CN101904845A - 具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与他汀类药物的治疗组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用，其可单独应用，也可与他汀类降脂药物或其可药用盐合用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改善现有同类药物药理效能。

Description

具有协同降压作用的氨氯地平烟酸盐及其与他汀类药物的治疗组合物

技术领域

本发明涉及一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐的应用，以及包含该新型公共盐的组合物，包括：1)氨氯地平烟酸盐；2)他汀类降脂药物或其可药用盐的药物组合物的应用，及制备方法。上述组合物可被用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化，和/或合并高血压和高脂血症的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改善现有同类药物药理效能。

背景技术

氨氯地平及相关的二氢吡啶化合物公开于美国专利4,572,909，该文在此引作参考，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4,879,303，该文在此引作参考，公开了氨氯地平磺酸盐(也称作磺酸氨氯地平)。氨氯地平磺酸盐目前以“Norvasc”商品名出售。氨氯地平磺酸盐和氨氯地平及其它可药用酸加成盐可用作抗高血压药和抗局部缺血药。中国专利申请00,124,812公开了烟酸氨氯地平，该文在此引作参考。

烟酸又名维生素B3，为具有C₅H₄NCO₂H分子式的有机化合物。烟酸为吡啶的衍生物，是无色的可溶于水的固体，特征在于在吡啶3位具有一个羧酸。烟酸在体内转变为烟酰胺，两者具有相同的维生素功能。烟酸为NADK、NAD及NADP的前体，后者在活细胞中起基本的代谢作用，DNA修复及在肾上腺产生甾体激素。烟酸物理化学性质稳定，在酸、碱、氧、光或加热条件下不易破坏。

苯磺酸氨氯地平当前的商品名为络活喜。中国专利申请00,124,812公开了氨氯地平烟酸盐(也称作烟酸氨氯地平)，该文在此引作参考。烟酸氨氯地平与烟酸一样具有优异的的稳定性。与苯磺酸氨氯地平相比，烟酸氨氯地平具有改善的光稳定性及热稳定性，以及更优的物理化学性质，如溶解度。

他汀类药物是预防高胆固醇血症及相关疾病的突破，高胆固醇血症据认为是动脉粥样硬化的主要风险因素之一，常引起心血管、脑血管及周围血管疾病。他汀类抑制胆固醇的体内合成，引起血中胆固醇的水平减低，据信降低动脉粥样硬化及其继发疾病的风险。他汀类调脂药是近年全球最为热销的类别，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都进入单品种销售额领先前20位排名表，特别是阿托伐他汀在全球每年已有6000万以上的患者在服用，阿托伐他汀钙(立普妥)2006年更是高达129亿美元，是世界上最畅销的药物。

有证据表明，钙通道阻断剂与降脂药(例如，HMGCOA还原酶抑制剂)，特别是普伐他汀联合协同治疗的证据(Jukema et al.，Circulation，1995(Suppl.1)，1-197)。WO9911259，其在此引入作为参考，公开了氨氯地平或其可药用酸盐与阿托伐他汀或其可药用盐的药物联用，包括联用药物的药盒及使用其治疗罹患心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者和治疗主要症状是心脏，危险症状的患者(包括人类)。此外，WO03011283，其在此引入作为参考，公开了包括两种组分的组合物：a)一种组分包含阿托伐他汀钙或其可药用盐及载体的颗粒；b)另一组分包含氨氯地平或或其可药用盐及载体的颗粒，其中两种组分结合形成所述的最终固体制剂组合物，以及组合物的制备方法，包含这些组合物的药盒及治疗心绞痛，动脉粥样硬化，合并性高血压和高脂血症的患者和/或高胆固醇血症及心脏危险症状的患者(包括人类)的方法。苯磺酸氨氯地平(Norvasc，Pfizer公司)和阿托伐他汀钙(Lipitor，Pfizer 公司)联用治疗是第一个双重疗效的复方，同时治疗高血压和/或心绞痛及血脂疾病，每天给药一次，具有多种剂量组合供选择。氨氯地平/阿托伐他汀保持了其母药的安全性及效果，然而简化了这些疾病的治疗方案，可视为多效药(Polypill)的初级版。

发明内容

发明人通过深入药理研究，发现了氨氯地平烟酸公共盐降血压的效能高于现有的氨氯地平盐，进而发现，与该公共盐组成的降压降脂复方的降压效能优于相应的原研复方。

因而，本发明的第一方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的药物中的应用。

本发明的第二方面提供了氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压、降脂效果的药物中的应用。

所述的降脂药物指他汀类化合物，优选洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐，特别优选阿托伐他汀及其钙盐、氟伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀。

