DE3310081A1 - Vorrichtung zur abgabe von zwei unterschiedlichen wirkstoffen durch osmose - Google Patents
Vorrichtung zur abgabe von zwei unterschiedlichen wirkstoffen durch osmoseInfo
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Classifications
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
Description
Beschreibung
Vorrichtung zur Abgabe von zwei unterschiedlichen
Wirkstoffen durch Osmose
Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung,
die .voneinander getrennt zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe umschließt und abgibt, um
a) einen therapeutischen Effekt jedes Wirkstoffs zu erzielen oder b) das durch die Unveträglichkeit von verschiedenen
Wirkstoffen hervorgerufene Auftreten negativer Wirkungen zu verringern.
Es ist häufig erwünscht, pharmazeutische Dosierungseinheiten zu verordnen,die zumindest zwei unterschiedliche
Wirkstoffe enthalten, um die pharmakologischen Vorteile jedes Wirkstoffs auszunutzen. Die gemeinsame Verabreichung
bestimmter Wirkstoffe wird häufig aus verschiedenen Gründen in bestimmten Verhältnissen vorgeschrieben. Zum Beispiel
können Wirkstoffe, die die gleiche therapeutische Wirkung erzielen, aber über unterschiedliche Mechanismen
im Körper wirken, häufig die Summe des therapeutischen
Effekts der beiden Wirkstoffe besitzen, jedoch zu weniger
/2
Nebenwirkungen führen, oder die Wirkstoffe können synergistisch wirken und zu einem größeren als dem
additiven Effekt führen. Außerdem werden Wirkstoffkombinationen verschrieben zur Behandlung von Erkrankungen,
bei denen jeder einzelne Wirkstoff unterschiedliche Symptome einer bestimmten medizinischen Situation bekämpft.
Obwohl eine große Anzahl von therapeutischen Kombinationen möglich ist, können diese häufig nicht in
einer gemeinsamen Dosierungsform hergestellt werden
und es muß jeder Wirkstoff getrennt (nach einem unterschiedlichen Schema) verabreicht werden. Das unterschiedliche
Verabreichungsschema ist erforderlich aufgrund
unterschiedlicher biologischer Halbwertszeiten und therapeutischer Indices,und daher sollte jeder Wirkstoff
in einer getrennten Dosierungsfarm nach einem vorgeschriebenen Schema, das speziell für jeden Wirkstoff
ist verabreicht werden. So sollte ein Wirkstoff, der viermal täglich verabreicht werden muß, nicht kombiniert
werden mit einem Wirkstoff, der einmal täglich verabreicht werden sollte. Diese Wirkstoffe sind kinetisch in einer
pharmazeutischen Dosierungsform miteinander nicht verträglich.
Ein anderer Grund, warum bestimmte Wirkstoffe nicht miteinander kombiniert werden können, liegt darin,
daß sie chemisch unverträglich oder in Gegenwart voneinander instabil sind. Diese kinetische oder chemische
Unverträglichkeit kanfiviie1 neue erfindungsgemäße Dosierungsform ausgeschaltet werden. Zum Beispiel kann mit Hilfe
der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung bzw. Dosierungsform ein Verabreichungsschema, das aus einer viermaligen
täglichen Verabreichung eines Wirkstoffs besteht, umgewandelt werden in eine einmalige Verabreichung, so
daß der bisher vier mal täglich verabreichte Wirkstoff mit einem Wirkstoff kombiniert werden kann, der einmal
täglich verabreicht wird. In anderen Worten beide Wirk-
/3
stoffe könnaigemeinsam an den Körper verabreicht werden
mit Abgabegeschwindigkeiten, die so eingestellt sind,
daß für jeden Wirkstoff getrennt die optimale Plasmakonzentration erreicht wird. So wird im Licht des oben
Gesagten für den Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe deutlich, daß eine Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt wird, in der zwei oder mehrere unterschiedliche Wirkstoffe enthalten sind und mit geregelten kontinuierlichen Geschwindigkeiten in therapeutisch wirksamen Mengen abgegeben werden, um die Vorteile jedes
Wirkstoffs zu erzielen. Eine deratige Abgabevorrichtung könnte verbreitet angewandt werden und würde einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen.
daß für jeden Wirkstoff getrennt die optimale Plasmakonzentration erreicht wird. So wird im Licht des oben
Gesagten für den Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe deutlich, daß eine Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt wird, in der zwei oder mehrere unterschiedliche Wirkstoffe enthalten sind und mit geregelten kontinuierlichen Geschwindigkeiten in therapeutisch wirksamen Mengen abgegeben werden, um die Vorteile jedes
Wirkstoffs zu erzielen. Eine deratige Abgabevorrichtung könnte verbreitet angewandt werden und würde einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen.
Es ist folglich Aufgabe der Erfindung eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die zu-r
mindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe .über einen längeren Zeitraum abgeben kann, um die pharmakologischen
und physiologischen Vorteile jedes Wirkstoffs zu erreichen, Dabei sollen die Wirkstoffe in der Vorrichtung getrennt enthaltenvund getrennt abgegeben werden mit voneinander unabhängigen geregelten Geschwindigkeiten. Um an den biologischen Rezeptoren die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen wird es für den Anwender (Patienten) einfacher, da er nur eine minimale Anzahl von Dosiseinheiten einnehmen muß und die Gefahr des Vergessens geringe] wird.
mindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe .über einen längeren Zeitraum abgeben kann, um die pharmakologischen
und physiologischen Vorteile jedes Wirkstoffs zu erreichen, Dabei sollen die Wirkstoffe in der Vorrichtung getrennt enthaltenvund getrennt abgegeben werden mit voneinander unabhängigen geregelten Geschwindigkeiten. Um an den biologischen Rezeptoren die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen wird es für den Anwender (Patienten) einfacher, da er nur eine minimale Anzahl von Dosiseinheiten einnehmen muß und die Gefahr des Vergessens geringe] wird.
