CN105581993B - 一种阿司匹林渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物控释制剂技术领域，特别公开了一种阿司匹林渗透泵控释片，同时还公开了其制备方法。该阿司匹林渗透泵控释片由素片和素片外的防潮衣膜组成，素片由片芯和片芯外的半透膜组成，半透膜上设置有一个或两个释药孔；其中片芯由阿司匹林、乳糖、PEO20万、PEO500万、聚乙烯吡咯烷酮PVP‑K29/32、酒石酸、十二烷基硫酸钠等组成，片芯的重量为276.75～307.05mg。本发明提供的阿司匹林渗透泵控释片药物可以近恒速释药，可控性更强，利用度更高；双孔释药也可防止局部药物浓度过高，降低不良反应，并且其释药行为不受胃肠道环境影响。

Description

一种阿司匹林渗透泵控释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物控释制剂技术领域，特别涉及一种阿司匹林渗透泵控释片，同时还涉及其制备方法。
背景技术
阿司匹林又称乙酰水杨酸，是一种历史悠久的药物，具有解热、镇痛抗炎的作用。1853年由弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成，但没能引起人们的重视。在1898年拜耳公司将其再次合成并上市，研究发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。迄今为止它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂，还能抑制血小板聚集。近年来阿司匹林常用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成。临床使用的阿司匹林制剂存在的主要问题是对胃肠道有较大刺激，甚至会引起患者胃出血或脑出血，导致病人不能坚持服药。而且阿司匹林作为已知药物用于改善患者的缺血性发作，其最佳剂量暂不确定。H.Sinzinger等发表的″Diminished Platelet Residence Time on Active HumanAtherosclerotic Lesions in‐vivo—Evdience for an optimal Dose of Aspirin″，其中，患有心血管疾病的试验患者每日分别服用了7种不同剂量(1mg、20mg、50mg、100mg、250mg、500mg及1000mg)的阿司匹林，治疗3个月后将检测体内疗效作为试验目的。该项试验经过测量血小板半衰期和血小板的吸收比例发现，每天口服阿司匹林20mg或者100mg试验组疗效要优于其他试验剂量的试验组。Patrono C,Collar B,Dalen J等发表的″Platelet‐active drugs：the relationships among dose,effectiveness,and side effects″，其中试验数据表明，服用阿司匹林30‐1500mg/d在不同心血管疾病的预防中均有效果，而再大剂量非但不能进一步增加抗血小板效果，反而增加胃肠道出血副反应的出现。
小剂量阿司匹林经长期服用较易出现不良反应，血药浓度愈高，不良反应愈明显。为了减少阿司匹林的胃肠道不良反应，通常可以采用肠溶技术来延缓药物释放或者采用缓控释技术。肠溶包衣技术可以使阿司匹林制剂在胃内不能崩解，在肠道内能较好的崩解并溶解，如拜耳公司生产的拜阿司匹灵(肠溶片规格为100mg)。中国专利申请CN104069085A公开了一种阿司匹林肠溶微丸胶囊及其制备方法，由阿司匹林及药用丸心、粘合剂、肠溶衣组成，可将药物迅速分布在胃肠道，减少对胃粘膜的刺激。但由于在肠道内肠溶包衣膜破裂后阿司匹林释放量较大，因而不可避免地造成了对十二指肠等肠道的损伤。缓释制剂以及肠溶缓释制剂技术可以减少在胃内的释药，在一定程度上避免局部药物浓度过大引起的不良反应。中国专利申请CN10264125A公开了一种阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法，该方法将阿司匹林缓释药片作为片芯，肠溶衣层包裹在片芯外层，在片芯与肠溶衣层之间还包裹隔离层。该方法中的肠溶缓释制剂在胃内几乎没有或者少有释放，肠内释放时间大为延长，不会在肠内发生激烈的崩解与溶出现象。但该缓释制剂通常不能达到在服药间隔保持平稳血药浓度，其药代动力学易受胃肠道环境影响，血药浓度的可预计性较差。
基于上述原因，有必要提供一种阿司匹林控释制剂，使药物可以近恒速释药，增加释药可控性，使药物的利用度更高，同时减少对胃肠道的刺激作用。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种阿司匹林渗透泵控释片。
本发明解决的技术问题还在于提供一种阿司匹林渗透泵控释片的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种阿司匹林渗透泵控释片，所述阿司匹林渗透泵控释片由素片和包裹在所述素片外的防潮衣膜组成，所述素片由片芯和包裹在所述片芯外的半透膜组成，所述半透膜上设置有一个或两个释药孔；
所述片芯为药物片芯，所述药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林7.23％～16.28％，
乳糖70.02％～77.69％，
PEO20万0％～3.89％，
PEO500万0％-4.49％，
聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32 8.14％～9.48％，
酒石酸0.07％～0.16％，
十二烷基硫酸钠1.81％～2.91％，余量的无水乙醇；
所述药物片芯的重量为276.75～307.05mg，即所述阿司匹林渗透泵控释片中阿司匹林的含量为20～50mg。
进一步的，制备所述半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.76％～2.78％、聚乙二醇-4000 1.30％～1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.276％～0.278％、水3.08％～3.73％、丙酮91.94％～92.55％。
