TWI381835B - 經修飾釋放之含１-〔（３-羥基-金剛烷-１-基胺基）-乙醯基〕-吡咯啶-２（ｓ）-腈調配物 - Google Patents

經修飾釋放之含１-〔（３-羥基-金剛烷-１-基胺基）-乙醯基〕-吡咯啶-２（ｓ）-腈調配物 Download PDF

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Description

經修飾釋放之含1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈調配物
本發明係有關一種包含二肽基肽酶IV抑制劑(DPP－IV)之持續釋放製劑，其適用於預防或治療糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、關節炎、骨質疏鬆症與其他疾病。
DPP－IV為一種適用於治療糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、關節炎、骨質疏鬆症與其他疾病之藥物，因為其可抑制血漿中似胰增血糖素肽－I(GLP－I)之去活化作用並提高其內分泌作用(WO 02/062,764、WO 01/55105、WO 02/02560)。
然而，如下文詳細說明，有時候不一定需要強力抑制活體內DPP－IV活性。
例如：已知DPP－IV抑制劑會因O物質而加血管放鬆作用，且當治療慢性鼻竇炎時，會提高DPP－IV活性，因為慢性鼻竇炎患者之鼻黏膜之DPP－IV活性與鼻黏膜上發炎細胞密度程相反關係(例如：FASEB J.,2002,16：1132－1134)。因此，不需要強力抑制併發慢性發炎之患者之DPP－IV活性，因為會造成發炎惡化。
已知選擇性DPP－IV活性對葡萄糖穩衡很重要，因為GLP－I(9－36)醯胺(係GLP－I受到DPP－IV作用之代謝物)會降低血糖濃度(Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2002,282：E873－E879)。
此外，已知採用干擾素－α治療C型肝炎患者時，嚴重之抑鬱與焦慮症與血清中DPP－IV活性下降有關(例如：Mol.Psychiatry,2001,6：475－480)。
目前仍有病例不一定需要在活體內強力抑制DPP－IV活性，本發明者認為需要發展出一種可適當抑制DPP－IV活性且亦提供優異方便性或適應性之製劑。
本發明者在本文中揭示一種供此等目的用之經修飾釋放1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈調配物。1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈MR為一種LCM設計。1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈為具口服活性，二肽基肽酶IV抑制劑係用於改善II型糖尿病之血糖控制。由於1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈對濕度敏感，因此市售調配物(MF)發展重點之一為產物安定性。水解作用為1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈之主要降解途徑。已知1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈之安定性受錠劑中初始水份含量、賦形劑本身高度含水量與錠劑中賦形劑含量(藥物含量%)影響。目前有效之FMI 1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈調配物為一種藥物含量25%之DC(直接壓縮)錠劑。
基於1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈對水之敏感性，臨床使用型式(CSF)與市售調配物(MF)發展計畫著重於不需要使用水之計畫，如：直接壓縮法。
1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈歸類為II類，因此不需要特殊操作法。1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈之MSDS位於KSO資料庫。
1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈DS對水份敏感。需要極緊密包裝。目前再次試驗日期為在25℃下保存30個月。
已知患者對藥物療法之依賴性與投藥頻率間接相關，亦即一天投藥一次(OD)之療程相較於一天投藥兩次(BID)之療程產生較高依賴性。LAF237目前所取得大多數資料來自LAF237之立即釋放(IR)調配物BID試驗。
50毫克IR BID劑量改用OD修飾釋放劑量替代時，對治療患者提供投藥方便性及提供新穎OD產物之雙重利益。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物，其可壓縮，較佳為直接壓縮，形成具有適當硬度/脆性、可接受之崩解時間、對水份低敏感度、改善安定性、可接受之溶解型態與在所治療患者中改善之藥物動力學型態之錠劑。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物，其中每錠包含下列成份：(a)作為活性成份之化合物，其中該化合物如下式： 其中R為經取代之金剛烷基，n為0至3之整數；或其醫藥上可接受之鹽；(b)呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素；(c)微晶纖維素；與(d)硬脂酸鎂。
本發明亦提供一種醫藥錠劑調配物，其中每400毫克錠劑包含下列成份：(a)1-[(3-羥基-金剛烷-1-基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2(S)-腈或其醫藥上可接受之鹽；(b)含量約160毫克之羥丙基甲基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)；(c)含量約120毫克之微晶纖維素；(d)含量約16毫克之乳糖；及(e)含量4毫克之硬脂酸鎂。
本發明亦提供一種醫藥錠劑調配物，其中每錠包含下列成份：(a)作為活性成份之化合物，其中該化合物如下式： 其中R為經取代之金剛烷基與n為0至3之整數；或其醫藥上可接受之鹽；及(b)呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素。
 術語
"DPP-IV抑制劑"指可抑制DPP-IV酵素活性之化合物[依IUBMB分類；EC3.4.14.5]。該化合物可為肽類或非肽類。只要DPP-IV抑制劑仍保有其抑制活性，其投與活體內之前與之後之型式可能不同。亦即DPP-IV抑制劑可能為"活性代謝物"，其在活體內經過代謝作用後產生結構變化而具有DPP-IV抑制活性。此外，DPP-IV抑制劑可為一種"前藥"，其在活體內之生理條件經過酵素、胃酸，等等反應，形成活化型。此外，DPP-IV抑制活性可利用例如：Raymond等人之方法(Diabetics,1998,47：1253-1258)證實。
DPP-IV抑制劑之明確實例包括
(1)說明於WO 02/062764之如下式化合物： (其中A環為可經取代之5－至10－員芳香環；R1 與R2 分別為可經取代之相同或相異烴基，或可經取代之雜環基；X為一鍵結、－O－、－S－、－SO－、－SO2 －或－NR3 －(R3 為氫原子或可經取代之烴基)；與L為二價烴基)。
式(I)所代表化合物可為無水或水合物質，及前藥。
該式(I)所代表化合物之合適實例包括下列化合物。
化合物I－a
一種化合物，其中A環為可能具有1或2個選自下列之取代基之苯環：1)氰基；2)C1 － 1 0 烷基(較佳為乙基)或C2 － 1 0 烯基(較佳為乙烯基)，其可分別經胺甲醯基或羧基取代；3)羥基，其可經取代(較佳為1－10C烷氧基(較佳為甲氧基、異丙氧基)，其可具有1至3個選自下列之取代基：胺甲醯基、羧基與2－5C烷氧基羰基(較佳為甲氧基羰基)；羥基；7－13C芳烷基氧基(較佳為苯甲基氧))(更佳為胺甲醯基甲氧基)；4)醯基(較佳為C1 － 6 烷基－羰基(較佳為乙醯基)、胺甲醯基、單－或二－(C1 － 6 烷基，其可具有1至3個選自下列之取代基：鹵原子與C1 － 6 烷氧基－羰基)－胺甲醯基(較佳為甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、三氟乙基胺甲醯基、乙氧基羰基甲基胺甲醯基，等等)、C3 － 1 0 環烷基－胺甲醯基(較佳為環丙基胺甲醯基)、C7 － 1 3 芳烷基－胺甲醯基(較佳為苯甲基胺甲醯基)、可經羥基取代之含氮雜環－羰基(較佳為吡咯啶基羰基、哌啶基羰基)、C1 － 6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)、C1 － 6 烷基亞磺醯基(較佳為甲基亞磺醯基)、羧基、C1 － 6 烷氧基羰基(較佳為甲氧基羰基)與硫胺甲醯基)；5)可經取代之胺基(較佳為胺甲醯基胺基)；6)硫醇基(較佳為經胺甲醯基取代之1－10C烷基硫(較佳為甲基硫)；7)可經取代之雜環基(芳香系雜環基(較佳為呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、三唑基)或非芳香系雜環基(較佳為二氧代異吲哚、5－氧代二唑－3－基、5－氧代噻二唑3－基)，其分別可具有1或2個最好選自下列之基團取代：C1 － 6 烷基(其可經1至3個鹵原子取代，較佳為甲基、三氟甲基)、羧基、2－8C烷氧羰基(較佳為乙氧羰基)、氰基、胺甲醯基、胺基、單－或二－C2 － 1 0 烷醯基胺基(例如：乙醯基胺基、異戊烯基胺基)、C1 － 1 0 烷氧基－羰基胺基(例如：甲氧基羰基胺基)、胺甲醯基胺基、單－或二－C1 － 1 0 烷基－胺甲醯基肽基(例如：甲基胺甲醯基胺基、二甲基胺甲醯基胺基)、C6 － 1 4 芳基－羰基胺基(例如：苯甲醯基胺基)、C3 － 1 0 環烷基－羰基胺基、C7 － 1 3 芳烷基氧羰基胺基、二甲基磺醯基胺基)、單－或二－C1 － 1 0 烷基磺醯基胺基(例如：甲基磺醯基胺基、二甲基磺醯基胺基)、C6 － 1 4 芳基磺醯基胺基與C1 － 6 烷氧基－胺甲醯基胺基(例如：甲氧基胺甲醯基胺基)；8)苯環，其可具有1或2個選自脒基之取代基；R1 為4－10C烷基(較佳為異丁基、新戊基)或4－10C環烷基烷基(較佳為環丙基甲基)；R2 為6－14C芳基(較佳為苯基)，其可具有1或2個選自下列之取代基：鹵原子(較佳為氟、氯)與C1 － 6 烷基(較佳為甲基)；X為一鍵結；與L為C1 － 1 0 伸烷基(較佳為－CH2 －)。
化合物I－b
一種化合物，其中A環為可具有1或2個選自下列取代基之苯環：1)C1 － 1 0 烷基(較佳為乙基)或C2 － 1 0 烯基(較佳為乙烯基)，其可分別經2－8C烷氧羰基(較佳為乙氧羰基)或胺甲醯基取代；2)羥基，其可經取代(較佳為1－10C烷氧基(較佳為甲氧基)，其可經胺甲醯基取代；更佳為胺甲醯基甲氧基)；3)醯基(較佳為胺甲醯基、硫胺甲醯基、羧基)；4)雜環，其可經取代(芳香系雜環基(較佳為呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、三唑基)或非芳香系雜環基(較佳為5－氧代二唑－3－基)，其可具有1或2個較佳為選自下列之取代基：C1 － 6 烷基(較佳為甲基)、羧基、2－8C烷氧基羰基(較佳為乙氧羰基)、氰基、胺甲醯基、胺基、單－或二－C2 － 1 0 烷醯基胺基(例如：乙醯基胺基、異戊醯基胺基)、C1 － 1 0 烷氧基－羰基胺基(例如：甲氧基羰基胺基)、胺甲醯基胺基、單－或二－C1 － 1 0 烷基－胺甲醯基胺基(例如：甲基胺甲醯基胺基、二甲基胺甲醯基胺基)、C6 － 1 4 芳基－羰基胺基(例如：苯甲醯基胺基)、C3 － 1 0 環烷基－羰基胺基(例如：甲基磺醯基胺基、二甲基磺醯基胺基)、C6 － 1 4 芳基磺醯基胺基與C1 － 6 烷氧基－胺甲醯基胺基(例如：甲氧胺甲醯基胺基))；R1 為4－10C烷基(較佳為異丁基、新戊基)或4－10C環烷基烷基(較佳為環丙基甲基)；R2 為1－10C烷基(較佳為丁基)，其可經1至3個鹵原子取代；X為－O－；與L為C1 － 1 0 伸烷基(較佳為－CH3 －)。
式(I)所代表化合物中，較佳者尤指：1－[2－[(5－氰基吡啶－2－基)胺基]乙基胺基]乙醯基－2－氰基(S)－吡咯啶酮；1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈；2－[3－(胺基甲基)－4－丁氧基－2－異丁基－1－氧代－1,2－二氫－6－異喹啉基[－1,3－噻唑－4－腈；2－[3－(胺基甲基)－4－丁氧基－2－異丁基－1－氧代－1,2－二氫－6－異喹啉基]－1,3－噻唑－4－羧酸；2－[3－(胺基甲基)－4－丁氧基－2－異丁基－1－氧代－1,2－二氫－6－異喹啉基]－1,3－噻唑－4－羧醯胺；2－[3－(胺基甲基)－4－丁氧基－2－異丁基－1－氧代－1,2－二氫－6－異喹啉基]－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯；(E)3－[3－(胺基甲基)－4－丁氧基－2－異丁基－1－氧代－1,2－二氫－6－異喹啉基]－2－丙醯胺；(E)－3－[3－(胺基甲基)－2－異丁基－4－苯基－1－氧代－1,2－二氫－6－異喹啉基]－2－丙醯胺；3－(胺基甲基)－2－異丁基－1－氧代－4－苯基－1,2－二氫－6－異喹啉羧醯胺；2－{[3－(胺基甲基)－2－異丁基－4－苯基－1－氧代－1,2－二氫－6－異喹啉基]氧}乙醯胺。
(2)說明於WO 95/15309等等之如下式代表之化合物 (其中f為1或2；g為0、1或2；X為－CH2 －、－O－、－S－、－SO－、－SO2 －或－NR3 －(R3 為氫原子或C1 － 6 烷基)；R為氫原子、氰基、－CHO、－B(OH)2 、P(O)(O－R3 )、CC－R4 或CH＝N－R5 (R4 為氫原子、氟原子、C1 － 6 烷基、氰基、硝基、－OR3 、－CO2 R3 或－COR3 (R3 如上述相同定義)；R5 為苯基、羥基、－OR3 、－OCOR3 或苯甲基氧基(R3 如上述相同定義)；與A代表可經取代之胺基酸殘基)。
式中，R3 所代表之C1 － 6 烷基包括例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1－乙基丙基、己基、異己基、1,1－二甲基、2,2－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、2－乙基丁基，等等。
由A代表之"可經取代之胺基酸殘基"中之胺基酸殘基包括構成α－或β－胺基酸之羧基之OH已自此等胺基酸中排除後之基團。
本文中，α－胺基酸包括例如：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、麩醯胺、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、瓜胺酸、鳥胺酸、高碳半胱胺酸，等等。
β－胺基酸包括例如：β－丙胺酸、β－胺基環丙酸、β－胺基環丁酸、β－胺基環戊酸、β－胺基環己酸、β－胺基環庚酸、β－胺基環辛酸。β－胺基酸之構成胺基酸碳鏈中可能具有不飽和鍵。