In den beiliegenden Figuren sind verschiedene erfindungsgemäße Vorrichtungen beispielhaft erläutert. Dabei ist
Fig. 1 eine Ansicht einer durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtung,
die vorgesehen und geeignet ist zur oralen
Verabreichung von zwei Wirkstoffen,
Fig. 2 eine offene (aufgeschnittene) Ansicht der Vorrichtung der Fig. 1 zurErläuterung der Struktur der
Vorrichtungj
Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht einer osmotischen Vorrichtung entsprechend den Figuren 1 und 2 mit einer
laminierten Wand (Hülle);
Fig. 4 eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung entsprechend den Figuren 1 und 2, die eine zusätzliche
(teilweise) laminierte Wand besitzt,
Fig. 5 eine graphische Darstellung der Abgabegeschwindigkeit
eines Wirkstoffs aus der ersten Kammer,
Fig. 6 eine graphische Darstellung der kumulativen Menge des Wirkstoffs entsprechend Fig. 5,der aus der
ersten Kammer abgegeben wird?
Fig. 7 eine graphische Darstellung,die die Abgabegeschwindigkeit
eines Wirkstoffs aus der zweiten Kammer zeigt und
Fig. 8 eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge des aus der zweiten Kammer abgegebenen Wirkstoffs
entsprechend Fig. 7 zeigt.
In den Zeichnungen und der Beschreibung sind entsprechende Teile in den Figuren durch gleiche Zahlen gekennzeichnet.
Im Folgenden wird die Erfindung beispielhaft an Hand der Zeichnungen erläutert. Eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen
Abgabevorrichtung ist in den Figuren 1 bis angegeben und als 10 bezeichnet. Die Vorrichtung 10 der
/5
Fig. 1 umfaßt einen Körper 11 mit einer Wand bzw. Hülle 12,
die einen inneren Raum umgibt und bildet, der aufgeteilt ist in eine erste Kammer 13, die in Fig. 1 durch eine
unterbrochene Linie sowie in Fig. 2 im Schnitt zu sehen
istjUnd eine zweite Kammer 14, die von der angrenzenden
Kammer 13 durch die Trennwand 15 getrennt ist. Eine erste
Öffnung 16 in der Wand 12 verbindet die Kammer 13 mit
dem Äußeren der Vorrichtung 10 und eine zweite Öffnung
verbindet die Kammer 14 mit dem Äußeren der Vorrichtung
Die Kammer 13 enthält, wie aus Fig. 2 hervorgeht, bei einer
durch ' Ausführungsform,einen Wirkstoff 18, derVPunkte angegeben
ist und der in einer äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber
der Flüssigkeit erzeugt. Bei einer anderen Ausführungsform enthält die Kammer 13 einen Wirkstoff 18,
der eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit besitzt und(eine begrenzte Löslichkeit) einen geringen
Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Bei der zuletzt genannten Ausführungsform
wird der Wirkstoff 18 mit einem osmotisch wirksamen Mittel 19, wie durch die Wellenlinien angegeben, vermischt, das
in der äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der
Flüssigkeit erzeugt. Die Kammer 14 enthält einen von dem Wirkstoff 18 verschiedenen Wirkstoff 20. Der Wirkstoff
20 ist in der äußeren Flüssigkeit löslich und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 oder der
Wirkstoff 20 besitzt eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit und erzeugt nur einen geringen Druckgradienten
über die Wand 12. Im zuletzt genannten Fall wird der Wirkstoff 20 mit dem osmotisch wirksamen Mittel 19
vermischt, das in der Flüssigkeit löslich ist und über die Wand 12 einen osmotischen Druckgradienten erzeugt.
Das osmotisch wirksame Mittel in den Kammern 13 und 14
kann gleich oder verschieden sein.
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Die Wand 12 der osmotischen Vorrichtung 10 umfaßt, wie aus den Figuren 1 und 2 hervorgehtj eine semipermeable
Wand bzw. Hülle aus einem Material, das für den Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für
den Durchgang des Wirkstoffs 18, des Wirkstoffs 20 und des osmotisch wirksamen Mittels 19 undurchlässig
ist. Die Wand 12 ist im wesentlichen inert und bleibt physikalisch und chemisch während der Abgabe des Wirkstoffs
in Takt und ist für Tiere einschließlich Menschen nicht toxisch. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 kann, wie
aus Fig. 3 hervorgeht, aus einem Laminat aus einer semipermeablen Schicht 12a und einer mikroporösen Schicht
12b bestehen. Die mikroporöse Schicht 12b hat entweder von vornherein Mikrcporen 21 oder wird in der Umgebung der
Anwendung mikroporös. Die mikroporöse Schicht 12b ist inert und nicht toxisch. Die in Fig. 3 dargestellte Vorrichtung
10 ist so hergestellt, daß die mikroporöse Schicht 12b sich auf der Außenseite der Vorrichtung nach
der Umgebung hin befindet und die semipermeable Schicht 12a nach dem Inneren der Vorrichtung 10 hin. Bei einer
anderen Ausführungsform wird die Vorrichtung 10 so hergestellt, daß sich die mikroporöse Schicht 12b auf der Innenseite
und die semipermeable Schicht 12a auf der Außenseite der Vorrichtung befindet. Sowohl die semipermeable
Schicht als auch die mikroporöse Schicht können zusätzliche die Wand bildende Mittel, wie Mittel zur Beschleunigung
des Durchflusses, zur Verringerung des Flusses, Weichmacher und ähnliches enthalten.
Das in den Figuren 1 bis 3 angegebene durch Osmose wirksame Abgabesystem kann in verschiedenen Ausführungsformen
hergestellt werden, wie der bevorzugten Ausführungsform
zur oralen Verabreichung, das heißt, um lokal oder systemisch wirksame therapeutische Mittel über einen längeren
Zeitraum an den Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt)
zu verabreichen. Die οralverabreichbare Vorrichtung
kann verschiedene übliche Formen und Größen besitzen, wie rund mit einem Durchmesser von 0,32 bis 1,27 cm
oder sie kann die Form einer Kapsel von 000 bis 0 und
von 1 bis 8 haben. Auf diese Weise kann das System 10
angepaßt werden zur Verabreichung von Wirkstoffen an zahlreiche Tiere einschließlich warmblütigen Säugetieren,
Vögeln, Reptilien und Fischen.
