PT98571B - Dispositivos para a libertacao controlada que utilizam membranas polimerizadas interfacialmente e de processos para a sua preparacao - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um dispositivo para libertação controlada de substancias activas sob a forma de comprimidos, cápsulas e pérolas compreendendo uma substrutura porosa envolvida por uma ou mais membranas interfaciaise a um processo para a preparação daquele comprimido. 0 referido processo é caracterizado por compreender os passos de:
a) revestir o referido núcleo com uma solução compreendendo cerca de 5-20% em peso de acetato de celulose ou etil celulose e, facultativamente, cerca de 0-50 % em peso de uma ou mais substancias formadoras de poros num solvente,
b) secar ao ar o núcleo revestido,
c) imergir o núcleo revestido numa solução aquosa contendo 0,1-5% em peso de uma trialquilamina tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono e 1-15% em peso de um
-2reagente polimérico seleccionado de entre m-fenilenodiamina, polietilenoimina ou floroglucinol,
d) imergir o núcleo húmido numa solução de hexano contendo 1-15% em peso de um reagente polimérico seleccionado de entre cloreto de trimesolilo ou isocianato de tolueno e
e) secar o comprimido.
Membranas polimerizadas interfacialmente (IF) que consistem numa película densa, muito delgada são tipicamente revestidas num substrato poroso espesso e são consideravelmente utilizadas na dessalinização por osmose reversa da solução salina. A tecnologia para a formação de membranas IF economicamente realizáveis para osmose reversa foi desenvolvida por Cadotte et al. e continua a ser aperfeiçoada. (Cadotte, J.E., R.S. King, R.J. Majerle, and R.J. Petersen, Interfacial synthesis in the preparation of reverse osmosis membranes, J. Macromol. Sei.- Chem. A15, 727, 1981)
Membranas IF produzidas com siloxanos, alcoxisililos, ou ariloxisililos têm sido utilizadas na separação de misturas gasosas. (Patente dos E.U.A. No. 4.781.733 Semipermeable Thin-Film Membranes Comprising Siloxane, Alkoxsilyl, and Aryloxysilyl Oligomers and Copolymers, Bend Research, Inc. November 1, 1989)
Membranas IF têm também sido utilizadas para formar microcãpsulas para a libertação controlada de ingredientes activos. Têm sido publicadas várias patentes neste campo nos últimos 25 anos. Uma lista parcial de processos para microcápsulas IF patenteados e/ou formulações é incluída no Quadro 1. Tipicamente estas microcãpsulas IF têm sido usadas para facilitar a libertação controlada de formulações pesticidas, libertando o ingrediente activo encapsulado por difusão através das paredes da microcãpsula ou por rutura das microcápsulas.
Embora a bibliografia se encontre repleta de descrições de comprimidos, cápsulas, e microparticulas que fornecem substancias activas por difusão ou por bombeamento osmótico, nenhuma indicou a utilização de substancias activas fornecidas por comprimidos, cápsulas ou multiparticulas revestidos com uma membrana IF.
QUADRO 1
Patentes dos E.U.A. que utilizam Membranas Polimerizadas Interfacialmente para Produzir
Microcápsulas
Número Patente - Companhia - Título Patente
3.270.100 - Delvan Manufacturing Co. and The Aro Corp.
- Método para a Produção de Cápsulas por Polimerização
Interfacial
577.515 - Pennwalt Corp. - Encapsulação por Polimerização Interfacial
3.875.074 - Champion International Corp. - Formação de
Microcápsulas por Ligação Cruzada Interfacial de Emulsificador e Microcápsulas Assim Produzidas
4.056.610 - Minnesota Mining of Manufacturing Co. - Composição Insecticida em Microcãpsula; Revestimento de Poliureia, Piretroide, Antioxidante, Estabilizador, Solvente, Agente Sinérgico
4.563.212 - Monsanto Co. - Encapsulação de Elevada Concentração por Policondensação Interfacial; Microcápsulas Contendo Produtos Químicos Agrícolas
- Stauffer Chemical Co. - Tipos Múltiplos de Microcápsulas e Sua produção; Herbicidas e Insecticidas Encapsulados por Poliureias, Poliuretanos
4.643.764
-4Sumário do Invento
Verificou-se actualmente que é possível e praticável a utilização de um dispositivo para libertação controlada de uma ou mais substâncias activas num meio ambiente de utilização, compreendendo o referido dispositivo um núcleo das referidas substancias, com ou sem um ou mais excipientes, rodeado por uma substrutura porosa e uma ou mais membranas IF.
Um aspecto preferido do dispositivo é uma membrana que é permeável e imperfurada e onde a libertação é feita ou substancialmente por bombeamento osmótico ou substancialmente por difusão.
Um segundo aspecto preferido do dispositivo é uma membrana que é permeável e perfurada e onde a libertação é feita ou substancialmente por bombeamento osmótico ou substancialmente por difusão.
Um terceiro aspecto preferido é um dispositivo no qual a membrana IF é um polímero tal como poliamida, poliureia, poliéster, ou poliuretano formado por uma reacção de condensação.
Um quarto aspecto preferido é um dispositivo sob a forma de um comprimido, cápsula ou pérola.
Um quinto aspecto preferido é um dispositivo tendo uma membrana que é semípermeãvel e imperfurada, onde a libertação é feita substancialmente por bombeamento osmótico e o dispositivo se apresenta sob a forma de uma cápsula, comprimido ou pérola.
presente invento inclui também um comprimido, cápsula ou pérola para administração a um mamífero que liberta uma ou
mais substancias farmaceuticamente activas ao referido animal durante um intervalo de tempo apreciável que compreende um núcleo da referida substancia ou substancias activa(s), com ou sem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, sendo o referido núcleo rodeado por uma substrutura porosa e uma ou mais membranas IF.
Um aspecto preferido é um comprimido, cápsula ou pérola, em que a administração é oral e a libertação se faz para o líquido do tracto gastrointestinal do referido animal.
Preferido é um comprimido, cápsula ou pérola em que a substancia activa é um agente antihipertensor. Especialmente preferidos são prazosin, nifedipine, trimazosin e doxazosin.
Também preferido é um comprimido, cápsula ou pérola em que a substancia activa é um agente antiansiedade. Especialmente preferidos são hidroxizina e sertralina.
Também preferido é um comprimido, cápsula ou pérola em que a substancia activa é um agente anticoagulante. Especialmente preferido é dazmegrel.
Também preferido ê um comprimido, cápsula ou pérola em que a substancia activa é um agente hipoglicémico. Especialmente preferido é glipizida.
Também preferido é um comprimido, cápsula ou pérola em que a substancia activa é um agente contra a tosse ou constipação. Especialmente preferidos são maleatos de bromfeniramine, desbromfeniramine e clorfeniramine, clorohidretos de fenilefrina e pseudoefedrina e cetirizina.
presente invento também inclui um processo para a preparação de um comprimido para libertação controlada de uma ou mais substancias activas para um meio ambiente de utilização, compreendendo o referido comprimido um núcleo das referidas substancias activas, com ou sem um ou mais excipientes, envolvido por uma ou mais membranas IF.
Preferido é um processo que compreende os passos de:
a) revestimento do referido núcleo com um prérevestimento poroso que actua como um substrato para a aplicação de um revestimento de membrana IF, revestindo o núcleo com uma soluçãocompreendida por cerca de 5-20% em peso de um éster celulósico ou etil celulose e, facultativamente, cerca de 0-50% em peso de uma ou mais substancias formadoras de poros tais como uma mistura de etanol, butanol, água e glicerol num solvente apropriado, tal como acetona,
b) secagem ao ar do núcleo revestido com o prérevestimento poroso,
c) imersão do núcleo revestido com o prérevestimento poroso numa solução aquosa contendo um agente de limpeza ácido (para evitar a descida do pH à medida que ocorre a polimerização) tal como reagentes trietilamina e polímero a cerca de 0,1-5% em peso, m-fenilenediamina ou polietileneimina ou floroglucinol a cerca de 1-15% em peso.
d) e então, imersão do núcleo, ainda húmido com a solução aquosa, numa solução de hexano contendo reagentes polímeros tais como cloreto de trimesoilo ou diisocianato de tolueno a 1-15% em peso e
e) secagem.