如上述α－與β－胺基酸可呈任一D－、L－與DL－型，較佳為天然L型。
該胺基酸殘基可能在構成胺基酸側鏈之胺基上具有1或2個取代基。
該"取代在胺基上"較佳為包括可經取代之烴基及可經取代之哌啶基。
"可經取代之烴基"中之烴基包括例如：C1 － 6 烷基、C3 － 1 2 環烷基、C2 － 6 烯基、C3 － 1 2 環烯基、C2 － 6 烯基、C4 － 1 2 環烷二烯、C6 － 1 4 芳基(較佳為苯基)、C7 － 1 5 芳烷基(較佳為苯甲基、苯乙基)、金剛烷基、雙環[2,2,1]庚基、雙環[3,1,1]庚基，等等。
烴基可在可取代之位置上具有1至3個取代基，此等取代基包括例如：鹵原子(較佳為氟、氯)；氰基；可經醯基取代之羥基；羥基甲基；可經1至3個鹵原子(較佳為氟)取代之C1 － 6 烷氧基；與可經C6 － 1 4 芳基(其可經取代)或雜環基(其可經取代)單－或二－取代之胺基。
本文中，"可經醯基取代之羥基"上之醯基包括例如：該化合物I－a中A環所例舉之取代基。
"可經取代之C6 － 1 4 芳基"之C6 － 1 4 芳基包括例如：苯基或萘基。
"可經取代之雜環基"之雜環基包括例如：吡啶基、嘧啶基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基，等等。
C6 － 1 4 芳基與雜環基可在可取代之位置上具有1至3個取代基，此等取代基包括例如：鹵原子(較佳為氟、氯、溴)；氰基；硝基；C1 － 6 烷基；可經1至3個鹵原子(較佳為氟)取代之C1 － 6 烷氧基；羧基；胺甲醯基；C1 － 6 烷基磺醯基(較佳為甲磺醯基)；可經C1 － 6 烷基單－或二－取代之胺基磺醯基(較佳為二甲基胺基磺醯基)。
該"可經取代之烴基"上特別佳取代基為5－硝基－2－吡啶基胺基、5－氰基－2－吡啶基胺基、2－嘧啶基胺基、2－吡唑基胺基，等等。
該"可經取代之哌啶基"上之取代基包括例如：C1 － 6 烷基；羥基甲基，該"可經C6 － 1 4 芳基(其可經取代)或雜環基(其可經取代)單－或二－取代之胺基"所例舉"可經取代之C6 － 1 4 芳基"與"可經取代之雜環基"。取代基數目為例如：1至3個。
該"胺基酸側鏈上之取代基"包括例如：可經取代之烴基、羥基、可經1至3個鹵原子(較佳為氟)取代之C1 － 1 0 烷氧基、醯基與可經取代之胺基，等等。
本文中，該"可經取代之烴基"中之烴基包括例如：C1 － 1 0 烷基、C3 － 1 2 環烷基、C2 － 1 0 烯基、C3 － 1 2 環烯基，等等。
烴基可在可取代之位置上具有1至3個取代基，此等取代基包括例如：胺基、C1 － 6 烷基－羰基胺基(較佳為乙醯基胺基)、羥基、C1 － 6 烷氧基、雜環基(較佳為吡啶基)，等等。
該"醯基"較佳為可經取代之含氮雜環－羰基。"可經取代之含氮雜環"包括含氮雜環((較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑，等等)，其可具有1至3個選自下列之取代基，例如：鹵原子(較佳為氟、氯、溴)、氰基、硝基、可經1至3個鹵原子(較佳為氟)取代之C1 － 6 烷基(例如：三氟甲基)、C1 － 6 烷氧基、可經C1 － 6 烷基單－或二－取代之胺基、羥基、羧基、與C1 － 6 烷基－氧羰基。
該"可經取代之胺基"上之取代基包括C1 － 6 烷基，等等，其可具有1至3個選自下列之取代基，例如：羧基、胺甲醯基、C1 － 6 烷基－氧羰基與含氮雜環基(較佳為吡啶基)。此等取代基可與位於胺基酸側鏈上之羥基、羧基、胺基，等等偶合。
該式(II)所代表化合物實例包括N－(N'－經取代之甘胺醯基)－2－氰基－吡咯啶衍生物，如：(2S)－1－{{{2－[(5－氰基吡啶－2－基)胺基]乙基}胺基}乙醯基}－2－氰基－吡咯啶(DPP－728)(說明於WO 98/19998)，由下式代表：
(2S)－1－{[(3－羥基－1－金剛烷基)胺基]乙醯基}－2－氰基－吡咯啶(1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈)(亦稱為LAF237或維格利汀(vildagliptin))(說明於WO 00/34241，由下式代表：
(2S)－1－{{{2－[(嘧啶－2－基哌啶－4－基}胺基}－乙醯基－2－氰基－吡咯啶(說明於WO 02/30890)。
(2S)－1－{{{2－[(吡啶－2－基)胺基]乙基}胺基}乙醯基}－2－氰基－吡咯啶與(S)－1－{1－[5－(N,N'－二甲基胺基磺醯基)－2－吡啶基胺基]－2－甲基－丙基胺基}乙醯基－2－吡咯啶腈(K－361)(說明於WO 02/51836)；噻唑啉或吡咯啶衍生物，如：L－蘇－異白胺醯基噻唑啉(P32/98)、L－別－異白胺醯基噻唑啉、L－蘇－異白胺醯基吡咯啶、L－異白胺醯基吡咯啶與L－纈胺醯基吡咯啶(說明於WO 01/72290)，由下式代表 (3)N－經取代之2－氰基吡咯與2－氰基吡啉，其說明於WO 01/55105。較佳為(S,S)－1－(2－胺基－3,3－二甲基丁基)－2,5－二氫－1H－吡咯－2－腈。
(4)說明於WO 02/02560之雜環化合物。較佳為7－苯甲基－8－[6－羥基甲基)－1,4－二吖－1－基]－1,3－二甲基－3,7－二氫嘌呤－2,6－二酮。
(5)說明於WO 01/68603之與環丙烷縮合環之吡咯啶衍生物。較佳為(1S,3S,5S)－2－[(2S)－2－胺基－3,3－二甲基丁醯基]－3－氰基－2－氮雜雙環[3,1,0]己烷。
(6)說明於WO 02/14271之脯胺酸衍生物。較佳為(2S)－1－[(2S,4S)－4－(3－氯－4－氰基苯基)胺基－2－吡咯啶基羰基]－2－氰基吡咯啶。
(7)說明於WO 02/38541之氰基吡咯啶。較佳為(2S,4S)－1－[(2S,3S)－2－胺基－3－甲基－戊醯基]－2－氰基－4－氟吡咯啶、(2S,4S)－2－氰基－4－氟－1－[(1－羥基甲基)環戊基胺基]乙醯基吡咯啶與(2S,4S)－2－氰基－4－氟－1－[(1－羥基－3－金剛烷基胺基]乙醯基吡咯啶
(8)如：說明於WO 02/02560、WO 03/055881、WO 03/040174、WO 03/037327、WO 03/035057、WO 03/035067、WO 03/024942、WO 03/024965、WO 03/004498、WO 03/004496、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/000180、WO 03/000181、EP 1258476、WO 02/51836、WO 02/68420、US 6,432,969，等等之P93/01化合物。
羥丙基甲基纖維素明確實例包括：Metholose SB－4(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約4 mPa．s)、TC－5 RW(商品名稱，Sinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約6 mPa．s)、TC－5 S(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約15 mPa．s)、Metholose 60SH－50(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(20℃下之黏度：約50 mPa．s)、Metholose 65SH－50(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約50 mPa．s)、Metholose 90SH－100(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約100 mPa．s)、Metholose 90SH－100SR(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約100 mPa．s)、Metholose 65SH－400(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：400 mPa．s)、Metholose 65SH－1500(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約1500 mPa．s)、Metholose 65SH－4000(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約1000 mPa．s)、Metholose 65SH－1000(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約1000 mPa．s)、Metholose 90SH－1000(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：4000 mPa．s)、Metholose 90SH 1000SR(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)2重量%水溶液於20℃下之黏度：約4000 mPa．s)、Metholose 90SH－30000(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約30000 mPa．s)、Metholose 90SH－100000(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)(2重量%水溶液於20℃下之黏度：約100000 mPa．s)，與Metholose 90SH－100000SR(商品名稱，Shinetsu化學工業公司製造)2重量%水溶液於20℃下之黏度：約100000 mPa．s)。
本文中"持續釋放製劑"指當進行例如：日本藥典(Japan Pharmacopocia)溶離試驗第二方法(槳攪拌法)，使用900毫升適當試驗溶液時，若製劑中藥物溶離出100%至試驗溶液中時之旋轉數低於藥物飽和溶解度之1/3時，該製劑"在試驗開始後30分鐘之藥物溶離速率"小於85%。此外，亦可使用製藥技術界中常用之試驗溶液，例如：水、奶油溶液，等等。
此外，當在類似上述條件下進行例如：日本藥典溶離試驗第二方法(槳攪拌法)時，在試驗開始後30分鐘之藥物溶離速率未小於85%之製劑在本說明書中稱為立即釋放製劑。
本持續釋放製劑劑型包括例如：口服調配物，如：錠劑、膠囊(包括微膠囊)、粒劑、粉劑；與非經腸式調配物，如：栓劑(例如：直腸栓劑、陰道栓劑，等等)，此等劑型分別可經口或非經腸式安全使用。此等劑型中，以口服調配物，如：錠劑、膠囊或粒劑較佳。
本發明持續釋放製劑製法可混合DPP－IV抑制劑與親水性聚合物，並加以模塑。本文中，混合與模塑法係依據習知製藥方法進行。此外，當進行該混合與模塑法時，亦可使用醫藥上可接受之載劑。
本文中，醫藥上可接受之載劑包括不同種類之習知有機或無機載劑物質，例如：賦形劑、亮光劑、結合劑、崩解劑，等等作為製劑之基本材料。此外，需要時，亦可使用製劑之添加劑，如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑與甜味劑。
當本發明持續釋放製劑所使用之DPP－IV抑制劑為鹼性時，可添加有機酸來調整持續釋放製劑溶離型態。通常，由於鹼性藥物在酸性條件下之溶解度高於中性條件下，因此持續釋放製劑之藥物溶離可能隨周圍pH變化。此時，可利用有機酸降低藥物溶離性質隨周圍pH之變化。由於體內pH可能隨個體改變，因此降低藥物溶離性質隨周圍pH之變化對不同患者取得均一藥物效應極為重要。
有機酸類包括例如：檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、蘋果酸、富馬酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、天冬胺酸、麩胺酸，等等。其中以檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸，等等較佳。
本發明持續釋放製劑具有較低毒性及較少副作用，因此可投與哺乳動物(例如：人類、牛、馬、狗、貓、猴子、小白鼠與大鼠)，用於預防與治療各種不同疾病。
本發明持續釋放製劑可用為預防與治療劑，例如：用於疾病，如：糖尿病(例如：1型糖尿病、2型糖尿病、姙娠糖尿病)、高血脂(例如：血中三酸甘油酯過高症、血中膽固醇過高症、血中HDL過高症、餐後血脂過高症)、動脈硬化症、葡萄糖耐受性受損(IGT)、空腹葡萄糖異常(IFG)、空腹血糖異常(IFG)與糖尿病併發症(例如：神經病變、腎臟病變、視網膜病變、白內障、大血管之血管病變、骨質減少、糖尿病性高滲性非酮症昏迷、感染性疾病(例如：呼吸感染、尿道感染、消化系統感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口腔乾燥症、聽力下降、腦血管疾病、周邊循環疾病)，及作為降低血糖，等等之藥劑。
本發明持續釋放製劑可防止耐受性異常、空腹葡萄糖異常(IFG)或空腹血糖異常(IFG)發展成糖尿病。
此外，本發明持續釋放製劑可用於改善胰島(β－細胞)功能、胰島(β－細胞)再生、加速胰島(β－細胞)再生，等等。
由於DPP－IV抑制劑為一種促進胰島素依賴葡萄糖分泌之藥劑，因此可使高血糖患者(例如：空腹下血糖值未低於126毫克/公合或在75克口服葡萄糖耐受性試驗(75 g OGTT)後2小時之數值未低於140毫克/公合之患者)選擇性加速分泌胰島素作用。本發明持續釋放製劑適用為糖尿病之安全預防與治療藥劑，可降低發生血管併發症、誘發低血糖，等等不利於胰島素之效應之風險。
雖然本發明持續釋放製劑之投藥劑量隨個體、投藥途徑、標靶疾病，等等而定，但成年糖尿病患者口服例如：單一一劑DPP－IV抑制劑(其係活性成份)之劑量通常應約0.01－100毫克/公斤體重，較佳為0.05－30毫克/公斤體重，更佳為0.1－10毫克/公斤體重，理想上應一天投藥一或二次。較佳者，持續釋放製劑應在進餐前至進餐後至少2小時(較佳為進餐後4小時)期間連續在活體內得到DPP－IV抑制作用。
持續釋放製劑於活體內釋放DPP－IV抑制劑之時間較佳應持續1至24小時；更佳為2至14小時。
通常，當使用DPP－IV抑制劑來預防或治療糖尿病時，必須在每次進餐前服用DPP－IV抑制劑，因為作為DPP－IV之受質之GLP－1會隨進食而分泌。然而，由於本發明持續釋放製劑可長時間釋放DPP－IV抑制劑，因此有充份抑制DPP－IV之效應，即使一天服用一次亦然。
本發明持續釋放製劑可與藥物組合(下文中稱為併用藥物)，如：糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、抗高血脂症劑、抑制劑與抗肥胖劑、利尿劑與抗血栓劑。此時，本發明持續釋放製劑與併用藥物之投藥時間沒有限制。因此，其可同時投藥給個體或在不同時間投藥給個體。此外，本發明持續釋放製劑與併用藥物可分成各含其中一種活性成份之兩種製劑投藥，或呈同時包含兩種活性成份之單一製劑投藥。
併用藥物之投藥量可依據臨床用劑量適當選擇。本發明持續釋放製劑與併用藥物之用量比例可依據個體、投藥途徑、標靶疾病、症狀、組合，等等適當選擇。例如：當個體為人類時，併用藥物占持續釋放製劑中活性成份DPP－IV抑制劑之比例可為0.01－100份重量比對1份重量比。
