DD289466A5

DD289466A5 - Verwendung asymmetrischer membranen in freigabevorrichtungen

Info

Publication number: DD289466A5
Application number: DD89332166A
Authority: DD
Inventors: John R Cardinal; Scott M Herbig; Richard W Korsmeyer; Jeelin Lo; Kelly L Smith; Avinash G Thombre
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1988-08-30
Filing date: 1989-08-29
Publication date: 1991-05-02
Also published as: PT91560A; FI102515B1; PT91560B; NO893450L; RU2093147C1; CN1125573A; DK424489A; MY104183A; IE892771L; IL91398A; MX173942B; EP0357369B1; DK175178B1; NZ230470A; CA1338552C; ZA896586B; KR900002821A; YU47422B; NO179232B; ES2041006T3

Abstract

Die Erfindung stellt eine Vorrichtung fuer die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine dafuer vorgesehene Umgebung und ein Verfahren zum Herstellen einer Vorrichtung zur Verfuegung, die einen Kern der genannten Substanzen, mit oder ohne einen oder mehrere Traegerstoffe, umfaszt, der durch eine oder mehrere asymmetrische Membranen umgeben ist.{kontrollierte Medikamentenfreigabe; Redardzubereitungen; Herstellungsverfahren; Freigabevorrichtung; Tabletten; Kapseln; Kuegelchen; Perlen; asymmetrische Membranen}

Description

Hierzu 44 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung und ein Verfahren zum Herstellen einer solchen Vorrichtung.

-3- 289 466 Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Asymmetrische Membranen, die aus einer sehr dünnen, dichten Haut, gestützt durch eine dickere, poröse, substrukturale Schicht, bestehen, werden bei der Entsalzung von Salzlösungen durch Umkehrosmose in weitem Umfang eingesetzt. Die Technologie für die Herstellung wirtschaftlich einsetzbarer asymmetrischer Membranen für die Umkehrosmose wurde von Lob und Surirajan (Adv. Chem. Ser. 38,117 [1962J) entwickelt und wird fortlaufend verbessert.

Asymmetrische Membranen aus Potychinoxalinen wurden bei der Trennung gasförmiger Mischungen eingesetzt (US Patent 4732586).

Während in der Literatur die Beschreibungen von Tabletten, Kapseln und Vielfachteilchen (Granulaten), die aktive Substanzen durch Diffusion oder osmotische Pumpen freisetzen, fn großer Fülle vorhanden sind, gibt es bisher keine, die das Freisetzen von aktiven Substanzen mit Hilfe einer Vorrichtung mit einer Beschichtung lehren, welche aus einer asymmetrischen Membran besteht.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die vorgenannten Nachteile zu vermeiden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanzen) in eine dafür vorgesehene Umgebung und ein Verfahren zum Herstellen einer solchen Vorrichtung zur Verfugung zu steifen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadu rch gelöst, daß die Vorrichtung einen Kern aus diesen Substanzen, mit oder ohne einen oder mehrere Trägerstoff(e), umfaßt, dervon einer oder mehreren asymmetrischen Membran(en), umgeben ist.

Ein bevorzugtes Merkmal der Vorrichtung ist eine Membran, die permeabel und nicht perforiert ist, und bei der die Freigabe entweder im wesentlichen durch osmotisches Pumpen oder im wesentlichen durch Diffusion erfolgt.

Eine dritte bevorzugte Ausführungsform ist eine Vorrichtung, worin die asymmetrische Membran ein Celluloseester oder Ethylcellulose ist. Eine vierte bevorzugte Ausführungsform ist eine Vorrichtung in Form einer Tablette, einer Kapsel oder einer Perle bzw. eines Kügelchens.

Eine fünfte bevorzugte Ausführungsform ist eine Vorrichtung mit einer Membran, die semipermeabel und nicht perforiert ist, worin die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgt und die Vorrichtung in Form einer Kapsel, einer Tablette oder einer Perle bzw. eines Kügelchens vorliegt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner eine Tablette, eine Kapset oder eine Perle bzw. ein Kügelchen zum Verabreichen an ein Lebewesen, weiche eine oder mehrere pharmazeutisch aktive Substanz(en) über einen bestimmten Zeitraum hinweg in diesem Lebewesenfreisetzt und weiche einen Kern aus dieser Substanz oder diesen Substanzen, mit oder ohne einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, enthält, wobei dieser Kern von einer oder mehreren asymmetrischen Membran(en) umgeben ist.

Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Tablette, eine Kapset oder eine Perle bzw. ein Kügelchen, die/das oral verabreicht wird, und bei der/dem die Freisetzung in die Flüssigkeit des Gastrointestinaltraktes dieses Lebewesens hinein erfolgt.

Bevorzugt ist eineTablette, eine Kapsel oder eine Perle bzw. ein Kugelchen, worin dfe aktive Substanz ein blutdrucksenkendes Mittel ist.

Besonders bevorzugt sind Prazosin, NifedipTn, Trimazosin und Doxazosin.

Ebenso bevorzugt ist eine Tablette, eine Kapseföder eine Perle bzw. ein Kügelchen, worin die aktive Substanz ein Angstzustände lösendes Mittet Ist. Besonders bevorzugt sind Hydroxyzin und Sertralin.

Ebenfalls bevorzugt Ist eine Tablette, eine Kapsel oder eine Perle bzw. ein Kügelchen, worin die aktive Substanz ein gerinnungshemmendes Mittel Ist. Besonders bevorzugt ist Dazmergrel.

Ebenso bevorzugt ist eine Tablette, eine Kapseloder einePerle bzw. ein Kügefchen, worin die aktive Substanz ein den Blutzucker senkendes Mittel ist Besonders bevorzugt ist Glipizid.

Ebenfalls bevorzugt Ist eineTablette, Kapsel oder Perle, worin die aktive Substanz ein Dekongestionsmittel, ein Antihistaminikum oder ein Mittel gegen Husten oder Erkältung ist. Besonders bevorzugt sind Brompheniramin-, Dexbrompheniramin- und Chlorphenlramin-MateatejPhenylephrin- und Pseudoephedrin-Hydrochloride und Cetlrizin.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Herstellen einer Tablette für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanzen In eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei die Tablette aus einem Kern dieser aktiven Substanzen, mit oder ohne einen oder mehrere Träger, besteht, dervon einer asymmetrischen Membran umgeben Ist, worin diese Membran mit Hilfe eines Phasenlnverslons-Verfahrens (Umkehrphasen-Polymerisationsverfahrens) hergestellt wird.

Bevorzugt ist ein Naßverfahren, welches die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten dieses Kerns mit einer Lösung, die etwa 10 bis 20 Gew.-% eines Celluloseesters oder Ethylcellulose und fakultativ etwa 0 bis 35Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält,

b) Eintauchen des beschichteten Kerns In ein Abschreckbad und

c) Trocknen.

In diesem Verfahren bevorzugt ist die Verwendung von Celluloseacetat 398-10 in einer Menge von 15Gew.-%, und die porenbildenden Substanzen sind bevorzugt Formamid, Essigsäure, Glycerin, ein (Cj-CJ-Alkanol, Natriumacetat, wäßriges Wasserstoffperoxid oder Polyvinylpyrrolidon. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethanol als porenbildendem Mittel, vorhanden in einer Menge von 30 Gew.-%, oder die Verwendung von Glycerin als porenbildendem Mittel, vorhanden in einer Menge von 10Gew.-%.

Ein zweites bevorzugtes Naßverfahren zum Herstellen von Tabletten umfaßt die folgenden Schritte:

a) Beschichten des Kerns mit einer Lösung, die etwa 10 bis 20Gew.-% eines Celluloseesters oder Ethylcellulose und fakultativ etwa 0 bis 40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält,

b) Eintauchen des beschichteten Kerns in Wasser, bis sich die Membran verfestigt hat,

c) Eintauchen des beschichteten Kerns in Isopropanol, bis das Wasser durch Isopropanol ersetzt ist,

d) Eintauchen des beschichteten Kerns in Hexan, bis das Isopropanol durch Hexan ersetzt ist, und Trocknen. Bevorzugt in diesem Verfahren ist die Verwendung von Celluloseacetat 398-10 in einer Menge von 15Gew.-%, und die porenbildenden Substanzen sind bevorzugt Formamid, Essigsäure, Glycerin, ein (Ci-CJ-Alkanol, Natriumacetat, wäßriges Wasserstoffperoxid oder Polyvinylpyrrolidon. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethanol als porenbildendem Mittel, vorhanden in einer Menge von 30Gew.-%.

Ein anderes bevorzugtes Phaseninversions-Verfahre.n (Umkehrphasen-Polymerisationsverfahren) zum Herstellen von Tabletten ist ein Trockenverfahren, welches die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten des Kerns mit einer Lösung', die etwa 10 bis 20Gew.-% eines Celluloseesters oder Ethylcellülose und etwa 20 bis 40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält, und

b) Trocknen der Tablette.

In diesem Verfahren bevorzugt ist die Verwendung von Celluloseacetat 398-10 in einer Menge von 15Gew.-%, und die porenbildenden Substanzen umfassen bevorzugt Glycerin, Wasser, Butanol und Ethanol, vorhanden in einer Menge von 1,9, 2,7, 11,7bzw.21,7Gew.-%.

Ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen einer Kapsel zur kontrollierten Freigabe einer oder mehrerer aktiver/aktiven Substanzen in eine dafür vorgesehen Umgebung, wobei diese Kapsel einen Kern aus den genannten aktiven Substanzen, mit oder ohne eine oder mehrere Träger, enthält, umgeben von einer asymmetrischen Membran, wobei diese Membran durch ein Phaseninversions-Verfahren (Umkehrphasen-Polymerisationsverfahren) gebildet wird. Bevorzugt ist ein Naßverfahren, welches die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten einer dornförmigen Vorrichtung, deren Größe und Form den inneren Abmessungen der gewünschten Kapsel entsprechen, mit einer Lösung, die etwa 10 bis 20Gew.-% eines Celluloseesters oder Ethylcellülose und fakultativ etwa 0 bis 40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält,

b) Eintauchen der beschichteten Vorrichtung in ein wäßriges Abschreckbad,

c) Trocknen,

d) Entfernen der Kapselhülse von der Vorrichtung,

e) Füllen der Kapselhülse mit dem Kernmaterial und

f) Verschließen der Kapsel.

In diesem Verfahren bevorzugt ist die Verwendung von Celluloseacetat 398-10 in einer Menge von 16Gew.-%, und die porenbildende(n) Substanz(en) ist/sind Formamid, Essigsäure, Glycerin, ein (C₁-C₄J-AIkBnOl, Natriumacetat, wäßriges Wasserstoffperoxid und/oder Polyvinylpyrrolidon. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethanol und Glycerin als poren bildenden Substanzen, vorhanden in einer Menge von 28 bis 8 Gew.-%. Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Verwendung von Glycerin als porenbildender Substanz, vorhanden in einer Menge von 10Gew.-%, Ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Perlen oder Kügelchen für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiven/r Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei diese Perlen öder Kügelchen einen Kern aus den genannten aktiven Substanzen, mit oder ohne einen oder mehrere Träger, enthält, der von einer asymmetrischen Membran umgeben ist, worin diese Membran durch ein Phaseninversions-Verfahren (Umkehrphasen-Polymerisationsverfahren) gebildet wird

Bevorzugt ist ein Trockenverfahren, welches die folgenden Schritte umfaßt:

a) Sprühtrocknen einer Suspension der genannten aktiven Substanzen in Form von Perlen oder Kügelchen, die von einer Lösung umhüllt sind, welche etwa 10 bis 20 Gew.-% eines Celluloseesters oder Ethylcellülose und etwa 20 bis 40 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/rSubstanz(en) in Aceton enthält, in eine Kammer hinein, die auf etwa 25 bis 95°C gehalten wird, und

b) Abtrennen der getrockneten Perlen oder Kügelchen von überschüssigem Polymeren durch Sieben oder mit Hilfe von Zyklonen.

Bevorzugt innerhalb dieses Verfahrens ist die Verwendung einer porenbildenden Mischung, die 38% des Gesamtgewichts ausmacht und aus Ethanol, Butanol, Wasser und Glycerin zusammengesetzt ist, die in Mengen von 57,31,7 bzw. 5Gew.-% vorliegen, und der Celluloseester ist bevorzugt Celluloseacetat 398-10, vorhanden in einer Menge von 15 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist das Sprühtrocknen unter einem Druck von 10 bis 100 psi (0,70 bis 7,00kp/cm*) Überdruck in eine Kammer von Atmosphärendruck.

Ebenfalls bevorzugt innerhalb dieses Verfahrens zum Herstellen von Perlen oder Kügelchen ist ein Naßverfahren, welches die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten des Kerns aus aktiven Substanzen in Form von Perlen oder Kügelchen mit einer Lösung, die etwa 10 bis

20 Gew.-% eines Celluloseesters oder Ethylcellülose und fakultativ etwa 0 bis 40 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält,

b) Eintauchen der beschichteten Perlen oderKügelchen in ein wäßriges Abschreckbad,

c) Entfernen der Kügelchen, nachdem sich die Membran verfestigt hat, und Trocknen.

Bevorzugt in diesem Verfahren ist die Verwendung von Celluloseacetat 398-10 in einer Menge von 15Gew.-%, und die porenbildende Substanz ist bevorzugt Ethanol, das in einer Menge von 33Gew.-% vorliegt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Freisetzen von einer oder mehreren aktiven Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung, welches das Plazieren einer Vorrichtung in diese Umgebung umfaßt, die diese aktiven Substanzen, umgeben von einer asymmetrischen Membran, enthält.

Bevorzugt in diesem Verfahren ist eine Vorrichtung, die eine Tablette, eine Kapsel oder eine Perle bzw. ein Kügelchen ist.

Besonders bevorzugt ist eine solche Vorrichtung, worin die Membran permeabel und nicht perforiert oder perforiert ist und die Freisetzung im wesentlichen durch Diffusion oder durch osmotisches Pumpen erfolgt. Ebenfalls besonders bevorzugt ist eine

solche Vorrichtung, worin die Membran semipermeabel und nicht perforiert ist und die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine kapseiförmige Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung von einer oder mehreren aktiven Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei diese Vorrichtung einen Kern aus diesen Substanzen, mitoderohneTräger, enthält, derin eine Kapsel eingeschlossen ist, deren Ober-und/oder Unterseite aus einer oder mehreren asymmetrischen Membranen) besteht Bevorzugt ist eine solche Vorrichtung, worin die Membran permeabel und perforiert oder nicht perforiert ist. Besonders bevorzugt ist eine solche Vorrichtung, in der die Freisetzung durch osmotisches Pumpen erfolgt.

Schließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen einer Kapselhüfse, die für die kontrollierte Freigabe von einer oder mehreren aktiven Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung verwendet werden soll, wobei diese Hülse aus einer asymmetrischen Membran besteht und worin diese Membran durch ein Phaseniversions-Verfahren (Umkehrphasen-Polymerisationsverfahren) gebildet wird.

Bevorzugt ist ein Naßverfahren, wefches diefolgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten einer dornförmigen Vorrichtung, deren Größe und Form die inneren Abmessungen der gewünschten Kapsel vorgibt, mit einer Lösung, die etwa 10 bis 20Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und fakultativ etwa 0 bis 40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält,

b) Eintauchen der beschichteten Vorrichtung in ein wäßriges Abschreckbad,

c) Trocknen und

d) Entfernen der Kapselhülse von der Vorrichtung.

Bevorzugt in diesem Verfahren ist die Verwendung von Celluloseacetat 398-10 in einer Menge von 16Gew.-% und die porenbildende(n) Substanzfen) ist/sind bevorzugt Formamid, Essigsäure, Glycerin, ein (C,-C,)-AIkanol, Natriumacetat, wäßriges Wasserstoffperoxid und/oder Polyvinylpyrrolidon. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethanol und Glycerin als porenbildenden Substanzen, vorhanden in einer Menge von 28 bzw. 8 Gew.-%. Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Verwendung von Glycerin als porenbildender Substanz, vorhanden in einer Menge von 10Gew.-%.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Hersteifen einer perlen- bzw. kugelchen-, tabletten- oder kapseiförmigen Vorrichtung für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei diese Vorrichtung einen Kenr aus diesen aktiven Substanzen, mit oder ohne Träger, enthält, der von mehr als einer asymmetrischen Membran umgeben ist, wobei diese Membranen durch ein Phaseninversions-Verfahren (Umkehrphasen-Polymerisationsverfahren) hergestellt werden.

Bevorzugt ist ein Trockenverfahren, welches die Sprühbeschichtung dieser Vorrichtung, die im temperaturkontrollierten Luftstrom eines Wirbelbett-Beschichtungssystems suspendiert ist, mit einer Lösung umfaßt, die etwa 5 bis 10Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und etwa 35 bis 40 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen in Aceton enthält, bis die gewünschte Anzahl an asymmetrischen Membranen aufgebracht ist. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ethanol als Porenbildner und Celluloseacetat 398-10 als Membranmaterial.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Herstellen einer Tablette für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrere aktiver Substanzen in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei diese Tablette einen Kern dieser aktiven Substanzen, mitoder ohne einenoder mehrere Träger, umfaßt,der von einerasymmetrischen Membran umgeben ist, wobei diese Membran durch ein Phaseninversions-Verfahren (Umkehrphasen-Suspensionsverfahren) hergestellt wird. Bevorzugt ist ein Trockenverfahren, welches das SprQhbeschichten dieses Kerns in einer einen perforierten Kessel umfassenden Beschichtungsvorrichtung mit einer Lösung einschließt, die etwa 10 bis 15 Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und etwa 20 bis40Gew.-%an einer oder mehreren porenbildenden Substanzfen) in Aceton enthält. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ceiluloseacetat398-10 und Glycerin, Wasser, Butanol und Ethanol zusammen als Porenbildner in einer Menge von Jeweils 2,2,8,12,4 bzw. 22Gew.-%.

Figur 1 zeigt den REM-fRasterefektronenrnikroskopie-lQuerschnitt einer Tablettenbeschichtung aus einer asymmetrischen Membran, die vorihrerVerwendung eine dichte, nicht perforierte Haut besitzt. Die Membran war dem Verfahren des Beispiels 1 folgend hergestellt worden, wobei ein Umkehrphasen-Naßverfahren unter Verwendung von Celluloseacetat als Membranmaterial und Formamid als porenbildender Substanz eingesetzt worden war.

Figur 2 zeigt den REM-QuerschnitteinerTablettenbeschichtung auseiner asymmetrischen Membran mit einer nicht perforierten, dichten Haut Die Tablettenmembran war nach dem Verfahrendes Beispiels 2 hergestellt worden, wobei ein Umkehrphasen-Naßverfahren verwendet worden war, bei dem die beschichtete Tablette in ein wäßriges Abschreckbad eingetaucht wurde. Figur 3 zeigt eine REM-Aufnahme einer mit einer nicht perforierten asymmetrischen Membran beschichteten Tablette, die nach dem Verfahren des Beispiels 3 unter Verwendung eines Umkehrphasen-Trockenverfahrens hergestellt worden war. Figur 4zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Antihypertoniku ms Trimazosin aus einermit einerasymmetrischen Membran beschichteten Tablette, wie sie in Beispiel 1 hergestellt worden war, und aus einer ähnlichen Tablette, die mit einer dichten Membran beschichtet ist, wobei durch die Membran ein Loch gebohrt ist.

