BRPI0613499A2 - formulação de comprimido farmacêutico de 1[(3-hidróxi-adamant -1-ilamino)- acetil]- pirrolidino-2 (s)-carbonitrila de liberação modificada, comprimido em multicamada, comprimido farmacêutico e cápsula contendo a mesma, processo de produção da mesma, seu uso, processo de preparação de comprimido bem como forma de dosagem farmacêutica - Google Patents

formulação de comprimido farmacêutico de 1[(3-hidróxi-adamant -1-ilamino)- acetil]- pirrolidino-2 (s)-carbonitrila de liberação modificada, comprimido em multicamada, comprimido farmacêutico e cápsula contendo a mesma, processo de produção da mesma, seu uso, processo de preparação de comprimido bem como forma de dosagem farmacêutica Download PDF

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BRPI0613499A2 BRPI0613499-8A BRPI0613499A BRPI0613499A2 BR PI0613499 A2 BRPI0613499 A2 BR PI0613499A2 BR PI0613499 A BRPI0613499 A BR PI0613499A BR PI0613499 A2 BRPI0613499 A2 BR PI0613499A2
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vildagliptin
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James Kowalski
Jay Parthiban Lakshman
Abu T M Serajuddin
Yatindra Joshi
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Novartis Ag
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Abstract

FORMULAçáO DE COMPRIMIDO FARMACêUTICO DE 1[(3-HIDRÈXI-ADAMANT-HLAMINO)AçETIL] PIRROLIDINO-2(S)-CARBONITRILA DE LIBERAçãO MODIFICADA, COMPRIMIDO EM MULTICAMADA, COMPRIMIDO FARMACêUTICO E CAPSULA CONTENDO A MESMA, PROCESSO DE PRODUçãO DA MESMA SEU USO, PROCESSO DE PREPARAçãO DE COMPRIMIDO BEM COMO FORMA DE DOSAGEM FARMACêUTICA. A presente invenção provê uma formulação de comprimido farmacêutico compreendendo por forma de dosagem unitária, por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem: (a) um composto como um ingrediente ativo, onde o composto tem uma fórmula: onde R é adamantila substituida e n é um n0 nteiro de a partir de O a 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (b) uma hídroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1%; (c) uma celulose microcristalina; e (d) um estearato de magnésio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU-LAÇÃO DE COMPRIMIDO FARMACÊUTICO DE 1[(3-HIDRÓXI-ADAMANT-1-ILAMINO)-ACETIL]-PIRROLIDINO-2(S)-CARBONITRILA DELIBERAÇÃO MODIFICADA, COMPRIMIDO EM M U LTIC AM AD A,COMPRIMIDO FARMACÊUTICO E CÁPSULA CONTENDO A MESMA,PROCESSO DE PRODUÇÃO DA MESMA, SEU USO, PROCESSO DEPREPARAÇÃO DE COMPRIMIDO BEM COMO FORMA DE DOSAGEMFARMACÊUTICA".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a uma preparação de liberaçãosustentada contendo um inibidor de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) útil paraprevenção ou tratamento de diabetes mellitus, diabetes mellitus não-insulinadependente, obesidade, artrite, osteoporose e outras doenças.
DDP-IV é um fármaco útil para tratamento de diabetes mellitus,diabetes mellitus não-insulina dependente, obesidade, artrite, osteoporose eoutras doenças porque ele inibe inativação de peptídeo I do tipo glucagons(GLP-I) em plasma sangüíneo e aumenta sua ação de increção (WO02/062.764, WO 01/55105, WO 02/02560).
No entanto, conforme descrito em detalhes abaixo, houve algunscasos onde inibição forte da atividade de DPP-IV em um corpo vivo não erasempre preferida.
Por exemplo, foi relatado que o inibidor de DPP-IV aumenta aação de vasodilatação pela substância O e que a atividade de DPP-IV eraelevada quando tratando rinosinusite crônica porque havia uma relaçãoinversa entre atividade de DPP-IV de mucosa nasal de um paciente comrinosinusite crônica e densidade de células inflamatórias na mucosa nasal(por exemplo, FASEB J., 2002, 16:1132-1134). Deste modo, é consideradoindesejável inibir fortemente a atividade de DPP-IV em um paciente cominflamação crônica complicada pelo diabetes porque resulta emagravamento de inflamação. Foi relatado que atividade de DPP-IV seletiva éimportante para homeostase de glicose uma vez que GLP-I (9-36) amida,um metabólito de GLP-I com DPP-IV, reduz o nível de glicose no sangue(Am. J. PhysioL Endocrinoi Metab., 2002, 282:E873-E879).
Ainda foi relatado que no tratamento de um paciente comHepatite do tipo C usando interferon-α, severidade de depressão eansiedade se relacionava com a diminuição de atividade de DPP-IV no soro(por exemplo, Mol. Psychiatry, 2001, 6:475-480).
Em vista das circunstâncias atuais que há alguns casos ondeinibição forte de atividade de DPP-IV in vivo não é sempre preferível para ocorpo humano, os presentes inventores consideraram desenvolver umapreparação que pudesse inibir apropriadamente a atividade de DPP-IV etambém oferecesse conveniência ou obediência excelente.
Os presentes inventores revelam uma formulação de 1-[(3-hidróxi-adamant-1 -ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrila de liberaçãomodificada/sustentada (também conhecida como LAF237 ou Vildagliptin(INN)) para esses propósitos. O desenvolvimento de uma formulação deliberação modificada/sustentada (MR) compreendendo vildagliptin énecessária para melhorar a qualidade do tratamento ou dos pacientestratados. Vildagliptin é um inibidor de dipeptidilpeptidase IV, oralmente ativo,indicado para melhora de controle glicêmico em diabetes tipo II.
LAF237 é especificamente revelada no Exemplo 1 do WO00/34241. LAF237 pode ser formulada conforme descrito no WO 00/34241ou no Pedido de Patente Internacional N0 EP2005/000400 (número dopedido).
Uma vez que vildagliptin é sensível à umidade, uma dasprincipais ênfases durante a Formulação de Mercado (MF) foi estabilidadedo produto. Hidrólise é o principal curso de degradação para vildagliptin. Aestabilidade de vildagliptin é conhecida ser afetada pelo teor de umidadeinicial do comprimido, excipientes com umidade intrínseca alta e aquantidade de excipientes presentes no comprimido (% de substância deenchimento de fármaco). A formulação de vildagliptin validada atual é umcomprimido de DC (compressão direta) com uma substância de enchimentode fármaco de 25%.
Considerando a sensibilidade à água de vildagliptin,desenvolvimento de Forma de serviço clínico (Clinicai service form) (SCF) eFormulação de Mercado (Market Formulation) (MF) foi planejado para focarem técnicas que não necessitassem do uso de água, tal como compressãodireta.
Vildagliptin é classificada como Categoria II, então, quaisquerpráticas de manuseamento especiais são requeridas.
A substância de fármaco (DS) de vildagliptin é sensível àumidade. Embalagem bastante impermeável é necessária. Dados de retesteatuais são 30 meses com armazenamento a 25° C.
É bem conhecido que adesão de paciente a um regime defármaco indiretamente se relaciona com a freqüência de dosagem, isto é,adesão maior é vista com um regime de dosagem de uma vez por dia (OD)comparado comum regime de dosagem de duas vezes por dia (BID). Amaioria dos dados atualmente disponíveis para vildagliptin é derivada deestudos baseados na formulação de liberação imediata (IR) de vildagliptindada BID.
Substituição da dose BID IR de 50 mg com uma dose deliberação modificada OD vai prover o benefício duplo de conveniência dedosagem para o paciente e um produto OD inovador para tratamento depacientes.
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico, capaz de ser comprimida, de preferência diretamentecomprimida, em um comprimido tendo uma dureza/friabilidade adequada,um tempo de desintegração aceitável, baixa sensibilidade à umidade,estabilidade aperfeiçoada, um padrão de dissolução aceitável e perfilfarmacocinético aperfeiçoado em pacientes tratados. A formulação decomprimido farmacêutico pode ser também usada em, por exemplo, umacápsula, comprimido, comprimido prensado, comprimidos de compressãodireta, grânulo.
Sumário da Invenção
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico compreendendo por forma de dosagem unitária, por exemplo,por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) um composto como um ingrediente ativo, onde o composto temuma fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R é adamantila substituída e η é um inteiro de 0 a 3; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável;
(b) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparentede 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1%;
(c) uma celulose microcristalina; e
(d) um estearato de magnésio.
A presente invenção também provê uma formulação decomprimido farmacêutico compreendendo por comprimido de 400 mg osingredientes que seguem:
(a) vildagliptin ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em umaquantidade de cerca de 100 mg;
(b) uma hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de cerca de160 mg, onde a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de80.00 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.00 cP) quando presente em umasolução a 1%);
(c) uma celulose microcristalina em uma quantidade de 120 mg;
(d) uma Iactose em uma quantidade de cerca de 16 mg; e
(e) um estearato de magnésio em uma quantidade de 4 mg.
A presente invenção também provê uma formulação de comprimidofarmacêutico compreendendo por forma de dosagem unitária, por exemplo,por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) um composto como um ingrediente ativo, onde o composto tema fórmula:<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R é adamantila substituída e η é um n° inteiro de 0 a 3; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável; e
(b) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparentede 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1%.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1. Fluxo de Processo. Esta Figura mostra o processo defabricação selecionado.
Figura 2. Perfil de Dissolução para Liberação Rápida e Lenta.
Figura 3. Perfil de compressão de comprimido de 100 mg devildagliptin MR para formulação CSF contendo HPMC a 40%.
Figura 4. Friabilidade de comprimido de 100 mg de vildagliptinMR para formulação CSF contendo HPMC a 40%.
Figura 5. Efeito de compactação com rolo e tempo de contato,HPMC a 30%, comprimido de 100 mg. HPMC a 30% foi avaliada melhorar operfil de compressão. O efeito do tempo de contato do comprimido foisimultaneamente avaliado em velocidades de a partir de 40 a 80 rpm.
Figura 6. Efeito de compactação com rolo sobre dureza decomprimido de 100 mg. Um Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) foiavaliado com a mistura de pó intermediária sem a adição de estearato demagnésio, em forças de compactação elevadas.
Figura 7. Efeito de compactação com rolo sobre dureza decomprimido de 150 mg. Um Fitzpatrick (Chilsonator, modelo IR220) foiavaliado com a mistura de pó intermediária sem a adição de estearato demagnésio, em forças de compactação elevadas.
Figura 8. Efeito de compactação com rolo sobre o perfil dedissolução de MR de 100 mg. O efeito de compactação com rolo sobre operfil de dissolução foi estudado com HPMC a 40% K100M e comparadocom o perfil de dissolução da batelada clínica.
Figura 9. Efeito de compactação com rolo sobre o perfil dedissolução de MR de 150 mg. O efeito de compactação com rolo sobre operfil de dissolução foi estudado com HPMC a 40% K100M e comparadocom o perfil de dissolução da batelada clínica.
Figura 10. Efeito de compactação com rolo sobre a dureza devildagliptin de 100 mg usando um compactador de rolo Bepex. O efeito deforças de compactação elevadas foi estudado.
Figura 11. Efeito de compactação com rolo sobre comprimidosde 150 mg de vildagliptin usando compactador de rolo Bepex. O efeito deforças de compactação elevadas foi estudado.
Figura 12. Efeito de compactação com rolo sobre comprimido de100 mg. O efeito de compactador com rolo Fitzpatrick (Chilsonator, modeloIR220) em forças de compactação de 4,37 a 87,5 KN (50 a 10.000 lb/pol) emuma mistura em pó contendo HPMC a 40%.
Figura 13. Efeito de compactação com rolo sobre comprimido de150 mg. O efeito de compactador com rolo Fitzpatrick (Chilsonator, modeloIR220) em forças de compactação de 4,37 a 87,5 KN (50 a 10.000 lb/pol) emuma mistura em pó contendo HPMC a 40%.
Figura 14. Efeito de compactação com rolo sobre a friabilidadede comprimido de 100 mg. Forças de compactação com rolo maiores do queou 43,75 KN (5 Ib/inch) produziram comprimidos com um perfil decompressão pior do que a CSF sem compactação com rolo ou pré-compressão.
Figura 15. Efeito de compactação com rolo sobre aconcentração de HPMC e tempo de contato com comprimido de 100 mg.
Figura 16. Efeito de compactação com rolo sobre aconcentração de HPMC e tempo de contato com comprimido de 150 mg.
Figura 17. Perfil de dissolução para comprimido de 100 mg.
Figura 18. Perfil de dissolução para comprimido de 150 mg.
Figura 19. Efeito de compactação com rolo sobre análise depeneira.Figura 20. Efeito de compactação com rolo sobre análise depeneira.
Descrição Detalhada da Invenção
Termos
Inibidor de DPP-IV" significa um composto que inibe a atividadeenzimática de DPP-IV [Classificação pela IUBMB; EC3.4.14.5]. O compostopode ser ou peptidila ou não-peptidila. Contanto que o inibidor de DPP-IVretenha sua atividade inibidora, a forma pode ser diferente antes e apósadministração ao corpo vivo. A saber, o inibidor de DPP-IV pode ser"metabólitos ativos" que têm atividade inibidora de DPP-IV após sofreremmudanças estruturais através de metabolismo no corpo vivo. Ainda, oinibidor de DPP-IV pode ser um "pró-fármaco" que é mudado para umaforma ativa através de reações com enzimas, ácidos do estômago, etc. sobcondições fisiológicas in vivo. Ainda, a atividade inibidora de DPP-IV podeser confirmada utilizando, por exemplo, o método de Raymons e outros(.Diabetics, 1998, 47:1253-1258).
(1) Um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Exemplos adequados do composto representado pela fórmula (I)(em que o anel A é um anel aromático de 5 a 10 membros que pode sersubstituído; R1 e R2 são, cada um, um grupo hidrocarbono que pode serigual ou diferente e pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que podeser substituído; X é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -NR3-(R3 é umátomo de hidrogênio ou grupo hidrocarbono que pode ser substituído); e L éum grupo hidrocarbono divalente) descrito no WO 02/062764.
O composto representado pela fórmula (I) pode ser umasubstância anidra ou aquosa, bem como um pró-fármaco.
Exemplos específicos do inibidor de DPP-IV incluemincluem os compostos que seguem:
Composto I-a
Um composto onde o anel A é um anel benzeno que pode ter 1ou 2 substituintes selecionados de:
1) um grupo ciano;
2) um grupo C1-I0 alquila (de preferência, etila) ou um grupo C2-10 alquenila(de preferência, etenila) que pode ser substituído com um grupo carbamoílaou um grupo carboxila, respectivamente;
3) um grupo hidroxila que pode ser substituído (de preferência, um grupoC-1-10 alcóxi (de preferência, metóxi, isopropóxi) que pode ter 1 a 3substituintes selecionados de um grupo carbamoíla, um grupo carboxila eum grupo C2.5 alcoxicarbonila (de preferência metoxicarbonila); um grupohidroxila; um grupo C7-13 aralquilóxi (de preferência, benzilóxi) (com maispreferência carbamoilmetóxi);
4) um grupo acila (de preferência, um grupo Ci_6 alquil-carbonila (depreferência acetila), carbamoíla, mono- ou di-(Ci-6 alquila que pode ter 1 a 3substituintes selecionados de um átomo de hidrogênio e uma Ci-6 alcóxi-carbonil)-carbamoíla (de preferência, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla,propilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, trifluoretilcarbamoíla, etoxicarbonilmetil-carbamoíla, etc), C3-10 cicloalquil-carbamoíla (de preferência,ciclopropilcarbamoíla), C7-13 aralquil-carbamoíla (de preferência,benzilcarbamoíla), uma heterociclo-carbonila contendo nitrogênio que podeser substituída com hidroxila (de preferência, pirrolidinilcarbonila,piperidinocarbonila), C1^ alquilsulfonila (de preferência, metilsulfonila), umaC1-6 alquilsulfinila (de preferência, metilsulfinila), carboxila, Ci-6 alcoxi-carbonila (de preferência, metoxicarbonila) e tiocarbamoíla);
5) um grupo amino que pode ser substituído (de preferência,carbamoilamino);
6) um grupo tiol (de preferência, um grupo Cmo alquiltio que pode sersubstituído com um grupo carbamoíla (de preferência, metiltio);
7) um grupo heterocíclico que pode ser substituído (um grupo heterocíclicoaromático (de preferência furila, tienila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila,tetrazolila, piridila, pirrolila, triazolila)) ou um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, dioxoisoindol, 5-oxooxadiazol-3-ila, 5-oxotiaxiazol-3-ila), respectivamente, que pode ter 1 ou 2 substituintes de preferênciaselecionados de um grupo C1^ alquila que pode ser substituído com 1 a 3átomos de halogênio (de preferência, metila, trilfuormetila), um grupocarboxila, um grupo C2.7 alcóxi carbonila (de preferência, etoxicarbonila), umgrupo ciano, um grupo carbamoíla, um grupo amino, um grupo mono- ou di-C2-10 alcanoilamino (por exemplo, acetilamino isopentanoilamino), um grupoC1-10 alcóxi-carbonil amino (por exemplo, metoxicarbonilamino), um grupocarbamoilamino, um grupo mono- ou di-Ci-10 alquil-carbamoilamino (porexemplo, metilcarbamoilamino, dimetilcarbamoilamino), um grupo C6-14 aril-carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo C3-10 cicloalquil-carbonilamino, um grupo C7-13 aralquilóxi-carbonilamino, dimetilsulfonilamino,um grupo mono- ou di-C-Mo alquil sulfonil amino (por exemplo, metil sulfonilamino, dimetil sulfonilamino), um grupo C6-14 arilsulfonilamino e um grupo C1-6 alcóxi-carbonilamino (por exemplo, metoxicarbamoilamino);
8) um anel benzeno, que pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados degrupos amidino; R1 é um grupo C4-10 alquila (de preferência, isobutila,neopentila) ou um grupo C4-10 cicloalquila (de preferência, ciclopropilmetila);
R2 é um grupo C6-U arila (de preferência fenila) que pode ter 1 ou 2substituintes selecionados de um átomo de halogênio (de preferência, flúor,cloro) e Ci-6 alquila (de preferência metila); X é uma ligação; e L é Cm0alquileno (de preferência, -CH2-).
Composto l-b
Um composto onde o anel A é um anel benzeno que pode ter 1ou 2 substituintes selecionados de:
1) um grupo Cm0 alquila (de preferência, etila) ou um grupo C2-10 alquenila(de preferência, etenila) que pode ser substituído com um gruop C2-Salcoxicarbonila (de preferência, etoxicarbonila) ou um grupo carbamoíla,respectivamente;
2) um grupo hidroxila que pode ser substituído (de preferência, um grupo Ci-10 alcóxi (de preferência, metóxi) que pode ser substituído com um grupocarbamoíla; com mais preferência, carbamoilmetóxi;
3) um grupo acila (de preferência, carbamoíla, tiocarbamoíla, carboxila);
4) um grupo heterocíclico que pode ser substituído (um grupo heterocíclicoaromático (de preferência, furila, tienila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila,tetrazolila, piridila, pirrolila, triazolila) ou um grupo heterocíclico não-aromático (de preferência, 5-oxooxadiazol-3-ila), que pode ter 1 ou 2substituintes de preferência selecionados de um grupo Ci-6 alquila (depreferência, metila), um grupo carboxila, um grupo C2-8 alcoxicarbonila (depreferência, etoxicarbonila), um grupo ciano, um grupo carbamoíla, umgrupo amino, um grupo mono- ou di-C2-io alcanoilamino (por exemplo,acetilamino, isopentanoilamino), grupo Cm0 alcóxi-carbonilamino (porexemplo, metoxicarbonilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo mono-ou di-C-Mo alquil-carbamoilamino (por exemplo, grupo metilcarbamoilamino,dimetilcarbamoilamino), um grupo C6--H aril-carbonilamino (por exemplo,benzoilamino), um grupo C3-10 cicloalquil-carbonilamino (por exemplo,metilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino), grupo C6--H arilsulfonilamino e umgrupo Ci-6 alcóxi-carbamoilamino (por exemplo, metoxicarbamoilamino); R1 éum grupo C4.10 alquila (de preferência, isobutila, neopentila) ou um grupo C4-10 cicloalquilalquila (de preferência, ciclopropilmetila); R2 é um grupo C1-10alquila (de preferência, butila) que pode ser substituído com 1 a 3 átomos dehalogênio; X é -O-; e L é Ci-i0alquileno (de preferência, -CH3-).
Dentre os compostos representados pela fórmula I estão depreferência, especialmente, 1 -[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano(S)-pirrolidona; 1 -[(3-hidróxi-adamant-1 -ilamino)-acetil]-pirrolidino-2(S)-carbonitrila; 2-[3-(aminometil)-4-butóxi-2-isobutil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil[1,3]-tiazol-4-carbonitrila; ácido 2-[3-(aminometil)-4-butóxi-2-isobutil-1 -oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]-1,3-tiazol-4-carboxílico; 2-[3-(aminometil)-4-butóxi-2-isobutil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]-1,3-tiazol-4-carboxamida; 2-[3-(aminometil)-4-butóxi-2-isobutil-1 -oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila; (E) 3-[3-(aminometil)-4-butóxi-2-isobutil-1 -oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]-2-propenamida; (E)-3-[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]-2-propenamida; 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinocarboxamida; 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}octamida.