該糖尿病(抗糖尿病)治療劑包括例如：胰島素製劑(例如：自牛或豬之胰島萃取之胰島素製劑；採用大腸桿菌或酵母菌基因工程合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；鋅魚精蛋白胰島素；胰島素之片斷或衍生物(例如：INS－1，等等))、胰島素－抗性改善劑(例如：比卡松(pioglitazone)鹽酸鹽、樂達松(Lociglytazone)(馬來酸鹽)、GI－262570、利格散(Reglixane)(JTT－501)、納格嗒松(Netoglitazone)(MCC－555)、YM－440、KRP－297、CS－011、FK－614、拉格嗒賽(Ragaglitazar)(NN－622)、特格嗒賽(Tesaglitazar)(AZ－242)、DMS－298585、EML－16336、說明於WO 99/58510之化合物(例如：(E)－4－[4－(5－甲基－2－苯基－4－唑基甲氧基)苯甲基氧亞胺基]－4－苯基丁酸))、PPARγ促效劑、PPARγ擷抗劑、PPARγ/α雙重促效劑、α－糖苷酶抑制劑(例如：弗格斯(Voglibose)、阿卡斯(Acarbose)、美格利特(Migritol)、安美達(Emiglytate)、雙胍類藥劑(例如：苯乙雙胍(Phenformin)、二甲雙胍(Metformin)、丁雙胍(Buformine)或其鹽類)(例如：鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進劑(磺醯脲劑(例如：特普醯胺(Tolbutamide)、格本醯胺(Glibenclamide)、格列齊特(Gliclazide)、氯丙醯胺(Chlorpropamide)、特拉醯胺(Tolazamide)、醋磺己脲(Acetohexamide)、格普醯胺(Glyclopyramide)、格美比(Glymepyride)、格比賽(Glypizide)、格布賽(Glybuzole)，等等)、利帕格尼(Repaglinide)、斯格尼(Senaglinide)、納格尼(Nateglinide)、美格尼(Mitiglinide)或其鈣鹽水合物)、GLP－1受體促效劑(例如：GLP－1、NN－2211、AC－2993(抑西汀(exedin)－4)、BIM－51077、Alb(8,35)h GLP－1(7,37)NH2 )、澱粉狀蛋白質促效劑(例如：普利太(Plamlintide)、磷酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸)、β3促效劑(例如：CL－316243、SR－58611－A、UL－TG－307、SB－226552、AJ－9677、BMS－196085、AZ40140)、新糖(neosugar)之抑制劑(例如：肝糖磷酸酶抑制劑、葡萄糖－6－磷酸酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑、生長激素釋放因子受體促效劑)、鈉－葡萄糖共同轉運子(SGLT)抑制劑(例如：T－1095)，等等。
糖尿病併發症治療劑包括醛糖還原酶抑制劑(例如：特利斯特(Tolrestat)、抑利斯特(Epalrestat)、參利斯特(Zenarestat)、索利斯特(Zopolrestat)、明利斯特(Minalrestat)、法利斯特(Phydarestat)、SNK－860、CT－112)、神經營養因子與其促進劑(例如：NGF、NT－3、BDNF、神經營養素生產/分泌促進劑(例如：說明於WO 01/14372之4－(4－氯苯基)－2－(2－甲基－1－咪唑基)－5－[3－(2－甲基苯氧基)丙基]唑，等等))、ACE抑制劑(例如：ALT946、補美錠(Pimagedine)、N－苯甲醯噻唑鎓溴化物(ALT766)、(EXO－226)、活性氧提高劑(例如：硫辛酸)、腦血管鬆弛劑(例如：迪普得(Tiapride)、美利汀(Mexiletine))。
抗高血脂劑包括作為膽固醇合成抑制劑之斯坦汀抑制素(statin)(例如：西斯坦汀(Cerivastatin)、普斯坦汀(Pravastatin)、辛斯坦汀(Simvastatin)、樂斯坦汀(Rovastatin)、亞斯坦汀(Atorvastatin)、弗斯坦汀(Fluevastatin)、抑斯坦汀(Itavastatin)或其鹽類(例如：鈉鹽))、鯊烯合成酶抑制劑(例如：說明於WO 97/10224之化合物，例如：N－[[(3R,5S)－1－(3－乙醯氧基－2,2－二甲基丙基)－7－氯－5－(2,3－二甲氧基苯基－2－氧代－1,2,3,5－四氫－4,1－苯并吖呯－3－基]乙醯基]哌啶－4－吖啶酸(azetic acid)，等等)、降脂纖維酸酯－化合物(例如：苯弗利(Benzafibrate)、克弗利(Clofibrate)、辛弗利(Simfibrate)、林弗利(Clinofibrate))、ACAT抑制劑(例如：阿速美(Avasimibe)、抑弗美(Eflucimibe))、陰離子交換樹脂(例如：克斯胺(Cholestyramine))、普羅布克(Probucol)、菸酸藥物(例如：尼克莫(nicpmol)、尼希樂(niceritrol))、二十五碳酸乙酯、植物固醇(大豆固醇(soysterol))、γ－穀維素(oryzanol)，等等。
抑制劑包括血管收縮素轉化酵素抑制劑(例如：卡布利(Captropril)、安普利(Enalapril)、得普利(Delapril))、血管收縮素II擷抗劑(例如：甘斯丹(Candesartan)、希樂利(Cilexetil)、樂斯丹(Losartan)、抑斯丹(Eprosartan)、弗斯丹(Valsartan)、得斯丹(Telmisartan)、亞斯丹(Irbesartan)、嗒斯汀(Tasosartin)、鈣擷抗劑(例如：曼得平(Manidipine)、尼得平(Nifedipine)、安得平(Amlodipine)、抑得平(Efonidipine)、納得平(Nicardipine))、鉀通道開放藥物(例如：利克麻靈(Levcromakalim)、L－27152、AL671、NIP－121)、克尼啶(Clonidine)，等等。
抗肥胖劑包括例如：中樞抗肥胖劑(例如：迪吩弗胺(Dexphenfluramine)、吩弗胺(Phenfluramine)、吩特胺(Phentelmine)、斯特胺(Sibutramine)、安弗蒙(Anfepramone)、迪吩胺(Dexanfetamine)、曼齊得(Mazindol)、苯基丙醇胺、克本利斯(Kobenzorex)、胰島脂酶抑制劑(例如：歐利斯特(Orlistat))、β3促效劑(例如：CL316243、SR－58611－A、UL－TG－307、SB－226552、AJ－9677、BMS－196085、AZ40140)、肽類降低食慾劑(例如：利普汀(Leptin)、睫狀神經營養因子(CNTF))、縮膽囊肽促效劑(例如：FPL－15849))，等等。
利尿劑包括例如：黃嘌呤素衍生物(例如：水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼)、噻化物製劑(例如：抑噻(ethiazide)、環普噻(cyclopentiazide)、三氯甲噻(trichlormethiazide)、鹽酸噻(hydrochlorothiazide)、氫氟噻(hydroflumethiazide)、苯氫氯(bentylhydrochlorothiazide)、戊噻(penfluthizide)、聚噻(polythiaside)、甲氯噻(methichlothiazide))、抗醛固酮製劑(例如：斯普酮(spylonoacetone)、齊美利(trimetellen))、碳酸脫水酶抑制劑(例如：阿索醯胺(acetazolamide))、氯苯磺醯胺製劑(例如：克利酮(chlortalidone)、美弗賽(meflucide)、抑得醯胺(idapamide))、阿索尼(azocernide)、抑索拜(isosorbide)、利尿酸(ethacrynic acid)、普克啶(pyrcladnide)、布美得(bromethanide)、弗美得(flocemide)，等等。
抗血栓劑包括例如：肝素(例如：肝素鈉、肝素鈣、達普林鈉(dalteparin sodium))、丙酮苄羥香豆素(warfarin)(例如：丙酮苄羥香豆素鈉)、抗凝血酶劑(例如：阿格班(aragatroban))、溶血栓劑(例如：尿激酶、特激酶(tisokinase)、亞普酶(alteplase)、納普酶(nateplase)、莫普酶(monteplase)、帕普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如：弗樂啶(flolopidine)鹽酸鹽、克嗒索(cllostazol)、二十五碳酸乙酯、貝拉斯特鈉(beraprost sodium)、賽普利鹽酸鹽(sarpogrelate hudrochloride))，等等。
較佳併用藥物為胰島素製劑、胰島素－抗性改善劑、α－葡糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進劑(較佳為磺醯脲)，等等。
此外，本發明係有關"包含兩種或多種不同於DPP－IV抑制劑釋放素率之製劑與DPP－IV抑制劑之藥物組合"。
本文中，"含DPP－IV抑制劑製劑"可為任何包含DPP－IV抑制劑之製劑，其係持續釋放或立即釋放製劑。此外，"含DPP－IV抑制劑之製劑"中之釋放控制機轉沒有特別限制，且可為任何釋放DPP－IV抑制劑之製劑；利用被動擴散作用降解之製劑；因應周遭pH變化而反應；因吸收周圍水而使製劑內部膨脹所產生之內壓；由製劑崩解或溶解而立即釋放，等等。
本文中，"利用被動擴散作用釋放DPP－IV抑制劑之製劑"包括例如：本發明持續釋放製劑，(較佳為利用親水性聚合物之母質錠劑(例如：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素與聚環氧乙烷)、利用親脂性基質材料之母質錠劑(例如：巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、氫化菜籽油、聚甘油脂肪酸酯)、包覆持續釋放基質材料之錠劑或粒劑(例如：纖維素聚合物，如：乙基纖維素、丙烯酸聚合物，如：胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS(商品名稱，Rohm Pharma藥廠製造)、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液(Eudragit NE(商品名稱，Rohm Pharma藥廠製造)，等等。
因製劑降解而釋放DPP－IV抑制劑之製劑"包括例如：包含聚二醇化甘油酯之膠囊(例如：Gelucire10/13(商品名稱，GATTEFOSSE公司製造))，等等。
"因應周遭pH變化釋放DPP－IV抑制劑之製劑"包括例如：包覆腸溶性基質材料之錠劑或粒劑(丙烯酸聚合物，如：甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit L(商品名稱，Rohm Pharma藥廠製造))、甲基丙烯酸酯共聚物LD(Eudragit L－30D55(商品名稱，Rohm Pharma藥廠製造))、甲基丙烯酸酯共聚物S(Eudragit S(商品名稱，Rohm Pharma藥廠製造))，等等。
"因吸收周圍水而使製劑內部膨脹產生內壓而釋放DPP－IV抑制劑之製劑"包括例如：滲透系統，亦即ConcertaT M (Alza Co.Ltd.,Fort Washington,PA)，等等。
"因製劑崩解或溶解而立即釋放DPP－IV抑制劑之製劑"包括例如：彼等由DPP－IV抑制劑與醫藥上可接受之載劑混合並模塑製得者。本文中，醫藥上可接受之載劑包括彼等類似本發明持續釋放製劑所使用者。該混合模塑法亦可依據習知製藥技術進行。
構成本發明藥物之"兩種或多種含DPP－IV抑制劑之製劑"之釋放控制機轉可相同或相異。該"兩種或多種含DPP－IV抑制劑之製劑"可為單一製劑或分別獨立之多重製劑。單一製劑包括包含兩種或多種含DPP－IV抑制劑之製劑之單一膠囊；具有多重釋放控制部份之多層錠劑(較佳為2－層錠劑)或包核心錠劑，等等。
本發明藥物最好應由含DPP－IV抑制劑之持續釋放製劑與含DPP－IV抑制劑之立即釋放製劑之組合組成，且藉由此等組合，可在投藥後立即得到優異之DPP－IV抑制作用，並維持長時間。
雖然含DPP－IV抑制劑之持續釋放製劑中DPP－IV抑制劑含量可隨DPP－IV抑制劑種類、製劑含量，等等而異，但該含量為例如：20－30%重量比，較佳為25－35%重量比，理想為25%重量比。
含DPP－IV抑制劑製劑之劑型類似彼等本發明持續釋放製劑。
本發明藥物毒性低且副作用少，因此可類似本發明持續釋放製劑投與哺乳動物(例如：人類、牛、馬、狗、貓、猴子、小白鼠與大鼠)，作為預防與治療劑。
本發明藥物之劑量可併用兩種或多種含DPP－IV抑制劑之製劑之投藥劑量。此等劑型包括例如：1)呈單一製劑投與兩種或多種含DPP－IV抑制劑之製劑，2)呈多重製劑同時投與兩種或多種含DPP－IV抑制劑之製劑，3)呈多重製劑在不同時間投與兩種或多種含DPP－IV抑制劑之製劑，等等。
雖然本發明藥物之劑量隨個體、投藥途徑、標靶疾病，等等而異，但當例如：經口投與成年之糖尿病患者時，作為活性成份之DPP－IV抑制劑劑量應約0.01－100毫克/公斤體重，較佳為0.5毫克/公斤體重，更佳為0.1－10毫克/公斤體重，且此等劑量理想上應一天投藥一或兩次。本發明藥物較佳為在進餐前至進餐後至少2小時，較佳為進餐後至少4小時之間投藥，以便在活體內連續得到DPP－IV抑制劑作用。
本發明藥物可類似本發明持續釋放製劑，與併用藥物組合。
本發明進一步有關"含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑，其可在投藥1小時後，使血漿中DPP－IV活性降低10至90%(較佳為10至85%)"、"含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑，其可在投藥8小時後，使血漿中DPP－IV活性降低10至90%(較佳為10至85%)"、"含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑，其可在投藥12小時後，使血漿中DPP－IV活性降低10至90%(較佳為10至85%)"、"含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑，其可在投藥1至8小時後，使血漿中DPP－IV活性降低10至90%(較佳為10至85%)"、"含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑，其可在投藥1至12小時後，使血漿中DPP－IV活性降低10至90%(較佳為10至85%)"，等等。
本文中，"血漿中DPP－IV活性"之血漿指周邊靜脈血漿。雖然DPP－IV活性與其降低速率會隨血漿型態(例如：靜脈、動脈或門脈血漿)而異，但本發明任何控制釋放製劑只要可使周邊靜脈血漿中DPP－IV活性降低10至90%(較佳為10至85%)者，均屬於"含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑"。
