CN101904846A - 具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与普利类药物的治疗组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用，其可单独应用，也可与普利类药物或其可药用盐合用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛和/或合并高血压治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改善现有同类药物药理效能。

Description

具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与普利类药物的治疗组合物

技术领域

本发明涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用，以及包含该新型公共盐的组合物，包括：1)氨氯地平烟酸盐；2)普利类或其可药用盐的药物组合物的应用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改善现有同类药物药理效能。

背景技术

氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸盐目前以“Norvasc”商品名出售。氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。中国专利申请00,124,812公开了烟酸氨氯地平，该文在此引作参考。

烟酸又名维生素B3，为具有C₅H₄NCO₂H分子式的有机化合物。烟酸为吡啶的衍生物，是无色的可溶于水的固体，特征在于在吡啶3位具有一个羧酸。烟酸在体内转变为烟酰胺，两者具有相同的维生素功能。烟酸为NADK、NAD及NADP的前体，后者在活细胞中起基本的代谢作用，DNA修复及在肾上腺产生甾体激素。烟酸物理化学性质稳定，在酸、碱、氧、光或加热条件下不易破坏。

苯磺酸氨氯地平当前的商品名为络活喜。中国专利申请00,124,812公开了氨氯地平烟酸盐(也称作烟酸氨氯地平)，该文在此引作参考。烟酸氨氯地平与烟酸一样具有优异的的稳定性。与苯磺酸氨氯地平相比，烟酸氨氯地平具有改善的光稳定性及热稳定性，以及更优的物理化学性质，如溶解度。

高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，既有神经也有体液方面的异常，且往往影响到机体各器官、系统的结构和功能，患者多数同时伴有其它疾病如心、脑、肾或血管疾病、胰岛素敏感性降低、血脂异常等。因此，合用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，不仅不会增加，反而可能下降，使得治疗的效益/费用比有明显的提高。此外，联用可以给药一次而不用给药两次或多次，因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症存在时更是如此。美国专利6162802公开了苯磺酸氨氯地平与贝那普利的复方，该复方已在美国上市，商品名为Lotrel。

发明内容

发明人通过深入药理研究，发现了氨氯地平烟酸公共盐降血压的效能高于现有的氨氯地平盐，进而发现，与该公共盐组成的降血压复方效能优于相应的原研复方。

因而，本发明的第一方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的药物中的应用。

所述的降压药物可以是包含氨氯地平烟酸盐的单方或复方，复方中还包括其他将压药物，优选普利类药物，特别优卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利或其可药用盐。

此处所述的组合物可自身施用于人患者，或其与其它活性成分，或合适的载体或赋形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于“Remington′s pharmaceutical”Mack Publishing Co.，Eaton，PA，18^th edition，1990。

合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用。或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以储库型或缓释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施用药物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸收。

可以已知的方式生产本发明的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、研磨、乳化、包囊或压片方法。

因此，根据本发明使用的药学组合物可以传统的方式制成，该方式使用一或多种生理学上可接受的载体，这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂，如上述Remington′s药学中所述的。

对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物。这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等，用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多种固体赋形剂与本发明药学组合物混合获得，任选在需要时加入合适的辅料后将产生的混合物磨碎，并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。为此目的，可用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中以识别或定性不同活性化合物剂量的组合。

可口服使用的药学制剂包括由明胶制成的插接式胶囊和由明胶制成的密封软胶囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。插接式胶囊可包含活性成分，该成分与充填剂，如乳糖，粘合剂，如淀粉和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的流体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。口服施用的所有制剂应为适于口服施用的剂型。

对于口腔施用，组合物可采用以传统方式制成的片剂或锭剂形式。

化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含传统的栓剂基质，如可可油或其它甘油酯。

除前述制剂外，化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入，例如，皮下或肌内。因此，例如，化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如，合适油中的乳剂)或离子交换树脂，或微溶衍生物，例如，微溶盐制备。

在粉末剂中，载体是细分散固体，它是在和细分散活性成分的混合物中。

或者，可使用疏水药学化合物的其它递药系统。脂质体和乳剂为递送疏水药物的介质或载体的众所周知的实例。也可使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜，尽管通常具有更大的毒性。此外，可使用持续释放体系递送化合物，如包含治疗药物的固体疏水聚合体的半透性基质。已建立各种持续释放的材料，并为本领域技术人员所熟知。依赖于其化学性质，持续释放的胶囊可释放化合物几周，多达100多天。依赖于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可使用稳定蛋白的其它策略。

用于本发明药学组合物的许多化合物可为具有可药用平衡离子的盐。可药用盐可以许多的酸形成，这些酸包括，但不局限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性趋于大于相应的游离酸或碱形式。

适于本发明使用的药学组合物包括一些组合物，其中包含有效量的活性成分，以实现其预期目的。更具体地，有效治疗量指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长治疗患者存活的量。有效治疗量的确定很好地位于本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据此处提供的详细公开。

