DE2831164A1 - Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen - Google Patents

Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen

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DE2831164A1 DE19782831164 DE2831164A DE2831164A1 DE 2831164 A1 DE2831164 A1 DE 2831164A1 DE 19782831164 DE19782831164 DE 19782831164 DE 2831164 A DE2831164 A DE 2831164A DE 2831164 A1 DE2831164 A1 DE 2831164A1
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Description

  • Arzneimittel-Retardform mit unlöslichen porösen Diffusions-
  • hüllen Die Erfindung betrifft eine Retardform von konstanter pH-unabhängiger Freigabegeschwindigkeit mit einer semipermeablen Diffusionshülle, die unter Standardbedingungen hergestellt ist, sowie einem Kern, in dem gegebenenfalls ein saures Milieu herrscht.
  • Die Verzögerung der Freigabegeschwindigkeit von Arzneistoffen ist in zahllosen Veröffentlichungen beschrieben; einen Uberblick über die wichtigsten dabei angewandten Prinzipien gibt beispielsweise die DT-PS 1 467 781.
  • Für die Erzielung einer konstanten Wirkstoff-reigabe (Reaktion nullter Ordnung, s. Soliva und Speiser, Pharmaceutica Acta Helvetiae 41, 176 - 191 (1966) hat sich mehr und mehr das Prinzip des Überziehens wirkstoffhaltiger Formlinge mit semipermeablen Diffusionshüllen durchgesetzt. Oft bestehen derartige Hüllen aus einer unlöslichen Komponente wie z.B. Äthylcellulose und einer hierin eingelagerten löslichen Komponente wie z.B. Polyäthylenglykol (s. US-PS 3 476 588). Eine von äußeren Ein flüssen, insbesondere dem pH-Wert im Bereich des Gastrointestinaltrakts weitgehend unabhängige Wirkstoff-Freigabe ist jedochoft so nicht zu erzielen. Die Löslichkeit von Substanzen mit pka-Werten, die im pH-Bereich des Magens (1-3) bzw. des Darms (5-8) liegen, ist in diesem Bereich sehr unterschiedlich. Dies wirkt sich aber auf die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Diffusion durch die Hüllenbarriere aus.
  • Es ist versucht worden, diesem Problem dadurch zu be gegnen, daß man für jeden Wirkstoff eine individuell auf ihn abgestimmte Hülle entwickelt. Dies ist jedoch mit erheblichem Arbeits- und Kostenaufwand verbunden.
  • Es ist auch bereits vorgeschlagen worden, eine pH-unabhängige konstante Freigabegeschwindigkeit ohne individuelle Anpassung des ueberzugs dadurch zu erreichen, daß eine aktive Komponente im Gemisch mit Puffersalzen in Form kleinerer Teilchen gebracht wird, die mit filmbildenden, die Diffusion von Magen- und Darmsäften erlaubenden, jedoch durch diese Säfte nicht aufzulösenden Material überzogen sind (s. DT-OS 24 14 868).
  • Entsprechende Versuche haben jedoch ergeben, daß auf diese Weise lediglich zu Beginn der Freigabe für eine begrenzte Zeitspanne eine Kompensation der pH-Abhängigkeit zu erreichen ist; danach tritt relativ schnell die ursprüngliche pH-Abhängigkeit wieder auf.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich für Depotformen mit semipermeablen Diffusionshüllen ein pH-unabhängiges Freigabe verhaltens dadurch erreichen läßt, daß die Hülle 20 bis 90 % eines wasserunlöslichen Filmbildners (z.B. Äthylcellulose) und 10 bis 80 % einer wasserlöslichen eluierbaren Komponente wie z.B. Polyäthylenglykol, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon aufweist, und unter Standardbedingungen aufgebracht Salz Derartige Standardbedingungen sind meben Einflußgröße wie Ausdehnungs- und Zerfallverhalten der Tablette, Zusammensetzung des zum Auftragen benutzten Lösungsmittelgemischs, Diche der Diffusionshülle etc., insbesondere die Einhaltung einer sehr hohen Sprühgeschwindigkeit, die Standardisierung des Wassergehaltes des Lösungsmittels beim Auftreffen auf die Tablettenkerne sowie das Erhitzen der Sprühluft. Hierdurch wird eine niedrige Streuung der Freigabegeschwindigkeit gewährleistet. Eine weitere zweckmäßige und bei vielen (insbesondere schwerlöslichen Wirkstoffen sogar notwendige Maßnahme ist die Einstellung eines sauren Milieus im Innern der Umhüllung, d.h. im Kern. Besonders zweckmäßig ist es, wenn man das pH-Milieu innerhalb der Umhüllung durch saure Stoffe mit gesteuerter Auflösegeschwindigkeit beeinflußt.