(2) Um composto representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
(em que f é 1 ou 2; g é O, 1 ou 2; X é -CH2-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-ou -NR3-(R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci_6 alquila); R é umátomo de hidrogênio, um grupo ciano, -CHO, -B(OH)2, P(O)(O-R3)1 CC-R4 ouCH=N-R5 (R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo Ci-6alquila, grupo ciano, grupo nitro, -OR3, -CO2R3 ou -COR3 (R3 tem o mesmosignificado que acima mencionado); R5 é um grupo fenila, grupo hidroxila, -OR3, -OCOR3 ou grupo benzilóxi (R3 tem o mesmo significado que acimamencionado); e A significa um resíduo de aminoácido que pode sersubstituído) descrito no WO 95/15309, etc.
Na fórmula, o grupo C1^ alquila indicado por R3 inclui, porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila,pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1,1-dimetila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila e similar.
O resíduo de aminoácido em "resíduo de aminoácido que podeser substituído" indicado por A inclui um grupo onde OH de um grupocarboxila constituindo a- ou β-aminoácidos foi removido dessesaminoácidos.
Aqui α-aminoácidos incluem, por exemplo, alanina, arginina,asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina,isoleucina, leucina, licina, metionina, fenilalanina, prolina, sertina, treonina,triptofano, tirosina, valina, citrulina, ornitina, homocisteína e similar.
β-Aminoácidos incluem, por exemplo, β-alanina, ácido β-aminociclopropanóico, ácido β-aminociclobutanóico, ácido β-aminociclopentanóico, ácido β-aminocicloexanóico, ácido β-aminocicloeptanóico, ácido β-aminociclooctanóico. Os ácidos β-aminopodem ter ligações insaturadas em uma cadeia carbono constituindo osaminoácidos.
Os a- e β-aminoácidos conforme acima descrito podem serqualquer uma das formas D-, L- e DL-, de preferência no tipo natural daforma L.
O dito resíduo de aminoácido pode ter 1 ou 2 substituintes emum grupo amino constituindo o aminoácido ou na cadeia lateral doaminoácido.
O dito "grupo substituído no grupo amino" inclui de preferênciaum grupo hidrocarbono que pode ser substituído em um grupo piperidinilaque pode ser substituído.
Um grupo hidrocarbono no "grupo hidrocarbono que pode sersubstituído" inclui, por exemplo, um grupo C1-6 alquila, um grupo C3-12cicloalquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-12 cicloalquenila, um grupoC2-6 alquenila, um grupo Ç4-12 cicloalcadienila, um grupo C6-14 arila (depreferência, grupo fenila), um grupo C7-15 alcarila (de preferência, grupobenzila, fenetila), um grupo adamantila, um grupo biciclo [2,2,1], um grupobiciclo [3,1,1]heptila e similar.
O grupo hidrocarbono pode ter 1 a 3 substituintes nas posiçõessubstituíveis, e tais substituições incluem, por exemplo, um átomo dehalogênio (de preferência, flúor, cloro); um grupo ciano; um grupo hidroxilaque pode ser substituído com um grupo acila; um grupo hidroximetila; umgrupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio(de preferência flúor); e um grupo amino que pode ser mono- oudissubstituído com um grupo C6-14 arila que pode ser substituído ou umgrupo heterocíclico que pode ser substituído.
Aqui, um grupo acila no "grupo hidroxila que pode ser substituídocom um grupo acila" inclui, por exemplo, o exemplificado como umsubstituinte no anel A no dito composto l-a.
Um grupo C6--H arila no "grupo C6-14 arila que pode sersubstituído" inclui, por exemplo, um grupo fenila ou um grupo naftila.Um grupo heterocíclico no "grupo heterocíclico que pode sersubstituído" inclui, por exemplo, um grupo piridila, um grupo pirimidila, umgrupo pirazinila, um grupo quinolinila, um grupo isoquinolila, um grupoquinoxalila e similar.
O grupo C6-14 arila e grupo heterocíclico podem ter 1 a 3substituintes nas posições substituíveis e tais substituintes incluem, porexemplo, um átomo de halogênio (de preferência, flúor, cloro, bromo); umgrupo ciano; um grupo nitro; um grupo C1-6 alquila; um grupo C1-6 alcóxi quepode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (de preferência flúor);um grupo carboxila; um grupo carbamoíla; um grupo C1-6 alquilsulfonila (depreferência, grupo metanossulfonila); um grupo aminossulfonila que podeser mono- ou dissubstituído com grupo C1^ alquila (de preferência grupodimetilaminossulfonila).
Especialmente preferido para um substituinte no dito "grupohidrocarbono que pode ser substituído" é um grupo 5-nitro-2-piridilamino,grupo 5-ciano-2-piridilamino, grupo 2-piridilamino, grupo 2-pirazilamino esimilar.
Um substituinte no dito "grupo piperidinila que pode sersubstituído" inclui, por exemplo, um grupo Ci-6 alquila; um grupohidroximetila; um grupo "C6-I4 arila que pode ser substituído" e um "grupoheterocíclico que pode ser substituído" exemplificados no dito "grupo aminoque pode ser mono- ou dissubstituído com grupo C6-14 arila que pode sersubstituído ou o grupo heterocíclico que pode ser substituído". O número desubstituintes é, por exemplo, 1 a 3.
O dito "substituinte na dita cadeia lateral de um aminoácido"inclui, por exemplo, um grupo hidrocarbono que pode ser substituído, umgrupo hidroxila, um grupo Cv10 alcóxi que pode ser substituído com 1 a 3átomos de halogênio (de preferência flúor), um grupo acila, um grupo aminoque pode ser substituído e similar.
Aqui, um hidrocarbono no dito "grupo hidrocarbono que pode sersubstituído" inclui, por exemplo, um grupo Cmo alquila, um grupo C3-12cicloalquila, um grupo C2-10alquenila, um grupo C3-12Cicloalquenila e similar.O grupo hidrocarbono pode ter 1 a 3 substituintes nas posiçõessubstituíveis, e tais substituintes incluem, por exemplo, um grupo amino, umgrupo C-i-6 alquil-carbonilamino (de preferência, grupo acetilamino), um grupohidroxila, um grupo Ci-6alcóxi, um grupo heterocíclico (de preferência, grupopiridila) e similar.
O dito "grupo acila" é de preferência um grupo heterocíclico-carbonila contendo nitrogênio que pode ser substituído. O "heterocíclicocontendo nitrogênio que pode ser substituído" inclui heterociclos contendonitrogênio ( de preferência, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, imidazol,pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, etc.) que podem ter 1 a 3substituintes selecionados de, por exemplo, um átomo de halogênio (depreferência, flúor, cloro, bromo), um grupo ciano, um grupo nitro, um grupoC1-6 alquila (por exemplo, grupo trifluormetila) que pode ser substituído com1 a 3 átomos de halogênio (de preferência flúor, um grupo C1-6 alcóxi, umgrupo amino que pode ser mono- ou dissubstituído com grupo C1-6 alquila,um grupo hidroxila, um grupo carbóxi e um grupo C1-6alquil-oxicarbonila.
Um substituinte no dito "grupo amino que pode ser substituído"inclui um grupo C1-6 alquila, etc. que pode ter 1 a 3 substituintesselecionados de, por exemplo, um grupo carboxila, um grupo carbamoíla,um grupo C1-6 alquil-oxicarbonila e um grupo heterocíclico contendonitrogênio (de preferência, piridila). Esses substituintes podem ser acopladoscom um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo amino e similar queestá na cadeia lateral de um aminoácido.
Um exemplo adequado do composto representado pela fórmula(III) inclui derivado de N-(N'-glicil substituído)-2-ciano-pirrolidina tal como(2S)-1-{{{2-[(5-cianopiridino-2-il)amino]etil}amino}acetil}-2-ciano-pirrolidina(DPP-728) (descrita no WO 98/19998) representada pela fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
(2S)-1 -{[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil}-2-ciano-pirrolidino (1 -[(3-hidróxi-adamant-1 -ilamino)-acetil]-pirrolidino-2(S)-carbonitrila) (também conhecidacomo LAF237 ou vildagliptin) descrita no WO 00/34241 representada pelafórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
(2S)-1-{{{2-[(pirimidino-2-ilpiperidino-4-il}amino}-acetil-2-ciano-pirrolidina(descrita no WO 02/30890).
(2S)-1-{{{2-[(piridino-2-il)amino]etil}amino}acetil}-2-ciano-pirrolidina e (S)-1-{1-[5-(N,N'-dimetilaminossulfonil)-2-piridilamino]-2-metil-propilamino}acetil-2-pirrolidinocarbonitrila (K-361) (descritas no WO02/51836); derivados de tiazolina ou pirrolidina tal como L-treo-isoleuciltiazolina (P32/98), L-alo-isoleuciltiazolina, L-treo-isoleucilpirrolidina,L-alo-isoleucilpirrolidina e L-valilpirrolidina (descritos nos WO 01/72290)representados pela fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
(3) derivados de 2-cianopirrol e 2-cianopirrolina N-substituídos descritos noWO 01/55105. De preferência, (S1S)-I-(2-amino-3,3-dimetilbutilil)-2,5-diidro-1H-pirrol-2-carbonitrila.
(4) Compostos heterocíclicos descritos no WO 02/02560. De preferência 7-benzil-8-[6-hidroximetil)-1,4-diazepam-1 -il]-1,3-dimetil-3,7-diidropurino-2,6-diona.
(5) Derivados de pirrolidina de um anel condensado com ciclopropanodescrito no WO 01/68603. De preferência, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-3,3-dimetilbutiril]-3-ciano-2-azabiciclo[3,1,0]hexano.
(6) Derivados de prolina descritos no WO 02/14271. De preferência, (2S)-1-[(2S,4S)-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina.(7) Derivados de cianopirrolidina descritos no WO 02/38541. De preferência,(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-pentanoil]-2-ciano-4-fluorpirrolidina,(2S,4S)-2-ciano-4-fluor-1-[(1-hidroximetil)ciclopentilamino]acetilpirrolidina e(2S,4S)-2-ciano-4-fluor-1-[(1-hidróxi-3-adamantilamino]acetilpirrolidina.(8) Compostos tal como P93/01 descritos nos WO 02/02560, WO 03/055881,WO 03/040174, WO 03/037327, WO 03/035057, WO 03/035067, WO03/024942, WO 03/024965, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/000250,WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/000180, WO03/000181, EP 1258476, WO 02/51836, WO 02/68420, US 6,432,969, etc.
(9) Um outro inibidor de DPP-4 preferido é o composto EMS-477118revelado no WO 2001068603 ou Patente U.S. No. 6.395.767 (composto doExemplo 60) também conhecido como (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila, benzoato (1:1) conforme mostrado na Fórmula M do pedido depatente WO 2004/052850 na página 2, e a base livre correspondente,(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidróxi-triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il)-1-oxoeti2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrila (M') e seu monoidrato (Mn)conforme mostrado na Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 napágina 3. O composto EMS-477118 é também conhecido como saxagliptin.
(10) Um outro inibidor preferido é o composto GSK23A revelado no WO03/002531 (Exemplo 9) também conhecido como cloridrato de (2S,4S)- 1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluorpirrolidino-2-carbonitrila.
(11) Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedido depatente WO 03/004498, especialmente Exemplos 1 a 33 e, com maispreferência, o composto da fórmula<formula>formula see original document page 18</formula>
descrito no Exemplo 7 e também conhecido como MK-0431 ou Sitagliptin(INN).
(12) Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedidos depatente WO 2004/037169 especialmente aqueles descritos nos Exemplos 1a 48 e WO 02/062764 especialmente os descritos nos Exemplos 1 a 293,mais preferidos ainda são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolinocarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida descritos na página 7 etambém no pedido de patente WO 2004/024184 especialmente nos
Exemplos de referência 1 a 4.
Exemplos específicos de hidroxipropil metil celulose incluem:Metholose SB-4 (nome comercial, feito pela Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de 4mPa-s), TC-5 RW (nome comercial, feito pela Shinetsu Chemical IndustryCo. Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de 6mPa-s), TC-5 S (nome comercial, feito pela Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de 15mPa-s), Metholose 60SH-50 (nome comercial, feito pela Shinetsu ChemicalIndustry Co. Ltd.) (viscosidade a 20°C: cerca de 50 mPa-s), Metholose65SH-50 (nome comercial, feito pela Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.)(viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de 50 mPa-s),Metholose 90SH-100 (nome comercial, feito pela Shinetsu Chemical IndustryCo. Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de100 mPa-s), Metholose 90SH-100SR (nome comercial, feito pela ShinetsuChemical Industry Co. Ltd.) viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a20°C: cerca de 100 mPa-s), Metholose 65SH-400 (nome comercial, feito pelaShinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2%em peso a 20°C: 400 mPa-s), Metholose 65SH-1500 (nome comercial, feitopela Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a2% em peso a 20°C: cerca de 1500 mPas), Metholose 65SH-4000 (nomecomercial, feito pela Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) (viscosidade desolução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de 1000 mPa-s), Metholose65SH-1000 (nome comercial, feito pela Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.)(viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a 20 °C: cerca de 1000mPa-s), Metholose 90SH-1000 (nome comercial, feito pela ShinetsuChemical Industry Co. Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a20°C: 4000 mPas), Metholose 90SH 10OOSR (nome comercial, feito pelaShinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2%em peso a 20 °C: cerca de 4000 mPa-s), Metholose 90SH-30000 (nomecomercial, feito pela Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) (viscosidade desolução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de 30000 mPa s), Metholose90SH-100000 (nome comercial, feito pela Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2% em peso a 20°C: cerca de100000 mPa-s) e Metholose 90SH-100000SR (nome comercial, feito pelaShinetsu Chemical Industry Co. Ltd.) (viscosidade de solução aquosa a 2%em peso a 20 °C: cerca de 100000 mPa-s).
"Preparação de liberação sustentada" ou "preparação deliberação modificada" aqui significa uma preparação onde "a taxa de eluiçãodo fármaco em 30 minutos após início do teste" é menos do que 85%quando conduzindo, por exemplo, o Segundo Método (método paddle) doMétodo de Teste de Eluição na Japan Pharmacopoeia usando 900 mL deuma solução de teste apropriada quando as contagens giratórias do fármacona preparação eluída em 100% para a solução de teste estão abaixo de 1/3da solubilidade de saturação do fármaco. Também, as soluções de testeconvencionais no campo técnico farmacêutico, por exemplo, água, umasolução de manteiga e similar são usadas. "Preparação" significa umaformulação farmacêutica ou forma de dosagem unitária, por exemplo,comprimido, grânulo.
Ainda, uma preparação onde a taxa de eluição de um fármacoem 30 minutos após início do teste não é menos do que 85% quandoconduzindo o Segundo Método (método de pá) do Método de Teste deEluição na Japan Pharmacopoeia sob condições similares às acima éreferida como uma preparação de liberação imediata neste relatório.
Formas de dosagem ou formas de dosagem unitárias dapresente preparação de liberação sustentada incluem, por exemplo, umaformulação oral tal como um comprimido, cápsula (incluindo umamicrocápsula), grânulo ou pó; e uma formulação parenteral tal como umsupositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal, etc) e essespodem ser administrados com segurança oralmente ou parenteralmente,respectivamente. Dessas formas, uma formulação oral tal como umcomprimido, cápsula ou grânulo é preferida.
A preparação de liberação sustentada da invenção pode serfabricada misturando o inibidor de DPP-IV e polímero hidrofílico e moldando-os. Aqui, a mistura e a moldagem são realizadas de acordo com métodosfarmacêuticos convencionais. Também, quando realizando as ditas mistura emoldagem, um veículo farmacologicamente aceitável pode ser usado.
Aqui, os veículos farmacologicamente aceitáveis incluem tiposdiferentes de substâncias veículoas orgânicas e inorgânicas convencionais,por exemplo, excipientes, lustradores, ligantes, desintegrantes e similarcomo materiais de base para a preparação. Ainda, aditivos para umapreparação tal como conservantes, antioxidantes, agentes de coloração eadoçantes podem ser também usados conforme necessário.
Quando o inibidor de DPP-IV usado na preparação de liberaçãosustentada da invenção é básico, um ácido orgânico pode ser adicionadopara regular o comportamento de eluição da preparação de liberaçãosustentada. Em geral, uma vez que a solubilidade do fármaco básico é maiorna condição ácida do que na condição neutra, a eluição de fármaco a partirda preparação de liberação sustentada pode variar dependendo do pHcircundante. Em tal caso, mudança da propriedade de eluição de fármacocom base no pH circundante pode ser reduzida através do uso de um ácidoorgânico. Uma vez que o pH no corpo pode variar em pacientes individuais,redução de mudanças da eluição do fármaco com base no pH circundante éextremamente significante para obtenção de um efeito de fármaco uniformepara vários pacientes.
Os ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido cítrico, ácidotartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fumárico, ácido malônico,ácido succínico, ácido maléico, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.Desses, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, etc. são preferidos.
A preparação de liberação sustentada da invenção tem menostoxidez e menos efeitos colaterais, então ela pode ser administrada amamíferos (por exemplo, seres humanos, bovinos, cavalos, cachorros,gatos, macacos, camundongos e ratos) como um agente de prevenção eterapêutico para várias doenças.
A preparação de liberação sustentada da invenção pode serusada como um agente preventivo e terapêutico, por exemplo, para doençastal como diabetes (por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes degravidez), hiperlipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, hipoHDLemia, hiperlipidemia pós-prandial), esclerosearterial, Tolerância à Glicose Alterada (IGT), Glicose de Jejum Alterada(IFG), Glicemia em Jejum Alterada (IFG) e complicações diabéticas (porexemplo, neuropatia, retinopatia, catarata, angiopatia de vaso grande,osteopenia, coma hiperosmolar diabético, doenças infecciosas (por exemplo,infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção do sistemadigestivo, infecção do tecido mole dérmico, infecção do membro inferior),gangrena diabética, cavidade oral seca, diminuição da audição, doençacerebrovascular, distúrbio de circulação periférica) e como um agente pararedução do açúcar no sangue e similar.
A preparação de liberação sustentada da invenção podeprevenir Tolerância Anormal, Glicose de Jejum Alterada (IFG), Glicemia emJejum Alterada (IFG) de se desenvolverem em diabetes.
Ainda, a preparação de liberação sustentada da invenção podeser usada para melhorar a função pancreática (célula β), regeneraçãopancreática (célula β), aceleração de regeneração pancreática (célula β),etc.
Uma vez que o inibidor de DPP-IV é um agente de aceleraçãode secreção de insulina dependente de glicose que exibe ação deaceleração seletivamente sobre secreção de insulina em um paciente commuito açúcar no sangue (por exemplo, pacientes que não têm menos do que126 mg/dL de valor de açúcar no sangue em jejum ou não menos do que140 mg/dL de valor de 2 horas após 75 g de Teste de Tolerância à Glicose(75 g de OGTT). A preparação de liberação sustentada da invenção é útilcomo um agente preventivo e terapêutico seguro para diabetes com menosrisco para complicação do vaso sangüíneo, indução de hipoglicemia, etc.que são efeitos prejudiciais de insulina.
Embora a quantidade de dosagem da preparação de liberaçãosustentada da presente invenção varie dependendo do indivíduo, via deadministração, doença-alvo, etc. para administração oral a um pacienteadulto com diabetes, por exemplo, uma dose única do inibidor de DPP-IV,que é o ingrediente ativo, deve geralmente ser cerca de 0,01-100 mg/kg empeso, de preferância 0,05-30 mg/kg em peso, com mais preferência, 0,1-10mg/kg em peso e idealmente ser administrada uma ou duas vezes por dia.De preferência, a preparação de liberação sustentada deve ser administradapara continuamente obter ação inibidora de DPP-IV no corpo vivo durante apartir de uma refeição a pelo menos 2 horas após uma refeição (depreferência 4 horas após uma refeição).
A duração da liberação da preparação de liberação sustentadado inibidor de DPP-IV no corpo vivo deve ser de preferência 1 a 24 horas;com mais preferência 2 a 14 horas.
Geralmente, quando usando um inibidor de DPP-IV paraprevenir ou tratar diabetes, é necessário tomar o inibidor de DPP-IV antes decada refeição uma vez que GLP-1, que é um substrato de DPP-IV, ésecretado quando da ingestão de alimento. No entanto, uma vez que apreparação de liberação sustentada da invenção pode liberar o inibidor deDPP-IV durante um longo tempo, ela exibe efeito inibidor suficiente de DPP-IV, mesmo quando tomada uma vez por dia.
A preparação de liberação sustentada da invenção pode serusada em combinação com fármacos (daqui em diante referidos comofármacos concomitantes) tal como um agente terapêutico para diabetes, umagente terapêutico para complicações diabéticas, um agente anti-hiperlipidemia, um depressor, um agente antiobesidade, um diurético e umagente antitrombótico. Neste caso, o tempo de medicação da preparação deliberação sustentada da invenção e do fármaco concomitante não é limitado.Deste modo, esses podem ser simultaneamente administrados a umindivíduo, ou administrados em um momento diferente, respectivamente.Ainda, a preparação de liberação sustentada da invenção e o fármacoconcomitante podem ser administrados como duas preparações contendoum ingrediente ativo cada ou administrados como uma preparação únicacontendo ambos ingredientes ativos.
A quantidade de dosagem do fármaco concomitante pode serapropriadamente selecionada com base na dose clinicamente usada. Arazão da preparação de liberação sustentada da invenção para o fármacoconcomitante pode ser apropriadamente selecionada com base no indivíduo,via de administração, doença-alvo, sintoma, combinação, etc. Por exemplo,quando o indivíduo é humano, 0,01-100 partes em peso a 1 parte em pesodo fármaco concomitante com base no inibidor de DPP-IV, que é umingrediente ativo da preparação de liberação sustentada, são usadas.