Die in den Figuren 1 bis 3 angegebenen Abgabesysteme sind
nur beispielhaft und derartige Systeme können eine große Vielzahl von Formen, Größen und Ausgestaltungen aufweisen,
die angepaßt sind zur Verabreichung von Wirkstoffen an unterschiedliche biologische Anwedungsgebiete. Zum
Beispiel kann ein derartiges System rektal,als künstliche Drüse,im Blutsystem,im Mund, zervikal, dermal, am Ohr,
als Implantat , intrauterin, nasal, subkutan, vaginal
und ähnliches angewandt werden.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß ein durch Osmose
wirksames Abgabesystem zur unabhängigen und gleichzeitigen Abgabe von mindestens zwei unterschiedlichen
Wirkstoffen an eine biologische Umgebung hergestellt werden kann. Das Abgabesystem umfaßt die in den oben diskutierten
Figuren 1 bis 3 angegebenen beiden Kammern, wobei die Wirkstoffe unabhängig aus der Kammer abgegeben
werden. Das hier beschriebene System wird hergestellt mit der gleichen Zusammensetzung und Dicke der Membran
jeder Kammer. Die Abgabegleichung für jede durch Osmose, wirksame Kammer wird angegeben durch die Gleichung 1,
dm K A Δ ir ST
D (D
dt h
/8
in der K die Wasserdurchlässigkeitskonstante für die Wand, A der freiliegende Oberflächenbereich der Kammer
A, kirder Unterschied zwischen dem osmotischen Druck
in einer Kammer(verglichen mit/Hem äußeren osmotischen
Druck, SD die Löslichkeit des Wirkstoffs in der in die
Kammer eintretenden Flüssigkeit und h die Wanddicke der Vorrichtung ist. Das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten
aus der Kammer 1, der ersten Kammer, zu derjenigen aus
der Kammer 2 der zweiten Kammer wird angegeben durch die 10
Gleichung dm ΈΈ |
2, 1 _ |
Kl | Al | ΔιγΙ 5Dl | A2 Li |
dm ar |
2 | ||||
K2 | Α2 | Δπ2 d2 | Ί Sdi | ||
*2 | '2 SD2 | ||||
in der K, A,^fTT und Sn die oben angegebene Beduetung
haben und die Wände der Kammer 1 und Kammer 2 gleiche homogene Wände sind, das heißt, daß die Permeabilität
K^ = K2 und die Wanddicke h^ = h2 ist. Die Gleichung 2
zeigt, daß das Verhältnis der Abgabe eines Wirkstoffs aus einer Kammer zu der Abgabe eines anderen Wirkstoffs
aus der anderen Kammer nur von den Eigenschaften der Wirkstoffe, der mit ihnen zusammen verwendeten osmotisch
wirksamen Mittel und derhüberflache der Kammer abhängt. Die
relative Abgabegeschwindigkeit aus jeder Kammer wird
modifiziert oder verändert durch Veränderung der Zusammensetzung des Mittels in jeder Kammer und nicht durch
die Zusammensetzung der Wand. Wahlweise können die beiden Kammern so hergestellt werden, daß sie verschiedene
Wandzusammensetzungen oder Dicken besitzen, so daß die beiden Geschwindigkeiten unabhängig voneinander mit
Hilfe der Membraneigenschaften geregelt werden können.
Eine deratige Struktur kann erreicht werden, indem das
/9
gesamte System rait der gleichen Membran überzogen (umgeben) wird und anschließend eine getrennte Schicht
mit der Dicke hu, entweder auf die Kammer 1 oder die
Kammer 2 aufgebracht wird, wie in Fig. k angegeben, wobei h*■die Dicke der die erste Kammer umgebenden Wand,
hp die Dicke der die zweite Kammer umgebenden Wand und
tu die Dicke der auf die zweite Kammer aufgebrachten
Schicht ist. Die Schicht h^ kann aus einem unterschiedlichen
semipermeablen Material,einem für die Flüssigkeit -]Q undurchlässigen Material,einem Material, das über die
Zeit biologisch abgebaut wird und ähnlichem hergestellt werden.
Die Materialien zur Herstellung der semipermeablen Wand
der Abgabevorrichtung werden so gewählt,daß sie den Wirkstoff
und das osmotisch wirksame Mittel den tierischen oder sonstigen Körper nicht nachteilig beeinflussen,
für die äußere Flüssigkeit wie Wasser oder eine biologische Flüssigkeit durchlässig sind, während sie für den
Wirkstoff die osmotisch wirksamen Mittel und ähnliches nicht durchlässig sind. Die selektiv permeablen Materialien,
die die Wand 12 bilden, sind in Körperflüssigkeiten nicht löslich, werden nicht abgebaut oder können so
hergestellt werden, daßvnach einer vorbestimmten Zeit
biologisch abgebaut werden, wobei der biologische Abbau am Ende der Wirkstoffabgabe eintritt. Typische Materialien
zur Herstellung der Wand 12 umfassen semipermeable Materialien
wie sie als Polymere zur Osmose und umgekehrten Osmose bekannt sind. Diese Polymere umfassen Celluloseacylat,
Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Celluloseacetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, ß-Glucanacetat,
Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetatethyl-carbamat, Polyamid, Polyurethan, sulfoniertes Polystyrol,
Cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-acetat-methylcarbamat,
Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetat-
/10
dimethylaminoacetat, Cellulose-acetat-chloracetat,
Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulosedicaprylat, Cellulose-dipentanat, Cellulose-acetat valerat,
Cellulose-acetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetat-butyrat,
Ethylcellulose, selektiv permeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung
eines Polykations und eines Polyanions wie in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und
3 546 142 angegeben. Allgemein besitzen semipermeable Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Wand
eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 X. 10 bis
25*10 (ml .yum/cm .h. bar) fi0~D bi* 10"' (cc.mil/cm .hr.atm)}
angegeben pro bar hydrostatischen oder osmotischem Druck über die Wand 12 bei der Anwendungstemperatur. Andere
geeignete Materialien sind angegeben in den US-PS 3 845 770, 3 916 899, 4 Ο36 228 und 4 111 202.
Die mikroporösen Materialien aus denen die mikroporöse
Schicht 12b besteht, behalten ihre physikalische und chemisehe Integrität bei während der Zeit, in der der Wirkstoff
aus dem System 10 abgegeben wird. Die mikroporösen Materialien, die die Schicht 12b bilden, können allgemein
beschrieben werden als solche mit einem schwammartigen Aussehen, das eine Trägerstruktur für mikroskopische miteinanderverbundene
Poren oder Hohlräume bildet. Die Materialien können isotropsein, wobei die Struktur über
den gesamten Querschnitt homogen ist, sie können auch anisotrop sein, wobei die Struktur über den Querschnitt
nicht homogen ist oder die Materialien können beide Querschnittsbereiche
besitzen. Die Materialien sind offenzellig, da die Mikroporen kontinuierlich oder miteinander
verbunden sind, wobei Poren an beiden Seiten der mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen. Die Mikroporen
sind miteinander verbunden über die gesamte Strecke und
/11
besitzen eine gleichmäßige oder ungleichmäßige Form einschließlich einer linearen,gekrümmten,gekrümmtlinearen,
statistisch orientierten kontinuierlichen Poren, gehinderten miteinander verbundenen Poren und anderen durchgängigen
porösen Wegen, die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind.