本發明含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑可使血漿中DPP－IV活性降低10至90%，較佳為10至85%，更佳為10至80%，最佳為15至75%。
血漿中DPP－IV活性可依據例如下列方法測定："Raymond等人之Diabetes,Vol.47,p.1253－1258,1998"。只要血漿中DPP－IV活性之降低速率在正常誤差範圍內，該等數值均可能有差異(10、15、75、80、85、90%)。此外，血漿中DPP－IV活性降低速率可能隨測定血漿DPP－IV活性之方法而與該數值出現差異。例如：若測定條件，如：受質種類、受質濃度、反應時間、血漿稀釋倍數，等等不同於上述文獻所說明方法時，血漿中DPP－IV活性之降低速率可能超過如上述數值，例如：90%之數值可能超過95%。
本發明含DPP－IV抑制劑之製劑中，本發明"含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑"為一種控制其中DPP－IV抑制劑釋放之製劑。
此等製劑為本發明持續釋放製劑較佳。此外，本發明藥物中，以"包含含DPP－IV抑制劑之持續釋放製劑與含DPP－IV抑制劑之立即釋放製劑之組合之藥物"較佳。
本發明含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑具有較低毒性與較少副作用，因此類似本發明持續釋放製劑，可投與哺乳動物(例如：人類、牛、馬、狗、貓、猴子、小白鼠與大鼠)，用於預防與治療各種不同疾病。
雖然本發明含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑之劑量隨個體、投藥途徑、標靶疾病，等等而異，但當例如：經口投與成年之糖尿病患者時，作為活性成份之DPP－IV抑制劑一般劑量應約0.01－100毫克/公斤體重，較佳為0.05－30毫克/公斤體重，更佳為0.1－10毫克/公斤體重，且此等劑量理想上應一天投藥一或兩次。本發明含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑較佳為在進餐前至進餐後至少2小時，較佳為進餐後至少4小時之間投藥，以便在活體內連續得到DPP－IV抑制劑作用。
本發明含DPP－IV抑制劑之控制釋放製劑可與併用藥物組合用於本發明持續釋放製劑中。
微晶纖維素之明確實例包括例如：AvicelPH102與101(FMC Biopolymer,Philadelphia,PA)。
硬脂酸鎂之明確實例包括例如：Synpro硬脂酸鎂NF－蔬菜級(Ferro Corp.,Walton Hills,OH)。
乳糖之明確實例包括例如：乳糖DT與乳糖SD。
此外，錠劑經常包含稀釋劑或填料，其可提高混合物之整體重量，達到可壓縮之操作大小。可選用1、2、3種或更多種稀釋劑與/或填料。醫藥上可接受之填料與醫藥上可接受之稀釋劑實例包括(但不限於)：糕餅用糖、可壓縮糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨糖醇、蔗糖與滑石。該填料與/或稀釋劑含量可占組合物重量例如：約15%至約55%或約15%至約45%重量比。最佳者，如上述組合物包含一種或二種選自微晶纖維素，如：Avicel PH 102與乳糖之填料。
潤滑劑典型係用於預防壓錠材料黏著在打孔機上、降低錠劑壓縮期間磨擦力至最小程度及方便自模頭取出壓縮錠劑。此等潤滑劑在最終錠劑混合物中之含量一般約或低於1%重量比。該潤滑劑成份可為疏水性或親水性。此等潤滑劑實例包括硬脂酸、滑石與硬脂酸鎂。硬脂酸鎂可降低模頭壁與錠劑混合物在壓縮期間與取出錠劑時之磨擦力。其有助於預防錠劑附著在打孔機與模頭上。硬脂酸鎂亦有助於粉末在加料斗中及進入模頭之流動性。其粒度範圍在450－550微米，密度範圍為1.00－1.80克/毫升。其穩定且不會在壓錠混合物中聚合。調配物中亦使用之較佳潤滑劑為硬脂酸鎂。較佳為錠劑調配物中該潤滑劑之含量為約0.25%至約6%；亦較佳含量為約0.5%至約4%重量比；與最佳為約0.1%至約1%重量比。其他可能之潤滑劑包括滑石、聚乙二醇、矽石與硬化植物油。本發明選用之具體實施例中，潤滑劑不含在調配物中，反而噴灑在模頭上或打孔機上，不直接加至調配物中。
雖然下列實驗更詳細說明本發明，但本發明並不受此等限制且本發明之用法只要不超過範圍均可能變化。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物(調配物C)，其中每錠包含下列成份：(a)一種DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237，或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，(b)呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素，(c)及可視需要選用之填料與/或潤滑劑。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物(調配物D)，其中每錠包含下列成份：(a)10-50%，較佳為15-35%乾重量比之DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237，或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，(b)20-60%，較佳為30-50%乾重量比之呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素，(c)及可視需要選用之填料與/或潤滑劑。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物(調配物E)，其中每錠包含下列成份：(a)10-50%，較佳為15-35%乾重量比之DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237，或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，(b)20-60%，較佳為30-50%乾重量比之呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素，(c)填料；及(d)潤滑劑。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物(調配物F)，其中每錠包含下列成份：(a)10-50%，較佳為15-35%乾重量比之DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237，或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，(b)20-60%，較佳為30-50%乾重量比之呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素，(c)15-55%，較佳為25-45%乾重量比之醫藥上可接受之填料；及可視需要選用之(d)0.1-10%，較佳為0.1-3%乾重量比之醫藥上可接受之潤滑劑。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物(調配物G)，其中每錠包含下列成份：(a)10-50%，較佳為15-35%乾重量比之DPP-IV抑制劑，較佳 為LAF237，或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，(b)20-60%，較佳為30-50%乾重量比之呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素，(c)15-55%，較佳為25-45%乾重量比之一或二種選自乳糖與微晶纖維素之醫藥上可接受之填料；及可視需要選用之(d)0.1-10%，較佳為0.1-3%乾重量比之醫藥上可接受之潤滑劑，如：硬脂酸鎂。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物(調配物H)，其中每錠包含下列成份：(e)10-50%，較佳為15-35%乾重量比之DPP-IV抑制劑，較佳為LAF237，或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，(f)20-60%，較佳為30-50%乾重量比之呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素，(g)25-40%乾重量比之一或二種選自乳糖與微晶纖維素之醫藥上可接受之填料；及可視需要選用之(h)0.1-10%，較佳為0.1-3%乾重量比之醫藥上可接受之潤滑劑。
如本文說明之醫藥錠劑調配物，其中該填料係選自：乳糖與微晶纖維素。
如上述說明之醫藥錠劑調配物(調配物I)，其包含至少兩種填料，較佳為乳糖與微晶纖維素。一項具體實施例中，該乳糖含量為1至8%，較佳為1至5%重量比與微晶纖維素含量為25至35%重量比。
如本文說明之醫藥錠劑調配物(調配物J)，其中調配物包含20－30%乾重量比之DPP－IV抑制劑，尤指LAF237。
如本文說明之醫藥錠劑調配物(調配物K)，其中羥丙基甲基纖維素含量為38%至42%重量比。
如本文說明之組合物，其中該化合物(DPP－IV抑制劑)為1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈(LAF237或維格利汀(Vildagliptin))。
如本文說明之組合物(調配物L)、膠囊或錠劑，其中維格利汀(LAF237)為結晶型維格利汀("A型"晶體)，其特徵在於X－射線繞射圖形波峰在約16.6°、17.1°、17.2°＋/－0.3度2－θ或其特徵在於X－射線繞射圖形波峰在約12.0°、13.5°、16.6°、17.1°、l7.2°、20.1°、22.5o 、27.4o 、28.1o ＋/－0.3度2－θ。此等結晶型說明於國際專利申請案No.PCT/US2006/001473。
術語"維格利汀"包括任何結晶型，較佳為維格利汀之"A型"晶體。
本發明提供一種醫藥錠劑調配物，其中每錠包含下列成份：(i)作為活性成份之化合物，其中該化合物如下式： 其中R為經取代之金剛烷基與n為0至3之整數；或其醫藥上可接受之鹽；(j)呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素；(k)微晶纖維素；及(l)硬脂酸鎂。
一項具體實施例中，相對於調配物之重量：(a)化合物含量為20%至30%重量比；(b)羥丙基甲基纖維素含量為30%至50%重量比；(c)微晶纖維素含量為25%至35%重量比；及(d)硬脂酸鎂含量為0.1%至3%重量比。
另一項具體實施例，相對於調配物之重量：(a)化合物含量為約25%重量比；(b)羥丙基甲基纖維素含量為約40%重量比；(c)微晶纖維素含量為約30%重量比；及(d)硬脂酸鎂含量為約1%重量比。
另一項具體實施例中，錠劑調配物尚包含乳糖。一項具體實施例中，乳糖含量為1%至8%重量比。另一項具體實施例中，乳糖含量為約4%重量比。
一項具體實施例中，該化合物(DPP-IV抑制劑)為1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]乙基胺基]乙醯基-2-氰基(S)-吡咯啶酮或其醫藥上可接受之鹽。
較佳具體實施例中，本發明係有關如本文說明之組合物， 其中該化合物(DPP-IV抑制劑)為1-[(3-羥基-金剛烷-1-基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2(S)-腈(LAF237或維格利汀)。
另一項具體實施例中，該化合物(DPP-IV抑制劑)1-[(3-羥基-金剛烷-1-基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2(S)-腈(LAF237或維格利汀)係呈調配物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供一種醫藥錠劑調配物(調配物A)，其中每400毫克錠劑包含下列成份：(a)1-[(3-羥基-金剛烷-1-基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2(S)-腈或其醫藥上可接受之鹽，其含量約100毫克；(b)羥丙基甲基纖維素，其含量約160毫克，其中羥丙基甲基纖維素呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)；(c)微晶纖維素，其含量約120毫克；(d)乳糖，其含量約16毫克；及(e)硬脂酸鎂，其含量為4毫克。
本發明亦提供一種醫藥錠劑調配物(調配物B)，其中每600毫克錠劑包含下列成份：(a)1-[(3-羥基-金剛烷-1-基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2(S)-腈或其醫藥上可接受之鹽，其含量約150毫克；(b)羥丙基甲基纖維素，其含量約240毫克，其中羥丙基甲基纖維素呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)；(c)微晶纖維素，其含量約180毫克；(d)乳糖，其含量約24毫克；及(e)硬脂酸鎂，其含量約6毫克。
一項具體實施例中，該醫藥錠劑調配物包含如上述含量之成份組合。
本發明亦提供一種於個體內抑制二肽基肽酶IV活性之方法，其包括對該個體投與如上述用量之醫藥錠劑調配物，以有效抑制個體內二肽基肽酶IV之活性。
一項具體實施例中，該個體為人類。
本發明亦提供一種為罹患可因二肽基肽酶IV抑制作用而減輕之疾病之患者治療該疾病之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之如上述任何醫藥錠劑調配物。
一項具體實施例中，該疾病為非胰島素依賴型糖尿病。
另一項具體實施例中，該疾病為肥胖、關節炎或骨質疏鬆症。另一項具體實施例中，該個體為人類。
本發明亦提供一種為罹患可因二肽基肽酶IV抑制作用而減輕之疾病之患者治療該疾病之方法，其包括對該個體投醫療有效量之如上述任何醫藥錠劑調配物與醫療有效量之抗糖尿病或關節炎藥物之組合。
一項具體實施例中，該個體為人類。
本發明亦提供一種醫藥錠劑調配物，其中每錠包含下列成份：(c)作為活性成份之化合物，其中該化合物如下式：
其中R為經取代之金剛烷基與n為0至3之整數；或其醫藥上可接受之鹽；及(d)呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素。
一項具體實施例中，如本文說明之醫藥錠劑調配物亦包含填料。一項具體實施例中，該填料為乳糖。另一項具體實施例中，該填料為微晶纖維素。另一項具體實施例中，該填料為微晶纖維素與乳糖。
另一項具體實施例中，如本文說明之醫藥錠劑調配物亦包含潤滑劑。一項具體實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂較佳。
另一項具體實施例中，相對於調配物之重量，如本文說明之調配物中羥丙基甲基纖維素含量為30%至50%重量比。
一項具體實施例中，如本文說明之調配物中羥丙基甲基纖維素含量為38%至42%重量比。
另一項具體實施例中，本發明亦有關如本文說明之醫藥錠劑調配物，單位劑型中之維格利汀對羥丙基甲基纖維素之重量比例為0.16至2.5，較佳為0.3至1.16或0.4至1。