Os ditos agentes terapêuticos para diabetes (antidiabéticos)incluem, por exemplo, preparações de insulina (por exemplo, preparaçõesde insulina animal extraída do pâncreas de um bovino ou suíno; preparaçõesde insulina humana sintetizada em engenharia genética sing E. coli oulevedura; insulina de zinco; insulina de zinco-protamina; fragmentos ouderivados de insulina (por exemplo, INS-1, etc)), agentes de melhora daresistência à insulina (por exemplo, cloridrato de Pioglitazona, Lociglitazona(maleato), GI-262570, Reglixane (JTT-501), Netoglitazona (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, Ragaglitazar (NN-622), Tesaglitazar (AZ-242), DMS-298585, EML-16336, compostos descritos no WO 99/58510 (porexemplo, ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetóxi)benziloximino]-4-fenilbutírico), agonista de PPARy, antagonista de PPARy, agonista duploPPARy/o, inibidores de a-glicosidase (por exemplo, Voglibose, Acarbose,Migritol, Emiglitato, agentes biguanida (por exemplo, Fenformin, Metformin,Buformina ou seus sais) (por exemplo, cloridrato, fumarato, succinato)),aceleradores de secreção de insulina (agentes sulfonilureia (por exemplo,Tolbutamida, Glibenclamida, Gliclazida, Clorpropamida, Tolazamida,Acetoexamida, Glicopiramida, Glimepirida, Glipizida, Glibuzol, etc),Repaglinida, Senaglinida, Nateglinida, Mitiglinida ou seus hidratos de sal decálcio), agonista de receptor de GLP-1 (por exemplo, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exedin-4), BIM-51077, Alb (8,35) h GLP-1 (7,37) NH2), agonistas deamilina (por exemplo, Plamlintida, inibidores de fosfatase de fosfotirosina(por exemplo, ácido vanádico), agonistas de β3 (por exemplo, CL-316243,SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140),inibidores de neoçúcar (por exemplo, inibidor de glicogênio fosforilase,inibidor de glicose-6-fosfatase, antagonista de glucagon, agonista dereceptor de somatostatina), inibidores de co-transportador de glicose desódio (SGLT) (por exemplo, T-1095), etc.
Os agentes terapêuticos para complicações diabéticas inclueminibidores de aldose redutase (Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat1 Zopolrestat,Minalrestat, Phidarestat, SNK-860, CT-112), fator neurotrófico e seusagentes de aumento (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF1 aceleradores deprodução/secreção de neurotrofina (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenóxi)propil]oxazol, etc.) descritos no WO01/14372), inibidores de ACE (por exemplo, ALT946, Pimagedine, brometode N-fenaciltiazol (ALT766), (EXO-226), agentes de crasing de oxigênioativos (por exemplo, ácido tiocítico), dilatadores cerebrovasculares (porexemplo, Tiaprida, Mexiletina).
Os agentes anti-hiperdilidemia incluem compostos estatina quesão inibidores de síntese de colesterol (por exemplo, Cerivastatin,Pravastatin, Simvastatin, Rovastatin, Atorvastatin, Fluevastatin, Itavastatinou seus sais (por exemplo, sais de sódio)), inibidores de esqualeno sintase(por exemplo, compostos descritos no WO 97/10224, por exemplo, ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil-2-oxo-1,2,3,5-tetraidro-4,1-benzooxazepino-3-il]acetil]piperidino-4-acético, etc.),compostos fibrato (por exemplo, Benzafibrato, Clofibrato, Simfibrato,Clinofibrato), inibidores de ACAT (por exemplo, Avasimibe, Eflucimibe),resinas de troca de ânion (por exemplo, Colestiramina), Probucol, fármacosde ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), etil icosapentoato,esteróis de planta (esterol de soja), γ-orizanol, etc.
Os depressores incluem inibidores de enzima de conversão deangiotensina (por exemplo, Captropril, Enalapril, Delapril), antagonitas deangiotensina Il (por exemplo, Candesartan, Cilexetila, Losartan, Eprosartan,Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartin), antagonistas de cálcio (porexemplo Manidipina, Nifedipina, Amlodipina, Efonidipina, Nicardipina),fármacos de abertura de canal de potássio (por exemplo, Levcromakalim, L-27152, AL671, NIP-121), Clonidina, etc.
Os agentes antiobesidade incluem, por exemplo, agentesantiobesidade centrais (por exemplo, Dexfenfluramina, Fenfluramina,Fentelmina, Sibutramina, Anfepramona, Dexanfetamina, Mazindol,Fenilpropanolamina, Kobenzorex, inibidores de Iipase pancreática (porexemplo, Orlistat), agonistas β3 (por exemplo, CL 316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), anoréticos depeptidila (por exemplo, Leptina, Fator Neutrófico Ciliar (CNTF)), agonistas decolecistoquinina (por exemplo, FPL-15849)), etc.
Os diuréticos incluem, por exemplo, derivados de xantina (porexemplo, teobromina de salicilato de sódio, teobromina de salicilato decálcio), preparações de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida,triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bentilidroclorotiazida,penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparações antialdosterona (porexemplo, espilonoacetona, trimetelen), inibidores de anidrase carbônica (porexemplo, acetazolamida), preparações de clorbenzenossulfonamida (porexemplo, clortalidona, meflucida, idapamida), azocernida, isosorbida, ácidoetacrínico, pircladnida, brometanida, flocemida, etc.
Os agentes antitrombóticos incluem, por exemplo, heparina (porexemplo, heparina de sódio, heparina de cálcio, dalteparina de sódio),warfarina (por exemplo, warfarina de potássio), agentes antitrombina (porexemplo, aragatroban), trombolíticos (por exemplo, urocinase, tisociase,alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação deplaqueta (por exemplo, cloridrato de flolopidina.clostazol, etil icosapentoato,beraprost de sódio, cloridrato de sarpogrelato), etc.
Os fármacos concomitantes são de preferência preparações deinsulina, agentes de aperfeiçoamento de resistência à insulina, inibidores deα-glicosidase, agentes biguanida, aceleradores de secreção de insulina (depreferência, sulfonil ureias), etc.
Ainda, a presente invenção refere-se a um "fármacocompreendendo uma combinação de duas ou mais preparações com inibidorde DPP-IV e taxas de liberação diferentes para o inibidor de DPP-IV".
Aqui "a preparação contendo inibidor de DPP-IV" pode serqualquer preparação contendo o inibidor de DPP-IV, ou uma preparação deliberação sustentada ou liberação imediata. Ainda, o mecanismo de controlede liberação do inibidor de DPP-IV na "preparação contendo inibidor deDPP-IV" não tem quaisquer limitações particulares, e a preparação pode serqualquer uma que libere o inibidor de DPP-IV; através de difusão passivaacompanhando a degradação da preparação; através de resposta àmudança do pH circundante; através da pressão interna do inchaço dentroda preparação causado pela ingestão da água circundante; liberaçãoimediata através da desintegração ou dissolução da preparação e similar.
Aqui "preparações que liberam o inibidor de DPP-IV através dedifusão passiva" incluem, por exemplo, a preparação de liberaçãosustentada da invenção (de preferência, um comprimido matriz usandopolímeros hidrofílicos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose e polietilenoóxido)), um comprimido matriz usandomateriais de base Iipofilicos (por exemplo, cera de carnaúba, óleo de rícinohidrogenado, óleo de semente de colza hidrogenado, ésteres de ácido graxode poliglicerina), um comprimido ou grânulo revestido com màteriais de basede liberação sustentada (por exemplo, polímeros de celulose tal comoetilcelulose, polímeros de ácido acrílico tal como copolímero de aminoalquilmetacrilato RS (Eudragit RS (nome comercial, feito pela Rohm Pharma Co.Ltd.), suspensão de copolímero de acrilato de etila metacrilato de metila(Eudragit NE (nome comercial, feito pela Rohm Pharma Co. Ltd.), etc.
As "preparações que liberam inibidor de DPP-IV da preparaçãoatravés de degradação da preparação" incluem, por exemplo, uma cápsulacontendo glicerídeos poliglicolados (por exemplo, Gelucirel 0/13 (nomecomercial, feito pela GATTEFOSSE Co., Ltd.).), etc.
As "preparações que liberam inibidor de DPP-IV em resposta àmudança do pH circundante" incluem, por exemplo, um comprimido ougrânulo revestido com materiais de base entéricos (polímeros de ácidoacrílico tal como copolímero de metacrilato (Eudragit L (nome comercial,feito pela Rohm Pharma Co., Ltd.)), copolímero de metacrilato LD (EudragitL-30D55 (nome comercial, feito pela Rohm Pharma Co., Ltd.)), copolímero Sde metacrilato (Eudragit (nome comercial, feito pela Rohm Pharma Co.,Ltd.)), etc.
As "preparações que liberam inibidor de DPP-IV através dapressão interna do inchaço dentro da preparação causado por ingestão daágua circundante" incluem, por exemplo, um sistema osmótico, isto é,Concerta® (Alza Co. Ltd., Fort Washington, PA), etc.
As "preparações que liberam inibidor de DPP-IV imediatamenteatravés de desintegração ou dissolução da preparação" incluem, porexemplo, aquelas que são obtidas através de mistura do inibidor de DPP-IVcom um veículo farmacologicamente aceitável e então realização damoldagem. Aqui, o veículo farmaceuticamente aceitável inclui aquelessimilares à preparação de liberação sustentada da invenção. Também,mistura e moldagem podem ser realizadas de acordo com técnicasfarmacêuticas convencionais.
O mecanismo de liberação controlada das "duas ou maispreparações contendo inibidores de DPP-IV" constituindo o presentefármaco da invenção pode ser ou igual ou diferente um do outro. As "duasou mais preparações contendo inibidores de DPP-IV" podem ser umapreparação simples ou preparações plurais independentes umas das outras.
A preparação simples inclui uma cápsula única contendo duas ou maispreparações contendo o inibidor de DPP-IV; um comprimido multicamada(de preferência um comprimido de 2 camadas) ou comprimido nucleadotendo partes de controle de liberação múltiplas e similar.
O presente fármaco da invenção deve ser de preferênciacomposto de uma combinação de uma preparação de liberação sustentadacontendo um inibidor de DPP-IV e uma preparação de liberação imediatacontendo um inibidor de DPP-IV1 e adotando tal combinação, a excelenteação de inibição de DPP-IV pode ser obtida imediatamente apósadministração e ser mantida durante um longo tempo.
Embora o teor do inibidor de DPP-IV na preparação de liberaçãosustentada contendo um inibidor de DPP-IV varie dependendo do tipo deinibidor de DPP-IV, quantidade de preparação, etc. o teor é, por exemplo,20-30% em peso, de preferência, 25-35% em peso e idealmente 25% empeso.
Formas de dosagem da preparação contendo inibidor de DPP-IVsão similares àquelas da preparação de liberação sustentada da presenteinvenção.
O presente fármaco da invenção tem toxidez menor e menosefeitos colaterais, então ele pode ser administrado a mamíferos (porexemplo, seres seres humanos, bovinos, cavalos, cachorros, gatos,macacos, camundongos e ratos) como agentes preventivos e terapêuticosde várias doenças similarmente à dita preparação de liberação sustentadada invenção.
A dosagem do presente fármaco da invenção pode sercombinada com as duas ou mais preparações contendo inibidores de DPP-IV na administração. Tal forma de dosagem inclui, por exemplo, 1)administração como uma preparação única de duas ou mais preparaçõescontendo inibidores de DPP-IV, 2) administração simultânea comopreparações múltiplas de duas ou mais preparações contendo inibidores deDPP-IV, 3) administração em momentos diferentes de preparações múltiplasde duas ou mais preparações contendo inibidores de DPP-IV, etc.
Embora a quantidade de dosagem do fármaco da invenção variedependendo do indivíduo, via de administração, doença-alvo, etc. quandooralmente administrando-o a um paciente adulto com diabetes, por exemplo,a dose comum de inibidor de DPP-IV, que é o ingrediente ativo, deve sercerca de 0,01-100 mg/kg em peso, de preferência 0,5 mg/kg em peso, commais preferência 0,1-10 mg/kg em peso e essas quantidades devem seradministradas idealmente uma ou duas vezes por dia. De preferência, ofármaco da invenção deve ser administrado para continuamente obter açãodo inibidor de DPP-IV no corpo vivo de antes de uma refeição até pelomenos 2 horas após uma refeição, de preferência até 4 horas após umarefeição.
O presente fármaco da invenção pode ser usado emcombinação com o fármaco concomitante similar ao caso da preparação deliberação sustentada da presente invenção.
A presente invenção refere-se ainda à "preparação de liberaçãocontrolada contendo o inibidor de DPP-IV, que pode diminuir a atividade doDPP-IV no plasma sangüíneo em 10 a 90% (de preferência, 10 a 85%) 1hora após administração", "a preparação de liberação controlada contendo oinibidor de DPP-IV que pode diminuir a atividade de DPP-IV em plasmasangüíneo em 10 a 90% (de preferência, 10 a 85%) 8 horas apósadministração", "a preparação de liberação controlada contendo o inibidor deDPP-IV que pode diminuir a atividade de DPP-IV em plasma sangüíneo em10 a 90% (de preferência, 10 a 85%) 12 horas após administração", "apreparação de liberação controlada contendo o inibidor de DPP-IV, que podediminuir a atividade de DPP-IV em plasma sangüíneo em 10 a 90% (depreferência, 10 a 85%) durante 1 a 8 horas após administração", "apreparação de liberação controlada contendo o inibidor de DPP-IV, que podediminuir a atividade do DPP-IV em plasma sangüíneo em 10 a 90% (depreferência, 10 a 85%) durante 1 a 12 horas após administração" e similar.Aqui, o plasma sangüíneo em "atividade de DPP-IV em plasmasangüíneo" significa plasma sangüíneo venoso periférico. Embora aatividade de DPP-IV e sua taxa de diminuição possam variar dependendo dotipo de plasma sangüíneo (por exemplo, plasma sangüíneo venoso, arterialou portal), quaisquer preparações de liberação controlada pertencem àpresente invenção de "preparação de liberação controlada contendo oinibidor de DPP-IV" contando que elas possam diminuir a atividade de DPP-IV em plasma sangüíneo venoso periférico em 10 a 90% (de preferência 10 a 85%).
A presente invenção da preparação de liberação controladacontendo o inibidor de DPP-IV pode diminuir a atividade de DPP-IV emplasma sangüíneo em 10 a 90%, de preferência 10 a 85%, com maispreferência 10 a 80%, com mais preferência 15 a 75%.
A atividade de DPP-IV em plasma sangüíneo pode ser medidade acordo com, por exemplo, "o método de Raymond e outros, Diabetes,Vol. 47, p. 1253-1258, 1998". Contanto que a dita taxa de diminuição deatividade de DPP-IV em plasma sangüíneo esteja dentro dos ditos errosnormais, ela pode ser diferente dos ditos valores (10, 15, 75, 80, 95, 90%).
Ainda, a taxa de diminuição da atividade de DPP-IV em plasma sangüíneopode ser diferente dos ditos valores dependendo do método de medição deatividade de DPP-IV em plasma sangüíneo. Por exemplo, se condições demedição tal como tipo de substrato, concentração do substrato, tempo dereação, múltiplos diluídos de plasma sangüíneo e similar de atividade deDpp-iv em plasma sangüíneo forem diferentes daquelas no método descritona literatura acima, a taxa de diminuição da taxa de DPP-IV em plasmasangüíneo pode ser maior do que aquelas descritas acima, por exemplo, ovalor de 90% pode ser acima de 95%.
Dentre as preparações contendo o inibidor de DPP-IV dapresente invenção, a "preparação de liberação controlada contendo oinibidor de DPP-IV" da presente invenção é uma preparação onde aliberação do inibidor de DPP-IV é controlada.
Tal preparação é de preferência a preparação de liberaçãosustentada da invenção. Também, dentre os fármacos da invenção, "umfármaco compreendendo uma combinação de preparação de liberaçãosustentada contendo um inibidor de DPP-IV e uma preparação de liberaçãoimediata contendo um inibidor de DPP-IV" é preferido.
A preparação com liberação controlada contendo o inibidor deDPP-IV da presente invenção tem toxidez menor e menos efeitos colaterais,consequentemente, ela pode ser administrada a mamíferos (por exemplo,seres humanos, bovinos, cavalos, cachorros, gatos, macacos, camundongose ratos) como agentes preventivos e terapêuticos de várias doençassimilarmente à preparação de liberação sustentada da invenção.
Embora a quantidade de dosagem da preparação de liberaçãocontrolada contendo o inibidor de DPP-IV da presente invenção variedependendo do indivíduo, via de administração, doença-alvo, etc. quandooralmente administrando-a a um paciente adulto com diabetes, por exemplo,a dose comum de inibidor de DPP-IV, que é o ingrediente ativo, deve sercerca de 0,01-100 mg/kg em peso, de preferência 0,05-30 mg/kg em peso,com mais preferência 0,1-10 mg/kg em peso e idealmente administrada umaou duas vezes por dia. De preferência, a preparação de liberação controladacontendo o inibidor de DPP-IV da presente invenção deve ser administradade modo que a ação do inibidor de DPP-IV no corpo vivo seja continuamenteobtida de a partir de antes de uma refeição a pelo menos cerca de 2 horasapós uma refeição (de preferência 4 horas após uma refeição).
A preparação com liberação controlada contendo o inibidor deDPP-IV da presente invenção pode ser usada em combinação com umfármaco concomitante como no caso da preparação de liberação sustentadada invenção.
Exemplos específicos de uma celulose microcirstalina incluem,por exemplo, Avicel® PH102 e 101 (FMC Biopolymer, Filadélfia,. PA).
Exemplos específicos de um estearato de magnésio incluem, porexemplo, Estearato de Magnésio Synpro® Grau Vegetal NF (Ferro Corp.,Walton Hills, OH).
Exemplos específicos de uma Iactose incluem, por exemplo,Lactose DT e Lactose SD.
Ainda, comprimidos freqüentemente contêm um diluente ousubstância de enchimento que é adicionado para aumentar o peso emvolume da mistura resultando em um tamanho prático para comparação.
Um, dois, três ou mais diluente e/ou substância de enchimento pode serselecionado. Exemplos de substâncias de enchimento farmaceuticamenteaceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estãolimitados a, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina,dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol,sacarose e talco. A substância de enchimento e/ou diluente, por exemplo,pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de 15% a cercade 55% ou de a partir de cerca de 15% a cerca de 45% em peso dacomposição. Com mais preferência as composições descritas acimacompreendem uma ou duas substâncias de enchimento selecionadas decelulose microcristalina tal como Avicel pH 102 e lactose.
Lubrificantes são geralmente adicionados para prevenir que osmateriais de formação de comprimido grudem aos furadores, minimizar africção durante a compressão de comprimido e permitir remoção docomprimido que sofreu compressão do molde. Tais lubrificantes sãogeralmente incluídos na mistura de comprimido final em quantidadesgeralmente de cerca de ou menos do que 1% em peso. O componentelubrificante pode ser hidrofóbico ou hidrofílico. Exemplos de tais lubrificantesincluem ácido esteárico, talco e estearato de magnésio. Estearato demagnésio reduz a fricção entre a parede do molde e a mistura decomprimido durante a compressão e ejeção dos comprimidos. Ele ajuda aprevenir adesão de comprimidos aos furadores e moldes. Estearato demagnésio também ajuda no fluxo do pó na tremonha e para o molde. Eletem uma faixa de tamanho de partícula de 450-550 mícrons e uma faixa dedensidade de 1,00-1,80 g/mL. Ele é estável e não polimeriza dentro damistura de formação de comprimido. O lubrificante preferido, estearato demagnésio, é também empregado na formulação.
De preferência, o lubrificante está presente na formulação decomprimido em uma quantidade de a partir de cerca de 0,25% a cerca de6%; também preferido é um nível de cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso;e com mais preferência de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 1% empeso. Outros lubrificantes possíveis incluem talco, polietileno glicol, sílica eóleos vegetais endurecidos. Em uma modalidade opcional da invenção, olubrificante não está presente na formulação, mas é pulverizado sobre osmoldes ou os furadores ao invés de ser adicionado diretamente àformulação.
Embora a presente invenção seja descrita em mais detalhes nosDetalhes Experimentais que seguem, a presente invenção não é limitada aesses e os usos da invenção podem ser variados contanto que o escopo nãoseja excedido.
Modalidades da Invenção
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico (Formulação C) compreendendo por forma de dosagemunitária, por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) um inibidor de DPP-IV de preferência vildagliptin ou um seu salfarmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo,
(b) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparentede 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.00 cP) quando presente emuma solução a 1 %),
(c) e opcionalmente uma substância de enchimento e/ou umlubrificante.
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico (Formulação D) compreendendo por forma de dosagemunitária, por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base empeso seco de um inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptin, ou um seusal farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo,
(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base empeso seco de uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparentede 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1 %,
(c) e opcionalmente uma substância de enchimento e/ou umlubrificante.
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico (Formulação E) compreendendo por forma de dosagemunitária, por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco deum inibidor de DPP-IV, de preferência vildagiiptin, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo,
(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1%,
(c) uma substância de enchimento; e
(d) um lubrificante.
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico (Formulação F) compreendendo por forma de dosagemunitária, por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco deum inibidor de DPP-IV, de preferência vildagiiptin, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo,
(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1 %,
(c) 15-55%, de preferência 25-45%, em peso em uma base em peso seco deuma substância de enchimento farmaceuticamente aceitável; eopcionalmente
(d) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em peso seco deum lubrificante farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico (Formulação G) compreendendo por forma de dosagemunitária, por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco deum inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptin, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo,
(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma soluçãoa 1%,
(c) 15-55%, de preferência 25-45%, em peso em uma base em peso seco deuma substância de enchimento farmaceuticamente aceitável selecionada delactose e celulose microcristalina; e opcionalmente
(d) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em peso seco deum lubrificante farmaceuticamente aceitável tal como estearato demagnésio.