制备所述防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
优选的，所述释药孔的孔径为0.7mm。
优选的，所述药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.19％，乳糖76.02％，PEO500万3.89％，聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.84％，酒石酸0.09％，十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇。
优选的，所述药物片芯的重量为282.81mg。
优选的，制备所述半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％。
一种阿司匹林渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯
按以下重量百分比含量组成称取原料：
阿司匹林7.23％～16.28％，
乳糖70.02％～77.69％，
PEO20万0％～3.89％，
PEO500万0％-4.49％，
聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32 8.14％～9.48％，
酒石酸0.07％～0.16％，
十二烷基硫酸钠1.81％～2.91％，余量的无水乙醇；
将阿司匹林、乳糖、PEO20万、PEO500万、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32、酒石酸、十二烷基硫酸钠分别过60目筛，然后将阿司匹林与酒石酸混匀，用无水乙醇制成软材，之后过30目筛制粒，乳糖、PEO20万、PEO500万、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32分别用无水乙醇制成软材，之后过30目筛制粒，制成的粒子采用烘箱烘干，然后过30目筛整粒，之后将所有粒子混匀，再加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，采用旋转压片机压片，片芯模具8.0mm～10.00mm，硬度40～90N，即得药物片芯，所述药物片芯的重量为276.75～307.05mg；
(2)制备半透膜
配制半透膜包衣液，半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.76％～2.78％、聚乙二醇-4000 1.30％～1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.276％～0.278％、水3.08％～3.73％、丙酮91.94％～92.55％；
半透膜制备在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度40～45℃，主机转速8～12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速8.0～11.0r/min，雾化压力0.1MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h；
(3)激光打释药孔
采用激光打孔机打释药孔，释药孔为一个或两个，孔径大小为0.7mm；
(4)制备防潮衣膜
配制防潮衣膜包衣液，防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％；
防潮衣膜制备在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度47～53℃，主机转速8～12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速2.0～3.0r/min，雾化压力0.15MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h，即得阿司匹林渗透泵控释片。
优选的，所述药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.19％，乳糖76.02％，PEO500万3.89％，聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.84％，酒石酸0.09％，十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇。
优选的，所述药物片芯的重量为282.81mg。
本发明的有益效果是：本发明提供的阿司匹林渗透泵控释片，采用渗透泵控释技术，控释片被服用后吸收胃液中的水分，药物片芯产生极大的渗透压，将药物从半透膜上的释药孔强力持续推出，因而，与肠溶片剂、缓释片剂相比，本发明提供的阿司匹林渗透泵控释片药物可以近恒速释药，可控性更强，利用度更高；双孔释药也可防止局部药物浓度过高，降低不良反应，并且其释药行为不受胃肠道环境影响。本发明提供的阿司匹林渗透泵控释片临床上可用于抑制血小板粘附和聚集，减少动脉粥样硬化患者的心肌梗塞、暂时性脑缺血或中风发生。
附图说明
图1是本发明实施例1-8提供的阿司匹林渗透泵控释片的结构示意图；
图2是本发明实施例9提供的阿司匹林渗透泵控释片的结构示意图；
图3是本发明实施例1-实施例9提供的阿司匹林渗透泵控释片的药物释放曲线对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林8.63％、乳糖76.37％、PEO500万3.98％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.97％、酒石酸0.09％、十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为301.17mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