本文所示之比例或%以乾物重表示較佳。
另一項具體實施例中，本發明亦有關如本文說明之醫藥錠劑調配物，其單位劑型中之維格利汀含量約100毫克至200毫克，較佳為100毫克，150毫克或200毫克或其任何鹽之相對含量。
如本文說明之醫藥錠劑調配物亦可呈例如：膠囊或任何其他醫藥傳送型式使用。
另一項具體實施例中，本發明亦有關一種醫藥多層錠劑，其中如本文說明之醫藥錠劑調配物代表其中一層錠劑。其可製成多層錠劑(一層覆於另一層上)或形成包圍另一層之包衣層。
較佳者，本發明亦有關一種醫藥多層錠劑，其中如本文說明之醫藥錠劑調配物代表其中一層，且包含另一種活性成份之調配物代表第二層與/或第三層。較佳者，該另一種活性成份為格利松(glitazone)(例如：比卡松(pioglitazone)或樂卡松(rosiglitazone))或二甲雙胍。較佳為該另一層或第二層為立即釋放調配物。如本文說明之醫藥錠劑調配物可代表中間層，而包含另一種活性成份之立即釋放調配物則代表兩個外層。如本文說明之醫藥錠劑調配物可代表中心層，而包含另一種活性成份之立即釋放調配物則代表周圍包衣層。
另一項具體實施例中，本發明亦有關一種由如本文說明之醫藥錠劑調配物壓縮製成之醫藥錠劑。
另一項具體實施例中，本發明亦有關如上述由如本文說明之醫藥錠劑調配物壓縮製成之醫藥錠劑，其中如本文說明之醫藥錠劑調配物係在壓縮成錠劑之前進行輥轉緊壓。
另一項具體實施例中，本發明亦有關如上述醫藥錠劑，其中100毫克維格利汀錠劑之硬度範圍為10至13Kp之間，及150毫克維格利汀錠劑為11至25Kp之間。
發展如本文說明之醫藥組合物時，本申請者發現該壓縮錠劑，尤指直接壓縮錠劑特別有利於粒度分佈低於250微米，較佳10至250微米之間之包含DPP－IV抑制劑(尤指LAF237)之粒子。
因此本發明另一項具體實施例係有關如本文說明之醫藥錠劑調配物，其中該勻散液包含游離型或酸加成鹽型之DPP－IV抑制劑(較佳為LAF237)，且調配物中至少60%，較佳為80%，及最佳為90%之粒度分佈為低於250微米或較佳為10至250微米之間。
本發明係有關如本文說明之醫藥錠劑調配物，其中該勻散液包含游離型或酸加成鹽型之DPP－IV抑制劑(較佳為LAF237)，且調配物中至少60%，較佳為80%，及最佳為90%之粒度分佈為大於10微米。
術語"其中至少60%，較佳為80%，其最佳為90%"係指至少60%，較佳為至少80%，及最佳為至少90%。
術語"其中至少25%，較佳為35%，及最佳為45%"係指至少25%，較佳為至少35%，及最佳為至少45%。
特定言之，本發明係有關如本文說明之醫藥錠劑調配物，其中該勻散液包含游離型或酸加成鹽型之DPP－IV抑制劑(較佳為LAF237)，且調配物中至少25%，較佳為35%，及最佳為45%之粒度分佈為50至150微米。
所選擇之粒度分佈提供可接受之溶解型態，及可接受之硬度、脆性、錠劑破裂強度、勻散性質與抗碎裂性且具有製得可接受固體劑型時所必要之適當崩解時間、所需流動性與黏著性、改善之製造強軔性、所需之緊壓性。
藥物(例如：LAF237)之粒度係利用結晶法、乾燥法與/或磨製/過篩法來控制(下文將說明其不設限實例)。粒度亦可利用輥轉緊壓法與磨製/過篩法粉碎產生。正確粒度之製法係習知者且說明於相關技藝中，如："醫藥劑型(Pharmaceutical dosage forms)：第2冊，第2版，H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz編輯(第3章：粒度縮減法(SIZE REDUCTION))"。
已探討多種粒度，且發現本文說明之指定粒度範圍提供令人意外良好之直接緊壓效果。
利用分析級過篩法估測粒度分佈：粒度分佈係採用過篩分析法、光子相關性光譜或雷射繞射法測定(國際標準技藝ISO 13320－1)，或採用習此相關技藝之人士習知之製程，以電子感應區、阻光法、沉降法或顯微鏡測定。過篩法為粉末利用粒度分佈分級之最古老方法之一。此等方法係習知者且說明於相關技藝，如：任何分析化學教科書或美國藥典(the United State Pharmacopeia's(USP))所公開之USP－NF(2004－第786章－(The United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD))，其中說明美國食品與藥物檢驗局(FDA)制定之標準。所採用之技術說明於例如："醫藥劑型(Pharmaceutical dosage forms)：第2冊，第2版，H.A.Lieberman、L.Lachman、J.B.Schwartz編輯，即為一項良好實例。其中亦述及(第187頁)其他方法：電子感應區、阻光法、空氣滲透法、於氣體或液體中之沉降法。
在粒度之空氣噴射過篩測定法中，向上抽取空氣，自旋轉空隙通過篩網，因此使篩網上之物質流體化。在此同時，施加負壓至篩網底部，使細粒排出至收集裝置中。隨後採用單一篩網排出粒度分佈末端細粒，以進行粒度分析與平均粒度測定。更詳細內容亦參見"粒度測定法(Particle Size Measurement)"，第5版，p 178，第1冊，；T.Allen，英國倫敦Chapman & Hall，1997。對習此相關技藝之人士而言，此等粒度測定法為習知特性。
如本文說明之調配物亦可為多層或2層錠劑中之一層。
如本文說明之調配物亦可呈膠囊、錠劑、壓縮錠劑、直接壓縮錠劑型式。
適用於本發明之DPP－IV抑制劑化合物，尤指維格利汀為吸濕性，會出現安定性問題，因此其本身無法壓縮成錠劑。因此需要提供一種可壓縮，較佳為可直接壓縮成錠劑之自由流動與凝集組合物，該錠劑應具有可接受之活體外溶解度、藥物動力學與藥效學型態。
測定藥物溶解速率(釋放%)之槳式攪拌法係採用1000毫升0.01 N HCl進行。此等方法係習知者且說明於相關技藝，如：任何分析化學教科書或美國藥典(USP))所公開之USP－NF(2004－第711章)，其中說明美國食品與藥物檢驗局(FDA)制定之標準。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種醫藥錠劑調配物，其包含100毫克維格利汀或其鹽，較佳為壓縮成經修飾釋放錠劑，其中；－在0.5小時後釋放10%至16%，較佳為11%至15%維格利汀，－在1小時後釋放18%至24%，較佳為19%至23%維格利汀，－在2小時後釋放30%至36%，較佳為31%至35%維格利汀，－在4小時後釋放46%至52%，較佳為47%至51%維格利汀，－在6小時後釋放58%至64%，較佳為59%至63%維格利汀，－在8小時後釋放67%至73%，較佳為68%至72%維格利汀，－在10小時後釋放74%至80%，較佳為75%至79%維格利汀，－在12小時後釋放80%至86%，較佳為81%至85%維格利汀，－在18小時後釋放91%至97%，較佳為92%至96%維格利汀，－在24小時後釋放95%至100%，較佳為96%至100%維格利汀。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種醫藥錠劑調配物，其包含150毫克維格利汀或其鹽，較佳為壓縮成經修飾釋放錠劑，其中；－在0.25小時後釋放3.8%至9.8%，較佳為4.8%至8.8%維格利汀，－在0.5小時後釋放8.1%至14.1%，較佳為9.1%至13.1%維格利汀，－在1小時後釋放14.7%至20.7%，較佳為15.7%至19.7%維格利汀，－在2小時後釋放25.3%至31.3%，較佳為26.3%至30.3%維格利汀，－在6小時後釋放40.9%至46.9%，較佳為41.9%至45.9%維格利汀，－在8小時後釋放62.1%至68.1%，較佳為63.1%至67.1%維格利汀，－在10小時後釋放76.5%至82.5%，較佳為77.5%至81.5%維格利汀，－在12小時後釋放83.5%至89.5%，較佳為84.5%至88.5%維格利汀，－在18小時後釋放88.5%至94.5%，較佳為89.5%至93.5%。
較佳為如上述包含150毫克或100毫克維格利汀之兩種醫藥錠劑調配物係呈錠劑或多層錠劑型式。
較佳為如上述包含150毫克或100毫克維格利汀之兩種醫藥錠劑調配物包括如本文說明之任何醫藥錠劑調配物。
較佳為如上述兩種醫藥錠劑調配物係呈如本文說明之醫藥錠劑調配物經壓縮製成之錠劑型式，其中該醫藥錠劑調配物在壓縮成錠劑之前先進行輥轉緊壓法。
較佳為如上述醫藥錠劑包含100毫克維格利汀或其鹽，其中該錠劑硬度範圍為10至13Kp。
較佳為如上述醫藥錠劑包含150毫克維格利汀或其鹽，其中該錠劑硬度範圍為11至25Kp。
另一方面，本發明係有關以如本文說明之醫藥調配物、膠囊、錠劑、壓縮錠劑、直接壓縮錠劑於治療下列疾病上之用途，如：非胰島素依賴型糖尿病、關節炎、肥胖、同種移植、降血鈣素－骨質疏鬆症、心臟衰竭、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐受性受損)、神經變性疾病，如：阿茲海默氏症與巴金森氏症、調節高血脂症、調節與高血脂症有關之病症或降低VLDL、LDL與Lp(a)濃度、心血管或腎臟疾病例如：糖尿病性心肌病變、左心室或右心室肥大、動脈與/或大血管中層增厚性肥大、腸系膜血管肥大、腎小球膜肥大、神經變性病變與認知力異常、產生鎮靜或解焦慮效果、減弱手術後對壓力產生之代謝變化與激素反應、降低心肌梗塞後之死亡率與罹病率、治療可能因GLP－1與/或GLP－2濃度所媒介造成如上述效應之相關病症。
另一方面，本發明係有關一種治療疾病之方法，如：非胰島素依賴型糖尿病、關節炎、肥胖、同種移植、降血鈣素－骨質疏鬆症、心臟衰竭、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐受性受損)、神經變性疾病，如：阿茲海默氏症與巴金森氏症、調節高血脂症、調節與高血脂症有關之病症或降低VLDL、LDL與Lp(a)濃度、心血管或腎臟疾病例如：糖尿病性心肌病變、左心室或右心室肥大、動脈與/或大血管中層增厚性肥大、腸系膜血管肥大、腎小球膜肥大、神經變性病變與認知力異常、產生鎮靜或解焦慮效果、減弱手術後對壓力產生之代謝變化與激素反應、降低心肌梗塞後之死亡率與罹病率、治療可能因GLP－1與/或GLP－2濃度所媒介造成如上述效應之相關病症，其包括對有此需要之恆溫哺乳動物投與醫療有效量之如本文說明之醫藥錠劑調配物、膠囊、錠劑、壓縮錠劑、直接壓縮錠劑。
另一方面，本發明係有關一種製造單位劑型錠劑之方法，其包括：(a)混合如上述醫藥錠劑調配物，(b)壓縮步驟(a)製備之調配物，形成壓縮單位劑型錠劑。另一方面，本發明係有關一種製造單位劑型錠劑之方法，其包括：(a)混合如上述醫藥錠劑調配物，(b)輥轉緊壓步驟(a)製備之調配物，(c)壓縮步驟(b)製備之調配物，形成壓縮單位劑型錠劑。另一方面，本發明係有關一種製造單位劑型錠劑之方法，其包括：(a)混合如上述醫藥錠劑調配物，(b)輥轉緊壓步驟(a)製備之調配物，其緊壓力為10至16 KN之間，或為如本文說明之任何較佳緊壓力，(c)壓縮步驟(b)製備之調配物，形成壓縮單位劑型錠劑。另一項具體實施例中，本發明提供一種100毫克維格利汀之經修飾釋放固體口服醫藥劑型，其係；i－1)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後約0.5至約16小時之間，該劑型所提供維格利汀血漿濃度之最大算術平均值範圍為約15.8毫微克/毫升＋/－6.85毫微克/毫升至約173毫微克/毫升＋/－52毫微克/毫升(如上述試驗第一天)，及/或i－2)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，投藥第9天時，投藥後約0.5至約16小時，該劑型所提供維格利汀血漿濃度之最大算術平均值範圍為約26.3毫微克/毫升＋/－13.1毫微克/毫升至約175毫微克/毫升＋/－62.5毫微克/毫升(如上述試驗第9天)，及/或i－3)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，投藥後約0.5至約16小時，該劑型所提供維格利汀血漿濃度之最大算術平均值範圍為約26.9毫微克/毫升＋/－14.1毫微克/毫升至約186毫微克/毫升＋/－80.6毫微克/毫升(如上述試驗第10天)，及/或ii－1)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供維格利汀AUC( 0 － i n f ) 算術平均值範圍為約1073至約1825毫微克．小時/毫升，亦即1449毫微克．小時/毫升＋/－376毫微克．小時/毫升(如上述試驗第1天)，及/或ii－2)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀AUC( 0 － 2 4 ) 算術平均值範圍為約1001至約1977毫微克．小時/毫升，亦即1489毫微克．小時/毫升＋/－488毫微克．小時/毫升(如上述試驗第9天)，及/或ii－3)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀AUC( 0 － 2 4 ) 之最大算術平均值範圍為約1103至約2173毫微克．小時/毫升，亦即1638毫微克．小時/毫升＋/－535毫微克．小時/毫升(如上述試驗第10天)，及/或iii－1)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供維格利汀tm a x 算術平均值為3.61小時＋/－1.44小時(如上述試驗第1天)，及/或iii－2)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀tm a x 算術平均值為2.59小時＋/－1.4小時(如上述試驗第9天)，及/或iii－3)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀tm a x 之算術平均值為3.74小時＋/－1.44小時(如上述試驗第10天)，及/或iv－1)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供維格利汀Cm a x 算術平均值為205毫微克/毫升＋/－47毫微克/毫升(如上述試驗第1天)，及/或iv－2)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀Cm a x 算術平均值為200毫微克/毫升＋/－64毫微克/毫升(如上述試驗第9天)，及/或iv－3)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀Cm a x 之算術平均值為245毫微克/毫升＋/－68毫微克/毫升(如上述試驗第10天)，及/或v－1)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型在24小時內所提供DPP－IV活性抑制%算術平均值為85.64%＋/－12.76%(如上述試驗第1天)，及/或v－2)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型在24小時內所提供DPP－IV活性抑制%算術平均值為87.78%＋/－16.37%(如上述試驗第9天)，及/或v－3)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型在24小時內所提供DPP－IV活性抑制%算術平均值為90.20%＋/－7.35%(如上述試驗第10天)，及/或vi－1)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供之藥物動力學型態實質上如圖24所示(如上述試驗第1天)，及/或vi－2)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供之藥物動力學型態實質上如圖25所示(如上述試驗第9天)，及/或vi－3)一種固體口服醫藥劑型，其包含約100毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供之藥物動力學型態實質上如圖26所示(如上述試驗第10天)。