Figur 5 zeigt die Geschwindigkeit der Freisetzung des Antihypertonikums Trimazosin auf osmotischer Basis aus einer mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Tablette, die gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt worden war. Figur 6 zeigt die Wirkung verschiedener Mengen der porenbildenden Substanz Formamid auf die Freisetzungsgeschwindigkeit einer mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Tablette, die dem Verfahren des Beispiels 8 folgend hergestellt worden war.

Figur 7 ist ein Diagramm, das die Veränderungen der Freisetzungsgeschwindigkeit des Antihypertonikums Doxazosin aus einer mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Tablette bei Veränderungen des osmotischen Drucks der Kernmatrix zeigt Die Figuren 8,9,10 und Π sindREMs,die den Effekt steigender Mengen der porenbildenden Substanz Glycerin auf die Größeder Löcher oder Öffnungen in der dichten Membran einer mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Tablette zeigen, die wie in Beispiel Π hergestellt worden war.

Figur 12 zeigt die REM-Aufnahme der dichten Haut einer mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Tablette, die nach einem Umkehrphasen-Naßverfahren, wie es in Beispiel 12 beschrieben ist, hergestellt worden war, worin Natriumacetat als porenbildende Substanz verwendet wird.

Figur 13 zeigt einen REM-Querschnitt durch eine Kapselwand, die aus einer dem Verfahren des Beispiels 15 folgend hergestellten asymmetrischen Membran gebildet war.

Figur 14 zeigt die Freisetzungsrate von Doxazosin aus Kapseln, die aus einer asymmetrischen Membran hergestellt worden waren, in Medien unterschiedlicher osmotischer Drücke,

Figur 15 ist eine REM-Abbildung der äußeren Oberfläche und des Querschnitts einer aus einer asymmetrischen Membran ' hergestellten Kapsel, wobei Glycerin als porenbildende Substanz verwendet worden war.

Figur 16zeigt eine REM-Aufnahme der Oberfläche und des Querschnitts eines Kügelchens bzw. einer Perle, das/die mit einer asymmetrischen Membran überzogen und dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren folgend hergestellt ist.

Figur 17 zeigt eine REM-Aufnahme der Oberfläche und des Querschnitts einer dreifach mit einer asymmetrischen Membranschicht überzogenen Perle bzw. eines solchen Kügelchens, die bzw. das wie in Beispiel 21 hergestellt worden war.

Auffallend ist, daß nur eine einzige dichte Haut sichtbar ist.

Figur 18 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit von Doxazosin aus mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Perlen oder Kügelchen, die ein bis drei Beschichtungen einer asymmetrischen Membran besitzen.

Figur 19 stellt die Freisetzungsgeschwindigkeit von Doxazosin aus Kügelchen bzw. Perlen, die mit einer dreifachen asymmetrischen Membran beschichtet sind, in Lösungen verschiedener osmotischer Drücke hinein dar.

Figur 20 zeigt eine REM-Aufnahme der Oberfläche, mit Makroporen, einer von einer asymmetrischen Membran umgebenen Perle bzw. eines solchen Kügelchens, die/das nach einem Umkehrphasen-Trockenverfahren wie in Beispiel 23 hergestellt worden war.

Figur 21 zeigt die Freisetzung von Trimazosin aus mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Perlen in Wasser und in eine Magnesiumsulfat-Lösung. Die Membran war nach dem Umkehrphasen-Naßverfahren wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt worden.

Figur 22 zeigt eine REM-Aufnahme des Querschnitts einer Kapselwand, die aus einer Ethylcellulose enthaltenden asymmetrischen Membran hergestellt worden war, wie in Beispiel 27 beschrieben.

Figur 23 zeigt einen rasterelektronenmikroskopisch aufgenommenen Querschnitt einer Kapselwand, die aus einer asymmetrischen Celluloseacetat-butyrat-Membran, wie in Beispiel 28 beschrieben, hergestellt worden war.

Figur 24 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand, die aus einer asymmetrischen Membran, hergestellt mit einer Mischung von Ethylcellulose und Celluloseacetat, gebildet war (Beispiel 29).

Figur 25 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand, die aus einer asymmetrischen Membran, hergestellt aus einer Mischung von Celluloseacetat-butyrat und Ethylcellulose, gebildet war (Beispiel 30).

Figur 26 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, hergestellt aus einer Mischung von Celluloseacetat-butyrat und Celluloseacetat (Beispiel 31).

Figur 27 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet mit Celluloseacetat-propionat und hergestellt gemäß Beispiel 32.

Figur 28 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet aus Nitrocellulose und hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 33.

Figur 29 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran aus Celluloseacetat- phthalat, hergestellt gemäß Beispiel 34.

Figur 30 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet mit Celluloseacetat-trimellitat und hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 35.

Figur 31 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts einer Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, die dem Verfahren des Beispiels 36 folgend aus Polyvinylalkohol hergestellt worden war.

Figur 32 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand einer asymmetrischen Membran, gebildet aus Ethylenvinylalkohol und hergestellt gemäß Beispiel 37.

Figur 33 zeigt eine REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, die dem Verfahren des Beispiels 38 folgend aus Polyurethan hergestellt worden war.

Figur 34zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet mit Polyvinylidenfluorid und hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 39.

Figur 35zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet aus Polysulfon und hergestellt gemäß Beispiel 40.

Figur 36 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet mit Poly(methacrylsäuremethylester) nach dem Verfahren des Beispiels 41.

Figur 37 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, nach dem Verfahren des Beispiels 42 aus Polyamid hergestellt.

Figur 38 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, hergestellt aus einer Mischung von Ethylcellulose und Celluloseacetat-phthalat nach dem Verfahren des Beispiels 43.

Figur 39 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Kapselwand aus einer asymmetrischen Membran, hergestellt aus einer Mischung von Ethylcellulose und Celluloseacetat-trimellitat nach dem Verfahren des Beispiels 44.

Figur 40 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Wand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet aus Ethylcellulose auf einer medikamenthaltigen Perle bzw. einem solchen Kügelchen und hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 45.

Figur 41 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch eine Wand aus einer asymmetrischen Membran, gebildet aus Celluloseacetat-butyrat auf einer medikamenthaltigen Perle bzw. einem solchen Kügelchen und hergestellt nach Beispiel 46.

Figur 42 zeigt den Ein- und Austritt von Wasser und die entsprechenden Freisetzungsgeschwindigkeiten aus verschiedenen Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt gemäß Beispiel 47.

Figur 43 zeigt die REM-Aufnahme eines Querschnitts durch die mehrfachen Schichten aus asymmetrischen Membranen aus Celluloseacetat auf Perlen bzw. Kügelchen gemäß Beispiel 49.

Figur 44 zeigt die Freisetzungsgeschwindigkeit einer aktiven Substanz aus Kapseln, die aus asymmetrischen Membranen unter Verwendung verschiedener Anteile von Weichmachern wie in Beispiel 52 beschrieben hergestellt worden waren.

Wie weiter oben bereits vermerkt, besteht eine asymmetrische Membran aus zwei Bereichen oder Membranschichten. Die Unterstruktur ist relativ dick und von Natur aus sehr porös. Die Unterstrukturträgt den anderen Teil der Membran, eine sehr dichte, dünne Haut.

Die Substanzen, aus denen die asymmetrischen Membranen der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, bestehen vornehmlich aus Cellulosederivaten. Insbesondere bestehen sie aus Celluloseestern und -ethern, nämlich den Mono-, Di- und Triacyfestern, worin die Acylgruppe 2 bis4 Kohlenstoffatome enthält, und niederen Alkylethern von Cellulose, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Die Celluloseester können auch gemischte Ester, beispielsweise Celluloseacetat-butyrat, oder eine Mischung von Celluloseestern sein. Die gleiche Variationsbreite gilt auch für die Celluloseether und umfaßt auch Mischungen von Celluloseestern und Celluloseethern. Andere Cellulosederivate, die man bei der Herstellung der asymmetrischen Membranen der vorliegenden Erfindung verwenden kann, umfassen diejenigen Substanzen, die Bestandteile von Membranen für die Umkehrosmose sind und schließen Cellulosenitrat, Acetaldehyd-Dimethylcellulose, Celluloseacetat-ethylcarbamat, Celluloseacetat-phthalat.Celluloseacetat-methylcarbamat, Celluloseacetat-succinat, Celluloseacetat-dimethaminoacetat, Celluloseacetat-ethylcarbonat, Celluloseacetat-chloracetat, Celluloseacetat-ethyloxalatfCelluloseacetat-methylsulfonat, Celluloseacetat-butylsulfonat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Cellulosecyanoacetat, Celluloseacetat-trimellitat und Cellulosemethacrylateein.

Diese Substanzen können durch Acylierung von Cellulose mit den entsprechenden Säurenanhydriden oder Säurehalogeniden gebildet werden. Einige der gängigen Celluloseester sind im Handel erhältlich. Celluloseacetat394-60,398-10 und 400-25, die jeweils einen Acetylgehalt von 39,4,39,8 bzw. 40% besitzen, können von Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee, erworben werden. Neben den Cellulosederivaten umfassen Substanzen, die für die Herstellung asymmetrischer Membranen von Wert sind, Polysulfon, Polyamid, Polyurethan, Polypropylen, Ethylen-vinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohol, Ethyfenvinylalkohol, Polyvinylidenfluorid, Polymethylmethacrylat und viele andere.

Wie bereits erwähnt, ist nun gefunden worden, daß Tabletten und Granulate („Mehrfachteilchen") oder Kügelchen/Perlen mit einer asymmetrischen Membran überzogen werden können, und daß Kapselhülsen aus einer asymmetrischen Membran hergestellt werden können, und zwarfür die Freigabe einerodermehrerer Substanzen in eine dafürvorgesehene Umgebung, die sich über einen gewissen Zettraum erstreckt.

Das Verfahren, durch das diese Membran gebildet wird, istein Umkehrphasen-Verfahren („Phaseninversionsverfahren) (R. E. Kesting, „Synthetic Polymeric Membranes", Wiley-Interscience, 2. Auflage, 1985). In diesem Verfahren wird die Phasentrennung einer Polymerlösung in einer derartigen Weise Induziert, daß eine strukturierte, durchgehende Polymerphase entsteht. Beim Herstellen der Membran der vorliegenden Erfindung kann ein Naßverfahren oder ein Trockenverfahren verwendet werden. Beim Naßverfahren wird das Polymere in einem Solvens-System gelöst, das aus einem oder mehreren Solventien besteht. Ein RIm dieser Lösung wird auf eine Freigabevorrichtung aufgebracht, insbesondere auf einer Tablette, einer Perle/einem Kügelchen oder einer Kapselform, und im Anschluß an eine Zeit für die Lufttrocknung, die nicht zwingend ist, wird die beschichtete Vorrichtung in ein Abschreckbad eingetaucht, das aus einem Solvens besteht, in welchem das Polymere nicht löslich ist, in welchem jedoch das ursprüngliche Polymer-Solvens-System löslich ist. Das Abschreckbad extrahiert das Solvens oder die Solventien aus dem Film der aufgebrachten Polymerlösung, was zum Ausfallen des Polymeren in Form einer strukturierten Membran auf der Vorrichtung führt. Im Naßverfahren können mehrere Bäder verwendet werden, wobei das Polymere Tm ersten Bad ausgefällt wird und sich die anderen Bäder anschließen, um das Trocknen der Membran zu erleichtern. Im Naßverfahren kann/können auch eine oder mehrere porenbildende Substanz(en) verwendet werden, um die poröse Natur der Unterstrukturder Membranzu vergrößern. Diese porenbildenden Substanzen sind im allgemeinen schlechte Lösungsmittel für das Polymere und werden im allgemeinen im Abschreckbad zu der Zeit gelöst, wenn das Polymere ausgefällt wird. DasTrockenverfahren liefert ebenfalls eine asymmetrische Membran,und hierbei wird ein Solvenssystem fürdas Polymere und eine porenbildende Substanz verwendet, die ein Nicht-Lösungsmittel fürdas Polymere ist. Wie beim Naßverfahren wird die Vorrichtung mit einer Lösung des Polymeren und der porenbildenden Substanz beschichtet; im Trockenverfahren läßt man jedoch das Solvens vollständig abdampfen. Damit esgelingt, mit Hilfedes Trockenverfahrens eine asymmetrische Membran zu bilden, ist es erforderlich, daß dasSoIvensoder die Solventien schnellerals die porenbildende Substanzverdampfen. Außerdem darf die porenbildende Substanz kein Lösungsmittel fürdas Polymere sein.

Wie bereits oben erwähnt, werden porenbildende Substanzen verwendet, um die Porosität der Unterstruktur der asymmetrischen Membran einzuregeln. Die Porentunnel in der Unterstruktur des Polymeren können sich durch die dichte Haut erstrecken, was in Makroporen oder einer Reihe von Löchern auf der äußeren Haut der Vorrichtung bewirkt So ist es durch eine Steigerung der Menge der porenbildenden Substanz möglich, von einer Vorrichtung mit einer porösen Unterstruktur und einer nicht perforierten Haut zu einer Vorrichtung mit einer hochgradig perforierten Haut überzugehen (Figuren 8,9,10 und 11 — Beispiel 11).

Porenbildende Substanzen im Naßverfahren umfassen Formamid, Essigsäure, Glycerin und Alkenole mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, 10%iges, wäßriges Wasserstoffperoxid und Polyvinylpyrrolidon sowie Kombinationen hiervon. Natriumacetat oder andere anorganische Salze können als Porenbildner verwendet werden, da sie sich in den Polymer-Solventien nicht lösen und aus dem ausgefällten Polymeren ausgelöst werden, wenn das Abschreckbad ein wäßriges Bad ist, wobei Makroporen in der dichten Membran oder Haut zurückbleiben. Geeignete porenbildende Substanzen fürdas Trockenverfahren umfassen Glycerin, Wasser, Alkenole, Öle, oberflächenaktive Mittel, Glycole oder Kombinationen hiervon. Schnelle Druckabfälle während des Ausfällens des Polymeren können ebenfalls die Bildung von Makroporen verstärken, wenn das Trockenverfahren zur Anwendung kommt. Beispielsweise kann das unter Druck erfolgende Sprühtrocknen von Perlen oder Kügelchen, die mit einer Polymerlösung beschichtet sind, in eine Kammer mit niedrigerem Druck zur Bildung von Makroporen führen (Figur 20—Beispiel 23). Wenn die erfindungsgemäße Vorrichtung fürden Gebrauch bei MenschoderTier vorgesehen ist, sollte der Porenbildner pharmazeutisch annehmbar sein. Es sollte zur Kenntnis gelangen, daß im Fall einiger polymerer Beschichtungssubstanzen wenig oder keine porenbildende(n) Substanz(en) benötigt wird/werden, um die gewünschte asymmetrische Membran zu erzeugen.

Beschichtungen aus asymmetrischen Membranen mit Makroporen durch die äußere Haut (perforierte Membranbeschichtungen) können auch dadurch hergestellt werden, daß man die Bedingungen des Abschreckbades entsprechend einregelt. Das Anheben der Temperatur des Abschreckbades auf Temperaturen nahe dem Siedepunkt des Solvens, das in der Polymerbeschichtungs-Lösung verwendet wird, bewirkt ein schnelles Verdampfen des Solvens und die Bildung von Makroporen infolge des Ausfällens des Polymeren im Abschreckbad. Andere Nicht-Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, können dem Abschreckbad zugesetzt werden, um die Bildung von Makroporen in den Membranbeschichtungen zu bewirken. Auf diese Weise können entweder perforierte oder nicht perforierte Membranen erzeugt werden, jeweils in Abhängigkeit von der Temperatur und Zusammensetzung des Abschreckbades.

Beschichtungen aus asymmetrischen Membranen, die Makroporen durch die äußere Haut enthalten, können auch dadurch hergestellt werden, indem man Membran-Beschichtungen unter Verwendung von zwei oder mehr inkompatiblen Polymeren herstellt. Die Quantität der Makroporen durch die Oberfläche kann durch Variation der Konzentrationen der inkompatiblen Polymeren zueinander eingeregelt werden. Auf diese Weise kann man eine Struktur der äußeren Oberfläche der Membranbeschichtungen erzeugen, die entweder perforiert oder nicht perforiert ist, jeweils in Abhängigkeit von den eingesetzten Polymeren und deren Konzentrationen in der Beschichtungslösung (Figur 24 - Beispiel 29). Makroporen können sich auch in situ durch Aufbrechen der dichten Haut, die sich direkt oberhalb eines Kanals der Unterstruktur befindet, entwickeln. So wird eine nicht perforierte Membran während ihres Einsatzes perforiert.

Die aktiven Substanzen und Träger werden entweder durch Diffusion oder durch osmotisches Pumpen oder eine Kombination von beiden aus der erfindungsgemäßen Vorrichtung freigesetzt (Figur 5- Beispiel 6). Die Freigabe durch Diffusion ist ein passiver Vorgang, bei welchem die aktive Substanz aus einem Bereich hoher Konzentration (dem Inneren der Vorrichtung) in einen Bereich niedrigerer Konzentration (die Umgebung der Vorrichtung) wandert. Die Freigabe durch osmotisches Pumpen bedient sich verschiedener osmotisch wirksamer Verbindungen im Kern der Vorrichtung. Diese osmotisch wirksamen Verbindungen sind die treibende Kraft der Vorrichtung und bewirken, daß im Inneren der Vorrichtung ein höherer osmotischer Druck herrscht als in der äußeren Umgebung, da im Falle eines medizinischen Mittels, das oral an einen menschlichen Patienten verabreicht wird, wäßrig sein dürfte. Solche osmotisch wirksamen Substanzen umfassen Zucker wie z. B. Saccharose, Lactose, Fruktose, Mannitol und dergleichen; ferner wasserlösliche Salze, beispielsweise.Natriumchlorid, Natriumcarbonat, Kaliumchlorid, Calciumchlorid und Natriumsulfat, ferner wasserlösliche Säuren, Alkohole, oberflächenaktive Mittel und ähnliches. Wenn die erfindungsgemäße Vorrichtung für die Verwendung bei Mensch oder Tier vorgesehen ist, sollten die die Osmose beschleunigenden Substanzen pharmazeutisch annehmbar sein.

Andere in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen vorhandene Träger umfassen z.B. wasserlösliche Bindemittel wie Polyethylenglycol, Gelatine, Agar, Carboxycellulose, Ethylrnethylcellulose, Polyvinylalkohol, wasserlösliche Stärke, Polyvinylpyrrolidon und ähnliches; wasserunlösliche Bindemittel umfassen Celluloseacetat, Polyurethan, Epoxide und dergleichen. Träger können Gleitmittel umfassen, beispielsweise Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum wie auch organische Säuren und anorganische und organische Basen, um das Auflösen der aktiven Substanzen zu erleichtern, wenn diese freigesetzt werden.

Die Umgebung, die für die Freisetzung vorgesehen ist, kann in weitem Maße schwanken und Menschen- und Tierkörper, Erde, Pflanzenoberflächen, Luft, wäßrige Medien und Speisen und Getränke umfassen.