本实施例阿司匹林渗透泵控释片的制备方法，步骤如下：
(1)制备药物片芯
按以上重量百分比含量组成称取各原料，将阿司匹林、乳糖、PEO500万、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32、酒石酸、十二烷基硫酸钠分别过60目筛，然后将阿司匹林与酒石酸混匀，用无水乙醇制成软材，之后过30目筛制粒，乳糖、PEO500万、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32分别用无水乙醇制成软材，之后过30目筛制粒，制成的粒子采用烘箱烘干，烘干温度为40℃，然后过30目筛整粒，之后将所有粒子混匀，再加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，采用旋转压片机压片，片芯模具9.00mm，硬度40N，即得药物片芯；
(2)制备半透膜
按照本实施例半透膜包衣液的组成配制好半透膜包衣液，然后制备半透膜，半透膜制备在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度40℃，主机转速8r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速8.0r/min，雾化压力0.1MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h；
(3)激光打释药孔
采用激光打孔机打释药孔，释药孔为两个，孔径大小均为0.7mm；
(4)制备防潮衣膜
按照本实施例防潮衣膜包衣液的组成配制好防潮衣膜包衣液，然后制备防潮衣膜，防潮衣膜制备在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度53℃，主机转速12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速2.0r/min，雾化压力0.15MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h，即得阿司匹林渗透泵控释片。
实施例2
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.13％、乳糖75.49％、PEO500万3.86％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/329.48％、酒石酸0.09％、十二烷基硫酸钠1.95％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为284.81mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例3
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.19％、乳糖76.02％、PEO20万3.89％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.84％、酒石酸0.09％、十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为282.81mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例4
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林8.97％、乳糖74.21％、PEO500万4.49％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/329.32％、酒石酸0.09％、十二烷基硫酸钠2.91％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为289.70mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.76％、聚乙二醇-4000 1.30％、邻苯二甲酸二乙酯0.276％、水3.73％、丙酮91.94％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例5
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.19％、乳糖76.02％、PEO500万3.89％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.84％、酒石酸0.09％、十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为282.81mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例6
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林16.28％、乳糖70.02％、PEO500万3.58％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.14％、酒石酸0.16％、十二烷基硫酸钠1.81％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为307.05mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例7