Allgemein ist die mikroporöse Schicht dadurch charakterisiert,
daß sie eine verringerte Dichte (bulk density) besitzt, verglichen mit der Dichte der entsprechenden
nichtporösen(mikroporösen)Schicht. Die morphologische
Struktur der gesamten mikroporösen Wand führt zu einem größeren Oberflächenbereich als die nichtporöse Wand.
Die mikroporöse Wand kann ferner charakterisiert werden durch die Porengröße, durch die Anzahl der Poren, die
Windung des mikroporösen Weges und die Porosität, die mit
der Größe und Anzahl der Poren zusammenhängt. Allgemein können Materialien mit 5 bis 95 % Poren und einer Porengröße
von 1 mn (10 8) bis zu 100 um zur Herstellung der
Wand 12 verwendet werden.
Materialien, die zur Herstellung der mikroporösen Schicht
geeignet sind, umfassen Polycarbonate aus linearen Polyestern der Kohlensäure, in denai Carbonatgruppen in der
Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung einer dihydroxy
-aromatischen Verbindung wie Bisphenol, einem mikroporösen Polyvinylchlorid, mikroporösen Polyamiden wie
Polyhexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse Modacrylpolymere einschließlich solchen, die gebildet worden
sind aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril, mikroporöse Styrol-Acrylnonamer und deren Copolymere, poröse Polysulfone
charakterisiert durch Diphenylensulfön in einer linearen
Kette, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere, Polyester hergestellt durch Veresterung
/12
einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem
Alkylenpolyol, Polyalkylens\ilf ide, phenolische Polymere,
Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten Anhydroglucoseeinheiten, die eine abnehmende
Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten besitzen, asymmetrische poröse Polymere,
vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile
mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Dichte sowie Materialien, die
beschrieben sind in den US-PS 3 595 752, 3 643 178,
3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, 3 852 224, 3 852 388 und 3 853 601; in der GB-PS 1 126 849 und in
Chem. Abst. Bd. 71, 427F, 22573F, 1969.
Weitere mikroporöse Materialien zur Herstellung der mikroporösen Schicht 12b umfassen Polyurethane,vernetzte
kettenverlängerte Polyurethane,PoIyimide, Polybenzimidazole,
Collodium, regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, mikroporöse Materialien,
die hergestellt worden sind durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelekrolytsole, mikroporöse
Derivate von Polystyrol wie Natriumpolystyrol-sulfonat, Polyvinylbenzyl-trimethyl-ammonium-chlorid, mikroporöse
Celluloseacylate und ähnliche mikroporöse Polymere sind bekannt aus den US-PS 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589,
3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 178
und 3 852 224.
Die zur Herstellung der mikroporösen Schicht in der Umgebung der Anwendung geigneten Porenbildner, umfassen
Feststoffe und porenbildende Flüssigkeiten. Der Ausdruck Porenbildner,wie er hier verwendet wird, umfaßt auch Substanzen
die Mikrodurchgänge bilden und die Entfernung der Porenbildner kann zu beiden Arten führen. Der Aus-
/13
druck porenbildende Flüssigkeiten umfaßt im Rahmen dieser
Beschreibung halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch
sein und das schichtbildende Polymer enthält im all-gemeinen 5 bis 70 Gew.-% Porenbildner, insbesondere
20 bis 50 Gew.-%, Der Ausdruck Porenbildner sowohl
für Feststoffe als auch für Flüssigkeiten umfaßt Substanzen,
die durch die in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit aus dem Vorläufer der mikroporösen
Membran herausgelöst extrahiert oder ausgelaugt werden können, unter Bildung einer wirksamen offenzelligen
mikroporösen Schicht. Die porenbildenden Feststoffe haben eine Teilchengröße von ungefähr 0,1 bis 200 Aim
und umfassen Alkalisalze wie Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat,
Kaliumphosphat, Natriumacetat, Natriumeitrat und ähnliches. Organische Verbindungen wie Saccharide einschließlich
der Zucker Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Sorbit und ähnliches. Es können auch in der
Umgebung der Anwendung lösliche Polymere sein wie Carbowaxe, Carbopol und ähnliches. Die Porenbildner umfassen
ferner Diole, Polyole, mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole,
Polyglykole, Poly(pt-ω)-alkylendiole und ähnliches.
Die Porenbildner sind nicht toxisch und ihre Entfernung aus der Schicht 12b führt zur Bildung von Kanälen
und Poren durch die Schicht, die sich mit der in der Umgebung der Anwendung vorhandenen Flüssigkeit füllen.
Die Trennwand zwischen der ersten und zweiten Kammer wird
hergestellt aus einem semipermeablen mikroporösen oder undurchlässigen Polymer und ist für den Durchgang des
Wirkstoffs und der osmotischen Mittel undurchlässig.
/14
Das undurchlässige Polymer ist darüber hinaus für den Durchgang von Flüssigkeit undurchlässig. Die
Materialien, die angewandt werden, um semipermeable und mikroporöse Trennwände zu bilden, sind die oben
erwähnten Materialien. Materialien, die angewandt werden zur Bildung von undurchlässigen Trennwänden,
umfassen hochdichtes Polyethylen und Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Aluminiumfolien, die mit
Polyethylen beschichtet sind, inerte organische und anorganische Materialien und ähnliches. Die Trennwand
kann hergestellt werden aus zusammengesetzten Schichten wie anorganischenMaterialien, die zu einem Polymer zugesetzt
sind, zum Beispiel Calciumphosphat, das zu
Celluloseacetat zugesetzt ist, um eine inaktive Trennwand zu bilden. Außerdem können die Materialien für die
Trennwand zunächst granulatförmig vorliegen und auf die erste Kammer aufgepreßt werden ,und anschließend kann
die zweite Kammer auf die Trennwand aufgepreßt werden unter Anwendung von Standardverfahren zur Herstellung
von Schichttabletten. Allgemein besitzt die Trennwand 15
eine Dicke von ungefähr 50,8 bis 25^ pm (2 bis 10 mil)
und dient weiter dazu, die Integrität der ersten und zweiten Kammer aufrechtzuerhalten.