  • Es konnte nachgewiesen werden, daß durch eine graduell abgestufte, d.h. auf die Penetrationsfähigkeit und die Löslichkeit des jeweiligen Wirkstoffs ausgerichtete Auflöseverzögerung saurer Tablettenhilfsstoffe der Freigabeverlauf basischer Substanzen im Darmsaft über nahezu die gesamte Funktionsdauer der Depotform weitgehend pH-unabhängig gestaltet werden kann.
  • Als saure Stoffe kommen insbesondere organische Genußsäuren wie Zitronensäure, Weinsäure etc. in Betracht.
  • Die Auflöseverzögerung des Säure-2satzes läßt sich z.B.
  • durch Mikroverkapselung oder mehr oder weniger intensives partielles überziehen feinkristalliner Substanzen mit unlöslichen filmbildenden Substanzen vom Typ der Äthylcellulose oder unlöslicher EudragitR-Typen (polymere Lacksubstanzen auf Acrylat- oder Methacrylatbasis) erreichen, aber auch durch Verwendung "natürlicherRetardf ormn von Genußsäuren wie z.B. Polylactid als Anhydrid der lSilchsäure oder Einsatz der (in wäßrigem Medium schwerlöslichen) Äpfelsäure. Eine weitere Möglichkeit ist es, den (oft nur schwach basischen) Wirkstoff selbst durch Umsetzung mit einer stärken Säure in ein in wäßrigem Medium sauer reagierendes Salz zu überführen.
  • Zur Erzielung eines weitgehend linearen Freigabeverhaltens ist es ferner wichtig, daß ein bestimmtes maximales Kernvolumen VD nicht überschritten wird. Dieses Volumen hängt mit der relativen Wirkstofflöslichkeit Lrel (= lösliche Menge/ml . Dosis) sowie dem Prozentsatz der Dosis XL, der linear freigegeben wird durch folgende Gleichung zusammen: XL = 100 . (1 - Lrel . VD) Als Beurteilungskriterium dafür, ob eine Freigabe nullter Ordnung vorliegt, kann das Verhältnis der Zeiten, die für eine 90 %ige bzw. 50 ziege Wirkstoff-Freigabe erforderlich sind, benutzt werden (t90%/t50%). Für eine Reaktion nullter Ordnung lautet dieser Wert 1,8; bei einer Reaktion erster Ordnung 3,3 und bei einer Reaktion zweiter Ordnung 9,0.
  • Eine weitere Verbesserung des Freigabeverhaltens der säurehaltigen Tabletten kann dadurch erreicht werden, daß der Diffusionshülle neben einer unlöslichen und einer in jedem pH-Bereich löslichen Komponente auch bis zu 80 % einer Komponente zugesetzt wird, die erst oberhalb von pH 6 eluierbar ist. Hierfür kommen z.B. Stoffe wie Celluloseacetatphtalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPCP) bzw. partiell veresterte Polymethacrylsäuren, denen ggf. noch ein Weichmacher zugesetzt wurde, infrage.
  • Die nach den vorstehenden Angaben hergestellten Depot-Tabletten zeigen eine pH-Unabhängigkeit der Wirkstoff-Freigabe bis zu sehr hohen Prozentsätzen. Sie können einzeln angeordnet oder auch zu größeren Dosiereinheiten zusammengefaßt werden. Dies kann beispielsweise in der Art geschehen, daß eine Tablette ohne jede Verzögerungseffekte mit mehreren anderen, die semipermeable Diffusionshüllen steigender Undurchlässigkeit (verursacht z.B.
  • durch steigende Dicke oder unterschiedlicher Zusammensetzung der Hülle) aufweisen, in eine Gelatinesteckkapsel eingebracht werden. Auf diese Weise kann z.B. eine überlineare (konvex) Freigabe der ersten Tablette durch eine unterlineare (konkav) Freigabe der folgenden ausgeglichen werden.
  • Diese Retardform ist besonders geeignet für Fälle, in denen bei sehr großer relativer Wirkstofflöslichkeit Lrel das Kernvolumen VD aus technologischen Gründen nicht entsprechend verkleinert werden kann oder die Säurefreisetzung im Kern nicht genau auf die Wirkstoff-Freisetzung abgestimmt werden kann. Auch bei Wirkstoffen mit abnehmender Resorbierbarkeit während der Magen-Darm-Passage oder wenn eine schubweise Resorption erwünscht erscheint, liefert dieser spezielle Typ gute Ergebnisse.