較佳為該100毫克維格利汀經修飾釋放固體口服醫藥劑型包含如上述任何醫藥錠劑調配物。
較佳為該100毫克維格利汀經修飾釋放固體口服醫藥劑型包含選自如本文說明之調配物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之錠劑調配物。
另一項具體實施例中，本發明提供一種150毫克維格利汀經修飾釋放固體口服醫藥劑型，其係；i－a)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後約0.5至約16小時期間，該劑型所提供維格利汀血漿濃度之最大算術平均值範圍為約30.7毫微克/毫升＋/－21.9毫微克/毫升至約223毫微克/毫升＋/－77.3毫微克/毫升(如上述試驗第1天)，及/或i－b)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥約0.5至約16小時期間，該劑型所提供維格利汀血漿濃度之最大算術平均值範圍為約48.7毫微克/毫升＋/－25.8毫微克/毫升至約223毫微克/毫升＋/－99.7毫微克/毫升(如上述試驗第9天)，及/或i－c)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後約0.5至約16小時期間，該劑型所提供維格利汀血漿濃度之最大算術平均值範圍為約44.6毫微克/毫升＋/－28.5毫微克/毫升至約263毫微克/毫升＋/－84.4毫微克/毫升(如上述試驗第10天)，及/或ii－a)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供維格利汀AUC( 0 － i n f ) 算術平均值範圍為約1346至約3196毫微克．小時/毫升，亦即2271毫微克．小時/毫升＋/－925毫微克．小時/毫升(如上述試驗第1天)，及/或ii－b)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀AUC( 0 － 2 4 ) 算術平均值範圍為約1277至約3207毫微克．小時/毫升，亦即2242毫微克．小時/毫升＋/－965毫微克．小時/毫升(如上述試驗第9天)，及/或ii－c)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀AUC( 0 － 2 4 ) 算術平均值範圍為約1643至約3273毫微克．小時/毫升，亦即2458毫微克．小時/毫升＋/－815毫微克．小時/毫升(如上述試驗第10天)，及/或iii－a)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供維格利汀tm a x 算術平均值為約3.57小時＋/－1.17小時(如上述試驗第1天)，及/或iii－b)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀tm a x 算術平均值為約2.87小時＋/－1.59小時(如上述試驗第9天)，及/或iii－c)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀tm a x 算術平均值為約4.13小時＋/－1.24小時(如上述試驗第10天)，及/或iv－a)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供維格利汀Cm a x 算術平均值為約257毫微克/毫升＋/－59毫微克/毫升(如上述試驗第1天)，及/或iv－b)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀Cm a x 算術平均值為約272毫微克/毫升＋/－111毫微克/毫升(如上述試驗第9天)，及/或iv－c)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供維格利汀Cm a x 算術平均值為約308毫微克/毫升＋/－91毫微克/毫升(如上述試驗第10天)，及/或v－a)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型在24小時內所提供DPP－IV活性抑制%算術平均值為90.04%＋/－11.91%(如上述試驗第1天)，及/或v－b)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型在24小時內所提供DPP－IV活性抑制%算術平均值為90.4%＋/－17.50%(如上述試驗第9天)，及/或v－c)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型在24小時內所提供DPP－IV活性抑制%算術平均值為91.64%＋/－8.47%(如上述試驗第10天)，及/或vi－a)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，在此投藥法之前未曾接受維格利汀處理之患者，於空腹條件下，在接受口服投藥後，該劑型所提供之藥物動力學型態實質上如圖24所示(如上述試驗第1天)，及/或vi－b)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者於第一天起一天接受該劑型投藥處理一次且該患者在早上服用該劑型後30分鐘內進食ADA早餐，第9天時，口服投藥後，該劑型所提供藥物動力學型態實質上如圖25所示(如上述試驗第9天)，及/或vi－c)一種固體口服醫藥劑型，其包含約150毫克游離鹼型維格利汀，或相對量之其醫藥上可接受之鹽，與載劑介質，當患者自第一天起一天接受該劑型投藥處理一次，第10天時，患者在空腹條件下，口服投藥後，該劑型所提供藥物動力學型態實質上如圖26所示(如上述試驗第10天)。
較佳為該150毫克維格利汀經修飾釋放固體口服醫藥劑型包含如上述任何醫藥錠劑調配物。
較佳為該150毫克維格利汀經修飾釋放固體口服醫藥劑型包含選自如本文說明之調配物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之醫藥錠劑調配物。
實驗內容 I.醫藥發展與製造 A.選擇之調配物與製法
組合物發展一種輥轉緊壓法之乾式混合物製法供進行直接壓縮，其示於製法流程圖(圖1)。選用兩種劑量濃度100毫克與150毫克進一步探討，示於表2－1與2－2。此製法利用常見之乾物混合法製造兩種濃度。
製法
所選用之製法示於圖2－1。
B.調配物與其他選項
評估數種選項作為可能之臨床用型式(CSF)，以提供所要求之釋放速率型態。探討兩種釋放速率型態；緩慢與快速。速率型態係由所選用聚合物用量與型態與/或製錠技術決定。所選用市售調配物(MF)為緩慢釋放速率型態(參見第I.A.節)。快速釋放速率調配物實例示於表2－3至2－7，其他具緩慢釋放型態之調配物示於表2－8至2－10。
表2－3含20% HPMC K100LV之快速釋放型態中每100毫克單位劑型之組成
HPMC E10M之濃度變化由20%至35%，以配合目標釋放速率型態。亦評估HPMC E10(15%)與HPMC K100M(10%)之組合，以分析釋放速率。
其中一層採用50毫克立即釋放(IR)錠劑，第二層採用150毫克MR，分析其雙層製錠技術，結果示於表2－7。
形成合適釋放速率型態之各層中1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈DS與HPMC K100M含量可能變化。例如：DS含量可以在25毫克至50毫克之間變化(立即釋放層)及在150毫克至175毫克之間變化(經修飾釋放層)。HPMC K100 M之含量可在29%至40%之間變化(經修飾釋放層)。
另一種探討之緩慢釋放選項為降低HPMC濃度至30%，施用或不施用輥轉緊壓法，如表2－8與2－9所示。此變化不會影響溶解型態。然而，當與40% HPMC K100M比較時，30% HPMC K100M之流動性較低，非輥轉緊壓與輥轉緊壓材料分別為0.21與0.37。使用30% HPMC K100M進行壓縮期間亦觀察到膜形成。
臨床用調配物選項製造法
選擇四種調配物進行臨床分析，其中包括兩種劑量濃度(100毫克與200毫克)之兩種釋放速率型態(緩慢與快速)。每批量為4,000個錠劑(或3.1公斤)。需要預壓縮法來符合硬度與/或脆性要求。緩慢調配物包含40% HPMC K100M，如表2－1與2－10所示。快速調配物包含20% HPMC K100 LVP，如表2－3與2－4所示。
調配原理
1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈DS為高水溶性(高達125毫克/毫升)，因此需要可實質上作為擴散障壁之聚合物，以大幅減少藥物溶解與擴散。一天一次之MR劑型似乎需要大量聚合物來延阻藥物擴散。已發展一種避免大量投藥之獨特調配物，不需要包覆技術，而有利於母質調配物。經過深入探討相容性、延阻擴散之能力與法規接受性，本申請者已將聚合物之選擇範圍縮小至羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
調配物發展上之主要且重要之發現
一種重要賦形劑為控制釋放聚合物，HPMC之K100M級。在CSF發展期間，已單獨或組合分析各種不同控制釋放聚合物，以達到所需釋放型態。HPMC(K100M級)提供最適合所需釋放型態之材料。於人體中分析後，選擇"緩慢"調配物(2003年4月30日，Study #CLAF237 2214)。
如上述，在製造臨床用調配物期間採用預壓縮法。進一步進行實驗來分析CSF調配物及對預壓縮法之需要。
含40% HPMC之CSF調配物之壓縮型態示於圖3與4。
數據顯示，壓縮型態與脆性可利用預壓縮法改善。亦進行其他可改善壓縮型態並避免使用預壓縮之試驗。
如圖5所示，分析30% HPMC K100M改善壓縮型態之效果。同時在40至80 rpm速度下分析錠劑閉模時間之影響。
已發現當使用輥轉緊壓法時可改善壓縮型態。如圖6與7所示，採用中間粉末混合物，在未添加硬脂酸鎂下，於提高緊壓力下進行Fitzpatrick(Chilsonator，IR220型)分法。
如圖8與9所示，使用40% HPMC K 100M探討輥轉緊壓法對溶解型態之影響，並與臨床用調配物之溶解型態比較。其結論為輥轉緊壓法不會影響溶解型態。
依50毫米Fitzpatrick輥轉緊壓機(磅/吋單位，IR520型)與50毫米Bepex(KN單位)輥轉緊壓機之間發展之線性關係，將輥轉緊壓法擴大至50毫米Bepex輥轉緊壓機。如圖10與11所示，探討提高緊壓力之影響。其結論為該製法可依比例擴大至Bepex輥轉緊壓機，且錠劑硬度不會受到輥轉緊壓力提高(13－31 KN)與輥轉緊壓機輥轉速度(4－8 rpm)影響。
臨床研究中包含CSF之組合物概論
參見"B.調配物與其他選項"一節。
C.製造方法
所有選項中除了不採用輥轉緊壓法之製法外，其詳細製法流程均示於圖1。每批用量為至多12公斤。所以製法採用之藥物物質均來自批號；0223007、0223008、0223009。
試驗製法說明與分析
採用30%與40% HPMC分析輥轉緊壓法之影響。壓縮前，採用輥轉緊壓法提高粉末混合物濃度。Fitzpatrick(Chilsonator，IR220型)輥轉緊壓機於500至10,000磅/吋緊壓力下，對包含40% HPMC之粉末混合物之影響示於圖12與13。
數據顯示，提高輥轉緊壓力會降低錠劑硬度。如圖14所示，輥轉緊壓力超過5,000磅/吋(或43.75 KN)所產生錠劑之壓縮型態比未採用輥轉緊壓法或預壓縮法之CSF差。
輥轉緊壓法對錠劑脆性之影響示於圖14。
最終製法之關鍵標準與原理
最終製法之關鍵標準係基於溶解型態。由於PK/安全性試驗於活體內使用100毫克與200毫克錠劑進行，因此需要包含40% HPMC K100M之調配物。在製法增加輥轉緊壓法，來改善壓縮型態。如圖17與18所示，輥轉緊壓材料之溶解型態無異於CSF溶解型態。日本衛生部(The Japanese Ministry of Health)已制定40毫克/公斤為HPMC K100M之每日劑量限值。沒想到此每日劑量限值竟成為1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈MF之法規障礙。
各種不同粉末混合物之物理性質示於表2－12與2－13。
輥轉緊壓法之用法顯示可提高粉末流動品質與提高鬆密度。此點受到輥轉緊壓力之限制，其中在5,000磅/吋至10,000磅/吋力下產生之錠劑脆性差，分別為0.6%與>10%(100毫克錠劑)。
輥轉緊壓法對過篩分析之影響示於圖19與20。所有輥轉緊壓材料均採用18篩目篩網過篩。篩目大小之選擇即為控制粒度之方法，且將進一步於實驗期(Lab Phase)FMI中分析。
所使用之儀器
放大規模之潛力與最終製法之強韌性
表2－15含40% HPMC之1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈100毫克MR使用輥轉緊壓法(400毫克錠劑重，11毫米FFBE)之IPC綜合說明
輥轉緊壓法不需採用預壓縮法即可改善鬆粉末流動性與壓縮型態。可接受之硬度範圍分別為100毫克錠劑之10至13Kp與150毫克錠劑之11至25Kp。由150毫克錠劑於超過18 KN壓縮力下觀察層壓結果。該調配物並未對閉模時間敏感。100毫克濃度FMI錠劑形狀與規格之實驗期之FMI活性仍有待證實。
II.不同選項之壓力試驗分析結果 A.分析法說明 分析法與相關物質
1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈之分析與1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈之降解產物定量法係採用梯度HPLC法進行[AM54001B(AS6105)]。樣本係經甲醇萃取，使用10：90甲醇/乙腈稀釋至目標濃度後，採用逆向HPLC法，在UV 210 nm檢測下進行層析法。
藥物釋放
100毫克1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈錠劑中之1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈釋放量係依表3－1說明之試驗條件決定。所得樣本採用等濃度逆向HPLC法[AM50161A(AS6105)]，在UV 2010 nm檢測下進行層析法。
B.分析結果 安定性測定法
取CSF之工業用與臨床用緩慢與快速調配物測定安定性，並追蹤安定性長達12個月。試驗法所測試MF之工業用調配物(100毫克與150毫克)之安定性示於表3－2。