Faz também parte do presente invento um processo para a preparação de uma cápsula para libertação controlada de uma ou mais substancias activas num meio ambiente de utilização, compreendendo a referida cápsula um núcleo das referidas substancias activas, com ou sem um ou mais excipientes, rodeada por um substrato poroso e por uma membrana IF.
Preferido é um processo que compreende os passos de:
a) revestir um dispositivo mandril com um revestimento poroso (que funciona como um suporte para um revestimento de membrana IF) revestindo por imersão o mandril com uma solução compreendida por cerca de 5-20% em peso de éster celulósico ou etil celulose e, facultativamente, cerca de 0-50 % em peso de uma ou mais substancias formadoras de poros tais como uma mistura de etanol, butanol, água e glicerol num solvente apropriado tal como acetona,
b) secar ao ar o substrato poroso,
c) submeter a imersão o dispositivo mandril com o revestimento de substrato poroso numa solução aquosa contendo um agente de limpeza ácido tal como reagentes trietilamina e polímero a cerca de 0,1-5% em peso e m-fenilenediamina ou polietileneimina ou floroglucinol a cerca de 1-15% em peso,
d) e em seguida, submeter a imersão os dispositivos mandril com o revestimento de substrato poroso, ainda húmidos com a solução aquosa, numa solução orgânica contendo reagentes polímeros tais como cloreto de trimesoilo ou diisocianato de tolueno a 1-15% em peso e
e) secar o revestimento da cápsula,
f) remover o revestimento da cápsula seca a partir do dispositivo mandril,
g) encher a cápsula com o material do núcleo e
h) selar a cápsula.
Faz também parte do presente invento um processo para preparar pérolas para libertação controlada de uma ou mais substancias activas para o meio ambiente de utilização, compreendendo as referidas pérolas um núcleo das substancias activas referidas, com ou sem um ou mais excipientes, rodeado por uma membrana IF.
Preferido é um processo compreendendo os passos de:
a) secar por pulverização uma pasta das referidas substâncias activas sob a forma de pérolas revestidas com uma solução compreendendo de cerca de 5-20% em peso de um éster celulósico ou de etil celulose e cerca de 10-50% em peso de uma ou mais substancias formadoras de poros num solvente apropriado tal como acetona numa câmara de secagem a fim de formar um prérevestimento poroso que serve de suporte estável para um revestimento com membrana IF,
b) separar as pérolas secas com o prérevestimento poroso de qualquer excesso de polímero por passagem por um crivo ou usando ciclones,
c) misturar as pérolas prérevestidas numa solução aquosa contendo um agente de limpeza ãcido tal como trietilamina
-9a cerca de 0,1-5% em peso e um reagente polímero tal como m-fenilenediamina, polietileneimina, ou floroglucinol a cerca de 1-15% em peso,
d) e em seguida pulverizar imediatamente a pasta na solução orgânica consistindo num reagente polímero tal como cloreto de trimesoilo a 1-15% em peso ou diisocianato de tolueno em hexano,
e) separar as pérolas da solução orgânica por passagem por crivo ou por outros meios e,
f) secar.
O presente invento também se relaciona com um método para libertar uma ou mais substancias activas para um meio de utilização que compreende colocar no referido meio ambiente um dispositivo contendo as referidas substancias activas rodeadas por uma membrana IF.
Preferido neste método é um dispositivo que é um comprimido, cápsula ou pérola. Especialmente preferido é o referido dispositivo em que a membrana é permeável e imperfurada ou perfurada, e a libertação é substanciaimente por difusão ou por bombeamento osmõtico. Também especialmente preferido é o referido dispositivo em que a membrana é semípermeável e imperfurada e a libertação é substancialmente feita por bombeamento osmótico.
Descrição Resumida das Figuras
A Figura 1 mostra a SEM (microscópio de detecção electrónica) da superfície porosa de um comprimido prérevestido
-10com acetato de celulose antes da aplicação de uma membrana interfacial usando o processo do Exemplo 1.
A Fifura 2 indica a taxa de libertação da pseudoefedrina a partir de um comprimido revestido com acetato de celulose e de um comprimido revestido com celulose que são posteriormente revestidos com uma membrana interfacial (Exemplo 2).
A Figura 3 indica a SEM da superfície de um comprimido revestido com uma membrana de poliamida interfacial após os testes da taxa de libertação (Exemplo 2).
A Figura 4 indica a taxa de libertação de trimazosin a partir de um comprimido revestido com acetato de celulose poroso e de um comprimido revestido com acetato de celulose revestido ainda com um revestimento de poliamida interfacial (Exemplo 3).
A Figura 5 indica a libertação de trimazosin a partir de um comprimido revestido com acetato de celulose poroso e de um comprimido revestido com acetato de celulose poroso revestido com um revestimento de poliureia interfacial.
Descrição Detalhada do Invento
Tal como foi préviamente indicado, uma membrana polimerizada interfacialmente (IF) consiste numa película densa, muito delgada que é tipicamente revestida num substrato poroso relativamente espesso. As membranas IF são tipicamente formadas por uma reacção de polimerização de condensação na interface entre duas fases não miscíveis, contendo cada fase reagentes usados para formar a película polimérica. A substrutura pode ser espessa e muito porosa visto a sua maior função ser a de suportar o revestimento da membrana IF.
-11Os materiais dos quais as membranas IF do presente invento são formadas consistem tipicamente em polimaidas, poliureias, poliésteres, e poliuretanos. Estas membranas poliméricas IF podem ser formadas a partir de uma série de reagentes monómeros ou olígomeros. Em particular, foram usados os reagentes que se seguem para formar revestimentos de membrana IF: m-fenildiamina, polietileneimina, floroglucinol, cloreto de trimesoilo, e diisocianato de tolueno. As membranas poliméricas IF podem também ser formadas por outros materiais e podem ser usados muitos outros reagentes para formar as membranas IF. Essencialmente todos os polímeros formados por reacções de condensação podem se formados como membranas IF incluindo os que são utilizados em membranas de osmose reversa e membranas de separação de gás. Assim, a lista de reagentes que podem ser usados para formar membranas IF inclui qualquer um dos reagentes usados para formar materiais poliméricos usados nas membranas IF tais como etilenediamina, p-xilenediamina, cloreto de sebacilo, hexametilenediamina, resorcinol, cloreto de isoftalilo, tetrakis (Ν-2-aminoetilaminometilo), tetrakis(aminometil)metano, bis(clorocarbonilalquil) polisiloxano, bis(aminoalquil)polisiloxano, copolímero epicolohidrin-etilenediamina, epiamina, polieteramina, isocianato de tri(hidroxietilo), álcool furfurílico, tolilenediamina, 2 nitro p-fenilenediamina, bis(p-aminofenil)metano, dimetilpiperazina, bis(piperidil)propano, bis(p-aminofenil)éter, bis(p-aminofenil)sulfona, diaminoazobenzeno, diaminopiridina, p-aminobenzhidrazida, iso e tereftalicdihidrazida, oxalildihidrazida, cloreto de iso e tereftaloilo, cloreto ácido naftalenedicarboxílico, cloreto ãcido difenildicarboxílico, piridina, cloreto ácido dicarboxílico, cloreto de fumaroilo, cloreto de m-benzenedissulfonilo, anidrido piromelítico, bis(p-isocianatofenil)metano, cloreto de isoftaloílo, e piperazina.
