KR100878882B1 - 치료학적으로 유효한 성분의 지속 방출을 위한 약학적조성물 - Google Patents

치료학적으로 유효한 성분의 지속 방출을 위한 약학적조성물 Download PDF

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Abstract

치료학적 활성 성분의 사용환경으로의 지속 방출을 위한 약학적 조성물에 관한 것으로 상기 조성물은 자연상태에서 약산성이고 수성 (aqueous) 상태에서 제한된 용해도를 갖는 치료학적 활성 성분으로 된 타블렛 코어 조성물을 구비하되, 상기 치료학적 활성 성분은, 예를 들면, 코어의 미세 환경 pH를 변화시키고 타블렛 코어를 반투과성 막 폴리머와 투과성 막 폴리머 및 폴리머의 성막 특성을 변조시킬 수 있는 가소제로 구성된 속도 조절막으로 둘러쌈으로써 코어 내에 제제의 용해도들 향상시킬 수 있는 제제와 직접적으로 접촉한다.

Description

치료학적으로 유효한 성분의 지속 방출을 위한 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSTION FOR EXTENDED/SUSTAINED RELEASE OF THERAPEUTICALLY ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 치료학적 활성 성분의 지속 방출을 위한 약학적 모이어티(moiety)에 관한 것이다.
본 발명은 치료학적 활성 성분의 사용환경으로의 지속 방출을 위한 유용하고 새로운 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 삼투압 원리, 확산, 또는 이들의 조합에 따라 작동하는 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 치료학적 활성 성분의 타블렛 코어, 용해도 개질(조절)제, 삼투약제, 및 기타 일반적인 첨가제를 구비한다. 타블렛 코어는 반투과성 및 투과성 막 형성 폴리머로 된 속도 조절막벽으로 도포된다. 본 발명에 있어서, 치료학적 활성 성분은 자연상태에서 약산성이고 수성 (aqueous) 상태에서 제한된 용해도를 갖는다.
타블렛 코어에 존재하고 치료학적 활성 성분과 바로 접촉한 상태에 있는 용해도 개질제는 상기 코어 내에 있는 약제의 용해도를 개선할 수 있다. 이러한 약제들은 치료학적 활성 성분의 pKa 값 이상의 미세 환경 pH (micro environmental pH) 를 높임으로써 약학적 조성물 내의 치료학적 활성 성분의 용해도를 개선시키고, 이 에 따라 상기 약학적 조성물로부터의 방출 프로파일을 개선시킨다. 결과적으로 상기 치료학적 활성 성분의 방출 프로파일은 미세 환경 pH 를 변화시킬 수 있는 능력에 따라 용해도 개질제를 적절하게 선택함으로써 조절될 수 있다. 따라서, 상기 약학적 조성물에서 치료학적 활성 성분이 방출되는 것은 그것의 고유한 수분 용해도 및 사용 환경과는 무관하다고 할 수 있다. 본 발명에서는, 상기 치료학적 활성 성분과 바로 접촉한 상태에 있고 치료학적 활성 성분의 pKa 이상의 미세 환경 pH 를 높일 수 있어서 그 용해도를 개선하는 알칼리화제 및/또는 완충제를 사용함으로써 자연 상태에서 약산성인 치료학적 활성 성분의 용해도를 조절한다.
약물의 사용환경으로의 지연 전달을 위한 약학적 조성물은 종래기술 분야에서 잘 알려져 있다. 미국 특허 3,845,770 및 3,916,889를 참조하면, 삼투적으로 활성이 있는 약물 코어가 반투과성 벽체로 둘러싸여 있는 것이 개시되어 있다. 상기 벽체는 물에 대해서는 투과성이 있으나 코어의 성분들에 대해서는 거의 불투과성을 나타낸다.
이러한 정제들은 위액이나 장액과 같은 유체들이 막을 투과하여 활성 성분들을 용해시키도록 하는 기능을 하므로써 상기 막에 있는 유로를 통하여 방출될 수 있다.
일반적으로, 이러한 약학적 조성물들은 수성액에 용해될 수 있는 약물들을 전달함에 있어서 대단히 효과적이고, 유체에 대하여 벽체를 가로질러 삼투압 구배를 나타낸다.
그러나 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 약물을 유의적이고 유용한 속도로 전달하는 것은 어려운 일이다. 미국 특허 4,111,202를 참조하면 수성액에 불용성인 약물을 포함하여, 약물의 전달 동력학은 두부분으로 된 약학적 조성물을 제조함으로써 개선된다. 즉, 안착된 상태에서 팽창된 상태로 움직일 수 있는 내부필름은 약물부분과 삼투압 부분으로 나뉜다. 반투과성 벽체를 통한 수성액의 보다 낮은 삼투압 부분으로의 흡수 팽윤이 부피의 팽창을 가져와 필름에 대해 인가되는 구동력으로 작용한다. 이 구동력은 필름이 약물 부위에 대하여 팽창되도록 작용하고 결국 약물 부위는 축소되고 막의 통로를 통하여 약물이 전달되는 것이다. 이러한 조성물은 그것이 의도한 용도에 대하여 성공적으로 작용하고 용해도를 가변시킬 수 있는 약제를 전달할 수 있지만 삼투시스템의 부분에 가동 필름을 제조 설치하는데 드는 제작 공정과 비용 때문에 이 방법의 사용은 제한을 받는다. 미국 특허 4,327,725는 삼투성 약학적 조성물에 관하여 기술하고 있는 바, 상기 삼투성 약학적 조성물에서는 반투과성 벽체가 약물 포함 부분과 팽창가능한 하이드로겔을 둘러싸고 있으며 상기 약물은 수성액 및 생물학적 유체에 불용성인 약물과 잘 용해되는 약물을 포함한다.
동작을 살펴 보면, 시스템내로 흡수된 외부 유체 존재시 하이드로겔이 팽창하고 약물은 벽내의 통로를 통해서 분배된다. 이 시스템은 그것이 의도한 용도에 대하여 성공적으로 작용하나 전체 약물 분배에 필요한 최대 자가팽창을 위하여 충분한 유체를 흡수할 수 있는 능력이 부족하기 때문에 이 방법의 사용은 제한을 받는다. 미국 특허 4,612,008는 약물과 삼투약제로 된 제1 조성물과, 또다른 삼투약 제와 오스모폴리머로 된 제2조성물로 된 부분을 반투과성 벽체가 둘러싸는 삼투적 약학 조성물에 관하여 기술한다. 동작을 살펴보면, 하부의 오스모폴리머 부위가 물과 접촉하고 벽의 통로를 통한 약물 분배 후 팽창한다. 이 조성물은 다양한 용해도를 갖는 약물을 전달하는 데에는 만족할 만하나, 시스템내에 두 부분을 제조하는 데 필요한 제조과정과 비용면에서 그 사용에는 한계가 있다. 위에서 논의한 모든 약학 조성물은 별도의 제조 공정을 거쳐야 하고 약물 분배를 위한 반투과벽을 가로질러서 구멍이나 출구를 설치해야 하므로 공정이 복잡하다. 미국 특허 4,326,525는 약물과 반응하여 이 약물과 상이한 열동력학적 성질을 갖는 새로운 화합물을 생산하는, 완충제를 사용한 삼투성 약학 조성물에 관하여 기술한다. 이 조성물은 또한 약물 출구 역할을 하는 구멍을 천공하는 반투과성막 기술에 기반을 두고 있다. 미국 특허 5,284,662는 용해도가 아주 낮은 약물의 전달을 위한 삼투성 조성물에 관하여 기술한다. 이 조성물은 수불용성 약물과 팽창제로 되어 있다. 이 조성물도 약물 출구 역할을 하는 구멍을 천공하는 막벽 기술의 원리를 이용하는 것이기도 하다. 미국 특허 4,755,180는 약물의 용해도가 폴리머 코팅 버퍼 조성물과 삼투약제에 의해 조절되는 삼투성 약학적 조성물에 관하여 기술한다. 상기 특허에서는 약물과 방출 조절제가 속도 조절막으로 따로 코팅된 후 혼합하여 타블렛의 형태로 압착된다. 타블렛 코어는 천공된 반투과성 벽으로 더 코팅된다. 상기 투여 형태는 용해도가 높거나 낮은 약물에 모두 잘 작용하나 제조 공정수가 많아 용해도 제어와 그에 따른 약물의 방출이 주로 용해도 개질제의 방출에 의존한다. 개질제 자체가 많은 인자들에 영향을 받기 때문에 약물은 유의미할 만큼 유용한 속도로 방출되어 나 오지 못하게 된다. 미국 특허 5,736,159는 약물의 조절된 방출을 제공하는 수불용성 약학적 조성물에 관하여 기술한다. 상기 조성물은 수불용성 약물의 코어와 팽창가능한 폴리머로 되어 있다.
상기 코어는 약물 방출을 위한 구멍이 천공되어 있지 않은 막벽으로 코팅된다. 상기 조성물이 물과 접촉하게 되면 코어내의 폴리머 팽창으로 부분적으로 수화된 코어가 팽창하게 되고 막의 가장 약한 부분에 작은 구멍이 형성된다. 타블렛의 에지에 해당하는 이 구멍에서 약물의 방출이 일어난다. 이 장치는 수불용성 약물의 전달에 이용될 수 있으나 방출이 막의 취약 부분인 구멍의 형성 여부에 의존하게 되는데 이는 막질에 따라 달라 질 수 있다. 또한 구멍의 크기도 조절하기 힘들고 이로 인해 약물 방출이 가변적이다. 미소 기공막을 이용하여 사용환경으로 약물을 방출하는 조절된 약물 전달에 대해서도 종래기술에서 잘 알려져 있다. 미국 특허 3,957,523는 벽체에 pH에 민감한 기공 형성자를 갖는 약학적 조성물에 관하여 개시한다. 이 조성물이 위장관에 존재하는 경우, 기공 형성자가 부분적 또는 전체적으로 위장액에 의해 막으로부터 용해되어 다공성 막을 형성한다. 이 조성물이 위장관에 존재하는 경우 기공 형성자의 선택은 위장관의 미지의 산 및 알칼리 상태에 따르며 동시에 기공 형성과 약물이 유체에 노출되는 것에 영향을 주므로 이러한 시스템에서의 방출을 제어하는 것은 어려운 일이다. J. Pharm. Sci., vol. 72, pp 772~775와 미국 특허 4,244,941에서는 폴리비닐 클로라이드와 같은 대체로 수불투과성인 폴리머 안에 기공 형성체의 사용에 관하여 개시하고 있는 바, 조성물은 코팅층내의 기공을 통한 확산만으로 코어 내용물을 방출하고 환경 문제를 유발할 수 있다. 비슷한 유형의 약학 조성물이 미국 특허 2,928,770에 개시되어 있는 바, 유체에 의해 자삼투물질의 약물을 둘러싸는 외각층이 위장관에서 제거된 것으로 보이는 연화 왁스로 채워진 흡수공을 갖는 기공물질로 구성된 약학적 조성물이다. 그러나 이 조성물은 조절 방출과는 연관이 없다. 즉, 이 조성물도 인 시튜 기공형성을 요구하므로 규제되지 않는 외부 조건에 영향을 받는 것이지 조성물에 의한 영향을 받지는 않는다. 미국 특허 4,256,108, 4,160,452 및 4,200,098은 적어도 두 개의 벽면층 중에서 한 개에만 기공 형성체를 구비하는 약학적 조성물을 개시한다. 이 조성물은 반투과성 코팅층을 통하여 천공된 구멍을 가지는 바, 이러한 코어 내용물 방출을 위한 반투과성 코팅층을 통하여 천공된 구멍을 가진다. 미국 특허 4,880,631 및 4,968,507은 조절된 기공도의 벽체로 코팅된 삼투성 조성물을 개시한다. 상기 특허에 개시된 조성물은 수성액에 접촉되고 나서 주변으로 용해되어 미세기공막을 형성하는, pH에 둔감한 수용해성(water-soluble) 첨가제를 함유하는 벽체로 되어 있다. 이러한 종류의 조성물은 용해도가 높은 약물의 전달에는 잘 맞지만 용해도가 낮은 약물 전달에 사용하는 데에는 한계가 있다. 미국 특허 4,946,686 및 4,994,273에는 용해도가 높거나 낮은 수성액을 구비하는 약물 전달을 위한 조절된 기공도-용해도 변조된 조성물이 개시되어 있다.