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico (Formulação H) compreendendo por forma de dosagemunitária, por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco deum inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptin, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo,
(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma soluçãoa 1%,
(c) 25-40% em peso em uma base em peso seco de uma ou duassubstâncias de enchimento farmaceuticamente aceitáveis selecionadas delactose e celulose microcristalina; e opcionalmente
(d) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em peso seco deum lubrificante farmaceuticamente aceitável.
Uma formulação de comprimido farmacêutico conforme aquidescrito onde a substância de enchimento é selecionada de Iactose ecelulose microcristalina.Uma formulação de comprimido farmacêutico (Formulação I)conforme aqui descrito compreendendo pelo menos duas substâncias deenchimento, de preferência Iactose e celulose microcristalina. Em umamodalidade, a Iactose está presente em uma quantidade de a partir de 1 a8%, de preferência 1 a 5%, em peso e celulose microcristalina está presenteem uma quantidade de a partir de 25 a 35% em peso.
Uma formulação de comprimido farmacêutico (Formulação J)conforme aqui descrito onde 20-30% em peso em uma base em peso secode um inibidor de DPP-IV especialmente LAF237 estão contidos naformulação.
Uma formulação de comprimido farmacêutico (Formulação K)conforme aqui descrito onde a hidroxipropil metil celulose está presente emuma quantidade de a partir de 34% a 46%, de preferência de a partir de 38%a 42% em peso.
Uma formulação conforme aqui descrito onde o composto(inibidor de DPP-IV) é 1-[(3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidino-2(S)-carbonitrila (LAF237 ou vildagliptin).
Uma formulação (Formulação L), cápsula, grânulo oucomprimido conforme descrito aqui onde vildagliptin (LAF237) é uma formacristalina de vildagliptin ("Forma A" cristal), caracterizada por um padrão dedifração de raio X com picos em cerca de 16,6°, 17,1°, 17,2° +/- 0,3 grau 2-teta ou caracterizada por um padrão de difração de raio X com picos emcerca de 12,0°, 13,5°, 16,6°, 17,1°, 17,2°, 20,1°, 22,5°, 27,4°, 28,1° , +/- 0,3grau 2-teta. Tal forma de cristal é descrita no Pedido de PatenteInternacional NO. PCT/US2006/001473.
O termo "vildagliptin" cobre qualquer forma cristalina, depreferência a forma de cristal "A" de vildagliptin.
A presente invenção provê uma formulação de comprimidofarmacêutico compreendendo por forma de dosagem unitária, por exemplo,por comprimido, os ingredientes que seguem:
(a) um composto como um ingrediente ativo, onde o composto temuma fórmula:<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R é adamantila substituída e η é um inteiro de a partir de 0 a 3, depreferência vildagliptin; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
(b) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparentede 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1 %;
(c) uma celulose microcristalina; e
(d) um estearato de magnésio.
Em uma modalidade, com relação ao peso da formulação:
(a) o composto, por exemplo, vildagliptin, está presente em umaquantidade de a partir de 20% a 30% em peso;
(b) a hidroxipropilmetilcelulose está presente em uma quantidade dea partir de 30% a 50% em peso;
(c) a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de apartir de 25% a 35% em peso; e
(d) o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de a partir de0,1% a 3% em peso.
Em uma outra modalidade, com relação ao peso da formulação:
(a) o composto, por exemplo, vildagliptin, está presente em umaquantidade de cerca de 25% em peso;
(b) a hidroxipropil metilcelulose está presente em uma quantidadede cerca de 40% em peso;
(c) a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cercade 30% em peso; e
(d) o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de cercade 1% em peso.
Em uma modalidade adicional, a formulação de comprimidocompreende ainda uma lactose. Em uma modalidade, a Iactose estápresente em uma quantidade de a partir de 1% a 8% em peso. Em umamodalidade adicional, a Iactose está em uma quantidade de cerca de 4% empeso.
Em uma modalidade, o inibidor de DPP-IV é selecionado demonocloridrato de [S]-1 -[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirolidino carbonitrila, vildagliptin, L-treo-isoleucil tiazolidina, Sitagliptin1Saxagliptin1 3-(aminometil)-2-isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-diidro-6-isoquinolino-carboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-diidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, o composto (inibidor de DPP-IV) é 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano(S)-pirrolidona ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a umacomposição ou forma de dosagem unitária conforme aqui descrito onde ocomposto (inibidor de DPP-IV) é vildagliptin ou um seu sal.
Em ainda uma outra modalidade, o composto vildagliptin estápresente na formulação ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção provê também uma formulação decomprimido farmacêutico (Formulação A) compreendendo por comprimidode 400 mg os ingredientes que seguem:
(a) vildagliptin ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em umaquantidade de cerca de 100 mg;
(b) uma hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de cerca de160 mg, onde a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1%;
(c) uma celulose microcristalina em uma quantidade de 120 mg;
(d) uma Iactose em uma quantidade de cerca de 16 mg;
(e) um estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 4 mg.
A presente invenção também provê uma formulação decomprimido farmacêutico (Formulação B) compreendendo por comprimidode 600 mg os ingredientes que seguem:(a) vildagliptin ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em umaquantidade de cerca de 150 mg;
(b) uma hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de cerca de240 mg, onde a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1%;
(c) uma celulose microcristalina em uma quantidade de 180 mg;
(d) uma Iactose em uma quantidade de cerca de 24 mg; e
(e) um estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 6 mg.
Em uma modalidade, a formulação de comprimido farmacêuticocompreende combinar os ingredientes nas quantidades mencionadas acima.
A presente invenção também provê um método de inibição daatividade de dipeptidil peptidase IV em um indivíduo compreendendoadministrar ao indivíduo uma quantidade das formulações de comprimidofarmacêutico acima mencionadas eficazes para inibir a atividade de dipeptidilpeptidase IV no indivíduo.
Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.A presente invenção também provê um método de tratamento deuma condição aliviada pela inibição de dipeptidil peptidase IV em umindivíduo sofrendo da condição compreendendo administrar ao indivíduouma dose terapeuticamente eficaz de qualquer uma das formulações decomprimido farmacêutico aqui mencionadas, formas de dosagem unitária,por exemplo, cápsula, comprimido, comprimido prensado, comprimidosprensados diretamente, grânulo.
A presente invenção também compreende o uso de qualqueruma das formulações de comprimido farmacêutico aqui mencionadas,formas de dosagem unitárias, por exemplo, cápsulas, comprimido,comprimido prensado, comprimidos prensados direto, grânulo, para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição aliviadaatravés da inibição de dipeptidil peptidase em um indivíduo sofrendo dacondição compreendendo administrar ao indivíduo uma doseterapeuticamente eficaz de qualquer uma das formulações de comprimidofarmacêutico acima mencionadas.
A presente invenção também compreende o uso de qualqueruma das formulações de comprimido farmacêutico aqui mencionadas,formas de dosagem unitárias, por exemplo, cápsula, comprimido,comprimido prensado, comprimidos prensados direto, grânulo para otratamento de uma condição aliviada através da inibição de dipeptidilpeptidase em um indivíduo sofrendo da condição compreendendoadministrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz de qualquer umadas formulações de comprimido farmacêutico acima mencionadas.
De preferência a condição aliviada pela inibição de dipeptidilpeptidase IV é selecionada de diabetes mellitus não-insulina-dependente,artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose,Falência Cardíaca, Metabolismo de Glicose Alterado, IGT (Tolerância àGlicose Alterada), doenças neurodegenerativas tal como doença deAlzheimer e Parkinson, hiperlipidemia com modulação, condições demodulação associadas com hiperlipidemia ou para diminuição dos níveis deVLDL, LDL e Lp(a), doenças cardiovasculares ou renais, por exemplo,cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquerda ou direita,espessamento mediai hipertrófico em artérias e/ou em vasos grandes,hipertrofia da vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, distúrbiosneurodegenerativos e distúrbios cognitivos, para produzir um efeito sedativoou ansiolítico, para atenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostashormonais a estresse, para reduzir a mortalidade e morbidez após infarto domiocárdio, o tratamento de condições relacionadas com os efeitos acima quepodem ser mediadas por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.
Em uma modalidade, a condição é diabetes mellitus não-insulinadependente.
Em uma outra modalidade, a condição é obesidade, artrite ouosteoporose. Em uma modalidade adicional, o indivíduo é um ser humano.
A presente invenção provê ainda um método de tratamento deuma condição aliviada através da inibição de dipeptidil peptidase IV em umindivíduo sofrendo da condição compreendendo administrar ao indivíduouma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das formulaçõesde comprimido farmacêutico acima mencionadas em combinação com umadose terapeuticamente eficaz de um fármaco antidiabético ou -artrite.
Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
A presente invenção também provê uma formulação decomprimido farmacêutico compreendendo por forma de dosagem unitária,por exemplo, por comprimido, os ingredientes que seguem:
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R é adamantila substituída e η é um inteiro de a partir de0 a 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
(b) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidadeaparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quandopresente em uma solução a 1 %.
Em uma modalidade, as formulações de comprimidofarmacêutico aqui descritas também contêm uma substância de enchimento.
Em uma modalidade, a substância de enchimento é lactose. Em uma outramodalidade, a substância de enchimento é celulose microcristalina. Em umamodalidade adicional, a substância de enchimento é celulose microcristalinae lactose.
Em uma outra modalidade, as formulações de comprimidofarmacêutico descritas aqui também contêm um lubrificante. Em umamodalidade, o lubrificante é de preferência estearato de magnésio.
Em ainda uma outra modalidade, com relação ao peso daformulação, a hidroxipropil metil celulose está presente nas formulaçõesdescritas aqui em uma quantidade de a partir de 30% a 50% em peso.
Em uma modalidade, a hidroxipropil metil celulose está presentenas formulações descritas aqui em uma quantidade de a partir de 34% a46%, de preferência de a partir de 38% a 42% em peso.Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-setambém à formulação de comprimido farmacêutico descrita aqui, onde naforma de dosagem unitária, a razão do peso de vildagliptin para o peso dehidroxipropil metilcelulose é de 0,16 a 2,5, de preferência 0,3 para 1,16 ou0,4 para 1.
De preferência, as razões ou % expressas aqui são expressasem uma base em peso seco.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-setambém à formulação de comprimido farmacêutico descrita aqui, onde naforma de dosagem unitária, vildagliptin está presente em uma quantidade de100 mg a 200 mg, de preferência 100 mg, 150 mg ou 200 mg ou aquantidade correspondente de qualquer um de seus sais.
A formulação de comprimido farmacêutico descrita aqui podetambém ser usada em qualquer forma de dosagem unitária, por exemplo,uma formulação oral tal como um comprimido (incluindo comprimidosmulticamada), cápsula (incluindo uma microcápsula, cápsulas contendovários, por exemplo, compartimentos), grânulo ou pó; ou uma formulaçãoparenteral tal como um supositório ou outro sistema de aplicaçãofarmacêutico. De preferência, a formulação de comprimido farmacêuticodescrita aqui é usada na forma de cápsula, grânulo ou comprimido.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-setambém a um comprimido multicamada farmacêutico onde a formulação decomprimido farmacêutico aqui descrita representa uma das camadas docomprimido. Isto pode ser feito como um comprimido multicamada (umasobre a outra) ou como um revestimento uma camada circundando a outra.
De preferência a presente invenção também refere-se a umcomprimido multicamada farmacêutico onde a formulação de comprimidofarmacêutico descrita representa uma camada e uma formulaçãocompreendendo um ingrediente ativo adicional representa a segunda e/outerceira camada. De preferência, o ingrediente ativo adicional é glitazona(por exemplo, pioglitazona ou rosiglitazona) ou metformin. De preferência, acamada adicional ou segunda é uma formulação de liberação imediata. Aformulação de comprimido farmacêutico descrita aqui pode representar acamada do meio e a formulação de liberação imediata compreendendo umingrediente ativo adicional pode representar as duas camadas externas. Aformulação de comprimido farmacêutico aqui descrita pode representar acamada central e a formulação de liberação imediata compreendendo umingrediente ativo adicional pode representar a camada de revestimentocircundante.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-setambém a um comprimido farmacêutico obtido através de compressão daformulação de comprimido farmacêutico aqui descrita.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-setambém ao comprimido farmacêutico acima obtido através de compressãoda formulação de comprimido farmacêutico aqui descrita, onde a formulaçãode comprimido farmacêutico aqui descrita é submetida à compactação comrolo antes da compressão em comprimido.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-setambém ao comprimido farmacêutico acima onde a faixa de dureza é entre10 a 13 Kp para o comprimido vildagliptin de 100 mg e entre 11 a 25 Kp parao comprimido vildagliptin de 150 mg.
No desenvolvimento das composições farmacêuticas descritasaqui, a requerente constatou que os comprimidos prensados especialmentecomprimido de compressão direta são particularmente vantajosos se aspartículas compreendendo o inibidor de DPP-IV, especialmente LAF237,tiverem uma distribuição de tamanho de partícula de menos do que 250 pm,de preferência entre 10 a 250 pm.
Deste modo em uma modalidade adicional a presente invençãorefere-se às formulações de comprimido farmacêutico aqui descritas, onde adispersão contém partículas compreendendo inibidor de DPP-IV, depreferência LAF237, em forma livre ou em forma de sal de adição ácido, eonde pelo menos 60%, de preferência 80% e com mais preferência 90% dadistribuição de tamanho de partícula na formulação são menos do que 250pm ou de preferência entre 10 a 250 pm.A presente invenção refere-se às formulações de comprimidofarmacêutico aqui descritas, onde a dispersão contém partículascompreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, na forma livreou em forma de sal de adição ácido, e onde pelo menos 60%, de preferência80% e com mais preferência 90% da distribuição de tamanho de partícula naformulação são menos do que 10 pm.
0 termo "onde pelo menos 60%, de preferência 80% e com maispreferência 90%" significa pelo menos 60%, de preferência pelo menos 80%e com mais preferência pelo menos 90%.
O termo "onde pelo menos 25%, de preferência 35% e com maispreferência 45%" significa pelo menos 25%, de preferência pelo menos 35%e com mais preferência pelo menos 45%.
Em particular a presente invenção refere-se às formulações decomprimido farmacêutico aqui descritas, onde a dispersão contém partículascompreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, na forma livreou em forma de sal de adição ácido, e onde pelo menos 25%, de preferência35% e com mais preferência 45% da distribuição de tamanho de partícula naformulação estão entre 50 a 150 pm.
A distribuição de tamanho de partícula selecionada provê umperfil de dissolução aceitável, bem como graus de dureza, friabilidade,
Resistência à quebra do comprimido, Qualidade de Dispersão e resistência aIascamento aceitáveis, bem como um tempo de desintegração apropriado,propriedades de fluxo e coesivas requeridas necessárias para se obter umaforma de dosagem sólida aceitável, Robustez de fabricação aperfeiçoada,compatibilidade requerida.
Tamanho de partícula de fármaco, por exemplo, tamanho departícula de LAF237, é controlado através de cristalização, secagem e/oumoagem/peneiramento (exemplos não-limitantes são descritos abaixo). Otamanho de partícula pode ser também cominuído usando compactaçãocom rolo e moagem/peneiramento. Produção do tamanho de partícula certoé bem conhecida e descrita na técnica tal como em "Pharmaceutica dosageforms: volume 2, 2a edição, Ed.: H.A. Lieberman, L.Lachman, J.B. Schwartz(Capítulo 3: SIZE REDUCTION").
Tamanhos de partícula múltiplos foram estudados e foiconstatado que a faixa de tamanho específica descrita aqui provê resultadosbons inesperados para compactação direta.
ESTIMATIVA DE DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHO DE PARTÍCULAATRAVÉS DE PENEIRAMENTO ANALÍTICO:
A distribuição de tamanho de partícula é medida usando Análisede peneira, Espectroscopia de Correlação de Fóton ou difração de laser(padrão internacional ISO 13320-1) ou zona de detecção (sensing)eletrônica, obstrução de luz, sedimentação ou microscopia que sãoprocedimentos bem conhecidos pela pessoa versada na técnica.Peneiramento é um dos métodos mais antigos de classificação de pósatravés de distribuição do tamanho de partícula. Tais métodos são bemconhecidos e descritos na técnica tal como em qualquer livro de químicaanalítica ou pela publicação da United States Pharmacopoeia (USP) USP-NF (2004-Capítulo 786 - (The United States Pharmacopoeia Convention,Inc., Rockville, MD)) que descreve os padrões impostos pela Food and DrugAdministration (FDA). As técnicas usadas são, por exemplo, descritas emPharmaceuticai dosage forms: volume 2, 2a edição, Ed.: H.A.Lieberman,L.Lachman, J.B. Schwartz é um bom exemplo. Ela também menciona(página 187) métodos adicionais: Zona de detecção eletrônica, obstrução deluz, permeação de ar, sedimentação em gás ou líquido.
Em uma medição de tamanho de partícula peneiramento comjato de ar, ar é soprado para cima, através de uma peneira, a partir de umafenda giratória de modo que o material na peneira é fluidizado. Ao mesmotempo uma pressão negativa é aplicada ao fundo da peneira que removepartículas finas para um dispositivo de coleta. Análises de tamanho edeterminação do tamanho de partícula médio são realizadas através deremoção de partículas da extremidade fina da distribuição de tamanhousando peneiras únicas consecutivamente. Vide também "Particie SizeMeasuremenr, 5a Ed., p. 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, Londres, RU,1997, para mais detalhes sobre isso. Para uma pessoa versada na técnica, amedição de tamanho deste modo é então de caráter convencional.
As formulações aqui descritas podem também estar na forma deuma camada em um comprimido multi ou de 2 camadas.
As formulações aqui descritas podem também estar na forma decápsulas, comprimidos, comprimidos prensados, comprimidos prensadosdiretos, grânulos.
Os compostos inibidores de DPP-IV, especialmente vildagliptin,úteis na presente invenção são higroscópicos, apresentam problemas deestabilidade e não são inerentemente compressíveis em comprimidos.
Consequentemente, há uma necessidade em prover uma composição defluxo livre e coesa capaz de ser comprimida, de preferência diretamente, emcomprimidos fortes com um perfil de dissolução in vitro, farmacocinético efarmacodinâmico aceitável.
O método de Paddle para medir a taxa de dissolução de fármaco(% de liberação) é usado com 1000 ml de HCI a 0,01 N. Tais métodos sãobem conhecidos e descritos na técnica tal como em qualquer livro dequímica analítica ou pela publicação da United States Pharmacopoeia (USP)USP-NF (2004 - Capítulo 711) que descreve os padrões impostos pela USFood and Drug Administration (FDA).
Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se aduas formulações de comprimido farmacêuticas compreendendorespectivamente 100 mg ou 150 mg de vildagliptin e provendo um perfil deliberação de vildagliptin particularmente adaptado para provisão de um perfilfarmacocinético aperfeiçoado. O perfil farmacocinético resultante resulta emuma qualidade de tratamento aperfeiçoada do paciente.
Deste modo, a presente invenção refere-se a:
1) uma formulação de comprimido farmacêutico compreendendo100 mg de vildagliptin ou um seu sal, de preferência comprimida na forma deum comprimido de liberação sustentada, onde;
- entre 10% e 16% de preferência entre 11% e 15% de vildagliptin sãoliberados após 0,5 hora,
- entre 18% e 24% de preferência entre 19% e 23% de vildagliptin sãoliberados após 1 hora,
- entre 30% e 36% de preferência entre 31% e 35% de vildagliptin sãoliberados após 2 horas,
- entre 46% e 52% de preferência entre 47% e 51% de vildagliptin sãoliberados após 4 horas,
- entre 58% e 64% de preferência entre 59% e 63% de vildagliptin sãoliberados após 6 horas,
- entre 67% e 73% de preferência entre 68% e 72% de vildagliptin sãoliberados após 8 horas,
- entre 74% e 80% de preferência entre 75% e 79% de vildagliptin sãoliberados após 10 horas,
- entre 80% e 86% de preferência entre 81% e 85% de vildagliptin sãoliberados após 12 horas,
- entre 91% e 97% de preferência entre 92% e 96% de vildagliptin sãoliberados após 18 horas,
- entre 95% e 100% de preferência entre 96% e 100% de vildagliptin sãoliberados após 24 horas.
2) uma formulação de comprimido farmacêutico compreendendo 150 mg devildagliptin ou um seu sal, de preferência comprimida na forma de umcomprimido de liberação sustentada, onde;
- entre 3,8% e 9,8% de preferência entre 4,8% e 8,8% de vildagliptin sãoliberados após 0,25 hora,
- entre 8,1% e 14,1% de preferência entre 9,1% e 13,1% de vildagliptin sãoliberados após 0,5 hora,
- entre 14,7% e 20,7% de preferência entre 15,7% e 19,7% de vildagliptinsão liberados após 1 hora,
- entre 25,3% e 31,3% de preferência entre 26,3% e 30,3% de vildagliptinsão liberados após 2 horas,
- entre 40,9% e 46,9% de preferência entre 41,9% e 45,9% de vildagliptinsão liberados após 6 horas,
- entre 62,1% e 68,1% de preferência entre 63,1% e 67,1% de vildagliptinsão liberados após 8 horas,- entre 76,5% e 82,5% de preferência entre 77,5% e 81,5% de vildagliptinsão liberados após 10 horas,
- entre 83,5% e 89,5% de preferência entre 84,5% e 88,5% de vildagliptinsão liberados após 12 horas,
- entre 88,5% e 94,5% de preferência entre 89,5% e 93,5% de vildagliptinsão liberados após 18 horas.