Die aktiven Substanzen, die für die Freisetzung vorgesehen sind, können völlig unterschiedlicher Natur sein; sie können Arzneimittel, Nährmittel öder -stoffe, Regulatoren für das Pflanzenwachstum, Düngerstoffe, Biozide, Insektizide, Pestizide, Pheromone, Germizide und ähnliches sein und z. B. auch gängige Verwendung finden, beispielsweise als Raumdeodorantien, Mittel zum Chloren von Schwimmbecken, Geschmacksstoffe, Riechstoffe und Mittel zum Vertreiben von Insekten. Wenn die aktive Substanz ein Arzneimittel ist, kann ein Antihypertonikum, ein Mittel gegen Angstzustände, ein Bronchodilatator, ein blutzuckersenkendes Mittel, ein Mittel gegen Husten oder Erkältung, ein Antihistaminikum, ein Dekongestionsmittel, ein Mittel gegen Krebs, ein Mittel gegen Ulcera, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Hypnotikum oder schlafförderndes Mittel, ein Sedativum, ein Tranquilizer, ein Anästhetikum, ein den Muskeltonus herabsetzendes Mittel, ein Antikonvulsivum, ein Antidepressivum, ein Antibiotikum, ein Analgetikum, ein antivirales Mittel etc. sein. Weiterhin können solche Arzneimittel in Form einer Lösung, einer Dispersion, einer Salbe oder Paste, einer Creme, von Teilchen, eines Granulates, einer Emulsion, einer Suspension oder eines Pulvers vorliegen.

Auch die Formen der erfindungsgemäßen Vorrichtungen können äußerst unterschiedlich sein. Sie können in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Kügelchens/einer Perle, vorliegen, die zur Verabreichung eines medizinischen Mittels an einen Menschen vorgesehen sind, oder, wenn es sich um eine Kapsel handelt, können sie ausreichend groß sein, um als Bolus für die Verabreichung von medizinischen Mitteln an Wiederkäuer verwendet zu werden. Ferner können Tabletten derart dimensioniert sein, daß man sie für einen langer andauernden Zeitraum zum Chloren von Schwimmbadwasser oder zum Freisetzen großer Mengen anderer aktiver Substanzen verwenden kann. Um die Natur der Membran der erfindungsgemäßen Vorrichtungen und die Verfahren zum Freisetzen aktiver Substanzen aus dem Kern dieser Vorrichtungen zusammenzufassen, sei gesagt, daß die Membran durchlässig sein kann, was bedeuten soll, daß sowohl Solvens als auch aktives Material die Membran passieren kann, und daß sie unperforiert sein kann, was bedeuten soll, daß es keine sichtbaren Makroporen in der dichten, dünnen Haut gibt. Wenn die Haut ausreichend stark oder der osmotische Druck im Kern ausreichend niedrig ist, kann die Freisetzung aus dieser Vorrichtung im wesentlichen durch Diffusion erfolgen (der Ausdruck „im wesentlichen" impliziert, daß der größte Teil, d. h. über 50% der Freisetzung mittels dieses Freisetzungsmechanismus erfolgt). Wenn sich in situ in der dünnen Haut Makroporen bilden, wird die Freisetzung aus der Vorrichtung auch weiterhin durch Diffusion erfolgen. Wenn der Kern der Vorrichtung osmotisch wirkende Verbindungen oder Substanzen enthält, kann der osmotische Druck die Haut über den Kanälen der Unterstruktur aufbrechen, und dann wird die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgen. Die Membran kann auch permeabel und perforiert sein. Die Freigabe oder Freisetzung ohne osmotisch wirksame Substanzen wird im wesentlichen durch Diffusion erfolgen, sofern die aktive Substanz nicht selbst osmotisch aktiv ist. Bei Anwesenheit von die Osmose verstärkenden Substanzen im Kern der Vorrichtung kann die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgen. Die Membran kann auch semipermeabel sein, was bedeuten soll, daß nur das Solvens die Membran passieren kann, und unperforiert sein. Wenn der Druck innerhalb des Kerns der Vorrichtung ausreichend groß ist, können sich in situ Makroporen bilden, wie bereits oben erwähnt, und die Freisetzung wird im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgen.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Substanzen aus den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung kann durch den Freisetzungsmechanismus, die Membran-Permeabilität, die Natur der Trägerstoffe, die Größe der Vorrichtung und die Größe und Anzahl der in der Haut der Membran vorhandenen Makroporen eingestellt werden. Im allgemeinen werden die aktiven Substanzen bei der Freigabe durch osmotisches Pumpen schneller freigesetzt als durch Diffusion, wenn alle anderen Faktoren dieselben stnd.Trägerstoffe, die das Auflösungsvermögen der aktiven Substanz verbessern, beschleunigen die Freisetzung aus der Vorrichtung. Ebenso erleichtern große und zahlreiche Makroporen die schnelle Freisetzung der aktiven Substanzen durch Diffusion. Ein anderer Faktor, der die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflussen kann,ist die Dicke der Membran und die Anzahl der Membranbeschichtungen auf der Vorrichtung. Bei Perlen/Kügelchen wird die Verwendung von mehrfachen Membranbeschichtungen die Freigabe an aktiven Substanzen verlangsamen (Rgur 18—Beispiel 21). Das Vorliegen von einem oder mehreren Weichmachern im Material, das für die Herstellung der asymmetrischen Membran verwendet wird, kann die Permeabilität dieser Membran und damit die Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Substanz beeinflussen. Im allgemeinen steigern hydrophile Weichmacher wie Glycerin die Permeabilität und die Freisetzungsgeschwindigkeit, während hydrophobe WeichmacherwieTriethylcitratdie Permeabilität und die Freisetzungsgeschwindigkeitsenken (Figur 44-Beispiel 52). Das Verfahren zum Herstellen einerTablettenvorrichtung, die von einerasymmetrischen Membran umgeben ist, besteht, sofern es sich um ein Umkehrphasen-Naßverfahren handelt, aus dem Tauchbeschichten einer Standardtablette, die die jeweils gewünschten aktiven Substanzen und gewünschte inerte Trägerstoffe in einer Lösung enthält, die etwa 10 bis 20Gew.-% eines Cellulosederivate oder anderer polymerer Substanzen und fakultativ 0 bis 35 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in einem Solvens enthält, das auch Ethylacetat, Methylethylketon, Dimethylformamid, Aceton, Dioxan oder Kombinationen hiervon besteht. Sofern porenbildende Substanzen verwendet werden, sollten diese die oben diskutierten Kriterien erfüllen. Die beschichtete Tablette wird dann in ein wäßriges Abschreckbad eingetaucht, entfernt und getrocknet. Alternativ kann die Tablette nach ihrer Entfernung aus dem wäßrigen Tauchbad vom Wasser befreit werden, indem sie im Anschluß daran in ein weiteres wasserlösliches, das Polymerenicht lösendes Solvens wiez. B. Isopropanol eingetauchtwird. Die Tablette kann nun getrocknet werden oder sie kann in ein Bad aus einem noch stärker flüchtigen Solvens als Isopropanol eingetaucht werden, beispielsweise Hexan, Pentan oder Cyclohexan. Diese im Anschluß an das Wasserbad eingesetzten weiteren Bäder dürfen das Polymerenicht tosen. Der Zweck der auf das wäßrige Abschreckbad folgenden Bäder ist es, das Trocknen unter Erhalt der Membranstrukturzu erleichtern.

Das Verfahren für die Herstellung einerTablettenvorrichtung, die von einer asymmetrischen Membran umgeben ist, umfaßt dann, wenn das Umkehrphasenverfahren ein Trockenverfahren ist, das Tauchbeschichten dieser Standardtablette mit einer Lösung, die 10 bis 20Gew.-% des Cellulosederivate oder der anderen polymeren Substanzen und 20 bis 40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen in einem Solvens enthält, das unter Aceton, Methylenchlorid, Dioxan und Mischungen hiervon ausgewählt ist Die beschichtete Tablette wird dann entfernt und getrocknet.

Wie bereits weiter oben erwähnt, können Perlen oder Kügelchen mehrfache Beschichtungen mit asymmetrischen Membranen aufweisen. Dies erfordert eine oder mehrere Wiederholungen eines der Verfahren, die oben aufgeführt sind. Die Herstellung von Kapselhülsen, die aus einer asymmetrischen Membran hergestellt sind, besteht aus Eintauchen einer Kapselform in eine Lösung von 10 bis 20Gew.-% eines Cellulosederivats oder anderen polymeren Substanzen und fakultativ 0 bis40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildendenArSubstanz(en) in einem Solvens wie z.B. Aceton oder Dioxan. Die beschichteten Kapselformen können in ein wäßriges Abschreckbad eingetaucht (Umkehrphasen-Naßverfahren) und getrocknet werden, oder sie können an der Luft getrocknet werden, ohne daß man sie in ein wäßriges Abschreckbad eintaucht. Alternativ können die beschichteten Kapselformen durch eine Reihe von Bädern geführtwerden, wie es oben fürdie Tabletten beschrieben ist.

Die getrockneten Kapseln werden von den Formen entfernt und mit dem gewünschten Kernmaterial gefüllt, und ein Kapseloberteil wird auf den gefüllten unteren Abschnitt gesetzt Die Kapsel wird auf passende Art und Weise verschlossen, beispielsweise indem ein überlappender Streifen rund um die Verbindungsstelle von Kapselober-und Unterteil aufgebracht wird.

Wie schon weiter oben erwähnt, werden von dieser Erfindung auch Kapseln umfaßt, bei denen entweder das Oberteil oder das Unterteil aus einer asymmetrischen Membran gebildet ist und der andere Teil aus einem nicht-permeablen oder semipermeablen Material besteht

Die Herstellung von Kügelchen/PerlenoderGranulaten(„MuItiparticulates")_rdie von einer asymmetrischen Membran umgeben sind, kann unter Verwendung eines Umkehrphasen-Naß-oder-Trockenverfahrens durchgeführt werden. Wenn das Trockenverfahren angewendet wird, wird eine Suspension aus aktiven Substanzen und inerten Trägerstoffen in Form von Kügelchen oder Perlen in einerLösung, die 10 bis 20Gew.-% eines Cellulosederivats oder andererpolymererSubstanzen und 20 bis 40 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen in Aceton, Dioxan oder Methylenchlorid enthält, in einen Raum oder eine Kammer hinein sprühgetrocknet, der oder die auf etwa 25 bis 90°C gehalten ist. Die Trennung der trockenen beschichteten Perlen oder Kügelchen von Polymerflocken kann durch Sieben oder den Einsatz üblicher Zyklone erreicht werden.

Das Sprühtrocknen kann mittels einer üblichen rotierenden Scheibe oder durch Sprühen einer Suspension aus beschichteten Kügelchen oder Perlen durch eine übliche Düse in einen Raum oder eine Kammer erfolgen. Die Bildung von Makroparen in den mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Perlen oder Kügelchen wird durch das Sprühtrocknen mit Hilfe einer Düse bei einem Überdruck von 10 bis lOOpsi (0,70 bis 7,00 kp/cm²) gegenüber dem Druck in der Kammer oder dem Raum erhöht. Mit einer asymmetrischen Membran beschichtete Perlen oder Kügelchen können auch durch das Umkehrphasen-Naß verfahren hergestellt werden, welches das Eintauchen der mit einer Lösung von 10 bis 20 Gew.-% eines Cellulosederivats oder anderer potymerer Materialien und fakultativO bis 40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen in Aceton oder Dioxan beschichteten Perlen oder Kügelchen in ein wäßriges Abschreckbad, anschließendes Entfernen der Perlen oder Kügelchen und Trocknen umfaßt.

Die erfindungsgemäßen beschichteten Perlen oder Kügelchen können dann als Freigabesystem verpackt werden. Beispielsweise können die mit der asymmetrischen Membran beschichteten Perlen oder Kügelchen in übliche Gelatinekapseln oder in Kapseln gefüllt werden, die aus einer asymmetrischen Membran bestehen, wenn diese in der Human- oder Veterinärmedizin zur Anwendung gelangen sollen.

Es ist auch gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Vorrichtungen mit Hilfe des Trockenverfahrens mit mehrfachen asymmetrischen Membranen versehen werden können (Figur 43 - Beispiel 49), wozu die Perlen oder Kügelchen, Kapseln oder Tabletten in einem Wirbelbett-Beschichtungssystem vom Wurster-Typ beschichtet werden. Die zu beschichtenden Vorrichtungen können Perlen oder Kügelchen, Tabletten oder gefüllte Kapseln sein, die mit den jeweils geeigneten aktiven Substanzen wie oben definiert hergestellt sind. Wenn es sich um Kapseln handelt, so kann deren Hülse aus einer asymmetrischen Membran oder einer gängigen Hülse, z. B. einer Gelatinehülse, gebildet sein. Die zu beschichtenden Vorrichtungen werden in dem oben erwähnten Wirbelbett-Beschichtungssystem im Kreislauf gehalten, bis die gewünschte Anzahl an Beschichtungen mit asymmetrischer Membran aufgebracht sind. Die Geschwindigkeit des Luftstroms, die Temperatur der Luft und die Geschwindigkeit, mit der die Beschichtung aus der Düse sprüht, sind gängige Parameter, mit denen man die Länge der Zeit, die für das Aufbringen der gewünschten Anzahl an Beschichtungen aus asymmetrischer Membran benötigt wird, einregeln kann. Neben der Verwendung eines Wirbelbett-Beschichtungssystems zur Herstellung von Perlen, Kapseln und Tabletten mit einer Mehrzahl von asymmetrischen Membranen kann auch eine übliche Sprühbeschichtungs-Technik unter Einsatz einer Beschickungsvorrichtung mit rotierendem Kessel verwendet werden

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne auf diese begrenzt zu sein.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Bildung einer Tablettenbeschichtung aus einer asymmetrischen Membran — Naßverfahren Eine Beschichtungslösung wurde aus 15 Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 14 Gew.-% Formamid, gelöst in Aceton, hergestellt, und die Lösung wurde bis zur Verwendung in einem geschlossenen Behälter bei Raumtemperatur gelagert.

Trimazosin-Tabletten, die mit Hilfe von Standardtechniken durch direktes Verpressen hergestellt worden waren und aus 40Gew.-% Trimazosin, 58Gew.-% Avicel PH102 (FMCCorp.) und 2Gew.-% Magnesiumstearat bestanden (Gesamtgewicht 280mg), wurden durch Eintauchen in die Beschichtungslösung und langsames Entfernen aus dieser (das vollständige Herausziehen einer Tablette benötigte etwa drei Sekunden) tauchbeschichtet. Dann wurden die Tabletten bei Raumtemperatur fünf Sekunden lang an der Luft getrockent und dann drei Minuten lang In ein Wasser-Abschreckbad eingetaucht. Direkt nach dem Herausziehen der Tabletten aus dem Wasser-Abschreckbad wurden sie drei Minuten lang in ein Solvens-Austauschbad aus Isopropylalkohol und.

dann in ein Solvens-Austauschbad aus Hexan, ebenfalls für drei.'Minuten, eingetaucht. Dann ließ man die Tabletten mindestens 12 Stunden lang bei Raumtemperatur vollständig an der Luft trocknen.

Die auf die oben beschriebene Weise gebildeten Beschichtungen erwiesen sich als asymmetrisch, wie in Figur 1 dargestellt. Die Beschichtung bestand benachbart zu der Tablette aus einer porösen Schicht, die sich durch beinahe die gesamte Beschichtungsdicke hinzog; an der äußeren Oberfläche hatte sich eine dichte Haut gebildet, die vor der Verwendung nicht perforiert war. Die Gesamtdicke der Membranbeschichtung betrug annähernd 200 μπι, und die Dicke der dichten äußeren Haut betrug weniger als 1 pm.

Beispiel 2

Bildung einer Tablettenbeschichtung aus einer asymmetrischen Membran — Naßverfahren Eine Beschichtungslösung wurde aus 15Gew*-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 14Gew.-% Formamid, gelöst in Aceton, hergestellt, und die Lösung wurde bis zu ihrer Verwendung bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter gelagert.

Trimazosin-Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben tauchbeschichtet und in einem Wasserbad abgeschreckt. Dann ließ man die Tabletten mindestens 12 Stunden lang bei Raumtemperatur vollständig an der Luft trocknen.

Die in der beschriebenen Weise hergestellten Beschichtungen besaßen einen asymmetrischen Aufbau, wie in Figur 2 dargestellt.

Die Beschichtung bestand benachbart zur Tablette aus einer porösen Schicht, die sich durch beinahe die gesamte Dicke der Beschichtung zog; auf deräußeren Oberfläche hatte sich eine dichte Haut gebildet, die vor der Verwendung nicht perforiert war.

Die Gesamtdicke der Membranbeschichtungen betrug annähernd 200 pm, und die Dicke der dichten äußeren Haut betrug weniger als 1 pm.

Beispiel 3

Bildung einer Tablettenbeschichtung aus einer asymmetrischen Membran —Trockenverfahren Eine Beschichtungslösung wurde aus 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), 1,9 Gew.-% Glycerin, 2,7 Gew.-% Wasser, 11,7Gew.-%Butanol und 21,7 Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, hergestellt, und die Lösung wurde bis zu ihrer Verwendung bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter gelagert.

Trimazosin-Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben tauchbeschichtet. Dann wurden die Beschichtungen bei Raumtemperatur in unbewegter Luft bis zur Vollständigkeit getrocknet. Ein Querschnitt dieser Beschichtungen ist in Figur 3 gezeigt. Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, besteht die Membranbeschichtung hauptsächlich aus einer porösen Unterschicht mit einer dünnen, dichten äußeren Haut. Die Gesamtdicke der Membran betrug etwa 125pm. Die äußere Haut war vor der Verwendung nicht perforiert.

Beispiel 4

Freisetzung durch Osmose aus Tabletten, die mit einer asymmetrischen Membranbeschichtung und einer dichten Membranbeschichtung umgeben sind

Einzelne Trimazosin-Tabletten mit einem Gewicht von 265mg und einem Gehalt von 64Gew.-% Trimazosin, 21 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose, 13Gew.-% Stärke und 5Gew.-% Gleitmittel wurden mit einer asymmetrischen Membranbeschichtungg aus Celluloseacetat, die der in Beispiel 1 beschriebenen Beschichtung ähnlich war, und mit einer dichten Membranbeschichtung aus Celluloseacetat umgeben.