개시된 조성물은 표면활성제나 복합제로서 속도 제어막으로 둘러 싸여 있거나 매트릭스에 산포되어 있는 조절된 방출 용해도 조절제를 포함한다. 그러나 용해도의 제어-조성물로부터의 약물 방출은 그 자체가 많은 인자들에 의해 영향을 받고, 따라서 약물은 유의미할 만큼 유용한 속도로 방출되어 나오지 못하게 된다. 게 다가 이러한 조성물들은 뚜렷한 산 염기성을 갖지 않는 약물의 전달에 잘 맞게 되어 있다.
미국 특허 5,612,059 및 5,698,220는 삼투성 약물 전달에 있어서 비대칭막의 사용이 개시되고 있다. 이들 특허의 조성물은 비대칭막으로 둘러 싸인 타블렛 코어로 되어 있다. 이러한 비대칭막은 기공구조의 후막으로 지지되는, 매우 가늘고 조밀한 표피 구조로 되어 있다. 미국 특허 5,697,922는 비대칭막으로 도포된 캡슐 장치를 기술한다.
이러한 캡슐장치는 용해도 개질제와 수용성이 낮은 약물로 구성된다. 용해도 개질제는 미니 타블렛 형태로 되어 있고, 용해도 개질제 방출이 일어나는 속도 제어막으로 도포되어 있다. 따라서 상기 장치의 제조 과정은 용해도 개질제의 압착과 속도 제어막의 코팅 절차를 포함하는 많은 복잡한 절차를 요구한다. 또한 용해도, 즉 약물의 방출은 코팅된 타블렛에서 용해도 조절자가 빠져 나오는 것에 따라 영향을 받게 된다. 수용성 약물의 전달을 위한 약학 조성물을 이용하는 보고서가 많이 있지만 대부분의 약물 전달 시스템이 용해도에 제한을 받는 수용해성 약물 전달에 대한 것은 드물다는 것을 당업자는 알 것이다. 수용해도가 제한을 받는 약물의 전달에 이용되는 조성물의 경우에 그러한 조성물의 이용은 제작 공정에 따라 제약을 받는 경우가 많다. 게다가 용해도의 제어는 결국 코팅층이나 매트릭스로부터의 용해도 개질제가 방출되는 것에 주로 의존하게 되므로 약물은 유의미할 만큼 유용한 속도로 방출되어 나오지 못하게 된다. 나아가 상술한 약학적 조성물 대다수에 있어서 조성물을 두부분을 나누어 제조하고 막을 가로 지르는 구멍을 형성하는 것이 복 잡하고 까다로운 일이라는 것을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 상술한 내용에 비추어 보건대, 당업자에게 수용성 또는 생물학적 유체내에서 제한된 용해도를 나타내는 치료학적 활성 성분의 지속적인 방출에 유용한 약학적 조성물이 시급히 요구됨을 알 수 있다. 마찬가지로, 설계가 간단하고, 작업공수가 단축되며, 대량생산이 가능한 약학적 조성물이 요구된다는 것을 당업자는 알 수 있다. 치료학적 활성 성분 자체의 용해도 및 용해도 개질제의 방출 특성에 영향받지 않는 치료학적 활성 성분 전달이라면 그러한 조성물의 유용성은 더 증가할 것이다.
[발명의 목적]
본 발명의 주요 목적은 상술한 문제점들을 해결할 수 있는 치료학적 활성 성분의 지속적 방출을 위한 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 유효한 성분이 자연상태에서는 산성이고 2.5 내지 7.5 사이의 pKa 값을 가지고 산성 용액 또는 생체 유체내에서 제한된 용해도를 가지는 치료학적 활성 성분의 지속적 방출을 위한 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 유효한 성분과 바로 접촉하고 치료학적 활성 성분의 pKa보다 높은 코어의 미세 환경적 pH를 경감시킬 수 있는 알칼리화제 및/또는 버퍼를 포함하여, 약학적 조성물의 용해도 및 방출 프로파일을 향상시키고자 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 수용액내에서 용해 가능하고 외부 유체에 대해서 벽을 가로지르는 삼투압 경사를 나타낼 수 있는 삼투압적으로 효과적인 용질 또는 삼투약제를 더 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 약산성이고 용해성이 낮은 치료학적 활성 성분과 미세 환경 pH를 조절할 수 있는 알칼리화제 및/또는 버퍼 및 삼투약제를 함께 포함하는 타블렛 코어 부분을 둘러싸며 반투과성 및 투과성 막 폴리머를 포함하는 속도 제어막을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 수용액에 용해불가능하나 수용성 유체는 투과시키고 코어 부분에 대해서는 불투과성인 반 투과성 막 폴리머와 수용액에 용해가능하고 수용성 유체와 적어도 하나의 코어 부분을 투과시킬 수 있는 투과성 막 폴리머를 포함하며, 코어 부분을 둘러싸는 속도 제어막을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 반 투과성 막 폴리머, 투과성 막 폴리머, 및 폴리머의 성막 특성 변조 가능한 적어도 하나의 가소제를 포함하며 코어 부분을 둘리싸는 속도 제어막을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 삼투압 펌핑, 확산 또는 이들의 조합에 의한 메커니즘을 통해 시약 방출이 일어나고 설계가 간단하고 대량 생산이 가능한 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다. 상술한 본 발명의 목적, 특징 및 장점들은 이하에서 기술하는 상세한 설명과 도면 및 청구항을 참조함으로써 보다 자세하게 이해될 수 있을 것이다.
[발명의 요약]
따라서, 본 발명은 타블렛 코어와 치료학적 활성 성분의 지속적 방출을 위하여 타블렛 코어를 둘러싸는 폴리머를 포함하는 약학적 약제를 제공할 것이다. 본 발명은 또 사용 환경에 따라 치료학적 활성 성분의 지속적 방출이 가능한 약학적 조성물을 제공할 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 삼투압, 확산 또는 이들의 조합으로 이루어진 메커니즘에 따라 동작하는 구강 사용을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료학적 활성 성분으로 이루어진 타블렛 코어, 용해도 개질제, 삼투약제 및 기타 통상적인 첨가제를 포함한다. 타블렛 코어는 반투과성 및 투과성 막 폴리머로 구성된 속도 제어막으로 피복된다.
[발명의 신규성]
본 발명의 신규성은 수용액 및 생물학적 유체내에서 제한된 용해도를 가지는 약산성인 치료학적 활성 성분; 치료학적 활성 성분과 접촉하고 치료학적 활성 성분의 pKa 값 이상의 코어 성분의 미세 환경 pH를 증대시킬 수 있는 알칼리화제 및/또는 버퍼; 삼투약제; 및 불용성 반 투과성 막 폴리머, 수용성 폴리머 및 가소제를 포함하는 막 벽에 의해 코팅된 기타 정제(타블렛)화 가소제를 포함하는 약학적 조성물에 있다.
종래 기술과 달리, 본 발명에서 용해도 개질제는 치료학적 활성 성분과 직접적으로 접촉한다. 수용성 유체와 접촉한 후, 즉시 용해되고 치료학적 활성 성분의 pKa 이상인 타블렛 코어의 미세 환경적 pH를 증대시켜서 치료학적 활성 성분의 용해도를 증가시킨다. 따라서, 치료학적 활성 성분의 용해도 조절 및 방출이 용해도 개질제의 방출에 의존하지 않는다. 게다가, 불용성 반투과성 폴리머와 수용성 폴리머의 비율은 조성물의 시약 방출을 조절하기 위해서 조정될 수 있어서, 기타 다른 제조 단계에서 전달 구멍을 사용할 필요가 없도록 한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 종래 기술에 비해 설계가 간단하고, 제조하기가 용이하며, 대량생산이 가능하고 시약의 지속적 방출에 효과적이다.
본 명세서의 첨부 도면에 있어서, 도 1은 본 발명의 일 실시예를 나타내는 것으로, 약학적 조성물 (1)은 치료학적 활성 성분 (3)과, 알칼리화제(들)/완충제(들) (4)과, 삼투약제(5)와, 기타 통상적인 첨가제(6)로 된 코어 부분을 구비한다. 속도 제어막(2)의 적용에 적당한 타블렛 형성을 위하여 필요한 경우, 반투과성 및 투과성 막 형성 폴리머를 구비하기도 한다. 상기 알칼리화제(들)/완충제(들) (4)는 치료학적 활성 성분과 바로 접촉한 상태에 있고, 수성액과 접촉된 후에 상기 코어의 미세 환경 pH를 치료학적 활성 성분의 pKa 이상으로 상승시켜 상기 치료학적 활성 성분의 용해도를 개선할 수 있다. 작용시, 수성액은 코어의 농도와 삼투압 구배에 응답하여 벽체의 투과성에 의해 제어되는 속도로 벽체(2)를 투과하고 치료학적 활성 성분과 첨가제들이 용해되는 코어부분으로 진입한다. 알칼리화제(들)/완충제(들)의 용해로 상기 코어의 미세 환경 pH가 치료학적 활성 성분의 pKa 이상으로 상승되므로 상기 치료학적 활성 성분의 용해도가 개선될 수 있는 것이다. 용해된 치료학적 활성 성분과 기타 통상적인 첨가제(6)는 삼투압과 농도의 구배에 응답하여 막벽을 거쳐 배출된다.
