CN105168183A - 一种格列齐特缓释胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种格列齐特缓释胶囊及其制备方法和应用，该缓释胶囊主要由格列齐特、缓释剂、粘合剂、阻滞剂组成，所述缓释剂是聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物。本发明经过聚乙二醇1000改性蒙脱石制成蒙脱石复合物作为缓释材料，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放盐酸二甲双胍的目的。本发明还提供盐酸二甲双胍缓释胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用。

Description

一种格列齐特缓释胶囊及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种缓释胶囊及其制备方法和应用，具体涉及一种格列齐特缓释片及其制备方法和应用，属于药品技术领域。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病,高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。中国有超过9200万成年人患有糖尿病，还有1.5亿人是糖尿病的潜在患者，即大约每10名成年人中就有1名患有糖尿病。格列齐特是第2代磺脲类口服降糖药,该类药物是国际上公认安全有效的口服降血糖药物，为目前成年Ⅱ型糖尿病的常规用药，糖尿病可发生多种并发症，有些还直接威胁到患者的生命。Ⅱ型糖尿病发生心血管疾病和中风的危险性要比普通人群高出2～4倍，患者会因此而减少寿命5～10年。在所有与糖尿病相关的死亡中，有80％左右与心血管疾病(CVD)有关，因此，医学界一直都积极地采取一切措施，尽最大努力来减少Ⅱ型糖尿病心血管危险的因素。目前，格列齐特可作为治疗型糖尿病的一线用药。但其普通制剂药效维持时间短，生物利用度较低，一日内需多次服药。

统计数据表明我国糖尿病患病率不断增高，但治疗和控制率很低，我国组织多次全国范围的成年人群糖尿病患病率抽样调查。每次筛查覆盖地区、人群的年龄范围和使用的诊断条件都不尽相同，准确地比较糖尿病患病率的变化幅度并不可靠，但中国人群糖尿病患病率持续上升却是不争的事实。世界卫生组织数据库资料显示，目前中国人群糖尿病患病率与其他国家相比并不是很高，但由于中国拥有世界上最多的人口和糖尿病患病率持续上升，与其他各成员国相比，我国患者人数最多且不断增加，我国在糖尿病防控方面的负担也最大。

在国内，格列齐特缓释胶囊临床的研究结果显示，格列齐特缓释胶囊能够有效改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制状况，治疗前后患者血糖水平HbA_1c。水平均有显著下降，并具有良好的耐受性。由于独特的剂型设计，格列齐特缓释胶囊能够作到真正意义的一天一次给药,大大地减少了药物的使用次数和剂量，并且其生物利用度高，其药代动力学曲线恰好与血糖水平昼夜波动相吻合，较好的耐受性，也使得低血糖发生率较低，特别对于老年人，合并慢性肾竭的患者，还可以改善治疗依从性，对长期控制血糖有益。

蒙脱石是一种矿物药，是一种含水的层状硅酸盐矿物，其单位晶胞由两层硅氧四面体片和一层铝氧八面体片组成，属于典型的其四面体中的Si⁴⁺可以被AL³⁺置换，八面体中的Si⁴⁺、AL³⁺易被Mg²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Mn²⁺等置换，使蒙脱石晶体产生层间负电荷。蒙脱石的这些特征赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性，使之用于药学上具有独特的优势。该药物是治疗腹泻和消化道溃疡以及胃肠道保护常用药物并在临床上已取得较好的疗效。

中国专利文献(CN101669921)格列齐特缓释胶囊及其制备工艺公开了格列齐特缓释胶囊，其特征在于：胶囊中填充的内容物为表面覆有缓释膜包衣的格列齐特微丸，所述格列齐特微丸是由下述重量配比的原料制成：格列齐特30～35份；微晶纤维素30～50份；乳糖40～60份；水30～70份。中国专利文献(CN102058563A)一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法公开了一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法。所述缓释胶囊中填充的内容物为表面覆有速释膜包衣的格列齐特缓释微丸，以1000粒胶囊计，其中的格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：格列齐特20～30、微晶纤维素30～50、乳糖40～60、羟丙甲纤维素4000cp2～8、水30～60；速释膜包衣由下述重量配比的原料制成：格列齐特5～20、EudragitRL10010～40、滑石粉5～30、体积浓度为95％的乙醇300。

