CN104940938B - 一种蒙脱石复合物缓释剂、硝苯地平缓释片及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法和应用，该缓释片主要由硝苯地平、缓释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂组成，所述缓释剂是聚乙二醇2000修饰的蒙脱石复合物。本发明采用聚乙二醇2000改性蒙脱石制成蒙脱石复合物作为缓释材料，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放硝苯地平的目的。本发明还提供硝苯地平缓释片在制备治疗高血压药物中的应用。

Description

一种蒙脱石复合物缓释剂、硝苯地平缓释片及其制备方法与 应用

技术领域

本发明涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法与应用，具体涉及蒙脱石应用于硝苯地平缓释片制备方法与应用，属于药品技术领域。

背景技术

高血压已经成为全球范围内的重大公共医疗难题,在我国近10年间，最新心血管病年报显示，高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。中国心血管病报告显示，中国每年新增高血压病患1000万人，到2008年高血压人数已达2亿，高血压是中国人群心血管病的第一位危险因素。因此，有效遏制高血压病患的发病率，提高高血压的治疗率、控制率是高血压防治的重要任务。统计数据表明我国高血压患病率不断增高，但治疗和控制率很低，我国组织多次全国范围的成年人群高血压患病率抽样调查。每次筛查覆盖地区、人群的年龄范围和使用的诊断条件都不尽相同，准确地比较高血压患病率的变化幅度并不可靠，但中国人群高血压患病率持续上升却是不争的事实。世界卫生组织数据库资料显示，目前中国人群高血压患病率与其他国家相比并不是很高，但由于中国拥有世界上最多的人口和高血压患病率持续上升，与其他各成员国相比，我国患者人数最多且不断增加，我国在高血压防控方面的负担也最大。目前治疗高血压的药物发展很快，品种也很多，当前用于降压的药物主要为以下六类，即利尿药、B-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)、钙拮抗剂、和α-受体阻滞剂。钙拮抗剂仍是治疗高血压的主要药物之一。

硝苯地平为二氢吡啶类钙离子阻滞剂，能松弛血管平滑肌，扩张冠脉和周围小动脉，降低外周阻力，是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，有防治冠心病和心绞痛的作用。由于硝苯地平缓释片能克服普通片给药次数多，减少由血药浓度波动大而出现的头痛、心动过速、心悸、头昏等副反应，在临床上的应用越来越受重视。

蒙脱石是一种矿物药，是一种含水的层状硅酸盐矿物，其单位晶胞由两层硅氧四面体片和一层铝氧八面体片组成，属于典型的其四面体中的Si⁴⁺可以被AL³⁺置换，八面体中的 Si⁴⁺、AL³⁺易被Mg²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Mn²⁺等置换，使蒙脱石晶体产生层间负电荷。蒙脱石的这些特征赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性，使之用于药学上具有独特的优势。该药物是治疗腹泻和消化道溃疡以及胃肠道保护常用药物并在临床上已取得较好的疗效；而硝苯地平是治疗高血压的常用药物。目前，随着生活水平的提高，有越来越多的人患有高血压，硝苯地平使用量越来越大,而硝苯地平的副作用也日逐呈现，主要对人体的胃肠道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起消化系统出现腹痛、恶心、呕吐、腹泻等反应，导致患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。

中国专利文献(CN102846575A)公开了硝苯地平缓释片及其制备方法，其由硝苯地平、乳糖、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮K30、二氧化硅、硬脂酸镁，95％乙醇按照特定比例制成。本发明的硝苯地平缓释片制备工艺简单，成本低廉，制剂稳定性良好，具有良好的释放度。其他还有CN101966164A、CN102125531A也公开了一些硝苯地平缓释片。

以上现有技术中公开的硝苯地平缓释片均是在硝苯地平加入常规缓释制剂的辅料制备而成，其缓释材料在缓释制剂中大量使用。硝苯地平容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，临床上反映以羟丙甲纤维素为骨架剂的缓释材料，在人体中崩解效果较差，当患者产生腹泻时，容易使原片随着排泄物一起从体内排出，使患者的治疗无法达到效果，导致患者服药依从性较低，也限制许多患者的使用。现有技术中硝苯地平缓释片仍然存在一些问题，比如溶出速度以及释放度指标上存在不足，药物释放无法满足临床需要。目前，国内外对于蒙脱石在药用缓释材料方面的研究，特别是作为聚乙二醇2000改性蒙脱石药用缓释材料的研究还未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种蒙脱石复合物缓释剂、硝苯地平缓释片，本发明还提供该缓释片的制备方法和应用。