도 2는 실시예 1에 따른 조성물에서 글리피지드의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 용해도 개질제(알칼리화제)의 효과를 상용되고 있는 지속 방출 제재와의 비교를 통하여 보여준다. 상기 조성물을 40℃, 75% 상대 습도하에서 3개월 보관후의 방출 프로파일을 보여준다. 도 3은 실시예 2에 따른 조성물에서 글리피지드의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 막벽의 무게 증가의 변화 효과를 보여준다. 도 4는 실 시예 3에 따른 조성물에서 글리피지드의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 수용성 가소제(PEG-400)과 물에서 제한된 용해도를 갖는 가소제 (트리아세틴)의 농도 변화 효과를 보여준다. 도 5는 실시예 4에 따른 조성물에서 글리피지드의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 수용성 가소제(PVP)의 농도 변화 효과를 보여준다. 도 6는 실시예 5에 따른 조성물에서 글리피지드의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 반투과성 막 형성 폴리머로서 에틸렌 셀룰로오스를 사용했을 때의 효과를 보여준다. 도 7는 실시예 6에 따른 조성물에서 아스피린의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 수용성 폴리머로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용했을 때의 효과를 보여준다. 도 8는 실시예 7에 따른 조성물에서 아스피린의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 용해도 개질제(알칼리화제)의 농도 변화의 효과를 보여준다. 도 9는 실시예 8에 따른 조성물에서 글리클라지드의 방출 프로파일을 나타내는 것으로 용해도 개질제(알칼리화제)의 농도 변화의 효과를 보여준다.
따라서 본발명은 치료학적 활성 모이어티의 지속적 (sustained) 방출을 위한 약학적 조성물을 제공하는 바, 상기 조성물은 방출 속도 제어막으로 둘러싸이는 타블렛 코어를 구비하되, 상기 코어는, (ⅰ) 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 치료학적 활성 모이어티로 자연 상태에서 약산성이고 2.5 내지 7.5의 pKa 값을 갖는 치료학적 활성 모이어티; (ⅱ) 상기 치료학적 활성 모이어티와 바로 접촉한 상태에 있는 알칼리화제 또는 버퍼 화합물; (ⅲ) 수용성이고 외부 체액에 대하여 벽체를 가로질러 삼투압 구배를 나타낼 수 있는 삼투압적으로 유효한 용질; 및 (ⅳ) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 선택적 첨가제 및 폴리머를 포함하고, 상기 방출 속도 제어막은, (ⅰ) 물에는 용해되지 않으나 수성액은 부분적으로 투과시키고 코어 조성물에는 거의 불투과성인 반투과성막 형성 폴리머; (ⅱ) 물에는 용해되고 수성액과 상기 코어 조성물의 적어도 하나의 모이어티에 대해서는 투과성인 폴리머; 및 (ⅲ) 건조 폴리머의 중량에 대하여 2 내지 40 중량부인 적어도 하나의 가소제로 되어 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 치료학적 활성 모이어티는 말단 신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 신경계, 골격근, 심혈관, 평활근, 혈액 순환계, 접합 부위, 뇌작동 접합부, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 재생계, 골격계, 오토코이드계, 소화 및 배설기관, 억제 및 오토코이드 및 히스타민계 등에 작용하는 약물, 및 수면제나 진정제와 같은 중추신경계에 작용하는 물질이다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 치료학적 활성 모이어티는 아세트아졸아미드, 아세틸살리실릭산, p-아미노 살리실릭산, 캡트로필, 카르베나이실린, 카르벤옥솔론, 클로르프로파마이드, 클로파이브레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에타크리닉산, 에토돌락, 페노프로펜, 푸로세마이드, 글리클라지드, 글림에피라디드, 글리피지드, 글리버라이드, 이부프로펜, 전달메타신, 키토프로펜, 나프록센, 니메술리드, 톨라즈아미드, 톨멘틴 및 조메피락으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면 상기 치료학적 활성 모이어티는 저혈당제 및 소염제에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면 상기 소염제는 글리피지드, 글리클라지드, 글리메피리드, 및 글리부리드로 구성된 술포닐우레아류에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 소염제는 아스피린, 파라세타몰, 이부프로펜, 인도메타신, 키토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 키토프로펜, 나프록센, 니메술리드, 톨멘틴 및 조메피락으로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 치료학적 활성 모이어티의 정제당 도우즈는 0.1~600 mg 인 것이 바람직하다. 사용된 알칼리화제 및/또는 완충제는 수용성이고, 상기 치료학적 모이어티의 pKa 값 이상의 미세 환경 pH (micro environmental pH) 를 높임으로써 수성액 내의 치료학적 모이어티의 용해도를 개선시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물이다. 사용된 알칼리화제는 중탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄, 메글루민 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고 사용된 완충제는 인산나트륨, 인산칼륨, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 아세트산 나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 치료학적 활성 모이어티와 알칼리화제의 비는 0.1:9.9 내지 7:3이다. 상기 치료학적 활성 성분과 완충제의 비는 0.1:9.9 내지 7:3인 것이 바람직하다. 상기 삼투성 유효 용질은 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 및 수크로스, 글루코오스, 프록토스, 덱스트로스, 락토스, 및 상기 삼투약제의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 탄수화물로 된 군에서 선택된다. 상기 삼투성 유효 용질은 염화나트륨, 만니톨, 및 락토스로 이루어진 군에서 선택된다. 사용된 상기 코어 성분은 외부 유체에 대하여 방출속도 제어막 벽체를 가로질러 삼투압 구배를 나타내는 것을 특징으로 한다. 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 물이 투과하도록 하고 실질적 으로 타블렛 코어의 성분들의 투과성을 저해하는 수불용성이다. 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오즈, 아크릴산 및 메타크릴산의 폴리머 및 그 에스테르로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 및 에틸 셀룰로오스인 것이 바람직하다. 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 수불용성이라서 물이 상기 타블렛 코어의 성분들중의 적어도 하나와 함께 투과하는 것이 바람직하다. 반투과성 막 형성 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈 에테르, 폴리비닐 글리콜, 아크릴산 및 메타크릴산의 폴리머 및 그 에스테르로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈 에테르, 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 중에서 선택된다. 상기 반투과성 수불용성 폴리머막과 투과성 수용성 폴리머막의 비는 9:1 내지 1:9 이고 보다 바람직하기로는 9:1 내지 3:7이다. 사용된 가소제는 물에서 조절되는 용해도를 갖는 것을 특징으로 하다. 상기 가소제는 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 캐스터 오일, 프로필렌 글리콜, 그릴세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 소르비톨, 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 타블렛 코어에 코팅된 폴리머 형성막의 무게를 조절함으로써 막벽의 두께를 조절한다. 상기 막벽의 두께는 1 내지 1000 마이크론 사이인 것이 바람직하다. 상기 막벽의 바람직한 두께는 50 내지 500 마이크론 사이이다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 에어로실로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 치료학적 활성 성분의 방출 메커니즘은 삼투압적 펌핑과 확산의 조합에 따른다. 치료학적 활성 모이어티의 지속 방출을 위한, 약학적 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 제조 방법은, (a) 치료학적 활성 모이어티, 알칼리화제 또는 버퍼 화합물, 삼투성 유효 용질 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 폴리머를 건식 블렌딩함으로써 코어 조성물을 준비하는 단계; (b) 슬러그형성 또는 습식 과립화 기술에 의해 상기 코어 조성물을 준비하되, 상기 습식 과립화는 약물은 과립화 유체로서 물, 알코올, 또는 이소프로필 알코올/메틸렌 클로라이드 (80/20, v/v)와 같은 유기 공용매를 사용하여 알칼리화제(들)/완충제(들)을 포함한 기타 첨가제들과 혼합함으로써 상기 코어 조성물을 준비하는 단계; (c) 약물과 용해도 개질제를 일반 수용매 또는 유기 용매에 용해시켜 증발시킨 다음, 잔류물을 삼투약제와 코어 타블렛 형성에 필요한 기타 첨가제와 혼합시키는 단계; (d) 상기 (a), (b), (c)단계에서 구한 코어 첨가제를 압착하여 타블렛 코어를 얻는 단계; (e) 필요한 만큼의 반투과성막을 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, 및 그 혼합물에서 선택된 용매에 용해시킴으로써 코팅액을 준비하는 단계; (f) 투과성 막 형성 폴리머 및 하나 이상의 가소제를 (e) 단계의 용액에 계속 교반하면서 첨가하는 단계; (g) 압축 코팅, 분무, 침지, 또는 에어 현탁 기술을 이용하여 (d) 단계의 압축 타블렛을 (f)단계의 코팅액으로 코팅하는 단계; 및 (h) (g)단계에서 얻은 코팅된 타블렛 코어를 45 내지 60℃에서 약 16시간 건조시켜서 지속 방출 조성물을 얻고 상기 타블렛을 일반적인 방법으로 포장하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법이다.
상기 (a)단계에서, 반투과성 막 형성 폴리머 및 투과성 막 형성 폴리머를 가소제와 함께 상기 타블렛 코어에 피복하고 나서 건조하여 방출속도 제어 폴리머막을 얻는 것이 바람직하다. 상기 (b)단계에서 상기 습윤 과립을 40 내지 60℃에서 약 10분간 건조시키고, 20 또는 22-메쉬 체를 통과시켜서 응집체를 부숴서 일정한 입자 크기로 만들어 코어 조성물을 얻는다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 수불용성 반투과성 막 형성 폴리머와 수용성 투과성 막 형성 폴리머의 혼합물을 이용하여 타블렛 코어를 둘러싸는 코팅액을 제조하는 데에 있다. 본 발명에 따르면, 상기 속도 제어막의 투과성은 폴리머와 가소제를 적절히 선택하고 수불용성 반투과성 막 형성 폴리머와 수용성 폴리머의 비를 달리하여 조절될 수 있다. 일반적으로, 수불용성 반투과성 막 형성 폴리머의 농도를 증가시키면 막 투과성과 약물 방출속도는 감소된다. 반면, 수용성 폴리머의 농도를 증가시키면 막 투과성과 약물 방출속도는 증가된다.