Para as duas formulações de comprimido farmacêutico acimadescritas o método Paddle para medir a taxa de dissolução de fármaco (%de liberação) foi usado.
De preferência as duas formulações de comprimido farmacêuticodescritas acima compreendem uma hidroxipropil metilcelulose, depreferência entre 20% e 60%, entre 30% e 50% em peso em uma base empeso seco de uma hidroxipropil metilcelulose.
De preferência as duas formulações de comprimido farmacêuticoacima descritas compreendem uma hidroxipropil metilcelulose com umaviscosidade aparente de 80.000 cP a 120.00 cP (valor nominal 100.000 cP)quando presente em uma solução a 1%, de preferência entre 20% e 60%, ouentre 30% e 50% em peso em uma base em peso seco de uma hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cP a 120.000 cP(valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1%.
De preferência as duas formulações de comprimido farmacêuticoacima descritas compreendendo 150 mg ou 100 mg de vildagliptin estão naforma de um comprimido ou comprimido multicamada.
De preferência as duas formulações de comprimido farmacêuticoacima descritas compreendendo 150 mg ou 100 mg de vildagliptincompreendem qualquer uma das formulações de comprimido farmacêuticoaqui descritas.
De preferência as duas formulações de comprimido farmacêuticoacima descritas estão na forma de um comprimido obtido através decompressão de uma formulação de comprimido farmacêutico conforme aquidescrito, onde a formulação de comprimido farmacêutico é submetida àcompactação com rolo antes da compressão em comprimido.De preferência os comprimidos farmacêuticos descritos acimacompreendem 100 mg de vildagliptin ou um seu sal onde a faixa de durezado comprimido é entre 10 a 13 Kp.
De preferência os comprimidos farmacêuticos descritos acimacompreendem 150 mg de vildagliptin ou um seu sal onde a faixa de durezado comprimido está entre 11 a 25 Kp.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se ao usodas formulações farmacêuticas, cápsulas, comprimidos, comprimidosprensados, comprimidos prensados diretos, grânulos aqui descritos para otratamento de condições, tal como diabetes mellitus não-insulinadependente, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, Falência Cardíaca, Metabolismo de Glicose Alterado, IGT(Tolerância à Glicose Alterada), doenças neurodegenerativas tal comodoença de Alzheimer e Parkinson, hiperlipidemia com modulação, condiçõesde modulação associadas com hiperlipidemia ou para diminuição dos níveisde VLDL, LDL e Lp(a), doenças cardiovasculares ou renais, por exemplo,cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquerda ou direita,espessamento mediai hipertrófico em artérias e/ou em vasos grandes,hipertrofia da vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, distúrbiosneurodegenerativos e distúrbios cognitivos, para produzir um efeito sedativoou ansiolítico, para atenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostashormonais a estresse, para reduzir a mortalidade e morbidez após infarto domiocárdio, o tratamento de condições relacionadas com os efeitos acima quepodem ser mediadas por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a ummétodo de tratamento de condições, tal como diabetes mellitus não-insulinadependente, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, Falência Cardíaca, Metabolismo de Glicose Alterado, IGT(Tolerância à Glicose Alterada), doenças neurodegenerativas tal comodoença de Alzheimer e Parkinson, hiperlipidemia com modulação, condiçõesde modulação associadas com hiperlipidemia ou para diminuição dos níveisde VLDL, LDL e Lp(a), doenças cardiovasculares ou renais, por exemplo,cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquerda ou direita,espessamento mediai hipertrófico em artérias e/ou em vasos grandes,hipertrofia da vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, distúrbiosneurodegenerativos e distúrbios cognitivos, para produzir um efeito sedativoou ansiolítico, para atenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostashormonais a estresse, para reduzir a mortalidade e morbidez após infarto domiocárdio, o tratamento de condições relacionadas com os efeitos acima quepodem ser mediadas por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2, compreendendoadministrar a um animal de sangue quente com necessidade dele umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de comprimidofarmacêutico, cápsulas, comprimidos, comprimidos prensados, comprimidosprensados diretos, grânulos conforme aqui descrito.
De preferência, a condição é selecionada de tal como diabetesmellitus não-insulina dependente, obesidade, calcitonina-osteoporose,Falência Cardíaca, Metabolismo de Glicose Alterado, IGT (Tolerância àGlicose Alterada), doenças neurodegenerativas tal como doença deAlzheimer e Parkinson, hiperlipidemia de modulação, condições demodulação associadas com hiperlipidemia ou para diminuição dos níveis deVLDL, LDL e Lp(a).
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umprocesso para preparação de um comprimido, em forma de dosagemunitária, que compreende:
(a) mistura de uma formulação de comprimido farmacêuticoconforme descrito aqui acima,
(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a) paraformar o comprimido prensado em forma de dosagem unitária.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umprocesso para preparação de um comprimido, em forma de dosagemunitária, que compreende:
(a) mistura de uma formulação de comprimido farmacêuticoconforme aqui acima descrito,
(b) compactação com rolo da formulação preparada durante a etapa(a)
(c) compressão da formulação preparada durante a etapa (b) paraformar o comprimido prensado em forma de dosagem unitária.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umprocesso para a preparação de um comprimido, em uma forma de dosagemunitária, que compreende:
(d) mistura de uma formulação de comprimido farmacêuticoconforme descrito aqui acima,
(e) compactação com rolo da formulação preparada durante a etapa
(a) com uma força de compactação compreendida entre 10 e 16 KN ouqualquer uma das forças de compactação preferidas descritas aqui,
(f) compressão da formulação preparada durante a etapa (b) paraformar o comprimido prensado em forma de dosagem unitária.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê umaforma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberação sustentadavildagliptin de 100 mg que é;
i-1) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 100 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 15,8 ng/mL +/- 6,85 ng/mL acerca de 173 ng/mL a 52 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem em um pacientenão tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o pacienteestá sob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
i-2) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 100 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 26,3 ng/mL +/- 13,1 ng/mL acerca de 175 ng/mL a 62,5 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9 doestudo acima descrito) e/ou
i-3) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 100 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 26,9 ng/mL +/- 14,1 ng/mL acerca de 186 ng/mL +/- 80,6 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 do estudodescrito acima), e/ou
ii-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(o-inf) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1073 a cerca de 1825 ng*h/mL, isto é, 1449 ng*h/mL +/- 376ng*h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
ii-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1001 a cerca de 1977 ng*h/mL, isto é, 1489 ng*h/mL +/- 488ng*h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 emum paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde odia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentrode 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9do estudo acima descrito) e/ouii-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC{0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1103 a cerca de 2173 ng*h/ml_, isto é, 1638 ng*h/mL +/- 535ng*h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 doestudo descrito acima), e/ou
iii-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 3,61 h +/- 1,44 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, em um paciente nãotratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente estásob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
iii-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 2,59 h +/- 1,4 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9 doestudo acima descrito) e/ou
iii-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 3,74 h +/- 1,44 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 do estudodescrito acima), e/ou
iv-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 205 ng/ml +/- 47 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, em um paciente nãotratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente estásob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
iv-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 200 ng/ml +/- 64 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9 doestudo acima descrito) e/ou
iv-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 245 ng/ml +/- 68 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 do estudodescrito acima), e/ou
v-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética de % de inibição de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 85,64% +/- 12,76% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, em um paciente não tratado com vildagliptin antes dadita administração e onde o paciente está sob condições em jejum (dia 1 doestudo descrito acima), e/ou
v-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética de % de inibição de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 87,78% +/- 16,37% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 9 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente foi servidocom um café da manhã ADA dentro de 30 minutos da administração damanhã da dita forma de dosagem (dia 9 do estudo acima descrito) e/ou
v-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética de % de inibição de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 90,20% +/- 7,35% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 10 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sobcondições em jejum (dia 10 do estudo descrito acima), e/ou
vi-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 24, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
vi-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 25, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADAdentro de 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem(dia 9 do estudo acima descrito) e/ou
vi-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 26, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 doestudo descrito acima), e/ou
De preferência, a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin de 100 mg compreende uma hidroxipropilmetilcelulose, de preferência entre 20% e 60%, entre 30% e 50% ou entre34% e 46% em peso em um base em peso seco de uma hidroxipropilmetilcelulose.
De preferência, a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin de 100 mg compreende uma hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cP a 120.000 cP(valor nominal, 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1%, depreferência entre 20% e 60%, entre 30% e 50% ou entre 34% e 46% empeso em um base em peso seco de uma hidroxipropil metilcelulose com umaviscosidade aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal, 100.000cP) quando presente em uma solução a 1 %.
De preferência a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin de 100 mg compreende qualquer uma dasformulações de comprimido farmacêutico descritas acima.
De preferência a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin compreende uma formulação emcomprimido farmacêutico selecionada da formulação A, B, C, D, E, F, G, Η, I,J, K ou L acima descrita.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê umaforma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberação sustentadavildagliptin de 150 mg que é;
i-a) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 150 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 30,7 ng/mL +/- 21,9 ng/mL acerca de 223 ng/mL +/- 77,3 entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem em um pacientenão tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o pacienteestá sob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
i-b) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 150 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 48,7 ng/mL +/- 25,8 ng/mL acerca de 223 ng/mL +/- 99,7 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9 doestudo acima descrito) e/ou
i-c) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 150 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 44,6 ng/mL +/- 28,5 ng/mL acerca de 263 ng/mL +/- 84,4 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 do estudodescrito acima), e/ou
ii-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-inf) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1346 a cerca de 3196 ng*h/ml_, isto é, 2271 ng*h/mL +/- 925ng*h/ml_ seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ouii-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1277 a cerca de 3207 ng*h/ml_, isto é, 2242 ng-h/mL +/- 965ng*h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 emum paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde odia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentrode 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9do estudo acima descrito) e/ou
ii-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1643 a cerca de 3273 ng*h/mL, isto é, 2458 ng*h/ml_ +/-815ng*h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia10 em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 doestudo descrito acima), e/ou
iii-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin 3,5 h +/- 1,17 h seguindoadministração oral da dita forma de dosagem, em um paciente não tratadocom vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente está sobcondições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ouiii-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin 2,87 h +/-1,59 h seguindoadministração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 em um pacientetratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e ondeo dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de 30 minutosda administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9 do estudoacima descrito) e/ou
iii-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin 4,13 h +/-1,24 h seguindoadministração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em um pacientetratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e ondeo dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 do estudo descritoacima), e/ou
iv-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 257 ng/ml +/- 59 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, em um paciente nãotratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente estásob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
iv-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 272 ng/ml +/- 111ng/ml seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 emum paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde odia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentrode 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem (dia 9do estudo acima descrito) e/ou
iv-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 308 ng/ml +/- 91 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 do estudodescrito acima), e/ou
v-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma % de inibição média aritmética de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 90,04% +/- 11,91 % seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, em um paciente não tratado com vildagliptin antes dadita administração e onde o paciente está sob condições em jejum (dia 1 doestudo descrito acima), e/ou
v-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma % de inibição média aritmética de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 90,4% +/- 17,50% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 9 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente foi servidocom um café da manhã ADA dentro de 30 minutos da administração damanhã da dita forma de dosagem (dia 9 do estudo acima descrito) e/ou
v-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma % de inibição média aritmética de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 91,64% +/- 8,74% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 10 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sobcondições em jejum (dia 10 do estudo descrito acima), e/ou
vi-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 24, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum (dia 1 do estudo descrito acima), e/ou
vi-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 25, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADAdentro de 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem(dia 9 do estudo acima descrito) e/ou
vi-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 26, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum (dia 10 doestudo descrito acima).
De preferência, a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin compreende uma hidroxipropil metilcelulose,de preferência entre 0-20% e 60%, entre 30% e 50% ou entre 34% e 46%em peso em uma base em peso seco de uma hidroxipropilmetilcelulose.
De preferência, a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin de 150 mg compreende uma hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cP a 120.000 cP(valor nominal, 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1%, depreferência entre 20% e 60%, entre 30% e 50% ou entre 34% e 46% empeso em um base de peso seco de uma hidroxipropil metilcelulose com umaviscosidade aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal, 100.000cP) quando presente em uma solução a 1 %.
De preferência a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin de 150 mg compreende qualquer uma dasformulações de comprimido farmacêutico descritas acima.
De preferência a forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin compreende uma formulação emcomprimido farmacêutica selecionada da formulação A, B, C, D, E, F, G, Η, I,J1 K ou L acima descrita.
Qualquer uma da forma de dosagem farmacêutica oral sólida deliberação sustentada vildagliptin de 100 mg ou 150 mg descrita acima onde:
i) a formulação é uma formulação de matriz contendo um polímerohidrõfílico farmaceuticamente aceitável que pode retardar a difusão devildagliptin,
ii) a forma de dosagem farmacêutica oral sólida é um comprimidoprensado, e opcionalmente
iii) a taxa de eluição de vildagliptin em 30 minutos após o início doteste é menos do que 30% quando conduzindo o método Paddle.
"Polímeros hidrofílicos farmaceuticamente aceitáveis que podemretardar a difusão de um ingrediente ativo" são conhecidos na técnica, porexemplo, Hidroxipropil-metilcelulose.
Detalhes Experimentais
I. Desenvolvimento e Fabricação de Farmacêuticos
A. Formulação Selecionada e Composição de Processo
Um processo de mistura seca com compactação com rolo foidesenvolvido para compressão direta, conforme mostrado no fluxograma doprocesso (Figura 1). Duas resistências de dosagem, 100 mg e 150 mg devildagliptin, foram selecionadas para desenvolvimento adicional e sãomostradas nas Tabelas 2-1 e 2-2. Este processo utiliza uma mistura secacomum para as duas resistências.
Tabela 2-1 Composição por unidade de forma de dosagem de 100 mgpara Formulação de Mercado contendo HPMC K100M a 40%
<table>table see original document page 63</column></row><table>Table 2-2 Composição por unidade de forma de dosagem de 150 mgpara Formulação de Mercado contendo HPMC K 100M a 40%
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Processo
O processo de fabricação selecionado é mostrado na Figura 2-1.
B. Variantes de Formulação e Alternativas
Várias variantes de formulação foram avaliadas como formas de serviçoclínico potenciais (CSF) a fim de prover o perfil de taxa de liberaçãorequisitado. O termo formas de serviço clínico (CSF) significa umaformulação adaptada para administração a um paciente. Vários tipos deperfis de taxa de liberação foram estudados; em particular um lento e umrápido. A taxa de perfil foi determinada através da quantidade e do tipo depolímero selecionado e/ou tecnologia de comprimido. A Formulação deMercado (MF) selecionada é um perfil de taxa de liberação lenta (vide seçãoI.A.) particularmente adaptada para um regime de dosagem de uma vez pordia e produção de comprimidos prensados. Exemplos da formulação de taxade liberação rápida são mostrados nas Tabelas 2-3 a 2-7 e formulaçõesalternativas com perfis de liberação lenta são mostradas nas Tabelas 2-8 a 2-10.
Tabela 2-3 Composição de unidade de forma de dosagem de 100 mgpara perfil de liberação rápida contendo HPMC K100LV 20%
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Tabela 2-4 Composição por unidade de forma de dosagem de 200 mgpara perfil de liberação rápida contendo HPMC K100LV a 20%
<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Tabela 2-5 Composição por unidade de forma de dosagem de 200 mg
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
A concentração de HPMC E10M foi variada de a partir de 20% a35% para corresponder ao o perfil de taxa de liberação alvo. Umacombinação de HPMC E10 (15%) e HPMC K100M (10%) foi tambémavaliada quanto à taxa de liberação.
Tabela 2-6 Composição por unidade de forma de dosagem de 100 mgpara perfil de liberação rápida contendo %X de poliox
<table>table see original document page 67</column></row><table>Tecnologia de comprimido em bicamada foi avaliada usando umcomprimido de liberação imediata de 50 mg (IR) em uma camada e um MRde 150 mg como a segunda camada conforme mostrado na Tabela 2-7.
Tabela 2-7 Composição por unidade de forma de dosagem de 200 mgpara comprimido de bicamada contendo HPMC K100M
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
As quantidades de vildagliptin DS e HPMC K100M foramvariadas em cada camada para prover um perfil de taxa de liberaçãoadequado. Por exemplo, o DS foi variando de 25 mg a 50 mg (camada deliberação imediata) e 150 mg a 175 mg (camada de liberação modificada). Aquantidade de HPMC K100M foi variada de a partir de 29% a 40% (camadade liberação modificada).
Uma outra variante de liberação lenta exploratória foi aconcentração de HPMC que foi reduzida para 30%, com e sem compactaçãocom rolo, conforme mostrado nas Tabelas 2-8 e 2-9. Esta mudança não teveum efeito sobre o perfil de dissolução. No entanto, HPMC K10M a 30%exibiu uma qualidade de fluxo menor, 0,21 e 0,37, para ambos materiaisnão- compactados com rolo e compactados com rolo, respectivamente,quando comparado com HPMC K100M a 40%. Formação de película foitambém observada durante compressão com HPMC K100M a 30%.Tabela 2-8 composição por unidade de forma de dosagem de 100 mgcom HPMC a 30%
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Tabela 2-9 composição por unidade de forma de dosagem de 150 mgcom HPMC a 30%
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Tabela 2-10 Composição por unidade de forma de dosagem de 200 mgpara perfil de liberação lenta contendo HPMC K100M a 40%
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
Seleção de Formulações para a Fabricação de VariantesClínicas
As quatro formulações selecionadas para avaliação clínicaadicional compreendiam ambos tipos de perfis de taxa de liberação (lenta erápida) em duas resistências de dose (100 mg e 200 mg). O tamanho dabatelada era 4.000 comprimidos (ou 3,1 kg). Pré-compressão foi requeridapara satisfazer às exigências de dureza e/ou friabilidade. A formulação lentacontinha HPMC a 40% conforme mostrado nas Tabelas 2-1 e 2-10. Aformulação rápida continha HPMC a 20% LPV conforme mostrado nasTabelas 2-3 e 2-4.
Tabela 2-11 Sumário de batelada clínica
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Tabela 2-1
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Lógica da Formulação
1 -[3-(Hidróxi-adamant-1 -ilamino)-acetil]-pirrolidino-2(S)-carbonitrila, isto é, vildagliptin DS (Substância de Fármaco) é altamentesolúvel em água (até 125 mg/mL) e então requer polímeros que possam agircomo barreiras de difusão substanciais para uma redução drástica nadissolução e difusão de fármaco. Uma forma de dosagem MR de uma vezpor dia é provável requerer um nível significa de substância de enchimentode polímero para retardo de difusão de fármaco. Durante o desenvolvimento,a requerente selecionou formulação monolítica com baixo risco paraesvaziamento (dumping) de dose, eliminando tecnologias de revestimento afavor de uma formulação de matriz. Após estudos intensivos sobrecompatibilidade, estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos da habilidadeem retardar difusão e exigências de aceitação reguladoras a requerenteestreitou a escolha do polímero para polímeros hidrofílicos, especialmentehidroxipropil metil celulose (HPMC).
Constatações Principais e Críticas Durante o Desenvolvimento daFormulação
Um excipiente crítico é o polímero de liberação controlada,HPMC, como o grau K100M. Durante o desenvolvimento de CSF1 váriospolímeros de liberação controlada foram avaliados sozinhos, ou emcombinação, a fim de se obter o perfil de liberação desejado. HPMC, grauK100M, proveu a melhor combinação para o perfil de liberação desejado. Aformulação "lenta" foi selecionada após avaliação em homem.
Conforme anteriormente mencionado, pré-compressão foiutilizada durante a fabricação da batelada clínica. Experimentos foramconduzidos para avaliar mais a formulação de CSF e a necessidade de pré-compressão.
O perfil de compressão para a formulação de CSF contendoHPM a 40% é mostrado nas Figuras 3 e 4.
Os dados indicaram que o perfil de compressão e a friabilidadepoderiam ser melhorados com pré-compressão. Estudos adicionais foramconduzidos para melhorar o perfil de compressão e evitar o uso de pré-compressão.
Conforme mostrado na Figura 5, HPMC K100M a 30% foiavaliada melhorar o perfil de compressão. O efeito do tempo de contato docomprimido foi simultaneamente avaliado em velocidades de 40 a 80 rpm.
Foi determinado que uma melhora no perfil de compressão foiconseguida usando compactação com rolo. Conforme mostrado nas Figuras6 e 7, um Fitzpatrick (Chilsonator®, modelo IR220) foi avaliado com a misturaem pó intermediária sem a adição de estearato de magnésio, em forças decompactação altas.
Conforme mostrado nas Figuras 8 e 9, o efeito de compactaçãocom rolo sobre o perfil de dissolução foi estudado com HPMC K100M a 40%e comparado com o perfil de dissolução da batelada clínica. Foi concluídoque compactação com rolo não impactou o perfil de dissolução.
O processo de compactação com rolo foi aumentado para umcompactador de rolo Bepex 50 mm usando uma relação linear desenvolvidapara um compactador de rolo Fitzpatrick de 50 mm (em unidades lb/pol,modelo IR520) e um compactador de rolo Bepex 50 mm (em unidades KN).
Conforme mostrado nas Figuras 10 e 11, o efeito de força de compactaçãoalta foi estudado. Foi concluído que o processo era escalável para umcompactador de rolo Bepex1 e a dureza do comprimido não foisignificantemente afetada com força de compactação de rolo (13-31 KN) evelocidade de rolo do compactador de rolo altas (4-8 rpm).