发明的技术方案如下：

一种蒙脱石复合物缓释剂，由聚乙二醇2000分子链插入蒙脱石的纳米层间以增大层间距，并改善其片层的强亲水性界面环境，利于对药物分子的载入，按以下方法制备而成：取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入6～50％的聚乙二醇2000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

上述的蒙脱石复合物缓释剂在制备硝苯地平缓释片药物中的应用。

一种硝苯地平缓释片，该缓释片是由硝苯地平、缓释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂组成，其特征在于，所述缓释剂是聚乙二醇2000修饰的蒙脱石复合物。

上述蒙脱石复合物中，聚乙二醇2000分子链插层到蒙脱石层间，通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，在蒙脱石层内形成有机层，使蒙脱石层间距增大，且比表面积也进一步提高。详细的实验将在后面加以说明。例如实验例2聚乙二醇2000处理后的蒙脱石的衍射角由蒙脱石的5.9° 移向4.0° 。由布拉格方程可知，蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别为1.556nm和1.875nm。

以上所述硝苯地平缓释片中，优选的，粘合剂为聚维酮K30、润滑剂为硬脂酸镁、助流剂为二氧化硅；缓释剂蒙脱石复合物中的聚乙二醇2000用量是蒙脱石的6～50％质量比,缓释剂蒙脱石复合物的用量是硝苯地平的25～100％。

本发明提供以下更为优选的技术方案：

一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

进一步优选的：

一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

更进一步优选的：

A、一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

或者，

B、一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

或者，

C、一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

本发明所述的硝苯地平缓释片药物组合物，其中所述的缓释材料选自蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。

本发明所述的硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤；

(1)将硝苯地平、蒙脱石，粉碎过筛备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇2000，继续搅拌2～4h，离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(4)按照配比称取粘合剂加入步骤(2)制得的乙醇/水溶液中，升温至50～60℃搅拌直至溶解后得溶解物，备用；

(5)将硝苯地平加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗粒，备用；

(6)按照配比将润滑剂、助流剂与步骤(5)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的硝苯地平、过80～100目筛；所述的蒙脱石，过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(3)中蒙脱石加入纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；

根据本发明，优选的，步骤(3)中烘干温度为50～60℃，蒙脱石复合物的含水率为2～ 5wt％；粉碎过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(5)中所述干燥是在50～80℃条件下干燥1～4小时；所述的干颗粒的含水率为3wt％以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛；

所述的，所制备的硝苯地平缓释片应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性；

所述的，所制备的硝苯地平缓释片含量在效期内应不发生变化。

发明详述

本发明提供一种硝苯地平缓释片，该缓释片由硝苯地平、缓释剂聚乙二醇2000修饰的蒙脱石、粘合剂聚维酮K30、润滑剂硬脂酸镁、助流剂二氧化硅组成。在本发明的配方中，蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，经过聚乙二醇2000改性蒙脱石成蒙脱石复合物作为缓释材料。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放硝苯地平的目的。该缓释制剂能温和有效降血压，使药物在体内缓慢释放，维持稳态血药浓度，提高药物使用的安全性，提高患者的顺应性。由于硝苯地平对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在临床上常常发生腹泻、恶心、呕吐、胃胀等副作用，在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大硝苯地平缓释片临床的使用量。

因此，本发明还提供硝苯地平缓释片缓释片在制备治疗高血压药物中的应用。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：蒙脱石对硝苯地平的体外吸附实验