  • In den folgenden Beispielen ist Herstellung und Zusammensetzung einiger erfindungsgemäßer Retardformen beschrieben.
  • Beispiel 1 Etilefrin-Zubereitung In üblicher Weise durch Feuchtgranulation und Verpressen hergestellte Etilefrin-Tablettenkerne (sog. 'XLösetabletten" ohne Sprengmittel) von ca. 5 mm Durchmesser und 50 mg Gewicht wurden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufwies (Angegeben sind jeweils Gewichts-Teile): Äthylcellulose 7 Teile Polyäthylenglykol 3 Teile (Polywax# 6000) Äthanol vergällt, 45 Teile über 9g iig enthält ca. 0,6 % Wasser Methylenchlorid 45 Teile Dabei wurden folgende bedingungen stets konstant gehanten: Kesselgröße Hüllenmenge Ansatzgröß e Sprühgerät Sprühabstand Trocknungsdauer Sprühge schwindigkeit Wassergehalt des Lösungsmittels Temperatur der Sprühluft Beispiel 2 Dihydroergotaminmethansulfonat-(DHEMS-) ZuDereitung 1. Kern: a) Dihydroergotaminmethansulfonat 0,5 mg b) Milchzucker 26,9 mg c) Zitronensäure 20,0 mg (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normalverteilung) d) Äthylcellulose 2,4 mg e) Magnesiumstearat 0,2 mg 50,0 mg Die Substanz c wird mit der Substanz d im Wirbelbett überzogen und Substanz a mit Substanz b feucht granuliert.
  • Nach Mischung der Komponenten mit Substanz e werden entsprechende beidseitig gewölbte Tabletten von 5 mm Durchmesser gepreßt.
  • 2. Hülle Die Tabletten werden in einem Dragierkessel unter Lufttrocknung mit einer 5 %igen Lösung von Äthylcellulose (3 Teile) und Polyäthylenglykol Molgewicht 5000-7000 (7 Teile) in einer wasserhaltigen Mischung aus Athanol-Methylenchlorid bespruht bis eine Polymermenge von 6 mg/ Tablettenkern aufgetragen ist.
  • Beispiel 3 Papaverin- Zubereitung 1. Kern a) Papaverin 10,0 mg b) Milchzucker 18,6 mg c) Zitronensäure 20,0 mg (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normalverteilung) d) Äthylcellulose 1,2 mg e) Magnesiumstearat 0,2 mg 50,0 mg Die Herstellung des Kerns erfolgt wie bei Beispiel 2.
  • 2. Hülle Die Hülle wird ebenfalls analog Beispiel 2 hergestellt, wobei jedoch 4 Teile Äthylcellulose, 6 Teile Polyäthylenglykol (Molgewicht 5000-7000) verwendet und bis zu einer Polymer-Menge von 9 mg/Tablettenkern aufgebracht wird.
  • Beispiel 4 Dipyridamol-Zubereitung 1. Kern a) Dipyridamöl 25,0 mg b) Weinsäure 25,0 mg (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normalverteilung) c) Milchzucker 54,7 mg d) Magnesiumstearat 0,3 mg 105,0 mg Die Substanzen a und b werden feucht granuliert, nach Trocknung mit den Substanzen c und d vermischt und zu Tabletten verpreßt.
  • 2. Hülle Die Tabletten werden in einem Dragierkessel unter Lufttrocknung mit einer 5 zeigen Lösung von Äthylcellulose (5 Teile), Polyäthylenglykol, Molgewicht 5000-7000 (1 Teil), Triacetin (0,4 Teile) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (3,6 Teile) in einer wasserhaltigen Mischung aus Äthanol und Methylenchlorid gesprüht bis eine Polymermenge von 8 mg/Tablettenkern aufgetragen ist.
  • Beispiel 5 Etilefrin-Zubereitung 1. Kern a) Etilefrin 20,0 mg b) Weinsäure 25,0 mg (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normalverteilung) c) Milchzucker 59,7 mg d) Magnesiumstearat 0,3 mg 105,0 mg Die Herstellung des Kerns erfolgt wie in Beispiel 4.