药物制剂优选是含有合适量的活性成分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装制剂，包装含有制剂分散量，例如小包片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末剂。还有，单位剂量形式其本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者它可以是适当数目的包装形式。

烟酸氨氯地平的量为0.1-100mg，优选1-25mg，更优选2.5-10mg。

所述的“普利类”化合物指卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利或其可药用盐。可药用载体或稀释剂如上述或如Remington′s药学中所述。

所属领域普通技术人员能够视对象的物种、年龄和个体情况以及给药方式获得预期疗效所必需的活性成分的剂量。在通常情况中，在口服给药的情况中，是对于体重约70kg的患者而言，烟酸氨氯地平口服的大致日剂量为1-25mg，优选2.5-10mg。

本发明的药物组合物和方法全部适合用作对哺乳动物，哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、灵长类，如猴、猩猩及猿和人，特别是对人治疗，心绞痛，动脉粥样硬化和特征在于出现高血压和高脂血合并症。

此外，因为这些疾病和症状与心脏病的发生和不利的心脏状况的出现密切相关，这些组合和方法凭借它们作为抗心绞痛和抗高脂血的作用，在心脏风险处理中是有用的。

这里使用的术语“心脏危险”意思是患者遭受不利的心脏症状，例如，心肌梗塞、心搏停止、心脏衰竭，心肌缺血。利用上面给出的Framingham危险等式计算心脏危险。术语“心脏危险管理”意思是未来不利的心脏症状的危险实质上被减少。

说明书和权利要求书中提到的下面的剂量和其它地方提到的其它剂量是针对体重平均是约65kg-70kg的患者。根据患者的用药历史和受试者存在的疾病，例如糖尿病，技术人员能容易地确定体重在65kg-70kg之外的受试者需要的剂量。说明书和权利要求书中提到的所有的剂量是日剂量。

下面的非限制性实施例详细说明制备和使用本发明的药物组合物的方法。

实施例

实施例1

贝那普利/烟酸氨氯地平片与贝那普利/苯磺酸氨氯地平片的降血压药理效果的对比实验

1实验目的

本实验对比研究了烟酸氨氯地平(5mg，以氨氯地平碱计，下同)/贝那普利(80mg)与苯磺酸氨氯地平(5mg)/贝那普利(80mg)对自发性高血压大鼠(SHR)血压的影响。

材料  烟酸氨氯地平自制，苯磺酸氨氯地平购自hammer pharmceutical S.P.A(批号：AB034K00)，贝那普利为市售，苯磺酸氨氯地平/贝那普利复方为根据背景技术中提及的专利中涉及的方法制备。SHR雌雄兼用，体重250～280g，由军事医学科学院动物实验中心提供。RBP20型大鼠血压计(中日友好临床医学研究所)。

2实验设计及过程

取经筛选合格的SHR 30只，随机分为3组，即空白对照组、烟酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平/贝那普利组、苯磺酸氨氯地平/贝那普利组，每组10只。给药前一天，用RBP20型大鼠血压计测量血压，作为药前数值。每天以1/10片的剂量强度灌胃一次，空白对照组每天以等容积生理盐水灌胃一次，连续灌胃17d。各组动物分别于药后1、3、5、7、9、11、13、15和17d，在给药后1h用RBP20型大鼠血压计测量清醒大鼠血压。于停药后第8天再测量一次血压和心率，最后进行统计学处理。

3结果

对大鼠灌胃烟酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平/贝那普利、苯磺酸氨氯地平/贝那普利后，第一天血压均即迅速下降，此后血压一直保持比较稳定的状态，烟酸氨氯地平/贝那普利组自第13d起又达高峰，而烟酸氨氯地平组也相对自身在11d又达高峰，苯磺酸氨氯地平组及苯磺酸氨氯地平/贝那普利组保持稳定。5个对比组相比，给药后烟酸氨氯地平/贝那普利降血压的效果最好(P＜0.05)，苯磺酸氨氯地平/贝那普利次之，然后分别是烟酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平组，停药1周后，25d时血压恢复正常。结果见表1。

烟酸氨氯地平/贝那普利对SHR血压的影响的对比研究(x±s，p/kPa)

Claims (7)

1.氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的药物中的应用。

2.权利要求1中降压药物，特征在于只包含氨氯地平烟酸盐。

3.权利要求1和2中的降压药物，特征在于除包含氨氯地平烟酸盐外，还包括其他降压药物。

4.权利要求3中的其他降压药物，包括普利类降压药物和/或普利类降压药物。

5.权利要求4中的普利类降压药物，具体包括卡托普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、咪达普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、西拉普利、地拉普利、螺普利、芬普利、阿拉普利、盐酸莫西普利、泰纳普利、群多普利及莫维普利或其可药用盐。

6.权利要求4-5中的普利类药物为贝那普利。

7.权利要求4-6中的普利类药物为培哚普利。