Die Beschichtungslösung für die asymmetrische Membran wurde aus 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 27Gew.-% Formamid, gelöst in Aceton, bei Raumtemperatur hergestellt. Nach derTauchbeschichtung wurden die Tabletten 30 Sekunden lang an der Luft getrocknet, bevor sie drei Minuten lang in das Wasser-Abschreckbad eingetaucht wurden. Wie in Beispiel 1 wurden die Tabletten dann drei Minuten lang in ein Solvens-Austauschbad aus Isopropylalkohol und anschließend drei Minuten lang in ein Solvens-Austauschbad aus Hexan eingetaucht, bevorman sie bei Raumtemperatur an der Luft vollständig trocknen ließ. Das Durchschnittsgewicht dieser Beschichtungen betrug 13,3 ± 2,5mg. Auf der Grundlage von Messungen an Beschichtungen, die vorher auf gleiche Weise hergestelltworden waren, ließ sich die Gesamtdicke der Beschichtungen auf diesen Tabletten auf annähernd 250μπη schätzen. Ein Loch mit einem Durchmesser von 340 pm, das als Freigabeöffnung für das Medikament dienen sollte, wurde mechanisch durch die asymmetrische Membranbeschichtung gebohrt

Die Beschichtungslösung für die Beschichtungen aus der dichten Membran wurden bei Raumtemperatur aus 15 Gew.-% Celluloseacetat, 398-10, gelöst in Aceton, hergestellt. Die Tabletten wurden tauchbeschichtet, und dann ließ man sie an der Luft trocknen, bevorsie ein zweites Mal tauchbeschichtet wurden, um die Dicke der Beschichtung zu steigern. Das Durchschnittsgewicht dieser Beschichtungen betrug 25,0 ± 2,2mg—beinahe das Doppelte des Beschichtungsgewichts der Beschichtungen aus der asymmetrischen Membran. Die Dicke dieser dichten Beschichtungen, annähernd 100 μπι (weniger als die Hälfte der Dicke der Beschichtung aus der asymmetrischen Membran) wurde aus dem durchschnittlichen Beschichtungsgewicht, dergemessenen Oberfläche und der beschriebenen Dichte für Celluloseacetat 398-10 berechnet. Die Beschichtungenausder dichten Membran enthielten etwa zweimal soviel Celluloseacetatin den Beschichtungen und waren viel dünner als die Beschichtungen aus der asymmetrischen Membran. Da die dichten Membranen relativ dünn waren, war mehr Beschichtungssubstanzerforderlich,umeinehaltbare Beschichtung zu erzeugen. Ein Loch mit einem ΟϋΓΰπΓηβ35βΓνοη340μΓη, das als Freigabeöffnung für das Medikament dienen sollte, wurde mechanisch durch die dichte Beschichtung gebohrt Untersuchungen bezüglich der Freisetzungsgeschwindigkeit wurden durchgeführt, indem man die Tabletten mit den Beschichtungen aus asymmetrischen und dichten Membranen in 37°C warmes Wasser setzte. Die Freigabe-Profile für beide Typen an beschichteten Tabletten sind in Figur 4 dargestellt Beide Typen beschichteter Tabletten zeigen im Gleichgewichtszustand konstante Freigabegeschwindigkeiten, wie man es von durch Osmose wirkenden Freigabesystemen erwarten sollte. Die im Gleichgewichtszustand beobachtete Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Tabletten, die mit Beschichtungen aus asymmetrischer Membran beschichtet waren, waretwa 65mal höherals diejenige aus denselben Tabletten, die mit dichten Membranen beschichtet waren. Dies zeigt die höhere Wasserdurchgängigkeit durch Beschichtungen aus asymmetrischen Membranen und die daraus folgenden höheren Freisetzungsgeschwindigkeiten im Vergleich zu dichten Beschichtungen aus demselben Material. Die höheren Freisetzungsgeschwindigkeiten, die sich mit den asymmetrischen Beschichtungen erzielen lassen, sind dann von Vorteil, wenn höhere Freisetzungsgeschwindigkeiten eines Medikaments oder von Medikamenten gewünscht werden.

Beispiel 5

Osmotisch wirkende Tabletten mit Beschichtungen aus einer asymmetrischen Membran—mit und ohne durch die Beschichtung gehörtes Loch

Trimazosin-Tabletten mit einem Gehalt an 40 Gew.-%Trimazosin, 58Gew.-% Avicel PH102 (FMC Corp.) und 2Gew.-% Magnesiumstearat und einem Gesamtgewicht von 350 mg wurden mit asymmetrischen Membranbeschichtungen aus Celluloseacetat in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben beschichtet. Ein Loch von 340 μπι wurde mechanisch durch die Beschichtung einiger dieserTabletten gebohrt. Die äußere Haut der Beschichtungen war bis auf die durchgebohrten Löcher durchgehend.

Diese Tabletten wurden bei 37°C in Wasser auf ihre Freigabegeschwindigkeit untersucht. Die Ergebnisse bezüglich der Freisetzungsgeschwindigkeit waren fürTabletten mit und ohne durch die Beschichtung gebohrtes Loch im wesentlichen gleich.

Die durchschnittliche Freisetzungsgeschwindigkeit aus denTabletten mit einem durch die Beschichtung gebohrten Loch betrug 4,4 ±0_r1 mg/Std. im Vergleich zu 4,7 ± O,4mg/Std. aus den Tabletten ohne ein durch die Beschichtung aus asymmetrischer Membran gebohrtes Loch. Die Zeitverzögerung, mit der die Freisetzung des Medikaments begann, betrug für alle Tabletten wenigerals eine Stunde. Tabletten mit einem durch die Beschichtung gebohrten Loch zeigten eine Zeitverzögerung, die etwa halb so groß wie diejenige war, die man für die Tabletten ohne ein durch die Beschichtung gebohrtes Loch beobachtete. Diese Ergebnisse zeigen, daß aus den Poren in der Beschichtung aus der asymmetrischen Membran Arzneimittel ausgeschleust wurde, und daß es nicht notwendig ist, daß Öffnungen für die Freigabe von Medikament in einem getrennten Verfahrensschritt in die asymmetrischen Beschichtungen eingearbeitet werden müssen, wie es bei im Handel erhältlichen osmotisch wirkenden Tabletten notwendig ist, bei denen man sich dichter Beschichtungen bedient.

Beispiel 6

Freisetzung auf osmotischer Basis aus Tabletten, die mit einer asymmetrischen Membran beschichtet sind Tabletten mit einem Gehalt von 40 Gew.-% Trimazosin, 58 Gew.-% Avicel PH102 und 2Gew.-% Magnesiumstearat (Gesamtgewicht 350 mg) wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit einer asymmetrischen Membranbeschichtung aus Celluloseacetat beschichtet

Man bestimmte die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus diesen beschichteten Tabletten, während diese in eine 2,4 gew.-%ige Magnesiumsulfat-Lösung und Wasser eingetaucht waren. Der osmotische Druck der Magnesiumsulfat-Lösung betrug etwa 6atm, während der osmotische Druck einer gesättigten Lösung von Trimazosin und den anderen Tablettenträgern etwa 3 atm betrug. Deshalb gab es keine treibende Kraft auf osmotischer Basis für die Freisetzung von Trimazosin aus diesen Tabletten in die Magnesiumsulfat-Lösung. Die Löslichkeit vonTrimazosin in der Magnesiumsulfat-Lösung ist genauso groß wie dieTrimazosin-Löslichkeit in Wasser, und deshalb kann ein etwaiger Unterschied der Freisetzungsgeschwindigkeiten aus den Tabletten, die in Magnesiumsulfat-Lösung bzw. in Wasser eingebracht sind, nicht unterschiedlichen Konzentrationsgradienten durch die Membran zugeschrieben werden. Zuerst wurden die Tabletten in eine 37°C warme, gerührte Lösung aus 2,4 Gew.-% Magnesiumsulfat eingebracht. Nach etwa 3,5 Stunden wurden die Tabletten aus der Magnesiumsulfat-Lösung entfernt und für ungefährdrei Stunden in Wasser gegeben (das einen osmotischen Druck von Oatm besitzt), und dann wurden sie zurück in frische 2,4 gew.-%ige Magnesiumsulfat-Lösung plaziert. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Trimazosin in die zwei

Lösungen unterscheiden sich um annähernd eine Größenordnung, wie in Figur 5 dargestellt. Wie erwartet war die Freisetzungsgeschwindigkeit in die Magnesiumsulfat-Lösung sehr langsam, da dasTrimazosin nur durch Diffusion in die Magnesiumsulfat-Lösung gelangen konnte; die Freisetzungsgeschwindigkeit des Trimazosins aus der Tablette in Wasser hinein war infolge osmotischen Pumpens wesentlich höher. Sobald dieTriebkraft durch Osmose wegfiel (indem man die Tabletten zurück in eine Magnesiumsulfat-Lösung setzte) sank die Freigabegeschwindigkeit, wodurch die Freisetzung aus diesen beschichteten Tabletten auf osmotischer Basis in überzeugender Weise gezeigt wird. Wenn die Freisetzungsgeschwindigkeiten durch Diffusion kontrolliert wurden, dann müßten die Freisetzungsgeschwindigkeiten in Wasser und in Magnesiumsulfat-Lösung dieselben sein.

Beispiel 7

Auf Osmose basierende Freisetzung aus Tabletten, die mit einer asymmetrischen Membran beschichtet sind Doxazosin-Tabletten mit einem Gehalt an 0,5Gew.-% Doxazosin, 10Gew.-% Adipinsäure, 10Gew.-% PEG3350 und 79,5Gew.-% Lactose (Gesamtgewicht 500 mg) wurden mit Beschichtungen aus einer asymmetrischen Membran umgeben, und die Inhaltsstoffe wurden in gerührten und „nicht gerührten* Magensaft-Pufferund „nicht gerührten" Intestinal-Puffer freigesetzt (beide „nicht gerührten" Lösungen wurden jede Stunde 20 Sekunden lang gerührt, bevor die Probe entnommen wurde). Die asymmetrischen Beschichtungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben aufgebracht. Die Beschichtungslösung bestand aus 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 33Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton von Raumtemperatur. Die Tabletten wurden tauchbeschichtet, fünf Sekunden lang an der Luft getrocknet und dann vier Minuten lang in ein Abschreckbad aus Wasser eingetaucht, und schließlich ließ man sie bei Raumtemperatur vollständig trocknen. Die Herstellung aller Lösungen und das gesamte Beschichtungsverfahren wurde bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Untersuchungen bezüglich der Freisetzungsgeschwindigkeit wurden in Magensaft- und Intestinalpuffern von 37°C durchgeführt. Eine Untersuchung der Freisetzungsgeschwindigkeit wurde in gerührtem Magensaft-Puffer (etwa 150 Upm) durchgeführt, und zwei weitere Untersuchunen der Freisetzungsgeschwindigkeit wurden in beinahe nicht gerührten Magensaft- und Intestinal-Puffern durchgeführt. Die „nicht gerührten" Lösungen wurden während des Freisetzungsgeschwindigkeits-Tests nicht gerührt, mit Ausnahme von 20 Sekunden/Stunde, die der Probennahme vorangingen. Der Magensaft-Puffer enthielt Natriumchlorid, Salzsäure und Natriumhydroxid und besaß einen pH von 1,5 und einen osmotischen Druck von 7 atm. Der Intestinal-Puffer enthielt einbasiges Kaliumphosphat und Natriumhydroxid und besaß einen pH von 7,5 und einen osmotischen Druck von 7atm. Die Löslichkeit von Doxazosin im Magensaft-Puffer betrug etwa 250 ppm, und im Intestinal-Puffer war sie kleiner als 10ppm. Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Tabletten, die in gerührten Mägensaft-Puffer (etwa 150Upm) gesetzt worden waren, betrug 0,17 ± 0,01 mg/Std. Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Tabletten, die in den „nicht gerührten" Magensaft-Puffer gesetzt worden waren, betrug 0,17 ± 0,02 mg/Std., und die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Tabletten, die in den „nicht gerührten" Intestinal-Puffer gesetzt worden waren, betrug 0,17 + 0,01 mg/Std. Es gab faktisch keine Zeitverzögerung vor dem Beginn der Medikament-Freigabe aus allen Tabletten, und alle zeigten gleichbleibende Freisetzungsgeschwindigkeiten während der Dauer der Untersuchungen (8 Stunden). Die Freisetzung aus Vorrichtungen auf osmotischer Basis sollte theoretisch unabhängig von der Löslichkeit des Medikaments in der auf nehmenden Lösung und von der Rührgeschwindigkeit sein, solange sich keine Grenzschichten außerhalb der osmotischen Vorrichtung entwickeln. Die gleiche Höhe der Freisetzungsgeschwindigkeiten aus diesen Doxazosin-Tabletten, die in unterschiedlichen Empfänger-Lösungen angeordnet waren, zeigen die Freigabe auf osmotischer Basis bei der Verwendung von Beschichtungen aus asymmetrischen Membranen.

Beispiel 8

Demonstration von Unterschieden in der Durchlässigkeit von asymmetrischen Membranen auf beschichteten Tabletten Trimazosin-Tabletten mit einem Gehalt von 40 Gew.-% Trimazosin, 58Gew.-% Avicel PH1Ö2 (FMC Corp.) und 2 Gew.-% Magnesiumstearat mit einem Gesamtgewicht von 350mg wurden wie in Beispiel 1 beschrieben tauchbeschichtet und in einem Abschreckbad aus Wasser abgeschreckt und sodannin Solvens-Austauschbäder gegeben. Die Beschiehtungslösungen bestanden aus 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 7 bis35Gew.-% Formamid, gelöst in Aceton. Die mit diesen Lösungen hergestellten asymmetrischen Membranbeschichtungen waren 150 μηι bis 250 μηι dick. Die Dicke der Membranbeschichtungen war der Menge an Formamid in der Beschichtungslösung proportional. Es wurden Untersuchungen der Freigabegeschwindigkeit durchgeführt, wobei man die relativen Durchlässigkeiten der Beschichtungen aus Beschichtungslösungen mit unterschiedlichem Formamid-Gehalt verglich. Die beschichteten Tabletten wurden in 37⁰C warmes Wasser gegeben. Die Freigabegeschwindigkeiten im Gleichgewichtszustand in Abhängigkeit vom Formamid-Gehalt in der Beschichtungslösung sind in Figur 6 dargestellt. Die Freigabegeschwindigkeiten steigen, solange der Formamid-Gehalt bis zu einem Maximum von etwa 20Gew.-% der Formamid-Konzentratron ansteigt. Bei höheren Formamid-Konzentrationen sind die Freisetzungsgeschwindigkeiten niedriger und schwanken mehr von Tablette zu Tablette. Der Punkt auf der Kurve, der 27Gew.-% Formamid entspricht, stammte ursprünglich von 280 mg wiegenden Trimazosin-Tabletten und wurde bezüglich der Oberfläche der 350 mg wiegenden Tabletten normiert. Die steigenden Freigabegeschwindigkeiten zeigen, daß die Membranbeschichtungen bei steigenden Mengen an Formamid für Wasser stärker durchlässig werden, und als Folge werden höhere Freisetzungsgeschwindigkeiten erreicht. Die Membranbeschichtungen mit Formamid-Konzentrationen von mehr als 20Gew.-% sind offensichtlich weniger durchlässig als einige der Beschichtungen, die mit Beschichtungslösungen hergestellt worden waren, die weniger Formamid enthielten. Dieses Phänomen ist in der Literatur über Umkehr-Osmosemembranen beschrieben worden. Die Möglichkeit, die Membran-Durchlässigkeit und als Folge davon die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Veränderung der Beschichtungszusammensetzung zu variieren, liefert zusätzliche Flexibilität beim Entwerfen („designing") von Freigabesystemen auf osmotischer Basis.

Beispiet 9

Beschleunigung der Freisetzungsgeschwindigkeit auf osmotischer Basis aus mit asymmetrischen Membranen beschichteten Tabletten

Zwei Arten von Trimazosin-Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben tauchbeschichtet. Die eine Art darTrimazosin-Tabtette war die gleiche wie die in Beispiel 1 beschriebene mit der Änderung, daß das Gesamtgewicht anstelle von 280mg 350 mg betrug. Die andere Art derTrimazosin-Tablette enthielt 40Gew.-% Trimazosin, 40 Gew.-% Calciumlactat, 18Gew.-% Avicel PHT02 (FMC Corp.) und 2Gew.-% Magnesiumstearat (Gesamtgewicht 350mg). Der osmotische Druck einer gesättigten Trimazosin-Lösung beträgt bei 37°Cetwa 3 atm, und derosmotische Druck einer gesättigten Lösung von Trimazosin und Lactose beträgt bei 37°C etwa 15atm. DieTrimazosin-LösIichkeitistln gesättigter Calciumlactat-Lösung um etwa 40% niedriger als in Wasser.

Die Tabletten wurden in 37°C warmes Wasser gegeben, und die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden bestimmt. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus den Trimazosin- bzw. den Trimazosin/Calciumlactat-Tabletten betrug 4,2 ± 0,05 mg/Std. bzw. 7,6 ± 0,42mg/Std. Wie erwartet, war die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Trimazosln/Calciumlactat-Tabletten höher als diejenige aus den Tabletten, die Trimazosin als einzigen löslichen Bestandteil enthielten. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus Freigabesystemen auf osmotischer Basis sind theoretisch der Differenz der osmotischen Drücke von einerseits der Lösung innerhalb der Tablette und andererseits der aufnehmenden Lösung proportional. Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Trimazosin/Calciumlactat-Tabletten war vergleichbar mit dertheoretischen Freisetzungsgeschwindigkeit, die sich aus der Freisetzungsgeschwindigkeit der Tabletten, die nur Trimazosin enthielten, der Differenz der osmotischen Drücke zwischen den zwei Tablettenmaterialien, der Löslichkeit vonTrimazosin in Wasser und in gesättigtem Calciumlactat und den theoretischen Grenzschichten, die sich in den Beschichtungen aus der asymmetrischen Membran entwickelt hatten, bestimmen ließ.

Beispiel 10

Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit auf osmotischer Basis aus mit asymmetrischen Membranen beschichteten Tabletten

Doxazosin-Tabletten, hergestellt mit verschiedenen löslichen Füllmitteln, wurden zur Freisetzung der Wirkstoffe in Magensaft-Puffer(osmotischerDruck7 atm) gegeben, um zu zeigen, daß die auf Osmose basierende Freisetzungsgeschwindigkeit durch die Verwendung von Füllmitteln mit verschiedenen osmotischen Drücken variiert werden kann. Vier verschiedene Arten an Doxazosin-Tabletten wurden mit löslichen Füllmitteln, die in Lösung verschiedene osmotische Drücke besitzen, hergestellt.

1. Doxazosin/Ascorbinsäure-Tabletten wurden mit 1 Gew.-% Doxazosin, 85Gew.-% Ascorbinsäure, 13Gew.-% Avicel PH102 (FMC Corp.) und 1Gew.-% Magnesiumstearat hergestellt. Der osmotische Druck einer gesättigten Lösung dieser Tablettenträger betrug etwa 54atm (47atm osmotische Triebkraft in Magensaft-Puffer), und die Löslichkeit von Doxazosin in einer gesättigten Lösung der Tablettenträger betrug etwa26mg/ml.

2. Doxazosin/Bernsteinsäure/Lactose-Tabletten wurden aus 1 Gew.-% Doxazosin,49,5 Gew.^% Bernsteinsäure und 49,5 Gew.-% Lactose hergestellt. Der osmotische Druck einer gesättigten Lösung dieser Tablettenträger betrug etwa 47 atm (40 atm osmotische Triebkraft in Magensaft-Puffer), und die Doxazosin-Löslichkeit in einer gesättigten Lösung der Tablettenträger betrug etwa 27 mg/ml.

3. Doxazosin/Bernsteinsäure-Tabletten wurden aus 1 Gew.-% Doxazosin, 97Gew.-% Bernsteinsäure und 2Gew.-% PEG 1000 hergestellt. Der osmotische Druck einer gesättigten Lösung dieser Tablettenträger betrug etwa 29 atm (22atm osmotische Triebkraft in Magensaft-Puffer), und die Doxazosin-Löslichkeit in einer gesättigten Lösung dieser Tablettenträger betrug ewa 27 mg/ml.

4. Doxazosin/Adipinsäure/Lactose-Tabletten wurden aus 1 Gew.-% Doxazosin, 10 Gew.-% Adipinsäure, 79 Gew.-% Lactose und 10 Gew.-% PEG 1000 hergestellt Der osmotische Druck einer gesättigten Lösung dieser Tablettenträger betrug etwa 25 atm (18atm osmotische Triebkraft in Magensaft-Puffer), und die Löslichkeit von Doxazosin in einer gesättigten Lösung dieser Tablettenträger betrug etwa 20 mg/ml. All diese Tabletten besaßen ein Gesamtgewicht von 500 mg und enthielten 5mg Doxazosin. All diese Tabletten wurden mit einer Beschichtung aus einer asymmetrischen Membran wie in Beispiel 2 beschrieben beschichtet.

