RU1837873C - Способ получени твердой лекарственной формы - Google Patents

Abstract

Область применени : изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности . Сущность изобретени : на  дро таблетки, шарика, шаблон дл  капсул нанос т оболочку распылением суспензии, содержащей 10-20% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и 20-45% поро- образовател  в ацетоне, выбранного из группы формамид, уксусна  кислота, глице- рол, С1-С4-алканол, водна  перекись водорода , поливинилпирролидон и затем провод т фазовую инверсию погружением в водную гас щую ванну v in последовательным погружением в воду, изопропанол, гек- сан или сушкой при 25-90 °С. 14 з.п. ф-лы, 10 ил., 3 табл.

Description

м

д

щ

rv

Tl

3fi

мисредствами,

роксазином, сетралином,

Изобретение относитс  к химико-фар- цевтической промышленности. Предлагаемый способ предпочтителен твердых форм с антигипертензивными ществами, такими как празозин, нифеди- н, тримазозин, доксазозин, успокаиваюнапример противосвервающими веществами, такими как за- ергрел, гипогликемическими средствами, пример глипизидом.

Предпочтительно использование изо- б| етени  также дл  таких активных веществ к; к деконгестант, антигистамин, препарате от простуды и кашл . Предпочтительны омфенирамин, дексбромфенирамин, хЛ рфенираминмалеат, фенилэфрин. псев- д федрин хлоргидрат, цетиразин.

Предпочтителен влажный способ, кото- р и включает следующие стадии: покрытие указанной сердцевины раствором, содержащим примерно 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 20-40 мае. % одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение покрытой сердцевины в водную гас щую ванну и сушку.

Предпочтительным в насто щем спосо- бе вл етс  применение ацетата целлюлозы 398/10 в количестве 15 мас.% и в качестве порообразующих веществ формамида, уксусной кислоты, глицер1- а, (Ci-Ci) алкано- лов, ацетата натри , водной гидроперекиси или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этилового спирта в качестве порообразующего препарата в количестве 30 мас.%.

Другим предпочтительным фазоинвер- сионным способом получени  таблеток  вл етс  способ, включающий следующие стадии: покрытие указанной сердцевины раствором 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас,% одного или нескольких порообразующих веществ, в ацетоне: сушку таблеток .

СО CJ

00

1

со

Сл)

Предпочтительным в указанном способе  вл етс  применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.% и порообра- зующих веществ, таких как глицерин, вода, бутанол и этанол, в количествах соответственно 1,9%, 2,7%, 11,7% и 21,7%.

Изобретением также раскрываетс  получение капсул с контролируемым выделением одного или нескольких активных веществ в примен емую среду, причем указанна  капсула включает сердцевину из активных препаратов с одним или несколькими наполнител ми или без них и оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии: покрытие шаблонного издели , по размерам и форме, соответствующего внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10- 20 мас.% сложного эфира, целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 20-40 мае. % одного или нескольких порооб- разующих веществ в цетоне; погружение покрытого издели  в водную гас щую ванну; сушку; удаление оболочки капсулы с издели ; заполнение оболочки капсулы материалом, составл ющим сердцевину; запаивание капсулы.

В соответствии с описанным способом предпочтительно применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 16 мас.% и в качестве порообразующего вещества фор- мамида, уксусной кислоты, глицерина, (Ci Сз) спирта, ацетата натри , водной перекиси водорода или поливинилпирроли- дона. Особо предпочтительно в насто щем способе применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количестве 28 и 8 мас.% соответственно. Также особо предпочтительно применение глицерина в качестве порообразующего вещества в количестве 10 мас.%.

В соответствии с изобретением также предлагаетс  способ получени  шариков дл  регулируемого выделени  одного или нескольких активных веществ в потребл емую среду и эти шарики содержат сердцевину из указанных активных препаратов с одним или несколькими наполнител ми или без них и вмещающую оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазо- воинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, включающий следующие стадии: струевую сушку пульпы из указанных активных препаратов в виде шариков, покрытых раствором примерно 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, и эту сушку осуществл ют в камере при температуре примерно 25-95°С; отделение высушенных шариков от избыточного количества пол- имера на ситах или в циклонах,

В соответствии с данным способом предпочтительно применение порообразу- ющей смеси, в сумме составл ющей 38 мас.% и состо щей из 57 мас.% этанола, 31 мас.% бутанола, 7 мас.% воды и 5 мас.% глицерина, и использование в качестве сложного эфира целлюлозы ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%. Особо предпочтительна струева  сушка под давлением 0,7-7 атм. изб. (10-100 фунтов-кв.дюйм) в камере при атмосферном давлении.

Получение шариков также может осуществл тьс  влажным способом, который включает следующие стадии: нанесение на указанную сердцевину из активных веществ в форме шариков раствора, содержащего примерно 10-20 мас.% этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 20-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение шариков с оболочкой в водную гас щую ванну; удаление шариков после отверждени  мембраны и сушку,

В соответствии с описанным способом предпочтительно примен ть ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15% и в качестве порообразующего вещества этанол в количестве 33 мас.%.

Изобретение также относитс  к способу , в соответствии с которым осуществл ют покрытие указанного издели  в струе сус- пензированием в потоке воздуха при регулируемой температуре псевдоожиженной системы, использу  5-10 мас.% этирефиро- ванной целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 35-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, вплоть до нанесени  требуемого числа асимметричных мембран. Особо предпочти5

0

5

0

5

тельно использование этанола в качестве поро- образующзго вещества и ацетата целлюлозы 398-10 в качестве материала мембраны.

В соответствии с изобретением также предлагаетс  способ получени  таблеток

дл  регулируемого выделени  одного или нескольких активных веществ в среду потреблени , причем указанные таблетки имеют сердцевину из активн ых веществ с одним или несколькими наполнител ми или без них и оболочку из асимметричных мембран, причем мембрану получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществл ют струевое покрытие сердцевины раствором примерно

10-15 мас.% этирифицированной целлюлозы или этилацетата и примерно20-40 мас.% одь ого или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, причем покрытие провод т в аппарате с перфорированным чаном. Особо предпочтительно совместное примене- ни ацетата целлюлозы 398-10 и глицерина, во; ы. бутанола и этанола в качестве порооб- ра;овател  в количестве 2, 2,8, 12,4 и 22 мас.% соответственно.

На фиг. 1 приведена скорость выделений антигипертензивного препарата, три- манозина, из таблетки с покрытием в виде aci/ мметричной мембраны и из аналогичной таб летки, с оболочкой из плотной мембраны с отверстием; на фиг. 2 - скорость осмати- ческого выделени  антигипертензивного препарата, тримазозина, из таблетки с aci/ мметричной мембраной; на фиг. 3 - вли ние концентрации порообразовател  фор- мамида на скорость выделени  из таблетки с асимметричной мембраной; на фиг. 4 - вл(/  ние осматического давлени  матрицы сердцевины на скорость выделени  антигипертензивного препарата доксазозина из таСлетки с асимметричной мембраной; на фиг. 5- вли ние осмотического давлени  на скс рость выделени  доксазозина из капсул с асимметричной мембраной; на фиг. 6 - скс рость выделени  доксазозина шариками с одной - трем  асимметричными мембранами; на фиг. 7 - скорость выделени  докса- зо: ина шариками с тройной асимметричной мембраной в растворы, имеющие различны; осмотические давлени ; на фиг. 8-ско- рос ть выделени  тримазозина шариками, покрытыми асимметричной мембраной, в во,с,у и в раствор сульфата магни  (мембрана приготовлена в соответствии с влажным фа- зоинверсионным способом); на фиг. 9 - водны потоки и соответствующие скорости выделени  различными капсулами с асим- ме ричными мембранами; на фиг. 10 - скорость выделени  капсулами активного вещества с асимметричными мембранами при разных соотношени х пластификаторе .

Как ранее указывалось, асимметрична  мембрана включает две области или мембранные стали. Подструктура представл ет относительно тонкую и сильно пористую по своей природе структуру. Поверх такой структуры находитс  очень плотна 

тон

ка  оболочка.

Асимметричные мембраны по изобретению изготавливают из производных целлю- ло;ы. В частности, они включают сложные эфиры и простые эфиры целлюлозы, а именно юно-, ди-, и три-ацельные сложные эфиры в которых ацильна  группа содержит

два-четыре атома углерода, и низшие ал- кильные простые эфиры целлюлозы, с ал- кильными группами, содержащими 1-4 атома углерода. Сложные эфиры целлюлозы 5 также включают смешанные сложные эфиры , такие как бутират ацетоцеллюлозы или смесь сложных эфиров целлюлозы. Возможны аналогичные вариации с простыми эфи- рами целлюлозы, в том числе смеси

0 сложных и простых эфиров целлюлозы, могут использоватьс  при изготовлении асимметричных мембран по изобретению, могут примен тьс  такие производные целлюлозы которые используютс  в мембранах с

5 обратными осмосом, например, нитрат целлюлозы , ацетальдегидодиметилцеллюлоза, этилкарбамат ацетоцеллюлоза, фталат ацетоцеллюлозы , метилкарбамат ацетоцеллюлозы , сукцинат ацетоцеллюлозы,

0 хлорацетат ацетоцеллюлозы, зтилоксалат ацетоцеллюлозы: этилоксалат ацетоцеллюлозы , метилсульфонат ацетоцеллюлозы, бу- тилсульфонатацетоцеллюлозы,

пара-толуолсульфонатацетоцеллюлозы, ци5 аноацетаты целлюлозы, тримеллитат ацетоцеллюлозы и метакрилаты целлюлозы.

Перечисленные вещества могут быть получены ацилированием целлюлозы соответствующим ацилангидридом или ацилга0 логенидом. Некоторые и обычных сложных эфиров целлюлозы  вл ютс  товарными продуктами. Например, ацетаты целлюлозы марок 394-60, 398-10 и 400-25, которые содержат ацетила, соответственно 39,4, 39,8 и

5 40% производ тс  фирмой Истман Кемикл Ко, Кингспорт, Тенн.

Помимо производных целлюлозы при изготовлении асимметричных мембран могут примен тьс  такие материалы, как пол0 исульфонаты, полиамиды, полиуретан, полипропилен, этиленвинилацетзт, поливи- нилхлорид, поливиниловый спирт, этилен- виниловый спирт, поливинилденфторид, полиметилметакрилат, а также многие дру5 гие вещества.

Мембраны формируютс  фазоинверси- онным способом. В соответствии с указаннымспособомосуществл ют определенным образом фазовое разделе0 ние полимерного раствора, в результате чего получают структурированную сплошную полимерную фазу. При изготовлении мембран в соответствии с насто щим изобретением может осуществл тьс  либо влажный,

5 либо сухой процесс. При осуществлении влажного способа полимер раствор ют в раствор ющей системе состо щей из одного или нескольких растворителей. Пленку этого раствора нанос т на выдел ющее изделие , в частности, на таблетки, шарики или

капсулы, и затем в течение определенного промежутка времени провод т сушку на воздухе, после чего покрытые издели  погружают в гас щую ванну, с растворителем в котором полимер нерастворим но раствор ющим первоначальную полимерную раствор ющую систему. Гас ща  ванна экстрагирует растворитель или растворители из пленки покрывающего полимерного раствора, в результате чего происходит осаждение полимера в виде структурированной мембраны на изделии. Во влажном способе возможно применение нескольких ванн, причем осаждение полимера протекает в первой ванне, а следующие предназначены дл  усилени  сушки мембраны.

Во влажном способе также возможно применение пррообразующих веществ или вещества с целью придать пористость подструктуре мембраны. Такие порообразую- щие вещества, как правило,  вл ютс  плохими растворител ми дл  полимера и обычно удал ютс  в охлаждающей ванне во врем  осаждени  полимера.

Асимметричные мембраны также могут быть получены сухим способом. В соответствии с таким способом примен ют раствор ющую систему дл  полимера и порообразовател , причем последний не  вл етс  растворителем дл  полимера. Как и во влажном способе, изделие покрывают раствором полимера и порообразовател , однако, в сухом способе растворитель полностью удал ют испарением. Дл  успешного получени  асимметричной мембраны сухим способом необходимо испар ть растворитель или растворители быстрее, чем порообразователь. Кроме того, порообразо- ватель не должен раствор ть полимер.

Выше уже указывалось, что порообразователь предназначен дл  регулировани  пористости подструктуры асимметричной мембраны. Перовые каналы в подструктуре полимера могут проходить через плотную оболочку, что приводит к по влению макро- пор или группы отверсти  на внешней оболочке издели . Так, повыша  содержание порообразовател , можно получить как издели  с пористой подструктурой и нёперфо- рированной оболочкой, так и изделие с высокоперфорированной оболочкой.