目前，随着生活水平的提高，有越来越多的人患有糖尿病，格列齐特使用量越来越大,以上现有技术中公开的格列齐特缓释片均是在格列齐特中加入常规缓释制剂的辅料制备而成，其缓释材料在缓释制剂中大量使用，格列齐特的副作用也日逐呈现，主要对人体的胃肠道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。

近年来，以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一，缓释微丸与缓释片相比，具有安全系数高的特点，不易对胃空速率慢的患者产生叠加释放的现象，不易受胃液pH值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸比缓释片发展前景更为广阔。

在国内外对于蒙脱石在药用缓释材料方面的研究，特别是作为聚乙二醇1000改性蒙脱石药用缓释材料的研究还未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种格列齐特缓释胶囊，本发明还提供该缓释胶囊的制备方法和应用。

本发明所采取的技术方案为：

一种格列齐特缓释胶囊，该缓释胶囊主要由格列齐特、缓释剂、粘合剂、阻滞剂组成，其特征在于，所述缓释剂是聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物。

上述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成：

取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入10～25％的聚乙二醇1000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

上述蒙脱石复合物中，由聚乙二醇1000分子链插入蒙脱石的纳米层间增大层间距，与药物接触的表面积相应增多；同时其界面性质也由于聚乙二醇1000分子链的作用得到改善，为有机药物分子的载入提供了友好界面。实验结果表明聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物对载入格列齐特的体外溶出具有一定的缓释作用。

以上所述的格列齐特缓释胶囊，优选的，粘合剂是羧甲纤维素钠、阻滞剂是硬脂酸；缓释剂蒙脱石复合物中的聚乙二醇1000用量是蒙脱石的10～25％质量比,缓释剂蒙脱石复合物的用量是格列齐特的50～120％质量比。

本发明提供以下更为优选的技术方案：

一种格列齐特缓释胶囊，由以下质量份的原料制成：

进一步优选的，

一种格列齐特缓释胶囊，由以下质量份的原料制成：

更进一步优选的：

A.一种格列齐特缓释胶囊，由以下质量份的原料制成：

B.一种格列齐特缓释胶囊，由以下质量份的原料制成：

C.一种格列齐特缓释胶囊，由以下质量份的原料制成：

本发明所述的格列齐特缓释胶囊药物组合物，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。

本发明所述的格列齐特缓释胶囊的其制备方法，包括以下步骤；

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎过筛备用；

(2)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌2～4h，之后离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(3)按照配比称取粘合剂加入纯化水中，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(4)将格列齐特、阻滞剂加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；之后制粒得湿颗粒；

(5)将步骤(4)所制备的湿颗粒抛丸造粒制成湿微丸，过筛；

(6)将步骤(5)制得的湿微丸烘干，得到格列齐特缓释微丸，胶囊填充即得格列齐特缓释胶囊。

根据本发明，优选的，

本发明所述的格列齐特缓释胶囊药物，其制备方法的步骤(1)中所述的格列齐特过80～110目筛；所述的蒙脱石，过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(2)中蒙脱石加入纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；

根据本发明，优选的，步骤(2)中烘干温度为50～60℃，时间为2～4h，蒙脱石复合物的含水率为2～5wt％；粉碎过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(4)中所述的制粒是用旋转式制粒机挤出制粒，其挤出速度为30～35r/min。