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus diesen Tabletten in Magensaft-Puffer schwanken von ungefährO,2mg/Std. bis O,6mg/Std., wie in Figur 7 zu sehen ist. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten stiegen mit dem Anstieg derosmotischen Triebkraft, wie es für Freigabesysteme auf osmotischer Basis charakteristisch ist Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den Doxazosin/ Adipinsäure/Lactose-Tabtetten war niedriger als theoretisch vorausberechnet, da die Doxazosin-Löslichkeit niedriger als in den anderen Tabletten war. Tabletten mit höheren osmotischen Triebkräften bauen größere Grenzschichten innerhalb der asymmetrischen Membran auf, und deshalb sind die Freisetzungsgeschwindigkeiten der osmotischen Triebkraft nicht direkt proportional. Diese Daten zeigen, daß die Freigabegeschwindigkeit von Doxazosin mit Hilfe der Auswahl bestimmter löslicher Füllmittel für die Tabletten eingeregelt werden kann.

Beispiel 11

Bildung von Makroporen in einer asymmetrischen Membran

Trimazosin-Tabletten mit einem Gehalt von 40Gew.-% Trimazosin, 59Gew.-% Avicel PH102 (FMC Corp.) und 1Gew.-% Magnesiumstearat mit einem Gesamtgewicht von 500mg wurden wie in Beispiel 2 beschrieben tauchbeschichtet.

Beschichtungslösungen enthielten 1 Gew.-%, 5Gew.-%, 10Gew.-% und 20Gew.-% Glycerin als Porenbildner anstelle von Formamid. Alle Beschichtungslösungen enthielten 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und waren In Aceton gelöst

Die mit diesen Beschichtungslösungen hergestellten Beschichtungen besaßen eine asymmetrische Struktur und waren den in Beispiel 2 beschriebenen Beschichtungen ähnlich, aber anstelle der Ausbildung einer durchgehenden äußeren Haut hatten sich Makroporen durch die Haut gebildet. Mehrund etwas größere Makroporen bildeten sich, wenn dieGlycerin-Konzentration in der Beschichtungslösung angehoben wurde (Figuren 9 bis 12). Beschichtungen aus Beschichtungslösungen mit einem Gehaltan 1 Gew.-% Glycerin bilden keine Makroporen durch die äußere Haut aus, aber es entstanden Makroporen auf der äußeren Haut, wenn die Konzentration an Glycerin auf 5Gew.-% Glycerin und darüber angehoben wurde. Diese Makroporen, diesich während des Beschichtungsverfahrens bildeten, fungieren wahrscheinlich als Öffnungen für die Medikament-Freigabe.

Die Geschwindigkeiten der Freisetzung von Trimazosin in Wasser und in eine 2,4Gew.-%ige Magnesiumsulfat-Lösung wurden mit Hilfe von Tabletten bestimmt, die mit 1 Gew.-%, 10Gew.-% und 20Gew.-% Glycerin enthaltenden Lösungen beschichtet worden waren. Höhere Freisetzungsgeschwindigkeiten in Wasser als in die Magnesiumsulfat-Lösung sind ein Indikator für Freisetzung auf osmotischer Basis, wie es in Beispiel 6 beschrieben wurde. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten in die beiden aufnehmenden Lösungen sind in Tabelle !gezeigt. Die mit 1 Gew.-%und mit 10Gew.-% Glycerin hergestellten Beschichtungen schienen Trimazosin osmotisch freizusetzen (höhere Freisetzungsgeschwindigkeiten in Wasser als in der Magnesiumsulfat-Lösung). Die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus denjenigenTabletten, die mit der 20Gew.-% Glycerin enthaltenden Lösung beschichtet worden waren, waren in den beiden aufnehmenden Lösungen jeweils gleich, wie es für eine Freisetzung auf Diffusionsbasis charakteristisch ist. So kann man durch Einregeln der Glycerin-Konzentration in der Beschichtungslösung Tablettenbeschichtungen herstellen, die die Freisetzung des Arzneimittels auf Osmose- und/oder Diffusionsbasis begünstigen.

Tabelle!

	Tabletten-	Freigesetzt in	Freigesetzt in
	Beschichtung	2,4 gew.-%iges MgSO₄	H₂O
1)	15Gew.-%CA/	2,41 ± 0,43	6,30 ± 0,27
	1Gew.-% Glycerin/
	84 Gew.-% Aceton
2)	15Gew.-%CA/	4,62 ± 0,54	7,65 ± 1,05
	10 Gew.-% Glycerin/
	75 Gew.-% Aceton
3)	15Gew.-%CA/	3,03 ± 2,22	3,39 ± 0,35
	20Gew.-% Glycerin/
	65 Gew.-% Aceton

Beispiel 12

Bildung von Makroporen in einer asymmetrischen Membran

Die in Beispiel 11 beschriebenen Trimazosin-Tabletten wurden mit einer Beschichtungs-Suspension aus 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), 5Gew.-% Natriumacetat und 80Gew.-% Aceton beschichtet. (Das Natriumacetat löste sich nicht inder Beschichtungslösung, deshalb war diese Beschichtungslösung eine Suspension.) Die Tabletten wurden in der gerührten Beschichtungs-Suspension wie in Beispiel 2 beschrieben tauchbeschichtet. Die Membran-Beschichtungen, die sich auf den Tabletten gebildet hatten, waren asymmetrisch, und ihre äußere Haut besaß viele durch die Oberfläche hindurch reichende Makroporen. Diese Makroporen hatten einen Durchmesser von etwa 1 pm bis 5 μιτι, wie sich aus Figur 12 ersehen läßt. Diese Makroporen bildeten sich während des Beschichtungsverfahrens und konnten als Öffnungen für die Freigabe des Medikamentes bei einer Freisetzung unter osmotischen Bedingungen dienen.

Beispiel 13

Asymmetrische Membranpolymere

Trimazosin-Tabletten mit einem Gehalt von 40Gew.-% Trimazosin, 58Gew.-% Ethocel M50 (Dow Chemical Co.) und 2Gew.-% Magnesiumstearat und mit einem Gesamtgewicht von 500mg wurden mit asymmetrischen Membranen beschichtet, die aus Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), Ethocel M50 (Dow Chemical Co.) und Celluloseacetat-butyrat 171-15 (FMC Corp.) hergestellt worden waren. Die Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben tauchbeschichtet. Die drei Beschichtungslösungen enthielten (1.) 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 und 33Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton; (2.) 12Gew.-% Ethocel M50,16 Gew.-% Formamid und 24Gew.-% Methanol, gelöst in Essigsäuremethylester; und (3.) 20Gew.-% Celluloseacetat-butyrat 171-15,9 Gew.-% Essigsäure und 20 Gew.-% Formamid, gelöst in Aceton. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Trimazosin aus allen drei beschichteten Tabletten waren während der Dauer des Tests (7,5 Stunden) konstant oder nullter Ordnung, wie es für Freigabesysteme auf osmotischer Basis typisch ist. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus Tabletten, die mit asymmetrischen Beschichtungen aus Celluloseacetat, Ethocel M50 und Celluloseacetat-butyrat beschichtet waren, betrugen 3,6 ± 0,2 mg/ml; 0,47 ± 0,11 mg/ml bzw. 0,22 ± 0,11 mg/ml. So zeigen also Beschichtungen aus asymmetrischen Membranen mit unterschiedlichen Wasser-Durchlässigkeiten entsprechend unterschiedliche Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeiten.

Beispiel 14

Freisetzungsgeschwindigkeiten von mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Tabletten, hergestellt nach Trocken- und Naßverfahren

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Trimazosin in 37°C warmes Wasser aus dem in Beispiel 3 beschriebenen beschichteten Tabletten wurden mit den in Beispiel 5 beschriebenen verglichen. Die in Beispiel 3 beschriebenen asymmetrischen Beschichtungen aus Celluloseacetat wurden nach dem Trockenverfahren hergestellt, was bedeutet, daß kein Abschreckbad aus Wasser verwendet wurde. Im Vergleich dazu wurden die in Beispiel 5 beschriebenen Tabletten-Beschichtungen durch Eintauchen der beschichteten Tabletten in ein Abschreckbad aus Wasser gebildet. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Trimazosin aus den nach dem Trockenverfahren beschichteten Tabletten betrug 1,3 ± 0,0mg/Std. im Vergleich zu einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 4,7 ± O,4mg/Std. aus nach dem Abschreck-Verfahren hergestellten Tabletten. Die Trimazosin-Tabletten, die mit Hilfe des Abschreck-Verfahrens beschichtet worden waren, waren größer (350mg) als diejenigen, die nach dem Trockenverfahren hergestellt worden waren (280mg). Durch Normierung der Freisetzungsgeschwindigkeit in bezug auf die Tabletten-Oberflächen erhielt man eine Freisetzungsgeschwindigkeit aus den nach dem Trockenverfahren beschichteten Tabletten von 3,9 ± O,4mg/Std. Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus nach dem Trockenverfahren mit

Membranen beschichteten Tabletten betrug also etwa ein Drittel derjenigen aus Tabletten, die nach dem Abschreck-Verfahren beschichtet worden waren. Die mit Hilfe des Trockenverfahrenserzeugten Beschichtungen sind offenkundig für Wasser weniger durchlässig als die mit Hilfe des Abschreck-Verfahrens hergestellten.

Beispiel 15

Kapseln aus einer asymmetrischen Membran

Es wurden Kapseln mit Wänden aus einer asymmetrischen Membran hergestellt. Eine Lösung von 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 33Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, wurde für die Herstellung der Kapseln verwendet. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Aus Glasröhrchen wurden Dorne hergestellt (9 mm udn 10mm äußerer Durchmesser) und an einem Ende in der Flamme behandelt, bis sie gerundet waren und ein kleines'Loch.(etwa 1 mm Durchmesser) in diesem Ende besaßen. Eine Lactose-Suspension (2 Teile Lactose und 1 Teil Wasser) wurde auf die Glasstäbchen aufgebracht und dann vollständig getrocknet. Die Dorne wurden in die Beschichtungslösung eingetaucht und langsam wieder herausgezogen (5 Sekunden zum vollständigen Herausziehen der Dorne). Man drehte die beschichteten Dorne um, ließ sie in Luft von Raumtemperaturfünf Sekunden lang trocknen und tauchte sie dann in ein Abschreckbad aus Wasser ein, das ebenfalls Raumtemperatur besaß. Die beschichteten Dorne wurden nach 20 Minuten aus dem Abschreckbad aus Wasser herausgenommen, und die Kapseln wurden durch Herunterschieben einer festsitzenden Manschette über jeden Dorn, das von oben erfolgte, und Abgleitenlassen der Kapseln von den Dornen entfernt. Die Kapseln wurden dann mindestens 12 Stunden lang in Luft von Raumtemperatur getrocknet. Die trocknen Kapseln wurden mit einer Rasierklinge auf die passende Größe gebracht.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte Kapseln besaßen Wände mit asymmetrischer Struktur und eine Gesamtdicke von etwa 150 μηι. Die innere Oberfläche der Kapseln und die Kapselwand über im wesentlichen ihre gesamte Dicke hinweg waren porös. Die dichte äußere Haut waretwa 1 μηι dick, wie in Figur 13 gezeigt, und war durchgängig und nicht perforiert.

Bespiel 16

Freisetzung auf Osmose- und Diffusionsbasis aus Kapseln aus einer asymmetrischen Membran Kapseln aus einer asymmetrischen Membran wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt. Die Polymerlösung, die zur Herstellung dieser Kapseln verwendet wurde, bestand aus 17Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 30 Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton. Man ließ die Kapseln sich in einer 20 gew.-%igen Glycerin-Lösung mindestens 12 Stunden lang vollsaugen und entfernte sie dann von den Dornen. Daraufließ man die Kapseln bei Raumtemperatur mindestens 12 Stunden lang trocknen. Das Einziehenlassen derGlycerin-Lösung in die Kapseln machte die Kapseln weich. Nachdem sie plastifiziert worden waren, blieben die Kapseln mindestens sechs Wochen lang flexibel und elastisch.

Die Kapseln wurden mit 250 mg einer gepulverten Arzneimittelmischung gefüllt. Die Arzneimittelmischung bestand aus 1 Gew.-% Doxazosin, 10 Gew.-% Adipinsäure und 89Gew.-% Lactose. Das Pulver wurdein den Kapselkörper eingefüllt, und dann wurde ein dünnes Band einer Klebelösung rund um den Kapselkörper derart aufgebracht, daß beim Aufsetzen des Kapseloberteils auf den Körper diesesdas Klebeband bedecken sollte. Ein zweites Band aus der Klebelösung wurde dann an der Verbindungsstelle zwischen Oberteil und Körper rund um die Kapsel angebracht. Die Klebelösung enthielt 10Gew.-% Celluloseacetat in Essigsäureethylester. Man ließ den Kleber mindestens zwei Stunden lang trocknen, bevor die Kapseln in den Test genommen wurden.

Die Kapseln wurden in Lösungen mit unterschiedlichen osmotischen Drücken eingebracht. Die aufnehmenden Lösungen waren Dextrose-Lösungen verschiedener Konzentrationen und Magensaft-Puffer (beschrieben im Beispiel 7). Der pH der Dextrose-Lösungen wurde durch Zugabe von Weinsäure auf einen pH von 4 eingestellt. Die Löslichkeit von Doxazosin betrug in allen Dextrose-Lösungen etwa TO mg/ml, und die Löslichkeit von Doxazosin in Magensaft-Puffer betrug etwa 250 ppm. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus Freigabesystemen auf osmotischer Basis sind nicht von der Löslichkeit in der aufnehmenden Lösungen abhängig.

DieFreisetzungsgeschwIndigkeiten von Doxazosinausdtesen Kapseln warin denjenigen Lösungen höher, die einen niedrigeren osmotischen Druck besaßen, wie in Figur 14 gezeigt. Die Differenz des osmotischen Drucks zwischen der Lösung innerhalb der Kapsel und deraufnehmenden Lösung außerhalb der Kapsel Tst die osmotische Triebkraft. Dementsprechend waren die Freisetzungsgeschwindigkeiten auf osmotischer Basis dem osmotischen Druck der Jeweiligen umgebenden Lösung indirekt proportional. Der osmotische Druck innerhalb der Kapsel betrug etwa 25 atm, deshalb beruhte die Freisetzung von Doxazosin in die Lösung von 34 atm eher auf Diffusion als auf osmotischer Freigabe. Diese Daten bestätigen, daß asymmetrische Kapseln Arzneimittel auf osmotischer Basis freigeben können, und daß in diesem Fall ein sehr viel kleinerer, aber signifikanter Anteil an der Gesamtfreisetzung von Doxazosin auf Diffusion beruht.

Beispiel 17

Einregelung der Zeitverzögerung vor Beginn der Freisetzung aus Kapseln aus einer asymmetrischen Membran Kapseln aus einerasymmetrischen Membran wurden wie in Beispiel 15beschrieben hergestellt. Die einzigeÄnderung zu dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren war, daß die Dorne, die man zur Herstellung der Kapseln verwendete, harte Gelatine-Kapseln anstelle der mit Lactose beschichteten Glasstäbchen waren.

Die Kapseln wurden mit drei verschiedenen Arzneimittel-Formulierungen gefüllt: (1) 300 mg einer gepulverten Mischung aus 40 Gew.-% Trimazosin und 60 Gew.-% Calciumlactat, (2) 600 mg einer Aufschlämmung von 30 Gew.-% Trimazosin in PEG 900 (PEG900 ist bei 37°C eine Flüssigkeit und bei Raumtemperatur ein Feststoff) und (3) 260 mg einer gepulverten Mischung aus 70Gew.-% Trimazosin und 30 Gew.-% Weinsaure. In die Kapseln konnte deutlich mehr an der Trimazosin/PEG 900-Aufschlämmung eingefülltwerden, da diese eine flüssige Suspension und kein Pulver war. Die Kapseln wurden auf die gleiche Welse wie in Beispiel 16 beschrieben mit einer Epoxyhaflmasse verschlossen.

Diese Kapseln wurden in 37°C warmes Wasser gegeben, und die Freisetzung von Trimazosin wurde beobachtet. Die Zeitverzögerung bis zum Beginn der Freigabe von Trimazosin betrug 7,5Std., 3Std. bzw. OStd. aus den Kapseln, die mit Trimazosin/Calciumlactat-Pulver, Trimazosin/Weinsäure-Pulver bzw. Trimazosin/PEG-900-Suspension gefüllt worden waren. Eine gesättigte Lösung von Trimazosin und Calciumlactat besitzt einen niedrigeren osmotischen Druck als eine gesättigte Lösung von Trimazosin und Weinsäure, daher sollte man für die mit Trimazosin und Calciumlactat gefüllten Kapseln eine gesteigerte Zeitverzögerung erwarten. Die Geschwindigkeit des Wassereindringens in die Kapseln ist theoretisch dem osmotischen Druck innerhalb der Kapseln proportional. Die noch geringere Zeitverzögerung von mit einer Aufschlämmung von Trimazosin in PEG 900 gefüllten Kapseln war wahrscheinlich die Folge einer Kombination der Verringerung des Volumens zwischen den pulverförmigen Teilchen, einem besseren anfänglichen Kontakt mit der inneren Oberfläche der Kapsel und einem Weichmach-Effekt durch das PEG 900, das eine schnellere Benetzung der Membran und eine höhere Wasserdurchlässigkeit ermöglichen kann. Die Möglichkeit, die Zeitverzögerung vor Beginn der Medikamentfreigabe einzuregeln, könnte für die Herstellung („designing") von Arzneimittel-Freigabesystemen von Vorteil sein, die für die Freigabe in den Intestinaltrakt oder für andere spezielle Arzneimittel-Freigabeprofile vorgesehen werden sollen.

Beispiel 18 Makroporen in Kapseln aus einer asymmetrischen Membran

Kapseln aus einer asymmetrischen Membran, die Makroporen durch die äußere Haut der Kapseln besitzen, wurden hergestellt. Diese Makroporen fungieren als Öffnungen für die Medikamentfreigabe, durch die die Arzneimittellösung aus den Kapseln herausgepumpt wird. Die Kapseln wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 15 beschrieben hergestellt. Der Polymerlösung wurde Glycerin zugesetzt und das Ethanol wurde entfernt. Die Polymerlösung bestand aus 17Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton. Die Makroporen waren zahlreicher und etwas größer, wenn mehr Glycerin in der Polymerlösung eingesetzt wurde, und sie waren in ihrem Aussehen den Makroporen ähnlich, die die in Beispiel 11 beschriebenen Tablettenbesehichtungen besaßen. Der Querschnitt und die Oberfläche einer Kapselwand, hergestellt aus einer Lösung von 17Gew.-% Celluloseacetat und 3Gew.-% Glycerin in Aceton, ist in Figur 15 dargestellt. Die Makroporen durch die Oberfläche und die Verbindungswege durch die Kapselwand sind in der REM-Aufnahme zu sehen.

Kapseln mit Makroporen (wie die mit der oben beschriebenen Formulierung hergestellten) wurden mit Dextranblau und Lactose beladen und dann in Wasser gesetzt. Die Freisetzung von Dextranblau aus den Kapseln begann innerhalb der ersten Stunde und diese Substanz wurde mit gleichbleibender Geschwindigkeit mehrere Stunden lang nach außen gepumpt. Obwohl man natürlich nicht das Ausströmen von Dextranblau aus jeder einzelnen Makropore beobachten kann, sammelt sich die blaue Farbe rund um das Äußere der Kapsel, und ein stetiger Strom fließt auf den Boden des Behälters. In Kapseln, die keine durch die Oberfläche reichenden Makroporen besitzen, wird das Dextranblau durch einzelne Freigabeöffnungen nach außen gepumpt, die sich in den asymmetrischen Kapselwänden gebildet haben, und zwar manchmal mit einer solchen Kraft, daß ein mehr als 1 cm langer Strom von Dextranblau horizontal durch das Wasser ausgestoßen wird, bevor es zum Boden des Behälters niedersinkt. Es können sich also durch die äußere Haut der asymmetrischen Kapselmembran hinweg Makroporen bilden und als Öffnungen für die Arzneimittelfreigabe von Medikamenten, die osmotisch freigesetzt werden, fungieren.

