydralazine comme décrit précédemment, par dissolution de la composition dans un moule convexe et rond de 1 l,1 mm, et on fait tourner la tourelle de la machine de compression jusqu'à ce que la charge atteigne la valeur de compression convenant à la composition pour

qu'elle prenne la forme du moule La tourelle est alors ra-

menée à la position de chargement et 100 mg d'acétate de cel-

lulose solide sont répartis sur la composition comprimée

d'hydralazine afin qu'ils forment une cloison Un autre com-

partiment essentiellement constitué par 200 mg de la compo-

sition à base de fumarate de métoprolol comme décrit précé-

demment, est alors préparé par addition dans le moule au contact de la cloison, et la composition est alors comprimée contre la cloison Ces deux compartiments associés sont alors revêtus dans une machine de revêtement en suspension, d'une paroi d'acétate de cellulose semi-perméable formée à partir d'une composition contenant 85 % d'acétate de cellulose

ayant une teneur en acétyle de 36 %, et 15 % d'hydroxy-

propylméthylcellulose dissous dans un mélange de chlorure

de méthylène et de méthanol 80/20 en poids Les deux com-

partiments sont revêtus de la solution d'acétate de cellu- lose qui forme une paroi semi-perméable ayant une épaisseur de 0,15 mm Les compartiments revêtus sont séchés dans une étuve à circulation forcée d'air à 50 C pendant une semaine, et un orifice est percé au laser à travers la paroi, afin

qu'il assure la communication de chacun des compartiments.

Les orifices de distribution de chaque substance active ont un diamètre de 0,25 mm Le dispositif osmotique a un débit de libération de 2 mg/h de chlorhydrate d'hydralazine et de

13 MG/h de fumarate de métoprolol.

EXEMPLE 2

On prépare de la manière suivante un dispositif

thérapeutique osmotique sous forme d'un dispositif oral des-

tiné à distribuer deux substances pharmaceutiques à l'appa-

reil gastro-intestinal On comprime d'abord 275 mg d'une com-

position contenant essentiellement 18,2 % de chlorhydrate

d'hydralazine, 75,9 % de mannitol, 2,9 % d'hydroxypropylméthyl-

cellulose et 3 % d'acide stéarique sous forme d'une masse solide dans une machine à pastiller du commerce "Manestry", jusqu'à ce qu'elle possède une dureté Stokes de 8 kg Ensuite, une goutte d'acétate de cellulose liquide est étalée sur une surface de la composition comprimée 203 mg d'une composition contenant essentiellement 93,5 % de fumarate de métoprolol, % de polyvinylpyrrolidone et 1,5 % de stéarate de magnésium

sont alors placés dans la presse "Manestry" à la partie su-

périeure de l'acétate de cellulose qui forme une cloison

séparant les deux compositions actives différentes La com-

position est ensuite comprimée jusqu'à une dureté Stokes de 8 kg Les deux compositions associées sont alors revêtues dans une machine de mise en suspension dans l'air, d'abord d'une couche interne contenant 65 % d'acétate de cellulose

et ayant une teneur en acétyle de 36 % et 35 % d'hydroxy-

propylméthylcellulose, sur une épaisseur de 0,1 mm, dans un solvant contenant du chlorure de méthylène et du méthanol, puis d'une couche externe contenant essentiellement 85 %

d'acétate de cellulose et 15 % d'hydroxypropylméthylcellu-

lose, formant une couche de 0,025 mm d'épaisseur, dans un solvant de chlorure de méthylène et de méthanol Le dispositif osmotique est séché dans une étuve à circulation forcée à 'C pendant 120 h et un orifice osmotique de 0,25 mm est percé dans la couche en face du compartiment d'hydralazine alors qu'un autre orifice de 0,25 mm est percé dans la couche

tournée vers le compartiment de métoprolol.

EXEMPLE 3

On suit à nouveau les modes opératoires des exemples 1 et 2 pour la réalisation de dispositifs de distribution logeant séparément, dans leurs compartiments, du salbutamol et de la théophyline, du chlorhydrate de chlordiazepoxyde et

du bromure de clidinium, de l'acétaminophène, et de l'oxyco-

done, du pindolol et du thiazide, de la cimétidine et du sal-

butamol, du burimamide et de la pirenzépine, de la cimétidine et de la propanthéline, de la cimétidine et de l'isopropamide

et analogue.