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林7.23％、乳糖77.69％、PEO500万3.97％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/329.03％、酒石酸0.07％、十二烷基硫酸钠2.01％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为276.75mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例8
见图1所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有两个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林10.46％、乳糖74.95％、PEO500万3.83％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.72％、酒石酸0.10％、十二烷基硫酸钠1.93％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为286.85mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例9
见图2所示，一种阿司匹林渗透泵控释片，由素片和包裹在素片外的防潮衣膜4组成，素片由片芯1和包裹在片芯1外的半透膜2组成，半透膜2上设置有一个释药孔3；
片芯1为药物片芯，药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.19％、乳糖76.02％、PEO500万3.89％、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.84％、酒石酸0.09％、十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为282.81mg；
制备半透膜2的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；
制备防潮衣膜4的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
实施例2-实施例9提供的阿司匹林渗透泵控释片的制备方法可参照实施例1进行，其中参数进风温度、主机转速、蠕动泵转速等均可在要求的范围内进行调整选择，均可实施。
试验例
1、实施例1-9提供的阿司匹林渗透泵控释片效果试验
对本发明实施例1-9提供的阿司匹林渗透泵控释片进行了药物释放实验，实验条件为：参照中国药典2010版溶出度测定方法附录XD第一法，采用溶出度第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为介质，转速100r/min，介质温度37±0.1℃，依法操作，分别在1、2、4、6、8、10、12小时取样，并及时补充等体积等温度介质。得到的曲线对比图见图3所示。由图3可以看出，各实施例提供的阿司匹林渗透泵控释片在12小时内均保持较好的溶出效果，持续零级释药。其中，实施例5提供的阿司匹林渗透泵控释片体外溶出试验具有最优效果；通过比较可知，实施例5和实施例9分别提供的阿司匹林渗透泵控释片，在各成分含量相同的情况下，体外溶出试验中双孔释药效果优于单孔释药。
2、片芯处方筛选试验
阿司匹林不可逆地抑制了血小板中的环氧化酶，从而抑制了花生四烯酸代谢，进而减少血栓素A2的合成，最终达到抑制血小板功能的目的。人体血小板的寿命约7-14天，每天服用1次阿司匹林足以抑制新生的血小板，对人体产生持续保护作用，所以每日只需服药一次。而且阿司匹林主要吸收部位位于胃肠道上半部分，为了阿司匹林更好的消化吸收，将阿司匹林控释片制备为12小时片。
其中主药阿司匹林化学名为乙酰水杨酸，在空气中易水解成水杨酸和乙酸，因而在制粒过程中为了严格控制水分采用了无水乙醇制粒。考虑到阿司匹林的稳定性问题，采用了主药和稳定剂酒石酸混合后与其他辅料分开制粒的方法，粒子分别烘干后混合均匀加入润滑剂进行压片操作。
渗透压活性物质乳糖、果糖、蔗糖及甘露醇的筛选中，虽然蔗糖及果糖渗透压活性高，但其吸湿性也极高，且果糖有一定的保湿性更易于阿司匹林水解，在压片过程中含二者的辅料也易发生粘冲现象，因此果糖与蔗糖弃用，对于乳糖与甘露醇的单因素考察数据结果在数据表中呈现。
片芯处方筛选过程主要为单因素考察的结果，考察目标如下：体外释放曲线为12h释放，累积释放度标准为2h 10％-20％，6h 35％-50％，10h 50％-75％，12h累积释放度达到75％以上。
体外溶出实验条件为：参照中国药典2010版溶出度测定方法附录XD第一法，采用溶出度第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为介质，转速100r/min，介质温度37±0.1℃，依法操作，分别在1、2、4、6、8、10、12小时取样，并及时补充等体积等温度介质。具体实验考察过程如下。
2.1渗透活性物质考察
制备试验用阿司匹林渗透泵控释片，片芯处方见表1。
表1
制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；制备防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。半透膜上设置有两个释药孔，孔径0.7mm。
试验用阿司匹林渗透泵控释片的制备过程参照实施例1。试验用阿司匹林渗透泵控释片的体外累积释放情况见表2。
表2
根据设定的释放度标准可知，虽然组别1与组别2的最终累积释放度未到75％，但是从释放表中可知，组别1最终释放高于组别2，并且组别2 6h释放度也未达标，表明在其他条件都相同的情况下，含乳糖的处方释放效果更好，因此渗透活性物质最终选择乳糖。
2.2乳糖用量考察
制备试验用阿司匹林渗透泵控释片，片芯处方见表3。
表3
制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；制备防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。半透膜上设置有两个释药孔，孔径0.7mm。