В качестве порообразователей во влажном способе примен ют формамид, уксусную кислоту, глицерин, спирт с числом атомов углерода 1-4,10% водную перекись водорода и поливинилпирролидон или смесь указанных веществ. В качестве порообразовател  возможно применение ацетата натри  или других неорганических солей, так как они нерастворимы в полимерных

растворител х и удал ютс  растворением из осажденного полимера при использовании водных гас щих ванн, в результате чего образуютс  макропоры в плотной мембране

или оболочке. К числу приемлемых порообразователей при осуществлении сухого способа относ тс  глицерин, вода, спирты, масла, поверхностно-активные вещества, гликоли или их смеси. Быстрый сброс давле0 ни  при осаждении полимера так же может приводить к усилению порообразовани  при осуществлении сухого способа. Например , струева  сушка шариков, покрытых полимерных растворов под давлением, в ка5 мере при пониженном давлении может сопровождатьс  образованием макропор. Если изделие предназначено дл  применени  в терапии или в ветеринарной практике, порообразователь должет быть фармацев0 тически приемлемым. Следует иметь ввиду, что дл  некоторых полимеров, используемых в качестве асимметричных мембран, предпочтительнее примен ть малые коли-. чества порообраэоват,ел  или вообще не

5 примен ть порообразователь.

Получение асимметричных мембранных покрытий с макропорами на внешней поверхности (перфорированные мембранные покрыти ) также возможно путем регулиро0 вани  режима гашени  в ванне. Если повышать температуру ванны до температуры близкой точки кипени  растворител , используемого в растворе полимера дл  покрыти , это будет приводить к быстрому

5 испарению растворител  и образованию макропор при осаждении полимера в гас щей ванне. Возможно добавление в ванну других нерастворителей, таких как этанол, чтобы стимулировать образование макро0 пор в мембранной оболочке. Таким образом , в зависимости от состава и температурного режима гас щей ванны получают либо перфорированные, либо неперфорированные мембраны.

5 Макропоры на внешней поверхности асимметричных мембран также можно получить , использу  в качестве материала мембраны два или большее число несовместимых полимеров. Количество пар

0 на поверхности можно регулировать соотношением концентраций несовместимых полимеров. Таким образом, структура внешней поверхности мембраны может получатьс  перфорированной или

5 неперфорированной в зависимости от природы примен емых полимеров и их концентраций в растворе дл  покрыти .

Возможно образование макропор на месте прорывом плотной оболочки в местах, расположенных непосредственно над канаj i ми подструктуры. В результате получают неперфорированной мембраны перфо- фованную при применении.

Выделение из изделий по насто щему обретению активных субстанций и напол- чтелей осуществл етс  либо путем диффу- 1И, либо осмоса, либо за счет обоих

э фектов.

Диффузионное выделение представл - собой пассивный процесс, при котором

п|)ток активных веществ направлен из обла- и высоких концентраций (внутренней издели ) в область низких нцентраций (внешн   область издели ).

ВУделение под действием осмоса применим ) к различным осмотически эффективным единени м, заключаемым в сердцевине .дели . Такие осмотические эффективные единени   вл ютс  движущей силой устает ва и обуславливают повышенное осм отическое давление внутри издели  носительно окружающей среды, котора 

пЬи терапевтическом использовании дл 

л чени  людей перорально  вл етс  воднрй . В качестве осматически эффективных ществ используютс  сахара, такие как юстниковый сахар, лактоза, фруктоза,

м аннит и тому подобные, водорастворимые ли, такие как хлорид натри , карбонат на- и , хлорид кали , хлорид кальци  и сульф ат натри , водорастворимые кислоты, ирты, поверхностно-активные вещества и му подобные, если издели  по насто щеЦу изобретению предназначены дл  меди- лнской или ветеринарной практики,

препараты, усиливающие осмос, должны |ть фармацевтически приемлемыми. К числу других наполнителей, которые

wforyr использоватьс  в издели х по насто - ему изобретению, относ тс  такие водоu

растворимые

св зующие.

п

лиэтиленгликоль, желатина, агар, карбок- целлюлоза, этилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, водорастворимый ахмал, поливинилпирролидон и тому по- д обные, водонерастворимые св зующие, кие как ацетат целлюлозы, полиуретан оксиды и тому подобные соединени . На- |лнители могут включать также смазочные щества-, такие как стеарат магни , лаурил- льфат натри  и тальк, а также органиче- с ие кислоты и неорганические и оэганические основани , которые облегча- кт солюбилизацию активных веществ при .делении.

Область применени  достаточно широ- кЬ и включает употребление изделий челов

ком и животными, а также внесение их а

почву, на поверхность растений, ввод в воздух , в водную среду и пищу и напитки.

Что касаетс  активных препаратов, то возможно использование веществ существенно разной природы. Это могут быть лекарства , питательные вещества, регул торы 5 роста растений, удобрени , биоциды, ин- сектицидины, пестициды, феромоны, герми- циды, а также вещества бытового назначени , такие как комнатные деодоранты , отдушки, репелленты от насекомых, хло10 рирующие препараты дл  плавательных бассейнов, ароматизаторы.

В том случае, когда активной субстанцией  вл етс  лекарственный препарат, то в этом случае могут использоватьс  антиге15 пертенэивное вещество, успокаивающие, . противовоспалительное вещество, бронхо- дил тор, гипогликемический препарат, препараты от кашл , и простуды, антигистамин, деконгестант, противоопухолевые, проти20 во звенные, гипнотическое, седативное, транквилизатор, анестезирующие мышечные релаксанты, противосудрожные, анти- . депрессанты, антибиотики, анальгетики, противовирусные и тому подобные. Более

25 того, такие лекарства могут быть в виде раствора , дисперсии, пасты, крема, порошка, гранулы, эмульсии, суспензии или частицы. Формы изделий по насто щему изобретению могут быть существенно различными.

30 Это могут быть таблетки капсулы, шарики, предназначенные дл  использовани  в качестве медицинских препаратов при лечении людей, или в случае капсул иметь достаточно большие размеры, чтобы ис35 пользоватьс  в качестве больших пилюль при введении медицинских препаратов жвачным животным. Помимо того, возможно использование таблеток достаточно больших размеров дл  хлорировани  бас40 сейновой воды в течение длительного периода времени, и дл  введени  больших количеств других активных веществ.

Скорость выделени  активных субстанций из изделий по насто щему изобрете45 нию может регулироватьс  за счет механизма выделени , проницаемости мембраны , природы наполнителей, размера издели  и размера и числа макропор на поверхности мембраны. Обычно, выделение

50 активных веществ путем осмоса протекает быстрее, чем путем диффузии, при посто нстве других факторов. Наполнители, которые предназначены дл  солюбилизации активных веществ, ускор ют выделение из

55 издели . К числу других факторов, которые могут вли ть на скорость выделени , относ тс  толщина мембраны и число слоев мембраны на изделии. В случае использовани  изделий в виде шариков с многослойными покрыти ми выделение активных веществ

протекает медленно. Наличие в материале,ли в герметичной емкости при комнатной

используемом дл  изготовлени  мембран,температуре вплоть до момента использоодного или нескольких пластификатороввани .

может усиливать проницаемость указанныхТримазозиновые таблетки покрывали

мембран и следовательно увеличивать ско-5 погружением и гасили в вод ной ванне анарость выделени  активного препарата.логично тому, как описано в примере 1. ЗаОбычно проницаемость и скорость выделе-тем таблетки сушили на воздухе при

ни  увеличиваютс  в присутствии гидро-комнатной температуре в течение по крайфильных пластификаторов, такого какней мере 12 ч.

глицерин, в то врем  как гидрофобные пла-10 Полученное покрытие по внешнему вистификаторы , например, триэтилцитрат, вы-ду было асимметричным. Покрытие включазывают уменьшение проницаемости ило пористый слой, примыкающий к таблетке

скорости выделени .и занимающий практически всю толщину

Приведенные примеры иллюстрируютпокрыти , и наружную плотную оболочку,

изобретение. Однако их не следует рассмат-15 перед употреблением не., перфорированривать как ограничение изобретени ,ную. Полна -толщина покрыти  составл ла

Пример 1. Изготовление покрыти  напримерно 200 мкм, толщина плотной наружтаблетке из асимметричной мембраны -ной оболочки - меньше 1 мкм.

влажный процесс.П р и м е р 3. Изготовление покрыти 

Покрывающий раствором готовили из20 таблеток из асимметричных мембран - су15 мае. % ацетата целлюлозы 398-10 (фирмыхой способ.

Истман Кемикл продукте)и 14 мас.% форма-Раствор дл  покрыти  готовили из 15

миде растворением в ацетоне, и раствормас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы

хранили в запа нной емкости при комнат-Истман Кемикл продукте), 1,9 мас.% глиценой температуре до момента использова-25 рина, 2,7 мас.% воды, 11,7 мас.% бутанола

ни .и 21,7% этанола в ацетоне. Раствор хранили

Стандартным способом прессовани в герметично укупоренной емкости при комготЬвили таблетки с тримазозином при со-натной температуре до момента применедержании последнего 50 мас.% Авицелани .

РН101 (фирмы FMC) 58 мас.% и стеарата30 Таблетки с тримазозином покрывали

магни  2 мас.% (суммарный вес 280 мг) имембраной. Покрыти  затем сушили при

погружали их в приготовленный раствор, акомнатной температуре на воздухе. Анапозатем медленно (примерно в течение 3 с догично примерам 1 и 2 мембранное покрытие

полного извлечени ) извлекали из раствора.в основном состо ло из пористой подложки

Таблеки затем сушили на воздухе при ком-35 с тонкой внешней плотной оболочкой, Полнатной температуре в течение 5 с и погру-на  толщина мембраны - примерно 125

жали в вод ную гас щую ванну на 3 мин.мкм, толщина внешнего сло  - примерно 1

Сразу же после извлечени  таблеток из ван-мкм. Наружный слой до употреблени  нены их погружали на 3 мин в ванну с изопро-перфорированный,

панолом, а затем еще на 3 мин в ванну с40 Пример 4. Осмотическое выделение

гексаном. Затем таблетки сушили на возду-из таблеток с покрытием из асимметричехе по крайней мере в течение 12 ч при ком-ской мембраны и плотной мембраны,

натной температуре.На отдельные таблетки с тримазозином

Полученные таким путем покрыти  помассой265мг,содержащие64мас.% тримавнешнему виду  вл ютс  асимметричными.45 эозина, 21 мас.% микрокристаллической

Покрытие включает пористый слой, примы-целлюлозы, 13 мас.% крахмала и 5 мас.%

кающий к таблетке, и по толщине равныйсмазочного вещества, наносили покрытие в

практически полной толщине покрыти ,виде асимметричной мембраны и з ацетата

снаружи образуетс  плотна  оболочка, не- целлюлозы аналогично методике римера 1,

перфорированна  до использовани . Пол-50 и покрытие из плотной ацетатцеллюлозной

на  толщина покрыти  составл ламембраны.

приблизительно 200 мкм, и толщина полнойРаствор дл  покрыти  в виде асимметвнешней оболочки была меньше 1 мкм.ричной мембраны готовили из 15 мас.% ацеП ри мер 2. Изготовление покрыти  натата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман

таблетки в виде асимметричной мембраны55 Кемикл продукте) 27 мас.% формамида в

- влажный способ.ацетоне при комнатной температуре. После

Готовили раствор дл  покрыти  из 15покрыти  погружением таблетки сушили на

мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмывоздухе в течение 30 с, а затем погружали в

Истман Кемикл продукте) и 14 мас.% форма-водную гас щую ванну на 3 мин. Как и в

мида в ацетоне. Полученный раствор храни- г римере 1, таблетки затем погружали в вэнную с изопропанолом на 3 мин, затем в ванну с гексаном также на 3 мин, после чего сушили при комнатной температуре до полного высыхани . Средние массы таких по- кэытий составл ли 13,3 + 2,5 мг. Исход  из проведенных ранее измерений, полна  толщина покрыти  этих таблеток должна составл ть примерно 250 мкм. В покрытии из симметричной мембраны механически просверливали отверстие диаметром 340 N км, служившее окном дл  истечени  лекарства .

Раствор дл  покрыти  в виде плотной ь ембраны готовили из 15 мас.% ацетата L еллюлозы 398-10 в ацетоне при комнатной температуре. Таблетки покрывали погруже- ием, сушили на воздухе, повторно погру- кали в раствор дл  наращивани  толщины гокрыти . Средн   масса таких покрытий составл ла 25,0 + 2,2 мг, т.е. почти удвоен- Y ую величину по сравнению с покрыти ми i з асимметричных мембран. Толщина плот- t ых покрытий, составл юща  примерно 100 мкм (менее половины толщины покрыти  в виде асимметричной мембраны), определена расчетом из средней массы покрыти , измеренной площади поверхности и известной плотности ацетата целлюлозы 398-10. Плотномембранные покрыти  содержат примерно вдвое больше ацетата целлюлозы i много тоньше чем покрыти  из асимметричных мембран. Поскольку плотные мемб- аны относительно тонкие, дл  получени  фочного покрыти  необходимо больше порывающего вещества. В плотном покрытии механически сверл т отверсти  диаметром 40 мкм. которое обеспечивает проход дл  1екарства.

Эксперименты по определению скороди выделени  проводили путем помещени  аблеток с асимметричными мембранными л плотномембранными покрыти ми в воду три 37°С. Таблетки обоих типов характери- уютс  посто нными скорост ми выделени , как ожидаетс  из осмотических подающих систем. Посто нна  скорость вы- ,елени  из таблеток с покрытием из асимметричных мембран примерно в 65 раз эыше, чем из таких же таблеток, которые лмеют покрытие из плотных мембран. Это свидетельствуете более высокой проницаемости воды через асимметричную мембрану и. следовательно, более высоких скорост х выделени  по сравнению с плотными покрыти ми из того же материала. Возможность выделени  с более высокими корост ми в случае покрыти  из асимметричной мембраны представл ет собой определенное преимущество в том случае, когда

необходимы повышенные скорости выделени  лекарства.