-12A substrutura que suporta a membrana interfacial· consiste em derivados de celulose. Em particular, consistem em ésteres e éteres de celulose, nomeadamente, os mono-, di- e triacil ésteres em que o grupo acilo consiste em dois a quatro átomos de carbono e éteres de alquilo inferior de celulose em que o grupo alquilo tem de um a quatro átomos de carbono. Os ésteres de celulose podem também ser ésteres misturados, tais como butirato de acetato de celulose, ou uma mistura de ésteres de celulose. Podem ser encontradas as mesmas variações em éteres de celulose e inclui misturas de ésteres de celulose e de éteres de celulose. Outros derivados da celulose que podem ser usados na produção de membranas assimétricas do presente invento incluem os materiais que se encontram associados a membranas de osmose reversa, e incluem nitrato de celulose, acetaldeido de dimetil celulose, carbamato etílico de acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, carbamato metílico de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, dimetaminoacetato de acetato de celulose, carbonato etílico de acetato de celulose, cloroacetato de acetato de celulose, oxalato etílico de acetato de celulose, sulfonato metílico de acetato de celulose, sulfonato butílico de acetato de celulose, p-toluene sulfonato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose e metacrilatos de celulose. Os polímeros preferidos para a substrutura são ésteres de celulose e éteres de celulose. Especialmente preferidos são acetato de celulose e etil celulose.
Estes materiais podem ser formados pela acilação de celulose com o correspondente anidrido acílico ou haleto de acilo. Vários dos ésteres de celulose comuns encontram-se comercializados. Acetato de celulose 394-60, 398-10 e 400-25, tendo conteúdos de acetilo de 39,4, 39,8 e 40% respectivamente, encontram-se rapidamente disponíveis a partir de Eastman Chemical Co., Kingsport, Tenn.
-13A fim de melhorar a natureza porosa da substrutura uma substancia ou substancias formadoras de poros são dissolvidas com o derivado de celulose num solvente apropriado para serem aplicadas ao comprimido, pérola ou mandril da cápsula. Estas substancias formadoras de poros são, geralmente, fracos solventes para os derivados da celulose e evaporam-se quando o comprimido, pérola ou mandril de cápsula revestidos são secos ao ar. A formação coroada de êxito de uma substrutura porosa requere que o solvente ou solventes se evaporam mais rápidamente do que a substancia formadora de poros. Além disso, a substancia formadora de poros não deve ser um solvente para o polímero.
Podem ser utilizados outros métodos para a preparação de substancias porosas, tais como as descritas no Requerimento da Patente Europeia No. 89308716.3 (Publicação No. 0357369).
As substancias formadoras de poros são utilizadas para controlar a porosidade da substrutura à qual a membrana interfacial é aplicada, de modo a que os canais porosos na substrutura se possam estender completamente através da camada da substrutura, formando macroporos na superfície dos polímeros da celulose. Substancias formadoras de poros apropriadas para este fim incluem glicerol, ãgua, alcanóis, óleos, surfactantes, glicois ou suas combinações.
Tal como foi mencionado, verificou-se actualmente que os comprimidos e as multiparticulas ou pérolas podem ser revestidos com uma membrana IF e que os revestimentos das cápsulas podem ser formados por uma membrana IF para libertação de uma ou mais substancias activas num meio ambiente de utilização durante um certo período de tempo.
-140 processo pelo qual é formada uma membrana IF é uma reacção de condensação interfacial formando uma película polimérica, Rozelle, L.T., J.E. Cadotte, K:E. Cobian, e C.V. Kopp Jr., ”Non-polyssaccharide Membranes for Reverse Osmosis: NS-100 Membranes, em Reverse Osmosis and Synthetic Membranes, S.S. Sourivajen (ed.), National Research Council of Canada, Ottawa, Canada (1977), pp, 249-262. Neste processo os reagentes formadores de polímero são misturados em duas soluções não miscíveis. A reacção de polimerização por condensação ocorre na interface entre as duas soluções não miscíveis, formando uma película delgada. A película permanece delgada porque a reacção é auto-limitativa; os reagentes nas duas soluções não miscíveis são separados pela película delgada,quando esta se forma, evitando a formação adicional de material polimérico e consequentemente limitando a espessura da película. Ao preparar a membrana do presente invento o dispositivo ê revestido com ambas as soluções não miscíveis permitindo que o revestimento membrana IF se forme na interface entre as duas soluções.
Os revestimentos de membrana de um derivado da celulose com macroporos através do envólucro exterior (revestimentos de membrana perfurada) podem também ser feitos ajustando a natureza do substrato poroso ou condições de processamento tais como concentrações de reagentes. Assim, membranas tanto perfuradas como imperfuradas podem ser formadas dependendo do substrato poroso ou das condições de processamento.
Os macrporos podem também desenvolver-se in situ pela rutura do envólucro denso localizado directamente sobre um canal na substrutura. Assim, uma membrana imperfurada pode tornar-se perfurada durante a utilização.
—15—
As substancias activas e excipientes são libertados do dispositivo do presente invento quer por difusão quer por bombeamento osmótico ou por uma combinação de ambos (Figura 4 - Exemplo 3). A libertação por difusão constitui um fenómeno passivo em que a substancia activa se move de uma região de elevada concentração (o interior do dispositivo) para uma região de menor concentração (o exterior do dispositivo). A libertação por bombeamento osmótico utiliza vários compostos osmóticamente eficazes no núcleo do dispositivo. Estes compostos osmóticamente eficazes constituem a força motriz do dispositivo e proporcionam uma pressão osmótica mais elevada no interior do dispositivo do que no meio ambiente exterior, o qual no caso de um agente medicinal administrado oralmente a um ser humano, seria aquoso. Essas substancias osmóticamente eficazes incluem açucares tais como sucrose, lactose, fructose, manitol, etc.; sais solúveis na água, tais como cloreto de sódio, carbonato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e sulfato de sódio, ácidos solúveis na ãgua, álcoois, surfactantes, etc. Quando o dispositivo deste invento se destina a utilização humana ou veterinária, os agentes que aumentam o efeito osmótico devem ser farmaceuticamente aceitáveis.
Outros excipientes presentes nos dispositivos deste invento incluem agentes de ligação solúveis na água tais como polietileno glicol, gelatina, agar, carboxicelulose, etilmetilcelulose, álcool polivinílico, amido solúvel na ãgua, polivinilpirrolidona, etc.; agentes de ligação insolúveis na água incluem acetato de celulose, poliuretano, epóxidos, etc. Os excipientes podem incluir agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco, assim como ácidos orgânicos e bases inorgânicas e orgânicas para ajudarem a solubilizar as substancias activas quando libertadas.
Os meios ambientes de utilização podem variar consideravelmente e incluem organismos humanos e animais, solo, superfícies de plantas, ar, meio aquoso e alimentos e bebidas.
No que se refere às substancias activas, estas podem ter uma natureza amplamente variável; podem ser drogas, agentes nutritivos, reguladores do crescimento das plantas, fertilizantes, biocidas, insecticidas, pesticidas, feromonas, germicidas, e utilizações comuns como desodorizantes do ar ambiente, agentes de clorinação de piscinas, aromas, perfumes e repelentes dos insectos.
Quando a substancia activa é uma droga, ela pode ser um agente antihipertensor, antiansiedade, broncodilatador, hipoglicémico, um agente contra a tosse ou constipação, um agente anti neoplásico, anti-úlcera, antiinflamatório, hipnótico, sedativo, tranquilizante, anestésico, relaxante muscular, anticonvulsivante, antidepressivo, antibiótico, analgésico, antiviral, erc. Além disso essas drogas podem apresentar-se sob a forma de uma solução, dispersão, pasta, creme, particulas, grânulos, emulsão, suspensão ou pó.
formato dos dispositivos do presente invento pode também variar grandemente. Podem apresentar-se sob a forma de um comprimido, cápsula ou pérola que podem ser usados para a administração de um agente medicinal a um ser humano, ou no caso de uma cápsula, pode ser suficientemente grande para ser usada como um bolus na administração de agentes medicinais a ruminantes. Além disso, o comprimido pode ter ura tamanho suficiente para ser usado para clorinar a água de uma piscina durante um período de tempo prolongado, ou para administrar grandes quantidades de outras substancias activas.