EXEMPLE 4

On suit les modes opératoires des exemples 1 et 2 pour la préparation d'un dispositif osmotique oral comprenant,

dans le premier compartiment, 7,3 % de chlorhydrate d'hydra-

lazine, 30,6 % de mannitol et, dans le second compartiment, 42,6 % de sébacinate d'oxprénolol et 14,1 % de bicarbonate de sodium La cloison entre les deux compartiments contient essentiellement 5,4 % d'hydroxypropylcellulose et la paroi du dispositif est formée de 40 % d'acétate de cellulose

ayant une teneur en acétyle de 32 %, 42 % d'acétate de cel-

lulose ayant une teneur en acétyle de 39,8 % et 18 % d'hydro-

xypropylméthylcellulose La figure 5 représente le débit de dégagement de chlorhydrate d'hydralazine en mmg/h et la figure 6 la quantité cumulée de chlorhydrate d'hydralazine dégagée

au cours du temps La figure 7 représente le débit de déga-

gement, en mg/h, du sébacinate d'oxprénolol et la figure 8 représente la quantité cumulée dégagée au cours du temps par

le dispositif.

Ainsi, les dispositifs osmotiques selon l'invention permettent l'obtention de débits précis de dégagement dans le milieu d'utilisation, et ils assurent simultanément la conservation de l'intégrité et du caractère du dispositif

osmotique et des substances pharmaceutiques Il est bien en-

tendu que l'invention n'a été décrite qu'à titre d'exemple

préférentiel et qu'on pourra apporter toute équivalence tech-

nique dans ses éléments constitutifs sans pour autant sortir

de son cadre.

Claims (2)

REVENDICATIONS l Dispositif thérapeutique osmotique destiné à la distribution réglée de substances pharmaceutiques utiles dans un milieu biologique, caractérisé en ce qu'il comprend S essentiellement a) une paroi ( 12) formée d'une matière semi-perméable, perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans le mi- lieu et pratiquement imperméable au passage de la substance pharmaceutique, la paroi semi-perméable entourant et formant b) un premier compartiment ( 13) contenant une compo- sition à base d'une substance pharmaceutique et présentant un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi semi-perméable, par rapport à un fluide externe,
1. c) un second compartiment ( 14) contenant une compo-

   sition à base d'une substance pharmaceutique qui présente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi semi-perméable par rapport à un fluide externe, et d) une cloison ( 15) placée entre le premier et le second compartiment et formée d'une matière choisie dans le

   groupe qui comprend essentiellement les matières semi-perméa-

   bles, microporeuses et imperméables, e) un premier orifice ( 16) formé dans la paroi et assurant la communication entre le premier compartiment et l'extérieur du dispositif afin qu'il transmette la composition du premier compartiment au milieu pendant une longue période, et f) un second orifice ( 17) formé dans la paroi et

   destiné à faire communiquer le second compartiment avec l'ex-

   térieur du dispositif afin qu'il transmette la composition du second compartiment dans le milieu externe pendant une longue période. 2 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lors du fonctionnement dans le milieu d'utilisation, le fluide du milieu s'infiltre à travers la paroi ( 1) dans le premier compartiment ( 13) en tendant à rétablir l'équilibre osmotique, avec un débit déterminé par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'il forme une solution contenant une substance pharmaceutique, cette solution étant distribuée par le premier orifice avec un débit réglé sur une longue période, et ( 2) dans le second compartiment ( 14) en tendant à rétablir l'équilibre osmotique, avec un débit déterminé par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'il forme une solution contenant une substance pharmaceutique et qui est distribuée par le second orifice avec un débit réglé,

   pendant une longue période.

   3 Dispositif thérapeutique osmotique destiné à la distribution réglée de substances pharmaceutiques avantageuses dans un milieu biologique, ledit dispositif étant caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement

   a) une paroi stratifiée ( 12 a, 12 b) formée d'une cou-

   che stratifiée associée à une couche microporeuse, la paroi stratifiée entourant et formant: b) un premier compartiment ( 13) qui contient une

   composition à base d'une substance pharmaceutique qui pré-

   sente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi stratifiée par rapport à un fluide externe,
2. c) un second compartiment ( 14) contenant une compo-

   sition à base d'une substance pharmaceutique qui présente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi stratifiée, par rapport à un fluide externe, et d) une cloison ( 15) placée entre le premier et le second compartiment et formée d'une matière choisie dans le

   groupe qui comprend essentiellement les matières semi-permé-

   ables, microporeuses et imperméables,

   e) un premier orifice ( 16) formé dans la paroi stra-

   tifiée et assurant la communication du premier compartiment ( 13) avec l'extérieur du dispositif afin qu'il transmette la composition du premier compartiment au milieu pendant une longue période, et

   f) un second orifice ( 17) formé dans la paroi stra-

   tifiée et assurant la communication entre le second comparti-

   ment ( 14) et l'extérieur du dispositif afin qu'il distribue la composition du second compartiment au milieu pendant une

   longue période.

