NO343043B1

NO343043B1 - 1-[(3-Hydroksyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2(S)-karbonitrilformulering med modifisert frigivning

Info

Publication number: NO343043B1
Application number: NO20080177A
Authority: NO
Inventors: Yatindra Joshi; Jay Parthiban Lakshman; Abu T M Serajuddin; James Kowalski
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2008-01-10
Publication date: 2018-10-15
Also published as: CA2610422A1; DE602006009656D1; AR054383A1; EP1898904B1; IL187420A0; ES2385129T3; US20110086096A1; ES2334261T3; NO20080177L; JP2013177428A; PE20150728A1; PL1898904T3; PE20070691A1; EP2191824A1; RU2007148241A; BRPI0613499A8; IL187420A; MY152185A; US20100021539A1; NZ563447A

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering som innbefatter per enhetsdoseringsform f. eks per tablett følgende ingredienser: (a) en forbindelse som en aktiv ingrediens, hvori forbindelsen har formelen (l): hvori R er substituert adamantyl og n er et heltall på fra O til 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (b) en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cPtil 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 1% løsning; (c) en mikrokrystallinsk cellulose; og (d) et magnesiumstearat.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et vedvarende frigivelsespreparat som inneholder en dipeptidyl peptidase IV inhibitor (DPP-IV) anvendelig for å hindre eller behandle diabetes mellitus, ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus, fedme, artritt, osteoporose og andre sykdommer.

DPP-IV er et anvendelig legemiddel for behandling av diabetes mellitus, ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, fedme, artritt, osteoporose og andre sykdommer på grunn av at den inhiberer inaktivernig av glukagonliknende peptide-I (GLP-I) i blodplasma og øker den inkresjonsvirkning (WO 02/062,764, WO 01/55105, WO 02/02560).

Imidlertid, slik det er beskrevet i detalj nedenfor, er det noen tilfeller hvori sterk inhibernig av DPP-IV aktivitet i en levende kropp ikke alltid er foretrukket.

For eksempel har det blitt rapportert at DPP-IV inhibitorer øker vasodilatasjonsvirkning ved substans O og at DPP-IV aktivitet ble hevet ved behandling av kronisk rhinosinusitt på grunn av at det var et inverst forhold mellom DPP-IV aktivitet til nasal mucosa til en pasient med kronisk rhinosinusitt og tetthet av inflammatoriske celler på nasal mucosa (for eksempel, FASEB J., 2002, 16:1132-1134). Følgelig anses det uønsket å sterkt inhibere DPP-IV aktivitet hos en pasient med diabetes kompliserende kronisk inflammasjon på grunn av at det resulterer i forverring av inflammasjonen.

Det har blitt rapportert at selektiv DPP-IV aktivitet er viktig for glukose homeostase siden GLP-I (9-36) amid, en metabolitt fra GLP-I med DPP-IV, reduserer blodglukose nivå (Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002, 282:E873-E879).

Videre har det blitt rapportert at ved behandling av en pasient med type C hepatitt ved anvendelse av interferon-α korrelerer alvorlighet av depresjon og angst med reduksjon av serum DPP-IV aktivitet (for eksempel, Mol. Psychiatry, 2001, 6:475-480).

I lys av de foreliggende omstendigheter vedrørende at det er noen tilfeller hvori sterk inhibering av in vivo DPP-IV aktivitet ikke alltid er foretrukket for den levende kroppen anser foreliggende oppfinnere det nødvendig å utvikle et preparat som kan passende inhibere DPP-IV aktivitet og også gi svært god hensiktsmessighet og brukervennlighet.

Oppfinnerne heri beskriver en 1-[(3-hydroksy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril (også kjent som LAF237 eller vildagliptin (INN)) formulering med modifisert/vedvarende frigivelse for disse formålene. Utviklingen av en modifisert/ vedvarende frigivelse (MR) formulering som innbefatter vildagliptin er nødvendig for å forbedre behandlingskvaliteten for behandlede pasientene. Vildagliptin er en oralt aktiv dipeptidylpepidase IV inhibitor indikert for forbedring av glykemisk kontroll ved type II diabetes.

LAF237 er spesifikt beskrevet i Eksempel 1 i WO 00/34241. LAF237 kan formuleres som beskrevet i WO 00/34241 eller i internasjonal patentsøknad nr EP2005/000400 (søknadsnummer).