Der Ausdruck Öffnung,wie er hier verwendet wird, umfaßt
Mittel und Methoden, die geeignet sind, um den Wirkstoff aus der Kammer abzugeben. Die Öffnung geht durch die
semipermeable Wand oder durch die semipermeable mikroporös laminierte Wand hindurch und stellt eine Verbindung
zwischen der Kammer und dem Äußeren der Vorrichtung da. Der Ausdruck umfaßt echte Durchgänge oder Bohrungen
durch die Wand ,die hergestellt worden sind mit Hilfe mechanischer Verfahren oder durch Abbau eines abbaubaren
Elements wie eines Gelatinestopfens in der Umge-
/15
bung der Anwendung. Allgemein besitzt die Öffnung einen Querschnitt (Durchmesser) von 25,4 bis 381 um
(1 bis 15 mil) in der Wand oder dem Laminat. Eine genauere Beschreibung der osmotischen Öffnungen und
der maximalen und minimalen Dimensionen einer solchen Öffnung sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899
beschrieben.
Die osmotisch wirksamen Mittel oder osmotisch wirk-"10
samen Verbindungen, die in der ersten Kammer oder zweiten Kammer verwendet werden können, umfassen organische
und anorganische Verbindungen oder lösliche Stoffe, die einen osmotischen Druckgradienten gegenüber.der äußeren
Flüssigkeit über die semipermeable Wand erzeugen. Osmotisch wirksame Mittel oder osmotisch wirksame Verbin?-
dungen umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliusulfat, Kaliumhydrogenphosphat,
Mannit, Harnstoff, Saccharose und ähnliches. Osmotisch wirksame Mittel sind bekannt aus den
US-PS 3 854 770, 4 077 407 und 4 235 236.
Der Ausdruck Wirkstoff, wie er in der Beschreibung und
den Ansprüchen verwendet wird, umfaßt physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die eine· lokale oder
systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren (einschließlich Menschen, Vögeln, Fischen und Reptilien) hervorrufen.
Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung
solche Substanzen, die auf das Zentralnervensystem wirken wie Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psychische
Anregungsmittel, Tranquilizer, Beruhigungsmittel, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel,
Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetica, Musklekontraktionsmittel, antimikrobielle
Mittel, Antimalariaraittel, hormoneile Wirkstoffe, Kontrazeptiva, Sympathomimetica, Diuretica, Antiparasiten-
/16
331008
mittel, Neoplastica (Antitumormittel), hypogluchemische
Mittel, Nährstoffe, Ophthalmica, Elektrolyte
und ähnliches. Die bevorzugt in den einzelnen Kammern enthaltenen und daraus abgegebenen Wirkstoffe umfassen
unterschiedliche Wirkstoffe in der ersten und in der zweiten Kammer wie beispielsweise entzündungshemmendes
und antipyretisches Mittel, entzündungshemmendes und analgetisches Mittel, Bronchodilator und Vasodilator,
ß-Blocker und Diureticum, ß-Blocker und ß-Blocker, ß-Blocker und Vasodilator, ß-Antagonist
und Muskelrelexans, ß-adrenerger-Antagonist und HistarminrezeptoivAntagonist, Antihistermin und Dekongestationsmittel,
ß-adrenerger Stimulator und Muskelrelaxans, antihypertensives (blutrücksenkendes)
Mittel und Diureticum, Analgeticum und Analgeticum, Antispasmoticum (spasmolytisches Mittel) und anticholinerges
Mittel, Tranquilizer und anticholinerges
Mittel, anticholinerges Mittel und Histamin-Rezeptor
Antagonist und ähnliche.
Beispiele für Wirkstoffe,die in der ersten Kammer und.
in der zweiten Kammer enthalten sein können, umfassen Prenalterol in der ersten Kammer und Hydralazin in der
zweiten Kammer wie sie bei chronischen congestiven Herzerkrankungen zur Kurz- und Langzeittherapie verwendet
werden, Propranolol in der ersten Kammer und Hydralazin in der zweiten Kammer zur Behandlung von Bluthochdruck,
Acetophenetidin in einer Kammer und Aspirin in einer anderen Kammer zur analgetisch und antiinflammatorischen
Therapie, Phenacetin in einer Kammer und Ethoxyacetanilid in der anderen Kammer zur antipyretischen und
analgetischen Therapie, Magnesiumtrisilicat in einer
Kammer und Aspirin in der anderen Kammer zur analgetischen und antaciden Therapie, Cyptenamintannat in einer
Kammer und Methylclothiazid in der anderen Kammer
/17
zur Behandlung von Bluthochdruck, Meprobamat in einer Kammer und Pentaerythrit-tetranitrat in der anderen
Kammer zur Prophylaxe und zur Behandlung von Angina Pectoris und in der ersten und zweiten Kammer Theophyllin
und Ephedrin zur ambulanten Behandlung von Asthma, Theophyllin und■Albuterol, Ketolifen und
Theophyllin, Spironolacton und Hydrochlorthiazid,
Chlorthalidon und Spironolacton und ähnliches. Die Menge an Wirkstoffe in jeder Kammer liegt allgemein
bei 0,05 ng bis 1000 mg, wobei unterschiedliche Vorrichtungen einzelne Kammern aufweisen, enthaltend
1 mg, 5 mg, 100 mg, 200 mg usw. Wirkstoffe sind unter
anderem bekannt aus Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14, Aufl., 1970 verlegt bei Mack Publishing
Co., Easton, PA; und aus American Drug Index, 1976, verlegt.bei J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA.