Пример 5. Осмотические таблетки с покрытием из асимметричной мембраны - с 5 или без отверсти , просверленного в покрытии .

Таблетки с тримазозином, содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас.% Авицела РН102 (ГМС корп.) и 2 мас.% стеарата маг0 ни , масой 350 мг, покрывали оболочкой из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны аналогично тому, как описано в примере 1. На части из этих таблеток в оболочке сверлили отверстие диаметром 340 мкм, На5 ружна  оболочка покрыти  была сплошной за исключением просверленного отверсти . Эти таблетки испытывали на скорость выделени  в воде при 37°С. Скорость выделени  не зависит от наличи  в покрытии

0 просверленного отверсти . Средн   скорость выделени  из таблеток с отверстием составл ет 4,4 + 0.1 мг/ч против 4.7 ±0,4 кг/ч дл  таблеток без отверсти  в симметричной мембране. Дл  всех таблеток задержка вы5 делени  лекарства меньше 1 ч. Дл  таблеток с просверленными отверсти ми задержка выделени  составл ет примерно половину от наблюдаемой у таблеток без просверленного в оболочке отверсти . Полученные дан0 ные свидетельствуют ле арства поступают через поры в асимметричной мембране и нет необходимости в отдельной стадии процесса получени  таблеток по созданию каналов подачи лекарства, как это требуетс  в

5 случае стандартных осмотических таблеток с плотными покрыти ми.

Пример 6. Осмотическое выделение из таблеток, имеющих оболочку в виде асимметричной мембраны.

0 Следу  процедуре примера 1. таблетки, содержащие 40% тримазозина, 58 мас.% Авицела РН102 и 2 мас.% стеарата магни , массой по 350 мг) покрывали асимметричной ацетатцеллюлозной мембраной.

5 Определ ли скорости выделени  из т б- леток, погружа  их в раствор сульфата магни  (2,4 мас.%) и в воду. Осмотическое давление раствора сульфата магни  равно примерно 6 атм, в то врем  как осмотиче0 ское давление насыщенного раствора тримазозина и других наполнителей s таблетке равно примерно 3 атм.

Таким образом, осмос не  вл етс -движущей силой дл  тримазозина в раствор

5 сульфата магни . Растворимость тримазозина в растворе сульфата магни  аналогична растворимости тримазозина в воде. Поэтому любые различи  в скорост х выделени  из таблетки в растворе .сульфата магни  и в воде не могут быть отнесены за счет

разницы в градиентах концентрации на мембране. Таблетки сначала помещали в перемешиваемый раствор 2,4 мас.% сульфата магни  при 37°С. Спуст  примерно 3,5 ч, таблетки переносили из раствора сульфата магни  в воду (у которой осмотическое давление равно 0 атм), где выдерживали таблетки в течение примерно 3 ч, а затем вновь помещали в свежий раствор стеарата магни  той же концентрации, что и первый. Скорости выделени  тримаэозина в двух растворах отличались примерно на пор док . Как и следует ожидать, скорость выделени  в раствор стеарата магни  очень невелика, так как выделени  в раствор стеарата магни  очень невелика, так как выделение тримазозина в этом случае протекает за счет диффузии, скорость выделени  в воду существенно выше благодар  осмотическому вытеснению тримазозина из таблетки. Как только движуща  сила за счет осмоса устран етс  (что происходит при возвращении таблеток в раствор стеарата магни ), скорость движени  падает, убедительно доказыва  роль осмоса в транспорте лекарства из таблеток с покрытием. Если бы скорость выделени  определ лись диффузией , то они были одинаковыми в воду и в раствор сульфата магни .

Пример 7. Выделение под действием осмоса из таблеток с покрытием из асимметричной мембраны.

На таблетки доксазозина, содержащие помимо 0,5 мас.% активного препарата 10 мас.% адипиновой кислоты, 10 мас.% ПЭГ 3350 и 79,5 мас.% лактозы (полна  масса 500 мг), наносили покрыти  из асимметричных мембран и помещали их в перемешиваемый и в неперемешиваемый желудочный сок - буфер, и в неперемешиваемый кишечный буфер (оба неперемешиваемых раствора перемешивали в течение 20 секунд каждый час перед отбором проб).

Асимметричные покрыти  наносили аналогично тому, как описано в примере 2. .Раствор дл  покрыти  включал 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продактс) и 33 мас.% этанола в ацетоне при комантной температуре. Таблетки покрывали погружением, в течение п ти секунд сушили на воздухе, затем погружали в водную ванну на четыре минуты и затем сушили досуха при комнатной температуре. Все растворы и весь процесс нанесени  покрыти  осуществл ли при комнатной температуре .

Экспериментальное измерение скорости выделени  проводили желудочном и ки- шечном буферах при 37°С. Один

эксперимент проводили с перемешиваемым (со скоростью примерно 150 об/мин) желудочным соком, а два других - в практически неперемешиваемых желудочном и кишечном буферах. Неперемешиваемые растворы не перемешивали в течение эксперимента по определению скорости выделени  за исключением 20 с каждый час перед отбором проб. Желудочный буфер содержит

0 хлористый натрий, сол ную кислоту и едкий натр и имеет рН 1,5 и осмотическое давление 7 атм. Кишечный буфер включает фосфат кали , одноосновный, и едкий натр и имеет рН 7,5 и осмотическое давление 700

5 атм. Растворимость доксазозина в желудочном буфере примерно 250 млн. долей, в.кишечном буфере меньше 10 млн. долей. Скорость выделени  из таблеток в перемешиваемом (примерно при 150 об/мин) желу0 дочном буфере 0,17-0,01 мг/ч, в том же неперемешиваемом буфере 0,17 ± 0,01 мг/ч. Практически отсутствует задержка выделени  лекарства из любой из таблеток и дл  всех регистрируютс  посто нные скоро5 сти выделени  в течение всего эксперимента (в течение 8 ч). Теоретически предполагаетс , что выделение из осмотических изделий не зависит от растворимости лекарства в рецепторном растворе и

0 скорости перемешивани , пока не возникают пограничные слои вне осмотического издели , Одинаковые скорости выделени  из доксазозиновых таблеток в разных рецеп- торных растворах указывают на осмотиче5 скую природу выделени  при использовании асимметричных мембранных покрытий.

Пример 8. Иллюстраци  изменени  проницаемости асимметричных мембран на

0 таблетках с покрытием.

На тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас.% Ави- цела РН 102 (фирмы ГМС)и2 мас.% стеарата магни  массой 350 мг, наносили покрытие

5 погружением и гасили в водной ванне, затем помещали в обменные ванны в соответствии с процедурой примера 1, Растворы дл  покрыти  включали 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл

0 Продактс) и 7-35 мас.% формамида в ацетоне . Асимметричные мембранные оболочки, полученные из этих растворов, имели толщину 150-250 мкм, причем толщина покрыти  пропорциональна содержанию в

5 растворе формамида.

Проверены эксперименты дл  определени  скоростей выделени  при разных значени х относительной проницаемости покрытий, дл  приготовлени  которых используютс  растворы с разным содержанием формамида. Покрытие таблетки помещали в воду при 37°С. Скорость выделени  во фастаёт при повышении концентрации формамида вплоть до примерно 20 мас.%. При более высоких концентраци х формами да скорость выделени  уменьшаетс  и менее воспроизводима. Точка на графике при концентрации формамида 27% отвечает в действительности таблеткам с тримазо- SVHOM массой 280 мг и по площади псверхности соответствует таблеткам массой 350 мг. Повышение скорости выделени  ззывает; что проницаемость мембранного покрыти  относительно воды увеличива- с  при повышении концентрации рмамида и соответственно достигаютс  лее высокие скорости выделени . Оче- дно, что мембранные покрыти  при со- д ржании формамида блее 20 мас.% менее оницаемы. Это  вление упоминаетс  в ециальной литературе, относ щейс  к м мбранам с обратным осмосом. Возмож- сть изменени  путем изменени  состава крыти  обеспечивает дополнительную епень свободы при проектировании осмо- тИ ческих подающих систем.

Пример 9. Усиление скорости выде- ни  под действием осмоса таблеток с имметричным мембранным покрытием.

В эксперименте использовали два типа имазозиновых таблеток. Один тип табле- тфк аналогичен описанному в примере 1, за ключением того, что масса таблетки была 280 мг, а 350 мг. Другой тип тримазози- вых таблеток имел следующий состав: 40 М с.% тримазозина, 40 мас.% лактата кальци , 1 мас.% Авицела РН102 (фирмы ГМС)и 2|% стеарата магни  (полна  масса 350 мг), Сба типа таблеток покрывали оболочками путем погружени  аналогично процедуре по примеру 1, Осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина при 37°С равно примерно 3 атм, осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина и лактозы при этой же температуре равно гримерно 15 атм. Растворимость тримазозина в насыщенном растворе лактата°каль- L и  примерно на 40% ниже, чем в воде.

Таблетки погружали в воду при 37°С и определ ли скорость выделени . Скорости Е ыделени  из таблеток с тримазозином и из таблеток с тримазозином и лактатом каль- 1,и , соответственно, равны 4.2 ± 0,05 мг/ч V 7.5 + 0,42 мг/ч, Как и ожидалось, скорость Е ыделени  из таблеток, с тримазозином и / актатом кальци  выше, чем таблеток, в ко- орых единственным растворимым компонентом  вл етс  тримазозин. Скорости пыделени  из осмотических подающих сис- ем теоретически пропорциональны разнице осмотических давлений раствора внутри таблетки и рецепторного раствора. Скорость выделени  из таблеток с тримазозином и лактатом кальци  равна теоретическому 5 значению скорости выделени , определенному из скррости выделени  таблетками, содержащими лишь тримазозин, по разнице осмотических давлений между двум  вещества таблетки по растворимости тримазози0 на в воде и в насыщенном растворе лактата кальци , и теоретических пограничных слоев , по вл ющихс  в асимметричных мембранных покрыти х.

Пример 10. Регулирование скорости

5 осмотического выделени  из таблеток с асимметричным мембранным покрытием.

С целью демонстрации возможности изменени  скорости осмотического выделени  при применении наполнителей с

0 разными осмотическими давлени ми проведены эксперименты с доксазозиновыми таблетками, содержащими разные растворимые наполнители, которые помещали в желудочный буфер (осмотическое давление

5 равно 7 атм). Использовали четыре разных типа таблеток с растворимыми наполнител ми , имеющими различные осмотические давлени  в растворе.

Таблет.ки с доксазозином и аскорбино0 вой кислотой содержали 1 % доксазозина, 85 мас.% аскорбиновой кислоты, 13 мас.% Авицела РН102 (FMC фирмы) и 1 мас.% стеарата магни . Осмотическое давление насыщенного раствора наполнителей таблеток

5 равно 54 атм. (47 атм. движуща  осмотическа  сила в желудочном буфере). Растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток примерно равна 26 мг/мл.

0 Таблетки с доксазозином, винной кислотой и лактозой содержали перечисленные компоненты соответственно в количестве 1 мас.%, 49,5 мас.% и 49,5 мас.%. Осмотическое давление насыщенного раствора этих

5 наполнителей таблеток равно примерно 47 атм (40 атм движуща  и осмотическа  сила в желудочном буфере), и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 27 мг/мл.

0Готовили таблетки с 1 мае. % доксззозина , 97 мас.% винной кислоты и 2 мас.% НЭГ 1000, Осмотическое давление насыщенного раствора указанных наполнителей таблеток равно примерно 29 атм (22 атм движуща 

5 осмотическа  сила в желудочном буфере) и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 27 мг/мл.

Готовили таблетки с 1 мзс.% доксазозина , 10 мзс.% адипиновой кислоты, 79 мас.%

лактечы и 10 мае.% ПЭГ 1000. Осмотическое давление насыщенного раствора этих наполнителей таблеток равно примерно 25 атм (18 атм движуща  осмотическа  сила в желудочном буфере) и растворимость до- ксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 20 мг/мл полна  масса всех таблеток равна 500 мг и они содержали 5 мг доксазозина. Все таблетки покрывали оболочкой из асимметричной мембраны в соответствии с процедурой примера 2.

Скорости выделени  из таблеток в желудочный буфер измен лись примерно от 0,2 мг/ч до 0,6 мг/ч. Скорости выделени  возрастают с повышением движущей осмотической силы,  вл ющейс  характеристикой осмотической подающей системы. Скорость выделени  из таблеток с доксазо- зином, адипиновой кислотой и лактозой ниже теоретически предсказанной, т.к. растворимость доксазозина ниже, чем в других таблетках. Таблетки с более высокими осмотическими силами будут иметь боль- шие пограничные слои внутри асимметричной мембраны, и скорости выделени  не будут пр мо пропорциональны движущей осмотической силе. Данные свидетельствуют , что можно регулировать скорости выделени  доксазозина путем подбора определенных растворимых наполнителей дл  таблеток.