Siden vildagliptin er sensitiv overfor fuktighet var et av hovedmomentene ved markedsformulering (MF) utviklingen produktstabilitet. Hydrolyse er hoved nedbrytingsreaksjonsveien for vildagliptin. Stabiliteten av vildagliptin er kjent for å påvirkes av initielt fuktighetsinnhold i tabletten, eksipienter med høy iboende fuktighet og mengden eksipienter tilstede i tabletten (% legemiddeltilsetting). Foreliggende validert vildagliptin formulering er en DC (direkte sammenpresning) tablett med en 25% legemiddeltilsetting.

Med hensyn til vannsensitiviteten til vildagliptin, planlegges klinisk service form (CSF) og markedsformulering (MF) utvikling å fokusere på teknikker som ikke vil kreve anvendelse av vann, slik som direkte sammenpresning.

Vildagliptin er klassifisert som kategori II, derfor er ingen spesielle håndteringspraktiseringer påkrevet.

Vildagliptin legemiddelsubstansen (DS) er sensitiv ovenfor fuktighet. Svært tett innpakning er nødvendig. Foreliggende dato for ny test er 30 måneder med lagring ved 25°C.

Det er kjent at pasientføyelighet til et legemiddelregime direkte korrelerer med doseringsfrekvensen, dvs større føyelighet observeres med et en ganger daglig (OD) doseringsregime sammenliknet med et to ganger daglig (BID) doseringsregime. Hoveddelen av data i dag tilgjengelig for vildagliptin er avledet fra studier basert på umiddelbar frigivelse (IR) formulernig av vildagliptin gitt BID.

Erstatning av 50mg IR BID dosen med en OD modifisert frigivelsesdose vil gi dobbel fordel ved doseringsvennlighet for pasienten og et inovativt OD produkt for behandling av pasienter.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering, i stand til å bli sammenpresset, foretrukket direkte sammenpresset, til en tablett som har adekvat hardhet/sprøhet, en akseptabel desintegrasjonstid, lav sensitivitet overfor fuktighet, forbedret stabilitet, et akseptabelt oppløsningsmønster og forbedret farmakokinetisk profil hos behandlede pasienter. Den farmasøytiske tablettformuleringen kan også anvendes for eksempel i en kapsel, tablett, sammenpresset tabell, direkte sammenpressede tabletter, og granuler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering som innbefatter per enhetsdoseringsform, for eksempel per tablett følgende ingredienser:

a) en forbindelse som en aktiv ingrediens, hvori forbindelsen er

(S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantyl)amino]-acetyl-2-cyano-pyrrolidin (vildagliptin) eller tilsvarende mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og

b) en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når til stede i en 2% løsning;

og eventuelt et fyllstoff og/eller et smøremiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk tablettformulering, som omfatter per 400 mg tablett følgende ingredienser:

(a) vildagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på ca 100 mg;

(b) en hydroksypropyl metylcellulose i en mengde på ca 160 mg, hvori hydroksypropyl metylcellulosen har en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning;

(c) en mikrokrystallinsk cellulose i en mengde på 120 mg;

(d) en laktose i en mengde på ca 16 mg; og

(e) et magnesiumstearat i en mengde på 4 mg.

Kort beskrivelse av figurne

Figur 1. Flytskjema. Denne figuren viser den valgte fremstillingsfremgangsmåten.

Figur 2. Oppløsningsprofil for rask og langsom frigivelse.

Figur 3. vildagliptin MR 100mg tablett sammenpresningsprofil for CSF formulering som inneholder 40% HPMC.

Figur 4. vildagliptin MR 100 mg tablett sprøhet for CSF formulering som inneholder 40% HPMC.

Figur 5. Effekt på valsesammenpresning og oppholdstid, 30% HPMC, 100mg tablett.

30% HPMC ble evaluert til å forbedre sammenpresningsprofilen. Effekten av tablet oppholdstid ble samtidig evaluert ved hastigheter fra 40 til 80rpm.

Figur 6. Effekt av valsesammenpresning på 100mg tablett hardhet. En Fitzpatrick (Chilsonator, model IR220) ble evaluert med interim pulverblanding uten tilsetting av magnesiumstearat, ved økende sammenpresningskraft.