Der in den Kammern der Vorrichtung vorhandene Wirkstoff
kann in verschiedenen Formen vorliegen, zum Beispiel als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, Wirkstoffvorstufen,
pharmakologisch verträgliche Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat,
Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat.Bei sauren Wirkstoffen können Salze von Metallen,
Aminen oder organischen Kationen, zum Beispiel quaternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate
von Wirkstoffen wie Ester, Ether und Amide, die Löslichkeitseigenschaften
besitzen, die sie zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung geeignet machen,
können ebenfalls angewandt werden. Der Ausdruck Wirkstoffzubereitung
bedeutet, wie er hier verwendet wird, den Wirkstoff oder den Wirkstoff in verschiedenen Formen
in irgendeiner Ausführungsform gemischt mit einem nicht toxischen osmotisch wirksamen Mittel in der ersten
oder zweiten Kammer. Der Wirkstoff kann in der
/18
Kammer als Suspension, Dispersion, Paste, Creme, in Form von Teilchen, als Granulat, Emulsion, Pulver
oder ähnliches vorliegen.
Die erfindungsgemäße durch Osmose wirksame Vorrichtung wird nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel
werden bei einer Herstellungsweise ein Wirkstoff und gegebenenfalls ein osmotisch wirksames Mittel
und andere Bestandteile, die in einer Kammer vorhanden sein können, in fester, halbfester, feuchter oder
verpreßter Form durch übliche Verfahren wie durch Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder mit Hilfe
von Walzen vermischt und dann zu einer vorgewählten Form verpreßt. Eine Trennwand wird gebildet durch Formen,
Aufsprühen, Aufpressen oder Eintauchen einer Oberfläche des gepreßten Formkörpers in das die Trennwand bildende
Material. Die zweite Kammer wird gebildet durch Verpressen eines Wirkstoffs oder gegebenenfalls eines
Wirkstoffs und eines osmotisch wirksamen Mittels zu einer vorgewählten Form, die der oben erwähnten Form
entspricht, und dann fest mit der Trennwand verbunden oder ein Wirkstoff und ein osmotisch wirksames
Mittel können direkt auf die Trennwand aufgepreßt werden. Schließlich werden die beiden Kammern
mit einer semipermeablen Wand umgeben oder mit einer laminierten Wand. Gegebenenfalls kann das System 10
hergestellt werden, indem zunächst eine Kammer erzeugt wird durch Verpressen eines Wirkstoffs in einer Standardtablettißrvorrichtung
zu einer vorbestimmten Form, die dann unter Bildung der Kammer mit einem die Wand
bzw. Hülle bildenden Material überzogen wird. Anschließend wird die andere Kammer hergestellt, indem
der Wirkstoff auf die erste Kammer aufgepreßt wird. Schließlich werden die beiden Kammern gemeinsam mit einer
Wand umgeben, aus einem semipermeablen Material
/19
und ein Durchgang wird durch die Wand in Jeder
Kammer gebohrt unter Bildung des Systems 10 mit zwei voneinander getrennten Kammern und zwei voneinander
getrennten öffnungen zur Abgabe der Wirkstoffe aus dem System 10.
Die Kammern können,wie unmittelbar oben beschrieben,
durch an sich bekannte Verfahren miteinander verbunden werden oder sie können,wie in den oben ange-
Ί0 gebenen Figuren gezeigt,als Qsnzes hergestellt werden.
Ein geeignetes Verfahren zum Verbinden der Kammern besteht darin, daß man eine Scheibe oder dünne Schicht
eines nicht toxischen Klebemittels auf die miteinander zu verbindenden Oberflächen aufbringt unmittelbar bevor
man sie zu der fertigen Struktur zusammenfügt. Klebemittel, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen
semipermeablen Siliconkleber, Cellulosenitrat, Celluloseacetat,
Vinylacetat und Vinylchlorid-Klebemittel,
Acrylharze, Aldehydharze, wasserlösliche Gummen, wässrige Dispersionen von Paraffinen, monomere Ester von
d—Cyanoacrylsäure, Harnstoffverbindungen und ähnliches.
Diese Klebemittel sind unter anderem angegeben in den US-PS 3 547 771, 3 552 994, 3 598 781, 3 627 559,
3 627 609, 3 755 044 und 3 759 264, der DE-PS 2 009 und der GB-PS 577 735. Die Kammern können auch miteinander
verbunden werden durch Verfahren wie Verschweißen, Verpressen, nacheinander Gießen der Kammern in einer
Form mit zwei Hohlräumen, Überlagern und ähnliches.
Die Wände, Schichten und Trennschicht, die das System bilden, können durch verschiedene Verfahren miteinander
verbunden werden wievHochirequenzschweißen, das saubere
Ränder und feste Wände, Schichten und Trennwände ergibt. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man den
/20
Wirkstoff oder das osmotisch wirksame Mittel in einem Strom von Luft und einem wandbildenden oder
schichtbildenden Mittel bewegt, bis die Wand oder Schicht auf den Wirkstoff aufgebracht ist. Dieses
Verfahren ist geeignet, um dieWände und Schichten unabhängig voneinander zu bilden. Dieses Verfahren
ist unter anderem beschrieben in US-PS 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, 1959
und a.a.O. Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Techniken zur Herstellung der Wände und Schichten wie
Überziehen im Trommelmischer (pan coating) können angewandt werden, wobei die Materialien (für die Wand)
durch nach und nach Aufsprühen der Polymerlösung auf
den Wirkstoff bei gleichzeitigem Stürzen in einem Trommelmischer aufgebracht werden. Andere übliche Verfahren
sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences von
Remington, 14. Auflage, S. 1626 bis 1678, 1970, verlegt bei Mack Publishing Company, Easton, Penna.
Die mikroporöse Schicht kann gegebenenfalls auch hergestellt werden aus mikroporösen wandbildenden Polymeren,
die im Handel erhältlich sind oder sie kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die
mikroporösen Materialien können zunächst hergestellt und dann zu der Vorrichtung verarbeitet werden durch
"etched nuclear tracking'^durch Kühlen einer Lösung eines
fließfähigen Polymers unter seinen Gefrierpunkt, wodurch das Lösungsmittel in Form in dem Polymer dispergierter
Kristalle verdampft, und anschließendes Härten des Polymers und anschließende Entfernung der Lösungsmittelkristalle,
durch kalt oder heiß Verstrecken eines Polymers bei niedriger oder hoher Temperatur bis Poren entstehen,
durch Auslaugen einer löslichen porenbildenden Komponente aus dem Polymer mit Hilfe eines geeigneten
/21
■Lösungsmittels-' und durch Lösen oder Auslaugen eines
Porenbildners aus der Wand einer Vorrichtung bei der Anwendung. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen
Materialien sind angegeben in Synthetic Polymer Membranes von R.E. Kesting, Kapitel .4 und 5, 1971 verlegt
bei McGraw Hill, Inc.; Cehmical Reviews, Ultrafiltration, Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934; Polymer Eng.
and Sei., Bd. 11 Nr. 4, S. 284 bis 288, 1971; J. Appl.