根据本发明，优选的，步骤(5)中所述的抛丸滚圆速度为140～150r/min，滚圆时间为6～7min。

根据本发明，优选的，步骤(5)中所述的湿微丸过筛是过18～24目筛。

根据本发明，优选的，步骤(6)中所述烘干是采用流化床烘干方式；烘干温度为50～60℃；烘干时间为30～50min；水分为2～5wt％。

发明详述

本发明的目的在于提供一种格列齐特缓释胶囊，该缓释胶囊由格列齐特、缓释剂聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物、粘合剂羧甲纤维素钠、阻滞剂硬脂酸组成。在本发明的配方中，经过聚乙二醇1000改性蒙脱石成蒙脱石复合物作为缓释材料，蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，使其可具有乳化、增稠、助悬的功能。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放格列齐特的目的。该缓释制剂能温和有效降糖，使药物在体内缓慢释放，维持稳态血药浓度，提高药物使用的安全性，提高患者的顺应性。由于格列齐特对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部止痛作用。增加患者的服药依从性，能够扩大格列齐特缓释胶囊临床的使用量。

因此，本发明还提供格列齐特缓释胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：聚乙二醇1000改性蒙脱石以及处方对微丸制备及药物释放的影响实验

按照实施例1中的方法制备蒙脱石/聚乙二醇1000复合物，考察格列齐特缓释微丸的体外释放百分率对时间的关系(F-t)、微丸成球性为指标，依次对微丸制备的处方因素(聚乙二醇1000、蒙脱石、羧甲纤维素钠及硬脂酸用量)见表1；和工艺因素(挤出转速、滚圆转速、滚圆时间)进行考察，确定影响微丸成型和释放的主要因素和水平。

表1格列齐特缓释微丸处方筛选(重量百分比)

各处方在2、4、12h，格列齐特缓释微丸释放度结果如下见表2：

表2格列齐特缓释微丸释放度

聚乙二醇1000改性蒙脱石所制备得蒙脱石复合物是本发明制备微丸的辅料，其用量对微丸释放作用影响很大。蒙脱石复合物不溶于水，吸水后有一定的膨胀而在骨架型微丸中形成孔道，体液能够进入骨架内部与蒙脱石/聚乙二醇1000复合物进行离子交换，使药物溶解释放出来。在处方中其他辅料用量不变的条件下，加入不同量蒙脱石与聚乙二醇1000的量，考察其用量对微丸成球性和释药速率的影响。结果蒙脱石与聚乙二醇1000各用量下释药速率大小顺序为:处方1＞处方2＞处方3＞处方4＞处方5＞处方6＞处方7，各用量12h累积释放百分率均能达到90％，并且微丸成球性都比较好。而处方1、处方2、处方3、处方4，微丸的2h累积释放百分率＞30％。而处方5、处方6、处方7，微丸的2h累积释放百分率＜30％，因此，选取处方5、处方6、处方7，这3个水平比较适宜。

实验例2：羧甲纤维素钠对微丸制备及药物释放的影响实验

羧甲纤维素钠用量：以羧甲纤维素钠为粘合剂，加入不同量羧甲纤维素钠进行考察。结果羧甲纤维素钠的用量对微丸成球性有显著的影响，羧甲纤维素钠用量越高，释药速率越慢。羧甲纤维素钠用量见表3；格列齐特缓释微丸累积释放百分率，见表4。

表3格列齐特缓释微丸中羧甲纤维素钠处方(重量百分比)

表4格列齐特缓释微丸释放度

结果分析:结果显示处方1，羧甲纤维素钠用量较小，药物释放度较快，在4h内药物累积释放度已经超出标准。处方5、6羧甲纤维素钠用量较多，药物释放度较慢，在4h内药物累积释放度低于标准。处方2、3、4药物释放度符合标准，优选处方2、3、4。

实验例3：硬脂酸对微丸制备及药物释放的影响实验

硬脂酸用量：以硬脂酸为阻滞剂，加入不同量硬脂酸进行考察。格列齐特缓释微丸处方分组见表5。格列齐特缓释微丸释放度见表6。

表5格列齐特缓释微丸处方(重量百分比)

表6格列齐特缓释微丸释放度

结论：结果显示硬脂酸用量对微丸成球型没有显著的影响，但随着阻滞剂硬脂酸用量增大，药物释放度逐渐减慢,释药太少。其中处方1、2硬脂酸用量较少，药物释放度在2h、4h超出标准。处方6硬脂酸用量较多，药物释放度在4h低于药物标准。处方3、4、5药物释放度符合标准，优选处方3、4、5。