Figur 7. Effekt av valsesammenpresning på 150mg tablett hardhet. En Fitzpatrick (Chilsonator, model IR220) ble evaluert med interim pulverblandingen uten tilsetting av magnesiumstearat, ved økende sammenpresningskraft.

Figur 8. Effekt av valsesammenpresning på 100mg MR oppløsningsprofil. Effekten av valsesammenpresning på oppløsningsprofilen ble studert med 40% HPMC K100M og sammenliknet med oppløsningsprofilen til den klinisken batchen.

Figur 9. Effekt av valsesammenpresning på 150mg MR oppløsningsprofil. Effekten av valsesammenpresning på oppløsningsprofilen ble studert med 40% HPMC K100M og sammenliknet med oppløsningsprofilen til den kliniske batchen.

Figur 10. Effekt av valsesammenpresning på vildagliptin 100mg hardhet ved anvendelse av en Bepex valsesammenpresser. Effekten av økende sammenpresningskraft ble studert.

Figur 11. Effekt av valsesammenpresning på vildagliptin 150 mg tabletter ved anvendelse av en Bepex valsesammenpresser. Effekten av økende sammenpresningskraft ble studert.

Figur 12. Effekt av valsesammenpresning på 100mg tablett. Effekten av Fitzpatrick (Chilsonator, modell IR220) valsesammenpresser ved sammenpresningskrefter fra 500 til 10,000 pund/tommer på en pulverblanding som inneholder 40% HPMC.

Figur 13. Effekt av valsesammenpresning på 150mg tabletter. Effekten av Fitzpatrick (Chilsonator, modell IR220) valsesammenpresser ved sammenpresningskrefter fra 500 til 10,000 pund/tomme på pulverblanding som inneholder 40% HPMC.

Figur 14. Effekt av valsesammenpresning på 100mg tablett sprøhet. Valsesammenpresningskrefter større enn 5,000 pund/tomme (eller 43.75 KN) ga tabletter med en sammenpresningsprofil verre enn CSF uten valsesammenpresning eller forhåndssammenpresning.

Figur 15. Effekt av valsesammenpresning på HPMC konsentrasjon og oppholdstid med 100mg tablett.

Figur 16. Effekt av valsesammenpresning på HPMC konsentrasjon og oppholdstid med 150mg tablett.

Figur 17. Oppløsningsprofil for 100mg tablett.

Figur 18. Oppløsningsprofil for 150mg tablett.

Figur 19. Effekt av valsesammenpresning på siktanalyse.

Figur 20. Effekt av valsesammenpresning på siktanalyse.

Figur 21. DPP-4 inhibering på dag 1.

Figur 22. DPP-4 inhibering på dag 9.

Figur 23. DPP-4 inhibering på dag 10.

Figur 24. PK profiler av vildagliptin for forskjellige formuleringer etter enkeldose under fasting.

Figur 25. PK profiler av vildagliptin for forskjellige formuleringer ved likevekt under spisetilstand.

Figur 26. PK profiler av vildagliptin for forskjellige formuleringer ved likevekt under fastende betingelse.

“DPP-IV inhibitor” betyr en forbindelse som inhiberer enzymatisk aktivitet til DPP-IV [Klassifisert av IUBMB; EC3.4.14.5]. Forbindelsen kan enten være peptidyl eller ikkepeptidyl. Så lengde DPP-IV inhibitoren beholder sin inhiberende aktivitet kan formen være forskjellig før og etter administrasjon til den levende kropp. Således kan DPP-IV inhibitoren være “aktive metabolitter” som har DPP-IV inhiberende aktivitet etter at den gjennomgår strukturelle forandringer gjennom metabolisme i den levende kropp. Videre kan DPP-IV inhibitoren være et “prodrug” som forandres til en aktivert form ved reaksjoner med enzymer, mavesyrer, etc. under in vivo fysiologiske betingelser. I tillegg kan DPP-IV inhiberingsaktiviteten bekreftes for eksempel ved anvendelse av fremgangsmåten til Raymond et al. (Diabetics, 1998, 47:1253-1258).