작용시에, 상기 코어 부분은 속도 제어막을 가로질러 주변 환경으로부터 수성 유체를 흡수한다. 치료학적 활성 성분과 직접 접촉하는 알칼리화제(들)/완충제(들)을 용해시키면 상기 코어의 미세 환경 pH가 치료학적 활성 성분의 pKa 이상 상승된다.
치료학적 활성 성분의 용해도와 약학적 조성물로부터 상기 치료학적 활성 성분의 방출속도는 미세 환경 pH를 변화시켜 개선된다. 알칼리화제(들)/완충제(들)의 함량 및/또는 종류를 조절함으로써, 타블렛 코어의 미세 환경 pH를 조절하는 능력에 따라, 치료학적 활성 성분의 방출 양태를 원하는 동역학 양태를 충족하도록 조 절할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 치료학적 활성 성분의 지속 방출을 위한 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 타블렛 코어와 상기 타블렛 코어를 둘러싸는 막벽을 포함하되, 상기 타블렛 코어는: (ⅰ) 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 치료학적 활성성분으로 자연 상태에서 약산성이고 2.5 내지 7.5의 pKa 값을 갖는 치료학적 활성 성분; (ⅱ) 상기 치료학적 활성 성분과 바로 접촉한 상태에 있는 알칼리화제 또는 버퍼 화합물; 및 (ⅲ) 수용성이고 외부 체액에 대하여 벽체를 가로질러 삼투압 구배를 나타낼 수 있는 삼투압적으로 유효한 용질을 포함하고, 코팅 조성물로 형성되고 상기 타블렛 코어를 둘러싸는 막벽은: (ⅰ) 물에는 용해되지 않으나 수성액은 부분적으로 투과시키고 코어 조성물에는 거의 불투과성이고, 물에 용해되고 물을 투과시키며 코어 성분의 적어도 하나를 투과시키며 수불용해성 폴리머와 수용해성 폴리머의 비율이 9:1 내지 1:9인 반투과성막 형성 폴리머; 및 (ⅱ) 건조 폴리머의 총 중량에 대하여 2 내지 60 중량부인 적어도 하나의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 실시예에 따른 약학적 조성물은 속도 제어막에 의해 둘러싸인 타블렛 코어로 이루어진다. 타블렛 코어는 약산성이면서 2.5 내지 7.5의 pKa를 가지는 치료학적 활성 성분으로 이루어진다. 이러한 치료학적 활성 성분은 수성 및 생물학적 유체에서 제한된 용해도를 가진다. 상기 치료학적 활성 성분의 불량한 용해도는 이러한 치료학적 활성 성분과 직접적으로 접촉하는 알칼리화제(들)/완충제(들)에 의해 개선된다. 상기 알칼리화제(들)/완충제(들)은 수용성이고 상기 코어의 미세 환경 pH를 치료학적 활성 성분의 pKa 이상으로 상승시 켜 상기 치료학적 활성 성분의 용해도를 개선할 수 있다. 상기 코어 부분도 또한 수용성이면서 외부 유체에 대해 상기 벽을 가로질러 삼투압 구배를 나타낼 수 있는 삼투성 유효제 또는 삼투약제를 포함한다. 치료학적 활성 성분, 알칼리화제(들)/완충제(들), 및 삼투약제는 전달 시스템의 코어 부분으로부터 필요할 경우 다른 통상적인 첨가제와 함께 사용될 수 있다. 상기 코어 부분은 수불용성 반투과성 막 형성 폴리머, 수용성 투과성 막 형성 폴리머, 및 이들 폴리머들의 막 형성 특성을 개선시킬 수 있는 적어도 하나의 가소제를 포함하는 속도 제어막으로 둘러싸인다. 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 수불용성이면서 부분적으로는 수성 유체에 대해 투과성이면서 상기 코어 성분들에 대해서는 실질적으로 불투과성이다.
상기 투과성 막 형성 폴리머는 수용성이면서 수성 유체와 상기 코어 성분들 중 적어도 하나를 투과시킬 수 있다. 선택적으로, 상기 투과성 막 형성 폴리머는 물에 용해되어 상기 막내에 채널을 형성시킨다. 이에 따라, 수성 환경에서 상기 코어로부터 약물과 기타 첨가제를 방출시킬 수 있다. 작용시에, 상기 코어 부분은 주변 환경으로부터 상기 속도 제어막을 가로질러 수성 유체를 흡수한다. 치료학적 활성 성분과 직접 접촉하는 알칼리화제(들)/완충제(들)을 용해시키면 상기 코어의 미세 환경 pH가 상기 치료학적 활성 성분의 pKa 이상 상승된다. 상기 치료학적 활성 성분의 용해도 및 약학적 조성물로부터 상기 치료학적 활성 성분의 방출속도는 미세 환경 pH를 변화시켜 개선된다. 사용된 알칼리화제 또는 완충제는 상기 코어의 미세 환경 pH를 치료학적 활성 성분의 pKa 값 이상으로 상승시키고 이에 따라 상기 치료학적 활성 성분의 용해도와 약학적 조성물로부터의 방출속도를 개선시킬 수 있 는 능력에 따라 선택될 수 있다. 알칼리화제(들)/완충제(들)의 함량 및/또는 종류를 조절함으로써, 상기 타블렛 코어의 미세 환경 pH를 조절하는 능력에 따라, 치료학적 활성 성분의 방출 양태를 원하는 동역학 양태를 충족하도록 조절할 수 있다. 용해된 치료학적 활성 성분은 속도 제어막을 가로질러 방출된다. 이때, 상기 속도 제어막의 투과성은 폴리머와 가소제를 적절히 선택하고 수불용성 반투과성 막 형성 폴리머와 수용성 폴리머의 비를 달리하여 조절될 수 있다. 상기 속도 제어막의 두께는 타블렛 코어에서 코팅액의 중량 증가에 직접적으로 비례한다. 타블렛 코어상에서 상기 막 벽의 중량 증가를 조절함으로써, 상기 막의 두께가 조절될 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어, " 약리학적 활성 성분 또는 약물" 은 포유동물, 인간, 및 영장류를 포함한 동물에 대해 국부 또는 전신 효과(들)를 유도하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 상기 동물은 또한 가축, 양, 염소, 소, 말, 및 돼지와 같은 스포츠 또는 농장 동물, 마우스, 래트, 및 기니아 피그와 같은 실험실 동물, 물고기 및 조류, 파충류 및 동물원 동물들을 포함한다. 전달될 수 있는 약물은 말초신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 신경계, 골격근, 심혈관, 평활근, 혈액 순환계, 접합 부위, 뇌작동 접합부, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 재생계, 골격계, 오토코이드(autocoid)계, 소화 및 배설기관, 억제 및 오토코이드 및 히스타민계에 작용하는 약물, 및 수면제와 진정제와 같은 중추 신경계에 작용하는 물질을 포함한다. 이러한 약물의 예가 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vol. 1 and 2, 19th Ed., 1995, published by Mack Publishing Co., Easton, PA; and in the The Pharmacological Basis of Therapeutics, by Goodman and Gilman, 9th Ed., 1996, published by McGraw Hill Company, N.Y.,; and The Merck Index, 12th Ed., 1996, published by Merck & Co., N.J.]에 기재되어 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 치료학적 활성 성분의 구체적인 예로는 아세타졸아미드, 아세틸 살리실산, p-아미노 살리실산, 카프트로필, 카베니실린, 카베녹솔론, 클로르프로파미드, 클로피브레이트, 디클로페넥, 디플루니살, 에타크린산, 에토돌락, 페노프로펜, 푸로세미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센, 니메술리드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨멘틴, 및 조메피락을 포함한다.
본 발명에 따른 용해도 개질제는 알칼리성이거나 상기 코어의 미세 환경 pH를 치료학적 활성 성분의 pKa 이상으로 상승시켜 용해도를 증가시킬 수 있는 완충제일 수 있다. 선택된 약제는 pH를 상승시켜 유지하는 능력에 따라 알칼리화제와 완충제 모두로 작용할 수 있다. 알칼리화제 또는 완충제를 선택하는 기준은 상기 코어의 미세 환경 pH를 치료학적 활성 성분의 pKa 이상 상승시킬 수 있는 능력에 좌우된다.