实验例4：处方比例对微丸制备及药物释放的影响

按照以上各辅料对药物释放度的影响，选择以下处方进行考察，见表7，释放度见表8，释放度曲线见图1；

表7格列齐特缓释微丸处方(g)

表8格列齐特缓释微丸释放度

结论：按照以上处方选择；处方1、2、3均符合药品标准。

实验例5：挤出速度参数对微丸制备的影响实验

挤出滚圆工艺各环节的参数变化都会影响微丸的性质，其中挤出参数、滚圆参数、不同的干燥方式影响较大。本发明考察了各工艺参数对格列齐特缓释胶囊，微丸粉体学及体外释药的影响。

挤出机挤出速度的影响，挤出速率过快，条状物表面粗糙，条状湿料直径不等；挤出速率过慢，耗时长，物料在挤出圆筒中失水干燥，影响微丸圆整度，过长的挤出时间会造成同批物料的挤出物前后差异较大，本实验分别采用15、20、25、30、35、40(r/min)的挤出速度制备微丸，结果见表9。

表9挤出速度对制备微丸以及成品率的影响结果

当挤出速度为15、20r/min时，物料挤出时间过长，产生摩擦热量过多，使挤出物的热塑性过大，条状颗粒呈弯曲状，几乎无法进行滚圆操作；成品率很低。当挤出速度为25r/min时条状颗粒粗糙，成品率较低。当30～35r/min时都可制得微丸，成品率较高。当40r/min微丸粉末相对较多。因此，选择挤出速度以30～35r/min为宜。

实验例6：滚圆速度的影响实验

滚圆速度是影响微丸圆整度和收率的关键因素，速度快则圆整度好且表面光滑，但微丸的粒径差异也随之增大。本实验分别选取80、100、120、140、160、180r/min的滚圆速度制备微丸。

测定微丸的圆整度，采用平面临界稳定性的方法来考察微丸圆整度。其方法为：将1g的格列齐特缓释微丸置于一平板上，将平板一侧抬起，测量在大于85％的微丸开始滚动时倾斜平面与水平面的夹角(φ)，φ越小，表明微丸圆整度越好。见表10。

表10微丸的圆整度

结果分析：170r/min时剪切力太大，物料由于离心力作用，被甩成细粉，附着于圆筒壁，造成收率太低。未被甩成细粉的物料，由于强的剪切力，微丸圆整度好，在相同时间内被摩擦次数多，造成堆密度较大，释药较慢；滚圆速度为70、90、110r/min时，滚圆速度过慢，剪切力不够，微丸圆整度低，成细棒状，释药也较快。鉴于以上原因，选取滚圆速度以130～150r/min为宜。

实验例7：滚圆时间的影响实验

本实验采用实施例1的方法制备格列齐特缓释微丸，滚圆时间为：2、4、6、7、8、10(min)的滚圆时间进行单因素考察，滚圆时间对粒径和圆整度有明显影响。综合考虑，按实施例1的方法制备格列齐特缓释微丸，选取滚圆时间为6～7min，结果见表11，释放曲线如图2所示。

表11滚圆时间对释放度的影响

结论分析：滚圆时间为2～4min时，微丸成哑铃形，主要因为滚圆时间太短，微丸圆整度不好，堆密度低；时间延长至6～7min时，微丸的粒径主要分布在0.60～1.18mm，且圆整度变好；但当滚圆时间为8～10min时，出现更多的大粒径微丸，圆整度变化不大。