  • 2. Hülle Auch die Herstellung der Hülle erfolgt wie in Beispiel 4, jedoch mit anderen Mengen an nilfsstoffen. Es werden eingesetzt Äthylcellulose: 4 Teile Polyäthylenglykol: 1 Teil (MG 5000-7000) Celluloseacetatphthalat: 4,6 Teile Triacetin: 0,4 Teile und es wird besprüht, bis eine Polymermenge von 12 mg aufgetragen ist.
  • Die Wirkstoff-Freigabe der verschiedenen Formulierungen in künstlichen Darmsäften wurde im Sartorius-Lösemodell (s. H. Stricker, Pharm. Ind. j3, 446 (1971), 58, 232, 289 (1976)) untersucht. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: a) Etilefrin Bei der Freigabe von Etilefrin (pkaWerte; 2,6; 8,8; 10) aus Tabletten, die mit einer semipermeablen Diffusionshülle umgeben wurden, zeigt der pEi-Wert des Lösungsmittels (künstl. Magen- bzw. Darmsaft) sowohl bei Tabletten ohne Säurezusatz als auch bei Tabletten mit umhüllter und nichtumhüllter Zitronensäure keinen Einfluß auf die Wirkstoff-Freigabe. Dies ist auf die weitgehend pH-unabhängige sehr gute Löslichkeit von Etilefrin zurückzuführen. Im Bereich pH 1 - pH 8 lösen sich gleichermaßen ca. 660 mg/ml (250C).
  • Bei Variation der Hüllenzusa=ensetzung, zeigt sich, daß in künstl. Darmsaft von pH 7 Hüllen aus 100 96 Äthylcellulose weitgehend undurchlässig sind. Bei Hüllen aus Äthylcellulose mit eingelagertem Polyäthylenglykol erfolgt die Freigabe bis etwa 60 96 linear. Dies gilt auch für Hüllen mit Anteilen des säureunlöslichen Polymers Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPCP), wenn die Tablettenkerne keinen Säurezusatz enthalten.
  • Demgegenüber nimmt die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Freigabe bis zu ca. 60 % mit der Zeit zu, wenn es sich um säurehaltige Tabletten mit Hüllen handelt, die zum Teil aus dem säureunlöslichen Polymer CAP bestehen.
  • b) DHEMS Ein völlig anderes Freigabeverhalten als Etilefrin zeigt z.B. Dihydroergotaminmethansulfonat (DHE£4s, Pka 3 6,7). Aus überzogenen Tabletten ohne Säurezusatz erfolgt im pH-Bereich des Darmes: pH 6,0 - pH 7,5 nur eine sehr langsame Wirkstoff-Freigabe. Die pH-Abhängigkeit und das geringe Ausmaß der Freigabe beruht auf der Löslichkeit von D1S. Sie beträgt ca.2 xlO1 mg/ml bei pH 6,0 bzw 2 x 10-2 mg/ml bei pH 7,3.
  • Die geringe Freigabe-Geschwindigkeit wird durch Zusatz saurer Tabletten-Hilfsstoffe wie z.B. Zitronensäure wesentlich gesteigert, die pH-Abhängigkeit jedoch nicht gänzlich beseitigt, da in diesem Falle der saure Hilfsstoff rascher aus der und hüllten Zubereitung herausdiffundiert als der Wirkstoff. Erst durch partielle Umhüllung des sauren Tabletten-Hilfsstoffes, die eine verzögerte Auflösung im Innern der umhüllten Form zur Folge hat, läßt sich auch die pH-Abhängigkeit der D AvE~ Freigabe beheben. Der optimale Umhüllungsgrad des sauren Hilfsstoffes hängt u.a. von den Diffusionseigenschaften des betreffenden Wirkstoffes ab: für DHEMS beträgt er ca 12 %.
  • Eine zu starke Verzögerung der Säureauflösung beeinflußt die Wirkstoff-Freigabe wieder negativ.
  • c) Dipyridamol Die stark pH-abhängige Löslichkeit des Wirkstoffes (pH 1: > 1000 mg/l, pH 6: 7 mgll, pH 7: 1 mgll) hat eine äußerst langsame Freigabe im neutralen pH-Bereich zur Folge, wenn die Tabletten keinen Säurezusatz enthalten bzw. der Wirkstoff nicht in ein saures Salz (z.B. Dipyridamol-citrat) über führt ist.