명세서 전반에서 사용된 용어, " 알칼리화제" 는 상기 타블렛 코어의 미세 환경 pH를 알칼리성으로 상승시킬 수 있는 약제(들)을 포함한다. 알칼리화제의 예로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄 산 칼륨, 붕산 나트륨, 구연산 나트륨, 구연산 칼륨, 글루콘산 칼륨, 아황산 나트륨, 2가 인산 암모늄, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 메글루민, 아르기닌, 및 이의 혼합물이 포함될 수 있다. 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어, " 완충제" 는 용액내에서 소량의 산 또는 알칼리 첨가시 pH 변화를 저지하는 제제(들)을 포함한다. 상기 완충제는 상기 코어의 미세 환경 pH를 치료학적 활성 성분의 pKa 이상 상승시킬 수 있다. 전형적인 완충제 화합물은 인산 나트륨, 인산 칼륨, 구연산 나트륨, 구연산 칼륨, 아세트산 나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 삼투성 유효 용질을 상기 코어 장치에 도입하는 다양한 약학적 조성물들이 존재한다. 이들 제제는 장치 벽을 가로질러 삼투압 구배를 형성할 수 있으며 상기 장치안으로 유체를 흡수한다. 본 발명에서 사용될 수 있는, 삼투약제로도 알려진 삼투성 유효 화합물은 수성 환경에 노출시 막을 가로질러 삼투압 구배를 나타내는 유기 및 무기 화합물 또는 용질을 포함한다. 이러한 목적을 위해 사용되는 삼투성 유효 화합물은 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 황산 칼륨, 탄산 나트륨, 아황산 나트륨, 황산 리튬, 염화 칼륨, 중탄산 칼슘, 황산 나트륨, 황산 칼슘, 인산 칼륨, 락트산 칼슘, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 솔비톨, 숙신산 마그네슘, 탈타르산, 탄수화물, 예를 들면, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 덱스트로스, 락토스, 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서, 반투과성 막 형성 폴리머는 수불용성이면서 부분적으로는 수성 유체에 대해 투과성이고 상기 코어 성분들에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 반투과성 막을 형성하는데 사용될 수 있는 재료는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 디아세테이트, 및 셀룰로스 트리아세테이트와 같은 셀를로스 에스테르; 에틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르; 폴리비닐 아세테이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 아크릴산과 메타크릴산 또는 이들 에스테르의 폴리머들, 및 상기 폴리머들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 투과성 막 형성 폴리머는 수용성이면서 수성 유체와 상기 코어 성분들 중 적어도 하나를 투과시킨다. 임의로는, 상기 투과성 막형성 폴리머는 물에 용해되어 상기 막내에 채널을 형성한다. 이에 따라, 수성 환경에서 상기 코어로부터 약물과 기타 첨가제를 방출시킬 수 있다. 투과성 막을 형성하는데 사용되는 재료는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 알킬 및 하이드록시알킬 셀룰로스, 예를 들면, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시부틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 및 하이드록시에틸 셀룰로스; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리롤, 아크릴산과 메타크릴산 또는 이들의 에스테르의 폴리머, 및 상기 폴리머들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 적합한 가소제의 예로는 상기 벽의 이차 상 전이 온도 또는 탄성 계수를 낮추고 상기 벽의 가동성과 가요성을 상승시키는 가소제가 포함될 수 있다. 가소제는 수용액을 포함한 유체에 대한 상기 벽의 투과성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
본 발명에 적합한 가소제는 환형 또는 비환형 가소제 모두를 포함한다. 전형적인 가소제는 프탈레이트, 포스페이트, 시트레이트, 아디페이트, 탈타레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글리세롤레이트, 벤조에이트, 미리스티케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 가소제에 따라, 가소제는 폴리머의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 60 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 가소제의 예로는 디알킬 프탈레이트, 디사이클로알킬 프탈레이트, 디아릴 프탈레이트, 및 혼합 알킬아릴, 예를 들면, 디메틸 프탈레이트, 디프로필 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 및 디-이소프로필 프탈레이트; 알킬 및 아릴 프탈레이트, 예를 들면, 트리에틸 포스페이트 및 트리부틸 포스페이트; 알킬 시트레이트 및 시트레이트 에스테르, 예를 들면, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 및 아세틸 트리에틸 시트레이트; 알킬 아디페이트, 예를 들면, 디옥틸 아디페이트 및 디에틸 아디페이트; 디알킬 타르트레이트, 예를 들면, 디에틸 타르트레이트 및 디부틸 타르트레이트; 세바케이트, 예를 들면, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 및 디프로필 세바케이트가 포함된다. 기타 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 캠포, 액체 솔비톨, 트리아세틴, 캐스터유, 올리브유, 참깨씨유, 치환 에폭사이드, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제조의 관점에서 볼 때, 상기 폴리머를 용매에 혼합하는 것이 일반적으로 바람직하다. 즉각적인 방출 시스템을 위한 벽을 제 조하기에 적합한 용매로는 상기 코어, 벽, 및 최종 벽을 형성하는 재료에 악영향을 미치지 않는 무기 및 유기 용매가 포함될 수 있다. 넓게는, 상기 용매는 수용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 및 헤테로사이클릭 용매, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 적절한 폴리머의 수성 라텍스 형태도 본 발명의 범위에 속한다. 전형적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, 에틸 락테이트, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 탄소 테트라클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 디메틸프로마이드, 벤젠, 톨루엔, 물, 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 아세톤과 물, 아세톤과 메탄올, 메틸렌 디클로라이드와 메탄올을 포함한다.
본 발명에서 약학적 조성물은 타블렛 형성 및 코팅의 표준 기술에 의해 제조된다.
예를 들면, 일 과정에서, 상기 치료학적 활성 성분, 알칼리화제(들)/완충제(들), 및 삼투약제들을 건조 혼합한다. 본 발명에서, 상기 용해도 개질제는 상기 치료학적 활성 성분과 접촉하고 미세 환경 pH와 상기 치료학적 활성 성분의 용해도를 변형시킬 수 있는 알칼리화제 또는 완충제이다. 이들 성분들은 코어 타블렛을 형성하기 위해 통상적인 첨가제와 혼합된다. 임의로는, 상기 코어 조성물은 슬러그형성 또는 습식 과립화 기술에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화에서, 약물은 과립화 유체로서 물, 알코올, 또는 이소프로필 알코올/메틸렌 클로라이드 (80/20, 용적/용적)와 같은 유기 공용매를 사용하여 알칼리화제(들)/완충제(들)을 포함한 기타 첨가제들과 혼합된다.
습윤 과립을 건조하여 20 또는 22-메쉬 스크린을 통과시킨 다음 믹서에서 활제 및 활탁제와 함께 혼합한다. 이렇게 얻어진 혼합물을 타블렛 형태로 압착한다.
선택적으로는, 약물과 용해도 개질제를 일반 수용매 또는 유기 용매에 용해시켜 증발시킨 다음, 잔류물을 삼투약제와 코어 타블렛 형성에 필요한 기타 첨가제와 혼합시킬 수 있다. 압착된 타블렛을 막 벽으로 코팅한다. 벽 형성 조성물은 압축 코팅, 분무, 침지, 또는 에어 현탁 기술을 이용하여 적용될 수 있다. 타블렛 코어를 둘러싼 벽은 수불용성 반투과성 막 형성 폴리머와 수용성 폴리머의 혼합물을 이용하여 제조되고 막 투과성은 반투광성 및 투과성 막 형성 폴리머의 비를 달리하여 조절될 수 있다.
일반적으로, 수불용성 반투과성 막 형성 폴리머의 농도를 증가시키면 막 투과성과 약물 방출속도는 감소된다. 반면, 수용성 폴리머의 농도를 증가시키면 막 투과성과 약물 방출속도는 증가된다. 작용시에, 상기 코어 부분은 속도 제어막을 가로질러 주변 환경으로부터 수성 유체를 흡수한다. 치료학적 활성 성분과 직접 접촉하는 알칼리화제(들)/완충제(들)을 용해시키면 상기 코어의 미세 환경 pH가 치료학적 활성 성분의 pKa 이상 상승된다. 치료학적 활성 성분의 용해도와 약학적 조성물로부터 상기 치료학적 활성 성분의 방출속도는 미세 환경 pH를 변화시켜 개선된 다.
알칼리화제(들)/완충제(들)의 함량 및/또는 종류를 조절함으로써, 타블렛 코어의 미세 환경 pH를 조절하는 능력에 따라, 치료학적 활성 성분의 방출 양태를 원하는 동역학 양태를 충족하도록 조절할 수 있다.
본 발명은 약산성인 치료학적 활성 성분과 상기 치료학적 활성 성분과 직접 접촉하는 용해도 개질제의 타블렛 코어로 이루어진 신규의 약학적 조성물을 제조하고 반투광성 막 형성 폴리머, 투과성 막형성 폴리머, 및 가소제(들)로 이루어진 막 벽 형성 조성물로 코팅시키는 것을 특징으로 한다. 이에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 종래 기술에 비해 보다 적은 공정 단계를 이용하여 제조될 수 있으며 수성 및 생물학적 유체에서 제한된 용해도를 가진 치료학적 활성 성분의 지속 방충에 효과적이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공되며, 따라서 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예 1, 5, 7 및 8 은 본발명을 예시하고 있고 실시예 2-4 및 6 은 비교 목적만을 위하여 제공된 것이다.
상기 실시예 1-6에서, 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM) 의 치료를 위해 처방된 경구 술포닐우레아인 글리피지드가 표본 약물로 사용된다. 글리피지드는 5.9 의 pKa 값을 갖는 약산성 약물이고 실질적으로 수불용성이다. 글리피지드의 제한된 용해도는 종래의 삼투성 약학적 조성물로의 조합을 저해하게 된다. 하기 실시예들에서는, 알칼리화제인 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (TRIS 버퍼로 통칭함)를 이 용함으로써 글리피지드의 낮은 수용해성이 개선된다. 이로써 수성 및 생물학적 유체에서 제한된 용해도를 갖는 약산성 약물의 제재가 성공적으로 이루어질 수 있다.
(실시예 1) A. 약산성 약물인 글리피지드의 지속 방출을 위한 약학적 조성물은 하기와 같이 제조된다. 글리피지드의 코어 타블렛을 다음과 같이 얻었다.
Figure 112004512040011-pct00001
TRIS 버퍼 (Loba Chemie, India) 를 압축가능한 만니톨 (Pearlitol SD 200, Roquette, France) 및 염화나트륨 (Loba Chemie, India) 과 직접 혼합하고 30-메쉬 체 (British Standard Sieves, BSS)에 통과시켰다. 글리피지드를 위에서 수득한 부분의 일부와 혼합하고 나서, 30-메쉬 체 (BSS)에 통과시켰다. 혼합물을 10분 동안 섞고 폴리비닐 피롤리돈 (Plasdone K 29/32, ISP, USA)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에탄올로 과립화시키고 그 결과로 얻은 습윤 반죽을 18-메쉬 체 (BSS)에 통과시켰다. 상기와 같이 얻은 습윤 과립을 50℃에서 10분간 건조시키고, 상기 건조 과립들을 22-메쉬 체(BSS)에 통과시켜서 응집체를 파쇄하였다. 이러한 입자 크기의 과립들을 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 및 에어로졸 (모두 60-메쉬 체에 통과시킴)과 혼합하고, 10.00 mm 라운드 표준 오목 펀치에 맞추어진 단일 스트로크 타블 렛 펀칭기(Cadmach CMS-25, India)를 이용하여 평균 중량 360 mg 의 이중볼록 타블렛의 형태로 압축하였다. 약 500 개의 타블렛을 실험대 천공형 코터 (Ganscoater-GAC 250, Gansons, India)에 배치하고 200 그램의 충전물 타블렛 (7.00 mm 라운드 깊이 오목 펀치 이용하여 제조되고 미소 결정성 셀룰로오스, 전분, 이염기성 인산 칼슘염, 마그네슘 스테아레이트, 및 에어로졸 함유함)과 함께 아래와 같은 조성으로 된 코팅액으로 피복되었다.