实验例8：干燥条件的影响实验

在微丸进行干燥之前，微丸的内部结构并没有最终形成，干燥温度和时间对微丸性质的影响明显。用烘箱进行干燥，于50℃烘干2h，于70℃烘干1h，微丸的缓释效果很差；进行流化床干燥，于5O℃烘干50min，于60℃烘干30min，微丸的缓释效果很好，而且耗时较短。其主要原因是骨架型微丸的缓释效果要求缓释材料均匀地分布到微丸中，烘干就是为了实现这个过程，烘箱干燥可以使硬脂酸融化，但由于流体重力学的原因，硬脂酸堆积到微丸的一端，不能均匀地分布，而流化床恰恰弥补了这一缺点，微丸始终被鼓风，处于沸腾状态，使硬脂酸达到了均匀分布的要求，空隙减少，发挥了缓释材料的重要作用，达到了很好的缓释效果。干燥条件对释放度的影响如表12、图3所示。

表12不同干燥条件对释放度的影响

由上结果分析:流化床干燥温度为50～60℃；时间为30～50min。

实验例9：格列齐特缓释胶囊和市售缓释片释放度比较实验

考察格列齐特缓释胶囊和市售格列齐特缓释片(参比制剂)的释放情况，照实施例1制备格列齐特缓释胶囊，测量体外释放度，并与参比制剂比较，结果见表13、图4、5。

表13样品与参比制剂的释放度(％)测定结果

两制剂的释放度曲线相似性计算结果表明，参比制剂与实施例1制剂的相似因子(f2)值为90.3，表明两者的体外释放行为相似。相似因子(f2)的计算公式为：

f₂＝50×lg{[1+Σ(R_t-T²t)/n]^0.5×100}

式中，R_t和分别为参比片剂和自制片剂在t时的释放度。相似因子的计算结果可判断自制制剂和参比制剂相似度。若50≤f2≤100，则认为2条释放度曲线相似，并且数值越大，表明曲线的相似程度越高。

实验例10：格列齐特缓释胶囊人体药动学及生物等效性研究实验

1、药品与试剂

受试制剂：格列齐特缓释胶囊(实施例1，规格：30mg)；参比制剂：格列齐特缓释片[施维雅(天津)制药有限公司，规格：30mg，]；格列齐特对照品(山东司邦得制药有限公司，含量＞95％)；乙腈色谱纯、冰醋酸色谱纯、二氯甲烷色谱纯、水为超纯水。

2、仪器

高效液相色谱仪，微型旋涡混合仪，高速离心机，分析天平，纯水机。

3、方法与结果

(1)研究对象

20名健康受试者体质量(64.5±2.6)kg，年龄(22.2±1.4)岁；体质量60～90kg。自愿签署知情同意书。受试者均无药物过敏史、无肝、肾疾病史，精神状态良好，全面体格检查均正常(其中包括肺部听诊、肝脾触诊、心电图、心率、血压、肾功能、肝功能、血常规及尿常规等)。

(2)试验设计

采用四周期随机交叉试验设计，20名受试者由DAS1.0软件产生随机分组表。每位受试者按照随机分组表在不同的试验周期中服用受试制剂或参比制剂。

单次给药：服药前受试者禁食过夜(10h以上)，于次日早晨7:00空腹服用试验制剂或参比制剂格列齐特缓释胶囊60mg，200ml温开水送服，分别于服药前(0h)和服药后1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0、60.0h于静脉采血4ml,置试管中，离心，取血浆于-20℃冰箱储存。

多次给药：服药前受试者禁食过夜(10h以上)，于次日早晨7:00空腹服用试验制剂或参比制剂60mg，200ml温开水送服，每天1次，连续给药6d，服药4、5、6d，于每次清晨服药前采集血样4ml，连续3次，离心，取血浆于-20℃储存。于6d早上7：00服药后按单次给药方法进行。第二周期交叉服药，方法同前。

(3)数据处理：采用DAS2.1.1统计软件计算药动学参数，进行统计分析。tmax，Cmas为实测值，AUC用梯形法计算。Cmax、AUC_0～1及AUC_0～∞或AUCss在进行对数转换后进行方差分析、双向单侧t检验，评价其生物等效性。tmax采用非参数检验分析。