本发明的第三方面涉及制备上述降压降脂组合物的方法，包括：

1、碱化试剂法制备组合物，包括：

[A]他汀类化合物或其盐颗粒化

[B]最后的配制。

2、包合法制备组合物，包括：

[A]包合物的制备

[B]最后的配置。

3、微囊化法制备组合物，包括：

[A]微囊的制备

[B]最后的配置。

此处所述的组合物可自身施用于患者，或其与其它活性成分，或合适的载体或赋形剂混合成药学组合物中用于联合治疗。本申请的化合物的制剂和施用的技术可见于“Remington′s pharmaceuticals”Mack Publishing Co.，Easton，PA，18^th edition，1990。

合适的施用途径可包括口服、直肠、跨粘膜或肠内施用，或者，可以局部而不是全身的方式施用化合物，例如，以储库型或缓释制剂的形式。此外，可以目标药物递送系统施用药物，例如，以组织特异性抗体包被的脂质体形式。器官将以脂质体作为目标并进行选择性吸收。

可以已知的方式生产本发明的药学组合物，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、成锭、研磨、乳化、包囊或压片方法。

因此，根据本发明使用的药学组合物可以传统的方式制成，该方式使用一或多种生理学上可接受的载体，这些载体包括便于将活性化合物加工成制剂的可药用赋形剂和辅料。合适的制剂依赖于选择的施用途径。可使用本领域任何合适的熟知技术、载体和赋形剂，如上述Remington′s药学中所述的。

对于口服施用，可通过将活性化合物与本领域熟知的可药用载体组合容易地制成组合物。这些载体能将本发明化合物制成片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等，用于患者口服使用。口服使用的药学制剂可通过将一或多种固体赋形剂与本发明药学组合物混合获得，任选在需要时加入合适的辅料后将产生的混合物磨碎，并处理颗粒的混合物得片剂或锭剂核。为此目的，可用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中以识别或定性不同活性化合物剂量的组合。

可口服使用的药学制剂包括由明胶制成的插接式胶囊和由明胶制成的密封软胶囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。插接式胶囊可包含活性成分，该成分与充填剂，如乳糖，粘合剂，如淀粉和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的流体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。口服施用的所有制剂应为适于口服施用的剂型。

对于口腔施用，组合物可采用以传统方式制成的片剂或锭剂形式。

化合物还可制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含传统的栓剂基质，如可可油或其它甘油酯。

除前述制剂外，化合物还可制成储库型制剂。这些长效制剂可通过植入，例如，皮下或肌内。因此，例如，化合物可以合适的聚合或疏水材料(例如，合适油中的乳剂)或离子交换树脂，或微溶衍生物，例如，微溶盐制备。

在粉末剂中，载体是细分散固体，它是在和细分散活性成分的混合物中。

或者，可使用疏水药学化合物的其它递药系统。脂质体和乳剂为递送疏水药物的介质或载体的众所周知的实例。也可使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜，尽管通常具有更大的毒性。此外，可使用持续释放体系递送化合物，如包含治疗药物的固体疏水聚合体的半透性基质。已建立各种持续释放的材料，并为本领域技术人员所熟知。依赖于其化学性质，持续释放的胶囊可释放化合物几周，多达100多天。依赖于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可使用稳定蛋白的其它策略。

用于本发明药学组合物的许多化合物可为具有可药用平衡离子的盐。可药用盐可以许多的酸形成，这些酸包括，但不局限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性趋于大于相应的游离酸或碱形式。

适于本发明使用的药学组合物包括一些组合物，其中包含有效量的活性成分，以实现其预期目的。更具体地，有效治疗量指化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长治疗患者存活的量。有效治疗量的确定很好地位于本领域技术人员的能力范围之内，尤其是根据此处提供的详细公开。

药物制剂优选是含有合适量的活性成分的单位剂量形式。单位剂量形式可以是包装制剂，包装含有制剂分散量，例如小包片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末剂。还有，单位剂量形式其本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者它可以是适当数目的包装形式。

烟酸氨氯地平的量为0.1-100mg，优选1-25mg，更优选2.5-10mg。

所述的“他汀类”化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐，优选阿托伐他汀及其钙盐。“他汀类”化合物的量为0.1-1000mg，优选1-200mg，更优选2.5-100mg，例如阿托伐他汀钙盐的量为0.1-1000mg，优选1-100mg，更优选5-80mg。可药用载体或稀释剂如上述或如Remington′s药学中所述。

所属领域普通技术人员能够视对象的物种、年龄和个体情况以及给药方式获得预期疗效所必需的活性成分的剂量。在通常情况中，在口服给药的情况中，是对于体重约70kg的患者而言，烟酸氨氯地平口服的大致日剂量为-25mg，优选2.5-10mg。