Figure 112004512040011-pct00002
코팅액은 약 37,000의 분자량과 40% (Fluka, Switzerland)의 아세틸가를 갖는 셀룰로오즈 아세테이트를 메틸렌 클로라이드와 메탄올 혼합물에 첨가함으로써 제조하였다. 전체 폴리머를 용해시킨 후, 계속해서 저어주면서 폴리비닐 피롤리돈(Plasdone K 29/32, ISP, USA)을 결과물에 첨가하였다. 최종적으로 트리아세틴 (Acros Organics, USA) 과 PEG-400 (S.D. Fine-Chem Ltd., India)을 첨가하고 잘 섞어주어 최종 코팅액을 제조하였다. 모든 실시예들에서의 상기 코팅액들은 약 4% (w/w)의 고형분을 포함하고 있었다. 상기 충전물과 활성 타블렛을 코팅팬에 놓고 열풍을 타블렛상에 통과시켰다. 코팅팬은 18-20 rpm으로 회전시켰다. 출구쪽의 공기 온도가 28℃에 이르렀을 때, 상기 코팅액을 아토마이징 노즐을 통하여 7-8 ml/분의 아토마이징 속도로 1 Kg/Cm2 정도로 도포하였다. 무게 변화가 12.65% 가 될 때까지 충분한 코팅액을 상기 활성 타블렛에 도포한다. 활성 타블렛을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 글리피지드의 타블렛과 판매되고 있는 지연된 방출 제제(Glucotrol XL 10 mg, Pfizer Inc., USA) 에 대한 방출 테스트를 pH 6.8의 시뮬레이션 장액 1000 ml에서 효소를 사용하지 않고 100 rpm의 USP 타입(type) 1 (basket) 장치를 써서 실시하였다. 도2에 약물 방출속도와 시간과의 관계를 도시하고 있다. 준비된 조성물의 방출 프로파일을 시중에서 판매하고 있는 지연 방출 제재 (Glucotrol XL)와 유사도 인자(f 2, Pharmaceutical Technology, vol. 20, pp 64-74)를 사용하여 비교하였다. 이 유사도 인자는 약물 평가 및 연구 센터 (Food and Drug Administration, USA) 에서 생체외(vitro) 용해도 프로파일간 유사도에 대한 판정 근거로 채용한 바 있다. 두 용존 프로파일이 유사한지 판단하기 위한 f 2 값은 50~100라야 한다. 상기 실험실용 방출 제재를 분석하고 f 2 값을 계산하였다. 계산 결과는 59였다. 따라서 양 프로파일이 서로 유사하다는 결론을 내릴 수 있다.
상기한 바와 같이 마련된 약학적 조성물을 PVC로 라미네이팅된 0.04 mm 두께의 알루미늄 호일로 포장하고 안정화 챔버에 40℃ 에서 저장하고 3개월간 75% 상대습도를 갖도록 저장하였다. 3개월 후 타블렛 방출 실험을 상술한 조건으로 실시하였다. pH 6.8의 시뮬레이션 장액 1000 ml에서 효소를 사용하지 않고 100 rpm의 USP 타입 1 (basket) 장치를 써서 실시하였고 그 결과는 도2에 도시되어 있다.
용해도 개질제 (TRIS 버퍼)의 효과를 알아보기 위하여, 글리피지드의 타블렛 조성물을 준비하여 (TRIS 버퍼를 사용하는 대신에 동량의 만니톨을 사용) 상술한 과정마다 도포하였다. 중량 변화가 13.18%가 될 때까지 충분한 코팅액을 상기 활성 타블렛에 도포한다. 활성 타블렛을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 글리피지드의 타블렛과 판매되고 있는 지연된 방출 제제 (Glucotrol XL 10 mg, Pfizer Inc., USA) 에 대한 방출 테스트를 pH 6.8의 시뮬레이션 장액 1000 ml에서 효소를 사용하지 않고 100 rpm의 USP 타입 1 (basket) 장치를 써서 실시하였다. 도2에 약물방출속도와 시간과의 관계를 도시하고 있다.
도2에 도시된 결과에 따르면 용해도 개질제가 없는 약학적 조성물에서는 약물의 방출이 없었다. 반면에 용해도 개질제를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 수성액에서 제한된 용해도를 보이는 약산성 약물의 용해도를 전술한 실시예에서는 알칼리화제를 사용함으로써 개선할 수 있다는 것을 보여 주었다. 또한 적절한 알칼리화제를 선택함으로써 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 약물에 대해서도 유의한 방출속도를 얻을 수 있다는 것을 보여 주었다. 또한 본발명에 따르면 3개월간 안정성 데이터를 가속시킴으로써 보관 기간이 길어진다는 것을 보여주는 제재의 생성을 기대할 수 있다.
(실시예 2) 글리피지드의 코어 타블렛은 실시예 1에서 개략적으로 설명한 바와 같이 제조하였다.
Figure 112004512040011-pct00003
상기 타블렛 100개를 실험 스케일 10" 천공형 코터 (Ganscoater-GAC 250, Gansons, India)에 배치하고 350 그램의 충전물 타블렛 (각 타블렛은 7.00 mm 깊이의 오목 원형 펀치를 이용하여 제조되고 미소 결정성 셀룰로오스, 전분, 이염기성 인산 칼슘염, 마그네슘 스테아레이트, 및 에어로졸 함유함)과 함께 아래와 같은 조성으로 된 코팅액으로 피복되었다.
Figure 112004512040011-pct00004
코팅액은 실시예 1에서 개략적으로 설명한 바와 같이 제조하였다. 충전물과 활성 타블렛을 코팅팬에 놓고 열풍을 타블렛상에 통과시켰다. 코팅팬은 18-20 rpm으로 회전시켰다. 출구쪽의 공기 온도가 28℃에 이르렀을 때, 상기 코팅액을 아토마이징 노즐을 통하여 7-8 ml/minute의 아토마이징 속도로 1 Kg/Cm2 정도로 도포하 였다. 중량 증가가 11.92% 가 될 때까지 충분한 코팅액을 상기 활성 타블렛에 도포하였다. 활성 타블렛 30개는 빼내고, 활성 타블렛에 13.05%의 중량 증가가 있을 때까지 도포를 계속하였다. 활성 타블렛 30개를 더 빼내고, 각 활성 타블렛에 14.82%의 중량 증가가 있을 때까지 도포를 계속하였다. 활성 타블렛들을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 이들 활성 타블렛의 방출 테스트를 pH 6.8의 시뮬레이션 장액 1000 ml에서 효소를 사용하지 않고 100 rpm의 USP 타입 1 (basket) 장치를 써서 실시하였다.
도3에 약물 방출속도와 시간과의 관계를 도시하고 있다.
도3에 도시된 결과에 따르면 본 발명에 따른 약학적 조성물은 연장된 기간동안 글리피지드의 지속적인 (extended) 방출을 보인다. 본 실시예에서는 셀룰로오스 아세테이트가 반투과성 막 형성 폴리머로 사용되고 폴리비닐 피롤리돈은 투과성 막 형성 폴리머로 사용된다. 도면에서는 약물 방출이 활성 타블렛상의 폴리머 용액의 중량 증가율에 영향을 받는 것을 명백히 보여주며 막의 파라미터를 가변시킴으로써 요건에 따라 약물 방출을 조절할 수 있다는 것을 보여 준다.
(실시예 3) 수용성 가소제 (PEG-400)와 물에서 제한된 용해도를 갖는 가소제(트리아세틴) 농도의 가변 가능성을 알아 보기 위하여 하기의 코팅 조성물이 사용되었다는 점을 제외하고 실시예 2를 반복하였다.
Figure 112004512040011-pct00005
코팅액은 실시예 1에서 개략적으로 설명한 바와 같이 제조하였고 실시예 1에서 설명한 바와 같이 타블렛에 도포하였다. 각 활성 타블렛에 12.75%의 중량 증가가 있을 때까지 코팅액의 도포를 계속하였다. 활성 타블렛들을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 도 4는 활성 타블렛에서 글리피지드가 방출되는 방출 프로파일을 도시하고 있는 것으로 PEG-400과 같은 비교적 수용성인 가소제의 농도를 증가시키면 약물 방출이 증가된다. 한편, 트라이세틴과 같은 비교적 수불용성인 가소제의 농도를 늘리게 되면 약물의 방출이 줄어 든다. PEG-400은 물에 완전히 섞이고, 20℃ 에서는 1 중량부의 트리아세틴이 물 14 중량부에 용해된다. 요건에 따라서 가소제를 적절히 선택하고 농도를 가변함으로써 약물 방출을 조절할 수 있다.
(실시예 4) 수용성의 투과성 막 형성 폴리머 (PVP)의 함량이 약물 방출에 미치는 영향을 알아 보기 위하여 하기의 코팅 조성물이 사용되었다는 점을 제외하고 실시예 2를 반복하였다.
Figure 112004512040011-pct00006
코팅액은 실시에 1에서 개략적으로 설명한 바와 같은 방법으로 제조하였고 실시예 1에서 설명한 바와같이 타블렛에 도포하였다. 각 활성 타블렛에 12.50%의 중량 증가가 있을 때까지 코팅액의 도포를 계속하였다. 활성 타블렛들을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 도5는 활성 타블렛에서 글리피지드가 방출되는 방출 프로파일을 도시하고 있다. 도면에서는 투과성 막 형성 폴리머의 함량이 증가하게 됨에 따라서 약물 방출이 늘어나며 약물의 방출 프로파일을 투과성 막 형성 폴리머의 함량을 가변시킴으로써 요건에 따라 약물 방출을 조절할 수 있다는 것을 분명히 보여 준다.
(실시예 5) 에틸셀룰로오스의 반투과성 막 형성 폴리머로 사용 가능 여부를 알아보기 위하여 하기의 코팅 조성물 (코팅 조성물 G)이 사용되었다는 점을 제외하고 실시예 2를 반복하였다.
Figure 112004512040011-pct00007
코팅액은 에틸 셀룰로오스 (Ethocel Standard 10 cp premium, Colorcon Asis Pvt. Lt, Mumbai)를 메틸렌 클로라이드와 에탄올 혼합물에 첨가하여 제조하였다. 전체 폴리머를 용해시킨 후, 계속해서 저어주면서 PVP를 결과물에 첨가하였다. 최종적인 무게의 변화가 12.09% 가 될 때까지 상기 실시예 1에 개략적으로 설명한 조건에 따라 코팅액을 상기 활성 타블렛에 도포한다. 활성 타블렛을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 도6에서는 활성 타블렛에 있는 글리피지드가 방출되는 방출 프로파일을 보여주고 있으며 약물 방출이 연장된 기간동안 제어된다는 것을 명백하게 보여 준다.
(실시예 6) 직접 압축, 하기의 식에 따른 글리피지드의 코어 타블렛
Figure 112004512040011-pct00008
TRIS 버퍼를 압축가능한 만니톨 및 염화나트륨과 직접 혼합하고 30-메쉬 체 (BSS)에 통과시켰다. 글리피지드를 위에서 수득한 부분의 일부와 혼합하고 나서, 30-메쉬 체(BSS)에 통과시켰다. 혼합물을 10분 동안 섞고 마그네슘 스테아레이트와 에어로졸(모두 60-메쉬 체에 통과시킴)을 혼합물에 첨가하고 10.00 mm 라운드 표준 오목 펀치에 맞추어진 단일 스트로크 타블렛 펀칭기를 이용하여 평균 중량 375 mg 의 이중볼록 타블렛의 형태로 압축하였다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)의 막 형성 폴리머로 사용 가능 여부를 알아보기 위하여 하기의 코팅 조성물이 사용되었다는 점을 제외하고 실시예 1과 같은 방법으로 타블렛을 코팅하였다.