(4)药动学参数比较

单剂量：给药的药动学参数20例受试者单次口服格列齐特受试制剂和参比制剂60mg后平均血药浓度-时间曲线见图6。主要药动学参数见表14。

表14单剂量口服格列齐特受试制剂与参比制剂的药动学参数

注：与参比制剂比较，P^＊＞0.05。表明两制剂在达峰浓度上具有生物等效性；tmax经非参数检验两制剂间无统计意义，表明两制剂在达峰时间上具有生物等效性。

多剂量：给药的药动学参数连续6d口服受试制剂和参比制剂进行多剂量稳态试验，其中4～6d服药前(0h)受试制剂的谷浓度分别为(1.07±0.63)，(1.07±0.55)和(1.05±0.53)μg/mL，参比制剂的谷浓度分别为(1.04±0.47)，(1.17±0.54)和(1.04±0.56)μg/mL。可见从4d起格列齐特血药浓度基本达到稳态。4～6d受试者体内格列齐特平均血药浓度-时间曲线见图7。主要药动学参数见表15。

表15多剂量口服格列齐特受试制剂与参比制剂的药动学参数

注：与参比制剂比较，经方差分析或非参数检验，P＞0.05；经配对t检验，P＞0.05。表明两制剂在达峰浓度上具有生物等效性；tmax经非参数检验两制剂间无统计意义，表明两制剂在达峰时间上具有生物等效性。

实验例11：格列齐特缓释胶囊相容性实验

本发明格列齐特缓释胶囊药物研究过程中选用的蒙脱石与聚乙二醇1000作为缓释材料，尤其是新的辅料在处方中的应用，需进行原辅料的相容性试验，原辅料相容性试验如下；

将原料与所选辅料按一定比例物理混合，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：

1.高温条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样，其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备；检验结果见表16。

表16原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天

经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。水分检查结果显示随时间延长而降低。

以上结果表明格列齐特在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。

2.高湿条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天取样，其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备；测定各项指标，结果见表17。

表17原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天

经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。因本法为物料暴露于高湿条件下，故部分项目水分有所增加。

以上结果表明格列齐特在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。

3.光照条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样，其中蒙脱石复合物按实施例1的方法制备；测定各项指标，结果见表18。

表18原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天

经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状未有改变、但有关物质有较大所增加，已超出格列齐特的有关物质限度。含量均无变化。

以上结果表明格列齐特在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性较差。根据格列齐特原料的理化性质，格列齐特在强光下不稳定，因避光保存。

实施例12：格列齐特缓释胶囊的长期稳定性试验

将实施例2的格列齐特缓释胶囊在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察格列齐特缓释胶囊在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用聚氯乙烯/低密度聚乙烯固体药用复合硬片、药品包装用铝箔包装的格列齐特缓释胶囊样品，放置于25℃±2℃、相对湿度60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表19。

表19格列齐特缓释胶囊的长期试验

结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明格列齐特缓释胶囊在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

本发明的格列齐特缓释胶囊药物中的缓释剂采用蒙脱石与聚乙二醇1000制成的蒙脱石复合物；利用蒙脱石阳离子交换性和吸水膨胀性，以及蒙脱石经聚乙二醇100O表面有机化处理后，这两种辅料的协同作用，从而使格列齐特缓释胶囊药物释放度好，并且工艺简便，工业化程度高，辅料使用少；生产成本低。

本发明的格列齐特缓释胶囊药物安全、高效、质量可控、使用方便，该缓释胶囊与现有技术相比有如下显著的有益效果：

1、本发明的格列齐特缓释胶囊药物配方应用蒙脱石为缓释剂，使得缓释片中大幅度的减少辅料的种类和使用量，释放度显著改善，并且缓释胶囊稳定性好，工艺简便。

2、本发明中选用的聚乙二醇1000是一种中性高分子化合物，具有无毒、水溶、稳定等性能，作为药物辅材已经被中国药典2010版所收载，在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇1000分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，这样在蒙脱石层内将形成亲水的有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表面积也将进一步提高，形成聚乙二醇1000/蒙脱石插层复合物，其聚乙二醇1000结构逐渐由链状过渡到立体交链状，空间位阻效应起到主导作用，阻碍蒙脱石的吸附性，使蒙脱石离子交换性得到有效的控制，使蒙脱石释放度显著改善。