Beispiel 19

Asymmetrische Membranpolymere

Kapseln aus einer asymmetrischen Membran wurden mit Celluoseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), Ethocel M 50 (Dow Chemical Co.) und Celluloseacetat-butyrat 171-15 (FMC Corp.) hergestellt. Die Celluloseacetat-Kapseln waren die gleichen wie die in Beispiel 15 beschriebenen, und die Ethocel- und Celluloseacetat-butyrat-Kapseln wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt. Die Ethocel-Polymerlösung bestand aus 12Gew.-% Ethocel M50,16Gew.-% Formamid und 24Gew.-% Methanol, gelöst in Essigsäuremethylester, und die Celluloseacetat-butyrat-Polymerlösung bestand aus 20Gew.-% Celluloseacetat-butyrat, 9 Gew.-%Essigsäure und 20Gew.-% Formamid, gelöst in Aceton. Die durchschnittliche Wandstärke der Ethocel- und der Celluloseacetat-butyrat-Kapseln betrug ungefähr 300 μηι bzw. 450 μιη. Die Dicke der dichten, äußeren Haut betrug bei beiden Kapseln ungefähr 1 pm. All diese Kapseln wurden mit einer 30gew.-%igen Aufschlämmung von Trimazosin in PEG 900 mit einer Temperatur von etwa 37 °C gefüllt. (PEG 900 ist bei Raumtemperatur ein Feststoff.) Die Kapseln wurden mit einer Epoxyklebemasse wie in Beispiel 16 beschrieben verschlossen.

Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Trimazosin in 37⁰C warmes Wasser betrugen 7,7 + 0,2mg/Std„ 2,2 ± O,4mg/Std. bzw. 0,65 ±0,4mg/Std. aus den Kapseln, die aus Celluloseacetat, Ethocel bzw. Celluloseacetat-butyrat hergestellt worden waren. Diese Daten veranschaulichen die unterschiedlichen Durchlässigkeiten der untersuchten Polymere für Wasser und wie diese Eigenschaften zur Formulierung von osmotisch wirksamen Kapseln mit unterschiedlichen Freigabekinetiken eingesetzt werden können.

Beispiel 20

Mit einer asymmetrischen Membran beschichtete Perlen oder Kügelchen

Beschichtungen aus einer asymmetrischen Membran wurden mit Hilfe eines Sprühbeschichtungs-Verfahrens auf non-pareille-Kügelchen (20 bis 25 mesh oder etwa 1 mm im Durchmesser) aufgebracht. Die Perlen wurden mit der Polymerbeschichtungslösung gemischt und dann durch eine extern mischende Luftzerstäuberdüse (Modell 100150), zu beziehen von Spraying Systems Co., Illinois, Wheaton, versprüht.

Die Polymer-Beschichtungslösung bestand aus 15Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (CA, Eastman Chemical Products, Inc.) und einer 38gew.-%igen Nicht-Lösemittel-Mischung, gelöst in Aceton. Die Nicht-Lösemittel-Mischung bestand aus 57Gew.-% Ethanol, 31 Gew.-% Butanol, 7Gew.-% Wasser und 5Gew.-% Glycerin.

Die Perlen und die Polymerlösung wurden direkt oberhalb der Sprühdüse vermischt, und die Mischung aus Perlen bzw. Kügelchen und Polymerlösung wurde in einen Raum hinein gesprüht, der auf etwa 40⁰C gehalten wurde. Während des Sprühens in diesen Raum verdampfte das Solvens von den Kügelchen und rund um diese bildete sich eine Beschichtung aus einer asymmetrischen Membran: Auf diese Weise wurden Beschichtungen aus einer asymmetrischen Membran mit Hilfe eines Trockenverfahrens auf den Kügelchen öder Perlen aufgebracht; das bedeutet, daß zur Bildung der Beschichtungen aus

asymmetrischer Membran kein Abschreckbad benötigt wurde. Überschüssiges Polymeres schlug sich in Flocken nieder, und die Perlen oder Kügelchen wurden durch Sieben von den Polymerflocken abgetrennt. Typischerweise wurde eine 7 gew.-%ige Beschichtung auf die Perlen oder Kügelchen aufgebracht. Die asymmetrische Beschichtung auf den Perlen (Figur 16) besaß ein ähnliches Aussehen wie die durch das Trockenverfahren hergestellten Tablettenbeschichtungen aus der asymmetrischen Membran, das in Beispiel 3 beschrieben ist. Die Beschichtungen aus der asymmetrischen Membran auf den Perlen oder Kugelchen waren sehr viel dünner als die durch das Trockenverfahren gewonnenen Beschichtungen auf den Tabletten. Die Gesamtdicke der Beschichtungen auf den Kügelchen oder Perlen betrug etwa 10 μπι bis 20μπι, verglichen mit einer Dicke von etwa 200 μπη auf den Tabletten. Die sowohl auf den Tabletten als auch auf den Perlen oder Kügelchen gebildeten Beschichtungen waren im wesentlichen durch die gesamte Dicke hindurch porös und hatten eine dichte äußere Haut, die etwa 1μπι dick war.

Beispiel 21

Mehrfache Beschichtungen mit einer asymmetrischen Membran auf Perlen oder Kügelchen Doxazosin-Kügelchen oder Perlen (20 bis 25 mesh) mit einem Gehalt an 5 Gew.-% Doxazosin, 15 Gew.-% Avicel PH101 (FMC Corp.), 9 Gew.-% Adipinsäure und 71 Gew.-% Lactose wurden hergestellt. Außerdem wurde zusätzlich auf diese Kügelchen oder Perlen eine 2gew.-%ige Vorbeschichtung aus 9 Teilen Saccharose und einem Teil Hydroxypropylmethylcellulose aufgebracht Die Perlen oder Küglchen wurden wie in Beispiel 20 beschrieben mit derauf 34°C erwärmten Polymerlösung beschichtet. Das Beschichtungsverfahren wu rdedreimalwiederholt,und nach jeder Beschichtung wurde ein Teil Perlen bzw. Kügelchen zurSeite genommen; so erhielt man Perlen oder Kügelchen mit einfacher, doppelter und dreifacher Beschichtung. Die Gesamtdicke der Beschichtung schwankte von 5 μπι bis 15 μπι für die einfach beschichteten Perlen oder Kügelchen, von 10μπι bis 25 μπι für die doppelt beschichteten Perlen oder Kügelchen und von 20μηπ bis 30 μπι für die dreifach beschichteten Perlen oder Kügelchen, was mit Hilfe rasterelektronenmikroskopischer Beobachtung bestimmt wurde. Die äußere Haut der Beschichtungen wurde durch die nachfolgenden Beschichtungen gelöst, wodurch eine homogene poröse Schicht durch die Gesamtbeschichtung mit Ausnahme einer äußeren Haut verblieb, welche annähernd 1 μπι dick war, wie mit Hilfe des Beispiels in Figur 7 gezeigt ist. Die äußere Haut war bei der einfachen, doppelten und dreifachen Beschichtung identisch.

Aus diesen Perlen oder Kügelchen (65mg) wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit in eine Lactose-Lösung mit einem osmotischen Druck von 7atm bestimmt. Der pH der Lactose-Lösung wurde mit Weinsäure auf 4 abgesenkt, um die Löslichkeit von Doxazosin an die von Wasser anzugleichen (10 mgAnl). Die Freisetzungsgeschwindigkeiten aus Perlen oder Kügelchen, die mehrfach beschichtet waren, waren niedriger, wie in Figur 18 gezeigt. Dies ist wahrscheinlich eine Folge des Anstiegs der Gesamtdicke der asymmetrischen Beschichtung beim Aufbringen von zusätzlichen Beschichtungen.

Beispiel 22

Freisetzung auf Osmose-Basis aus mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Perlen oder Kügelchen Die in Beispiel 21 beschriebenen dreifach beschichteten Doxazosin-Perlen oder -Kügelchen wurden in aufnehmende Lösungen mit unterschiedlichen osmotischen Drücken gegeben. Die Inhaltsstoffe der Perlen oder Kügelchen wurden in Wasser (osmotischerDruckOatm),eine Lactose-Lösung mit einem osmotischen Druck von 7 atm und in eine Dextrose-Lösung mit einem osmotischen Druck von 20atm freigesetzt. Den Lactose-und Dextrose-Lösungen wurde Weinsäure zugesetzt, um den pH auf 4 einzuregeln, damit die Löslichkeit von Doxazosin, 10 mg/ml, in diesen Zuckerlösungen genauso groß wie in Wasser war. Auf diese Weise sind Unterschiede in der Geschwindigkeit der Freisetzung aus den Perlen oder Kügelchen in die verschiedenen aufnehmenen Lösungen keine Folge von unterschiedlichen Konzentrationsgradienten durch die Membran-Beschichtungen, und der auf Diffusion beruhende Anteil an der Arzneimittel-Freigabe aus den Perlen oder Kügelchen ist in allen Fällen derselbe. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Doxazosin in diese drei aufnehmenden Flüssigkeiten sind in Figur 19 dargestellt. Annähernd 0,6mg Doxazosin wurde mit unterschiedlichen, konstanten Geschwindigkeiten aus 65mg Perlen oder Kugelchen freigegeben, die jeweilsin jede deraufnehmenden Lösungen gegeben worden waren. Es ist anzunehmen, daß die löslichen Füllstoffe zu dem Zeltpunkt, an dem 0,6 mg Doxazosin freigesetzt worden waren, sich beinahe vollständig aufgelöst hatten, was die osmotische Triebkraftund die Freisetzungsgeschwindigkeit von Doxazosin herabsetzte. Die Abhängigkeit derFrelsetzungsgeschwindlgkeiten vom osmotischen Druck, oder, genauer gesagt, der Unterschied zwischen den osmotischen Drücken der Lösung innerhalb der Kügelchen und der aufnehmenden Lösung ist ein Charakteristikum für die Freigabe aus osmotischer Basis.

Beispiel 23

Bildung von Makroporen in mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Perlen oder Kugelchen Beschichtungen aus einer asymmetrischen Membran wurden auf Nonpareilles aufgebracht, indem man die Kügelchen oder Perlen (20 bis 25 mesh) bei Raumtemperatur mit einer polymeren Beschichtungslösung vermischte (die gleiche polymere Beschichtungslösung, wie sie in Beispiel 20 beschrieben ist). Die Kügelchen und die Beschichtungslösung wurden in einen Druckkessel gegeben, und der Kessel wurde mit40 psi (2,8 kp/cm²) beaufschlagt. Die Perlen und die Polymerlösung wurden ohne Luft durch eine Düse (eine Schlauchverbindung mit einer Öffnung von drei mm Durchmesser) in Luft von Raumtemperatur gesprüht. Der plötzliche Druckabfall, der eintrat, als die Kügelchen und die Beschichtung aus der Düse ausgesprüht wurden, verursachte die Bildung von Bläschen in der Beschichtungslösung, wodurch sich beim Ausfällen der Beschichtung Makroporen durch die äußere Haut bildeten (Figur 20). Die gleiche Beschichtungslösung (und die gleichen Bedingungen) bildet, wenn sie ohne Druckabfall aufgebracht werden, eine durchgehende, dichte äußere Haut, wie in Beispiel 3 beschrieben.

Beispiel 24

Bildung von mit einer asymmetrischen Membran beschichteten Perlen oder Kügelchen —Naßverfahren Trimazosin-Perlen oder-Kügelchen (18 bis20mesh) mit einem Gehaltan 30Gew.-%Trimazosin und 70 Gew.-% Avicel PH101 (FMC Corp.) wurden mit einer Polymer-Beschichtungstösung vermischt, und man ließ sie in ein Abschreckbad aus Wasser einrieseln, um asymmetrische, osmotisch wirkende Kügelchen zu bilden. Die Polymer-Beschichtungslösung enthielt 15 Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) und33Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, und wurde bei Raumtemperatur verwendet. Eine Mischung aus Perlen oder Kügelchen und Beschichtungslösung ließ man aus einer wegwerfbaren Pipettenspitze bei Raumtemperatur in ein Abschreckbad aus Wasser einrieseln, wobei große, runde.

asymmetrische Perlen gebildet wurden, die keine bis mehrere kleinere Trimazosin-Perlen enthalten konnten. Man hielt die Perlen etwa 1 Minute lang in dem Abschreckbad aus Wasser, entfernte sie dann und ließ sie mindestens 12 Stunden lang bei Raumtemperatur an der Luft trocknen. Diese asymmetrischen Perlen besaßen Durchmesser von 2 bis 3 mm und eine mit einer Haut überzogene äußere Oberfläche. Innerhalb der Teilchen befand sich ein poröses Netzwerk aus Celluloseacetat. Sofern Trimazosin-Perlen vorhanden waren, waren sie in dem porösen Netzwerk aus Celluloseacetat dispergiert. Die Freisetzung von Trimazosin auf osmotischer Basis aus diesen Perlen wurde gezeigt, indem man die Perlen in Wasser und in eine 4gew.-%ige Magnesiumsulfatlösung eintauchte. Die Ergebnisse sind in Figur 21 dargestellt. Die Löslichkeit von Trimazosin ist in beiden Lösungen gleich; demzufolge ist die um 75% verringerte Freisetzungsgeschwindigkeit in die Magnesiumsulfatlösung eine Folge der Verringerung der osmotischen Triebkraft durch die Membranbeschichtung, was die Freisetzung auf osmotischer Basis deutlich macht.

Beispiel 26

Bildung von Makroporen in asymmetrischen Membranen

Doxazosin-Tabletten mit einem Gehalt von 1,7 Gew.-%Doxazosin,10Gew.-% Adipinsäure, 10Gew.-% PEG 3350 und 78,3 Gew.-% Lactose (Gesamtgewicht 150 mg) wurden mit einer Lösung tauchbeschichtet, die aus 15Gew.-% CA 398-10,30Gew.-% Ethanol und 55 Gew.-% Aceton bestand. Die beschichteten Tabletten wurden fünf Sekunden lang an der Luft getrocknet und dann fünf Minuten lang in ein 60°C heißes Abschreckbad aus Wasser eingetaucht. Nach Entfernen der beschichteten Tabletten aus dem Abschreckbad wurden diese mindestens 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit an der Luft getrocknet.

Diese Membranbeschichtungen waren asymmetrisch und besaßen in der äußeren Oberfläche der Beschichtung Makroporen.

Man konnte auf der Oberfläche der Membranbeschichtung die Bildung kleiner Bläschen erkennen, als diese in dem Abschreckbad ausfiel. Einige dieser Bläschen brachen die Haut der Membranbeschichtung auf und bildeten dabei Makroporen, die als Öffnung für die Freigabe von Medikamenten dienen konnten.

Beispiel 26

Bildung von Makroporen in asymmetrischen Membranen

Die in Beispiel 25 beschriebenen Doxazosin-Tabletten wurden mit einer Lösung beschichtet, die aus 15Gew.-% CA 398-10, 30Gew.-% Ethanol und 55 Gew.-% Aceton bestand. Die beschichteten Tabletten wurden fünf Sekunden lang an der Luft getrocknet und dann fünf Minuten lang bei Umgebungstemperatur in ein Ethanol-Abschreckbad eingetaucht. Nach Entfernen der Tabletten aus dem Abschreckbad wurden diese mindestens 12 Stunden lang bei Umgebungsbedingungen an der Luft getrocknet. Die Membran-Beschichtungen waren asymmetrisch, und durch die Oberfläche der äußeren Haut erstreckten sich viele Makroporen. Diese Makroporen hatten einen Durchmesser von etwa 1 μηη. Die Makroporen bildeten sich während des Beschichtungsverfahrens und können als Öffnungen für die Freisetzung von Medikament dienen.

Beispiel 27 Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Ethylcellulose

Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 15Gew.-% Ethylcellulose (Ethocel std-45, Dow Chemical, Midland, Michigan), 25Gew.-% Essigsäure und 5Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine 40⁰C warme Beschichtungslösung eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 7 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 30 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein 45⁰C warmes Abschreckbad eingetaucht, das 5 Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt.

Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körpervon den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stundenlang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 200 μΓη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war im wesentlichen über ihre gesamte Dicke hinweg einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel porös. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μπη dick und war, wie in Figur 22 zu sehen ist, durchgehend und nicht perforiert.

Die Kapseln wurden mit 200 mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 5 Gew.-% Glipizid (ein Medikament für Diabetiker) und 95Gew.-% Tromethamin enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 8Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solvenzen wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während der Tests über die Freigabegeschwindigkeiten voneinander zu trennen.

Für die Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37 °C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck 7atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 70% des Glipizids wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt.— ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist.

Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 0,63 ± 0,08mg/Stunde.

Beispiel 28

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Celluloseacetat-butyrat Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 15Gew.-% Celluloseacetat-butyrat (CAB 381-20, Eastman Chemicals, Kingsport,Tennessee), 30Gew.-% Ethanol und 5Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe fürdas Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 9 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dome wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 5 Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberfläche und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 250 μπ\ dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war im wesentlichen über die gesamte Dicke hinweg einschließlich der inneren Oberfläche der Kapseln porös. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μπι dick und, wie in Figur 23 zu sehen ist, durchgehend und nicht perforiert.

Diese Kapseln wurden mit 200 mg einer pulversierten Mischung befüllt, die 10 Gew.-% Glipizid (einem Medikament für Diabetiker) und 90Gew.-% Tromethamin enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8Gew.-% Glycerin und 25Gew,-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt.

Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschlußzurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während derTests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Fürdie Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus37°C warmem künstlichem lntestinaI-Puffer(osmotischerDruck7atm und pH 7,5) gegeben.70%desGlipizids wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt—ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 1,60 ± O,15mg/Stunde.

Beispie! 29

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit einer Mischung von Ethylcellulose und Celluloseacetat Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 10Gew.-% Ethylcellulose (Ethocel std-100, Dow Chemical, Midland, Michigan), 2Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee),30 Gew.-% Ethanol und 10Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt Es wurden Kapseln hergestellt, wobei manzwei Dorngrößen verwendete—eine Größefürdas Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 9 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 5Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 200 μπι dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen (REM's) zeigten, daß sich in einigen Gebieten das CA vom Ethocel getrenntund dispergierte Phasen durch die gesamte Membran gebildet hatte, wie in Figur 24 zu sehen ist Die Unverträglichkeit der beiden Polymeren verursachte auch die Bildung von Makroporen in der Oberfläche derMembran. Diese Makroporen können als Öffnungen fürdie Freigabe von Medikament dienen.Auf diese Weise kann die Mischung von zwei inkompatiblen Polymeren benutzt werden, um Kapseln oder Beschichtungen aus asymmetrischen Membranen herzustellen, deren Oberflächen von Makroporen durchsetzt sind.

Diese Kapseln wurden mit 200 mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10 Gew.-% Glipizid (einem Medikament für Diabetiker) und 90 Gew.-% N-MethylgJucaminenthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt.

Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während derTests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Fürdie Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus37°C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck7atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 70% Glipizid wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt—ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist. Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 2,2 ± 0,2 mg/Stunde.