   4 Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que, lorsque le dispositif est utilisé dans le milieu, le fluide provenant du milieu s'infiltre à travers la paroi stratifiée et pénètre ( 1) dans le premier compartiment ( 13) en tendant à rétablir les conditions d'équilibre osmotique, avec un débit déterminé par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'une solution contenant une substance pharmaceutique

   se forme et est distribuée par le premier orifice du dispo-

   sitif avec un débit réglé, pendant une longue période et ( 2) dans le second compartiment ( 14) en tendant à rétablir des conditions d'équilibre osmotique, avec un débit déterminé par

   la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmo-

   tique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'une solution contenant une substance pharmaceutique est formée et distribuée

   par le second orifice du dispositif avec un débit réglé, pen-

   dant une longue période.

   5 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la composition de substance pharmaceuti-

   que du premier compartiment ( 13) contient une quantité dosée

   de substance pharmaceutique à administrer et un agent osmotique.

   6 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la composition à base d'une substance pharmaceutique du second compartiment ( 14) comprend une quantité dosée d'une substance pharmaceutique à administrer et un agent osmotique.

   7 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que les deux compartiments ( 13, 14) con-

   tiennent des substances pharmaceutiques différentes.

   8 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que le dispositif ( 12) est destiné à l'ad-

   ministration orale de substance pharmaceutique distribuée dans

   l'appareil intestinal.

   9 Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que la couche semi-perméable ( 12 a) est tournée vers les

   compartiments et la couche microporeuse ( 12 b) vers le milieu.

   EL Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que la couche microporeuse ( 12 b) est tournée vers les compartiments, et la couche semi-perméable ( 12 a) vers le milieu.

   il Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier compartiment ( 13) est un bronchodilatateur et la substance

   présente dans le second compartiment ( 14) est un vasodilata-

   teur.

   12 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier

   compartiment ( 13) est un bêta-bloquant et la substance phar-

   maceutique du second compartiment ( 14) est un diurétique.

   13 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier

   compartiment ( 13) est un bêta-bloquant et la substance phar-

   maceutique du second compartiment ( 14) est un vasodilatateur.

   14 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier compartiment ( 13) est un bêta-agoniste et la substance du

   second compartiment ( 14) est un relaxateur musculaire.

   Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que-la substance pharmaceutique du premier compartiment ( 13) est un bêta-adrénergique agoniste et la substance pharmaceutique du second compartiment ( 14) est un

   antagoniste récepteur d'histamine.

   16 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier

   compartiment ( 13) est un bêta-bloquant et la substance phar-

   maceutique du second compartiment ( 14) est un anti-hypertenseu:

   17 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier

   compartiment est un stimulateur bêta-adrénergique et la sub-

   stance pharmaceutique du second compartiment ( 14) est un

   relaxateur musculaire.

   18 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du pre-

   mier compartiment ( 13) est un anti-hypertenseur et la sub-

   stance pharmaceutique du second compartiment ( 14) est un diurétique.

   19 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier compartiment ( 13) est un antispasmodique et la substance

   pharmaceutique du second compartiment ( 14) est un anti-

   cholinergique.

   20 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier compartiment ( 13) est un anticholinergique et la substance du second compartiment ( 14) est un antagoniste récepteur d'histamine.

   21 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 3,

   caractérisé en ce que la substance pharmaceutique du premier compartiment ( 13) est un tranquillisantsetcelle du second

   compartiment ( 14) est un anticholinergique.

   22 Dispositif selon l'une des revendication 1 et 3,

   caractérisé en ce que la paroi entourant le premier compar-

   timent ( 13) est formée d'une matière et a une épaisseur qui sont différentes de celles de la paroi entourant le second

   compartiment ( 14).