3、由于格列齐特对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大格列齐特缓释胶囊临床的使用量。

综上所述，本发明提供了一种格列齐特缓释胶囊药物，极大地改善了释放度；在确保格列齐特缓释胶囊药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不受影响，具有重大的创新突破，市场前景良好。

附图说明

图1是处方比例三批对微丸制备及药物释放度曲线；横坐标是时间，纵坐标是累积释放度；

图2是滚圆时间的释放度曲线；横坐标是时间，纵坐标是累积释放度；

图3是不同干燥条件的释放度曲线；横坐标是时间，纵坐标是累积释放度；

图4是实施例1制备格列齐特缓释胶囊释放度曲线；横坐标是时间，纵坐标是累积释放度；

图5是参比制剂释放度曲线；横坐标是时间，纵坐标是累积释放度；

图6是健康受试者单剂量口服格列齐特受试制剂和参比制剂后的平均血药浓度-时间曲线，其中横坐标是时间，纵坐标是血药浓度；

图7是健康受试者多剂量口服格列齐特受试制剂和参比制剂后的平均血药浓度-时间曲线，其中横坐标是时间，纵坐标是血药浓度。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例中原辅料来源说明如下：

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下:

万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、旋转式制粒机(型号ZLB系列300D)、流化床干燥机(型号ZLG3×0.30系列)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。圆形整粒机(型号QZL):江苏先锋干燥工程有限公司有售。全自动硬胶囊充填机(型号NJP-3000B)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例1、一种格列齐特缓释胶囊制备方法

1、格列齐特缓释胶囊，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎，格列齐特过80目筛；蒙脱石，过325目筛；备用；

(2)取蒙脱石加到纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；分散2h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌2h，之后离心分离，50～60℃烘干2h，蒙脱石复合物的含水率为5wt％；粉碎过325目筛得蒙脱石复合物，备用；

(3)按照配比称取羧甲纤维素钠加入纯化水中，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(4)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；之后用旋转式制粒机挤出制粒，其挤出速度为30r/min，得湿颗粒；

(5)将步骤(4)所制备的湿颗粒抛丸造粒制成湿微丸，滚圆速度为140r/min，滚圆时间为6min，过18目筛；

(6)将步骤(5)制得的湿微丸采用流化床烘干方式；烘干温度为50～60℃；烘干时间为30min；水分为5wt％。得到格列齐特缓释微丸，胶囊填充即得格列齐特缓释胶囊。

实施例2、一种格列齐特缓释胶囊制备方法

1、格列齐特缓释胶囊，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎，格列齐特过110目筛；蒙脱石，过350目筛；备用；

(2)取蒙脱石加到纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；分散4h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌4h，之后离心分离，50～60℃烘干4h，蒙脱石复合物的含水率为3wt％；粉碎过325目筛得蒙脱石复合物，备用；

(3)按照配比称取羧甲纤维素钠加入纯化水中，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(4)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；之后用旋转式制粒机挤出制粒，其挤出速度为35r/min，得湿颗粒；

(5)将步骤(4)所制备的湿颗粒抛丸造粒制成湿微丸，滚圆速度为150r/min，滚圆时间为7min，过18目筛；

(6)将步骤(5)制得的湿微丸采用流化床烘干方式；烘干温度为50～60℃；烘干时间为50min；得到格列齐特缓释微丸，胶囊填充即得格列齐特缓释胶囊。

实施例3、一种格列齐特缓释胶囊制备方法

1、格列齐特缓释胶囊，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎，格列齐特过100目筛；蒙脱石，过330目筛；备用；

(2)取蒙脱石加到纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；分散3h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌3h，之后离心分离，50～60℃烘干3h，蒙脱石复合物的含水率为2wt％；粉碎过350目筛得蒙脱石复合物，备用；