1、实验部分

(1)仪器和试剂

紫外分光光度计、超声波清洗器、光学读数分析天平、离心沉淀器、恒温水浴箱、硝苯地平、蒙脱石、聚乙二醇2000；

(2)硝苯地平含量测定

浓度和吸光度的关系：精密称取105℃干燥至恒重的纯品硝苯地平0.2g，用甲醇制成 100ml溶液。精密量取0.8、1.00、1.20、1.40、1.60、1.80、2.0ml，分别置1000ml的容量瓶中，用0.25％十二烷基硫酸钠溶液稀释至1000ml，摇匀，在237nm波长处测定吸光度。结果表明：溶液的浓度在1.6～4.0mg/L范围内的浓度与吸光度成正比，符合比尔定律(表1)。标准曲线绘制，见图1。

表1浓度与吸光度的关系

溶液mL	浓度mg/L	吸光度
			0.8	1.6	0.272
1.0	2.0	0.332
			1.2	2.4	0.392
1.4	2.8	0.443
			1.6	3.2	0.498
1.8	3.6	0.560
			2.0	4.0	0.617

(3)稳定性试验：浓度和吸光度关系项下的硝苯地平溶液，放置24h后再测定吸光度，结果无明显变化，证明本品水溶液稳定，时间对测定结果无影响。

(4)吸附性试验

蒙脱石吸附硝苯地平后的溶液：按前所述配制200mg/L硝苯地平溶液，精密量取1.2ml 此溶液置50ml容量瓶中。取蒙脱石50mg于烧杯中，加水l0ml搅拌成糊状，完全转移至上述盛有硝苯地平的容量瓶中，用甲醇定容50ml、摇匀，然后在超声波清洗器37℃水浴中振荡5min，取出放置1.5h，离心3h，取其清液，备用。

蒙脱石溶液：取50mg蒙脱石置50ml容量瓶中。加入水定容至刻度，振荡放置离心后，取其清液，备用。

吸附率计算：在硝苯地平的测定波长处，以蒙脱石溶液作为空白对照，测定加入蒙脱石后硝苯地平溶液的吸光度，在前硝苯地平吸光度-浓度之间的关系曲线所作标准曲线上找出对应的浓度，吸附率％＝(吸附前溶液浓度-吸附后溶液浓度/吸附前溶液浓度)×100％，结果见表2。

表2水溶液中蒙脱石对硝苯地平的吸附

2、结果分析

体外试验显示硝苯地平被蒙脱石吸收，吸附率43.75％，本试验充分表明，单纯使用蒙脱石作为缓释材料，会影响硝苯地平缓释片释放。

蒙脱石是可膨胀的层状硅酸盐无机物，为铝氧八面体层与硅氧四面体层交替排列结构。由于八面体层中部分铝离子被镁离子取代而带上负电荷，所以蒙脱石层间常常带有钠、钾、钙、氢等离子，这些离子可与其它带正电的离子交换。蒙脱石带有不饱和的负电荷，具有吸附正电荷的特性以及较强的阳离子交换能力。

硝苯地平化学名称为2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，分子结构式如下:

其中硝苯地平(2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯)中的1，4-二氢为活性氢，存在有阳离子交换，故能被蒙脱石吸附。

蒙脱石与硝苯地平的作用机理分为两个阶段，第一阶段是吸附过程，即在蒙脱石层间静电力和溶液扩散力的驱动下，硝苯地平分子首先被吸附在蒙脱石的片层表面，此过程包括物理和化学吸附两种方式。第二阶段是插层过程，蒙脱石晶体中的Si-O键和AL-0(0H)健在水介质中发生破裂，产生端面破键，AL³⁺的离解占优势，端面带负电，同时蒙脱石晶体中的AL3+、 Si4+等离子与硝苯地平分子结构中的-HC-NH-CH-以及-C＝O-键存在配位作用，从而插入到蒙脱石层间。也就是说，蒙脱石对硝苯地平的吸附是物理吸附、化学吸附和插层过程三种形式同时存在的行为。

实验例2：蒙脱石复合物对药物释放速率的影响实验

实验称取了蒙脱石复合物(相对硝苯地平质量份计)为23、35、47和60，分别称取硝苯地平80份，黏合剂聚维酮K30 7份，加入适量润滑剂，按照实施例中制备工艺制备硝苯地平缓释片。考察了不同蒙脱石复合物用量对硝苯地平片体外释放速率的影响，结果见图2,表3。