Panorama de Composições Incluindo CSF em Estudos ClínicosVide seção "B. Formulação e Variantes Alternativas".
C. Processo de Fabricação
Todas as variantes foram fabricadas conforme detalhado no fluxogramamostrado na Figura 1, exceto variantes sem compactação com rolo. Umtamanho de batelada de até 12 kg foi usado. Substância de fármaco doslotes 0223007, 0223008, 0223009 foram usadas para todas as bateladasfabricadas.
Descrição e Avaliação dos Processos Testados
O efeito de compactação por rolo foi avaliado com HPMC a 30%e 40%. Compactação com rolo foi utilizada para densificar a mistura de póantes da compressão. O efeito de compactador de rolo Fitzpatrick(Chilsonator®, modelo IR110) nas forças de compactação de 4,37 a 87,5 KN(500 a 10.000 lb/pol) sobre uma mistura em pó contendo HPMC a 40% émostrado nas Figuras 12 e 13.Os dados indicaram que aumento da força de compactação comrolo levou a uma diminuição na dureza do comprimido. Conforme mostradona Figura 14, forças de compactação com rolo maiores do que 43,75 KN (ou5.000 lb/pol) produziram comprimidos com um perfil de compressão pior doque a CSF sem compactação com rolo ou pré-compressão.
O efeito de compactação com rolo sobre a friabilidade docomprimido é mostrado na Figura 14.
Critérios de Seção-Chave e Lógica para Processo Final
Os critérios-chave para o processo final eram baseados no perfilde dissolução. Uma vez que o estudo de PK/segurança foi conduzido in vivousando os comprimidos de 100 mg, 150 mg e 200 mg, a formulaçãocontendo HPMC K100M a 40% foi desejada. Compactação com rolo foiadicionada ao processo para melhorar o perfil de compressão. Conformemostrado nas Figuras 17 e 18, o perfil de dissolução para materialcompactado com rolo não diferiu do perfil de dissolução de CSF. OMinistério da Saúde Japonês impôs 40 mg/kg como um limite de ingestãodiário para HPMC K100M. Não é antecipado que os limites de ingestãodiários se tornarão um empecilho regulador para a MF de 1-[(3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrilidino-2(S)-carbonitrila.
As propriedades físicas das várias misturas de pó são mostradas nasTabelas 2-12 e 2-13.
Tabela 2-12 Propriedades físicas de mistura em pó compactada(Fitzpatrick)
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Tabela 2-13 Propriedades físicas de mistura em pó compactada comrolo (Bepex)
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
O uso de compactação com rolo indicou um aumento naqualidade de fluxo do pó e um aumento na densidade bruta. Isto foi limitadopela força de compactação com rolo, onde comprimidos de 43,75 KN (5.000lb/pol) e 87,5 KN (10.000 lb/pol) em força exibiram uma friabilidade pobre de0,6% e >10%, respectivamente (comprimidos de 100 mg).
O efeito de compactação com rolo sobre a análise de peneira é mostradonas Figuras 19 e 20. Todo o material compactado com rolo foi peneiradousando uma peneira de 18 mesh. Seleção de tamanho de peneira como ummeio para controle de tamanho de partícula será avaliada mais durante aFase Lab de FMI.
Equipamento Usado
Tabela 2-14 Equipamento de processo
<table>table see original document page 77</column></row><table>Relato sobre o Potencial de Expansão e Robustez do Processo Final
Tabela 2-15 Sumário de IPC para MR de vildagliptin 100 mg contendoHPMC a 40% com compactação com rolo (peso do comprimido de 400 mg, 11 mm FFBE)
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Tabela 2-16 Sumário de IPC para MR de vildagliptin 150 mg contendoHPMC a 40% com compactação com rolo (peso do comprimido 600 mg,17 χ 6,7 mm ovalóide)
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>
A compactação com rolo melhorou o fluxo do pó bruto e o perfilde compressão sem o uso de pré-compressão. A faixa de dureza aceitávelera 10 a 13 Kp e 11 a 25 Kp para os comprimidos de 100 mg e 150 mg,respectivamente. Laminação foi observada em forças de compressãomaiores do que 18 KN para o comprimido de 150 mg. A formulação nãoparece ser sensível a tempo de contato. As atividades de fase Iab de FMIvão começar dependendo da confirmação do formato e do tamanho docomprimido de FMI para a resistência de 100 mg.
II. Investigações analíticas para Testes de Estresse de Variantes
A. Elaboração de Métodos Analíticos
Ensaio e Substâncias Relacionadas
O ensaio de vildagliptin e a quantificação de produtos dedegradação de vildagliptin foram realizados através de um método de HPLCde gradiente [AM54001B(AS6105)]. A amostra foi extraída com metanol ediluída para concentração alvo usando 10:90 de metanol/acetonitrila e entãocromatografada usando um método de HPLC de fase reversa com detecçãoUV a 210 nm.Liberação de Fármaco
Diluição de vildagliptin de seis comprimidos de vildagliptin de100 mg foi determinada sob condições de teste elaboradas na Tabela 3-1.As amostras obtidas foram analisadas usando um método de HPLC de fasereversa isocrático [AM50161A(AS6105)] com detecção UV a 2010 nm. Omesmo experimento foi feito para os comprimidos de 150 mg e 200 mg.
B. Resultados Analíticos
Protocolo de Estabilidade
As formulações lenta e rápida e bateladas técnicas e clínicas deCSF foram postas sob estabilidade e a estabilidade foi monitorada até 12meses. A estabilidade de bateladas técnicas de variantes de MF1 100 mg e150 mg, está atualmente em andamento conforme mostrado no protocolo,Tabela 3-2.
Tabela 3-2 Estabilidade de produto de fármaco - condições dearmazenamento e intervalos de teste bateladas TRD-1926-078A(100mg)e TRD-1926-078B (150mg); [embalagem: HDPE, CR cap, 1g dedissecante].
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>Especificações
Especificações analítcas de tentativa foram formuladas emrelatórios durante o desenvolvimento inicial de comprimidos de vildagliptin 25mg, 50 mg e 100 mg [AS6105B).
III. Conclusões
Uma Forma de Serviço Clínica (CSF) foi desenvolvida paraprover um perfil de liberação "lento" contendo HPMC K100M a 40% como opolímero de liberação controlada. Uma mistura em pó de compressão diretafoi desenvolvida para as resistências de 100 mg e 150 mg. Foi determinadoque o uso de compactação com rolo melhorou o perfil de compressão e ofluxo de pó bruto da CSF. Compactação com rolo exibe um perfil dedissolução similar à CSF (que foi testada in vivo em seres humanos). Aformulação não parece ser afetada pela velocidade de rolo de compactaçãocom rolo ou tempo de contato na compressão.
Para as resistências de CSF de 100 mg, 150 mg e 200 mg, osdados de estabilidade estão disponíveis até 12 meses a 25° C/RH a 60% e30° C RH a 60%. Os dados de aparência, ensaio, pureza e dissolução foramverificados estar dentro dos limites de especificação após 12 meses a 30°C/RH a 60%. Esses dados apoiam um período de reteste de 24 meses coma especificação "não armazene acima de 25° C" para comprimidos deliberação modificada de 100 mg, 150 mg e 200 mg. A composição decomprimidos de liberação modificada de 150 mg de vildagliptin é quebradapor resistências de 100 mg e 200 mg. Deste modo, a estabilidade decomprimidos de 150 mg é esperada ser igual às resistências de 100 mg e200 mg. Deste modo, um período de reteste similar àquele de resistênciasde 100 mg e 200 mg é aplicado para comprimidos de 150 mg. O perfil deestabilidade de comprimidos de 100 mg e 150 mg fabricados através decompactação com rolo após 6W, 40° C/RH a 75% foi verificado sercomparável com aquele das formulações de CSF. Deste modo, aestabilidade não parece ser afetada pela inclusão de etapa de compactaçãocom rolo no processo de fabricação.A formulação compactada com rolo contendo HPMC K100M a40% ou 30% foi selecionada.
Formulações preferidas são descritas na tabela abaixo:
<table>table see original document page 110</column></row><table>
A invenção foi descrita de uma maneira ilustrativa, e deve sercompreendido que a terminologia que foi usada pretende estar na naturezade palavras de descrição ao invés de limitação.
Obviamente, muitas modificações e variações da presente invenção sãopossíveis à luz dos ensinamentos acima. Deve, então, ser compreendidoque dentro do escopo das reivindicações apensas, a invenção pode serpraticada de modo que não conforme especificamente descrito.
Exemplo A: Estresse mecânico (distribuição de tamanho de partícula)
O material no tamanho de partícula desejado pode ser produzidoa partir de qualquer forma de LAF237, por exemplo, forma amorfa ou formade cristal, através de estresse mecânico. Este estresse pode ser mediadopor impacto, cisalhamento ou compressão. Na maioria dos equipamentos demoagem comercialmente disponíveis, uma combinação desses princípiosacontece. Para LAF237 de preferência um moedor por impacto mecânico oua jato é usado. O moedor por impacto mecânico mais preferido pode serequipado com tipos diferentes de batedores, telas, revestimentos ou complacas com pino. Para os processos da requerente de preferência ummoedor por impacto com batedor de placa e uma tela de fenda 5 * 2,5 cm éusado. A velocidade de impacto deve ser variável entre 20 e 100 m/s (comovelocidade periférica) para se adaptar a qualquer variação de batelada parabatelada. No caso da requerente, uma velocidade periférica do batedor decerca de 40-50 m/s é usada.
Estudo farmacocinético e farmacodinâmico:
AUC A área sob a curva de concentração-tempo
AUCO-t A área sob a curva de concentração-tempo no plasma do tempozero até o último ponto de dado quantificável [ng*h/mL]
AUCo-infOU A área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero até o
<table>table see original document page 111</column></row><table>p.o. per os/pela boca/oralmenteQC Controle de QualidadeSOP Procedimentos de Operação PadrãoSD Desvio Padrãotmax Tempo para atingir Cmaxt1/2 Meia-vida de eliminaçãoVd/f Volume de distribuição, corrigido para a biodisponibilidadeabsoluta
Sinopse de estudo e programa de avaliação
Título do estudo: Um estudo cruzado, de três períodos, aberto,aleatorizado, para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica, segurança etolerabilidade de duas novas formulações de liberação modificada LAF237de 100 mg e 150 mg em pacientes com diabetes do tipo 2.
Objetivos:
Objetivo principal
• Avaliar os perfis farmacocinéticos (dose única e múltipla) apósadministração oral de duas resistências de dosagem (100 mg e 150 mg) deuma formulação de liberação modificada de LAF237 em pacientes comdiabetes tipo 2.
Avaliar o efeito de uma formulação de liberação modificada de LAF237 emduas resistências de dosagem (100 mg e 150 mg) (dose única e múltipla)sobre a atividade de DPP-IV.
• Avaliar a segurança e tolerabilidade das formulações de liberaçãomodificada após administração oral por 7 dias a pacientes com diabetes tipo 2.
Objetivo(s) secundário(s)
• Avaliar o efeito de uma formulação de liberação modificada de LAF237 emduas resistências de dosagem (100 mg e 150 mg) sobre o perfil de glicoseapós 7 dias de tratamento.
Comparar os perfis farmacocinéticos das formulações de liberaçãomodificada de LAF237 em duas resistências de dosagem quando dadas come sem um café da manhã ADA.Planejamento: Este estudo é um estudo de planejamento cruzado, de trêsperíodos, aberto, aleatorizado, de centro único. Um total de 27 pacientescom diabetes tipo 2 (ambos homens e mulheres) é inscrito. Cada indivíduoparticipa em um período de triagem de 28 dias, três períodos de linha debase, três períodos de 11 dias de tratamento separados por dois períodos deeliminação da substância do corpo de 7 dias e uma avaliação de término doestudo.
Os indivíduos são aleatorizados para os 3 grupos de seqüência
<table>table see original document page 113</column></row><table>
· Tratamento A:
• Dia 1: 100 mg de LAF237 MF OD, dose única
• Dias 3-10: 100 mg de LAF237 MR OD, por 8 dias
• Dias 11-17: período de eliminação da substância do corpo
• Tratamento B:
· Dia 1: 150 mg de LAF237 MF OD1 dose única
• Dias 3-10: 150 mg de LAF237 MR OD, por 8 dias
• Dias 11-17: período de eliminação da substância do corpo
• Tratamento C:
• Dia 1: 50 mg de LAF237 BID, duas doses
· Dias 3-10: 50 mg de LAF237 BID, por 8 dias
• Dias 11-17: período de eliminação da substância do corpoAos pacientes recebendo terapia com metformina é pedido paraque parem de tomar a metformina por pelo menos 21 dias antes dadosagem no Dia 1. Na manhã do Dia 1, os pacientes que satisfizerem todosos critérios de inclusão/exclusão na triagem (Dias -28 a -2) entram no centrode estudo para verificação de critérios de inclusão/exclusão, avaliações delinha de base e subsequente aleatorização para uma das três seqüências.Os pacientes permanecem domiciliados até a manhã do Dia 3 (48 horasapós a primeira dose de LAF237 ser dada).
No Dia 1 de cada período de tratamento, os paciente recebem aprimeira dose de LAF237 seguindo um jejum da noite para o dia de 10-12horas. Eles continuam o jejum por 5 horas pós-dose. Os pacientes sãodispensados do local após a dose da manhã do Dia 3 de LAF237 commedicação de fármaco de estudo, instruções em como administrar o fármacoem casa durante os dias de tratamento externo do paciente (Dias 3 a 7) euma dosagem diária.
As formulações de liberação modificada de LAF237 (100 mg e150 mg) são administradas uma vez por dia antes do café da manhã e os 50mg de LAF237 são administrados duas vezes por dia, uma vez antes do caféda manhã e uma vez antes do jantar. Uma diária de dosagem é mantidapelos pacientes para todas as doses não-domiciliadas.
Os pacientes retornam para o local na manhã do Dia 5 paracoleta de amostra farmacocinética de pré-dose. Eles são admitidos ao localpelo menos 10 horas antes da dose da manhã do Dia 8 de LAF237 epermanecem domiciliados até a manhã do Dia 12 (48 horas após a dose doDia 10 ser dada). No Dia 9, os pacientes são servidos com um café damanhã ADA dentro de 30 minutos da dose da manhã de LAF237.
Horários de refeição em todos os dias domiciliados sãoestritamente cumpridos. O cafés da manhã são servidos dentro de 30minutos da dose da manhã, exceto nos dias 1 e 10 quando os pacientesficam em jejum por 5 horas após a dosagem. Almoço, jantar e um lanchesão servidos 5, 10 e 12 horas pós-dose, respectivamente.<table>table see original document page 115</column></row><table>
Número de indivíduos: 27 pacientes com diabetes tipo 2 (homens emulheres)
Critérios para inclusão:
• Homens e mulheres (pós-menopausais, cirurgicamente estéreis ou usandométodo contraceptivo de barreira dula) pacientes com diabetes tipo doisentre 20 e 65 anos de idaade.
• Faixa de HbIAc entre 6,5 e 9%.
• índice de massa do corpo entre 22-40 kg/m .
• Os pacientes devem estar puros de fármaco para medicações diabéticasou de tratamento com metformina.
• Os pacientes devem ser capazes de completar um período de eliminaçãode substância de 3 semanas de terapia de metformina corrente. Ospacientes vão monitorar FPG em casa e telefonar para o Pl se os valoresexcederem 250 mg/dl.
Os pacientes não devem estar tomando medicações prescritas e não-prescritas.
• Os pacientes devem ter glicose no sangue em jejum de 7,0-12,2 mmol/dL(100-240 mg/dl_) na triagem e na pré-dose no Dia 1.
• Os pacientes sob terapia de diuréticos ou hormônios cíclicos devem estarem dose estável (pelo menos 3 meses antes da triagem) e a dose demanutenção não deve ser ajustada durante o estudo.
• Todos os indivíduos devem ser capazes de prover consentimentoinformado escrito antes da participação no estudo.Critérios para exclusão:
• História de diabetes mellitus tipo 1, diabetes que é um resultado de danopancreático, ou formas secundárias de diabetes, por exemplo, síndrome deCushing e acromegalia.
• Uso de tiazolidinonas nos 3 meses anteriores.
• História de cetoacidose.
• Necessidade de insulina dentro dos 3 meses anteriores.
• Doenças concomitantes significantes ou complicações de diabetes.
· Triglicerídeos em jejum >5,1 mmols/L (>450 mg/dL) dentro dos 4 últimosmeses.
• Tratamento com esteróides sistêmicos.
• Pacientes com qualquer história de cirurgia gastrointestinal, por exemplo,resecções do intestino parciais, ressecções gástricas parciais, etc.
Fármaco investigacional:
LAF237 100 mg MR (aqui descrita formulação MR de liberação modificadapreferida)
LAF237 150 mg MR (aqui descrita formulação MR de liberação modificadapreferida)
LAF237 50 mg (conforme descrito no pedido de patente US provisório No.60/604274)
Duração do tratamento: 46 dias de duração do estudo total, incluindoperíodos de eliminação de substância.
Tratamento A (LAF237 100 mg MR OD): tratamento com dose única no Dia1 e 8 dias de tratamento com dose múltipla começando no Dia 3.
Tratamento B (LAF237 150 ma MR OD): tratamento com dose única no Dia1 e 8 dias de tratamento com dose múltipla começando no Dia 3.
Tratamento C (50 mg BID): tratamento com dose BID no Dia 1 e 8 dias detratamento com dose múltipla começando no Dia 3.
Dois períodos de eliminação de substância de 7 dias entre osdois tratamentos.Avaliações e estimativas:
Avaliações de base, demográficas e administrativas
• Critérios de inclusão/exclusão: História médica relevante/condiçõesmédicas correntes: triagem, revisão nas linhas de baseDemografia: triagem
• Exame físico: triagem, linhas de base, final do estudo
• Avaliação de hepatite, avaliação de HIV: triagem
• Teste de álcool, Avaliação de fármaco, Cotinina na urina: triagem, linhasde base
Teste de gravidez: triagem, linhas de base, final do estudo
• Registro de administração de fármaco: cada momento que fármaco deestudo é administrado
• Registro de refeição: dias 1, 2, 8, 9, 10 e 11
• Informação de término do estudo: final do estudoComentários: conforme necessário
Avaliações de segurança e tolerabilidade
• Sinais vitais e medições do corpo
• Altura do corpo: triagem
• Peso do corpo: triagem, linhas de base, final do estudo
Temperatura do corpo: triagem, linhas de base, final do estudo
• Pressão sangüínea, taxa de pulso: triagem*, linha de base*, pré-dose e 1,6, 12 e 24 horas pós-dose nos Dias 1, 2, 8, 9 e 10; final do estudo (Nota: asmedições são supino, ou supino e após 3 minutos em pé se indicado por umasterisco*)
Avaliação de ECG: triagem, linhas de base, final do estudo
• Hematologia; Química do sangue; Urinálise: triagem, linhas debase, final do estudo
• Eventos adversos; Medições concomitantes/Terapias de Não-fármaco significantes: do momento da administração de fármaco de estudoaté o final do estudo.Avaliações farmacocinéticas
• Coleta de sangue (2 mL de sangue por amostra, tubos de heparina(plasma)):
Nos Dias 1, 9*, 10; pré-dose. 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12,14,16, 24, 36 e 48 h pós-dose
Nos Dias 5 e 8: pré-dose
*Amostras coletadas para 24 horas pós-dose no Dia 9. A amostra de pré-dose do Dia 10 também servirá como a amostra de 24 horas do Dia 9.
• Analitos. meios e métodos: LAF237 em plasma será determinado atravésde LC-MS-MS com LOQ a 2 ng/mL.
• Parâmetros PK: AUC0-t, AUC(0-~), Cmax, tmax, ti/2 e Cmax/AUC(0-t) serãoavaliados para cada período de tratamento.
Avaliações farmacodinâmicas
Atividade de DPP-IV será medida nos Dias 1, 9 e 10.
Coleta de sangue (1 mL por amostra, tubos de EDTA (plasma)):
Nos Dias 1, 9*, 10; pré-dose. 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,14, 16, 24, 36 e 48 h pós-dose
*Amostras coletadas para 24 horas pós-dose no Dia 9. A amostra de pré-dose do Dia 10 também servirá como a amostra de 24 horas do Dia 9.
Amostras de glicose no Dia 9
• Coleta de sangue (2 mL de sangue por amostra, tubos de fluoreto de sódio(plasma))
Seguindo a dose da manhã 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5 (refeição pré-almoço), 5,5, 5,75, 6, 6,5, 7, 8, 9,75 (antes da dose da noite e refeição pré-jantar), 10,25, 10,75, 11, 11,25, 11,5, 12, 12,5, 13, 14, 16 e 24 horas pós-dose.
Métodos estatísticos
Tamanho da amostra: O tamanho da amostra é determinado com base emum teste t unilateral a 5% de nível de significância (Chen e outros, 1997)para parâmetros PK. Quando a razão do teste de referência é igual a 0,95,um tamanho de amostra de 24 indivíduos permite pelo menos 88% de poderpara satisfazer o critério de bioequivalência, isto é, ter o 90% de Cl pararazão de referência de uma medida de biodisponibilidade contida na faixa debioequivalência de (0,8, 1,25) se CV intraindivíduo não for maior do que0,20, ou 72% de poder se o CV intraindivíduo for igual a 0,25. Os valores CVintraindivíduo usados na determinação do tamanho de amostra sãoderivados de um estudo anterior de formulação similar (LAF237A2214) emindivíduos saudáveis onde o CV intraindivíduo observado maior está emtorno de 0,20 para Cmax.