(3)按照配比称取羧甲纤维素钠加入纯化水中，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(4)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；之后用旋转式制粒机挤出制粒，其挤出速度为33r/min，得湿颗粒；

(5)将步骤(4)所制备的湿颗粒抛丸造粒制成湿微丸，滚圆速度为145r/min，滚圆时间为6min，过18目筛；

(6)将步骤(5)制得的湿微丸采用流化床烘干方式；烘干温度为50～60℃；烘干时间为40min；得到格列齐特缓释微丸，胶囊填充即得格列齐特缓释胶囊。

实施例4、一种格列齐特缓释胶囊制备方法

1、格列齐特缓释胶囊，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎，格列齐特过90目筛；蒙脱石过340目筛；备用；

(2)取蒙脱石加到纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；分散3h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌3h，之后离心分离，50～60℃烘干3h，蒙脱石复合物的含水率为5wt％；粉碎过350目筛得蒙脱石复合物，备用；

(3)按照配比称取羧甲纤维素钠加入纯化水中，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(4)将格列齐特、硬脂酸加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；之后用旋转式制粒机挤出制粒，其挤出速度为32r/min，得湿颗粒；

(5)将步骤(4)所制备的湿颗粒抛丸造粒制成湿微丸，滚圆速度为145r/min，滚圆时间为7min，过24目筛；

(6)将步骤(5)制得的湿微丸采用流化床烘干方式；烘干温度为50～60℃；烘干时间为50min；得到格列齐特缓释微丸，胶囊填充即得格列齐特缓释胶囊。

Claims (10)

1.一种格列齐特缓释胶囊，该缓释胶囊主要由格列齐特、缓释剂、粘合剂、阻滞剂组成，其特征在于，所述缓释剂是聚乙二醇1000修饰的蒙脱石复合物；

所述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成：

取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入10～25％的聚乙二醇1000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

2.如权利要求1所述的格列齐特缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂是羧甲纤维素钠、阻滞剂是硬脂酸；缓释剂蒙脱石复合物的用量是格列齐特的50～120％质量比。

3.如权利要求1所述的格列齐特缓释胶囊，其特征在于，由以下质量份的原料制成：

4.如权利要求3所述的格列齐特缓释胶囊，其特征在于，由以下质量份的原料制成：

5.如权利要求4所述的格列齐特缓释胶囊，其特征在于，由以下质量份的原料制成：

或者

或者

6.如权利要求1～5任一所述的格列齐特缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤；

(1)按配比称取格列齐特、蒙脱石，粉碎过筛备用；

(2)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇1000，升温至50～60℃，继续搅拌2～4h，之后离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(3)按照配比称取粘合剂加入纯化水中，搅拌直至溶解得溶解物，备用；

(4)将格列齐特、阻滞剂加入步骤(2)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(3)制得的溶解物加入；搅拌混合均匀制成软材；之后制粒得湿颗粒；

(5)将步骤(4)所制备的湿颗粒抛丸造粒制成湿微丸，过筛；

(6)将步骤(5)制得的湿微丸烘干，得到格列齐特缓释微丸，胶囊填充即得格列齐特缓释胶囊。

7.如权利要求6所述的格列齐特缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的格列齐特过80～110目筛；所述的蒙脱石，过325～350目筛。

8.如权利要求6所述的格列齐特缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(2)中蒙脱石加入纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；步骤(2)中烘干温度为50～60℃，时间为2～4h，蒙脱石复合物的含水率为2～5wt％；粉碎过325～350目筛。

9.如权利要求6所述的格列齐特缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的制粒是用旋转式制粒机挤出制粒，其挤出速度为30～35r/min；步骤(5)中所述的抛丸滚圆速度为140～150r/min，滚圆时间为6～7min；步骤(5)中所述的湿微丸过筛是过18～24目筛；步骤(6)中所述烘干是采用流化床烘干方式；烘干温度为50～60℃；烘干时间为30～50min；水分为2～5wt％。

10.如权利要求1～5任一所述的格列齐特缓释胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用。