试验用阿司匹林渗透泵控释片的制备过程参照实施例1。试验用阿司匹林渗透泵控释片的体外累积释放情况见表4。
表4
根据释放度标准可知，组3最终累积释放度未达标，组2最终累积释放度高于其他两组并且可以减少乳糖用量，因此从节约成本角度考虑乳糖用量选用约215mg/片。
2.3促渗透活性物质考察
制备试验用阿司匹林渗透泵控释片，片芯处方见表5。
表5
制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；制备防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。半透膜上设置有两个释药孔，孔径0.7mm。
试验用阿司匹林渗透泵控释片的制备过程参照实施例1。试验用阿司匹林渗透泵控释片的体外累积释放情况见表6。
表6
PEO分子量越大粘度越高，并且分子量越高，吸水后的膨胀体积越大。因此由上表释放度结果中可知，组别1分子量500万PEO 12h呈线性释药，最终累积释放度达到89％以上，组别2分子量20万PEO 8h成线性释药，最终累积释放度87％以上。
2.4 PEO500万用量考察
制备试验用阿司匹林渗透泵控释片，片芯处方见表7。
表7
制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素2.76％、聚乙二醇-4000 1.30％、邻苯二甲酸二乙酯0.276％、水3.73％、丙酮91.94％；制备防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。半透膜上设置有两个释药孔，孔径0.7mm。
试验用阿司匹林渗透泵控释片的制备过程参照实施例1。试验用阿司匹林渗透泵控释片的体外累积释放情况见表8。
表8
通过以上数据可知，虽然最终累积释放度随着PEO用量增加而得到提高，但提高幅度有限；并且在同等压片硬度下，随着PEO用量的增加，片芯外观更易出现卷边现象，影响薄膜包衣的完整性。所以PEO作为昂贵的进口药用辅料，从成本以及片子外观等方面考虑，PEO用量选择了约11mg/片，占比不少于3.82％。
2.5粘合剂聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32用量考察
制备试验用阿司匹林渗透泵控释片，片芯处方见表9。其中聚维酮即聚乙烯吡咯烷酮。
表9
制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；制备防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。半透膜上设置有两个释药孔，孔径0.7mm。
试验用阿司匹林渗透泵控释片的制备过程参照实施例1。试验用阿司匹林渗透泵控释片的体外累积释放情况见表10。
表10
小试处方用量为100片量，当粘合剂用量占比较大时，手工制粒的粒子颗粒较硬，在小试放大生产过程中该现象尤其严重，影响在片芯中的各成分比例。因而从最终累积释放度与制粒工艺角度来看，粘合剂每片约25mg，每片占比8.84为最佳。
2.6释药孔个数的考察
制备试验用阿司匹林渗透泵控释片，片芯处方见表11。
表11
制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；制备防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
试验用阿司匹林渗透泵控释片的制备过程参照实施例1。试验用阿司匹林渗透泵控释片的体外累积释放情况见表12。
表12
由释放度标准可知，组2单面制孔12h最终累积释放度未达到75％以上，组1双面制孔最终累积释放度89％以上，并且双面释药可以尽量避免阿司匹林在胃肠道释放过程中因局部血药浓度过高而引起的刺激。因此在制孔数量的考察中选择了双面制孔方法。
2.7阿司匹林药量的考察
制备试验用阿司匹林渗透泵控释片，片芯处方见表13。
表13
制备半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；制备防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。半透膜上设置有两个释药孔，孔径0.7mm。
试验用阿司匹林渗透泵控释片的制备过程参照实施例1。试验用阿司匹林渗透泵控释片的体外累积释放情况见表14。
表14
在目前研究结果中可知，其他辅料量一定的情况下，随着主药阿司匹林量的增加，在阿司匹林量约26mg/片时最终累积释放度最佳，并且释放曲线符合内定释放标准。
以上单因素考察实验总结如下：到目前为止，单因素考察实验结果中得到的最优配方如下：片芯各成分含量质量百分比：主药阿司匹林9.19％、渗透压活性物质乳糖76.02％、促渗透活性物质PEO500万3.89％、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32 8.84％、酸稳定剂酒石酸0.09％、润滑剂十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇；药物片芯的重量为282.81mg；半透膜包衣液质量百分比组成如下：醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-40001.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％；防潮衣膜包衣液以下原料百分占比组成：卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％；体外释放情况符合设定标准。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一种阿司匹林渗透泵控释片，其特征在于，所述阿司匹林渗透泵控释片由素片和包裹在所述素片外的防潮衣膜组成，所述素片由片芯和包裹在所述片芯外的半透膜组成，所述半透膜上设置有两个释药孔，所述释药孔的孔径为0.7mm；
所述片芯为药物片芯，所述药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林 7.23％～16.28％，