-17Ao resumir a natureza da membrana dos presentes dispositivos e os métodos para libertar as substancias activas do núcleo do referido dispositivo, a membrana pode ser permeável, significando que tanto o solvente como o material activo podem passar através da membrana, e imperfurada, significando que não existem macroporos visíveis na membrana. Se a membrana for suficientemente forte ou se a pressão osmótica do núcleo for suficientemente baixa, a libertação a partir deste dispositivo pode ser realizada substancialmente por difusão (a expressão substancialmente implica que a maior parte, isto é, que mais de 50% da libertação é feita por este mecanismo de libertação). Mesmo se a membrana delgada formar macroporos, quer os macroporos se desenvolvam ou não in situ, o dispositivo deverá continuar a libertar por difusão. Se o núcleo do dispositivo contiver compostos ou substancias osmõticamente eficazes, a pressão osmótica poderá resultar na ruptura do envólucro sobre os canais da substrutura e a libertação será feita substancialemnte por bombeamento osmótico.
A membrana pode também ser permeável e perfurada. A administração ou libertação sem substancias osmóticas será feita substancialmente por difusão a não ser que a própria substancia activa seja osmõticamente activa. Com substancias que melhoram a actividade osmótica no núcleo do dispositivo a libertação pode ser substancialmente realizada por bombeamento osmótico.
A membrana pode também ser semípermeável, significando que essencialmente apenas o solvente pode passar através da membrana, e imperfurada. Se a pressão no interior do núcleo do dispositivo for suficientemente elevada, os macroporos podem desenvolver-se in situ, tal como foi mencionado previamente, e a libertação será realizada substancialmente por bombeamento osmótico.
-18A taxa de libertação das substancias activas a partir dos dispositivos do presente invento pode ser controlada pelo mecanismo de libertação, pela permeabilidade da membrana, pela natureza dos excipientes, pelo tamanho do dispositivo e pelo número de macroporos presentes no envõlucro da membrana. Em geral, a libertação por bombeamento osmótico liberta as substancias activas mais rapidamente que a difusão, sendo todos os outros factores iguais. Os excipientes que auxiliam a solubilização da substancia activa aumentam a libertação a partir do dispositivo. Macroporos grandes e numerosos também auxiliam uma libertação rápida por difusão das substancias activas. Além disso, a solubilidade inerente da substancia activa no solvente do meio ambiente afectarã também a taxa de libertação, especialmente para administração da droga por difusão. Um outro factor que pode influenciar a taxa de libertação é a espessura da membrana interfacial e o número de revestimentos da referida membrana no dispositivo.
Os comprimidos e pérolas a serem revestidos com uma membrana interfacial são em primeiro lugar revestidos com uma solução 5-20% em peso de um derivado da celulose tal como acetato de celulose ou etil celulose juntamente com 0-50% em peso de uma substancia formadora de poros, se necessário, num solvente apropriado tal como a acetona. 0 comprimido ou pérola revestido é então seco ao ar a fim de proporcionar a substrutura porosa sobre a aqual é aplicada a membrana interfacial.
No caso de uma cápsula, um mandril é mergulhado na solução anteriormente descrita, sendo retirado e deixado secar ao ar.
O primeiro passo na formação da membrana interfacial consiste na imersão do comprimido, pérola ou mandril revestidos
-19numa solução aquosa contendo 1-15% em peso dos reagentes poliméricos. Preferidos são m-fenilenediamina, polietileneimina ou floroglucinol.
Se a reacção dos dois reagentes poliméricos resultar na formação de um ácido, tal como na reacção de um cloreto ãcido e de um álcool ou de uma amina, é vantajoso adicionar à solução aquosa de um reagente uma trialquilamina para actuar como um agente de neutralização de ãcido. A base preferida é trietilamina, e a quantidade adicionada pode ser tão baixa como 0,1% em peso e tão elevada como 15% em peso.
O segundo passo na formação da membrana interfacial consiste no tratamento do comprimido, pérola ou mandril húmidos com uma solução do segundo reagente num solvente apropriado tal como hexano. Os reagentes poliméricos preferidos na solução orgânica, que são capazes de reagir com os primeiros reagentes, são cloreto de trimesoilo ou diisocianato de tolueno. De novo, a quantidade de reagente polimérico é de cerca de 1-15% em peso. O comprimido e a pérola são secos e o mandril revestido é seco sendo o revestimento da cápsula removido, preenchido com substancia activa e selado por meios convencionais.
Um segundo método para a produção de comprimidos, pérolas ou cápsulas revestidos com uma membrana interfacial numa substrutura porosa envolve a combinação dos dois passos necessários para levar a membrana interfacial a uma. 0 comprimido, pérola ou mandril de cápsula revestidos cora um polímero poroso é imerso ou mergulhado nos dois solventes não miscíveis tal como foi préviamente descrito, contendo cada um o reagente polimérico requerido, sendo os referidos solventes ou soluções interdifundidos por agitação a uma alta velocidade. 0 tempo necessário para a formação da membrana interfacial irá variar com a concentração
-20dos reagentes poliméricos. Em geral, um tempo de 1-5 minutos é suficiente para permitir que a reacção se realize, à temperatura ambiente.
O comprimido, pérola ou mandril de cápsula tratado é então seco e tratado tal como foi préviamente descrito.
Como o presente invento pretende incluir cápsulas em que tanto os topos como os fundos possam ser compostos por membranas interfaciais num substrato poroso, pretende-se também incluir cápsulas onde os topos e os fundos podem ser constituídos por outro material, tal como gelatina e a outra de uma membrana interfacial numa substrutura porosa.
processo para preparar um dispositivo comprimido rodeado por uma membrana IF, é descrito aqui a seguir.
Tal como foi préviamente indicado, cápsulas tendo ou o topo ou o fundo formado por uma membrana assimétrica e a restante parte constituída por um material impermeável ou semípermeável são também contempladas por este invento.
Verificou-se actualmente que é possível aplicar uma membrana IF directamente às substancias activas sob a forma de um comprimido, cápsula ou pérola sem ser necessária uma substrutura porosa.
-21Formaçao de Revestimentos de Comprimidos de Poliamida IF
EXEMPLO 1
Comprimidos contendo 30 mg de clorohidreto de pseudoefedrina (pseudoefedrina) foram revestidos com um prérevestimento de acetato de celulose poroso a fim de proporcionar um suporte sólido para um revestimento polimerizado interfacialmente (IF). Os comprimidos de pseudoefedrina foram revestidos por imersão imergindo-os numa solução de revestimento de acetato de celulose (CA) e em seguida retirando-os lentamente (cerca de 5 segundos para retirar completamente um comprimido). A solução de revestimento consistia em 5% em peso de CA (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, TN), 23% em peso de etanol, 12% em peso de butanol, 3% em peso de água, e 2% em peso de glicerol dissolvidos em acetona. Os comprimidos foram então secos ao ar à temperatura ambiente durante pelo menos 4 horas. Estes prérevestimentos eram porosos, tal como é indicado na Figura 1, e proporcionaram um suporte estável no qual foi possível aplicar os revestimentos IF.
Os revestimentos IF foram aplicados aos comprimidos de pseudoefedrina prérevestidos por imersão de revestimento dos comprimidos, sequencialmente, numa solução aquosa e em seguida numa solução orgânica. Os comprimidos foram primeiro -imersos numa solução aquosa contendo 4% em peso de m-fenilenediamina e 0,5% em peso de trietilamina (TEA) e retirados lentamente. Os comprimidos foram então imediatamente imersos durante cerca de 20 segundos numa solução de hexano contendo 1% em peso de cloreto de trimesoilo (TMC). Os dois reagentes, m-fenildiamina e TMC, formaram uma película de polímero poliamida na interface entre o revestimento aquoso e o revestimento orgânico. Os comprimidos foram então secos ao ar durante pelo menos 5 minutos e revestidos de novo do mesmo modo. Foram deste modo aplicados cinco
-22revestimentos de película de poliamida a cada comprimido a fim de assegurar a produção de um revestimento sem qualquer abertura. Depois da aplicação do quinto revestimento com IF, os revestimentos foram secos ao ar à temperatura ambiente durante pelo menos 16 horas. Os revestimentos de IF eram macios e contínuos e apresentavam uma espessura total inferior a 2 jum. (Porque os revestimentos de IF eram tão delgados, foi necessário neste exemplo um prérevestimento de suporte a fim de assegurar que os revestimentos de IF não iriam perder a sua integridade durante a utilização.)