Figure 112004512040011-pct00009
코팅액은 약 37,000의 분자량과 40%의 아세틸가를 갖는 셀룰로오즈 아세테이트를 메틸렌 클로라이드와 메탄올 혼합물에 첨가함으로써 제조하였다. 전체 폴리머를 용해시킨 후, 계속해서 저어주면서 HPMC(Pharmacoat 606, Shin-Etsu, Japan)를 결과물에 첨가하였다. 최종적으로 트리아세틴과 PEG-400 (코팅 조성물 J의 경우 폴리비닐 피롤리돈) 를 첨가하여 잘 섞어서 최종 코팅액을 제조하였다. 코팅은 실시예 1에서 개략적으로 설명한 과정에 따라 실시하였다. 무게 변화가 12.00% 가 될 때까지 충분한 코팅액을 상기 활성 타블렛에 도포한다. 활성 타블렛을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 활성 타블렛으로부터 글리피지드의 방출 프로파일이 도 7에 도시되어 있다. 도 7로부터 글리피지드의 방출이 조절되고 HPMC가 투과성 막 형성 폴리머로 사용될 수 있음이 명백하다. 하기 표는 상기 실시예들에서 제조되고 선택된 조성물에서 제제 변수의 변화가 용해시간 6, 12 및 24시간 이후 약물 방출 속도 변화 에 미치는 효과를 나타낸다.
Figure 112004512040011-pct00010
용해도 개질제 (알칼리화제 및 완충제)의 존재가 약학 조성물에 있어서 약물의 방출에 필요하다는 것을 상기 표에서는 분명하게 보여주고 있다. 수용성 가소제 (PEG-400)의 농도 증가는 약물 방출 속도도 증가시키는데 24시간 이후 최대치를 보인다. 반면에 제한된 수용해성을 갖는 가소제(트리아세틴)의 농도는 약물 방출을 감소시킨다. 또, 상기 표는 막내의 수용성 폴리머(PVP)의 농도증가가 약물 방출 증가를 일으킨다는 것을 보여준다. 전술한 실시예들에서는 제재화 변수를 조절함으로서 치료학적 활성 성분의 방출을 제어하는 것이 가능하다는 것을 보여주었다.
(실시예 7) 하기 실시예에서는 아스피린이 모델 약물로 사용된다. 아스피린은 해열제, 진통제, 및 소염제등으로 쓰이고 적은 양으로도 유용한 효과를 나타낸다. 아스피린은 pKa 값이 3.5인 약산성 약물이고 물에 약간 녹는 성질이 있다. 아스피린의 코어 타블렛은 다음과 같이 제조된다.
Figure 112004512040011-pct00011
아스피린, 스프레이 드라이 락토스 와 TRIS버퍼 (코어 I 제외)를 섞어서 30-메쉬체(BBS)를 통과시킨다. 혼합물을 10분간 섞고 폴리비닐 피롤리돈을 첨가한다. 혼합물을 에탄올로 과립화한다. 습윤 과립 결과물을 20-메쉬 체를 통과시킨 다음 50℃의 오븐에서 10분간 건조시켰다. 건조된 과립을 20-메쉬 체에 통과시킨 후 응집체를 부숴서 일정한 입자 크기로 만들어 코어 조성물을 얻는다. 이렇게 얻어진 혼합물을 타블렛 형태로 압착한다. 이러한 입자 크기의 과립들을 마그네슘 스테아레이트, 탈크(코어 I 제외), 및 에어로졸 (모두 60-메쉬 체에 통과시킴)과 혼합하고, 8.5 mm 라운드 표준 오목 펀치에 맞추어진 단일 스트로크 타블렛 펀칭기를 이용하여 평균 중량 250 mg, 아스피린 75 mg 포함하는 이중볼록 타블렛의 형태로 압 축하였다.
다음과 같은 코팅 조성물을 이용하여 실시예 1에서 설명한 과정대로 타블렛을 코팅한다.
Figure 112004512040011-pct00012
활성 타블렛에 11.00%의 중량 증가가 있을 때까지 도포를 계속하였다. 활성 타블렛들을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 이들 활성 타블렛의 방출 테스트를 pH 4.5의 시뮬레이션 장액 900 ml에서 효소를 사용하지 않고 100 rpm의 USP type 1 (basket) 장치를 써서 실시하였다. 도8에 약물 방출속도와 시간과의 관계를 도시하고 있다.
도8에 도시된 결과에 따르면 용해도 개질제를 포함하지 않은 약학적 조성물은 약물의 방출이 매우 미미했다. 한편 용해도 개질제를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 약산성 약물도 연장된 기간에 걸쳐서 지속 방출을 나타냈다. 전술한 실시예에서 보여진 바와 같이 약산성 약물의 용해도를 개선이 가능하므로 그 방출 또한 용해도 개질제의 농도를 늘림으로써 가능하다. 알칼리화제의 적절한 선택을 통해 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 약물에 대한 유의미한 방출속도도 얻을 수 있다.
다음 표는 상기 실시예에서 제조된 조성물 내의 용해도 개질제(TRIS buffer)의 농도 변화가 용해실험 2, 6, 12시간 후 약물 방출에 대해 나타내는 효과를 보여준다.
Figure 112004512040011-pct00013
상기 표로부터 치료학적 활성 성분의 방출은 용해도 개질제 (TRIS buffer)의 농도와 상관관계가 있다는 것을 명백히 알 수 있다. TRIS 버퍼의 농도가 증가하면 매 시점마다 약물 방출이 증가하고 약물 방출 후 12시간까지도 약물 방출이 일어난다.
(실시예 8) 하기 실시예에서, 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM) 의 치료를 위해 처방된 구강 술포닐우레아 약물인 글리클라지드가 표본 약물로 사용된다. 글리클라지드는 5.98의 pKa 값을 갖는 약산성 약물이고 실질적으로는 거의 수불용성이다.
글리클라지드의 코어 타블렛은 다음과 같이 제조되었다.
Figure 112004512040011-pct00014
TRIS 버퍼 (코어 IV 제외)를 압축가능한 만니톨 및 염화나트륨과 직접 혼합하고 30-메쉬 체 (BSS)에 통과시켰다. 글리클라지드를 위에서 수득한 부분의 일부와 혼합하고 나서, 30-메쉬 체 (BSS)에 통과시켰다. 혼합물을 10분 동안 섞고 폴리비닐 피롤리돈을 첨가하였다. 혼합물을 물로 과립화시키고 그 결과로 얻은 습윤 반죽을 18-메쉬 체(BSS)에 통과시켰다. 얻어진 습윤 과립을 50℃에서 10분간 건조시키고, 상기 건조 과립들을 22-메쉬 체 (BSS)에 통과시켜서 응집체를 파쇄하였다. 이러한 입자 크기의 과립들을 마그네슘 스테아레이트 및 에어로졸 (모두 60-메쉬 체에 통과시킴)과 혼합하고, 9.5 mm 라운드 표준 오목 펀치에 맞추어진 단일 스트로크 타블렛 펀칭기를 이용하여 이중볼록 타블렛의 형태로 압착하였다. 각 타블렛은 평균 중량 300 mg 이고 40 mg 의 클리크라지드를 함유하였다. 실시예 1과 같은 방법으로 다음 코팅액을 이용하여 타블렛을 코팅하였다.
Figure 112004512040011-pct00015
실시예 1에서 개략 설명한 절차대로 코팅을 수행하였다. 무게 변화가 12.00% 될 때까지 코팅을 계속한다. 활성 타블렛을 16시간 동안 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 서방성 제제에 대한 방출 테스트를 pH 7.4의 시뮬레이션 장액 1000 ml에서 효소를 사용하지 않고 100 rpm의 USP type 1 (basket) 장치를 써서 실시하였다. 도9에 약물방출속도와 시간과의 관계를 도시하고 있다.
도 9의 결과에 따르면 용해도 개질제를 포함하는 본발명에 따른 약학적 조성물은 산성 용액 또는 생체 유체내에서 제한된 용해도를 가지는 치료학적 활성 성분의 지속적 방출을 제공한다. 전술한 실시예에서 보여진 바와 같이 약산성 약물의 용해도를 개선이 가능하므로 그 방출 또한 용해도 개질제의 농도를 늘림으로써 가능하다. 또한 알칼리화제의 적절한 선택을 통해 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 약물에 대한 유의미한 방출속도도 얻을 수 있다.
다음 표는 상기 실시예에서 제조된 조성물 내의 용해도 개질제(TRIS buffer)의 농도 변화가 용해실험 6, 12, 24시간 후 약물 방출에 대해 나타내는 효과를 보여준다.
Figure 112004512040011-pct00016
상기 표로부터 알 수 있듯이 알칼리화제의 선택 및 상기 테이블로부터 치료학적 활성 성분이 용해도 개질제(TRIS버퍼)의 농도에 의존한다. TRIS 버퍼의 농도를 증가시킬수록 시약의 방출 또한 각 시간 별로 증가하고 약 24시간 후에 최대 시약 방출이 일어났다.
따라서, 치료학적 활성 성분과 직접적으로 접촉하고, 수용성 유체와의 접촉후에 치료학적 활성 성분의 pKa 이상의 코어의 미세 환경적 pH를 경감시킬 수 있는 알칼리화제의 선택 및 코어에 적용되며 반투과성 및 투과성 폴리머를 포함하여 간단하며 추가적인 단계를 통한 전달 구멍의 생성을 요구하지 않는 속도 조절 막벽의 선택을 통해서, 자연상태에서는 약산성이고 수용성 및 생물학적 유체에서는 제한된 용해도를 가지는 치료학적 활성 성분에 대한 신규한 약학적 조성물이 개발되었다.
[발명의 효과]
1. 본 발명의 약학적 조성물은 종래의 삼투학적 조성분의 삽입이 불가능한 제한된 용해도를 가지는 치료학적 활성 성분의 지속적인 전달에 사용될 수 있다.
2. 본 발명의 약학적 조성물은 제조가 간단하고 미세 환경적 pH의 조절 능력에 따라 알칼리화제/버퍼의 적적한 선택에 의해 치료학적 활성 성분의 용해도를 향상시킬 수 있다.
3. 본 발명의 약학적 조성물은 시약의 방출을 위한 경로를 형성하기 위해 막벽을 레이저 드릴링하는 등의 복잡한 기술을 필요로 하지 않으며, 반투과성 및 투과성 폴리머의 적절한 선택을 통해 시약의 방출을 조절할 수 있다.
4. 본 발명의 약학적 조성물은 제조 단계가 최소화되고 설계가 간단하고 대량 생산이 가능하다.