表3－2藥物產物安定性－批號TRD－1926－078A(100毫克)與TRD－1926－078B(150毫克)之儲存條件與試驗間隔；[包裝：HDPE，CR膠囊，1克乾燥劑] []視需要進行試驗
安定性結果
說明書
在早期發展1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈25毫克、50毫克與100毫克錠劑[AS6105B]期間，已公開試驗性質之分析說明。
III.結論
發展臨床用型(Clinical Service Form(CSF))提供為含40% HPMC K100M之"緩慢"釋放型態，作為控制釋放聚合物。為100毫克與150毫克濃度發展一種直接壓縮粉末混合物。已知使用輥轉緊壓法會改善壓縮型態與CSF之鬆粉末流動性。輥轉緊壓法之溶解型態類似CSF(其已於人體活體內進行試驗)。該調配物在壓縮時似乎不會受輥轉緊壓法、輥轉速度或閉模時間影響。
於25℃/60% RH與30℃/60% RH下12個月後，取得100毫克與200毫克濃度CSF之安定性數據。於30℃/60% RH下12個月後，發現其外觀、分析、純度與溶解數據均在指定限值內。此等數據支持24個月再試驗期中，針對100毫克與200毫克經修飾釋放錠劑之"不可存放在25℃以上"之說明。1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈150毫克經修飾釋放錠劑之組成包括100毫克與200毫克濃度。因此，150毫克錠劑之安定性應與100毫克及200毫克濃度相同。因此，類似100與200毫克濃度之再試驗期，測試150毫克錠劑。已發現利用輥轉緊壓法製造之100毫克與150毫克錠劑在6W，40℃/75% RH下之安定性型態相當於CSF調配物。因此，該安定性似乎不受製法中包括之輥轉緊壓步驟影響。
選用含40%或30% HPMC K100M之輥轉緊壓調配物。
較佳調配物說明於下表中：
本發明已以舉例方式更詳細說明，咸了解，所採用之術語說明為敘述，並未加以限制。
基於上述教示，顯然可進行許多修飾與變化。因此咸了解，在附錄之申請專利範圍內，本發明之操作可能不同於其中之明確說明。
實例A：機械壓力( 粒度分佈)
可由任何型式之LAF237，例如：非晶型或結晶型，利用機械壓力產生所需粒度範圍之材料。此壓力可利用撞擊法、剪切法或壓縮法媒介。大多數自商品取得之研磨設備可能組合此等原理。針對LAF237最好採用機械式撞擊法或噴射碾磨法。最有利之機械式撞擊碾磨法可裝備不同型態之打漿機、篩網、襯墊或栓接板。較適合吾等製法之撞擊碾磨法係採用平板打漿機與細長篩網5 * 2.5公分。撞擊速度應在20至100米/秒(作為周邊速度)之間變化，以配合任一批次材料變化。吾人所採用打漿機之周邊速度為約40－50米/秒。
藥物動力學與藥效學研究：
試驗摘要與分析計畫
試驗名稱： 採用隨機、開放標示、三期、交叉試驗來評估兩種新穎LAF237 100毫克與150毫克經修飾釋放調配物於2型糖尿病患者中之藥物動力學、藥效學、安全性與耐受性。
目的： 主要目的
．為了評估2型糖尿病患者口服兩種劑量濃度(100毫克與150毫克)之LAF237經修飾釋放調配物後之藥物動力學型態(單一與多重劑量)。
．為了評估兩種劑量濃度(100毫克與150毫克)之LAF237經修飾釋放調配物(單一與多重劑量)對DPP－IV活性之影響。
．為了評估2型糖尿病患者口服經修飾釋放調配物7天後之安全性與耐受性。
第二目的
．為了評估兩種劑量濃度(100毫克與150毫克)之LAF237經修飾釋放調配物之處理7天後對葡萄糖型態之影響。
．為了比較兩種劑量濃度之LAF237經修飾釋放調配物後在使用或不使用ADA早餐後之藥物動力學型態。
設計： 本試驗為單一中心，隨機，開放標示，三期，交叉設計試驗。共有27位2型糖尿病患者(包括男性與女性)登記。每位受試者均參與28天篩選期，三個底線期，三個11天處理期，其間分隔兩個7天清洗期，並完成試驗評估。
受試者隨機分成下列3個威廉氏設計(William's design)處理順序組。
．處理A：．第1天：100毫克LAF237 MR OD，單一劑量．第3－10天：100毫克LAF237 MR OD，共8天．第11－17天：清洗
．處理B：．第1天：150毫克LAF237 MR OD，單一劑量．第3－10天：150毫克LAF237 MR OD，共8天．第11－17：清洗
．處理C：．第1天：50毫克LAF237 BID，兩種劑量．第3－10天：50毫克LAF237 BID，共8天．第11－17天：清洗
正接受二甲雙胍療法之患者必需停止服用二甲雙胍至少21天後才可於第1天接受投藥。於第－1天傍晚，在篩選期(第－28至－2天)符合所有合格/淘汰標準之患者均進入試驗中心，供判別合格/淘汰標準、底線評估與隨後之隨機分配至三種順序處理組之一。患者住院，直到第3天早上(投與第一劑LAF237後48小時)。
各處理期之第1天，患者在空腹一夜10－12小時後，接受第一劑LAF237。然後在投藥後5小時繼續空腹。患者於第3天早上服用LAF237後，即離院返家，並帶者試驗藥物，如何在出院處理期中在家服藥之指示說明(第3至7天)與服藥日誌。
每天一次在早餐前服用LAF237之經修飾釋放調配物(100毫克與150毫克)，50毫克LAF237則一天服用兩次，一次在早餐前，一次在晚餐前。所有出院期間，患者均保持記錄服藥日誌。
患者於第5天早上回到試驗地點，收集投藥前之藥物動力學樣本。其可在第8天早上服用LAF237之前至少10小時回到試驗地點並留至第12天早上(第10天服藥後48小時)。第9天時，患者在服用早上之LAF237劑量後30分鐘內進食ADA早餐。
所有住院處理期之進餐時間均嚴格控制。早餐在服用早上劑量後30分鐘內進食，但第1天與第10天之患者在服藥後繼續空腹5小時。午餐、晚餐與點心分別在投藥後5、10與12小時提供。
受試者編號 ：27位2型糖尿病患者(男性與女性)
合格標準：
．年齡在20至65歲之間之男性與女性(停經後，經手術結紮或使用雙重避孕法)之2型糖尿病患者。
．HblAc範圍在6.5與9%之間。
．體質量指數在22－40公斤/平方米之間。
．患者必需未服用過糖尿病藥物或未接受二甲雙胍處理。
．患者必需在目前二甲雙胍療法中完成三週清洗期。患者在家追蹤FPG，若PI值超過250毫克/公合時，則電話告知。
．患者不可服用處方或非處方藥物。
．患者在篩選期及第1天投藥前之空腹血中葡萄糖必需在7.0－12.2毫莫耳/公合(100－240毫克/公合)。
．接受利尿劑或環狀激素療法之患者必需穩定服藥(篩選前至少3個月)並且在試驗期間不可調整維持劑量。
．所有受試者必需在參與試驗前提出書面同意書。
淘汰標準：
．有1型糖尿病、因胰島受傷造成之糖尿病或續發型糖尿病，例如：庫興氏症候群(Cushing's syndrome)與肢端肥大症病史者。
．過去3個月曾服用噻唑啉二酮類者。
．患有酮酸中毒症病史者。
．過去3個月內需要胰島素者。
．同時罹患重大疾病或糖尿病併發症者。
．過去4週內之空腹三酸甘油酯>5.1毫莫耳/升(>450毫克/公合)者。
．接受全身性類固醇處理者。
．患有任何胃腸手術病史者，例如：部份腸切除、部份胃切除，等等。
研究藥物：
LAF237 100毫克MR(本文中稱為經修飾釋放MR調配物)LAF237 150毫克MR(本文中稱為經修飾釋放MR調配物)LAF237 50毫克(其說明於美國臨時專利申請案No.60/604274)
處理期： 總試驗期46天，包括清洗期。
處理A(LAF237 100毫克MR OD)： 於第1天進行單一劑量處理，並於第3天開始多重劑量處理8天。
處理B(LAF237 150毫克MR OD)： 於第1天進行單一劑量處理，並於第3天開始多重劑量處理8天。
處理C(50毫克BID)： 於第1天進行BID劑量處理，並於第3天開始多重劑量處理8天。
如上述處理之間有7天清洗期。
分析與評估：
背景，人口統計學與管理分析 ．合格/淘汰標準；相關病史/目前醫學病症 ：篩選期，底線期檢測．人口統計學： 篩選期．身體檢查 ：篩選期，底線期，試驗終點．肝炎篩選，HIV篩選 ：篩選期．酒精試驗、藥物篩選、尿肌酸酐 ：篩選期，底線期．懷孕試驗 ：篩選期，底線期，試驗終點．投藥記錄 ：每次服用試驗藥物時．進食記錄 ：第1、2、8、9、10與11天．試驗完成資料 ：試驗終點．評論 ：依需要
安全性與耐受性分析 ．生命跡象 與身體測定．身高：篩選期．體重：篩選期，底線期，試驗終點．體溫：篩選期，底線期，試驗終點．血壓、脈博速率：篩選期＊ ，底線期＊ ，第1、2、8、9與10天投藥前與投藥後1、6、12與24小時；試驗終點(註：仰臥測定值，或若以星號＊ 表示時，則為仰臥與直立3分鐘後之測定值)．ECG分析 ：篩選期，底線期，試驗終點．血液學；血液化學；尿液分析 ：篩選期，底線期，試驗終點．副作用；同時服藥/重大之非藥物療法 ：自第一次服用試驗藥物起，至試驗終點
藥物動力學分析 ．血液收集 (每個樣本2毫升血液。含肝素試管(血漿))：第1、9＊ 、10天：投藥前、投藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36、與48小時第5與8天：投藥前＊ 第9天在投藥後24小時收集樣本。第10天之投藥前樣本亦可作為第9天投藥後24小時樣本．分析物、介質與方法 ：血漿中LAF237將利用LC－MS－MS，使用LOQ2毫微克/毫升測定。．PK參數 ：各處理期將分別分析AUC0 － t 、AUC( 0 － ∞ ) 、Cm a x 、tm a x 、與Cm a x /AUC( 0 － t ) 。
藥效學分析於第1、9與10天測定DPP－IV活性 ．血液收集 (每個樣本1毫升血液，含EDTA之試管(血漿))：第1、9＊ 、10天：投藥前、投藥後0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、14、16、24、36與48小時＊ 第9天在投藥後24小時收集樣本。第10天之投藥前樣本亦可作為第9天投藥後24小時樣本
第9天之葡萄糖樣本 ．血液收集(每個樣本2毫升血液，含氟化鈉之試管(血漿))早上投藥後－投藥後0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、4、5(午餐前)、5.5、5.75、6、6.5、7、8、9.75(傍晚投藥前與晚餐前)、10.25、10.75、11、11.25、11.5、12、12.5、13、14、16與24小時
統計法樣本大小 ：PK參數之樣本大小係依兩次單邊t－試驗之5%顯著水準決定(Chen等人，1997)。當試驗－參考物比例等於0.95時，24位受試者之樣本大小可使至少88%符合生物等效性標準，亦即若組內受試者CV不超過0.20，則(0.8,1.25)之生物等效性範圍所包含之生體可用率測定值之試驗－參考物比例之CI為90%，或若組內受試者CV等於0.25時，則為72%。測定樣本大小時所採用組內CV值係來自過去健康受試者進行之類似調配物(LAF237A2214)試驗所決定，其中所觀察到Cm a x 之最大組內CV為約0.20。
統計分析：以對數換算之AUC與Cm a x 數據，採用PROC MIXED SAS法進行變方分析(ANOVA)。ANOVA模式中包括之變異來源為處理順序、受試者(順序)、時間期與處理法，以受試者(順序)為隨機效應。採用PROC MIXED SAS法之估算說明，建立試驗組與參考組處理法之間之對比，以得到對數級試驗組－參考組差異之p－值、估算之平均偏差、90%可信區間(CI)。由估算之平均偏差之反對數與90% CI構成幾何平均數比例與真正試驗組－參考組比例之90% CI。由比較結果製成表格。
比較MR OD與IR BID之間生體可用率時，試驗組為MR OD，參考組為IR BID。在ANOVA中比較兩種處理法之LAF237 AUC與Cm a × 。
如上述採用相同ANOVA模式分析PD終點。
投藥法 於試驗第1、3、5、8、9與10天，由空腹至少10小時之試驗者在0700與0800之間使用240毫升水服藥。所有受試者均在間隔至多1小時內服藥。受試者不可咀嚼藥物，應完整吞服。研究員必需檢查每位受試者口內，以確定吞服藥物。除非進行試驗分析，否則受試者必需接著呈直立位置安靜休息4小時。除了第1與10天在投藥後5小時提供第一餐外，其餘均在投藥後30分鐘內提供ADA早餐。
處理C，患者在晚餐前30分鐘接受傍晚劑量50毫克LAF237。
一般試驗條件與限制 試驗期定義
篩選期"篩選期"之定義為在試驗開始(亦即第一次投藥當天，第1天)前2至28天評估，以決定是否適合進入本試驗。可能合適之受試者，但其篩選期檢查顯示任何不合格異常項目時，若研究員希望將之納入試驗時，可再重覆檢查一次。
底線期若尚未住院時，受試者應准許在各處理期中，投藥前至少10小時即進入試驗地點。"底線期"之定義為受試者在服用試驗藥物之前(亦即第－1天)連續留在試驗地點30分鐘之期間。底線期活性包括安全性分析，如試驗摘要與分析計畫所示。
處理期各處理期包括投藥前活性(投藥前30分鐘內)、投藥、投藥後直到投藥後24小時之分析，及若適當時，清洗期直到下一次處理期之投藥前。
試驗終點試驗終點分析將於最後一次處理期最後一天，在受試者自試驗地點回家以前進行。
住院與醫師照護 患者於第一天服藥前至少10小時限制在試驗中心，直到第3天服用試驗藥物後1小時。患者於第5天早上回到試驗中心，收集投藥前血液。患者於第8天投藥前至少10小時住院，直到第10天早上服用LAF237後48小時為止。
醫師應在每一期投藥後至少2小時內出現在試驗地點。醫師應在試驗全程隨時待命。
飲食、流體與其他限制 在補充新員、告知同意書與底線期期間，受試者應被告知及提醒下列限制：．投藥前7天直到試驗分析結束時，不可進行激烈運動(例如：舉重、有氧運動、足球)。
．進行入試驗前至少72小時直到試驗分析結束時，不可食用紅肉。
．投藥前72小時直到試驗終點分析結束後不可飲酒。
．投藥前49小時必需停止食用含黃嘌呤素(例如：咖啡因)之食品或飲料。受試者在住院期間任何時間均不許攝取此等食品與飲料(亦即咖啡、茶、蘇打水、巧克力)。若住院期間出現偏差，必需於評論CRF頁中註明。
所有住院期間，除了第1與10天外，其餘日子患者均在食用ADA早餐前30分鐘且空腹一夜10小時後，服用試驗藥物。第1與10天時，則不攝取早餐。
處理C中，患者亦在晚餐前30分鐘接受傍晚劑量之試驗藥物。試驗藥物應與240毫升(8 fl oz)水一起服用。投藥前2小時至投藥後2小時期間服藥時不可服用服藥時所提供流體以外之流體。否則受試者應在清醒期間，除了進餐及服藥時攝取之流體外，應每4小時再服用至少200毫升流體。
住院期間，分別在投藥後5小時與10小時提供午餐與晚餐，並在投藥後12小時提供豐盛點心。
受試者在住院期間之非投藥日時，接受維持標準體重之膳食。限制期間之任何時間點均不可攝取其他食物。受試者應食用所有供餐內容。所有受試者於投藥日之餐飲熱量及分配應類似。
當進餐與抽血時間衝突時，應在進餐前抽血。
投藥前48小時必需停止食用含黃嘌呤素(例如：咖啡因)之食品或飲料。受試者在住院期間任何時間均不許攝取此等食品與飲料(亦即咖啡、茶、蘇打水、巧克力)。若住院期間出現偏差，必需於評論CRF頁中註明。
背景，人口統計學與管理分析
合格/淘汰標準 檢查所有合格/淘汰標準，選拔受試者。相關之記錄(例如：檢查表)必需與原始文件一起存放在試驗地點。任何偏離入選標準則應淘汰受試者進入試驗，除非主持者有明確保證。
投藥記錄 投藥日期與投藥時間均記錄在CRF之投藥記錄上，若適當時，記錄在CRF頁之血液收集頁上，供分析藥物動力學與藥效學。
進食記錄 所有住院期間，均在CRF之適當部份上記錄進餐日期與開始時間。