П р и м е р 11. Формирование макропор в асимметричной мембране.

Тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас.% тримазозина, 59 мас.% Ави- целаР 102 (фирмы ГМС)и 1 мас.%стеарата магни  и имеющие массу 500 мг, покрывали оболочкой погружением в соответствии с методикой примера 2. Вместо формамида в качестве порообразующего компонента примен ли 1 мас.%, 5 мас.%, 10 мас.% и 20 мас.% глицерина. Все растворы дл  покрыти  содержали 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) в ацетоне.

Получаемые из таких растворов покрыти  имели асимметричную структуру и аналогичны описанным в примере 2 с той разницей, что вместо сплошной наружной поверхности на ней образовывались микропоры . Больше и слегка большие макропоры образуютс  при увеличении концентрации глицерина в растворе дл  покрыти . Покрыти  из растворов, содержащих 1 мас.% глицерина , не образовывали макропор по внешней поверхности, но они образуютс  при повышении концентрации глицерина до 5 мас.% и более. Предположительно, эти

макропоры, образующиес  в процессе нанесени  покрыти , служат каналами дл  подвода лекарства.

Определ ли скорость выделени  тримаэозина таблетками с покрытием раствором, содержащим 1 мас.%, 10 мас.% и 20 мас.% глицерина, в воду и в раствор 2,4 мас.% сульфата магни . Аналогично примеру 6, исход  из более высокой скорости выделени 

0 в воду по сравнению с выделением в раствор сульфата магни , установлено, что выделение осуществл етс  по осмотическому, механизму.

В табл. 1 приведены скорости выделе5 ни  дл  двух рецепторных растворов. Очевидно , что покрыти , содержащие 1% и 10 мас.% глицерина, выдел ют тримазозин за счет осмоса (более высокие скорости выделени  в воде по сравнению с раствором

0 сульфата магни ). Скорости выделени  таблетками с покрыти ми из растворов, содержащих 20 мас.% глицерина, дл  двух рецег.торных растворов были одинаковыми, что указывает на диффузионную природу

5 процесса выделени . Таким образом, регулиру  содержание глицерина в растворе, используемом дл  нанесени  покрыти , можно усилить выделение таблетками лекарства путем осмоса, и/или диффузией.

0 П р и м е р 12. Формирование макропор в асимметричной мембране.

Соответствующие примеру 11 таблетки с тримазозином покрывали суспензией; включающей 15 мас.% ацетона целлюлозы

5 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс), 5 мас.% ацетона натри  и 80 мас.% ацетона (ацетат натри  не растворим в растворе дл  покрыти , в результате чего раствор дл  покрыти  представл л собой суспензию). Сле0 ду  методике примера 2, таблетки погружали в перемешиваемую суспензию дл  нанесени  покрыти . Образующеес  мембранное покрытие на таблетках было асимметричным и имело большое число

5 макропор на внешней оболочке. Эти макро- поры имели диаметр в пределах от 1 до 5 мкм. Макропоры образуютс  в ходе нанесени  покрыти  и могут служить каналами дл  выведени  лекарства под действием осмо0 тических сил.

Пример 13. Полимеры дл  асимметричных мембран. Тримазозиновые таблетки , содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас.% этоцела М50 (фирмы Доу Кемикл) и 2

5 мас.% стеарата магни  и имеющие массу 500 мг, покрывали асимметричными мембранами с ацетатом целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс), с Этоцелом М50 (фирмы Доу Кемикл) и с бутиратом ацетоцел- люлозы 171-15(фирмы FMC). Нанесение покрыти  осуществл ли аналогично тому, как описано в примере 2. Три раствора дл  нанесени  мембран имели следующие соста- вш: 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 и мас.% этанола в ацетоне; 12 мас.% это- ш;ла М50, 16 мас.% формамида и 24 мас.% мртанола в метилацетате; 20 мас.% бутира- ацетоцеллюлозы 171-15,9 мас.% уксус- нЬй кислоты и 20 мас.% формамида в ацетоне.

В течение периода испытани  (7,5 ч) скорости выделени  тримазозина из таблеток ех трех типов были посто нными, что ука- ивает на нулевой пор док,  вл етс  харак- рным дл  систем с механизмом .делени  под действием осмоса. Скорости делени  таблетками с асимметричными мзмбранами из ацетата целлюлозы, Этоце- ли М50 и бутирата ацетоцеллюлозы соответ- венно равны 3,6+0,2 мг/мл, 0,47 + 0,11 мг/мл и 0,22 + 0,11 мг/мл. Таким образом, п экрыти  в виде асимметричных мембран, характеризуемые разной водной проницаемостью , обладают разными скорост ми вы- злени  лекарства.

Пример 14. Скорости выделени  ,имметричной мембраной покрытыми таб- зтками, приготовленными сухим и влаж- ,IM способами.

Проведено сравнение скоростей выде- ;ни  тримазозина в воду при из таб- эток с покрытием по примеру 3 и по п эимеру 5. Покрыти  по примеру 3 из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны п элучали сухим способом, т.е. без примене- 1Я водогас щей ванны. Дл  сравнени , блеточные покрыти  по примеру 5 получа- 1 погружением таблетки с нанесенным по- рытием в водную ванну. Скорости делени  тримазозина из таблеток, приго- 1вленных сухим способом, равны 1,3 - 0,0 мУ/ч, против 47 ± 0,4 мг/ч дл  таблеток, зи готовленных мокрым способом. Таблет- -1, полученные влажным способом, были больше (350 мг), чем таблетки, полученные хим способом (280 мг). Привед  скорости .(делени  к одинаковой поверхности, полаетс , что таблетки, приготовленные су- iM способом, имели скорость выделени  9 ± 0,4 мг/ч.-Таким образом, скорость выделени  таблетками с покрытием сухим спо- )бом составл ет 1/3 скорости выделени  блетками, полученными влажным спосо- ом. Очевидно, что таблетки, получаемые сухим способом, обладают меньшей проницаемостью , чем таковые, но получаемые влажным способом.

Пример 15. Капсулы с асимметрич- йыми мембранами.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран. Дл  приготовлени  капсул использовали раствор 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Ке- 5 микл продактс) и 33 мае. % этанола в цетоне. Раствор выдерживали при комнатной температуре .

Готовили шаблоны из стекл нных трубок (наружным диаметром 9 и 10 мм), оплав0 ленных с одного конца и имеющих маленькое отверстие (примерно 1 мм в диаметре ) на конце. Лактозную пасту, состо щую из 2 частей лактозы и 1 части воды, наносили на стекл нный стержень и сушили

5 до полного высыхани .

Шаблоны погружали в раствор дл  покрыти  и медленно извлекали (в течение 5 с). Покрытие шаблоны поворачивали и сушили на воздухе при комнатной температуре в

0 течение 5 с и затем вновь погружали в вод . ную гас щую ванну, также при комнатной

температуре,Покрытые шаблоны извлекали

из водной гас щей ванны в течение 20 мин

и с них снимали капсулы, которые сушили в

5 течение по крайней мере 12 ч на воздухе при комнатной температуре. Сухие капсулы обрезали до требуемого размера.

Приготовленные капсулы описанным способом имели стенки асимметричной

0 структуры с полной толг-иной стенки примерно 150 мкм. Внутренн   поверхность капсул и практически вс  стенка была пористой . Плотный наружный слой имел толщину примерно 1 мкм был сплошным и неперфо5 рированным.

Пример 16. Выделение капуслами с асимметричными мембранами под действием диффузии и осмотических процессов. Следу  методике примера 15, готовили

0 капсулы с асимметричными мембранами. Используемый дл  приготовлени  капсул раствор полимера содержал 17 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс) и 30 мас.% этанола в ацетоне.

5 Капсулы выдерживали в 0 мас.% растворе глицерина в течение по крайней мере 12 ч после удалени  их с шаблона. Затем капсулы сушили на воздухе не менее чем в течение 12 ч. Выдержкой капсул в растворе

0 глицерина достигалось пластифицирование капсулы. При однократном пластифицировании капсулы сохран ли гибкими и эластичными в течение по крайней мере шести недель.

5Капсулы загружали 250 мг порошкованной лекарственной смесью, состо щей из 1 мас.% доксазозина, 10 мас.% адипиновой кислоты и 89 мзс.% лактозы. Порошок загружали внутрь капсулы, и затем тонкую полоску клеющего раствора наносили из капсулу

таким образом, чтобы когда на капсулу одевали верхнюю часть, последн   бы покрывалась клеющей полоской. Другую полоску адгезионного раствора затем наносили в месте стыка верхней и нижней половин капсулы , Клеющий раствор включал 10 мас.% ацетата целлюлозы в этилацетате. Клей сушили в течение по крайней мере 2 ч перед тем как подвергать капсулы испытани м.

Капсулы помещали в растворы с различными осмотическими давлени ми. В качестве рецепоторных растворов использовали растворы декстрозы разных концентраций и желудочный буфер (соответствующий примеру 7). С помощью винной кислоты рН де- кстрозных растворов доводили до 4. Растворимость доксазозина во всех де- кстрозных растворах равна 10 мг/мл, растворимость дексазозина в желудочном буфере составл ла 250 млн. долей. Скорости выделени  из систем подачи за счет осмоса не завис т от растворимости в ре- цепторном растворе.

Скорости выделени  доксазозина из приготовленных капсул выше в растворах, обладающих низким осмотическим давлением . Разность осмотических давлений между растворами внутри капсулы и вне ее в рецепторном растворе  вл етс  движущей осмотической силой. Следовательно, скорости осмотического выделени  обратно пропорциональны осмотическому давлению рецепторного раствора. Осмотическое давление внутри капсулы примерно 25 атм, так, что истечение доксазозина в раствор с давлением 34 атм, происходит за счет диф- фузиии, а не благодар  осмосу. Полученные данные указывают, что выделение лекарства из асимметричных капсул может осуществл тьс  осмотически, но в полный транспорт доксазозина значителен вклад также и диффузионного истечени .

Пример 17. Регулирование задержки истечени  из капсул с асимметричными мембранами.

Следу  примеру 15, готовили капсулы с асимметричными мембранами. Единственным отличием было то, что вместо стекл нных стержней, покрытых лактозой, в качестве шаблона использовали твердые желатиновые капсулы.

Полученные капсулы загружали трем  разными составами: 300 мг смеси порошка 40 мас.% тримазозина и 60 мас.% лактата кальци ; 600 мг пасты из 30 мас.% тримазозина и 70 мас.% ПЭГ 900 (жидкого при температуре 37°С и твердого при комнатной температуре); 260 мг порошковой смеси из

70 мас.% тримазозина и 30 мас.% винной кислоты.

Значительно больша  загрузка в случае использовани  пасты из тримазозина в ПЭГ

900 объ сн етс  тем, что плотность загрузки в этом случае выше, чем в случае использовани  порошковых составов. Капсулы закрывали эпоксидным клеем аналогично тому, как это описано в примере 16.

Приготовленные капсулы помещали в воду при 37°С и следили за скоростью выделени  тримазозина. Задержки выделени  тримазозина из капсул равны 7,5 ч, 3 ч и 0 ч при загрузке капсул порошком тримазозина

с лактатом кальци , тримазозина с винной кислотой и пастой тримазозина в ПЭГ 900, соответственно. Насыщенный раствор тримазозина и лактата кальци  имел более низкое осмотическое давление, чем

насыщенный раствор тримазозина и винной кислоты, в.силу чего можно ожидать большей временной задержки выделении из капсул тримазозина. Скорость поступлени  в капсулу воды теоретически пропорциональна осмотическому давлению внутри капсулы. Еще более коротка  задержка выделени  из капсул с пастой из тримазозина в ПЭГ 900, возможно,  вл етс  результатом сочетани  уменьшени  объема между частицами порошка, лучшей начальным контактом с внутренней поверхностью капсулы и пластификацией ПЭГ 900, который может ускор ть смачиваемость мембраны и увеличивать проницаемость воды. Возможность

регулировани  временной задержки выделени  лекарства  вл етс  значительным преимуществом проектируемых систем подачи лекарств, которые ввод тс  в кишечник или в иных случа х применени .

Пример 18. Макропоры в капсулах с асимметричными мембранами.

Готовили капсулы с асимметричными мембранами с макропсрами на внешней поверхности . Назначение микропор состоит в

том, чтобы служить в качестве каналов дл  пропуска лекарственного раствора из кап- сулы. Капсулы готовили способом, аналогичным описанному в примере 15. Глицерин добавл ли к полимерному раствору и удал ли этанол. Полимерный раствор содержал 1 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 1 мэс.% - 20 мас.% глицерина в ацетоне. Количество макропор увеличиваетс  и их размеры также несколько увеличиваютс . При увеличении концентрации глицерина в полимерном растворе, по внешнему виду макропоры аналогичны макропорам в оболочке таблетки , описанной в примере 11.