表3蒙脱石复合物用量对药物释放速率的影响

实验表明，随着蒙脱石复合物用量增加，药物释放速率有所下降。蒙脱石复合物是一种高分子材料，是缓释片中能够发生溶胀的唯一物质，其溶胀速度是控制药物释放的主要因素。随着蒙脱石复合物用量的增加，其溶胀速度减慢，故药物溶出速度也相应减慢。由图可见，用蒙脱石复合物用量为60份制备的片剂，在6h内药物释放量达71.64％，为了保证释药效果最好。本发明实验中均优选用蒙脱石复合物用量为23、35、47质量份。

实验例3：体外释放度的测定及释放机制的研究分析实验

1、仪器与药品：紫外可见分光光度计、溶出度试验仪；硝苯地平缓释片(实施例1、实施例 2、实施例3制备)

2、实验方法

硝苯地平缓释片质量以释放度为基础设计的综合评分y值(Y＝Q_8h-〔(Q_2h-40)²+(Q_4h-60)²〕^1/2)为筛选指标，根据国家硝苯地平药品质量标准规定，缓释片1h时释放应10％～35％， 3h时释放应为35％～65％，6h时释放应为70％以上，Q_1h和Q_3h越接近中间值为佳，〔(Q_1h-10)² +(Q_3h-35)²〕^1/2反映了1、3h时释放度的偏差，此偏差越小越佳；6h时应释放70％以上，Q_6h应越大越佳，故以综合评分y值与释放度指标共同描述其体外释放情况。测定硝苯地平处方的体外释放度，并对结果进行分析。结果详见图3；表4。

表4样品累计释放度

3、释放度的数据处理

应用零级、一级、Higuchi方程和威布尔分布分别对释放度(Q)和时间(t)进行拟合，得到线性方程：Q＝0.0552t+0.3513(r＝0.9680)；In(1-Q)＝-0.1387t-0.3477(r＝0.9934)；Q＝ 0.2203t^1/2+0.1527(r＝0.9929)；lg(1/1-Q)＝0.56961nt-0.8447(r＝0.9983)。从释放数据拟合结果可知，威布尔分布拟合的相关系数r＞0.9980，说明本制剂释药过程更符合威布尔分布。硝苯地平缓释片累积释放曲线详见图2。

结论分析：蒙脱石经聚乙二醇2000表面有机化处理后，比表面积变大的同时界面的性质也得到改善，使原料药硝苯地平顺利通过溶液插层法进入表面修饰后的有机蒙脱石中。蒙脱石载硝苯地平复合物在体外溶出过程中表现出较好的缓释效果，有机蒙脱石成为硝苯地平的缓释载体。

4、蒙脱石用聚乙二醇2000有机化处理分析

蒙脱石是膨润土的主要矿物成分，其性质与层间可交换性阳离子种类有很大关系。根据层间可交换性阳离子的种类，其中蒙脱石具有吸水率和膨胀倍数高、阳离子交换容量大、胶质价高等特性，本发明主要任务是开发蒙脱石作为硝苯地平药物的缓释载体，要求蒙脱石与药物分子间具有良好的接触界面。蒙脱石较强的亲水性表面和较高的层间库仑力都不利于其对药物分子的载入，为了改善蒙脱石与原料药的界面结合情况，需要对蒙脱石进行有机化修饰改性。

常规实验中对蒙脱石的表面改性处理是利用蒙脱石的离子交换反应进行的，一般采用阳离子型烷基季胺盐插层制备的纳米蒙脱石性能较好，但阳离子表面处理剂对人体有溶血现象等不利影响，不能作为药用辅料开发。在本实验中选用的聚乙二醇2000是一种中性高分子化合物，具有无毒、水溶、稳定等性能，作为药物辅料已经被中国药典所收载，在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，这样在蒙脱石层内将形成有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表面积也将进一步提高，见表5。

表5蒙脱石和蒙脱石复合物的理化性能

蒙脱石、与经过聚乙二醇2000对蒙脱石修饰后蒙脱石复合物的XRD衍射图见图4、图5。由图可以看出，经过聚乙二醇2000处理后的蒙脱石的衍射角由蒙脱石的5.9° 移向4.0° 。由布格拉方程可知，蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别为1.556nm和1.875nm，证实聚乙二醇2000分子链已插入蒙脱石的片层间进而改善其片层的表面环境，为载入硝苯地平提供有利条件。

对蒙脱石复合物而言，由聚乙二醇2000分子链插入蒙脱石的纳米层间增大层间距，与药物接触的表面积相应增多；同时其界面性质也由于聚乙二醇2000分子链的作用得到改善，为有机药物分子的载入提供了友好界面。实验结果表明蒙脱石复合物对载入硝苯地平的体外溶出具有一定的缓释作用，这主要是由于进入蒙脱石层间的药物分子受到了蒙脱石片层的限制以及聚乙二醇2000分子链的影响。

结论分析：蒙脱石经聚乙二醇2000 表面有机化处理后，层间距由1.556nm增大到1.875nm，比表面积变大的同时界面的性质也得到改善，使原料药硝苯地平顺利通过溶液插层法进入表面修饰后的蒙脱石复合物中。蒙脱石复合物载硝苯地平在体外溶出过程中表现出较好的缓释效果，蒙脱石复合物成为硝苯地平的缓释载体。

实验例4：与上市的产品释放度比较实验

硝苯地平为钙通道阻滞剂，临床上广泛用于治疗高血压、心绞痛。现对本发明实施例1 与国内上市的硝苯地平缓释片的溶出度进行考察，为评定和控制药品质量提供依据。

1、实验部分

(1)试剂与仪器

硝苯地平缓释片(实施例1制备)；硝苯地平缓释片上市产品。硝苯地平标准品，纯度 100％；无水乙醇、盐酸均为分析纯；智能溶出实验仪、紫外可见分光光度计；

2、方法和结果

(1)标准曲线的制备精取硝苯地平标准品0.1g，无水乙醇溶解，并稀释至50ml 。精密吸取1至100ml量瓶中，加入0 .1mol/L盐酸稀释至刻度，得到20μg/ml标准品贮备液。取标准品贮备液逐级稀释成15、10、5、2.5、1.0、0.5μg/ml标准溶液，236nm处测定吸光度以吸光度Y对浓度进行回归，得线性方程：

Y＝0.05518X+0.0077 r＝0.9999

含量测定取待测样品20 片，研细混匀，精密称定(相当于硝苯地平30mg)，加无水乙醇研细，分别定量转移到l00 mL量瓶中，无水乙醇稀释至刻度，摇匀，过滤精密量取续滤液 1ml至100ml 量瓶中，加0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，237nm的波长下测定吸光度。

(2)溶出度测定按中国药典2010年版第二部附录第一方法对硝苯地乎缓释片进行溶出度测定。溶出介质0.1mol/L盐酸900ml,温度(37±0.5)℃，转篮的转速为50r/min，避光操作取侍测样品6片分别称重后投入6个溶出杯内，以药片接触介质时开始计时，分别在1、2、 3、4、5、6、7h用含微孔滤膜的取样器取样，每次5ml(同时补充0.1mol/L的盐酸介质溶液5m1)，237nm处测定吸光度，结果见表6，图6；

表6与上市的产品释放度比较

因本品在水中几乎不溶，实验中需用无水乙醇溶解样品。硝苯地平遇光不稳定，所以实验全过程必须避光操作。从表5的结果来看，两组的缓释片的体外溶出度无显著性差异。硝苯地平缓释片(实施例1制备)、硝苯地平缓释片上市产品的溶出度均符合标准。

实验例5：单剂量口服硝苯地平缓释片的药动学及生物等效性实验

1、材料高效液相色谱仪、DAD二极管阵列检测器；参比制剂硝苯地平缓释片(20mg/片，青岛国风集团黄海制药有限责任公司)；受试制剂硝苯地平缓释片(实施例1)；硝苯地平对照品(山东司邦得制药有限公司,含量99.8％)；甲醇、乙腈为色谱纯；其他试剂均为分析纯。

2、受试对象22名健康男性志愿者，年龄(23±2)岁，体重(62±5)kg，身高(1.71±0.05)m，体重指数＝(体重/身高)均在20～24范围内；试验前经病史询问和体格检查等均为正常，且试验前2周及试验期间未服用任何药物并禁用烟酒及其它含咖啡因、柯柯碱、茶碱的饮料，避免剧烈运动。

3、试验方案

采用两制剂双周期交叉试验设计

将22名受试者随机分为两组，分别服用受试(T)制剂和参比(R)制剂。受试者于试验前 12h吃清淡晚餐后禁食，试验当日清晨空腹口服T制剂或R制剂20mg，用250mL温开水送服，服药后4h和10h统一进餐。受试者于服药前及服药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、 12、15、24、36h分别从上肢肘静脉取血3mL，置肝素抗凝管中放置30min，离心(8000r/min)10min分离血浆，置-20℃下冻存、备用。一周后交叉服药，重复试验。试验在避光条件下进行。

受试者血压心率测定分别测定

22名受试者在服药前、后各时间点血压、心率值，22名受试者服用两制剂后的平均血压/心率测定值与0时比较的血压/心率差值-时间曲线，见图2。结果显示，收缩压下降不明显，舒张压下降达1.19kPa，心率提高明显，最高达20次/min。经统计学分析，心率的变化与血药浓度呈直线相关性(r＝0.7401)，按a＝0.05水平，P＜0.01。见图7；

数据处理将22名受试者的经时血药浓度录入DAS(ver1.0)程序，分别得到两制剂硝苯地平的AUC_0-36h、AUC_0-∞、t1/2，Tmax、Cmax，Tmax进行非参数秩和检验，Cmax、AUC_0-36h、AUC_0-∞经对数转换后做方差分析，并经双向单侧t检验，两制剂的Tmax、Cmax、AUC_0-36h、AUC_0-∞差异均无显著性，双向单侧t检验表明，受试制剂的Cmax、AUC_0-36h、AUC_0-∞的90％可信限落在参比制剂的80～125％范围内，受试制剂的相对生物利用度(F＝AUC_0-36h.T/AUC_0-36h.R×100％) 为(104.4±40.1％)。结果表明，两制剂具有生物等效性。22名受试者口服单剂量两制剂后的平均血药浓度-时间曲线及主要药动学参数见图8、表7、表8。

表7健康受试者单剂量口服硝苯地平片后的主要药动学参数

表8健康受试者口服单剂量T药和R药20mg后主要药动学参数双向单侧t检验结果(α＝0.05)

硝苯地平的最低有效血药浓度为10～15μg/L，受试者口服20mg两种制剂后，2～15h 体内维持在有效血药浓度范围，体现了较好的缓释能力。硝苯地平在人体内经氧化机制代谢为脱氢硝苯地平，并被进一步代谢。本研究所测药动学参数与文献报道[1]接近，且在体内的吸收和代谢过程有显著的个体差异，Cmax为12.6～127.7μg/L、AUC_0-36h为64.2～670.8μ g.h/L，tl/2为2.5～21.6h，这与受试者体内肝药酶的变异较大有关，提示在进行该类试验时，应增加志愿者例数，以消除个体差异对试验结果的影响；同时，也提示临床服用该药应注意给药个体化。

实验例6：硝苯地平缓释片相容性试验

本发明硝苯地平缓释片药物研究过程中选用的蒙脱石与聚乙二醇2000作为缓释材料，尤其是新的辅料在处方中的应用，需进行原辅料的相容性试验，原辅料相容性试验如下；

将原料与所选辅料按一定比例物理混合，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：

1；高温条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样，其中蒙脱石复合物按实施例1方法制备；检验结果见表9。

表9原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天

经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。水分检查结果显示随时间延长而降低。

以上结果表明硝苯地平在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。

2；高湿条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天取样，测定各项指标，其中蒙脱石复合物按实施例1方法制备；结果见表10。

表10原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天

经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。因本法为物料暴露于高湿条件下，故部分项目水分有所增加。

以上结果表明硝苯地平在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。

3；光照条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样，测定各项指标，其中蒙脱石复合物按实施例1方法制备；结果见表11。

表11原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天

经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状未有改变、但有关物质有较大所增加，已超出硝苯地平的有关物质限度。含量均无变化。

以上结果表明硝苯地平在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性较差。根据硝苯地平原料的理化性质，硝苯地平在强光下不稳定，因避光保存。

经原辅料相容性试验显示三种试验条件下，所有样品各项主要指标与原料比较均无明显变化，表明硝苯地平与上述辅料在避光保存均具有较好相容性，所选辅料合理。

实验例7：硝苯地平缓释片的长期稳定性试验

将实施例1的硝苯地平缓释片在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察硝苯地平缓释片在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用铝塑包装、外套铝箔包装的药品包装硝苯地平缓释片样品，放置于25℃±2℃,相对湿度60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表12。

表12硝苯地平缓释片的长期试验

结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化。

表明硝苯地平缓释片在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

本发明的硝苯地平缓释片药物中的缓释剂采用蒙脱石与聚乙二醇2000制成的蒙脱石复合物；利用蒙脱石阳离子交换性和吸水膨胀性，以及蒙脱石经聚乙二醇2000表面有机化处理后，这两种辅料的协同作用，从而使硝苯地平缓释片药物释放度好，并且工艺简便，工业化程度高，辅料使用少；生产成本低。

本发明的硝苯地平缓释片药物安全、高效、质量可控、使用方便，该缓释片与现有技术相比有如下显著的有益效果：

1、本发明的硝苯地平缓释片药物配方应用蒙脱石为缓释剂，使得缓释片中大幅度的减少辅料的种类和使用量，释放度显著改善，并且缓释片稳定性好，工艺简便；

2、本发明中选用的聚乙二醇2000是一种中性高分子化合物，具有无毒、水溶、稳定等性能，作为药物辅材已经被中国药典2010版所收载，在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇2000分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，这样在蒙脱石层内将形成亲水的有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表面积也将进一步提高，形成聚乙二醇2000/蒙脱石插层复合物，其聚乙二醇2000结构逐渐由链状过渡到立体交链状，空间位阻效应起到主导作用，阻碍蒙脱石的吸附性，使蒙脱石离子交换性得到有效的控制，使蒙脱石释放度显著改善；

3、由于硝苯地平对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在本发明中加入蒙脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大硝苯地平缓释片临床的使用量。

综上所述，本发明提供了一种硝苯地平缓释片药物，极大地改善了释放度；在确保硝苯地平缓释片药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不受影响，具有重大的创新突破，市场前景良好。

附图说明

图1是蒙脱石对硝苯地平的体外吸附实验，横坐标为浓度，纵座标为吸光度；

图2是蒙脱石复合物对药物释放速率的影响曲线图，横坐标为时间，纵座标为释放度；

图3是硝苯地平缓释片(实施例1、实施例2、实施例3制备)释放度曲线图，横坐标为时间，纵座标为释放度；

图4是蒙脱石X-射线衍射谱图，其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图5是经过聚乙二醇2000对蒙脱石修饰后蒙脱石复合物的X-射线衍射谱图，其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图6是硝苯地平缓释片与上市的产品释放度比较实验释放度曲线图，横坐标为时间，纵座标为释放度；

图7是单剂量口服硝苯地平缓释片前、后各时间点血压、心率值等曲线图，横坐标为时间，纵座标为血压、心率值；

图8是受试者口服单剂量两制剂后的平均血药浓度-时间曲线图，横坐标为时间，纵座标为血药浓度。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例中原辅料来源说明如下：

原辅料名称	生产企业	执行标准
			硝苯地平	常州四药制药有限公司	中国药典2010年版二部
蒙脱石	山东仙河制药有限公司	中国药典2010版增补版
			聚乙二醇2000	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
硬脂酸镁	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
			二氧化硅	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
药用乙醇(95％)(W/W)	湖南尔康制药股份有限公司	中国药典2010版二部
			纯化水	山东司邦得制药有限公司	中国药典2010版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下:

万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、摇摆式颗粒机(型号YK320)、热风循环烘箱(型号CT-Ⅲ)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。

全自动双出料高速压片机(型号GZPS-49)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例1、一种硝苯地平缓释片制备方法