Spesifikke eksempler på DPP-IV inhibitoren inkluderer

(1) En forbindelse med formelen:

(hvori ring A er en 5- til 10-leddet aromatisk ring som kan være substituert; R<1>og R<2>er hver en hydrokarbongruppe som kan være like eller forskjellige og kan være substituerte, eller en heterocyklisk gruppe som kan være substituert; X er en binding, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, eller –NR<3>-(R<3>er et hydrogenatom eller en hydrokarbongruppe som kan være substituert); og L er en divalent hydrokarbongruppe) beskrevet i WO 02/062764.

Forbindelsen representert ved formel (I) kan være en vannfri eller vannholdig substans, så vel som et prodrug.

Egnede eksempler på forbindelsen representert ved formel (I) inkluderer følgende forbindelser.

Forbindelse I-a

En forbindelse hvori ring A er en benzenring som kan ha 1 eller 2 substituenter valgt fra:

1) en cyano gruppe;

2) en C1-10alkyl gruppe (foretrukket etyl) eller en C2-10alkenyl gruppe (foretrukket etenyl) som kan være substituert med en karbamoyl gruppe eller en karboksyl gruppe, respektivt;

3) en hydroksyl gruppe som kan være substituert (foretrukket en 1-10 C alkoksy gruppe (foretrukket metoksy, isopropoksy) som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en karbomoyl gruppe, en karboksyl gruppe og en 2-5 C alkoksykarbonyl gruppe (foretrukket metoksykarbonyl); en hydroksyl gruppe; en 7-13 C aralkyloksy gruppe (foretrukket benzyloksy)) (mer foretrukket karbamoylmetoksy);

4) en acyl gruppe (foretrukket en C1-6alkyl-karbonyl (foretrukket acetyl), karbamoyl, mono- eller di-(C1-6alkyl som kan ha 1 til 3 subsitutenter valgt fra et halogenatom og et C1-6alkoksy-karbonyl)-karbamoyl (foretrukket, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, trifluoretylkarbamoyl, etoksykarbonylmetylkarbamoyl, etc.) C3-10cykloalkyl-karbamoyl (foretrukket cyklopropylkarbamoyl), C7-13aralkyl-karbamoyl (foretrukket benzylkarbamoyl), et nitrogen-inneholdende heterocykel-karbonyl som kan være substituert med hydroksyl (foretrukket pyrrolidinylkarbonyl, piperidinokarbonyl), C1-6alkylsulfonyl (foretrukket metylsulfonyl), et C1-6alkylsulfinyl (foretrukket metylsulfinyl), karboksyl, C1-6alkoksykarbonyl (foretrukket metoksykarbonyl), og thiokarbamoyl);

5) en aminogruppe som kan være substituert (foretrukket karbamoylamnino);

6) en thiolgruppe (foretrukket en 1-10 C alkylthiogruppe som kan være substituert med en karbamoylgruppe (foretrukket metylthio);

7) en heterocyklisk gruppe som kan være substituert (en aromatisk heterocyklisk gruppe (foretrukket furyl, thienyl, oksazolyl, oksadiazolyl, thiazolyl, tetrasolyl, pyridyl, pyrrolyl, triazolyl) eller en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe (foretrukket dioksoisoindol, 5-oksooksadiazol-3-yl, 5-oksothiaksialol 3-yl), respektivt, som kan ha 1 eller 2 substituenter foretrukket valgt fra en C1-6alkylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer (foretrukket metyl, trifluormetyl), en karboksylgruppe, et 2-8 alkoksykarbonyl (foretrukket etoksykarbonyl), en cyanogruppe, en karboamoylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-C2-10alkanoylaminogruppe (f.eks acetylamino isopentanoylamino), C1-10alkoksy-karbonylaminogruppe (f.eks metoksykarbonylamino), en karbamoylaminogruppe, en mono- eller di-C1-10alkyl-karbamoylamino gruppe (f.eks, metylkarbamoylamino, dimetylkarbamoylamino), en C6-14arylkarbonylaminogruppe (f.eks, benzoylamino), en C3-10cykloalkyl-karbonylamino gruppe, en C7-13aralkyloksy-karbonylamino, dimetylsulfonylamino), en mono- eller di-C1-10alkylsulfonylamino gruppe (f.eks, metylsulfonylamino, diemetylsulfonylamino), en C6-14arylsulfonylamino gruppe og en C1-6alkoksy-karbanoylamnino gruppe (f.eks, metoksykarbamoylamino);