Beispiel 30

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit einer Mischung aus CeKuloseacetat-butyrat und Ethylcellulose

Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 13Gew.-% CeIluloseacetat-butyrat(CAB381-20,EastmanChemicals,Kingsport, Tennessee), 2Gew.-%EthylcelIulose(Ethocelstd-100,dow Chemical, Midland, Michigan), 30 Gew.-% Ethanol und 5 Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eineGrößefürdas Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 7 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 5Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen.

und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapselkörper und -Oberteile, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 200 μιη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg einschließlich der inneren Oberfläche der Kapseln im wesentlichen porös. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μιη dick und besaß viele Dellen, wie in Figur 25 zu sehen ist. Die Dellen scheinen in der äußeren Haut Makroporen aufzuweisen, die als Öffnungen für die Freigabe von Medikament dienen dürften.'

Diese Kapseln wurden mit 200 mg einer pulversierten Mischung befüllt, die i0Gew.-% Glipizid (einem Medikament für Diabetiker) und 90 Gew.-% N-Methylglucamin enthielt, Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während der Tests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Für die Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37°C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck7atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 70% Glipizid wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt—ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist. Die Freigabegeschwindigkeit von GÜpzid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 1,25 ± 0,05 mg/Stunde.

Beispiel 31

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit einer Mischung aus Celluloseacetat-butyrat und Celluloseacetat

Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 12Gew.-% Celluloseacetat-butyrat (CAB 381-20, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 3Gew.-% Celluloseacetat, (CA 398-10, Eastman Chemical, Kingsport, Tennessee), 30Gew.-% Ethanol und 5Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt. Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete-eine Größe fürdas Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung mit einer Temperatur von 12°C eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 7 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein 42°C warmes Abschreckbad eingetaucht, das 5Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet. Kapselkörper und -Oberteile, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 300 μηι dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel im wesentlichen porös. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μηη dick und, wie man in Figur 26 erkennen kann, durchgehend und nicht perforiert.

Diese Kapseln wurden mit 200 mg einer pulversierten Mischung befüllt, die 10Gew.-% Glipizid (einem Medikament für Diabetiker) und 90 Gew.-% N-Methylglucamin enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während der Tests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Für die Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37"C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck 7 atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 70% Glipizid wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt-ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist. Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 2,91 ± O,22mg/Stunde.

Beispiel 32

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Celluloseacetat-propionat Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Lösung hergestellt, die 34Gew.-% Celluloseacetatpropionat (CAP 482-0.5, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee) und 10 Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt. Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 9 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 3 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 15Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und-körper von den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und-körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 450 μπη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel im wesentlichen porös, wie in Figur 27 zu sehen ist. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μηι dick und enthielt viele Makroporen, die als Öffnungen für die Freigabe von Medikament fungieren können.

Beispiel 33

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Nitrocellulose Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Lösung hergestellt, die 36,5Gew.-% Nitrocellulose (Nitrocellulose RS18-25, Hercules, Inc., Wilmington, Delaware), 13,5Gew.-% Isopropanol und 15Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt.

Es wurden Kapseln hergesteift, wobei man zwei Dorngrößen verwendete-eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 10 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 15Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körpervon den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet

Kapseln, die nachdem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 400 μιη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand warüberihregesamte Dicke hinweg einschließlich der Inneren Oberfläche der Kapsel im wesentlichen porös, wie in Figur 28 zu sehen ist. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μιη dick.

Beispiel 34

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Celluloseacetat-phtalat Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Lösung hergestellt, die 23,6Gew.-% Cellutoseacetatphtalat (CAPh, Eastman Chemicals, Kingsport,Tennessee) 25,5Gew.-% Ethanol und 7,3Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wober man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 7 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das Wasser enthielt, das mit einigen Tropfen Schwefelsäure angesäuert war. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körpervon den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteite und-körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapselkörper und -Oberteile, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 200 pm dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Oberfläche hinweg einschließlich der inneren Oberfläche der Kapseln im wesentlichen porös, wie in Figur 29 zu sehen ist. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 \im dick, und sie war durchgehend und nicht perforiert.

Beispiel 35

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Zelluloseacetattrimellitat Kapseln mit asymmetrischen Membranwänden wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 25Gew.-% Zelluloseacetattrimellitat (CAT. Eastman Chemicals Kingsport, Tennessee) und 25 Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton enthielt. Die Kapseln wurden hergestellt, wobei zwei Größen von Formen verwendet wurden, eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Formen wurden in eine Beschichtungslösung bei Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgenommen, wobei das Herausnehmen 10 Sekunden dauerte, um die Formen vollständig herauszunehmen. Die beschichteten Formen wurden 7 Sekunden Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckungsbad bei Raumtemperatur eingetaucht, das mit einigen Tropfen Schwefelsäure angesäuertes Wasser enthielt. Die beschichteten Formen wurden aus dem Abschreckungsbad nach 30 Minuten entnommen und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Formen entfernt, indem an jeder Form eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Formen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt wurden, besaßen etwa 400 μσι dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Im wesentlichen war die gesamte Dicke der Kapselwand, einschließlich der inneren Oberfläche derKapseln porös, wie in Figur 30 gezeigt. Die dichte äußere Haut war weniger als ein 1 pm dick, und sie war durchgehend und nicht perforiert.

Beispiel 36

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Polyvinylalkohol Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 15Gew.-% Polyvinylalkohol (Etvanol7i-30, Dupont, Wilmington, Delaware) und 20Gew.-% Ethanol, gelöst in Wasser, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung mit einer Temperatur von 70°C eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 10 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 70 Gew.-% Aceton und 30 Gew.-% Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteife und -körpervon den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und-körper wurden mindestens 12 Stundenlang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 350 pm dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Der größte Teil der Dicke der Kapselwände einschließlich der inneren Oberfläche der Kapseln war porös, wie man in Figur 31 sehen kann. Die dichte äußere Haut war annähernd 50 μηι dick, durchgehend und nicht perforiert. Diese Kapseln wurden mit 200mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10Gew.-% Glipizid (ein Medikament für Diabetiker) und 90Gew.-% N-Methylglucamin enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 8 Gew.-% Glycerin und 25 Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während der Tests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Für die Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37°C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck? atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 90% Glipizid wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt- ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist. Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid'im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 6,04 + 0,48 mg/Stunde.

Beispiel 37 Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Ethylenvinylalkohol

Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung aus 15Gew.-% Ethylenvinylalkohol (EVAL F-101, EVAL Co. of America, Omaha, Nebraska), 55Gew.-% Ethanol und 30Gew.-% Wasser hergestellt. Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine 40°C warme Beschichtungslösung eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 7 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem an jedem Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stu nden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 200 pm dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg, einschließlich der inneren Oberfläche der Kapseln, im wesentlichen porös, wie in Figur 32 gezeigt. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 pm dick und war durchgehend und nicht perforiert.

Diese Kapseln wurden mit 200mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10Gew.-% Glipizid (einem Medikament für Diabetiker) und 90 Gew.»%Tromethamin enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 8 Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während derTests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Für die Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37°C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck7 atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 70% des Glipizids wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt—ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist. Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 6,47 + 0,31 mg/Stunde.

Beispiel 38 Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Polyurethan

Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 24,5 Gew.-% Polyurethan (Tuftane 310, Lord Corp., Erie, Pennsylvania) in Dimethylformamid gelöst enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Domgrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dome wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 11 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körpervon den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet. Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 200 pm dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel im wesentlichen porös, wie in Figur 33 gezeigt. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 pm dick und war durchgehend und nicht perforiert. Diese Kapseln wurden mit 200mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10Gew.-% Glipizid (einem Medikament für Diabetiker) und 90 Gew.-% N-Methylglucamin enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15 Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 8 Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während derTests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Für die Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37 ⁰C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck7 atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 70% des Glipizids wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt- ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist. Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 0,62 ± 0,04mg/Stunde.

Beispiel 39

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Poly vinylldenf luorid Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 15Gew.-%

Polyvinylidenfluorid (Kynar 460, Pennwalt Corp., Philadelphia, Pennsylvania), gelöst in Dimethylformamid, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 7 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und-körpervon"den Dornen abzustreifen. Die Kapseloberteile und -körperwurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nachdem oben beschriebenenVerfahrenhergestellt waren, besaßen etwa ΙΟΟμπτι dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war im wesentlichen über ihre gesamte Dicke hinweg, einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel, porös, wie in Figur 34 gezeigt. Die äußere Haut war mit vielen Poren bedeckt, die einen Durchmesser von weniger als 1 μπα besaßen.

Diese Kapseln wurden mit 200 mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10 Gew.-% Glipizid (einem Medikament für Diabetiker) und90Gew.-%N-Methylglucamin enthielt. Diebefüllten Kapseln wurden anderVerblndungsstellederzugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 8Gew.-% Glycerin und25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während der Tests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Fürdie Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus37°C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck7 atm und pH 7,5) gegeben. Etwa 70% des Glipizids wurden mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt—ein Freisetzungsmuster, das für Freigabe-Systeme auf osmotischer Basis typisch ist.

Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 0,67 ± 0,06 mg/Stunde.

Beispiel 40

Bildung von Kapseln mit asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Polysulfon Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 21,4Gew.-% Polysulfon (Udel 1700, Union Carbide, Danbury, Connecticut), gelöst in Dimethylformamid, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden In eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobeitias vollständige Herausziehen4 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann In ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das Wasser enthielt. DiebeschichtetenDornewurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und-körper wurden von den Dornen entfernt, indem Jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und-körpervon den Dornen zu trennen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenenVerfahren hergestellt waren, besaßen etwa 150 μηι dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg, einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel, im wesentlichen porös, wie in Figur 35 gezeigt. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μηι dick, und sie war durchgehend und nicht perforiert.

Diese Kapseln wurden mit 200mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10Gew.-% Glipizid (ein Medikament für Diabetiker) und 90 Gew.-% Methylglucamln enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteif und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15Gew.-% Celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport,Tenessee), 8 Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körper daran hinderte, sich während der Tests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Für die Untersuchungen überdie Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden diebefüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37"C warmem künstlichem Intestinal-Puffer (osmotischer Druck7 atm und pH 7,5) gegeben. Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid Im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 0,42 ± 0,03 mg/Stunde.

Beispiel 41

Bildung von Kapsetn mit asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Polysulfon Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 25 Gew.-% Poly-methacrylsäuremethylester(PMMAV 920, Rohm und Haas,Philadelphia, Pennsylvania) und 10Gew.-% Polyethylenglycol, gelöst in Aceton, enthielt.

Eswurden Kapseln hergeste!lt,wobetman zwei Dorngrößen verwendete-eineGrößefürdas Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 7 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 10 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann In ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten ausdem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapsetoberteile und -körper von den Dornen zu trennen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luftvon Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 200 μΐη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Dergrößte Teil der Dicke der Kapselwand, einschließlich der inneren Oberfläche der Kapseln, war porös, wie in Figur 36 gezeigt. Die dichte äußere Haut war etwa 5μπι dick, und sie war durchgehend und nicht perforiert.

Beispiel 42

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit Polyamid Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die aus 25Gew.-% Polyamid (Elvamide 8063, Dupont, Wilmington, Delaware), 19Gew.-% Wasser und 56Gew.-% Ethanol bestand.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 20 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen zu trennen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 100 μηη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Der größte Teil der Dicke der Kapselwände, einschließlich der inneren Oberfläche der Kapseln, war porös, wie in Figur 37 gezeigt. Die dichte äußere Haut war etwa 11 μηι dick, und sie war durchgehend und nicht perforiert.

Diese Kapseln wurden mit 200mg einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10Gew.-% Glipizid (ein Medikament für Diabetiker) und 90 Gew.-% N-Methylglucamin enthielt. Die befüllten Kapseln wurden an der Verbindungsstelle der zugerichteten Enden von Kapseloberteil und -körper mit einem schmalen Band einer Lösung verschlossen, die 15 Gew,-% Celluloseacetat (CA398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 8Gew.-% Glycerin und 25Gew.-% Ethanol, gelöst in Aceton, enthielt. Die flüchtigen Solventien wurden abgedampft, wobei ein Celluloseacetat-Verschluß zurückblieb, der Kapseloberteil und -körperdaran hinderte, sich während der Tests über die Freigabegeschwindigkeiten zu trennen.

Für die Untersuchungen über die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden die befüllten Kapseln in eine gerührte Lösung aus 37°C warmem künstlichem lntestinaI-Puffer(osmotischerDruck7 atm und pH 7,5) gegeben. Die Freigabegeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichtszustand (während des Zeitraums mit konstanter Freisetzung) betrug 0,10 ± 0,03 mg/Stunde.

Beispiel 43

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit einer Mischung von Ethylcellulose und Celluloseacetatphtalat

Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 10Gew.-% Ethylcellulose (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland, Michigan), 2Gew.-% Celluloseacetat-phtalat (CAPh, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 30Gew.-% Ethanol und 10Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete-eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 9 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 5Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt. Die beschichteten Dorne wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen zu trennen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 250 μιη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg, einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel, im wesentlichen porös, wie in Figur 38 gezeigt. Die dichte äußere Haut besaß auf ihrer Oberfläche Makroporen, die als Öffnungen für die Freigabe von Medikament dienen können. Die Makroporen hatten typischerweise einen Durchmesser von weniger als 1 μηπ.

Beispiel 44

Bildung von Kapseln aus asymmetrischen Membranen, hergestellt mit einer Mischung von Ethylcellulose und Celluloseacetattrimellitat

Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden aus einer Beschichtungslösung hergestellt, die 10Gew.-% Ethylcellulose (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland, Michigan), 2Gew.-% Celluloseacetat-trimellitat (CAT, Eastman Chemicals, Kingsport, Tenessee), 30Gew.-% Ethanol und 10Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton, enthielt.

Es wurden Kapseln hergestellt, wobei man zwei Dorngrößen verwendete—eine Größe für das Kapseloberteil und eine Größe für den Kapselkörper. Die Dorne wurden in eine Beschichtungslösung von Raumtemperatur eingetaucht und langsam herausgezogen, wobei das vollständige Herausziehen 9 Sekunden in Anspruch nahm. Die beschichteten Dorne wurden 7 Sekunden lang Luft von Raumtemperatur ausgesetzt und dann in ein Abschreckbad von Raumtemperatur eingetaucht, das 5Gew.-% Glycerin in Wasser enthielt. Diebeschichteten Dome wurden nach 30 Minuten aus dem Abschreckbad genommen, und die Kapseloberteile und -körper wurden von den Dornen entfernt, indem jeden Dorn entlang eine engsitzende Manschette hinuntergeschoben wurde, um die Kapseloberteile und -körper von den Dornen zu trennen. Die Kapseloberteile und -körper wurden mindestens 12 Stunden lang an Luft von Raumtemperatur getrocknet und dann auf die gewünschte Länge zugerichtet.

Kapseln, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt waren, besaßen etwa 250 μηη dicke Wände mit asymmetrischer Struktur. Die Kapselwand war über ihre gesamte Dicke hinweg, einschließlich der inneren Oberfläche der Kapsel, im wesentlichen porös, wie in Figur 39 gezeigt. Die dichte äußere Haut zeigte Makroporen durch ihre Oberfläche, die als Öffnungen für die Freigabe von Medikamenten dienen können. Die Makroporen hatten typischerweise einen Durchmesser von weniger als

Beispiel 45 Asymmetrische Membranbeschichtungen aus Methylcellutose auf medikamenthattigen Perlen oder Kügelchen Asymmetrische Membranbeschichtungen wurden mit Hilfe des in den Beispielen 20 und 21 der ursprünglichen Patentanmeldung beschriebenen Sprühbeschichtungs-Verfahrens auf medikamenthaltige Perlen oder Kügelchen (30 bis

35 mesh, weniger als 1 mm Durchmesser) aufgebracht. DieKügelchen bestanden aus 11 Gew.-%Glipizid (einem Arzneimittel für

Diabetiker), 36Gew.-% Natriumhydrogencarbonat, 48Gew.-% N-Methylglucamin und 5Gew.-% Carboxymethylcellulose. Die Polymerlösung enthielt 11 Gew.-% Ethylcellulose (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland, Michigan), 14 Gew.-% Wasser

und75Gew.-% Aceton. Die Polymerlosung wurdeauf40°Cund die Trockenkammer wurde auf 70°Cgehalten. Die Perlen wurdendirekt oberhalb der Sprühdüse mit der Polymerlösung vermischt, und die Mischung wurde in die Trockenkammerhineingesprüht, wobei das Solvens abdampfte und sich die asymmetrischen Beschichtungen bildeten. Der

Beschichtungsvorgang wurde (wie in Beispiel 21 beschrieben) wiederholt, um eine zweite asymmetrische Membranbeschichtung auf den Perlen bzw. Kügelchen aufzubringen. Die doppelt beschichteten Perlen bzw. Kügeichen waren mit einer Beschichtung aus einer asymmetrischen Membran versehen,

die etwa 15 μπι dick waren. Die Beschichtung war über ihre gesamte Dicke hinweg bis auf eine dichte äußere Haut porös, wie in

Figur 40zu sehenist. Die dichteäußere Hautwarwenigerals^mdickunderstrecktesich durchgehendund nicht perforiert über

die gesamte Oberfläche der Perlen bzw. Kügelchen.

Beispiel 46 Asymmetrische Membranbeschichtungen aus Celluloseacetatbutyrat auf medikamenthaltigen Perlen oder Kügelchen Asymmetrische Membranbeschichtungen wurden mit Hilfe des in den Beispielen 20 und 21 beschriebenen Sprühbeschichtungs-Verfahrens auf medikamenthaltige Perlen oder Kügelchen (30 bis 40 mesh. Durchmesser geringer als

1 mm) aufgetragen. Die Perlen waren aus 11 Gew.-% Glipizid (einem Medikamentfür Diabetiker), 35 Gew.-% Lactose, 35 Gew.-%

Maisstärke, 11 Gew.-% N-Methylglucamin, 5 Gew.-% Carboxymethylcellulose und 3 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose

hergestellt

Die Polymerlösung bestand aus 31 Gew.-% Celtuloseacetatbutyrat (CAB 50C-1, FMC Corp. Newark, Delaware), 14Gew.-% MethyIethyIketon,3Gew.-% Wasser und 52Gew.-% Aceton. Die Polymerlösung wurde auf 45°C und die Trockenkammerwurde

auf 80°C gehalten. Die Perlen bzw. Kügetchen wurden direkt oberhalb der Sprühdüse mit der Polymerlösung vermischt, und die

Mischung wurde in die Trockenkammer hineingesprüht, wobei das Sotvens verdampfte und sich die asymmetrischen Beschichtungen bildeten. Der Beschichtungsvorgang wurde (wie in Beispiel 21 beschrieben) wiederholt, um eine zweite Beschichtung aus einer asymmetrischen Membran auf den Perlen oder Kügelchen aufzubringen. Die doppelt beschichteten Perlen bzw. Kügelchen waren mit einer Beschichtung aus einer asymmetrischen Membran versehen,

die etwa 20 μπη dick war. Bis auf eine dichte äußere Haut war die Beschichtung über ihre gesamte Dicke hinweg porös, wie in

Figur 41 dargestellt. Die dichte äußere Haut war weniger als 1 μιη dick und erstreckte sich durchgehend und nicht perforiert über

die gesamte Oberfläche der Perlen bzw. Kügetchen.

Beispiet 47

Wasserfluß durch Kapselwändeaus asymmetrischen Membranen entspricht Freisetzungsgeschwindigkeiten der Medikamente Kapseln mit Wänden aus asymmetrischen Membranen wurden unter Verwendung von mehreren verschiedenen Polymeren hergestellt, einschließlich von Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylidenfluorid (PVDF) und Mischungen von Celluloseacetat-butyrat (CAB) und Celluloseacetat, CAB und Ethylcellulose (Ethocel) und Ethocel und CA. Die Kapseln wurden wie in den Beispielen 29, 30,31,36 und 39 beschrieben hergestellt.