EXEMPLO 2
Libertação Mantida de Pseudoefedrina a partir de
Comprimidos Revestidos com Revestimentos de Poliamida IF
Comprimidos de pseudoefedrina foram revestidos com um prérevestimento de CA e com um revestimento de poliamida IF tal como foi descrito no Exemplo 1. Os comprimidos continham 30 mg de clorohidreto de pseudoefedrina (pseudoefedrina) e tinham um peso total de 100 mg.
Comprimidos revestidos com apenas o prérevestimento CA e comprimidos revestidos com ambos o prérevestimento CA e com um revestimento de poliamida IF foram testados quanto à taxa de libertação numa solução tampão a 37°C. A solução tampão tinha uma pressão osmótica de 7 atm e consistia em 0,75% em peso de cloreto de potássio, 0,6% em peso de ácido bórico, e suficiente hidróxido de sódio a fim de fazer subir o pH para 8,0.
A taxa de libertação da pseudoefedrina a partir dos comprimidos revestidos com apenas o prérevestimento CA era três
-23vezes superior à taxa de libertação a partir de comprimidos revestidos com o prérevestimento CA e o revestimento de poliamida IF. Tal como é indicado na Figura 2, a libertação de pseudoefedrina a partir de comprimidos com apenas o revestimento CA seguiu a cinética de primeira ordem (isto é, a taxa de libertação decresceu contínuamente com o tempo), enquanto que a libertação de pseudoefedrina foi constante a partir de comprimidos revestidos com o revestimento de poliamida IF. Aproximadamente 50% da pseudoefedrina foi administrada em cerca de 1 hora a partir dos comprimidos com o prérevestimento CA, enquanto que aproximadamente 50% da pseudoefedrina foi administrada em cerca de 3 horas a partir dos comprimidos com ambos os revestimentos CA e de poliamida IF. Estes resultados indicam que o revestimento de poliamida IF facilita a libertação mantida da pseudoefedrina a partir dos comprimidos.
Observações SEM após libertação indicam que a droga foi libertada através de pequenos orifícios e gue se formaram roturas no revestimento de poliamida IF. Parece que os orifícios e roturas são causados por pressão no interior do comprimido, muito provavelmente originada por imbibição osmótica de água (Figura 3). Assim, a administração de pseudoefedrina a partir de comprimidos revestidos com um revestimento de poliamida IF foi provavelmente facilitada por bombeamento osmótico da solução da droga para fora do comprimido através dos orifícios ou roturas. Estes resultados também indicam que não é necessário incluir aberturas para administração da droga a serem incorporadas no revestimento IF num passo de processamento separado a fim de facilitar a libertação mantida de droga, tal como é requerido em comprimidos osmóticos comercializados que utilizam revestimentos densos.
-24EXEMPLO 3
Libertação Mantida de Trimazosin a partir de
Comprimidos Revestidos com Revestimentos de Poliamida IF
Comprimidos de trimazosin contendo 40% em peso de trimazosin, 50% em peso de lactato de cálcio, 9% em peso de celulose microcristalina (Avicel PH102, FMS Corp., Philadelphia, PA), e 1% em peso de estearato de magnésio, com um peso total de 280 mg, foram revestidos com um prérevestimento poroso CA e com um revestimento de poliamida IF do mesmo modo gue foi descrito no Exemplo 1. Os comprimidos foram primeiro revestidos com uma película delgada de sucrose a fim de arredondar as arestas agudas e proporcionar um substrato macio para o prérevestimento CA poroso.
Estes comprimidos foram testados quanto à taxa de libertação numa solução de dextrose 0,06 M a 37°C. A solução de dextrose tinha uma pressão osmótica de 1,6 atm e um pH de cerca de 7. Os perfis de libertação a partir dos comprimidos revestidos apenas com o prérevestimento CA e a partir dos comprimidos com ambos o prérevestimento CA e o revestimento de poliamida IF são indicados na Figura 4. Trimazosin foi libertado a partir dos comprimidos com apenas um prérevestimento CA cora muito maior rapidez do que a partir de comprimidos com revestimento de poliamida IF e, ao contrário da taxa constante de libertação apresentada pelos comprimidos com o revestimento de poliamida IF, apresentaram cinética de libertação de primeira ordem (isto é, a taxa de libertação foi acelerada inicialmente e retardada contínuamente com o passar do tempo). Estes resultados indicam que o revestimento de poliamida IF facilitou a libertação mantida de
-25trimazosin e que pode ser utilizado para conseguir uma taxa constante de administração da droga.
EXEMPLO 4
Demonstração de Libertação Osmótica a partir de
Comprimidos de Trimazosin Revestidos com revestimentos de Poliamida IF
As taxas de libertação a partir de comprimidos descritos no Exemplo 3 foram testadas em soluções receptoras com diferentes pressões osmóticas. As soluções receptoras consistiram em soluções de dextrose 0,06 M, 0,22 M, 0,47 Me 0,94 M que tinham pressões osmóticas de 1,6 atm. 6 atm., 14 atm. e 28 atm., respectivamente. As taxas de libertação de trimazosin a partir dos comprimidos revestidos para cada uma das soluções receptoras são indicadas no Quadro 1. Tal como se esperava, as taxas de libertação diminuíram à medida que a pressão osmótica da solução receptora aumentaram. Estes resultados indicam que a maior parte da libertação de trimazosin foi devida a administração osmótica. Se a libertação de trimazosin tivesse sido controlada por difusão, então as taxas de libertação para todas as diferentes soluções receptoras teriam sido iguais. Para além da libertação osmótica houve também uma contribuição significativa da administração da droga por difusão a partir dos comprimidos, tal como é indicado pela libertação de trimazosin para uma solução receptora de 28 atm. A pressão osmótica de uma solução saturada de trimazosin e de lactato de cálcio é de cerca de 17 atm., de forma que na solução receptora de 28 atm. não existiu qualquer força motriz osmótica.
-26QUADRO 1
Taxas de Libertação de Trimuzosin a partir de Comprimidos de
Controlo com um Revestimento de Poliamida Testado em Soluções
Receptoras com Pressões Osmôticas Diferentes
| Pressão Osmótica de Solução Rceptora | Taxa de Libertação (mg/h) |
| 1,6 | 4,3 ± 0,7 |
| 6 | 3,2 ± 0,6 |
| 14 | 2,6 ± 0,7 |
| 28 | 1,2 ± 0,2 |
EXEMPLO 5
Formação de Revestimentos de Comprimidos de Poliureia IF
Comprimidos contendo 30 mg de clorohidreto de pseudoefedrina (pseudoefedrina) foram revestidos com um prérevestimento poroso CA, tal como foi descrito no Exemplo 1, Os revestimentos de poliureia IF foram então aplicados aos comprimidos prérevestidos por revestimento por imersão sequencialmente dos comprimidos numa solução aquosa de polietileneimina (PEI) e em seguida numa solução orgânica de diisocianato de tolueno (TDI). Os comprimidos foram imersos na solução aquosa contendo 4% em peso de PEI e 0,5% em peso de trietilamina e foram retirados lentamente. Os comprimidos foram então imediatamente imersos na solução de hexano contendo 1% em peso de TDI durante cerca de 20 segundos. Os dois reagentes, PEI e TDI, formaram um revestimento de película de poliureia na interface entre o revestimento aquoso e o revestimento orgânico. Este processo de revestimento foi repetido vezes sendo então os revestimentos secos ao ar à temperatura ambiente durante pelo menos 70 horas. Os revestimentos de poliureia IF eram macios e contínuos. Ά espessura total dos revestimentos de poliureia IF foi de cerca de 2 μπι.