  • Säurehaltige Tabletten mit Hüllen aus Äthylcellulose und einem wasserlöslichen Polymer geben den Wirkstoff in einer Zeitabhängigkeit frei, die in etwa einer Reaktion 1. Ordnung entspricht. Enthalten die Tablettenhüllen z.T. säureunlösliche Polymere, wird die Tendenz der Freigabegeschwindigkeits-Änderung umgekehrt: Die Geschwindigkeit nimmt mit der Zeit zu, Die Freigabegeschwindigkeit kann auch über die Hüllendicke variiert werden, sie ist letzterer umgekehrt proportional.
  • d) Papaverin Papaverin ist ähnlich DEHMS eine schwach basische Substanz mit einem pka-wert von 6,4. Die Löslichkeit ist stark pH-abhängig (ca. 3,8 mg/ml bei pH 3,0, ca. 5,10 2 mg/ml bei pH 6,0 und ca. 2910 2 mg/ml bei ph 7,3). Die geringe Löslichkeit in künstlichem Darmsaft hat zur Folge, daß die Geschwindigkeit der Freigabe aus Tabletten mit Diffusionshüllen äußerst klein ist. Wie bei DHEMS wird durch saure Tablettenhilfsstoffe (z.B.
  • Zitronensäure) die Freigabegeschwindigkeit sehr ausgeprägt gesteigert, die pH-Abhängiskeit der Freigabe jedoch nur anfangs beseitigt.
  • Ein partieller Uberzug des sauren Tablettenhilfsstoffes aus einem unlöslichen Filmbildner, z.B. Athylcellulose, beseitigt diese pH-Abhängigkeit. Der optimale Umhüllungsgrad hängt nicht nur von den Diffusionseigenschaften des Wirkstoffs ab, sondern auch von der Permeabilität bzw. Dicke der Diffusionshülle ferner von Art und Teilchengrößenverteilung des sauren Hilfsstoffes.
  • Für Papaverin in Form von säurehaltigen Tabletten mit 6,0 mg Diffusionshülle/Tablette beträgt die optimale Uberzugsmenge ca. 12 mg Athylcellulose/100 mg Zitronensäure, bei entsprechenden Tabletten mit 9,0 mg Diffusionshülle/Tablette ca. 6 mg Äthylcellulose/100 g Zitronensäure, (wasserfrei, Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normalverteilung).

Claims (12)

  1. Patentansprüche 1. Arzneimittel-Retardform von konstanter, pH-unabhängiger Freigabegegeschwindigkeit mit semipermeabler Diffusionshülle, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle 20 bis 90 % eines wasserunlöslichen bilmbildners neben 10 bis 80 % eines darin eingelagerten wasserlöslichen Polymeren enthält, und die Hülle unter Standardbedingungen aufgebaut ist.
  2. 2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt des bei der Herstellung der Hülle verwendeten Lösungsmittels beim Auftreffen auf die Tabletten konstant gehalten und eine sehr hohe Sprühgeschwindigkeit eingestellt wird.
  3. 3. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Milieu im Kern auf einen pH-Wert - 6 eingestellt ist.
  4. 4. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern in ihrer Auflösung verzögerte organische Genußsäuren enthält.
  5. 5. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die sauren Tablettenhilfsstoffe mikroverkapselt sind.
  6. 6. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die sauren Tablettenhilisstoffe je nach dem Auflöseverhalten des jeweiligen Wirkstoffs mehr oder weniger intensiv mit wasserunlöslichen Filmbildnern partiell überzogen sind
  7. 7. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern langsam in Lösung gehende sauer reagierende Substanzen enthält, wobei die Auflösung nicht schneller erfolgt als die des Wirkstoffs.
  8. 8. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern den Wirkstoff in Form eines sauer reagierenden Salzes enthält.
  9. 9. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein nach der Formel 100-XL VD = 100#Lrel XL = Prozentsatz der Dosis, die nach Oter Ordnung freigegeben wird Lrel = lösliche Menge/ml.Dosis VD = Volumen des umhüllten Depots zu berechnendes Maximalvolumen eingehalten ist.
  10. 10. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die semipermeable Diffusionshülle zusätzlich noch bis zu 80 % eines säureunlöslichen Polymers enthält.
  11. 11. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Retardeinheiten mit unterschiedlich durchlässigen Diffusionshüllen und gegebenenfalls Kernen in denen ein saures Milieu herscht, zu einer größeren Dosierungseinheit zusammengefaßt sind.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Retardform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern der Retardeinheiten unter Verwendung von sauer reagierenden Stoffen hergestellt und anschließend mit einer semipermeablen Diffusionshülle überzogen wird.
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