Claims (57)

  1. 치료학적 활성 모이어티(moiety)의 지속 방출을 위한 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 방출 속도 제어막으로 둘러싸이는 타블렛 코어를 구비하되, 상기 코어는,
    (ⅰ) 수성액에서 제한된 용해도를 갖는 치료학적 활성 모이어티로 자연 상태에서 약산성이고 2.5 내지 7.5의 pKa 값을 갖는 치료학적 활성 모이어티; (ⅱ) 상기 치료학적 활성 모이어티와 바로 접촉한 상태에 있는 알칼리화제 또는 버퍼 화합물; (ⅲ) 수용성이고 외부 체액에 대하여 방출 속도 제어막을 가로질러 삼투압 구배를 나타낼 수 있는 삼투압적으로 유효한 용질; 및 (ⅳ) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 선택적 첨가제 및 폴리머를 포함하고, 상기 방출 속도 제어막은, (ⅰ) 물에는 용해되지 않으나 수성액은 부분적으로 투과시키고 코어 조성물에는 불투과성인 반투과성막 형성 폴리머; (ⅱ) 물에는 용해되고 수성액과 상기 코어 조성물의 적어도 하나의 모이어티에 대해서는 투과성인 투과성막 형성 폴리머; 및 (ⅲ) 건조 폴리머의 총 중량에 대하여 2 내지 60 중량부인 적어도 하나의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성 폴리머 및 투과성 막 형성 폴리머를 가소제와 함께 상기 타블렛 코어에 코팅하고 나서 건조하여 방출 속도 제어 폴리머막을 얻는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티는 말단 신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 신경계, 골격근, 심혈관, 평활근, 혈액 순환계, 접합 부위, 뇌작동 접합부, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 재생계, 골격계, 오토코이드계, 소화 및 배설기관, 억제 및 오토코이드 및 히스타민계에 작용하는 약물, 및 중추신경계에 작용하는 물질인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티는 아세트아졸아미드, 아세틸 살리실릭산, p-아미노 살리실릭산, 캡트로필, 카르베나이실린, 카르벤옥솔론, 클로르프로파마이드, 클로파이브레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에타크리닉산, 에토돌락, 페노프로펜, 푸로세마이드, 글리클라지드, 글림에피라디드, 글리피지드, 글리버라이드, 이부프로펜, 인도메타신, 키토프로펜, 나프록센, 니메술리드, 톨라즈아미드, 톨멘틴 및 조메피락으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티는 저혈당제 및 소염제에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 소염제는 술포닐우레아류에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 사용된 상기 술포닐우레아류는 글리피지드, 글리클라지드, 글리메피리드, 및 글리부리드에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 소염제는 아스피린, 파라세타몰, 이부프로펜, 인도메타신, 키토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 키토프로펜, 나프록센, 니메술리드, 톨멘틴 및 조메피락으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티의 정제당 도우즈는 0.1~600 mg 인 것은 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 사용된 알칼리화제 및/또는 완충제는 수용성이고, 상기 치료학적 활성 모이어티의 pKa 값 이상의 미세 환경 pH (micro environmental pH) 를 높임으로써 수성액 내의 치료학적 활성 모이어티의 용해도를 개선시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 사용된 알칼리화제는 중탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 메글루민 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 사용된 완충제는 인산나트륨, 인산칼륨, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 아세트산 나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티와 알칼리화제의 비는 0.1:9.9 내지 7:3인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 치료학적 활성 성분과 완충제의 비는 0.1:9.9 내지 7:3인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 삼투성 유효 용질은 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 및 수크로스, 글루코오스, 프록토스, 덱스트로스, 락토스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 삼투성 유효 용질은 염화나트륨, 만니톨, 및 락토스로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 사용된 상기 코어 성분은 외부 체액에 대하여 방출 속도 제어막 벽체를 가로질러 삼투압 구배를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 수불용성이라서 물이 투과하여 상기 타블렛 코어의 성분들의 투과성을 저해하게 하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오즈, 아크릴산 및 메타크릴산 및 그 에스테르의 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 및 에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 투과성 막 형성 폴리머는 수용성이라서 물이 상기 타블렛 코어의 성분들중의 적어도 하나와 함께 투과하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 투과성 막 형성 폴리머는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈 에테르, 폴리비닐 글리콜, 아크릴산 및 메타크릴산 및 그 에스테르의 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 투과성 막 형성 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈, 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 반투과성 수불용성 폴리머막과 투과성 수용성 폴리머막의 비는 9:1 내지 1:9인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제 1항에 있어서, 사용된 가소제는 수용성 가소제, 부분수용성 가소제, 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 캐스터 오일, 프로필렌 글리콜, 그릴세롤, 폴리에틸렌 글리롤, 액상 소르비톨, 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제 1항에 있어서, 상기 타블렛 코어에 코팅된 폴리머 형성막의 무게를 조절함으로써 막벽의 두께를 조절하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 막벽의 두께는 1 내지 1000 마이크론 사이 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 막벽의 두께는 50 내지 500 마이크론 사이 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 에어로실로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 치료학적 활성 성분의 방출 메커니즘은 삼투압적 펌핑과 확산의 조합에 따르는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 치료학적 활성 모이어티의 지속 방출을 위한, 청구항 1항에 의한 약학적 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 제조 방법은,
    (a) 상기 치료학적 활성 모이어티, 상기 알칼리화제 또는 버퍼 화합물, 상기 삼투성 유효 용질 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 폴리머를 건식 블렌딩함으로써 코어 조성물을 준비하는 단계; (b) 슬러그형성 또는 습식 과립화 기술에 의해 상기 코어 조성물을 준비하되, 상기 습식 과립화는 약물은 과립화 유체로서 물, 알코올, 또는 이소프로필 알코올/메틸렌 클로라이드 (80/20, v/v)로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 공용매를 사용하여 알칼리화제(들)/완충제(들)을 포함한 기타 첨가제들과 혼합함으로써 상기 코어 조성물을 준비하는 단계; (c) 약물과 용해도 개질제를 일반 수용매 또는 유기 용매에 용해시키고 건조될 때까지 증발시킨 다음, 잔류물을 삼투약제와 코어 조성물 형성에 필요한 기타 첨가제와 혼합시키는 단계; (d) 상기 (a), (b), (c)단계에서 구한 코어 첨가제를 압착하여 타블렛 코어를 얻는 단계; (e) 필요한 만큼의 반투과성막을 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, 및 그 혼합물에서 선택된 용매에 용해시킴으로써 코팅액을 준비하는 단계; (f) 투과성 막 형성 폴리머 및 하나 이상의 가소제를 (e) 단계의 용액에 계속 교반하면서 첨가하는 단계; (g) 압축 코팅, 분무, 침지, 또는 에어 현탁 기술을 이용하여 (d) 단계의 압축 타블렛을 (f)단계의 코팅액으로 코팅하는 단계; 및 (h) (g)단계에서 얻은 코팅된 타블렛 코어를 45 내지 60℃에서 16시간 건조시켜서 지속 방출 조성물을 얻고 상기 타블렛을 일반적인 방법으로 포장하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 (a)단계에서, 코어 조성물을 형성하도록 상기 건식 블렌딩에 의해 수득된 상기 혼합물을 메쉬 체에 통과시켜 균일한 입자 크기를 수득하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 (b)단계에서 상기 습윤 과립을 40 내지 60℃에서 10분간 건조시키고, 20 또는 22-메쉬 스크린을 통과시켜서 응집체를 부숴서 일정한 입자 크기로 만들어 코어 조성물을 얻는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  35. 제 32항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티는 아세타졸아미드, 아세틸 살리실산, p-아미노 살리실산, 카프트로필, 카베니실린, 카베녹솔론, 클로르프로파미드, 클로피브레이트, 디클로페넥, 디플루니살, 에타크린산, 에토돌락, 페노프로펜, 푸로세미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센, 니메술리드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨멘틴, 및 조메피락으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  36. 제 32항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티는 저혈당제 및 소염제에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 소염제는 술포닐우레아류에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  38. 제 37항에 있어서, 사용된 상기 술포닐우레아류는 글리피지드, 글리클라지드, 글리메피리드, 및 글리부리드에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  39. 제 36항에 있어서, 상기 소염제는 아스피린, 파라세타몰, 이부프로펜, 인도메타신, 키토프로펜, 나프록센, 인도메타신, 키토프로펜, 나프록센, 니메술리드, 톨멘틴 및 조메피락으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  40. 제 32항에 있어서, 상기 치료학적 활성 모이어티의 정제당 도우즈는 0.1~600 mg 인 것은 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  41. 제 32항에 있어서, 사용된 알칼리화제는 중탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 메글루민 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  42. 제 32항에 있어서, 사용된 완충제는 인산나트륨, 인산칼륨, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 아세트산 나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  43. 제 32항에 있어서, 상기 치료학적 활성 성분과 알칼리화제의 비는 0.1:9.9 내지 7:3인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  44. 제 32항에 있어서, 상기 치료학적 활성 성분과 완충제의 비는 0.1:9.9 내지 7:3인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  45. 제 32항에 있어서, 사용된 상기 삼투성 유효 용질은 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 소르비톨, 및 수크로스, 글루코오스, 프록토스, 덱스트로스, 락토스, 및 탄수화물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  46. 제 45항에 있어서, 사용된 상기 삼투성 유효 용질은 염화나트륨, 만니톨, 및 락토스로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  47. 제32항에 있어서, 사용된 상기 첨가제는 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 에어로실로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  48. 제 32항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈 에테르, 폴리비닐 글리콜, 아크릴산 및 메타크릴산 및 그 에스테르의 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  49. 제 32항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오즈, 아크릴산 및 메타크릴산 및 그 에스테르의 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 반투과성 막 형성 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 및 에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  51. 제 32항에 있어서, 상기 투과성 막 형성 폴리머는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스,폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈 에테르, 폴리비닐 글리콜, 아크릴산 및 메타크릴산 및 그 에스테르의 폴리머로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 투과성 막 형성 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  53. 제 32항에 있어서, 상기 반투과성 수불용성 폴리머막과 투과성 수용성 폴리머막의 비는 9:1 내지 1:9인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  54. 제 32항에 있어서, 상기 타블렛 코어에 코팅된 폴리머 형성막의 무게를 조절함으로써 막벽의 두께를 조절하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  55. 제 32항에 있어서, 상기 타블렛 코어상의 코팅액의 무게는 타블렛 코어 무게를 기준으로 최대 20%임을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  56. 제32항에 있어서, 상기 막벽의 두께는 1 내지 1000 마이크론 사이인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  57. 제 32항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 캐스터 오일, 프로필렌 글리콜, 그릴세롤, 폴리에틸렌 글리롤, 액상 소르비톨, 및/또는 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
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