EXEMPLO 6
Fluxos de Água Induzidos Osmóticamente Comparativos
Através de Películas IF e de Películas
CA Densas
São associadas várias vantagens possíveis à utilização de revestimentos IF a fim de proporcionar libertação osmótica de drogas, incluindo fluxo de água aumentado em comparação com revestimentos CA densos comercializados usados para sistemas de administração osmóticos. As taxas de libertação osmótica são proporcionais ao fluxo de água através do revestimento para o núcleo contendo droga. Assim, revestimentos que facilitam fluxos de ãgua mais elevados podem facilitar taxas de libertação mais elevadas e administrar uma maior quantidade de drogas, especialmente drogas com baixas solubilidades. Os fluxos de ãgua para películas IF e películas CA densas foram determinados usando células de teste osmóticas. As películas foram colocadas entre dois compartimentos, um contendo água desionizada e o outro contendo uma solução a 0,5% em peso de cloreto de sódio. O fluxo de água a partir da ãgua desionizada para a solução salina foi medido volumétricamente. Além disso, o fluxo de sal através das películas foi medido a fim de assegurar que as películas não apresentavam roturas. Películas de poliamida IF comercializadas (FT-30, Filmtec Corp., Minneapolis, MN) e películas CA densas (espessura de cerca de 13 μη) moldadas a partir de uma solução consistindo em 15% em peso de CA (CA 383-40, Eastman Chemicals,
-28Kingsport, TN) dissolvidas em acetona foram testadas a fim de determinar o fluxo osmótico de água e o fluxo de difusão do sal.
Os fluxos de sal através de membranas IF e CA foram de cerca de 2 μτη/cm x hr, indicando que nenhuma das películas delgadas apresentava roturas significativas. 0 fluxo de ãgua das películas
IF (84 ± 7 mg/cm x hr) foi cerca de 50 vezes maior do que o das . 2 películas CA delgadas densas (1,6 ± 0,3 mg/cm x hr). As películas CA nesta demonstração foram cerca de 8 vezes mais delgadas do que as aplicadas tipicamente aos comprimidos. Assim, comprimidos revestidos com revestimentos IF puderam ter fluxos de água várias centenas de vezes superiores aos dos revestimentos CA comercializados. Consequentemente, estes revestimentos têm a potencialidade de proporcionar uma variação muito · mais ampla dos perfis de libertação da droga.
EXEMPLO 7
Libertação Mantida de Trimazosin a partir de
Comprimidos Revestidos com Revestimentos de Poliureia IF
Comprimidos de Trimazosin foram revestidos com um prérevestimento de CA e com um revestimento de poliureia IF tal como foi descrito no Exemplo 5. Os comprimidos continham 112 mg de trimazosin, 111 mg de ácido cítrico, 55 mg de citrato de sódio, e 2 mg de estearato de magnésio, para um peso total de 280 mg.
As taxas de libertação a partir dos comprimidos revestidos com apenas o revestimento CA e de comprimidos revestidos com o prérevestimento CA e um revestimento de poliureia IF foram testadas em ãgua a 37°C. A taxa de libertação· de trimazosin a partir dos comprimidos revestidos com apenas o prérevestimento CA
-29foi de aproximadamente três vezes a taxa de libertação a partir dos comprimidos revestidos com o prérevestimento CA e o revestimento de poliureia IF. Tal como é indicado na Figura 5, 50% do trimazosin foi libertado num pouco mais de l hora a partir dos comprimidos com o revestimento CA, enquanto que 50% do trimazosin foi administrado em cerca de 4 horas a partir dos comprimidos revestidos com o prérevestimento de CA e com o revestimento de poliureia IF. Estes resultados indicam que o revestimento com poliureia IF facilita a libertação mantida de trimazosin a partir dos comprimidos.
EXEMPLO 8
Formação de Revestimentos de Comprimidos de Poliuretano IF
Comprimidos contendo 30 mg de clorohidreto de pseudoefedrina (pseudoefedrina) foram revestidos com um prérevestimento CA poroso, tal como foi descrito no Exemplo 1. Revestimentos de poliuretano IF foram então aplicados aos comprimidos prérevestidos por revestimento por imersão sequencial de comprimidos numa solução aquosa de floroglucinol e em seguida numa solução orgânica de TDI. Os comprimidos foram imersos na solução aquosa contendo 2% em peso de floroglucinol e 0,5% em peso de TEA. Os comprimidos foram retirados lentamente e foram imediatamente imersos numa solução de hexano contendo 2% em peso de TDI durante cerca de 20 segundos. Os dois reagentes, floroglucinol e TDI, formaram um revestimento de película de poliuretano na interface entre o revestimento aquoso e o revestimento orgânico. Este processo de revestimento foi repetido 5 vezes para cada comprimido e então os revestimentos foram secos ao ar durante pelo menos 3 horas. A espessura total dos revestimentos de poliuretano IF foi inferior a 2 |im.
—30—
EXEMPLO 9
Formação de Revestimentos de Comprimidos de Poliéster IF
Comprimidos contendo 30 mg de clorohidreto de peseudo| efedrina (pseudoefedrina) foram revestidos com um prérevestimento
CA poroso, tal como foi descrito no Exemplo 1. Revestimentos de poliéster foram então aplicados aos comprimidos prérevestidos por revestimento por imersão sequencial dos comprimidos numa solução aquosa de floroglucinol e em seguida numa solução TMC orgânica.
> Os comprimidos foram imersos na solução aquosa contendo 2% em peso de floroglucinol e 0,5% em peso de TEA. Os comprimidos foram retirados lentamente e foram então imediatamente imersos numa solução de hexano contendo 2% em peso de TMC durante cerca de 10 segundos. Os dois reagentes, floroglucinol e TMC, formaram um revestimento de película de poliéster na interface entre o revestimento aquoso e o revestimento orgânico. 0 processo de revestimento foi repetido 5 vezes para cada comprimido e então os revestimentos foram secos ao ar durante pelo menos 3 horas. A espessura total dos revestimentos de poliuretano IF foi de cerca de 4 £zm.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕESIa. - Dispositivo sob a forma de um comprimido, cápsula ou pérola para libertação controlada de uma ou mais substancias activas num meio ambiente de utilização, com ou sem um ou mais , excipientes, caracterizado por ser envolvido por uma membrana porosa de éster de celulose ou de éster de etil celulose ou de etil celulose e por uma ou mais membranas interfaciais de poliamida, poliureia, poliester ou poliuretano.
- 2-. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a membrana interfacial ser permeável e perfurada ou imperfurada.
- 3ã. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a libertação ser feita substanoialmente por bombeamento osmótico ou substanoialmente por difusão.
- 4â. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a membrana interfacial ser semipermeável e imperfurada e a libertação é feita substanoialmente por bombeamento osmótico.
- 5â. - Comprimido, cápsula ou pérola para administração oral a um mamífero que liberta uma ou mais substancias farmacêuticamente activas para o líquido do tracto gastrointestinal do referido animal durante um intervalo de tempo apreciável caracterizado por compreender um núcleo das referidas substancias activas, com ou sem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis sendo o referido núcleo envolvido por uma substrutura porosa e uma ou mais membranas interfaciais.-3263. - Processo para a preparação de um comprimido para libertação controlada de uma ou mais substancias activas para um meio ambiente de utilização, compreendendo o referido comprimido um núcleo das referidas substancias activas, com ou sem um ou mais excipientes, envolvido por uma substrutura porosa e uma membrana interfacial, caracterizado por compreender os passos de:a) revestir o referido núcleo com uma solução compreendendo cerca de 5-20% em peso de acetato de celulose ou etil celulose e, facultativamente, cerca de 0-50 % em peso de uma ou mais substancias formadoras de poros num solvente,b) secar ao ar o núcleo revestido,c) imergir o núcleo revestido numa solução aquosa contendo 0,1-5% em peso de uma trialquilamina tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono e 1-15% em peso de um reagente polimérico seleccionado de entre m-fenilenodiamina, polietilenoimina ou floroglucinol,d) imergir o núcleo húmido numa solução de hexano contendo 1-15% em peso de um reagente polimérico seleccionado de entre cloreto de trimesolilo ou isocianato de tolueno ee) secar o comprimido.