8) en benzenring, som kan ha 1 eller 2 substituenter valgt fra amidino grupper; R<1>er en 4-10 C alkylgruppe (foretrukket isobutyl, neopentyl) eller en 4-10 cykloalkylalkyl gruppe (foretrukket cyklopropylmetyl); R<2>er en 6-14 C arylgruppe (foretrukket fenyl) som kan ha 1 eller 2 substituenter valgt fra et halogenatom (foretrukket fluor, klor) og C1-6alkyl (foretrukket metyl); X er en binding; og L er C1-10alkylen (foretrukket, -CH2-).

Forbindelse I-b

En forbindelse hvori ringen A er en benzenring som kan ha 1 eller 2 substituenter valgt fra:

1) en C1-10alkylgruppe (foretrukket etyl) eller en C2-10alkenylgruppe (foretrukket etenyl) som kan være substituert med en 2-8 C alkoksykarbonyl gruppe (foretrukket etoksykarbonyl) eller en karbamoylgruppe, respektivt;

2) en hydroksylgruppe som kan være substituert (foretrukket en 1-10 C alkoksygruppe (foretrukket metoksy) som kan være substituert med en karbamoylgruppe; mer foretrukket, karbamoylmetoksy);

3) en acylgruppe (foretrukket karbamoyl, tiokarbamoyl, karboksyl);

4) en heterocyklisk gruppe som kan være substituert (en aromatisk heterocyklisk gruppe (foretrukket furyl, tienyl, oksazoyl, oksadiazolyl, thiazolyl, tetrasolyl, pyridyl, pyrrolyl, triazoyl) eller en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe (foretrukket 5-oksooksadiazol-3-yl), som kan ha 1 eller 2 substituenter foretrukket valgt fra en C1-6alkylgruppe (foretrukket metyl), en karboksylgruppe, en 2-8 C alkoksykarbonyl gruppe (foretrukket, etoksykarbonyl), en cyano gruppe, en karbamoyl gruppe, en amino gruppe, en mono- eller di-C2-10alkanoylamnino gruppe (f.eks, acetylamino, isopentanoylamino), C1-10alkoksy-karbonylamino gruppe (f.eks metoksykarbonylamino), en karbamoylamino gruppe, en mono- eller di-C1-10alkyl-karbamoylamino gruppe (f.eks, metylkarbamoylamino, dimetylkarbamoylamino gruppe), en C6-14arylkarbonylamino gruppe (f.eks, benzoylamino), en C3-10cykloalkyl-karbonylamino gruppe (f.eks, metylsulfonylamino, dimetylsulfonylamino), C6-14arylsulfonylamino gruppe og en C1-6alkoksy-karbamoylamino gruppe (f.eks, metoksykarbamoylamino)); R<1>er en 4-10 C alkyl gruppe (foretrukket, isobutyl, neopentyl) eller en 4-10 C cykloalkylalkyl gruppe (foretrukket, cyklopropylmetyl); R<2>er en 1-10 C alkyl gruppe (foretrukket, butyl) som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; X er –O-; og L er C1-10alkylen (foretrukket, -CH3-).

Blant forbindelsene representert ved formel (I) er særlig foretrukket 1-[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]etylamino]acetyl-2-cyano(S)-pyrrolidon; 1-[(3-hydroksyadamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril; 2-[3-(aminometyl)-4-butoksy-2-isobutyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl[-1,3-thiazol-4-karbonitril; 2-[3-(aminometyl)-4-butoksy-2-isobutyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]-1,3-thiazol-4-karboksylsyre; 2-[3-(aminometyl)-4-butoksy-2-isobutyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]-1,3-thiazol-4-karboksamid; etyl 2-[3-(aminometyl)-4-butoksy-2-isobutyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]-1,3-thiazol-4-karboksylat; (E) 3-[3-(aminometyl)-4-butoksy-2-isobutyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]-2-propenamid; (E)-3-[3-(aminometyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]-2-propenamid; 3-(aminometyl)-2-isobutyl-1-okso-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isokinolinkarboksamid; 2-{[3-(aminometyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]oksy}acetamid.