Um den Wasserflußfür jeden Typus der Kapseln aus den asymmetrisch en Membranen zu bestimmen, wurden die Kapselkörper mit einer pulverisierten Mischung befüllt, die 10Gew.-% Glipizid (ein Medikament für Diabetiker) und 90Gew.-% N-Methylglucamin enthielt. Etwa die Hälfte des Kapselkörpers ohne Deckel wurde in künstlichen Intestinal-Puffer eingetaucht, wobei sich das offene Ende der Kapsel oberhalb der Oberfläche des Puffers befand. Infolge der osmotischen Triebkraft wurde Wasser in die Kapselkörper eingesaugt. Dasin die Kapselkörper eingesaugte Wasser wurde durch Messen der Gewichtszunahme bestimmt, bis die Lösung innerhalb des Kapselkörpers den Kapselkörper vollständig füllte und dann in den Intestinal-Puffer überfloß.

Bestimmungen der Freisetzungsgeschwindigkeiten, wie diejenigen, die in den Beispielen 29,30,31,36 und 39 beschrieben sind, wurden durchgeführt. Die Kapseln wurden mit derselben Pulvermischung beladen, die für die Beladung der Kapselkörper für den Wasserflußtest verwendet worden war. Etwa 70% des Glipizids wurde mit konstanter Geschwindigkeit aus allen Kapseln freigesetzt. Für jeden Kapseltyp sind die Freisetzungsgeschwindigkeit von Glipizid im Gleichgewichts-Zustand (während des Zeitraums konstanter Freisetzung) und der entsprechende Wasserfluß in Figur 42 zu sehen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit steigt, wenn der Wasserfluß durch die Kapselwand aus der asymmetrischen Membran steigt, wie die Osmose-Theorie vorhersagt. So läßt sich durch Verwendung solcher Kapseln aus asymmetrischen Membranen, die die passende Permeabilität für Wasser besitzen, die erwünschte Fretsetzungsgeschwindigkeit erreichen, ohne daß man die Zusammensetzung des in die Kapsel gefüllten Materials ändern müßte.

Beispiel 48 Unter Verwendung von Standard-Techniken, die in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt sind, wurden Tabletten mit Formen hergestellt, die Ballen mit einer Größe von etwa 0,95cm (Ve inch) ähnelten und die folgenden Bestandteile enthielten:

Glipizid	20,0 mg
N-Methylglucamin	246,2 mg
Mikrokristalline Cellulose	69,2 mg
sprühgetrocknete Lactose	69,2 mg
Hydroxypropylcellulose	8,5 mg
M agnesiu mstearat	10,9 mg

Gesamt 424,0 mg

Die Tabletten wurden in einer im Handel erhältlichen Beschichtungsvorrichtung mit einem perforierten Kessel (Freund Hi-Coater Modell HCT 30) beschichtet, wobei man eine Beschichtungslösung mit der folgenden Zusammensetzung verwendete:

Aceton 50,0 Gew.-%

Ethanol 22,8 Gew.-%

n-Butanol 12,4Gew.-%

Wasser 2,8 Gew.-%

Glycerin 2,0Gew.-%

Celluloseacetat 398-10 10,0Gew.-%

Das Beschichtungsverfahren wurde abgebrochen, als die Tabletten eine Beschichtung erhalten hatten, die 42,4 mg Celluloseacetat pro Tablette entsprach.

In Aufnahmen mit dem Rasterelektronenmikroskop konnte man erkennen, daß die Tablettenbeschichtung auseiner weiträumig porösen Schicht bestand, die den größten Teil der Dicke der Beschichtung ausmachte und die von einer Haut überdeckt war, die durch eine Anzahl von Poren perforiert war, aber wesentlich weniger porös erschien als die Unterstruktur. Wenn man die Tabletten in einer USP-II Standard-Auflösevorrichtung in künstliche Intestinalflüssigkeit (USP) gab, setzten diese Glipizid mit kontrollierter Geschwindigkeit frei, wobei in 3,5 Stunden 50% der Gesamtdosis und in 10-12 Stunden 90% freigesetzt wurden. Bei der Gabe der Tabletten an nüchterne Hunde zeigten die Glipizidspiegel im Plasma über 14 Stunden hinweg eine breite Dauerfreigabe über« 14 Stunden hinweg, wobei der Spitzenwert nach 11 ± 2,8 Stunden erreicht war. Die Tabletten wurden aus den Exkrementen rückgewonnen und auf verbliebene Arzneimittel untersucht. Das in den Tabletten verbliebene Medikament betrug noch 10 ± 2% der ursprünglichen Dosis. Die Bioverfügbarkeit der Formulierung in Relation zu einer oral verabreichten Natriumglipizid-Lösung betrug 84%.

Beispiel 49

Nonpareille-Kügelchen (18-20 mesh) wurden in ein ca. 15,2cm (6 inch) Wirbelbett-Beschichtungssystem vom Wurster-Typ (Lakso) gegeben und mit einer Lösung der folgenden Zusammensetzung beschichtet:

Celluloseacetat 398-10	5%
Aceton	55%
Ethanol 95% USP	40%

Nachdem die Kügelchen eine Beschichtung erhalten hatten, die 4,7 Gew.-% Celluloseacetat entsprach, wurde die Charge entnommen und durch ein 16 mesh-Sieb gegeben. Die mit 4,7% beschichteten Kügelchen wurden in die Beschichtungsapparatur zurückgegeben und mit einer weiteren Beschichtung versehen, bis die Kügelchen eine Gesamtbeschichtung von 9,71 % (bezogen auf Celluloseacetat) besaßen. Die Charge wurde entnommen, und die Verteilung in der Beschichtungskammer wurde wieder eingestellt, um eine gute Wirbelfähigkeit zu erhalten. Die Charge wurde nochmals in die Beschichtungsapparatur gefüllt und beschichtet, bis die Kügelchen insgesamt eine Beschichtung von 25% erhalten hatten. Bei der rasterelektrönenmikroskopischen Untersuchung konnte man beobachten, daß die Beschichtung auf den Kügelchen aus mehreren konzentrischen Schichten aus asymmetrischen Membranen bestand. Die Gesamtdicke der Beschichtung betrug = 55 μιτι. Die äußere Oberfläche der Beschichtung erschien bei einer Auflösung von 4000 x glatt und nicht perforiert.

Beispiel 50

Die folgende Pseudoephedrin-Formulierung wurde durch Extrusion/Spheroidformung in Form von 1 mm großen Perlen hergestellt:

Pseudoephedrin	50,0%
N-Methylglucamin	20,0%
Lactose	15,0%
Mikrokristalline Cellulose	7,5%
Stärke 1500	7,5%

Die medikamenthaltigen Perlen wurden in der Wurster-Beschichtungsvorrichtung wie in Beispiel 49 beschichtet. Aus der Apparatur wurden Proben beschichteter Perlen entnommen, nachdem sie Beschichtungen von 15%, 30% und 45% erreicht hatten. Die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß die Beschichtungen aus konzentrischen Schichten asymmetrischer Membranen bestanden (Figur 43), wie im voranstehenden Beispiel. Die Gesamtdicke der Beschichtungen betrug 40 μηι bei 15% Beschichtungsgewicht, 60pm bei 30% Beschichtungsgewicht und 70μη\ bei 45% Beschichtungsgewicht. Wenn die Perlen in einem USP-Auflösungs-Testgerät in 37°C warmem Wasser untersucht wurden, gaben die mit 15% beschichteten Perlenin = 2 Stunden 80% ihres Medikamentgehaltes ab, während die mit 45% beschichteten innerhalb von 4 Stunden 50% ihres Medikamentgehaltes und innerhalb von 21 Stunden 80% davon freisetzten.

Beispiel 51

Kapseln mit asymmetrischen Membranen wurden mit Hilfe eines halbautomatisierten maschinellen Verfahrens mit einem gebräuchlichen Laborautomaten (Zymate II, Zymark, Hopkinton, MA) hergestellt. Sechs Eintauchvorrichtungen, jeweils mit einem Abstreifteller und vierzehn Formstiften aus Aluminium versehen, wurden mit Siliconöl gleitfähig gemacht und In eine Beschichtungslösung eingetaucht. Die Vorrichtungen wurden langsam über 8 Sekunden hinweg herausgezogen, zweimal um ihre Achse gedreht, um die Beschichtungslösung über die gesamte Oberfläche hinweg gleichmäßig zu verteilen, und dann in ein Abschreckbad abgesenkt. Nach 15 Minuten im Abschreckbad wurden die beschichteten Dorne herausgezogen und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang getrocknet. Nach dem Trocknen wurden die Kapselhülsen mit der Abstreifplatte von den Formstiften abgezogen, mit einem Trimmer in die richtige Größe gebracht und mit der Hand zusammengefügt. Die Hälfte der

Eintauchvorrichtungen besaß Formstifte, die zur Bildung des Kapselkörpers vorgesehen waren, und die andere Hälfte besaß Stifte, die zur Bildung der Kapseldeckel vorgesehen waren. Die Dosisform der Kapsel wurde gebildet, indem der Kapselkörper mit einer pulverförmigen Zusammensetzung aus einem aktiven Mittel und anderen Trägerstoffen befüllt wurde und die Grenzfläche zwischen Kapselkörper und -deckel mit einer Abdichtlösung (Quali-desal, Elanco, IN) verschlossen wurde. Die Zusammensetzungen der Beschichtungs-, Abschreck- und Abdichtlösungen für Kapseln aus Celluloseacetat (Form A) und aus einer Mischung von Ethylcelluloseacetat und Ethylcellulose (Form B) sind weiter unten in Tabelle I angegeben. Die Kapseln wurden mit einem Rasterelektronenmikroskop (REM) mikroskopisch untersucht. Die Membran war asymmetrisch, und es hatte sich eine relativ dünne (6μιη) dichte Haut auf derjenigen Oberfläche der Kapsel gebildet, die sich auf der vom Dorn abgewandten Seite befand, und ein dickes (100 μπη) poröses Substrat auf der inneren Oberfläche, die in Kontakt mit dem Formstift gestanden hatte.

Tabelle I: Zusammensetzung von CA- und EC/CA-Kapseln Gleitmittel Polydimethylsiloxan/lsopropylalkohol Methylenchlorid

Form A (CA-Kapseln) Beschichtungslösung

Abschrecklösung

Abdichtlösung

Celluloseacetat	15,0
Aceton	49,0
Alkohol	28,0
Glycerin	3,0
Triethylcitrat	5,0
Wasser
Farbstoff

10,0 90,0

15,0 56,9 28,0

0.1

100,0

Form B (EC/CA-Kapseln) Beschichtungslösung

Abschrecklösung

Abdichtlösung

Celluloseacetat	4,0
Ethylcellulose	11,0
Aceton	49,0
Alkohol	28,0
Glycerin	3.0
Triethytcitrat	5,0
Wasser
Farbstoff

10,0 90,0

15,0

56,9 28,0

0,1

100,0

Beispiel 52

Wie in Beispiet 51 wurden Kapseln aus Celfufoseacetat hergestellt, jedoch mit unterschiedlichen Verhältnissen Glycerin/ Triethylcitrat. Sie wurden mit einer Mischung von Glipizid, Meglumine und Natriumhydrogencarbonat befüllt und dem Verfahren entsprechend verschlossen, das in Beispiel 51 beschrieben ist. Die Formulierungsbezeichnungen für die Füllungszusammensetzungen und Membran-Kombination sind in Tabelle II angegeben. Die Freisetzungsprofile von Glipizid aus diesen Formulierungen in 0,04 M TRlS hinein sind in Figur 44 gezeigt.

Tabelle!!

Membran-und Kern-Formulierungen—Plästifizierungsstudie

A. Membran

Gleitmittel Polydimethylsiloxan/lsopropylalkohol

Methylenchlorid

Bezeichnung	TEC 08	TEC53	TEC 62
Celluloseacetat	15,0	15,0	15,0
Aceton	49,0	49,0	49,0
Alkohol	28,0	28,0	28,0
Glycerin	8,0	3,0	2,0
Triethylcitrat	0,0	5,0	6,0
	100,0	100,0	100,0

	Membran	a	Kern	b
	TEC08 TEC 08 TEC 53 TEC 53 TEC 62	12,0 70,0 17,5 0,5	a b a b b	12,0 50,0 37,5 0,5
Glipizid Meglumine Natriumhydrogencarbonat Magnesiumstearat
C. Formulierungen
Bezeichnung
TEC08-a TEC08-b TEC53-3 TEC53-b TEC62-b

Claims

1. Vorrichtung für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanz(en)_r umfassend eine Tablette, Kapsel, Perle oder Kügelchen zum Verabreichen an ein Lebewesen, die/das eine oder mehrere pharmazeutisch aktive Substanzen) über einen nennenswerten Zeitraum hinweg an dieses Lebewesen abgeben, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung einen Kern aus dieser oder diesen aktiven Substanz(en), mit oder ohne einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare(n) Träger umfaßt, wobei dieser Kern von einer oder mehreren asymmetrischen Membran(en) ausgewählt aus einem Celluloseester oder Ethylcellulose umgeben ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran permeabel und nicht perforiert oder permeabel und perforiert ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung in die Flüssigkeit des Gastrointestinaltraktes dieses Lebewesens erfolgt.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein blutdrucksenkendes Mittel, ein Mittel gegen Angstzustände, ein koagutatronshemmendes Mittel, ein die Blutglucose senkendes Mittel oder ein Mittel gegen Husten oder Erkältung ist.

5. Verfahren zum Herstellen einer Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei die Tablette einen Kernaus der/den aktiven Substanz(en), mit oder ohne einen oder mehrere Trägerstoff(e), aufweist, der von einer asymmetrischen Membran ausgewählt aus einem Celluloseester oder Ethylcellulose umgeben ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran mit Hilfe eines Phaseninversions-Verfahrens gebildet wird, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten des Kerns mit einer Lösung, die etwa 10—20 Gew,-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und fakultativ etwa 0-35 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält, ausgewählt unter Formamid, Essigsäure, Glycerin, ein Aikanol mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Natriumacetat, wäßriges Wasserstoffperoxid oder-Polyvinylpyrrolidon.

b) Eintauchen des beschichteten Kerns in ein wäßriges Abschreckbad und

c) Trocknen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten des Kerns mit einer Lösung, die etwa 10—20Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und fakultativ etwa 0-40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält,

c) Eintauchen des beschichteten Kerns in tsopropanol, bis das Wasser durch Isopropanol ersetzt ist.

d) Eintauchen des beschichteten Kerns in Wasser, bis das Isopropanol durch Hexan ersetzt ist und Trocknen.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten des Kerns mit einer Lösung, die etwa 10—20Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und etwa 20-40 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält, und

b) TrocknerrderT-ablette; „^- »-— .

8. Verfahren zum Herstellen einer Vorrichtung nach" einem dePÄrfspfÜcTte**!^ in Form einer Kapsel für die kq>ntrp.lße|teFneig4be elnörgdermehrere^r aktiven/r Substanz(en)jnline dafürvorgesehene Umgebiing^o^efdie Kapsel einen Kern äusrdec7d.eRgktiV§ft ||t|^0ry!(en|, mit oder ohne einen oder mefirpreTrägerstoff(e) aufweist, der von einer asymmetrischen Membran ausgewählt aus Celluloseester oder EthylceUulose umge1)*eitist;-<fadur«hi^i<^ujz£Uj|j^ydaß die Membran mit Hilfe eines Umkehrphasen-Verfahrens gebildet wird, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten einer Dornvorrichtung, deren Größe und Form die inneren Abmessungen der gewünschten Kapsel vorgibt, mit einer Lösung, die etwa 10—20Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und fakultativ etwa 0-40 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) ausgewählt unter Formamid, Essigsäure, Glycerin, einem Aikanol mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Natriumacetat, wäßrigem Wasserstoffperoxid oder Polyvinylpyrrolidon oder einer Mischung von zwei oder mehreren der genannten Substanzen in Aceton enthält,

b) Eintauchen des beschichteten Kerns in ein wäßriges Abschreckbad,

c) Trocknen,

d) Entfernen der Kapselhülse von der Vorrichtung,

e) Füllen der Kapselhülse mit dem Kernmaterial und

f) Verschließen der Kapsel.

9. Verfahren zum Herstellen einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form von Perlen oder Kügelchen für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei die Perlen oder Kügelchen einen Kern aus der/den aktiven Substanz(en), mit oder ohne einen oder mehrere Trägerstoff(e) aufweist, der von einer asymmetrischen Membran ausgewählt unter Celluloseester oder Ethylcellulose umgeben ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran mit Hilfe eines Umkehrphasen-Verfahrens gebildet wird, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Sprühtrocknen einer Aufschlämmung dieser aktiven Substanz(en) in Form von Kügelchen oder Perlen, beschichtet mit einer Lösung, die etwa 10—20Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und etwa 20-40 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanz(en) ausgewählt aus Ethanol, Butanol, Wasser und Glycerin in Aceton enthält, in eine Kammer hinein, die auf 25-90⁰C gehalten wird, und

b) Trennen der getrockneten Perlen oder Kügelchen von den Polymer-Flocken durch Sieben oder mittels Verwendung von Cyclonen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufschlämmung unter einem Überdruckvon 10—100 psi (0,70 bis 7,00 kp/cm²) in eine Kammer von Atmosphärendruck hinein sprühgetrocknet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

a) Beschichten des Kerns an aktiver/aktiven Substanz(en) in Form von Kügelchen oder Perlen mit einer Lösung, die etwa 10—20Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und fakultativ etwa 0—40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) in Aceton enthält,

b) Eintauchen des beschichteten Kerns in ein wäßriges Abschreckbad,

c) Entfernen der Perlen oder Kügelchen, wenn sich die Membran verfestigt hat und Trocknen.

12. Verfahren zum Herstellen einer Kügelchen-, Tabletten- oder Kapselvorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1—4 für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei die Vorrichtung einen Kern dieser aktiven Substanz(en), mit oder ohne einen oder mehrere Tragerstoff(e), enthält und von mehr als einer asymmetrischen Membran ausgewählt aus einem Celluloseester oder Ethylcellulose umgeben ist, dadurch gekennzeichnet, daß diese Membranen mit Hilfe eines Umkehrphasen-Verfahrens gebildetwerden, wobei das Verfahren das Sprühbeschichten dieser Vorrichtungen, die im temperaturkontrollierten Luftstrom eines Wirbelbett-Beschichtungs-Systems suspendiert ist, mit einer Lösung umfaßt, die etwa 5-10Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und etwa 35—40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/er Substanz(en) in Aceton enthält, bis die gewünschte Anzahl an asymmetrischen Membranen aufgebracht sind.

13. Verfahren zum Herstellen einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form einer Tablette für die kontrollierte Freigabe einer oder mehrerer aktiver Substanz(en) in eine dafür vorgesehene Umgebung, wobei die Tablette einen Kern dieser aktiven Substanz, mit oder ohne einen oder mehrere Trägerstoffe, enthält und von einer asymmetrischen Membran ausgewählt aus einem Celluloseester oder Ethylcellulose umgeben ist, dadurch gekennzeichnet, daß diese Membran mit Hilfe eines Umkehrphasen-Verfahrens gebildet wird, wobei das Verfahren das Sprühbeschichten des Kerns in einer Beschickungsvorrichtung mit einem perforierten Kessel mit einer Lösung umfaßt, die etwa 10-15Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und etwa 20-40Gew.-% einer oder mehrerer porenbildenden/r Substanz(en) ausgewählt aus Glycerin, Wasser, Butanol und Ethanol in Aceton enthält.