- 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o acetato de celulose ou etil celulose e substancias formadoras de poros se encontrarem em solução em acetona, a substancia formadora de poros consistir numa mistura de 23% em peso de etanol, 12% em peso de butanol, 3% em peso de água e 2% em peso de glicerol e a trialquilamina ê trietilamina.-338â. - Processo para a preparação de uma cápsula para libertação controlada de uma ou mais substancias activas num meio ambiente de utilização, compreendendo a referida cápsula um núcleo das referidas substancias activas, com ou sem um ou mais excipientes envolvido por um revestimento da cápsula consistindo numa substrutura porosa e numa membrana interfacial, caracterizado por compreender os passos de:a) revestir um dispositivo mandril com uma solução compreendendo cerca de 5-20% em peso de acetato de celulose ou etil celulose e, facultativamente, cerca de 0-50% em peso de uma ou mais substancias formadoras de poros num solvente,b) secar ao ar o dispositivo mandril revestido,c) imergir o dispositivo mandril revestido numa solução aquosa contendo 0,1-5% em peso de uma trialquilamina tendo o referido alquilo um a três carbonos e 1-15% em peso de um reagente polimérico seleccionado de entre m-fenilenodiamina, polietilenoimina ou floroglucinol,d) imergir o mandril revestido húmido numa solução de hexano contendo 1-15% em peso de um reagente polimérico seleccionado de entre cloreto de trimesoilo ou diisocianato de tolueno,e) secar o revestimento da cápsula,f) remover o revestimento seco da cápsula do dispositivo mandril,g) preencher o revestimento da cápsula com o material do núcleo eh) selar a cápsula.
- 9^. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o acetato de celulose ou etil celulose e as substancias formadoras de poros se encontrarem em solução em acetona, consistindo as substancias formadoras de poros numa mistura de 23% em peso de etanol, 12% em peso de butanol, 3% em peso de ãgua e 2% em peso de glicerol e a trialquilamina é trietilamina.
- 10ã. - Processo para preparar pérolas para libertação controlada de uma ou mais substancias activas para um meio ambiente de utilização, compreendendo as referidas pérolas um núcleo das referidas substancias activas, com ou sem um ou mais excipientes envolvido por uma substrutura porosa e uma membrana interfacial, caracterizado por compreender os passos de:a) secar por pulverização uma pasta das referidas substancias activas sob a forma de pérolas revestidas com um solução compreendendo 5-20% em peso de acetato de celulose ou de etil celulose e, facultativamente, cerca de 0-5% em peso de uma ou mais substancias formadoras de poros num solvente numa câmara mantida a cerca de 25-75°C.,b) separar as pérolas secas de excesso de polímero fazendo passar por um crivo ou usando ciclones,c) imergir as pérolas revestidas numa solução aquosa contendo 0,1-5% em peso de uma trialquilamina tendo o referido alquilo de um a três átomos de carbono e 1-15% em peso de um reagente polimérico seleccionado de entre m-fenilenodiamina, polietilenoimina ou floroglucinol,-35d) pulverizar a pasta de pérolas revestidas humidificada com ãgua numa solução de hexano contendo 1-15% em peso de nm reagente polimérico seleccionado de entre cloreto de trimesoilo ou diisocianato de tolueno,e) separar as pérolas da solução de hexano por filtração ef) secar as pérolas.lia. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o acetato de celulose ou a etil celulose e substancia formadora de poros se encontrarem em solução em acetona, consistindo a substancia formadora de poros numa mistura de 23% em peso de etanol, 12% em peso de butanol, 3% em peso de água e 2% em peso de glicerol e a trialquilamina é trietilamina.
- 12a. - Método para libertar uma ou mais substâncias activas num meio ambiente de utilização caracterizado por se colocar no referido meio ambiente um dispositivo sob a forma de um comprimido, cápsula ou pérola contendo as referidas substancias activas envolvidos por uma substrutura porosa e uma membrana interfacial.
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Families Citing this family (34)
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|---|---|---|---|---|
| ZA933725B (en) * | 1992-05-28 | 1993-12-15 | Elan Corp Plc | Tablet formulation |
| WO1994012159A1 (en) * | 1992-11-30 | 1994-06-09 | Pfizer Inc. | Supported liquid membrane delivery devices |
| ES2120354B1 (es) * | 1996-02-12 | 1999-07-01 | Univ Sevilla | Dispositivo terapeutico para direccionar farmacos hacia el tramo del tracto gastrointestinal deseado en funcion de las caracteristicas fisicoquimicas del mismo. |
| EP0811374A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-12-10 | Pfizer Inc. | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
| US20030133974A1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-07-17 | Curatolo William John | Encapsulated solution dosage forms of sertraline |
| IL152330A0 (en) | 1997-07-01 | 2003-05-29 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| PT1035834E (pt) * | 1997-12-05 | 2002-09-30 | Alza Corp | Forma de dosagem osmotica que compreende primeiro e segundo revestimentos |
| DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
| WO2000033818A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| GB9923045D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Novartis Ag | New oral formulations |
| US6613357B2 (en) * | 2000-01-13 | 2003-09-02 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist |
| CA2396782A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Depomed, Inc. | Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release |
| US6464688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-15 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment |
| US6616652B1 (en) | 2000-02-15 | 2003-09-09 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with pre-hydrated membrane(s) and/or primable catheter |
| AU2002220248A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-15 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| US6632217B2 (en) * | 2001-04-19 | 2003-10-14 | Microsolutions, Inc. | Implantable osmotic pump |
| KR20090029314A (ko) * | 2001-06-28 | 2009-03-20 | 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 | 세티리진 및 슈도에페드린을 포함하는 정제 |
| BR0308927A (pt) | 2002-04-04 | 2005-01-04 | Pfizer Prod Inc | Comprimido mastigável de sabor agradável |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US20040131672A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-08 | Nilobon Podhipleux | Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties |
| EP1575565B1 (en) * | 2003-08-08 | 2010-01-06 | Biovail Laboratories International Srl | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
| US20060200250A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-07 | Ku David N | Biocompatible implant device |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| NZ573174A (en) * | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| BRPI0711871A2 (pt) * | 2006-06-01 | 2011-12-06 | Schering Corp | composições farmacêuticas para liberação sustentada de fenilefrina |
| MX2008015360A (es) * | 2006-06-01 | 2009-03-06 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para su absorcion en el colon. |
| KR20090015103A (ko) * | 2006-06-01 | 2009-02-11 | 쉐링 코포레이션 | 페닐에프린 펄스 방출 제형 및 약제학적 조성물 |
| BRPI0812784A2 (pt) * | 2007-06-01 | 2014-12-02 | Schering Plough Healthcare | Composição farmacêutica compreendendo um substrato e um revestimento contendo um ingrediente ativo e polivinilálcool |
| PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
| US8857629B2 (en) | 2010-07-15 | 2014-10-14 | International Business Machines Corporation | Composite membrane with multi-layered active layer |
| US9022227B2 (en) | 2011-03-21 | 2015-05-05 | International Business Machines Corporation | Composite membranes and methods of preparation thereof |
| US9561474B2 (en) * | 2012-06-07 | 2017-02-07 | International Business Machines Corporation | Composite membrane with multi-layered active layer |
| JP6532010B2 (ja) * | 2015-03-25 | 2019-06-19 | トッパン・フォームズ株式会社 | マイクロカプセル、シート、樹脂組成物及び液状組成物 |
| KR20220137065A (ko) | 2020-02-03 | 2022-10-11 | 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 | 세티리진을 포함하는 단일층 츄어블 정제 |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL271831A (pt) * | 1960-11-29 | |||
| US3270100A (en) * | 1962-08-01 | 1966-08-30 | Delvan Mfg Company | Method for making capsules by interfacial polymerization |