乳糖 70.02％～77.69％，
PEO20万 0％～3.89％，
PEO500万 0％-4.49％，
聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32 8.14％～9.48％，
酒石酸 0.07％～0.16％，
十二烷基硫酸钠 1.81％～2.91％，余量的无水乙醇；
所述药物片芯的重量为276.75～307.05mg；
制备所述半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.76％～2.78％、聚乙二醇-4000 1.30％～1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.276％～0.278％、水3.08％～3.73％、丙酮91.94％～92.55％。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林渗透泵控释片，其特征在于，制备所述防潮衣膜的防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％。
3.根据权利要求2所述的阿司匹林渗透泵控释片，其特征在于，所述药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.19％，乳糖76.02％，PEO500万3.89％，聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.84％，酒石酸0.09％，十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇。
4.根据权利要求3所述的阿司匹林渗透泵控释片，其特征在于，所述药物片芯的重量为282.81mg。
5.根据权利要求4所述的阿司匹林渗透泵控释片，其特征在于，制备所述半透膜的半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.78％、聚乙二醇-4000 1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.278％、水3.08％、丙酮92.55％。
6.一种阿司匹林渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯
按以下重量百分比含量组成称取原料：
阿司匹林 7.23％～16.28％，
乳糖 70.02％～77.69％，
PEO20万 0％～3.89％，
PEO500万 0％-4.49％，
聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32 8.14％～9.48％，
酒石酸 0.07％～0.16％，
十二烷基硫酸钠 1.81％～2.91％，余量的无水乙醇；
将阿司匹林、乳糖、PEO20万、PEO500万、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32、酒石酸、十二烷基硫酸钠分别过60目筛，然后将阿司匹林与酒石酸混匀，用无水乙醇制成软材，之后过30目筛制粒，乳糖、PEO20万、PEO500万、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/32分别用无水乙醇制成软材，之后过30目筛制粒，制成的粒子采用烘箱烘干，然后过30目筛整粒，之后将所有粒子混匀，再加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，采用旋转压片机压片，片芯模具8.0mm～10.00mm，硬度40～90N，即得药物片芯，所述药物片芯的重量为276.75～307.05mg；
(2)制备半透膜
配制半透膜包衣液，半透膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
醋酸纤维素2.76％～2.78％、聚乙二醇-4000 1.30％～1.31％、邻苯二甲酸二乙酯0.276％～0.278％、水3.08％～3.73％、丙酮91.94％～92.55％；
半透膜制备在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度40～45℃，主机转速8～12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速8.0～11.0r/min，雾化压力0.1MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h；
(3)激光打释药孔
采用激光打孔机打释药孔，释药孔为两个，孔径大小为0.7mm；
(4)制备防潮衣膜
配制防潮衣膜包衣液，防潮衣膜包衣液由以下重量百分比含量的原料组成：
卡乐康欧巴代包衣粉18％、水41％、无水乙醇41％；
防潮衣膜制备在包衣锅内进行，包衣工艺参数为：进风温度47～53℃，主机转速8～12r/min，进风转速1100r/min，排风转速1800r/min，蠕动泵转速2.0～3.0r/min，雾化压力0.15MPa，包衣操作完成后于40℃烘箱内放置5h，即得阿司匹林渗透泵控释片。
7.根据权利要求6所述的阿司匹林渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，所述药物片芯由以下重量百分比含量的原料组成：
阿司匹林9.19％，乳糖76.02％，PEO500万3.89％，聚乙烯吡咯烷酮PVP-K29/328.84％，酒石酸0.09％，十二烷基硫酸钠1.96％，余量的无水乙醇。
8.根据权利要求7所述的阿司匹林渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，所述药物片芯的重量为282.81mg。
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