試驗完成資料 在CRF頁之試驗完成部份 記錄受試者最後一次服藥日期，受試者完成或中斷試驗，及中斷試驗之理由。
藥物動力學分析
血液收集 所有血液樣本均直接自每位患者之靜脈抽血或自插入前臂靜脈中之導管抽血。
LAF237 每個計畫之LAF237樣本均依分析計畫在指定時間點收集2毫升血液樣本至含肝素鈉或肝素鉀之試管中。
血液樣本處理每次抽血至試管中後，立即溫和反轉數次，以確實混合試管內容物(例如：抗凝血劑)。避免樣本與橡皮塞長期接觸。試管直放在試管架上(例如：包圍在冰中或於室溫下)直到離心為止。樣本在15分鐘內，於3至5℃之間，於約2500 rpm下離心15分鐘。在抽血後60分鐘內，將所有取得之血漿送至聚丙烯旋轉蓋試管中，於－70℃或以下溫度冷凍。
分析方法分析物、介質與方法：血漿中LAF237係以LC－MS－MS測定；LLOQ為2毫微克/毫升。
藥效學分析 所有血液樣本均直接自每位患者之靜脈抽血或自插入前臂靜脈中之導管抽血。
葡萄糖 測定各計畫葡萄糖樣本時，均依分析計畫在指定時間點收集2毫升血液樣本至含氟化鈉之(灰頭)試管中。此時，中心實驗室分析之血漿葡萄糖樣本尚未測定。一旦測定後，即有後補計畫操作樣本與輸送數據。
DPP－IV DPP－IV係由Novartis實驗室測定。
收集各計畫樣本進行DPP－4酵素分析時，收集1毫升血液樣本至含EDTA鉀之試管中。溫和反轉數次混合試管內容物。避免樣本與橡皮塞長期接觸。試管直放在被冰包圍之試管架上，直到離心為止。收集後15分鐘內，於3至5℃之間，於約2500 rpm下離心15分鐘。在抽血後60分鐘內，將所有取得之血漿送至聚丙烯旋轉蓋試管中，於－70℃或以下溫度冷凍。
其標示與運送說明可參見B部份第9節。
數據分析 在Novartis人員指導下分析數據。
一般統計分析
樣本大小測定 PK參數之樣本大小係依雙邊t－試驗，於5%顯著水準下測定(Chen等人，1997－Chen KW、Chow SC、Li G(1997)，高級交叉設計之生物等效性試驗樣本大小測定法(A note on sample size determination for bioequivalence studies with higher－order crossover designs)。J Parmarcokin,Biopharm.25：753－765)。當試驗－參考物比例等於0.95時，24位受試者之樣本大小可使至少88%符合生物等效性標準，亦即若組內受試者CV不超過0.20，則(0.8,1.25)之生物等效性範圍所包含之生體可用率測定值之試驗－參考物比例之CI為90%，或若組內受試者CV等於0.25時，則為72%。測定樣本大小時所採用組內CV值係來自過去健康受試者進行之類似調配物(LAF237A2214)試驗所決定，其中所觀察到Cm a x 之最大組內CV為約0.17。
背景、人口統計學與管理數據分析 提供敘述性統計學分析背景與人口統計學變數，如：年齡、體重、身高、性別與種族。
並列出相關病史、目前之醫學病症、實驗篩選結果、藥物試驗與任何其他相關資料。
安全性與耐受性數據分析 接受至少一次處理之所有受試者均包括在安全性與耐受性評估中。
藥物動力學數據分析 所有完成之受試者均包括在藥物動力學數據分析中。
藥物動力學變數 為各處理期分析下列藥物動力學參數：AUC0 － t 、AUC( 0 － ∞ ) 、Cm a x 、tm a x 、與Cm a x /AUC( 0 － t ) 。
生物性液體濃度以每單位體積之質量表示。所有低於定量限值之濃度或流失之數據均標示在濃度數據列表中。低於定量限值之濃度在綜合統計中視為零，用於計算藥物動力學參數。
藥物動力學參數之敘述性統計學包括平均值、SD與CV、最小值與最大值。當計算出幾何平均值時，即會呈現在表中。幾個選定之變數係以數值範圍表示。由於tm a x 通常採用非參數方法分析，因此此參數係以中間值及範圍表示。
藥物動力學參數係採用WinNonlin Pro，依非區間法測定。
藥物動力學分析之統計法 以對數換算之AUC與Cm a x 數據，採用PROC MIXED SAS法進行變方分析(ANOVA)。ANOVA模式中包括之變異來源為處理順序、受試者(順序)、時間期與處理法，以受試者(順序)為隨機效應。採用PROC MIXED SAS法之估算說明，建立試驗組與參考組處理法之間之對比，以得到對數級試驗組－參考組差異之p－值、估算之平均偏差、90%可信區間(CI)。由估算之平均偏差之反對數與90% CI構成幾何平均數比例與真正試驗組－參考組比例之90% CI。由比較結果製成表格。
比較MR OD與IR BID之間生體可用率時，試驗組為MR OD，參考組為IR BID。在ANOVA中比較兩種處理法之LAF237 AUC與Cm a x 。
藥效學數據分析 自所有完成試驗之受試者取得可分析之藥效學(PD)參數，並包括在數據分析中。
藥效學變數 下列葡萄糖參數係來自處理組比較結果：AUE依線性－梯形定律，自效應－時間曲線之0時間點至最後一個可觀察點之曲線下面積Em a x 最大效應(最小值)tm a x 第一次出現最大效應時之時間。
為了避免受試者因錯過數值而流失數據，採用下列算術法替代錯過之數值：．若受試者之記錄錯過第一次或最後一次觀察時，即改用第二次或前一次觀察數據替代。
．若在一系列不可錯過之觀察中錯過一次時，則改依據其相鄰數據建立之線性迴歸結果替代錯過之數值。
．若連續錯過兩次觀察時，則完全忽略此記錄。
藥效學分析之統計法 採用如上述分析PK參數之相同ANOVA模式分析葡萄糖參數。
此外，採用如上述相同ANOVA模式隨時間點比較葡萄糖濃度。
結果：藥物動力學結果(說明於圖24、25、26)
結果：藥效學結果(說明於圖21、22、23)
圖1製法流程圖。此圖出示選定之製造方法。
圖2快速與緩慢釋放之溶解型態。
圖3含40% HPMC之CSF調配物之1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈MR100毫克錠劑壓縮型態。
圖4含40% HPMC之CSF調配物之1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈MR100毫克錠劑脆性。
圖5輥轉緊壓法與閉模時間之影響，30% HPMC，100毫克錠劑。分析30% HPMC改善壓縮型態之效果。同時分析40至80 rpm速度對錠劑閉模時間之影響。
圖6輥轉緊壓法對100毫克錠劑硬度之影響。使用不添加硬脂酸鎂之粉末混合物，在提高緊壓力下進行Fitzpatrick分析法(Chilsonator，IR220型)。
圖7輥轉緊壓法對150毫克錠劑硬度之影響。使用不添加硬脂酸鎂之粉末混合物，在提高緊壓力下進行Fitzpatrick分析法(Chilsonator，IR220型)。
圖8輥轉緊壓法對100毫克MR溶解型態之影響。輥轉緊壓法對溶解型態之影響係採用40% HPMC K100M分析，且與臨床取得之溶解型態比較。
圖9輥轉緊壓法對150毫克MR溶解型態有關。輥轉緊壓法對溶解型態之影響係採用40% HPMC K100M分析，且與臨床取得之溶解型態比較。
圖10採用Bepex輥轉緊壓機之輥轉緊壓法對1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈100毫克硬度之影響。分析提高緊壓力之影響。
圖11採用Bepex輥轉緊壓機之輥轉緊壓法對1－[(3－羥基－金剛烷－1－基胺基)－乙醯基]－吡咯啶－2(S)－腈150毫克錠劑之影響。分析提高緊壓力之影響。
圖12輥轉緊壓法對100毫克錠劑之影響。Fitzpatrick(Chilsonator，IR220型)輥轉緊壓機在500至10,000磅/吋之緊壓力下，對包含40% HPMC之粉末混合物之影響。
圖13輥轉緊壓法對150毫克錠劑之影響。Fitzpatrick(Chilsonator，IR220型)輥轉緊壓機在500至10,000磅/吋之緊壓力下，對包含40% HPMC之粉末混合物之影響。
圖14輥轉緊壓法對100毫克錠劑脆性之影響。輥轉緊壓力超過5,000磅/吋(或43.75 KN)時，所得錠劑之壓縮型態比未採用輥轉緊壓法或預壓縮法之CSF差。
圖15輥轉緊壓法對100毫克錠劑之HPMC濃度與閉模時間之影響。
圖16輥轉緊壓法對150毫克錠劑之HPMC濃度與閉模時間之影響。
圖17 100毫克錠劑之溶解型態。
圖18 150毫克錠劑之溶解型態。
圖19輥轉緊壓法對過篩分析之影響。
圖20輥轉緊壓法對過篩分析之影響。
圖21第1天之DPP－4抑制作用。
圖22第9天之DPP－4抑制作用。
圖23第10天之DPP－4抑制作用。
圖24於空腹條件下投與一劑LAF237之不同調配物之PK型態。
圖25在進食條件下，LAF237之不同調配物於穩定狀態下之PK型態。
圖26在空腹條件下，LAF237之不同調配物於穩定狀態下之PK型態。

Claims (34)

  1. 一種醫藥錠劑調配物，其中每單位劑型(如：每錠)包含下列成份：(a)作為活性成份之化合物，其中該化合物為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)胺基]乙醯基-2-氰基-吡咯啶(維格利汀)或其醫藥上可接受之鹽；(b)呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)之羥丙基甲基纖維素；與可視需要之填料及/或潤滑劑。
  2. 如請求項1之醫藥錠劑調配物，其中該單位劑型中，維格利汀及其醫藥上可接受之鹽對羥丙基甲基纖維素之重量比為0.16至2.5。
  3. 如請求項2之醫藥錠劑調配物，其中該單位劑型中，維格利汀及其醫藥上可接受之鹽對羥丙基甲基纖維素之重量比為0.3至1.16。
  4. 如請求項2之醫藥錠劑調配物，其中該單位劑型中，維格利汀及其醫藥上可接受之鹽對羥丙基甲基纖維素之重量比為0.4至1。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥錠劑調配物，其包含；(a)基於乾重量15-55重量%之醫藥上可接受之填料；及可視需要之(b)基於乾重量0.1-10重量%之醫藥上可接受之潤滑劑。
  6. 如請求項5之醫藥錠劑調配物，其中該醫藥上可接受之填 料之量為基於乾重量之25-45重量%。
  7. 如請求項5之醫藥錠劑調配物，其中該醫藥上可接受之潤滑劑之量為基於乾重量之0.1-3重量%。
  8. 如請求項1至4中任一項之醫藥錠劑調配物，其中該填料為乳糖及/或微晶纖維素及/或該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  9. 如請求項8之醫藥錠劑調配物，其中該乳糖含量為1至8%。
  10. 如請求項1至4中任一項之醫藥錠劑調配物，其中該化合物係維格利汀之結晶型或其任何之鹽。
  11. 如請求項1之醫藥錠劑調配物，其包含；(a)基於乾重量15-55重量%之醫藥上可接受之填料；及可視需要之(b)基於乾重量0.1-10重量%之醫藥上可接受之潤滑劑，其中該填料為乳糖及/或微晶纖維素及/或該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  12. 如請求項8之醫藥錠劑調配物，其中相對於調配物之重量：(a)維格利汀，或其醫藥上可接受之鹽以15-35重量%之量呈現；(b)羥丙基甲基纖維素以30-50重量%之量呈現；(c)微晶纖維素以25-35重量%之量呈現；及(d)硬脂酸鎂以0.1-3重量%之量呈現。
  13. 一種醫藥錠劑調配物，其中每600毫克錠劑包含下列成份： (a)150毫克量之維格利汀或其醫藥上可接受之鹽；(b)約240毫克量之羥丙基甲基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)；(c)約180毫克量之微晶纖維素；(d)約24毫克量之乳糖；及(e)約6毫克量之硬脂酸鎂。
  14. 一種醫藥錠劑調配物，其中每400毫克錠劑包含下列成份：(a)100毫克量之維格利汀或其醫藥上可接受之鹽；(b)約160毫克量之羥丙基甲基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素呈2%水溶液於20℃時之表觀黏度為80,000 cP至120,000 cP(通稱數值100,000 cP)；(c)約120毫克量之微晶纖維素；(d)約16毫克量之乳糖；及(e)4毫克量之硬脂酸鎂。
  15. 一種製造如請求項1至14中任一項之醫藥錠劑調配物之方法，其中該方法包括將此等請求項中任一項所述量之各成份組合。
  16. 一種醫藥多層錠劑，其中以如請求項1至14中任一項之醫藥錠劑調配物代表其中一個錠劑層。
  17. 如請求項16之醫藥多層錠劑，其中有另一層包含格利松(glitazone)(例如：比卡松(pioglitazone)或樂卡松(rosiglitazone))或二甲雙胍。
  18. 如請求項17之醫藥多層錠劑，其中該另一層為立即釋放調配物。
  19. 一種由如請求項1至18中任一項之醫藥錠劑調配物壓縮製得之醫藥錠劑。
  20. 一種由如請求項1至18中任一項之醫藥錠劑調配物壓縮製得之醫藥錠劑，其中該醫藥錠劑調配物係在壓縮成錠劑之前進行輥轉緊壓。
  21. 如請求項20之醫藥錠劑，其包含100毫克維格利汀或其醫藥上可接受之鹽，其中該錠劑硬度範圍為10至13Kp。
  22. 如請求項20之醫藥錠劑，其包含150毫克維格利汀或其醫藥上可接受之鹽，其中該錠劑硬度範圍為11至25Kp。
  23. 如請求項1至14中任一項之醫藥錠劑調配物或如請求項16至22中任一項之醫藥錠劑，其包含至少另一種治療劑。
  24. 如請求項23之醫藥錠劑調配物或醫藥錠劑，其中該至少另一種治療劑係抗糖尿病劑。
  25. 如請求項24之醫藥錠劑調配物或醫藥錠劑，其中該抗糖尿病劑係選自：比卡松(pioglitazone)、樂卡松(rosiglitazone)、二甲雙胍。
  26. 如請求項23之醫藥錠劑調配物或醫藥錠劑，其中該至少另一種治療劑係血管收縮素II拮抗劑或斯坦汀抑制素(statin)。
  27. 一種製造單位劑型錠劑之方法，其包括：(a)摻合如請求項1至14及23至26中任一項之醫藥錠劑調配物， (b)壓縮步驟(a)製備之調配物，形成單位劑型壓縮錠劑。
  28. 一種製造單位劑型錠劑之方法，其包括：(a)摻合如請求項1至14及23至26中任一項之醫藥錠劑調配物；(b)輥轉緊壓步驟(a)製備之調配物；及(c)壓縮步驟(b)製備之調配物，形成單位劑型壓縮錠劑。
  29. 一種製造單位劑型錠劑之方法，其包括：(a)摻合如請求項1至14及23至26中任一項之醫藥錠劑調配物，(b)輥轉緊壓步驟(a)製備之調配物，其緊壓力為10至16 KN之間，(c)壓縮步驟(b)製備之調配物，形成單位劑型壓縮錠劑。
  30. 一種如請求項1至29中任一項所載量之成份之用途，其係用於製造抑制個體內二肽基肽酶IV活性之醫藥錠劑調配物。
  31. 一種如請求項1至29中任一項所載量之成份之用途，其係用於製造治療罹患可因二肽基肽酶IV抑制作用而減輕之疾病之個體內該疾病之藥物。
  32. 如請求項31之用途，其中該疾病為非胰島素依賴型糖尿病。
  33. 如請求項31之用途，其中該疾病為肥胖、關節炎或骨質 疏鬆症。
  34. 如請求項30至33中任一項之用途，其中該醫藥錠劑調配物係與醫療有效量之抗糖尿病、關節炎藥物或抗肥胖劑組合而被使用。
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