Análise estatística: Uma análise de variância (ANOVA) é realizada emdados AUC e Cmax log-transformados usando o procedimento PROC MIXEDSAS. As fontes de variação incluídas no modelo ANOVA são seqüência,indivíduo (seqüência), período e tratamento, com indivíduo (seqüência)como efeito aleatório. Usando o comando ESTIMATE do procedimentoPROC MIXED SAS, o contraste é construído entre os tratamentos de teste ede referência para se obter o valor p, a diferença média estimada, e ointervalo de segurança de 90% (Cl) para a diferença de referência-teste deescala log. Os anti-logs da diferença média estimada e os 90% de Clconstituem a razão de médias geométricas e os 90% de Cl para a razão deteste-referência verdadeira. Os resultados das comparações são tabulados.
Para comparação de biodisponibilidade entre MR OD e IR BID, oteste será o MR OD e a referência é IR BID. AUC e Cmax de LAF237 sãocomparadas entre os dois tratamentos dentro do ANOVA.
Os pontos finais PD são analisados usando o mesmo modeloANOVA conforme acima descrito.
Administração de fármaco
Nos Dias 1, 3, 5, 8, 9 e 10 medicação de estudo é administradapelo pessoal do centro de estudo com 240 mL de água entre 0700 e 0800,após pelo menos um jejum de 10 horas. Todos os indivíduos são dosadoscom um máximo de intervalo de 1 hora. Os indivíduos devem ser instruídosa não mastigarem a medicação, mas enguli-la inteira. O investigador temque checar a boca de cada indivíduo para assegurar que a medicação foiengolida. A menos que realizando uma triagem de estudo, os indivíduos têmque descansar quietos em posição ereta pela próximas 4 horas. Com aexceção dos Dias 1 e 10 quando a primeira refeição é servida 5 horas pós-dose, um café da manhã ADA é servido dentro de 30 minutos de dosagem.
Durante o Tratamento C1 os pacientes recebem a dose da noitede 50 mg de LAF237 30 minutos antes do jantar.
Condições de estudo gerais e restrições
Definição de fases de estudo
Triagem
"Triagem" é definida como avaliações feitas para os dias 2 a 28antes do início do estudo (isto é, antes do dia da primeira dosagem, Dia 1)para determinar a aptidão para entrar neste estudo. Indivíduospotencialmente aptos cujos exames de triagem mostram qualqueranormalidade desqualificante podem ter o exame repetido UMA VEZ se oinvestigador desejar inscrever o indivíduo.
Linha de base
Se ainda não domiciliado, os indivíduos devem seradministrados no local de estudo pelo menos 10 horas antes da dosagemem cada período de tratamento. "Linha de base" é definida como o períododa presença contínua de um indivíduo na instalação de estudo por 30minutos antes da administração do fármaco de estudo (isto é, Dia 1).
Atividades de linha de base incluem avaliações de segurança, conformemostrado na sinopse do estudo e no programa de triagem.
Período(s) de tratamento
Cada período de tratamento inclui as atividades de pré-dose(dentro de 30 minutos antes da dosagem), administração de fármaco, asavaliações pós-dosagem até 24 horas após dosagem e - se aplicável - operíodo de eliminação da substância até a pré-dose do período detratamento que segue.
Final do estudo
Final das avaliações de estudo será realizado no último dia doúltimo período de tratamento, antes da liberação do local de estudo.
Domicílio e cobertura médica
Os pacientes são confinados no centro de estudo por pelomenos 10 horas antes da administração do fármaco de estudo no Dia 1 atéuma hora após o fármaco de estudo ser administrado no Dia 3. Os pacientesretornam para o centro de estudo na manhã do dia 5 para coleta de sanguede pré-dose. Os pacientes são domiciliados pelo menos 10 horas antes dofármaco de estudo ser administrado no Dia 8 até 48 horas após a dose damanhã do Dia 10 de LAF237 ser recebida.
A presença de um médico no local é esperada em um mínimopelas primeiras 2 horas após dosagem durante cada período. Um médicodeve estar disponível através de pager em todos os momentos durante oestudo.
Dieta, fluido e outras restrições
Durante o recrutamento, revisão do consentimento informado eperíodo de linha de base, os indivíduos são informados e lembrados dasseguintes restrições:
Nenhum exercício físico árduo (por exemplo, treinamento de peso,aeróbica, futebol) por 7 dias antes da dosagem até após o final da triagemde estudo.
• A dieta deve ser livre de carne vermelha por pelo menos 72 horas antes daentrada no estudo até o final do estudo.
Nenhum álcool por 72 horas antes da dosagem até o final da triagem deestudo.
• Ingestão de alimento ou bebida contendo xantina (por exemplo, cafeína)deve ser descontinuado 49 horas antes da dosagem. O consumo de tais tipode alimentos ou bebida (isto é, café, chá, soda, chocolate) não é permitidoem nenhum momento enquanto os indivíduos estiverem domiciliados. Se umdesvio acontecer durante o período domiciliado, ele deve ser anotado napágina de Comentários CRF.
Em todos os dias domiciliados, exceto Dias 1 e 10, os pacientesrecebem o fármaco de estudo 30 minutos antes de um café da manã ADA eum jejum da noite para o dia de 10 horas. Nos Dias 1 e 10, nenhum café damanhã é servido.
Durante o Tratamento C, os pacientes também recebem a doseda noite de fármaco de estudo 30 minutos antes do jantar. O fármaco deteste deve ser administrado com 240 mL (8 onças fl) de água. Nenhumaingestão de fluido à parte do fluido dado no momento de ingestão dofármaco é permitida a partir de 2 horas antes até 2 horas após a dosagem.
Fora isso, os indivíduos devem ter uma ingestão de fluido de pelo menos200 mL a cada 4 horas durante as horas em que estiverem acordados emadição ao fluido tomado com refeições e medicação.
Durante os dias domiciliados, almoço e jantar foram servidos em5 horas e 10 horas pós-dose, respectivamente, e um lanche grande servidoem 12 horas pós-dose.
Os indivíduos seguem um peso padrão mantendo a dietaenquanto domiciliado em dias de não-dosagem. Nenhum outro alimento éconsumido em qualquer momento durante o confinamento. Os indivíduosdevem consumir os teores totais da refeição. As refeições devem sersimilares em teor calórico e distribuição para todos os indivíduos no dia dedosagem.
Quando as horas de refeição e retirada de sangue coincidem, osangue é retirado ANTES da refeição ser provida. Ingestão de alimentocontendo xantina (por exemplo, cafeína) deve ser descontinuada 48 horasantes da dosagem. Consumo de tais alimentos e bebidas (isto é, café, chá esoda, chocolate) não é permitido em nenhum momento enquanto osindivíduos estiverem domiciliados. Se o desvio acontecer durante o períodode domicílio, ele deve ser anotado na página do CRF Comentários.
Avaliações de antecedentes, demográfica e administrativasCritérios de inclusão/exclusão
A seleção dos indivíduos deve ser estabelecida através dechecagem em todos os critérios de inclusão/exclusão. Um registro relevante(por exemplo, checklist) deve ser armazenado com a documentação deorigem no local de estudo. Violação de qualquer critério de entrada exclui umindivíduo de inscrição no estudo a menos que autorização específicaconcedida pelo responsável.Registro de administração de fármaco
Data e hora de administração de dose são registradas na seçãode Registro de administração de dosagem do CFR e - se aplicável - napágina do CRF de Coleta de sangue para avaliações farmacocinéticas efarmacodinâmicas.
Registro de refeição
A data e hora de início do consumo de refeição são registradasna seção apropriada do CRF para todos os dias domiciliados.Informação de término de estudo
Informação da data que o indivíduo tomou o fármaco pela últimavez, o término ou descontinuação do estudo do indivíduo e a reação para adescontinuação do estudo é registrada na página de CRF de Término deestudo.
Avaliações farmacocinéticas
Coleta de sangue: Todas as amostras de sangue são tomadas ou atravésde veninpuntura direta ou uma cânula permanente inserida na veia doantebraço.
LAF237: Para cada amostra de LAF237 programada, coletar uma amostrade sangue de 2 mL em um tubo de heparina de sódio ou lítio em momentosespecificados no programa de triagem.
Manuseamento de amostras de sangue
Imediatamente após cada tubo de sangue ser retirado, ele deveser invertido suavemente várias vezes para assegurar a mistura dos teoresdo tubo (por exemplo, anticoagulante). Evitar contato da amostra prolongadocom a rolha de borracha. Pôr o tubo virado para cima em um rack de tubo deteste (por exemplo, circundado por gelo ou em temperatura ambiente) atécentrifugação. Dentro de 15 minutos, centrifugar a amostra entre 3 e 5o Cpor 15 minutos em aproximadamente 2500 rpm. Transferir todo o plasmadisponível para um tubo de tampa de rosca de polipropileno e congelar a -70° C ou abaixo dentro de 60 minutos da venipuntura.
Método(s) analítico(s)Analito1 meios e métodos: LAF237 em plasma através de LC-MS-MS; LLOQ a 2 ng/mL.
Avaliações farmacocinéticas: todas as amostras de sangue são tomadasou através de venipuntura direta ou uma cânula permanente inserida emuma veia do antebraço de cada paciente.
Glicose: para cada amostra de glicose programada, coletar uma amostra desangue de 2 mL em um tubo de fluoreto de sódio (parte de cima cinza) emmomentos especificados no programa de triagem. O laboratório central a serusado para análise de amostras de glicose no plasma não foi determinadoneste ponto. Uma vez determinado, um suplemento de protocolo faz umaplanilha do manuseamento da amostra e procedimentos de transferência dedados.
DPP-IV: medição de DPP-IV é conduzida pela Novartis Laboratory. Paracada coleta de amostra programada para análise enzimática de DPP-4,coletar uma amostra de sangue de 1 ml em um tubo contendo EDTA depotássio. Inverter suavemente várias vezes para misturar os conteúdos dotubo. Evitar contato da amostra prolongado com a rolha de borracha. Pôr otubo virado para cima em rack circundado por gelo até centrifugação. Dentrode 15 minutos após coleta, centrifugar a amostra entre 3 e 5o C por 15minutos em aproximadamente 2500 rpm. Transferir todo o plasma disponívelpara um microtubo de tampa de rosa de polipropileno e congelar a -70° C ouabaixo dentro de 60 minutos da venipuntura.
Quanto a instruções de rotulagem e transporte vide Parte B,Seção 9.
Análise de dados
A análise dos dados será sob a direção do pessoal da Novartis.
Considerações estatísticas gerais
Determinação do tamanho da amostra
O tamanho da amostra é determinado com base em um teste tunilateral em um nível de significância de 5% (Chen e outros, 1997 - ChenK.W., Chow S.C., Li G. (1997). A note onde sample size determination forbioequivalence studies with higher-order crossover designs, J. Pharmacokin.,Biopharm. 25:753-765) para parâmetros de PK. Quando a razão dereferência de teste é igual a 0,95, um tamanho de amostra de 24 indivíduospermite pelo menos 88% de poder de satisfazer os critérios debioequivalência, isto é, ter os 90% de Cl para razão de referência de teste deuma medição de biodisponibilidade contida na faixa de bioequivalência de(0,8, 1,25) se CV intraindivíduo não for maior do que 0,20 ou 72% de poderse CV intraindivíduo for igual a 0,25. Os valores de CV intraindivíduo usadosna determinação do tamanho de amostra são derivados de um estudoanterior de formulação similar [LAF237A2214] em indivíduos saudáveis ondeCV intraindivíduo observado mais alto é em torno de 0,17 para Cmax-Análise de dados de base, demográficos e administrativos
Estatísticas descritivas são providas para variáveis de base edemográficas tal com idade, peso, altura, gênero e raça.
História médica relevante, condições médicas atuais, resultadosde avaliações de laboratório, testes de fármaco e qualquer outra informaçãorelevante são listados.
Análise de dados de segurança e tolerabilidade
Todos os indivíduos que receberam pelo menos um tratamentosão incluídos na avaliação de segurança e tolerabilidade.
Análise de dados farmacocinéticos
Todos os indivíduos que terminaram estão incluídos na análisede dados farmacocinéticos.
Variáveis farmacocinéticas
Os parâmetros farmacocinéticos que seguem são avaliados paracada período de tratamento: AUCo-t, AUC(o-~), Cmax, tmax, t-1/2 e Cmax/AUC(o-t)·
Concentrações de biofluido são expressas em unidades demassa por volume. Todas as concentrações abaixo do limite dequantificação ou dados em falta são marcados como tal nas listagens dedados de concentração. Concentrações abaixo do limite de quantificaçãosão tratadas como zero em estatísticas de sumário e para o cálculo deparâmetros farmacocinéticos.
Estatísticas descritivas de parâmetros farmacocinéticos incluemmédia, SD1 e CV1 min e max. Quando uma média geométrica está presenteela é expressa como tal. Uma faixa de valores é apresentada para variáveisselecionadas. Uma vez que tmax é geralmente avaliado através de ummétodo não-paramétrico, valores médios e faixas são dados para esteparâmetro.
Parâmetros farmacocinéticos são determinados com base emmétodo(s) não-compartimental(ais) usando WinNonIin Pro.
Métodos estatísticos para análises farmacocinéticas
Uma análise de variância (ANOVA) é realizada em dados deAUC e Cmax log-transformados usando o procedimento PROC MIXED. Afonte de variação incluída no modelo ANOVA são seqüência, indivíduo(seqüência), período e tratamento, com indivíduo (seqüência) como efeitoaleatório. Usando o comando ESTIMATE do procedimento PROC MIXED,os contrastes são construídos entre os tratamentos de teste e referênciapara se obter o valor p, a diferença média estimada, e o intervalo de 90% desegurança (Cl) para a diferença de teste-referência de escala log. Os anti-logs da diferença média estimada e os 90% de Cl constituem a razão demédias geométricas e os 90% Cl para a razão de teste-referênciaverdadeira. Os resultados da comparação são tabulados.
Para comparação de biodisponibilidade entre MR OD e IR BID, otratamento de teste é o MR OD e a referência é IR BID. A AUC e Cmax deLAF237 são comparadas entre os dois tratamentos dentro do ANOVA.
Análise de dados farmacodinâmicos
Todos os indivíduos que completaram o teste com mediçõesfarmacodinâmicas (PD) que podem ser avaliadas são incluídos na análise dedados.
Variáveis farmacodinâmicas
Os parâmetros de glicose que seguem podem ser derivadospara comparação de tratamento:
AUE área sob a curva de efeito-tempo do tempo O até a últimaobservação disponível pela regra linear-trapezoidal
Emax efeito máximo (valor mínimo)tmax tempo para a primeira ocorrência do efeito máximo
A fim de não perder dados de indivíduos devido a valores emfalta, os algoritmos abaixo são empregados para substituir valores em falta:
• Se a primeira ou a última observação do registro de um indivíduo estiverfaltando então ela é substituída pela segunda observação ou a anterior.
• Se uma observação estiver faltando dentro de uma série de observaçõesque não estão em falta, então os valores em falta são substituídos peloresultado de uma regressão linear com base em seus vizinhos.
• Se duas observações consecutivas estiverem faltando, então o registro écompletamente ignorado.
Métodos estatísticos para análises farmacodinâmicas
Os parâmetros de glicose são analisados usando o mesmomodelo ANOVA que o descrito acima para análise estatística de parâmetros PK.
Em adição, comparações de modo em ponto de tempo deconcentração de glicose são realizadas usando o mesmo modelo ANOVAconforme acima descrito.
Resultados:
Resultados farmacocinéticos (descritos nas Figuras 24, 25, 26).
<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>Resultados:
Resultados farmacodinâmicos (descritos nas figuras 21, 22, 23)
<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>

Claims (83)

1. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende por forma de dosagem unitária, por exemplo, porcomprimido, os ingredientes que seguem:(a) um composto como um ingrediente ativo, onde o composto temuma fórmula:<formula>formula see original document page 131</formula>em que R é adamantila substituída e η é um inteiro de 0 a 3; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável;(b) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparentede 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1 %;(c) uma celulose microcristalina; e(d) um estearato de magnésio.
2. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que com relação ao peso daformulação:(a) o composto está presente em uma quantidade de a partir de 20% a 30%em peso;(b) a hidroxipropilmetilcelulose está presente em uma quantidade de a partirde 30% a 50% em peso;(c) a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de apartir de 25% a 35% em peso; e(d) o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de a partir de 0,1% a 3% em peso.
3. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que com relação ao peso daformulação:(a) o composto está presente em uma quantidade de cerca de 25%em peso;(b) a hidroxipropil metilcelulose está presente em uma quantidade de cercade 40% em peso;(c) a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de-30% em peso; e(d) o estearato de magnésio está presente em uma quantidade decerca de 1 % em peso.
4. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizada pelo fato de quecompreende ainda uma lactose.
5. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a lactose está presente emuma quantidade de a partir de 1 % a 8% em peso.
6. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda umalactose em uma quantidade de cerca de 4% em peso.
7. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada pelo fato de que ocomposto é l-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano(S)-pirrolidona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada pelo fato de que ocomposto é vildagliptin ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o composto é uma forma decristal de vildagliptin de preferência a forma de cristal "A" ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
10. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende por 400 mg de comprimido os ingredientes queseguem:(a) vildagliptin ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;(b) uma hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de cerca de 160 mg,onde a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de 80.00cP a 120.000 cP (valor nominal 100.00 cP) quando presente em umasolução a 1 %);(c) uma celulose microcristalina em uma quantidade de 120 mg;(d) uma Iactose em uma quantidade de cerca de 16 mg; e(e) um estearato de magnésio em uma quantidade de 4 mg.
11. Processo de produção da formulação de comprimidofarmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10,caracterizado pelo fato de que compreende combinar os ingredientes nasquantidades mencionadas em tal reivindicação.
12. Método de inibição da atividade de dipeptidil peptidase IV emum indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar aoindivíduo uma quantidade da formulação de comprimido farmacêutico comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1-10, eficaz para inibir aatividade de dipeptidil peptidase IV no indivíduo.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
14. Método de tratamento de uma condição aliviada pela inibiçãocaracterizado pelo fato de que de dipeptil peptidase IV em um indivíduosofrendo da condição co compreendendo administrar ao indivíduo uma doseterapeuticamente eficaz da formulação de comprimido farmacêutico, comodefinida em qualquer uma das reivindicações 1-10.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a condição é diabetes mellitus não-insulina dependente.
16. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a condição é obesidade, artrite ou osteoporose.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações Μ--Ι6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
18. Método de tratamento de uma condição aliviada através dainibição de dipeptil peptidase IV em um indivíduo sofrendo da condição,caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz da formulação de comprimidofarmacêutico, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-10, emcombinação com uma dose terapêuticamente eficaz de um fármaco anti-diabético ou artrite.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
20. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende por forma de dosagem unitária, por exemplo, porcomprimido, os ingredientes que seguem:(a) um composto como um ingrediente ativo, onde o composto tem afórmula:<formula>formula see original document page 134</formula>em que R é adamantila substituída e η é um inteiro de a partir de 0 a 3; ouum seu sal farmaceuticamente aceitável; e(b) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente emuma solução a 1 %.
21. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que contém ainda umasubstância de enchimento.
22. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a substância de enchimentoé lactose.
23. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a substância de enchimentoé celulose microcristalina.
24. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que contém ainda umlubrificante.
25. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é estearato demagnésio.
26. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que com relação ao peso daformulação, a hidroxipropil metil celulose está presente em uma quantidadede a partir de 30% a 50% em peso.
27. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil metil celuloseestá presente em uma quantidade de a partir de 34% a 46%, de preferênciade a partir de 38% a 42% em peso.
28. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende por forma de dosagem unitária, por exemplo, porcomprimido, os ingredientes que seguem:(d) vildagliptin, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como umingrediente ativo,(e) uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em umasolução a 1%,(f) e opcionalmente uma substância de enchimento e/ou um lubrificante.
29. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28, caracterizada pelo fato de que na forma de dosagemunitária, a razão do peso de vildagliptin para o peso de hidroxipropilmetilcelulose é de 0,16 a 2,5, de preferência 0,3 a 1,16 ou 0,4 a 1.
30. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) 15-55%, de preferência 25-45%, em peso em uma base em pesoseco de uma substância de enchimento farmaceuticamente aceitável; eopcionalmente(b) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em pesoseco de um lubrificante farmaceuticamente aceitável.
31. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28 ou reivindicação 29, caracterizada pelo fato de quecompreende;(a) 15-55%, de preferência 25-45%, em peso em uma base em pesoseco de uma ou duas substâncias de enchimento farmaceuticamenteaceitáveis selecionadas de Iactose e celulose microcristalina; eopcionalmente(b) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em pesoseco de um lubrificante farmaceuticamente aceitável.
32. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende por forma dedosagem unitária:(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco devildagliptin, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como umingrediente ativo,(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma soluçãoa 1%,e opcionalmente uma substância de enchimento e/ou um lubrificante.
33. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende por forma dedosagem unitária:(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco devildagliptin, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como umingrediente ativo,(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma soluçãoa 1%,(c) uma substância de enchimento; e(d) um lubrificante.
34. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende por forma dedosagem unitária:(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco devildagliptin, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como umingrediente ativo,(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma soluçãoa 1%,(c) 15-55%, de preferência 25-45%, em peso em uma base em peso seco deuma substância de enchimento farmaceuticamente aceitável; eopcionalmente(d) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em peso seco deum lubrificante farmaceuticamente aceitável.
35. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende por forma dedosagem unitária:(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco devildagliptin, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como umingrediente ativo,(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma soluçãoa 1%,(c) 15-55%, de preferência 25-45%, em peso em uma base em peso seco deuma ou duas substâncias de enchimento farmaceuticamente aceitáveisselecionadas de Iactose e celulose microcristalina; e opcionalmente(d) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em peso seco deum lubrificante farmaceuticamente aceitável.
36. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende por forma dedosagem unitária:(a) 10-50%, de preferência 15-35%, em peso em uma base em peso seco devildagliptin, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como umingrediente ativo,(b) 20-60%, de preferência 30-50%, em peso em uma base em peso seco deuma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cPa 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma soluçãoa 1%,(c) 25-40% em uma base em peso seco de uma ou duas substâncias deenchimento farmaceuticamente aceitáveis selecionadas de Iactose ecelulose microcristalina; e opcionalmente(d) 0,1-10%, de preferência 0,1-3%, em peso em uma base em peso seco deum lubrificante farmaceuticamente aceitável.
37. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 28-36, caracterizada pelo fato de que asubstância de enchimento é selecionada de Iactose e celulosemicrocristalina.
38. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 28-37, caracterizada pelo fato de quecompreende pelo menos duas substâncias de enchimento.
39. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 38, caracterizada pelo fato de que as substâncias deenchimento são Iactose e celulose microcristalina.
40. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a Iactose está presente emuma quantidade de a partir de 1 a 8%, de preferência 1 a 5%, em peso ecelulose microcristalina está presente em uma quantidade de a partir de 25 a-35% em peso.
41. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 28-40, caracterizada pelo fato de que 20--30% em peso em uma base em peso seco de vildagliptin estão contidos naformulação.
42. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 28-41, caracterizada pelo fato de que ahidroxipropil metil celulose está presente em uma quantidade de a partir de-34% a 46%, de preferência de a partir de 38% a 42% em peso.
43. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 28-42, caracterizada pelo fato de que olubrificante é estearato de magnésio.
44. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-10 ou 20-43, caracterizada pelo fato deque na forma de dosagem unitária, vildagliptin está presente em umaquantidade de 100 mg a 200 mg ou a quantidade correspondente dequalquer um de seu sal.
45. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-10 ou 20-44, caracterizada pelo fato deque na forma de dosagem unitária, vildagliptin está presente em umaquantidade de 100 mg, 150 mg ou 200 mg ou a quantidade correspondentede qualquer um de seu sal.
46. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende por comprimido de 600 mg os ingredientes queseguem:(a) 1-[(3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidino-2(S)-carbonitrila ou umseu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de cerca de 150 mg;(b) uma hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de cerca de 240 mg,onde a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de 80.000cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em umasolução a 1 %;(c) uma celulose microcristalina em uma quantidade de 180 mg;(d) uma Iactose em uma quantidade de cerca de 24 mg; e(e) um estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 6 mg.
47. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende por comprimido de 400 mg os ingredientes queseguem:(a) 1-[(3-hidróxi-adamant-1-ilamino)-acetil]^irrolidino-2(S)-carbonitrila ou umseu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de cerca de 100mg;(b) uma hidroxipropil metilcelulose em uma quantidade de cerca de 160 mg,onde a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de 80.000cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em umasolução a 1%;(c) uma celulose microcristalina em uma quantidade de 120 mg;(d) uma Iactose em uma quantidade de cerca de 16 mg; e(e) um estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 4 mg.
48. Comprimido em multicamada farmacêutico, caracterizadopelo fato de que a formulação de comprimido farmacêutico, como definidaem qualquer uma das reivindicações 28 a 47, representa uma das camadasdo comprimido.
49. Comprimido em multicamada farmacêutico de acordo com areivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a camada adicional contémuma glitazona (por exemplo, pioglitazona ou rosiglitazona) ou metformina.
50. Comprimido em multicamada farmacêutico de acordo com areivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a camada adicional é umaformulação de liberação imediata que contém uma glitazona (por exemplo,pioglitazona ou rosiglitazona) ou metformina.
51. Comprimido farmacêutico, caracterizado pelo fato de queobtido através de compressão de uma formulação de comprimidofarmacêutico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 47.
52. Comprimido farmacêutico, caracterizado pelo fato de que éobtido através de compressão de uma formulação de comprimidofarmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, onde aformulação de comprimido farmacêutico é submetida à compactação comrolo antes da compressão em comprimido.
53. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que compreende 100 mg de vildagliptin ou um seusal onde a faixa de dureza do comprimido é entre 10 a 13 Kp.
54. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que compreende 150 mg de vildagliptin ou um seusal onde a faixa de dureza do comprimido é entre 11 a 25 Kp.
55. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende 100 mg de vildagliptin ou um seu sal, de preferênciacomprimido na forma de comprimido de liberação sustentada, onde:- entre 10% e 16% de preferência entre 11% e 15% de vildagliptin sãoliberados após 0,5 hora,- entre 18% e 24% de preferência entre 19% e 23% de vildagliptin sãoliberados após 1 hora,- entre 30% e 36% de preferência entre 31% e 35% de vildagliptin sãoliberados após 2 horas,- entre 46% e 52% de preferência entre 47% e 51% de vildagliptin sãoliberados após 4 horas,- entre 58% e 64% de preferência entre 59% e 63% de vildagliptin sãoliberados após 6 horas,- entre 67% e 73% de preferência entre 68% e 72% de vildagliptin sãoliberados após 8 horas,- entre 74% e 80% de preferência entre 75% e 79% de vildagliptin sãoliberados após 10 horas,- entre 80% e 86% de preferência entre 81% e 85% de vildagliptin sãoliberados após 12 horas,- entre 91% e 97% de preferência entre 92% e 96% de vildagliptin sãoliberados após 18 horas,- entre 95% e 100% de preferência entre 96% e 100% de vildagliptin sãoliberados após 24 horas.
56. Formulação de comprimido farmacêutico, caracterizada pelofato de que compreende 150 mg de vildagliptin ou um seu sal, de preferênciacomprimido na forma de um comprimido de liberação sustentada, onde:- entre 3,8% e 9,8% de preferência entre 4,8% e 8,8% de vildagliptin sãoliberados após 0,25 hora,- entre 8,1% e 14,1% de preferência entre 9,1% e 13,1% de vildagliptin sãoliberados após 0,5 hora,- entre 14,7% e 20,7% de preferência entre 15,7% e 19,7% de vildagliptinsão liberados após 1 hora,- entre 25,3% e 31,3% de preferência entre 26,3% e 30,3% de vildagliptinsão liberados após 2 horas,- entre 40,9% e 46,9% de preferência entre 41,9% e 45,9% de vildagliptinsão liberados após 6 horas,- entre 62,1% e 68,1% de preferência entre 63,1% e 67,1% de vildagliptinsão liberados após 8 horas,- entre 76,5% e 82,5% de preferência entre 77,5% e 81,5% de vildagliptinsão liberados após 10 horas,- entre 83,5% e 89,5% de preferência entre 84,5% e 88,5% de vildagliptinsão liberados após 12 horas,- entre 88,5% e 94,5% de preferência entre 89,5% e 93,5% de vildagliptinsão liberados após 18 horas.
57. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 55 ou 56, caracterizada pelo fato de que a qual compreendeuma hidroxipropil metilcelulose, de preferência entre 20% e 60%, entre 30%e 50%, em peso em uma base em peso seco de uma hidroxipropilmetilcelulose.
58. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo com areivindicação 55 ou 56, caracterizada pelo fato de que compreende umahidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cP a 120.00 cP (valor nominal 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1 %, de preferência entre 20% e 60%, ou entre 30% e 50%, em peso em umabase em peso seco de uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidadeaparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal 100.000 cP) quandopresente em uma solução a 1%.
59. Formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações 55 a 56, caracterizada pelo fato de que éuma formulação de comprimido farmacêutico, como definida em qualqueruma das reivindicações 1 a 47.
60. Comprimido farmacêutico, caracterizado pelo fato de que éobtido através de compressão de uma formulação de comprimidofarmacêutico, como definida em qualquer uma das reivindicações 55 a 59.
61. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que é obtido através de compressão de umaformulação de comprimido farmacêutico, como definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 47 ou 55 a 59, onde a formulação de comprimidofarmacêutico é submetida à compactação com rolo antes da compressão emcomprimido.
62. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 60ou 61, caracterizado pelo fato de que compreende 100 mg de vildagliptin ouum seu sal, onde a faixa de dureza do comprimido é entre 10 a 13 Kp.
63. Comprimido farmacêutico de acordo com a reivindicação 60ou 61, caracterizado pelo fato de que compreende 150 mg de vildagliptin ouum seu sal, onde a faixa de dureza do comprimido é entre 11 a 25 Kp.
64. Cápsula, comprimido, comprimido prensado, comprimidosprensados direto, grânulo farmacêuticos, caracterizada pelo fato de quecompreende uma formulação de comprimido farmacêutico, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 47 ou 55 a 59.
65. Formulação de comprimido farmacêutico ou um comprimidofarmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64,caracterizada pelo fato de que a dispersão contém partículascompreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência vildagliptin, na forma livreou na forma de um sal de adição ácido, e onde pelo menos 60%, depreferência 80% e com mais preferência 90%, da distribuição de tamanho departícula na formulação são de menos do que 250 μm ou de preferênciaentre 10 a 250 μm.
66. Formulação de comprimido farmacêutico ou um comprimidofarmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64,caracterizada pelo fato de que a dispersão contém partículascompreendendo inibidor de DPP-IV de preferência vildagliptin, na forma livreou em forma de sal de adição ácido, e onde pelo menos 60%, de preferência-80% e com mais preferência 90%, da distribuição de tamanho de partículano comprimido são maiores do que 10 pm.
67. Formulação de comprimido farmacêutico ou um comprimidofarmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66,caracterizada pelo fato de que a dispersão contém partículascompreendendo inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, na forma livreou em forma de sal de adição ácido, e onde pelo menos 25%, de preferência-35% e com mais preferência 45%, da distribuição de tamanho de partículana formulação estão entre 50 a 150 μητι.
68. Formulação de comprimido farmacêutico ou um comprimidofarmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um agenteterapêutico adicional.
69. Formulação de comprimido farmacêutico ou um comprimidofarmacêutico de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato deque compreende pelo menos um agente terapêutico adicional selecionadode um antidiabético, uma antagonistas de angiotensina Il ou uma estatina.
70. Formulação de comprimido farmacêutico ou um comprimidofarmacêutico de acordo com a reivindicação 68 ou 69, caracterizada pelofato de que o agente antidiabético é selecionado de pioglitazona,rosiglitazona ou metformina.
71. Formulação de comprimido farmacêutico ou um comprimidofarmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70,caracterizada pelo fato de que a formulação de comprimido farmacêuticoestá na forma de uma camada em um comprimido de multi- ou 2-camadas.
72. Uso de uma formulação farmacêutica, cápsula, comprimido,comprimido prensado, comprimido prensado direto, grânulo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 20 a 71, caracterizado pelofato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento decondições tal como diabetes mellitus não-insulina-dependente, artrite,obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, FalênciaCardíaca, Metabolismo de Glicose Alterado, IGT (Tolerância à GlicoseAlterada), doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer eParkinson, hiperlipidemia de modulação, condições de modulaçãoassociadas com hiperlipidemia ou para diminuição dos níveis de VLDL, LDLe Lp(a), doenças cardiovasculares ou renais, por exemplo, cardiomiopatiadiabética, hipertrofia ventricular esquerda ou direita, espessamento mediaihipertrófico em artérias e/ou em vasos grandes, hipertrofia da vasculaturamesentérica, hipertrofia mesanglial, distúrbios neurodegenerativos edistúrbios cognitivos, para produzir um efeito sedativo ou ansiolítico, paraatenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostas hormonais aestresse, para reduzir a mortalidade e morbidez após infarto do miocárdio, otratamento de condições relacionadas com os efeitos acima que podem sermediadas por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.
73. Método de tratamento de condições tal como diabetesmellitus não-insulina-dependente, artrite, obesidade, transplante dealoenxerto, calcitonina-osteoporose, Falência Cardíaca, Metabolismo deGlicose Alterado, IGT (Tolerância à Glicose Alterada), doençasneurodegenerativas tal como doença de Alzheimer e Parkinson,hiperlipidemia de modulação, condições de modulação associadas comhiperlipidemia ou para diminuição dos níveis de VLDL, LDL e Lp(a), doençascardiovasculares ou renais, por exemplo, cardiomiopatia diabética,hipertrofia ventricular esquerda ou direita, espessamento mediai hipertróficoem artérias e/ou em vasos grandes, hipertrofia da vasculatura mesentérica,hipertrofia mesanglial, distúrbios neurodegenerativos e distúrbios cognitivos,para produzir um efeito sedativo ou ansiolítico, para atenuar mudançascatabólicas pós-cirúrgicas e respostas hormonais a estresse, para reduzir amortalidade e morbidez após infarto do miocárdio, o tratamento decondições relacionadas com os efeitos acima que podem ser mediadas porníveis de GLP-1 e/ou GLP-2, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um animal de sangue quente com necessidade dele umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica,cápsula, comprimido, comprimido prensado, comprimido prensado direto,grânulo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
74. Processo para a preparação de um comprimido, em forma dedosagem unitária, caracterizado pelo fato de que:(a) mistura de uma formulação de comprimido farmacêutico de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores,(b) compressão da formulação preparada durante a etapa (a) para formaro comprimido prensado em forma de dosagem unitária.
75. Processo para preparação de um comprimido, em forma dedosagem unitária, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) mistura de uma formulação de comprimido farmacêutico de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores,(b) compactação com rolo da formulação preparada durante a etapa (a)(c) compressão da formulação preparada durante a etapa (b) para formaro comprimido prensado em forma de dosagem unitária.
76. Processo para preparação de um comprimido, em forma dedosagem unitária, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) mistura de uma formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações anteriores,(b) compactação com rolo da formulação preparada durante a etapa (a) comuma força de compactaçãp compreendida entre 10 e 16 Kn,(d) compressão da formulação preparada durante a etapa (b) para formaro comprimido prensado em forma de dosagem unitária.
77. Forma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberaçãosustentada, caracterizada pelo fato de que é:i-1) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 100 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 15,8 ng/mL +/- 6,85 ng/mL acerca de 173 ng/mL a 52 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem em um pacientenão tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o pacienteestá sob condições em jejum, e/oui-2) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 100 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 26,3 ng/mL +/- 13,1 ng/mL acerca de 175 ng/mL a 62,5 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem, e/oui-3) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 100 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 26,9 ng/mL +/- 14,1 ng/mL acerca de 186 ng/mL +/- 80,6 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em, e/ouii-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-inf) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1073 a cerca de 1825 ng*h/mL, isto é, 1449 ng-h/mL +/- 376ng«h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum, e/ouii-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1001 a cerca de 1977 ng*h/mL, isto é, 1489 ng-h/mL +/- 488ng*h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 emum paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde odia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentrode 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem, e/oujj-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1103 a cerca de 2173 ng«h/ml_, isto é, 1638 ng*h/mL +/- 535ng*h/ml_ seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum, e/ouiii-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 3,61 h +/- 1,44 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, em um paciente nãotratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente estásob condições em jejum, e/ouiii-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 2,59 h +/- 1,4 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia-1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro deminutos da administração da manhã da dita forma de dosagem, e/ouiii-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 3,74 h +/- 1,44 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum, e/ouiv-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 205 ng/ml +/- 47 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, em um paciente nãotratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente estásob condições em jejum, e/ouiv-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 200 ng/ml +/- 64 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem, e/ouiv-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 245 ng/ml +/- 68 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum, e/ouv-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética de % de inibição de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 85,64% +/- 12,76% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, em um paciente não tratado com vildagliptin antes dadita administração e onde o paciente está sob condições em jejum, e/ouv-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética de % de inibição de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 87,78% +/- 16,37% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 9 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente foi servidocom um café da manhã ADA dentro de 30 minutos da administração damanhã da dita forma de dosagem, e/ouv-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética de % de inibição de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 90,20% +/- 7,35% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 10 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sobcondições em jejum, e/ouvi-1) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 24, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum, e/ouvi-2) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 25, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADAdentro de 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem,e/ouvi-3) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 100 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 26, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum.
78. Forma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberaçãosustentada de acordo com a reivindicação 77, caracterizada pelo fato de quecompreende uma formulação de comprimido farmacêutico como definida emqualquer uma das reivindicações 1-10, 20-47 ou 55-59 ou 65-71.
79. Forma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberaçãosustentada, caracterizada pelo fato de que é:i-a) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 150 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 30,7 ng/mL +/- 21,9 ng/mL acerca de 223 ng/mL +/- 77,3 entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem em um pacientenão tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o pacienteestá sob condições em jejum, e/oui-b) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 150 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 48,7 ng/mL +/- 25,8 ng/mL acerca de 223 ng/mL +/- 99,7 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 9 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia-1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de- 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem, e/oui-c) uma forma de dosagem farmacêutica oral sólida compreendendo cercade 150 mg de base livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma dedosagem provendo uma concentração no plasma máxima média aritméticade vildagliptin variando de a partir de cerca de 44,6 ng/mL +/- 28,5 ng/mL acerca de 263 ng/mL +/- 84,4 ng/mL entre cerca de 0,5 e cerca de 16 horasseguindo a administração oral da dita forma de dosagem no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum, e/ouii-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-inf) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1346 a cerca de 3196 ng*h/mL, isto é, 2271 ng*h/mL +/- 925ng-h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum, e/ouii-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1277 a cerca de 3207 ng*h/mL, isto é, 2242 ng*h/mL +/- 965ng-h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 emum paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde odia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentrode 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem, e/ouii-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética AUC(0-24) de vildagliptin variando de a partirde cerca de 1643 a cerca de 3273 ng*h/mL, isto é, 2458 ng*h/mL +/--815ng*h/mL seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia-10 em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum, e/ouiii-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 3,5 h +/- 1,17 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, em um paciente nãotratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente estásob condições em jejum, e/ouiii-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin 2,87 h +/-1,59 h seguindoadministração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 em um pacientetratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e ondeo dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentro de 30 minutosda administração da manhã da dita forma de dosagem, e/ouiii-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética tmax de vildagliptin de 4,13 h +/- 1,24 hseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia-1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum, e/ouiv-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 257 ng/ml +/- 59 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, em um paciente nãotratado com vildagliptin antes da dita administração e onde o paciente estásob condições em jejum, e/ouiv-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 272 ng/ml +/- 111ng/ml seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9 emum paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde odia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADA dentrode 30 minutos da administração da manhã da dita forma de dosagem, e/ouiv-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma média aritmética Cmax de vildagliptin de 308 ng/ml +/- 91 ng/mlseguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10 em umpaciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em, e/ouv-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma % de inibição média aritmética de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 90,04% +/- 11,91 % seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, em um paciente não tratado com vildagliptin antes dadita administração e onde o paciente está sob condições em jejum, e/ouv-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma % de inibição média aritmética de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 90,4% +/- 17,50% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 9 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente foi servidocom um café da manhã ADA dentro de 30 minutos da administração damanhã da dita forma de dosagem, e/ouv-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo uma % de inibição média aritmética de atividade de DPP-IVdurante 24 horas de 91,64% +/- 8,74% seguindo administração oral da ditaforma de dosagem, no dia 10 em um paciente tratado com a dita forma dedosagem uma vez por dia desde o dia 1 e onde o dito paciente está sobcondições em jejum, e/ouvi-a) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 24, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, em umpaciente não tratado com vildagliptin antes da dita administração e onde opaciente está sob condições em jejum, e/ouvi-b) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 25, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 9em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente foi servido com um café da manhã ADAdentro de 30 minutos da administração da manhã da dita forma de, e/ouvi-c) uma forma de dosagem oral sólida compreendendo cerca de 150 mg debase livre de vildagliptin, ou uma respectiva quantidade de um seu salfarmaceuticamente aceitável, e um meio veículo, a dita forma de dosagemprovendo um perfil farmacocinético conforme substancialmente mostrado naFigura 26, seguindo administração oral da dita forma de dosagem, no dia 10em um paciente tratado com a dita forma de dosagem uma vez por diadesde o dia 1 e onde o dito paciente está sob condições em jejum.
80. Forma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberaçãosustentada de acordo com a reivindicação 79, caracterizada pelo fato de quecompreende uma formulação de comprimido farmacêutico de acordo comqualquer uma das reivindicações anteriores.
81. Forma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberaçãosustentada de acordo com a reivindicação 79 ou 77, caracterizada pelo fatode que compreende uma hidroxipropil metilcelulose, de preferência entre-20% e 60%, entre 30% e 50%, em peso em uma base em peso seco de umahidroxipropil metilcelulose.
82. Forma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberaçãosustentada de acordo com a reivindicação 79 ou 77, caracterizada pelo fatode que compreende uma hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidadeaparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal, 100.000 cP) quandopresente em uma solução a 1 %, de preferência entre 20% e 60%, entre 30%e 50% ou entre 34% e 46% em peso em um base de peso seco de umahidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade aparente de 80.000 cP a-120.000 cP (valor nominal, 100.000 cP) quando presente em uma solução a 1%.
83. Forma de dosagem farmacêutica oral sólida de liberaçãosustentada de acordo com a reivindicação 79 ou 77, caracterizada pelo fatode que:i) a formulação é uma formulação matriz contendo um polímerohidrofílico farmaceuticamente aceitável que pode retardar a difusão devildagliptin;ii) a forma de dosagem farmacêutica oral sólida é um comprimidoprensado, e opcionalmenteiii) a taxa de eluição de vildagliptin em 30 minutos após início do teste émenos do que 30% quando conduzindo o método Paddle.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/07/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/06/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF