CN102451158A - 尼莫地平-SiO2纳米球及其制备和应用 - Google Patents

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逄秀娟
曹倬
常笛
杨赛溶
王思玲
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及尼莫地平-SiO2纳米球及其制备和应用。本发明通过将尼莫地平载入SiO2介孔中空纳米球载体中制备出尼莫地平-SiO2纳米球，所述的尼莫地平和SiO2介孔中空纳米球的投料比为1∶1～10。其通过如下方法制备：取适量尼莫地平，精密称定，溶解于5mL无水乙醇中，加入适量SiO2介孔中空纳米球载体，使尼莫地平和SiO2介孔中空纳米球载体的投料比为1∶1～10，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。尼莫地平-SiO2纳米球能够使其体外溶出度迅速显著增加，从而解决了尼莫地平因溶出度小导致生物利用度低的缺点。

Description

尼莫地平-SiO2纳米球及其制备和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种尼莫地平-SiO2纳米球及其制备和应用。
背景技术
尼莫地平(Nimodipine，NMD)是第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，化学名为(±)异丙基-2-甲氧乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。本品为淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭、无味。
SiO2介孔中空纳米球具有低密度、低毒性、高比表面积、高稳定性和表面渗透性的特性，其内部中空部分可以作为载体容纳药物分子，同时其表面可吸附药物使药物得到完全的分散。
尼莫地平不溶于水及其水性介质，其口服制剂在体外水中溶出较慢，从而导致其生物利用度低。SiO2介孔中空纳米球作为新兴纳米材料载体的一种，是提高难溶性药物体外溶出速率有效的方法之一。本课题受国家重点基础研究发展规划(即973计划)资金资助，采用适当的方法，选择适宜的辅料和工艺，制备出一种尼莫地平-SiO2纳米球，可显著提高尼莫地平的体外溶出速率。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高难溶性药物体外溶出速率的有效方法。本发明采用尼莫地平为难溶性药物的模型药，使其载入SiO2介孔中空纳米球载体制成尼莫地平-SiO2纳米球；所述的尼莫地平和SiO2介孔中空纳米球的投料比为1∶1～10。
本发明的尼莫地平-SiO2纳米球可按下述方法制备：取适量尼莫地平，精密称定，溶解于5mL无水乙醇中，加入适量SiO2介孔中空纳米球载体，使尼莫地平和SiO2介孔中空纳米球载体的投料比为1∶1～10，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
所制备的尼莫地平-SiO2纳米球，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂等剂型。其中片剂和胶囊剂，可加入助流剂和润滑剂，包括滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶或它们的混合物，用量为处方量的0.1～5％；可加入崩解剂，包括干淀粉5～20％、羧甲基淀粉钠1～6％、交联聚维酮0.5～6％或低取代羟丙基纤维素2～5％；可加其它辅料，包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精或它们的混合物，用量占处方量的15～60％。
本发明采用示差扫描量热法(DSC)实验对尼莫地平原料药、SiO2介孔中空纳米球载体及尼莫地平-SiO2纳米球进行考察。从热分析曲线图可知，SiO2介孔中空纳米球及尼莫地平-SiO2纳米球的热分析图谱中无尼莫地平原料药的吸收峰，此比例的尼莫地平-SiO2纳米球的X射线衍射图谱中也没有结晶衍射峰，表明尼莫地平药物以分子状态或无定型分散于载体中。
本发明采用体外溶出度试验测定药物溶出的情况，结果表明其在体外溶出情况良好，较原料药有明显改善，具有明显的速释效果，结果如下：
1.体外溶出度试验按中国药典2005年版二部附录XC第二法测定药物体外溶出度，溶出介质为蒸馏水、pH4.5醋酸盐缓冲液、0.3％SDS溶液，转速75rmp，温度37±5℃。
2.体外溶出度试验结果表明本发明尼莫地平-SiO2纳米球5min体外累积溶出百分率可以超过80％，较原料药有显著提高且具有明显的速释效果。
将本发明尼莫地平-SiO2纳米球，平摊于平皿中，放在相对湿度RH75％，40℃的保干器中，放置三个月，测定溶出度。结果发现尼莫地平-SiO2纳米球溶出度无明显变化。X射线衍射图谱表明，此分散物经RH75％，40℃条件下贮存三个月后药物仍以无定型状态存在，这是其溶出度无显著变化的根本原因。这充分说明尼莫地平-SiO2纳米球稳定，无老化现象。
附图说明
图1为SiO2介孔中空纳米球的DSC曲线。
图2为尼莫地平原料药的DSC曲线。
图3为尼莫地平-SiO2纳米球的DSC曲线。
图4为尼莫地平-SiO2纳米球的累计溶出曲线。
具体实施方式：
实施例1：
称取24mL蒸馏水和36mL无水乙醇，加入2g纳米CaCO3颗粒，超声30分钟。加入0.5gCTAB和10mL氨水，低速搅拌1小时。加入1.86mL TEOS，继续搅拌2小时后室温陈化12小时。加入乙酸溶液(HAc∶H2O＝1∶10)550mL，低速搅拌8小时。将体系滤过，滤过的沉淀物用蒸馏水和乙醇洗至中性，于75℃烘箱中干燥8小时(过夜)，之后放入马弗炉中，于550℃煅烧6小时，取出待冷却后过筛，即得本发明所采用的SiO2介孔中空纳米球载体。
实施例2：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入50.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例3：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入100.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例4：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入150.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例5：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例6：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入250.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例7：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入300.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例8：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入350.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例9：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入400.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例10：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入450.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例11：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入500.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。、
实施例12：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于10mL无水乙醇中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例13：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL二氯甲烷中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例14：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL丙酮中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例15：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL甲醇中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，80℃水浴烘干后放于烘箱中烘干5小时，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例16：
精密称取50.0mg尼莫地平，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，充分搅拌均匀，135℃煅烧5分钟，取出冷却至室温，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例17：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，旋转蒸发烘干，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例18：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，喷雾干燥烘干，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。
实施例18：
精密称取50.0mg尼莫地平，溶解于5mL无水乙醇中，加入200.0mg的SiO2介孔中空纳米球载体，低速搅拌3小时，冷冻干燥烘干，即得本发明的尼莫地平-SiO2纳米球。

Claims (6)

1.一种尼莫地平-SiO2纳米球，其特征是：由活性成分尼莫地平和SiO2介孔中空纳米球载体材料组成，尼莫地平和SiO2介孔中空纳米球载体材料的重量比为1∶1～10。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平-SiO2纳米球其特征是：活性成分还可以是难溶性、极微溶性或微溶性药物，或是尼莫地平和其它成分组成的复合物。
3.如权利要求1所述的尼莫地平-SiO2纳米球的制备方法，其特征是：通过熔融法、溶剂分散法或研磨法制备。
4.根据权利要求3所述的尼莫地平-SiO2纳米球的制备方法，其特征是：共沉淀法、溶剂分散法、溶剂熔融法所用有机溶剂为无水乙醇、二氯甲烷、丙酮和甲醇中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的尼莫地平-SiO2纳米球的制备方法，其特征是：共沉淀法，溶剂分散法除去溶剂的方法包括直接烘箱加热烘干法、旋转蒸发法、喷雾干燥法和冷冻干燥法。
6.根据权力要求1所述的尼莫地平-SiO2纳米球其特征是：尼莫地平-SiO2纳米球可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或栓剂。
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