| US3577515A (en) * | 1963-12-13 | 1971-05-04 | Pennwalt Corp | Encapsulation by interfacial polycondensation |
| US3615536A (en) * | 1968-01-02 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Photographic element and process having a light-sensitive metal complex |
| US3538214A (en) * | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US3995631A (en) * | 1971-01-13 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient |
| US3875074A (en) * | 1972-03-06 | 1975-04-01 | Champion Int Corp | Formation of microcapsules by interfacial cross-linking of emulsifier, and microcapsules produced thereby |
| US3884801A (en) * | 1972-05-02 | 1975-05-20 | Us Interior | Preparation of reverse osmosis membranes by complete evaporation of the solvent system |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3952741A (en) * | 1975-01-09 | 1976-04-27 | Bend Research Inc. | Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism |
| US4056610A (en) * | 1975-04-09 | 1977-11-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Microcapsule insecticide composition |
| US3977404A (en) * | 1975-09-08 | 1976-08-31 | Alza Corporation | Osmotic device having microporous reservoir |
| US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
| US4016880A (en) * | 1976-03-04 | 1977-04-12 | Alza Corporation | Osmotically driven active agent dispenser |
| HU174057B (hu) * | 1976-09-17 | 1979-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva |
| US4203439A (en) * | 1976-11-22 | 1980-05-20 | Alza Corporation | Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom |
| GB1544761A (en) * | 1976-11-26 | 1979-04-25 | Pennwalt Corp | Prolonged release pharmaceutical preparations |
| US4160452A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
| US4251387A (en) * | 1979-04-17 | 1981-02-17 | Damon Corporation | Process for preparing semipermeable microcapsules |
| IL59063A (en) * | 1979-01-11 | 1983-12-30 | Key Pharma | Polymeric diffusion matrix for release of pharmaceutical dosage |
| US4235236A (en) * | 1979-02-12 | 1980-11-25 | Alza Corporation | Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations |
| US4423009A (en) * | 1980-04-02 | 1983-12-27 | Aluminium Pechiney | Carbonate, sulphate and hydroxide or hydrogen carbonate |
| DE3020781C2 (de) * | 1980-05-31 | 1982-11-18 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Druckbeständige Mikrokapseln mit einer Polyamid-Außenhülle und einer durch Polyurethan-Polyharnstoff oder Polyharnstoff strukturierten Innenmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4333972A (en) * | 1980-06-25 | 1982-06-08 | Puropore, Inc. | Highly anisotropic membranes |
| EP0056825B1 (en) * | 1981-01-22 | 1984-12-05 | Capsugel A.G. | A process for producing a pharmaceutical capsule having enteric properties |
| ATE14379T1 (de) * | 1981-04-27 | 1985-08-15 | Haessle Ab | Pharmazeutisches praeparat. |
| ZA822995B (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| FR2514261B1 (fr) * | 1981-10-08 | 1986-08-22 | Aec Chim Organ Biolog | Nouvelle composition pour l'enrobage des aliments et des medicaments et granules ainsi enrobes |
| JPS58134019A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法 |
| US4439196A (en) * | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
| US4455143A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Osmotic device for dispensing two different medications |
| US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| US4557925A (en) * | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
| US4576604A (en) * | 1983-03-04 | 1986-03-18 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
| US4673405A (en) * | 1983-03-04 | 1987-06-16 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
| GB8322007D0 (en) * | 1983-08-16 | 1983-09-21 | Wellcome Found | Pharmaceutical delivery system |
| US4680323A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration |
| US4563212A (en) * | 1983-12-27 | 1986-01-07 | Monsanto Company | High concentration encapsulation by interfacial polycondensation |
| US4643764A (en) * | 1984-01-09 | 1987-02-17 | Stauffer Chemical Company | Multiple types of microcapsules and their production |
| DE3404310A1 (de) * | 1984-02-08 | 1985-08-08 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von salicylsaeureestern als riechstoffe und diese enthaltende riechstoffkompositionen |
| US4684524A (en) * | 1984-03-19 | 1987-08-04 | Alza Corporation | Rate controlled dispenser for administering beneficial agent |
| NL8401912A (nl) * | 1984-06-15 | 1986-01-02 | Tno | Met aktieve stof beladen biodegradeerbare polymeersubstraten, geschikt voor het gecontroleerd afgeven van de aktieve stof door middel van een membraan. |
| DE3485618D1 (de) * | 1984-08-17 | 1992-04-30 | Wellcome Found | Zusammensetzung zur kontrollierten abgabe eines wirkstoffes und ihre herstellung. |
| US4629620A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US4629619A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| SE8404467D0 (sv) * | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| BR8506634A (pt) * | 1984-12-20 | 1986-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Composicoes para o revestimento de aditivos alimentares destinados aos ruminantes e granulados sob forma de microcapsulas assim revestidos |
| FR2577227B1 (fr) * | 1985-02-11 | 1987-05-15 | Inst Nat Rech Chimique | Membranes asymetriques ou composites a base de polyquinoxalines, leur application possible en permeation gazeuse et plus particulierement pour le fractionnement des melanges gazeux, et notamment la deshydratation et la desacidification des gaz, specialement les hydrocarbures gazeux |
| ES8801121A1 (es) * | 1985-02-19 | 1988-01-01 | Key Pharma | Procedimiento de fabricacion de una unidad de dosificacion para la administracion oral de cloruro potasico. |
| US4609374A (en) * | 1985-04-22 | 1986-09-02 | Alza Corporation | Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom |
| GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
| US4693896A (en) * | 1985-10-07 | 1987-09-15 | Fmc Corporation | Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| US4892742A (en) * | 1985-11-18 | 1990-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Controlled release compositions with zero order release |
| JPS62163702A (ja) * | 1986-01-14 | 1987-07-20 | Nok Corp | 界面重合逆浸透膜 |
| JPS62197183A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-08-31 | Nisshinbo Ind Inc | 表面多孔性プラスチツクシ−トの製造方法 |
| ATE59550T1 (de) * | 1986-04-17 | 1991-01-15 | Alza Corp | Chlorpheniramine therapie. |
| US4816264A (en) * | 1986-06-06 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US4786500A (en) * | 1986-06-26 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Programmable agent delivery system |
| US4803076A (en) * | 1986-09-04 | 1989-02-07 | Pfizer Inc. | Controlled release device for an active substance |
| US4767789A (en) * | 1986-10-21 | 1988-08-30 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| US4828705A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-09 | Kingston Technologies, Inc. | Pressure-dependent anisotropic-transport membrane system |
| US4954381A (en) * | 1986-12-30 | 1990-09-04 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Preparation of porous substrates having well defined morphology |
| US4837111A (en) * | 1988-03-21 | 1989-06-06 | Alza Corporation | Dosage form for dispensing drug for human therapy |
| IL91398A (en) * | 1988-08-30 | 1994-05-30 | Pfizer | A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane |
-
1991
- 1991-08-01 EP EP91919243A patent/EP0542926B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1991-08-01 WO PCT/US1991/005337 patent/WO1992002212A2/en active IP Right Grant
- 1991-08-01 JP JP3516602A patent/JPH0794379B2/ja not_active Expired - Fee Related
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-
1993
- 1993-02-05 FI FI930509A patent/FI108610B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-10 GR GR950400864T patent/GR3015731T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| ATE118345T1 (de) | 1995-03-15 |
| FI108610B (fi) | 2002-02-28 |
| FI930509A0 (fi) | 1993-02-05 |
| DE9190107U1 (de) | 1993-12-16 |
| CA2087435C (en) | 1998-05-05 |
| DE69107461T2 (de) | 1995-06-22 |
| DK0542926T3 (da) | 1995-05-15 |
| ES2067957T3 (es) | 1995-04-01 |
| US5876752A (en) | 1999-03-02 |
| IE912781A1 (en) | 1992-02-12 |
| WO1992002212A2 (en) | 1992-02-20 |
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