Poly. Sei., Bd. 15, S. 811 bis 829, 1971 und in den
US-PS 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528.
Allgemein besitzt die semipermeable Wand eine Dicke von
50,8 bis 5Ö8/um, wobei eine Dicke von 101,6 bis 304,8/um
bevorzugt ist. Die Trennwand zwischen den Kammern besitzt
im allgemeinen eine Dicke von 25,4 bis 177,8/um, wobei
50,8 bis 127/um bevorzugt sind. Bei laminierten Wänden
besitzt die Schicht eine Dicke von 50,8 bis 254/um, wobei 50,8 bis 127/um bevorzugt sind. Natürlich liegen
auch dünnere und dickere Wände, Schichten und Trennwände für die Verwendung zusammen mit zahlreichen Wirkstoffen
und osmotisch wirksamen Substanzen im Rahmen der Erfindung.
Beispiele für Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wand und der Schichten umfassen inerte
anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wand- und Schichtmaterialien und das daraus hergestellte System
nicht angreifen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen aus der Gruppe der wässrigen Lösungsmittel,
Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatischen Kohlenwasserstoff
e,halogenierten Lösungsmittel, cycloaliphatische^ aromatischen ,heterocyclischen Lösungsmitteln
und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton-alkohol, Methanol, Ethanol,
/22
Isopropyl-alkohol, Butyl-alkohol, Methylacetat,
Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutyl-keton,
Methyl-propyl-keton, η-Hexan, η-Heptan,
Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykol-monoethylacetat,
Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan,
Nitroprppan, Tetrachlorethan, Ethyl-ether, Isopropyl-ether,
Cyclohexan, Cyclo-octan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether,
Wasser und deren Gemisch wie Aceton und Wasser,Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol,
Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol sowie deren Gemische.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung zur geregelten und kontinuierlichen Abgabe von den beiden Wirkstoffen
Hydralazin und Metoprolol an eine biologische Umgebung wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde
eine einen Kern (Reservoir) bildende Masse, die in einer Kammer enthalten sein sollte, hergestellt aus
50 mg Hydralazin-hydrochlorid, 208 mg Mannit, 8 mg Hydroxy-propyl-methylcellulose und 8 mg Stearinsäure
durch Vermischen des HydralazinhydroChlorids und des Mannits und durch Pressen des Gemisches durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm janschließendes Lösen der Hydroxy-propyl-methylcellulose in einem
70:30 Gemisch ( Gew/Gew,) von Ethanol und Wasser und Zugabe des Hydralazin-Mannit-Gemisches zu der nassen
Hydroxy-propyl-methylcellulose und 10 min langes Mischen
/23
-P--25-
aller Bestandteile. Anschließend wurde das Gemisch
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2 mm gegeben* auf einer Platte ausgebreitet und 18 bis 24 h
in einem Ofen bei 500C getrocknet. Das getrocknete Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen Mischer gegeben und die
Stearinsäure zu dem Gemisch zugegeben und weitere 10 min gemischt.
Ein zweites einen Kern (Kammer) bildendes Gemisch,
umfassend 190 mg Metoprololfumarat, 10 mg Polyvinylpyrrolidon und 3 mg Magneslumstearat wurde hergestellt,
indem zunächst das Metoprololfumarat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben anschließend
das Polvinyl-pyrrolidon in einem 70:50 (Gew./Gew.) Gemisch von Ethanol und Wasser gelöst und das Metoprololfumarat
in einen Mischer gegeben und das nasse Polyvinylpyrrolidon zugesetzt wurde. Die Bestandteile wurden 10 min
gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2 mm gegeben und 24 h im Ofen bei 500C getrocknet.
Anschließend wurde das trockene Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen
Mischer gegeben und das Magnesiumstearat zugesetzt und die Bestandteile erneut vermischt.
Eine Kammer enthaltend 275 mg der Hydralazin-hydrochlorid-Zubereitung,
wie oben beschrieben , wurde hergestellt, indem man die Masse in eine konvexe runde Form von 1,1 cm
einbrachte und den Drehkopf der Presse bis zum Kompressionspunkt
drehte, wobei die Masse zu der gewünschten Form verpreßt wurde. Der Drehkopf wurde auf
die Ausgangsstellung zurückgedreht und 100 mg festes. Celluloseacetat über die verpreßte Hydralizin-Zubereitung
unter Bildung einer Trennwand aufgestrichen. Anschließend
wurde eine andere Kammer bestehend im wesentlichen aus
/24
200 mg der Metoprololfumarat-Zubereitung, wie oben beschrieben, hergestellt durch Einbringen der Zubereitung
in die Form in Kontakt mit der Trennwand und dann gegen die Trennwand gepreßt. Die beiden zusammengefügten
Teile wurden dann in einer Wirbelbeschichtungsvorrichtung mit einer Wand bzw. Hülle aus semipermeablemCelluloseacetat
überzogen aus einer die Wand bildenden Masse, umfassend 85 % Celluloseacetat
mit einem Acetylanteil von 36 96 und 15 96 Hydroxypropyl-methylcellulose#gelöst
in einem Gemisch von 80 Gew.-Teilen Methylenchlorid und Metnanol. Die
beiden Teile wurden mit der Celluloseacetat-Lösung · unter Bildung einer semipermeablen Wand mit einer Dicke
von 152,4/um überzogen. Die überzogenen Teile bzw. Kammern wurden in einem Ofen mit Zwangsumluft eine Woche
bei 5O0C getrocknet und mit einem Laser eine Öffnung in die Wand der einen Kammer und anschließend eine
öffnung in die Wand der zweiten Kammer gebohrt. Die öffnungen besaßen einen Durchmesser von 254/um zur
Abgabe jedes Wirkstoffs aus der Vorrichtung. Das durch Osmose wirksame System zeigte eine Abgabegeschwindigkeit
von 2mg/h für Hydraliζin-hydrochlorid und
13 mg/h für Metropololfumarat.