Капсулы с макропорами (состав которых описан выше) загружали голубым декстра- ном и лактозой и затем помещали их в воду. В 1ход декстрана голубого начиналс  в течение первого часа и продолжалс  в течение скольких часов с посто нной скоростью. Хот  нельз  увидеть истечение декстрана из ждой макропоры, вокруг внешней повер- хЖости капсулы возникал голубой фон и фор- млровалс  посто нный голубой поток вниз лкости. В том случае, когда капсулы не 1ели макропор на поверхности, декстран лубой истекал из отдельных подающих ка- , образующихс  в асимметричной енке капсулы, иногда с такой силой, что ру  декстрана голубого эжектировалось в де горизонтально более чем на 1 см от енки до того, как начнет опускатьс  на дно скости. Таким образом, макропоры могут эразовыватьс  на внешней поверхности а имметричной мембранной капсулы и слу- ж;ить в качестве подающих каналов дл  вы- :лени  лекарств под действием осмоса.

Пример 19. Полимеры дл  асиммет- лчных мембран.

Готовили капсулы из асимметричных мбран из ацетата целлюлозы 398-10 (оирмы Истман Кемикл Продактс), изэтоце- лз М50 (фирмы Доу Кемикл) и из бутирата ацетоцеллюлозы 171-15 (фирмы FMC). Кап1 с/лы из ацетата целлюлозы аналогичны описанным в примере 15, капсулы из этоцела и бутирата ацетоцеллюлозы аналогичны тем, которые описаны в том же примере. Полумерный этоцельный раствор состо л из 12 с.ас.% этоцела М50, 16 мас.% формамида, 24 мас.% метанола в метилацетате, и пол- v мерный раствор бутирата ацетоцеллюлозы состо л из 20 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы , состо л из 20 мас.% бутирата ацето- ьеллюлозы, 9 мас.% уксусной кислоты и 20 мас.% формамида в ацетоне. Средние тол- цины стенок капсул из этоцела и из бутирата ацетоцеллюлозы равны соответственно г римерно 300 мкм и 450 мкм. Толщина смешней плотной оболочки у обеих капсул г римерно равна 1 мкм. Все капсулы запол- ь  ли пастой из 30 мас.% тримазозина в ПЭГ Ј 00 при 37 С (ПЭГ 900 при комнатной тем- г ературе- твердый). Капсулы закупоривали гпоксидным клеем, аналогично процедуре г о примеру 16.

Скорости выделени  тримазозина в волу при 37 С равны 7,7 ± 0,2 мг/ч, 2,2 ± 0,4 мг/ч и 0,65 ±0,4 мг/ч из капсул, соответст- i енно изготовленных из ацетатной целлю- ; озы. из этоцел , из бутирата цетоцеллюлозы. Эти данные иллюстриру- IDT различные значени  проницаемости воды в изученных полимерах и каким образом

эти свойства могут использоватьс  при изготовлении осмотических капсул с различной кинетикой выделени .

Пример 20. Шарики с покрытием из 5 асимметричных мембран.

На шарики (20-25 меш или примерно 1 мм диаметром) наносили покрыти  из асимметричных мембран, использу  дл  этого метод струевого покрыти . Шарики смеши0 вали с полимерным раствором, затем распыл ли через сопло с воздушным распылением.

Раствор полимерного покрыти  содержал 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10

5 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 38% не-. раствор ющей смеси в ацетоне. Смесь состо ла из 57 мас.% этанола,. 31% бутанола, 7 мас.% воды и 5 мас.% глицерина.

Шарики и полимерные растворы сме0 шивали непосредственно перед распыл ющим соплом и смесь шариков и полимерного раствора распыл ли в комнату при 40°С. Поскольку шарики распыл ли в комнату, раствор испар лс  из шариков и на

5 них образовывались асимметричные мембранные покрыти . Таким образом, асимметричные мембраны получали на шариках сухим способом, т.е. не требовалась гас ща  ванна  дл  формировани  асимметрич0 ных мембранных покоытий. Избыток полимера осаждалс  в виде хлопьев, и на ситах шарики отдел ли от хлопьев. Обычно на шарики наносили 7 мас.% покрыти . По внешнему виду асимметричные покрыти 

5 на шариках аналогичны покрыти м на таблетках с асимметричными мембранными по- кр ыти ми, описанными-в примере 3, которые получены сухим способом. Асимметричные мембранные покрыти  на шари0 ках тоньше, чем покрыти  на таблетках, которые получены сухим способом. Полна  толщина покрытий на шариках составл ет примерно 10-20 мкм против 200 мкм на таблетках. Покрыти  как нз шариках, так и

5 на таблетках были пористыми по всей толщине и имели плотные наружные оболочки толщиной примерно 1 мкм.

Пример 21. Многослойные покрыти  из асимметричных мембран на шариках.

0 Готовили доксазозиновые шарики (20 - 25 меш), содержащие 5 мас.% доксазозина, 15 мас.% Авицел  РН101 (фирмы FMC), 9 мас.% адипиновой кислоты и 71 мас.% лактозы . Помимо этого на шарики также пред5 еарительно наносили 2% покрытие из 9 частей сахара и 1 части оксипропилмётил- целлюлозы. Шарики покрывали аналогично тому, как описано в примере 20, раствором полимера, нагретым до 34 С. Покрытие проводили трижды, и после каждой операции

окрыти  отдел ли некоторое количество ариков, в результате чего получали шарии с одинарным, двойным и тройным покрыи ми . Полна  толщина покрытий мен лась пределах от 5 до 15 мкм дл  шариков с динарным покрытием от 10 до 25 мкм дл  шариков с двойными покрыти ми и от 20 до 0 мкм дл  шариков с тройными покрыти ми , что было определено по СЭМ-фотогра- фи м. Внешнюю поверхность покрытий раствор ли последующими покрыти ми, получа  однородный пористый слой по всей толщине покрыти  за исключением наружной поверхности, котора  имела толщину примерно 1 мкм. Внешн   оболочка одинакова при одинарном, двойном и тройном покрытии.

Определ ли скорости выделени  из шариков (65 мг) в растворе лактозы с осмотическим давлением 7 атм. рН раствора лактозы понижали до 4 добавлением винной кислоты, чтобы растворимость доксазо- зина была бы равна его растворимости в воде (10 мг/мл). Скорости выделени  уменьшаютс  при увеличении числа покрытий на шариках. Это возможно св зано с увеличением общей толщины асимметричного покрыти , когда нанос тс  дополнительные покрыти .

Пример 22. Шарики с покрыти ми из асимметричных мембран с осмотическим выделением.

Определ ли выделение доксазозино- вых шариков с тройным покрытием, нанесенным в соответствии с процедурой по примеру 21, в рецепторные растворы с различными осмотическими давлени ми. Шарики выдел ли в воду (осмотическое давление равно 0 атм), в раствор лактозы с осмотическим давлением 7 атм, и в раствор декстрозы с осмотическим давлением 20 атм. Дл  доведени  рН растворов лактозы и дкстрозы до 4 добавл ли винную кислоту, чтобы растворимость доксазозина, равна  10 мг/мл, была бы одинаковой в воде и в этих растворах Сахаров. Таким образом, любые различи  в скорост х выделени  из шариков в различные рецепторные растворы не св заны с различными градиентами концентраций вдоль мембранных покрытий, и вклад диффузии с выделением лекарства из шариков во всех случа х одинаков. Примерно по 0,6 мг доксазозина выдел лось в каждом рецепторном растворе из шариков массой 65 мг при разных посто нных скорост х . Возможно, растворимые наполнители почти полностью выдел лись в момент, когда выдел лось 0,6 мг доксазозина, уменьша  движущую осмотическую силу и скорость выделени  доксазозина. Зависимость скоростей выделени  от осмотического давлени  или, более правильнее сказать, разность осмотических давлений раствора внутри шариков и рецепторных растворов

 вл етс  характеристикой осмотического выделени .

Пример 23. Формирование макропор

в шариках С асимметричными мембранами.

На шарики (20 - 25 меш) наносили асим0 метричные мембранные покрыти , смешива  их с полимерным покрывающим раствором при комнатной температуре (полимерный раствор аналогичен примененному в примере 20). Шарики и раствор

5 помещали в автоклав и поднимали давление в сосуде до 2,8 атм (40 фунтов/кв. дюйм). Шарики и полимерный раствор распыл ли через безвоздушное сопло (рукав с отверстием диаметром 3 мм) в воздух при комнат0 ной температуре. Резкое падение давлени  в момент выхода из сопла приводило к образованию пузырьков в покрывающем растворе , в результате чего формировались макропоры на внешней поверхности покры5 вающего осадка. Такой же покрывающий раствор (при тех же услови х), но без перепада давлени  давал сплошную наружную поверхность, аналогичную описанной в примере 3.

0 П р и м е р 24. Получение шариков с покрытием из асимметричных мембран - влажный способ.

Тримазозиновые шарики (18-20 меш), содержащие 30 мас.% тримазозинаи 70

5 мас.% авицела РН101 (фирмы FMC), смешивали с полимерным покрывающим раствором и погружали в вод ную гас щую ванну дл  получени  асимметричных осмотических шариков. Полимерный покрывающий

0 раствор готовили из 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Про- дактс) и 33 мас.% этанола в ацетоне и использовали его при комнатной температуре . Смесь шариков и покрывающего рас5 твора по капл м вводили в гас щую вод ную ванну при комнатной температуре через свободный конец пипетки, в результате чего получали большие сферические асимметричные шарики, которые могли со0 сто ть из нескольких тримазозиновых шариков меньшего размера. Шарики выдерживали в водной ванне примерно в течение 1 мин, затем извлекали оттуда и сушили на воздухе в течение не менее чем

5 12 ч. Эти асимметричные шарики имели диаметр 2-3 мм и наружную поверхность в виде корки. Внутри частицы имели пористую ацетатцёллюлозную сетку. Любые шарики тримазозина диспергированы в пористой ацетатцеллюлозной сетке. Осмотшеское выделение шариками тримазози- HJI определ ли путем погружени  их в воду и в 4% раствор сульфата магни . Раствори- м эсть тримазозина одинакова в обоих рас- Tt орах, таким образом, 75% уменьшение скорости выделени  в растворе сульфата магни  об зано понижение движущей осмотической силы на мембранном покрытии, ч о свидетельствует об осмотическом харэк- выделени .

Пример 25. Формирование макропор в асимметричных мембранах.

Доксазозиновые таблетки, содержащие 1 7 мас.% доксазозина, 10 мас.% адипино- вэй кислоты, 10 мас.% ПЭГ 3350 и 78,3 мас.% лактозы (полна  масса 150 мг), по- кэывали погружением в раствор, содержащий 15 мас.% СА 398-10. 30 мас.% этанола и 55 мас.% ацетона. Покрытие таблетки су- u или на воздухе 5 с и затем погружали в вэдную гас щую ванну при 65 JC на 5 мин. Г осле извлечени  таблеток из гас щей ванны их сушили на воздухе по меньшей мере в течение 12 ч при температуре и влажности окружающей среды. Мембранные покрыти  были несимметричными и имели макропоры на наружной поверхности покрыти . Можно влдеть образование на поверхности мембранного покрыти  пузырьков, когда происходило осаждение покрыти  в ванне. К екоторые из пузырьков разрывали внешний слой мембранного покрыти , формиру  («акропоры, которые могли служить канала- ь и дл  выделени  лекарства.

Пример 26. Формирование макропор в асимметричных мембранах.

Таблетки с доксазозином, описанные в г римере 25, покрывали погружением в раствор , содержащий 15 мас.% ацетата целлю- гозы 398-10, 30 мас.% этанола и 55 мас.% s цетона. Покрытые таблетки сушили на воздухе в течение 5 с и затем погружали в зтанольную гас щую ванну при температу- р е окружающей среды на 5 мин. После уда- ;ени  таблеток из ванны их сушили на Е оздухе по крайней мере в течение 12 ч при с кружающих услови х. Мембранные покрыти  несимметричны, и на поверхности t пешней оболочки находилось много макро- пор. Эти макропоры имели диаметр пример- ijio 1 мкм. Макропоры формировались в роцессе образовани  покрыти  и могли блужить каналами дл  выделени  лекарства .

Пример 27. Получение капсул с симметричными мембранами из этипцел- /)юлозы.

Готовили капсулы с несимметричными фембранными стенками, использу  дл  образовани  оболочек растворы с 15 мас.%

этилцеллюлозы, 25 мас.% уксусной кислоты и 5 мас.% глицерина в ацетоне.

Капсулы готовили, примен   ипблоны двух размеров - крышки дл  капсул имели один размер, тело капсулы имело другой размер. Шаблоны погружали в раствор дл  покрыти  при 40 С и медленно извлекали их в течение 7 с. Шаблоны с покрытием выдерживали на воздухе при комнатной температуре в течение 30 с и затем погружали в гас щую ванну при 45( С, котора  содержала 5 мас.% глицерина в воде. Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, крышки и тело капсул снимали с шаблонов с помощью манжет на шаблонах . Крышки и тело капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до нужного размера.

Получаемые описанным выше способом капсулы имели стенки толщиной примерно 200 мкм. которые были по структуре несимметричными . Стенка капсулы существенно по всей толщине, включа  и внутреннюю поверхность, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и был сплошным и неперфорированным.

Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащей 5 мас.% глипизида (диабетическое лекарство) и 95 мас.% тромэта- мина. Заполненные капсулы закрывали узкой полоской раствора и 15 мас.% ацетата целлюлозы СА 398-10 3 мас.%, глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне, наносимого в месте стыка крышки и туловища капсулы. Летучие растворители удал ли испарением. В результате пблучали ацетатцеллюлозное крепление, которое предотвращало разделение капсулы на крышку и туловище в ходе экспериментов по определению скорости выделени .

При проведении экспериментов по определению скоростей выделени  заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН 7,5), при 37 С. Примерно 70% глипизида выдел лось с посто нной скоростью - процесс выделени , типичный дл  систем с осмотическим механизмом выделени . Стационарна  скорость выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 0,63 + 0,08 мг/ч.

Пример 28, Получение капсул с асимметричными мембранами из бутирата ацетоцеллюлозы.

Капсулы со стенками из несимметричных мембран готовили из раствора, включающего 15 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы,

30 мас.% этанола и 5 мас.% глицерина в ацетоне.

Капсулы готовили по двум шаблонам - один дл  крышки капсулы, другой - дл  тела капсулы, Шаблоны погружали в растворы дл  покрыти  при комнатной температуре и медленно извлекали в течение 9 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе в течение 7 с и затем погружали в ванну при комнатной температуре, в которой находитс  5% водный глицерин. Покрытые шаблоны извлекали спуст  30 мин, и с них снимали крышки и туловище капсул с помощью скольз щего манжета. Сн тые издели  сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

Изготовленные капсулы в соответствии с описанным процессом имели стенки толщиной примерно 250 мкм, структура которых была несимметричной. Существенно по всей толщине капсульна  стенка, в том числе и ее внутренн   поверхность, были пористыми . Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и, как следует, сплошной и неперфторированный.

Капсулы заполн ли 200 мг порошковой смеси, котора  включала 10 мас.% глипизи- да (диабетического лекарства) и 90 мас.% тромэтамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетат целлюлозы 8 мас.% глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне. Летучие растворители отгон ли, получа  ацетатцеллюлозный запор , предохран вший от разъединени  капсулы на крышку и тело в ходе экспериментов по определению скорости выделени .

В ходе названных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37°С. Примерно 70% глипизида выдел лось с посто нной скоростью, что типично дл  выдел ющей системы под действием осмоса. Стационарна  скорость выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 1,60 ± 0,15 мг/ч.

Пример 29. Формирование капсул с асимметричными мембранами, изготовленных из смеси этилцеллюлозы и ацетата целлюлозы .

Капсулы со стенками из несимметричных мембран получали из раствора, содержащего 10 мас,% этилцеллюлозы (этоцел от ), 2 мас.% ацетата целлюлозы, 30

мас.% этанола и 10 мас.% глицерина в ацетоне .

Готовили капсулы с помощью двух шаблонов- одного дл  крышки капсулы, другого

дл  тела капсулы, Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и медленно извлекали их оттуда в течение 9 с. Извлеченные шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной тем0 пературе и затем вновь погружали в гас щую ванну при комнатной температуре. Ванна заполнена 5%-ным водным глицерином . Покрытые шаблоны извлекали из ванны спуст  30 мин и снимали капсульные

5 крышки и тело с помощью скольз щей манжеты . Полученные издели  сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

0 Капсулы, приготовленные в соответствии с описанным способом, имели стенки толщиной примерно 200 мкм, асимметричные по структуре. Микрофотографи  ка сканирующем электронном микроскопе,

5 свидетельствует, что в некоторых зонах аце- татцёллюлоза отделена от этоцела, образу  дисперсные сферы втеле мембраны. Несовместимость двух полимеров также обуславливает возникновение макропор на

0 поверхности мембраны. Такие макропоры могут служить каналами дл  выделени  лекарства . Таким образом, дл  получени  капсул с асимметричными мембранами или покрытий, которые имеют на поверхности

5 макропоры, можно примен ть два несовместимых полимера.

Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас.% глипизида (диабетическое лекарство)и 90 мас.% N-метил0 глюкамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 25

5 мас.% этанола в ацетоне. Выпаривали летучие растворители и получали ацетатцеллюлозный замок, который предохран л от распада капсулы на крышку и тело при проведении экспериментов по определению

0 скорости выделени .

В ходе указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН

5 7,5) при 37 U C, Примерно 70% глипизида выдел лось с посто нной скоростью, что типично дл  систем с осмотическим выделением. Стационарна  скорость выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 2,2-0,2 мг/ч.

Пример 30. Получение капсул с имметричными мембранами, изготовлен- .ix из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и илцеллюлозы.

Дл  приготовлени  капсул со стенками виде асимметричных мембран использо- ли раствор дл  покрыти , содержащий 13 .% бутирата ацетоцеллюлозы, 2 мас.% илцеллюлозы(Этоцел- 100),30мас.% эта- н|)ла и 5 мас.% глицерина в ацетоне,

Дл  изготовлени  капсул примен ли за шаблона - один дл  крышки капсулы, другой дл  тела капсулы. Шаблоны погружз- 1 в раствор дл  покрыти  при комнатной мпературе и затем медленно в течение 7 извлекали их из раствора. Покрытые шаб- ны выдерживали при комнатной темпера- ре на воздухе 7 с и затем погружали в с щую ванну при комнатной температуре, тора  содержала 5%-ный водный глице- 1н. Спуст  30 мин покрытые шаблоны из- екали из ванны и с них снимали крышку и ло капсулы, использу  дл  этого скольз щую манжету. Издели  сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней ме- е в течение 12 ч и затем обрезали до тре- /емого размера.

Стенки крышки и тела капсулы имели лщину примерно 200 мкм и несимметрич- ю структуру.Существенно на всей ширине енка. включа  и внутреннюю ее поверх- , была пористой. Плотный наружный ой имел толщину менее 1 мкм и много зъ нов. По-видимому, изъ ны образуют акропоры на внешней поверхности, кото- dbie могут служить каналами дл  выведени  екарства.

В капсулы загружали 200 мг порошко- в|ой смеси, состо щей из 10 мас.% глипизиа (диабетический препарат) и 90 мас.% Hi-метилглюкамина. Заполненные капсулы купоривали соединением обрезанных краёв крышки и тела капсулы с помощью узкой голоски раствора, содержащего 15 мас.% цетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 25 ас.% этанола, в ацетоне. Летучие раство- йители отгон ли, получа  ацетатцеллюлоз- ный замок, который предохран л капсулу от распада на две половинки при проведении кспериментов по определению скорости Е ыделени .

Указанные эксперименты проводили, спользу  заполненные капсулы, которые фомещали в перемешиваемый раствор ис- усственного кишечного буфера (осмотиче- (кое давление 7 атм. и рН 7,5) при 37VC. Примерно 70% глипизида выдел лось с посто нной скоростью, что указывало на осмо- ическую природу выделени , тационйрна  скорость выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 1,25 + 0,05 мг/ч.

Пример 31. Получение капсул с асимметричными мембранами из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и ацетата целлюлозы .

Использу  раствор 12 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы, 3 мас.% ацетата целлюлозы , 30 мас.% этанола и 5 мас.% глицерина в ацетоне готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.

Дл  изготовлени  капсул примен ли два шаблона - один предназначен дл  приготовлени  крышек капсулы, другой - дл  тела капсул. Шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного состава при 12°С и медленно, в течение 7 с извлекали их из этих растворов. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе 7 с при комнатной температуре и погружали затем в гас щую ванну при 42УС, заполненную 5%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, с них снимали крышки и тело капсул, использу  дл  этого скольз щую манжету. Обе половинки капсулы сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до требуемого размера.

Стенки обеих половинок капсул, которые были получены описанным способом, имели толщину примерно 300 мкм и были по структуре несимметричными. Стенка существенно на всю толщину, в том числе и внутренн   ее поверхность, была пористой. Плотна  наружна  поверхность имела толщину менее 1 мкм и, как следует, была сплошной и неперфорированной,

Капсулы заполн ли 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас.% глипизида (противодиабетический препарат) и 90 мас.% П-метилглюкамина. Загруженные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов двух составных частей капсулы с помощью узкой ленты из раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 2Ъ мас.% этанола в ацетоне. Летучие компоненты отгон ли, получа  ацетатцеллюлозный замок, который предохран л капсулу от разделени  на две половинки в ходе экспериментов по определению скорости выделени .

При проведении указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37 С. Примерно 70% глипизида вытекало с посто нной скоростью , что указывало на осмотическую природу истечени . Стационарна  скорость

выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 2,91 + 0,22 мг/ч.

Пример 32. Изготовление капсул с асимметричными мембранами из пропио- ната ацетатцеллюлозы.

Из раствора 34 мас.% пропионата аце- тоцеллюлозы и 10 мас.% глицерина в ацетоне готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.

При изготовлении капсул примен ли два шаблона - один дл  крышки, другой дл  тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 9 с извлекали их из раствора. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 3 с и затем погружали в гас щую ванну при комнатной температуре, заполненную 15%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из гас щей ванны спуст  30 мин и снимали обе половинки капсулы , использу  скольз щие манжеты. Полученные половинки подрезали до требуемого размера и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12ч.

Приготовленные таким способом капсулы имели стенки толщиной примерно 450 мкм и несимметричную структуру. Стенки капсул существенно на всей толщине, в том числе и внутренн   поверхность, были пористыми , наружный плотный слой имел толщину менее 1 мкм и содержал много макропор, которые служат каналами дл  выделени  лекарства.

Пример 33. Получение капсул с асимметричными мембранами из нитроцеллюлозы .

Дл  приготовлени  капсул с асимметричными мембранными стенками примен ли раствор 36,5 мас.% нитроцеллюлозы (нитроцеллюлоза RS .18-25), 13,5 мас.% изо- пропанола и 15 мас.% глицерина в ацетоне. Капсулы готовили с помощью двух шаблонов - одного дл  крышки, другого дл  тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно извлекали их в течение 10 с. Покрытые шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной температуре и затем погружали их в гас щую ванну при комнатной температуре, заполненную 15%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны спуст  30 мин и с них снимали обе половинки капсулы, дл  чего использовали скольз щие манжеты. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере в

течение 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

Капсулы, изготовленные описанным способом, имели стенки толщиной примерно 400 мкм и были симметричными по структуре . Стенки капсул существенно на всю толщину, включа  ее внутреннюю поверхность , были пористыми. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм.

0 Пример 34. Получение капсул с асимметричными мембранами из фталата ацетоцеллюлозы.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора 23,6

5 мас,% фталата ацетоцеллюлозы, 25,5 мас.% этанола и 7,3 мас.% глицерина в ацетоне. Дл  их приготовлени  использовали шаблоны двух размеров - один дл  крышки, другой дл  тела капсулы. Шаблоны погружали в

0 покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 7 с извлекали их. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 7 с и затем погружали в гас щую ванну при

5 комнатной температуре, котора  была заполнена водой, подкисленной несколькими капл ми серной кислоты. Покрытые шаблоны спуст  30 мин извлекали из ванны и с них снимали обе половинки капсул, использу 

0 при этом скольз щую манжету. Половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере 12 ч и затем подрезали их до требуемого размера.

Приготовленные указанным способом

5 капсулы имели стенки толщиной примерно 200 мкм, структура которых была несимметричной , Стенки капсулы существенно на всю толщину, включа  и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми. Плотна  на0 ружна  оболочка имела толщину менее 1

мкм, была сплошной и неперфорированной.

Пример 35. Формование капсул с

асимметричной мембраной из тримеллитата ацетата целлюлозы.

5 Капсулы со стенками из асимметричной мембраны были получены из клеющего раствора 25 мас.% тримеллитата ацетата целлюлозы и 25 мас.% этанола растворенного в ацетоне.

0 Капсулы были получены с использованием оправок двух размеров - одного размера дл  крышки капсулы и одного размера дл  корпуса капсулы. Оправки погрузили в клеющий раствор при комнатной темпера5 туре и медленно извлекали оттуда, использовав дл  полного извлечени  оправок из раствора 10 с. Покрытие оправки выдержали на воздухе при комнатной температуре в течение 7 с и затем погрузили в закалочную ванну, имеющую комнатную температуру, в

которой находилась вода, подкисленна  несколькими капл ми серной кислоты. Покрыть е оправки извлекали из закалочной ванны через 20 мин, а крышки капсул и корпуса били сн ты с оправок путем прот гивани  п/ютной манжеты через каждую оправку дл  того чтобы сн ть крышки и корпуса с оправок . Крышки и корпуса капсул высушили на воздухе при комнатной температуре в течение по меньше мере 12 ч и затем подрезали дi) необходимых линейных размеров подли- н .

Капсулы, изготовленные с использова- н чем вышеописанного способа, имели тол- u ину стенки приблизительно 400 мкм асимметричной структуры. По существу вс  т лщина стенок капсулы, включа  и внут- рэннюю поверхность капсул, была пористой . Плотный наружный поверхностный сюй имел толщину менее 1 мкм и был с 1лошным и не имел отверстий.

Пример 36. Получение капсул с а симметричными мембранами из поливинилового спирта.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из покрывающего раствора, содержащего 15 мас.% поливинилового спирта и 20 мас.% этанола в воде.