1、硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取硝苯地平、蒙脱石，将硝苯地平粉碎过100目筛、蒙脱石粉碎过325目筛，备用；

(2)将95％的药用乙醇加入纯化水配制成75(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理：取蒙脱石加到纯化水中；其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W) 质量百分比，分散2h，随后加入聚乙二醇2000，继续搅拌2h。离心分离，在50～60℃烘干粉碎，过325目筛得蒙脱石复合物，测定水分在5wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入75(W/W)乙醇/水溶液中，升温50～60℃搅拌，至止溶解后得溶解物，备用；

(5)硝苯地平加入步骤(3)后，进行混合均匀，然后将步骤(4)加入；制成适宜软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在50～55℃条件下干燥3小时；颗粒水分控制在3wt％以下，过20目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到硝苯地平缓释片。

实施例2、一种硝苯地平缓释片制备方法

1、硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取硝苯地平、蒙脱石，将硝苯地平粉碎过80目筛、蒙脱石粉碎过350目筛，备用；

(2)将95％的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W) 质量百分比，分散4h，随后加入聚乙二醇2000，继续搅拌4h。离心分离，在50～60℃烘干粉碎，过350目筛得蒙脱石复合物，测定水分在2wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入80％(W/W)乙醇/水溶液，升温50～60℃搅拌，至止溶解后得溶解物，备用；

(5)硝苯地平加入步骤(3)后，进行混合均匀，然后将步骤(4)加入；制成适宜软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在55～60℃条件下干燥2小时；颗粒水分控制在3wt％以下，过40目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到硝苯地平缓释片。

实施例3、一种硝苯地平缓释片制备方法

1、硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取硝苯地平、蒙脱石，将硝苯地平粉碎过90目筛、蒙脱石粉碎过330目筛，备用；

(2)将95％的药用乙醇加入纯化水配制成78％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱石：纯化水＝1：10(W/W) 质量百分比，分散3h，随后加入聚乙二醇2000，继续搅拌3h。离心分离，在50～60℃烘干粉碎，过330目筛得蒙脱石复合物，测定水分在3wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入78％(W/W)乙醇/水溶液，升温50～60℃搅拌，至止溶解后得溶解物，备用；

(5)硝苯地平加入步骤(3)后，进行混合均匀，然后将步骤(4)加入；制成适宜软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在65～80℃条件下干燥1小时；颗粒水分控制在3wt％以下，过30目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到硝苯地平缓释片。

Claims (9)

1.一种硝苯地平缓释片，该缓释片是由硝苯地平、缓释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂组成，其特征在于，所述缓释剂是按照如下方法制备的聚乙二醇2000修饰的蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入6～50％的聚乙二醇2000，升温至50～60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得；缓释剂蒙脱石复合物的用量是硝苯地平的25～100％。

2.如权利要求1所述的一种硝苯地平缓释片，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

3.如权利要求2所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

4.如权利要求3所述的硝苯地平缓释片，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

A、一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

或者，

B.一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

或者，

C.一种硝苯地平缓释片，由以下原料按质量份制成：

5.如权利要求2～4任一所述的硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤；

(1)将硝苯地平、蒙脱石，粉碎过筛备用；

(2)将95％W/W的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％W/W乙醇/水溶液，备用；

(3)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇2000，继续搅拌2～4h，离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(4)按照配比称取粘合剂加入步骤(2)制得的乙醇/水溶液中，升温至50～60℃搅拌直至溶解后得溶解物，备用；

(5)将硝苯地平加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4)制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗粒，备用；

(6)按照配比将润滑剂、助流剂与步骤(5)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

6.如权利要求5所述的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的硝苯地平过80～100目筛；所述的蒙脱石过325～350目筛。

7.如权利要求5所述的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(3)中蒙脱石加入纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水＝1：10；步骤(3)中烘干温度为50～60℃，蒙脱石复合物的含水率为2～5wt％；粉碎过325～350目筛。

8.如权利要求5所述的硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述干燥是在50～80℃条件下干燥1～4小时；所述的干颗粒的含水率为3wt％以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛。

9.如权利要求1～4任一所述的硝苯地平缓释片在制备治疗高血压病药物中的应用。