本发明的药物组合物和方法全部适合用作对哺乳动物，哺乳动物可选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、奶牛、灵长类，如猴、猩猩及猿和人，特别是对人治疗，心绞痛，动脉粥样硬化和特征在于出现高血压和高脂血合并症。

此外，因为这些疾病和症状与心脏病的发生和不利的心脏状况的出现密切相关，这些组合和方法凭借它们作为抗心绞痛和抗高脂血的作用，在心脏风险处理中是有用的。

这里使用的术语“心脏危险”意思是患者遭受不利的心脏症状，例如，心肌梗塞、心搏停止、心脏衰竭，心肌缺血。利用上面给出的Framingham危险等式计算心脏危险。术语“心脏危险管理”意思是未来不利的心脏症状的危险实质上被减少。

说明书和权利要求书中提到的下面的剂量和其它地方提到的其它剂量是针对体重平均是约65kg-70kg的患者。根据患者的用药历史和受试者存在的疾病，例如糖尿病，技术人员能容易地确定体重在65kg-70kg之外的受试者需要的剂量。说明书和权利要求书中提到的所有的剂量是日剂量。例如，本领域技术人员认识到在本发明中可以使用阿托伐他汀钙的游离碱形式或者其它盐形式。

下面的非限制性实施例详细说明本发明的药物组合物的应用。

实施例

实施例1阿托伐他汀钙/烟酸氨氯地平片与阿托伐他汀钙/苯磺酸氨氯地平片的降血压药理效果的对比实验

1实验目的

本实验对比研究了烟酸氨氯地平(5mg，以氨氯地平碱计，下同)/阿托伐他汀钙(80mg)与苯磺酸氨氯地平(5mg)/阿托伐他汀钙(80mg)对自发性高血压高血脂大鼠的血压影响。

材料  烟酸氨氯地平自制，苯磺酸氨氯地平购自hammer pharmceutical S.P.A(批号：AB034K00)，阿托伐他汀钙为市售，苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙复方为根据背景技术中提及的专利中涉及的方法制备。SHR雌雄兼用，体重250～280g，由军事医学科学院动物实验中心提供。RBP20型大鼠血压计(中日友好临床医学研究所)。

2实验设计及过程

取经筛选合格的SHR 30只，随机分为3组，即空白对照组、烟酸氨氯地平/阿托伐他汀钙组、苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙组，每组10只。给药前一天，用RBP20型大鼠血压计测量血压，作为药前数值。每天以1/10片的剂量强度灌胃一次，空白对照组每天以等容积生理盐水灌胃一次，连续灌胃17d。各组动物分别于药后1、3、5、7、9、11、13、15和17d，在给药后1h用RBP20型大鼠血压计测量清醒大鼠血压。于停药后第8天再测量一次血压和心率，最后进行统计学处理。

3结果

对大鼠灌胃烟酸氨氯地平/阿托伐他汀钙、苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙后，第一天血压即迅速下降，此后血压一直保持比较稳定的状态，烟酸氨氯地平/阿托伐他汀钙组自第13d起又达高峰，而苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙组保持稳定。三个对比组相比，给药后烟酸氨氯地平/阿托伐他汀钙降血压的效果最好(P＜0.05)，停药1周后，25d时血压恢复正常。结果见表1。

表1烟酸氨氯地平/阿托伐他汀钙对SHR血压的影响的对比研究(x±s，p/kPa)

Claims (10)

1.氨氯地平烟酸公共盐在制备具有更佳降压效果的药物中的应用。

2.权利要求1中降压药物，特征在于只包含氨氯地平烟酸盐。

3.权利要求1的降压药物，特征在于除包含氨氯地平烟酸盐外，还包括降脂药物。

4.权利要求3中的降脂药物，包括贝特类药物和他汀类药物。

5.权利要求4中的他汀类药物，包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可药用盐。

6.权利要求4-5中的他汀类药物为阿托伐他汀及其钙盐。

7.权利要求4-6中的他汀类药物为氟伐他汀。

8.权利要求4-8中的他汀类药物为瑞舒伐他汀及其钙盐。

9.权利要求1-8所述药物，它由以下几部分组成：

a)含有一定量的氨氯地平烟酸盐以及可药用载体或稀释剂；

b)含有一定量的一种或多种他汀类化合物或其可药用盐。

10.权利要求1-9的组合物的制剂，包括普通片剂、丸剂、粉末或颗粒剂、锭剂、胶囊、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮液、扁囊剂和栓剂等。