Дл  приготовлени  капсул примен ли ;: ва шаблона: один - имеющий размер крышки, другой - размер тела капсулы. Эти иаблоны погружали при 70( С в покрываю- ций раствор и медленно извлекали в течение 10 с. Покрытые шаблоны выдерживали t а воздухе при комнатной температуре в течение 7 с и затем погружали в гас щую i анну с 70 мас.% ацетона и 30 мас,% воды. Покрытые шаблоны извлекали из гас щей i анны спуст  30 мин, с них снимали обе половинки капсулы с помощью скольз щих анжет. Обе половинки сушили на воздухе ри комнатной температуре по крайней ме- е в течение 12 ч и затем обрезали до нуж- ого размера.

Приготовленные таким образом капсу- ы имели стенку толщиной примерно 350 км, котора  имела несимметричную струк- уру. Больша  часть толщины стенки, вклю- 1а  и внутреннюю поверхность капсулы, зыла пористой. Плотный внешний слой 1мел толщину примерно 50 мкм был сплош- 1ым и неперфорированным.

Полученные капсулы заполн ли 200 мг порошковой смеси, котора  содержала-10 иас.% глипизида -антидиабетический препарат ) и 90 мас.% П-метилглюкаминг. Заполненные капсулы укупоривали оединением обрезанных концов двух поло- инок капсулы и нанесением узкое, полосы 1раствора, содержащего 15 мас.% ацетата

целлюлозы 398-10, 8 мас.% глицерина и 25 мае. % этанола в ацетоне. Летучие растворители отгон ли, при этом получали ацетат- целлюлозный замок, предохран ющий от 5 разделени  капсулы на две половинки при проведении экспериментов по определению скоростей выделени .

В ходе указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешивае0 мый раствор искусственного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН 7,5) при 37. Примерно 90% глипизида выдел лось с посто нной скоростью, что присуще системам с осмотической природой выделени .

5 Стационарна  скорость выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 6,04+0,48 мг/ч.

Пример 37. Получение капсул с асимметричными мембранами из этиленви0 нилового спирта.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран, использу  дл  покрыти  раствор, содержащий 15 мас.% этиленвинилового спирта, 55 мае. % этанола

5 и 30 мас.% воды.

При изготовлении капсул примен ли два шаблона - один дл  крышки, другой дл  тела капсулы. Оба шаблона погружали в покрывающий раствор при 40JC и медленно

0 извлекали.их в течение 7 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 7 с и затем погружали при комнатной температуре в гас щую ванну с водой. Покрытые шаблоны спуст  30 мин

5 вынимали из ванны и с них снимали обе половинки капсулы, использу  дл  этого скольз щую манжету. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч,

0 после чего их подрезали до нужного размера .

Капсулы, полученные описанным способом , имели стенки толщиной примерно 200 мкм и несимметричную структуру. Стенка

5 существенно на всю толщину, включа  и внутреннюю поверхность капсулы, была пористой . Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм, был сплошным и неперфорированным.

0Приготовленные капсулы заполн ли

200 мг порошковой смеси, котора  содержала 10 мас.% глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% трометамина. Заполненные капсулы укупоривали, соедин   об5 резанные торцы обеих частей капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10, 8 мас.% глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне. Летучие растворители отгон ли и получали ацетатцеллюлозный замок, который предохран л капсулу от раскрыти  при проведении экспериментов по определению скоростей выделени .

В ходе названных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 и рН 7,5) при 37°.С. Примерно 70% глипизида выдел лось с посто нной скоростью, что указывает на осмотическую природу истечени . Стационарна  скорость выделени  глипи- зида (в течение периода посто нной скорости выделени ) равна 6,47 + 0,31 мг/ч.

П р и и м е р 38; Получение капсул с асимметричными мембранами из полиуре-1 тана.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора с 24,5 мас.% полиуретана в диметилформамиде.

Технологи  получени  капсульных оболочек практически одинакова с примером 37, с той лишь разницей, что шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного состава при комнатной температуре и извлекали их из этих растворов в течение 11 с,. .

Толщина стенок капсул и их структура, а также толщина и структура плотного наружного сло  идентичны получаемым в примере 37.

Полученные капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, котора  состо ла из 10 мас.% глипизида (антидиабетическое средство ) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Закупорку капсулы осуществл ли способом, аналогичным описанному в примере 37.

При проведении испытаний дл  определени  скорости выделени  заполненные и закупоренные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37°С. Примерно 70% глипизида выдел лось с посто нной скоростью, что указывало на осмотический характер выделени . Стационарна  скорость выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 0,62 + 0,04 мг/ч.

Пример 39. Получение капсул с асимметричными мембранами из поливини- лиденфторида.

Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, использу  дл  покрыти  растворе 15мас.% поливинилиден- фторида в диметилформамиде.

Получение двух половинок капсул осуществл ли способом, описанным в примере 37, за исключением того, что раствор дл  покрыти  поддержавали при комнатной температуре.

Полученные капсулы имели стенки толщиной примерно 100 мкм, асимметричные по структуре. Стенки капсулы, существенно на всей толщине, включа  и внутреннюю

поверхность капсул, были пористыми. Наружный слой имел большое число пор диаметром меньше 1 мкм.

Капсулы заполн ли 200 мг порошковой смеси, состо щей из 10 мас.% глипизида

(антидиабетический препарат) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Закупорку капсулы дл  проведени  экспериментов по определению скорости выделени  лекарства осуществл ли по методике, идентичной

описанной в примере 37.

В результате проведени  экспериментов по определению скорости выделени  в перемешиваемом растворе искусственного кишечного буфера при 37С С установлено,

что примерно 70% глипизида выдел етс  с посто нной скоростью, и это свидетельствует о механизме осмотического выделени  лекарства. Значение стационарной скорости выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равно 0,,06 мг/ч.

Пример 40. Получение капсул с асимметричными мембранами из полисуль- фона.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора, содержащего 21,4 мас.% полисульфона в диметилформамиде.

Получение двух половинок капсулы аналогично описанному в примере 37, с той

лишь разницей, что раствор дл  покрыти 

имел комнатную температуру и шаблоны из

. него извлекали в течение 4 с. Получаемые

капсулы имели стенки толщиной примерно

150 мкм, асимметричной структуры. Стенка капсул существенно по всей толщине, включа  и внутреннюю поверхность капсулы,были пористыми. Наружный плотный слой имел толщину меньше 1 мкм, был сплошным

и неперфорированным.

Капсулы заполн ли 200 мг порошковой смеси, котора  содержала 10 мас,% глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Закупоривание

капсул проводили в соответствии с методикой , описанной в примере 37.

При проведении экспериментов по определению скоростей выделени  заполнен- ные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при 37VC. Стационарна  скорость выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) равна 0,42 + 0,03 мг/ч.

Пример 41. Получение капсул с асимметричными мембранами из полиме- тЦлметакрилата.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран, использу  раствор 25 мпс.% полиметилметакрилата и 10 мас.% лизтиленгликол  в ацетоне.

Обе половинки капсул готовили спосо- м, аналогичным описанному в примере , с той разницей, что шаблоны погружали покрывающий раствор при комнатной мпературе и врем  выдержки покрытых шаблонов при комнатной температуре на здухе было равно 10 с. В остальном мето- ка приготовлени  крышки и тела капсул впадает с описанной в примере 37.

Полученные капсулы имели стенки тол- и|иной примерно 200 мкм, несимметричной руктуры. Стенка капсулы практически на ей толщине, включа  и внутреннюю поверхность , была пористой. Плотный наружный слой имел толщину примерно 5 мкм и б|ыл сплошным и неперфорированным.

П р и м- е р 42. Получение капсул с симметричными мембранами из полиамидаКапсулы со стенками из асимметричных

ембран получали из раствора дл  покры- ф , содержащего 25 мас.% полиамида, 19 ас.% воды и 56 мас.% этилового спирта.

Составные элементы капсул - верхнюю йасть, крышку, и нижнюю часть, тело - получали способом, аналогичным описанному в г римере 37, за исключением того, что шаб- / оны погружали в раствор дл  покрыти  при t омнатной температуре и из него извлекали Шаблоны медленно, в течение 20 с,

Получаемые таким способом капсулы мели стенки толщиной примерно 100 мкм, симметричной структуры. Стенки капсулы фактически на всей толщине, включа  и ее нутреннюю поверхность, была пористой. 1лотный наружный слой имел толщину при- лерно 11 мкм, был сплошным и неперфори- юванным.

Капсулы заполн ли порошковой месью массой 200 мг, котора  включала 10 лас.% глипизида (антидиабетическое сред- тво) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Заку- юрку капсул осуществл ли в соответствии процедурй, подробно описанной в приме- е 37.

При проведении экспериментов по оп- еделению скорости выделени  заполнен- ые капсулы помещали в перемешиваемый аствор искусственного интенстинал ,ного |уфера (осмотическое давление 7 атм, и рН ,5) при 37аС. Стационарна  скорость выде- ени  глицизида (в течение периода постойного выделени ) равна 0,10 + 0,03 мг/ч.

Пример 43. Получение капсул с асимметричными мембранами из смеси этилцеллюлозы и фталата ацетоцеллюлозы. Капсулы с асимметричными мембран- 5 ными стенками готовили из покрывающего раствора, содержащего 10 мас.% этилцеллюлозы , 2 мас.% фталата ацетоцеллюлозы, 30 мас.% этанола и 10 мас.% глицерина в ацетоне.

0 Составленные элементы капсул - крышку и тело - получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что извлечение шаблонов из раствора указанного выше состава осуществл ли в течение 9 с.

5 Получаемые капсулы имели стенки толщиной примерно 250 мкм, асимметричной структуры. Стенки капсулы практически на всей толщине, включа  и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми. Плот0 ный наружный слой имел на поверхности макропоры, которые могли служить каналами дл  выделени  лекарства. Диаметр мак- ропор, как правило, меньше 1 мкм.

Пример 44. Получение капсул с

5 асимметричными стенками из смеси этил- целлюлозы и триметиллитата ацетоцеллюлозы .

Капсулы с асимметричными мембранными стенками получали из покрывающего

0 раствора, содержащего 10 мас.% этилцеллюлозы 2 мас.% триметиллитата ацетоцеллюлозы , 30 мас.% этанола и 10 мас.% глицерина в ацетоне.

Составные элементы капсул - крышка и

5 тело - получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что шаблоны из раствора указанного состава извлекали в течение 9 с.

Получаемые капсулы в соответствии с

0 описанным выше способом имели стенки толщиной примерно 250 мкм. структура их асимметрична. Стенки капсулы практически на всей толщине, включа  и ее внутреннюю поверхность, были пористыми. Наружный

5 слой имел макропоры на поверхности, которые могли служить в .качестве каналов дл  подачи лекарства. Как правило, диаметр каналов не превышал 1 мкм.

0 П р и м е р 45. Асимметрично-мембранные покрыти  из этилцеллюлозы шариков, содержащих лекарственные препараты.

На шарики с лекарствами наносили асимметрично-мембранные покрыти . Ша5 рики имели размер 30-35 меш, т.е. меньше 1 мм в диаметре. Нанесение осуществл ли способом струевого покрыти , описанным в примерах 20 и 21. Они содержат 11 мас,% глипизида (антидиабетическое средство), 36 мас.% бикарбоната натри . 48 мас.% N-метилглюкаминаи5мас .% карбоксиметилцел- люлозы.

Полимерный раствор содержит 11 мас.% этилцеллюлозы 14 мас.% воды и 75 мас.% ацетона. Полимерный раствор под- держивали при 40 С, в сушильной камере - 70 °С. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед соплом, и смесь распыл ли в сушильной камере дл  испарени  растворител  и дл  формирова- ни  асимметричного покрыти . Процесс покрыти  повторен (как описано в примере 21) дл  нанесени  на шарики второго асимметричного мембранного покрыти .

На шарики с двойным покрытием нано- сили асимметричное мембранное покрытие , имеющего примерно толщину 15 мин. Покрытие практически на всей толщине было пористым, за исключением плотной внешней оболочки. Толщина внешнего плотного сло  меньше 1 мкм, и оно было сплошным и неперфорированным на всей поверхности шариков.

Пример 46. Асимметрично-мембранные покрыти  шариков, содержащих лекар- ственные препараты, из бутирата ацетоцеллюлозы.

На шарики, содержащие лекарственные препараты, наносили асимметрично- мембранные покрыти , использу  способ струевого нанесени , который описан в примерах 20 и 21. Шарики имели размер 30 - 40 меш, т.е. меньше 1 мм .в диаметре. В их состав входили 11 мас.% глипизида(антидиабетический препарат1), 35 мас.% лактозы, 35 мас.% зернового крахмала, 11 мас,% N- метилглюкамина, 5 мас.% карбоксиметил- цёллюлозыи3мас.%

микрокристаллической целлюлозы.

Полимерный раствор содержал 31 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы 14 мас.% метилэтилкетона, 3 мас.% воды и 52 мас.% ацетона. Полимерный раствор поддерживали при температуре 45°С, сушильную камеру поддерживали при 80°С. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед распылительным соплом, и смесь распыл ли а сушильную камеру дл  испарени  растворител  и получени  асимметричного покрыти . Процесс покрыти  (в соответствии с примером 21) повторен дл  нанесени  второго асимметрично-мембранного покрыти  на шарики.

На шарики с двойным покрытием нано- сили асимметрично-мембранное покрытие толщиной примерно 21 мкм. За исключением - плотной внешней оболочки покрытие на всю толщину было пористым. Толщина внешнего плотного сло  меньше 1 мкм и его

поверхность была сплошной и неперфорированной .

Пример 47. Водные потоки через стенки капсул из асимметричных мембран в соответствии со скорост ми выделени  лекарств .

Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, использу  различные полимеры, в том числе поливиниловый спирт(ПВС), поливинилиденфторид(ПВДФ) и смеси бутирата ацетоцеллюлозы (CAB) и ацетата целлюлозы, CAB и этилцеллюлозы (этоцел) и этоцела и ацетата целлюлозы. Капсулы готовили в соответствии с процедурой , описанной в примерах 29, 30, 31, 36 и 39.

Чтобы определить потоки воды дл  каждого типа капсул с асимметричными мембранами , капсульное тело заполн ли пороговой смесью, состо щей из 10 мас.% глицизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% N-метилгликамина, Примерно половину непокрытых капсульных тел погружали в искусственный кишечный буфер при открытом конце капсулы над поверхностью буфера. Под действием движущей осмотической силы вода всасывалась капсульным телом. Поглощаемую капсулой воду определ ли взвешиванием в момент, когда происходило переполнение капсулы и начиналось истечение в буфере.

Проведены эксперименты по определению скоростей выделени  в соответствии с примерами 29, 30, 31, 36 и 39. Капсулы заполн ли той же порошковой смесью, что примен ли в экспериментах с измерением водного потока. Примерно 70% глипизида выдел лось с посто нной скоростью. Дл  каждого типа капсул показаны стационарные скорости выделени  глипизида (в течение периода посто нного выделени ) и соответствующие потоки воды. С увеличением потока воды через стенку капсулы с асимметричными мембранами увеличиваетс  скорость выделени , что соответствует теоретическим представлени м о механизме осмоса. Таким образом, примен   капсу- лы с асимметричными мембранами, которые имеют надлежащую проницаемость дл  воды, можно достичь требуемой скорости выделени , не мен   состав материала , которым заполн ютс  капсулы,

П р И м е р 48. Следу  стандартным методам, которые широко примен ютс  в фармацевтической промышленности, готовили таблетки с шаровой формой размером 9 мм (3/8 дюйма). Таблетки содержали, мг:

Глипизид20,0

N-Метилглюкамин245,2

Микрокристаллическа  целлюлоза 69,2

Лактоза струевой сушки69,2

Оксипропилцеллюлоза8,5

Стеарат магни 10,9

Всего:424,0

Таблетки покрывали в стандартном пер- ф орированном чановом аппарате дл  нане- нии покрытий (модель НСТ 30 Фреунд XJi-Каутер), примен   покрывающий рас- ор следующего состава, мас.%:

Ацетон50,0

Этанол22.8

н-Бутанол12,3

Вода2,8

Глицерин2,0

Ацетат целлюлозы 398-1010,0

Процесс нанесени  покрыти  прекра- Цалс  после того, как на таблетки наносили п жрытие, эквивалентное 42,4 мг ацетата црллюлозы в расчете на одну таблетку.

После исследовани  таблеток на сканй- р/ющем электронном микроскопе было ус- т жовлено, что покрытие на таблетке

слючает преимущественно пористый слой, кЬторый занимает большую часть толщины пэкрыти  и венчаетс  оболочкой, котора 

рфорирована большим числом пор, но ко- тЬра  по внешнему виду менее пориста , нежели подструктура. При помещении в стандартный прибор USP-11 дл  раствореи  в искусственной кишечной жидкости, тЬблетки выдел ют глипизид с контролируиой скоростью, при этом 50% общей дозы

стекает в течение 3.5 ч и 90% истекает в т ;чение 10-12 ч. В том случае, когда таблетл давали голодным собакам, содержание г|шпизида в плазме отчетливо показало рас- т шутое поступление в течение примерно 14

с пиком, приход щимс  на 11+2,8 ч. Таб- лЬтки извлекали из faces и оценивали оста- т )чное содержание лекарства. Содержание последнего в таблетках составл ло 10+2% от первоначальной дозы. Биодоступнрсть срстава относительно перорально вводимо раствора глипизида натри  составл ет

8И%.

Пример 49. Шарики 18-20 меш

загружали в 6 дюймовый аппарат Верстера нанесением покрыти  в псевдоожижен- ном слое (Лаксо) и на них наносили раствор С1едующего состава, мас.%:

Ацетат целлюлозы 398-105

Ацетон55

Этанол 95% USP40

После того как на таблетки было сане- с)ено покрытие, эквивалентное по содержанию ацетата целлюлозы 4,7 мас.%, загрузку высыпали и пропускали через сито 16 меш. Ыарики с покрытием 4,7% возвращали в

аппарат и дополнительно покрывали до полной массы покрыти  9,7%. Загрузку высыпали и регулировали разделение в камере дл  достижени  хорошего псевдокипени . За- 5 грузку возвращали в установку нанесени  покрыти  и возобновл ли нанесение покрыти  до величины, в сумме составл ющей 25%. С помощью электронного сканирующего микроскопа было установлено наличие

0 в покрытии на шариках р да концентрических слоев асимметричных мембран. Полна  толщина покрыти  равна 55 мкм. Наружна  поверхность покрыти  была по внешнему виду гладкой и не имела пор при

5 4000-кратном увеличении.

Пример 50. Готовили состав с псевдоэфедрином в виде шариков диаметром 1 мм, использу  метод экструзии/оферониза- ции, мас.%:

0

Псевдоэфедрин50.0

М-Метилглюкамин20,0

Лактоза15,0

Микрокристаллическа  целлюлоза 7,5

5 Крахмал 15007.5

Следу  методике примера 49, шарики с

лекарством покрывали в аппарате Вурстера . Образцы покрытых шариков отбирали из

аппарата после того, как на них наносили

0 покрыти  15%, 30% и 45%. При исследовании на электронном микроскопе установлено , что покрыти  имеют концентрические слои из асимметричных мембран, аналогично предыдущему примеру. Полна  толщина

5 покрыти  составл ла 40 мкм при 15 мас.%, 60 мкм в случае 30% покрыти  и 70 мкм при 45% покрыти . При испытани х в растворителе в воде при 37 С 15% покрытые шарики выдел ли 80% лекарственной дозы за при0 мерно 2 ч, в то врем  как 45% покрытые шарики выдел ли 50% лекарственной дозы за 4 ч и 80% за 21 ч.

Пример 51. Полуавтоматическим способом в лабораторном роботе готовили

5 капсулы с асимметричными мембранами.

Шесть изделий, каждое из которых крз- пилось полоской, и четырнадцать алюминиевых литых игл смазывали силиконовым маслом и погружали в покрывающий рас0 твор. Издели  извлекали медленно в течение 8 с, дважды поворачива , чтобы обеспечить равномерное распределение раствора - покрыти  по всей поверхности и затем погружали в ванну гашени . Через 15

5 мин покрытые шаблоны извлекали и сушили при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. После сушки оболочки капсул ст гивали с помощью полосок, доводили размеры до нужных величин и соедин ли вручную. Половина полосок имела иглы, соответствующие телу капсул, а друга  половина - соответствовала крышкам капсул. Капсульные дозированные формы готовили путем заполнени  тела капсулы порошковым составом, включающим активное вещество и другие наполнители, и запаивани  места разъема между капсульной крышкой и капсульным телом, использу  раствор дл  запаивани . Составы гас щего раствора и запаивающих растворов дл  капсул, изготовленных из ацетата целлюлозы (форма А) и из смеси ацетата этилцеллюлозы и этил целлюлозы (форма В) приведены в табл. 2.

Капсулы исследовали на электронном сканирующем микроскопе (СЭМ). Мембрана - асимметрична  с относительно тонкой (6 мкм) плотной оболочкой, образуемой на поверхности капсулы, которую снимали с литой иглы, и толстого (100 мкм) пористого субстрата на внутренней поверхности, котора  не контактирована с литой иглой.

Пример 52. Капсулы готовили из ацетата целлюлозы, аналогично тому как это осуществл ли в примере 51, но при разных отношени х глицерина/триэтилцитрата. Капсулы заполн ли смесью глипизида, мег- лумина и бикарбоната натри  и запаивали в соответствии с процедурой, описанной в примере 51. В табл. 3 приведены обозначени  составов дл  выполн ющей композиции и мембранной композиции.

Claims (15)

1.Способ получени  твердой лекарственной формы путем нанесени  оболочки распылением суспензии, содержащей эфир целлюлозы и сушки, отличающийс  тем, что. с целью возможности регулировани  выделени  активных веществ, в суспен- зию добавл ют 20-40 мас.% порообразовател  в ацетоне, выбранного из группы: формамид, уксусна  кислота, глицерол, алканол с 1-4 атомами углерода, водна  перекись водорода, поливинилпир- ролидон, в качестве эфира целлюлозы - сложный эфир целлюлозы или этилцеллюло- зу в количестве 10-20 мас.%, а после распылени  суспензии провод т фазовую инверсию.

2.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что оболочку нанос т в псевдоожижен- ном слое или в машине с перфорированным лотком,

3.Способ по п.1,отличающийс  тем, что инверсию провод т погружением покрытой оболочкой сердцевины таблетки, или шарика, или шаблона дл  капсул в водную гас щую ванну, или последовательным погружением в воду, изопропанол, гексан до полного замещени  предыдущей жидкости , или путем сушки при 25-90 С.

4. Способ по п.1,отличающийс  тем, что в качестве сложного эфира целлюлозы используют ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%, а в качестве порообразовател  - вещество из группы: формамид , уксусна  кислота, глицерин, спирт с 1-4 атомами углерода, ацетат натри , водна  перекись водорода или поливинилпир- ролидон.

0 5. Способ по п.4, отличающийс  тем, что в качестве гюрообразовател  используют этанол в количестве 30 мас.%.

6.Способ по п.4, отличающийс  тем, что в качестве порообразовател  ис

5 пользуют глицерин в количестве 10 мас.%.

7.Способ по п.4, отличающийс  тем, что в качестве сложного эфира целлюлозы используют ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%, а в качестве порооб0 разовател  - глицерин, воду, бутанол этанол в количестве 1,9, 2,7, 11,7, 21,7 мас.% соответственно.

8.Способ по п. 1, от л и ч а ю щ и и с   тем, что на шаблон дл  капсул нанос т сус5 пензию, содержащую в качестве сложного эфира целлюлозы ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 16 мае. %, в качестве порообразовател  - вещество из группы: формамид, уксусна  кислота, глицерин, спирте 1-4ато0 мами углерода, ацетат натри , водна  перекись водорода, поливин илпирролидон.

9.Способ по п.8, of сличающийс  тем, что в качестве породбразовател  используют этанол, глицерин в количестве 2 и

5 8 или 28 и 8 мас.% соответственно.

10.Способ по п.8, отличающийс  тем, что в качестве порообразовател  ис . пользуют глицерин в количестве 10 мас.%,

11.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с   0 тем, что провод т струевую сушку суспензии из активных веществ в форме шариков, содержащей 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 и 38 мас.% порообразовател , включающего этанол, бутанол, воду, глицерин, в

5 количествах 57,31,7,5 мас,% соответственно .

12.Способ по п.1,отличающийс  тем, что на сердцевину в форме шариков нанос т суспензию, содержащую ацетат

0 целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%, в качестве порообразовател  - этанол в количестве 33 мас.%.

13.Способ по п.1,отличающийс  тем, что в псевдоожиженном слое нанос т

5 покрытие раствором, содержащим 5-10 мас,% сложного эфира целлюлозы или этил- целлюлозы и 35-40 мас.% одного или нескольких порообразователей.

14.Способ по п,13, отличающийс  тем, что в качестве сложного эфира целлюлозИ используют ацетат целлюлозы 398-10, а порообразовател  - этанол.

15. Способ по п.1,отличающийс  теМ. что в качестве сложного эфира целлюлозы

используют ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 10 мас.%, в качестве порообразовател  - глицерин, воду, бутанол и этанол в количествах 2; 2,8-, 12,4, 22 мас.% соответственно ,

Состав СА ЕС / СА капсул

Смазочное вещество полидиметилсилоксан/изопропанол хлористый метилен

Форма А ( СА капсулы )

Таблица1

Таблица2

ТаблицаЗ

7 Ј/mm « г

8

3

h Ltfuadg

oshi

го r- со r го со

5

4

2

07

f.t

WФигЗ У30 W

iiii

0.6

№

8.1

M

ii

fffQ20 JO 40 SO ffff

Фиг.4

I L

I

i

5

3

ai

J9

Ct

О1

8

«н4 J Pfft.t

1837873

7 8 3 10

8

Редактор М.Букреева

fD ft f4 tf f3 Ю Z

Фиг. fQ

Составитель Н.Дюкшина

Техред М.Моргентал Корректор М.Куль

1837873

70.0117.5 Ш/Jtf 70.D/f7.5 50.0Ш.5 50.0/37.5

+

-т