Ein durch Osmose wirksames therapeutisches System in Form einer zur oralen Verabreichung geeigneten Vorrichtung
zur Abgabe von zwei Wirkstoffen an den Magen-Darm-Trakt wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 275 mg
einer Wirkstoffzubereitung, bestehend im wesentlichen aus 18,2 % Hydrazalin-hydrochlorid, 75,9 % Mannit,
2,9 % Hydroxy-propyl-methylcellulose und 3 % Stearinsäure
in einer handelsüblichen Manestytablettiermaschine bis zu einer Stoke's Härte von 8 kg verpreßt.
/25
Λ ti *»(·«
Anschließend wurde ein Tropfen flüssiges Celluloseacetat
auf eine Oberfläche der verpreßten Masse aufgebracht. Dann wurden 203 mg einer Wirkstoffzubereitung
bestehend im wesentlichen aus 93»5 % Metropololfumarat,
5 % Polyvinyl-pyrrolidon und 1,5 % Magnesiura-
. - stearat in die Manesty Presse auf das Celluloseacetat
aufgebracht, das eine Trennwand zwischen den beiden verschiedenen WirkstoffZubereitungen bildete. Anschließend wurde die Masse zu einer Stoke1S Härte
1-0 von 8 kg verpreßt. Die beiden zusammengefügten Wirkstoffzubereitungen
wurden dannin einer Wirbelvorrichtung
zuerst-mit einer inneren Schicht, bestehend aus 65 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von
36 % und 35 % Hydroxy-propyl-methylcellulose bis zu
einer Dicke von 99,1/um aus Methylenchlorid-Methanol
überzagen und anschließend mit einer äußeren Schicht,
bestehend im wesentlichen aus 85 % Celluloseacetat und 15 % Hydroxy-propyl-methylcellulose,unter Bildung
einer 25,4/um dicken Schicht aus einer Lösung in Methylenchorid-Methanol. Die durch Osmose wirksame
Vorrichtung wurde 120 h unter Zwangsumluft■in einem
Ofen bei 50°C getrocknet und eine Öffnung von 254/um
durch das die Hydralazinkaramer bildende Laminat und
eine zweite ebenfalls 254/um große Öffnung durch das die
Metropolkammer bildende Laminat gebohrt.
Die Verfahren der Beipsiele 1 und 2 wurden angewandt
zur Herstellung von Abgabevorrichtungen, die in getrennten Kammern Salbutamol und Theophyllin, Chlordiazepoxid-hydrochlorid
und Clidinium-bromid, Acetaminophen und Oxycodon, Pindolol und Thiazid, Cimetidin
und Salbutamol, Burimamid und Pirenzepin, Cimetidin und Propanthelin, Cimetidin und Isopropamid und ähnliches
enthielten.
/26
- as-
Die neuen erfindungsgemäßen durch Osmose wirksamen Systeme sind Mittel^ um präzise Abgabegeschwindigkeiten
in der Anwendungsumgebung zu erreichen, während gleichzeitig der Zusammenhalt und der Charakter des osmotischen
Systems und der Wirkstoffe erhalten bleiben.
Es wurde entsprechend den Beispielen 1 und 2 gearbeitet zur Herstellung einer zur oralen Verabreichung
geeigneten durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtung t enthaltend in einer ersten Kammer 7,3 % Hydralazinhydrochlorid,
30,6 % Mannit und in der zweiten Kammer 42,6 % Oxprenolol-sebacinat und 14,1 % Natrium-bicarbonat.
Die Trennwand zwischen der ersten und der zweiten Kammer bestand im wesentlichen aus 5,4 % Hydroxy-propylcellulose
und die Wand der Vorrichtung bestand aus 40 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %,
42 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 18 % Hydroxy-propyl-methylcellulose. In der Fig.
ist die Abgabegeschwindigkeit von Hydralazin-hydrochlorid
in mg/h und in Fig. 6 die kumulative Menge.an Hydralizin-hydrochlorid, die über die Zeit abgegeben
worden ist, angegeben, Fig. 7 zeigt die Abgabegeschwindigkeit von Oxprenolol-sebacinat in mg/h und
Fig. 8 die kumulative Menge, die über die Zeit aus der Vorrichtung abgegeben worden ist.
/27
-39-
Bei der AnwendungVVird der Wirkstoff
aus jeder Kammer getrennt abgegeben, indem durch die Wand jeder Kammer mit einer durch die Permeabilität
der "Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand
gesteuerten Geschwindigkeit Flüssigkeit eingesaugt
wird, wodurch in jeder Kammer eine Lösung entsteht, die den Wirkstoff enthält und durch die Öffnung mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird»
wird, wodurch in jeder Kammer eine Lösung entsteht, die den Wirkstoff enthält und durch die Öffnung mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird»
■ . *) der erfindungsgemäßen Vorrichtung
Leerseite
Claims (6)
1. Durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung zur geregelten
Freisetzung von Wirkstoffen an eine biologische Umgebung, bestehend im wesentlichen aus
a) einer Wand (12) aus einem semipermeablen Material,
das für den Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist, und die umgibt und
bildet
b) eine erste Kammer (13), enthaltend eine Wirkstoffzubereitung
(18,19), die über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit einen osmotischen
Druckgradienten erzeugt/
c) eine zweite Kammer (14), enthaltend eine Wirkstoffzubereitung (19,20), die ebenfalls über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit
einen osmotischen Druckgradienten erzeugt,
d) einer Trennwand (.15) zwischen der ersten und· zweiten
Kammer, die aus einem Material besteht, ausgewählt aus der Gruppe der semipermeablen,mikroporösen und undurchlässigen Materialien
/2
e) einer ersten.Öffnung (16) in der Wand, die die
erste Kammer (13) mit dem Äußeren der Vorrichtung
verbindet und
f) einer zweiten Öffnung (17) in der Wand, die die zweite Kammer (14) mit der Umgebung verbindet.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung in der
ersten und/oder zweiten Kammer eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs und ein j osmotisch wirksames Mittel enthält.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Kammern unter-
schiedliche Wirkstoffe enthalten.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen Verabreichung
geeignet ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die die erste Kammer bildende
Wand aus einem anderen Material besteht und/oder eine andere Dicke besitzt als die die zweite Kammer
bildende Wand.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß die die erste und/oder
zwei te von. Id ende Wand (12) aus einem Laminat aus einer
semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht besteht.
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