(2) En forbindelse representert ved en formel

(hvori f er 1 eller 2; g er 0, 1 eller 2; X er –CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- eller –NR3- (R<3>er et hydrogenatom eller en C1-6alkyl gruppe); R er et hydrogenatom, en cyano gruppe, -CHO, -B(OH)2, P(O)(O-R<3>), CC-R<4>, eller CH=N-R<5>(R<4>er et hydrogen atom, et fluor atom, C1-6alkyl gruppe, cyano gruppe, nitro gruppe, -OR<3>, -CO2R<3>, eller –COR<3>(R<3>indikerer samme betydning som tidligere); R<5>er en fenyl gruppe, hydroksyl gruppe, -OR<3>, -OCOR<3>, eller benzyloksy gruppe (R<3>indikerer samme betydning som tidligere); og A indikerer en aminosyrerest som kan være substituert) beskrevet i WO 95/15309 etc.

I formelen indikerer C1-6alkyl gruppen indikert med R<3>for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-etylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1,1-dimetyl, 2,2-dimentylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl og liknende.

Aminosyrerestene i “aminosyrerest som kan være substituert” indikert med A inkluderer en gruppe hvori OH til karboksylgruppen som utgjør α- eller β-aminosyrer har blitt fjernet fra disse aminosyrene.

Heri inkluderer α-aminosyrer for eksempel alanin, arginin, asparagin, aspartamsyre, glutamin, glutamsyre, glysin, histidin, isoleucin, leucin, lycin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin, citrullin, ornithin, homocystein og liknende.

β-aminosyrer inkluderer for eksempel β-alanin, β-aminocyklopropansyre, βaminocyklobutansyre, β-aminocyklopentansyre, β-aminocykloheksansyre, βaminocykloheptansyre, β-aminocyklooktansyre. β-aminosyrene kan ha umettede bindinger i en karbonkjede som utgjør aminosyrene.

α- og β-aminosyrene som beskrevet ovenfor kan være i en hvilken som helst av D-, L-, og DL-former, foretrukket i den naturlige typen av L formen.

Nevnte aminosyrerest kan ha 1 eller 2 substituenter på en aminogruppe som utgjør aminosyren eller på sidekjeden til aminosyren.

Nevnte “substituert på aminogruppen” inkluderer foretrukket en hydrokarbon gruppe som kan være substituert og en piperidinyl gruppe som kan være substituert.

En hydrokarbon gruppe i “hydrokarbon gruppe som kan være substituert” inkluderer for eksempel, en C1-6alkyl gruppe, en C3-12cykloalkyl gruppe, en C2-6alkenyl gruppe, en C3-12cykloalkenyl gruppe, en C2-6alkenyl gruppe, en C4-12cykloalkadienyl gruppe, en C6-14aryl gruppe (foretrukket fenyl gruppe), en C7-15aralkyl gruppe (foretrukket benzyl gruppe, fenetyl gruppe), en adamantly gruppe, en bicykel [2,2,1]heptyl gruppe, en bicyklo[3,1,1]heptyl gruppe og liknende.

Hydrokarbongruppen kan ha 1 til 3 substituenter i substituerbare posisjoner og slike substitusjoner inkluderer for eksempel et halogen atom (foretrukket, fluor, klor); en cyano gruppe; en hydroksyl gruppe som kan være substituert med en acylgruppe; en hydroksymetyl gruppe; en C1-6alkoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer (foretrukket fluor); og en amino gruppe som kan være mono- eller disubstituert med en C6-14aryl gruppe som kan være substituert eller en heterocyklisk gruppe som kan være substituert.

Heri kan en acyl gruppe på “hydroksyl gruppen som kan være substituert med en acyl gruppe” inkludere for eksempel de som er eksemplifisert som en substituent på ring A i nevnte forbindelse I-a.

En C6-14aryl gruppe i “C6-14aryl gruppe som kan være substituert” inkluderer for eksempel en fenyl gruppe eller en naftyl gruppe.

En heterocyklisk gruppe i “heterocyklisk gruppe som kan være substituert” inkluderer for eksempel en pyridiyl gruppe, en pyrimidyl gruppe, en pyrazyl gruppe, en kinolyl gruppe, en isokinolyl gruppe, en kinoksalyl gruppe og liknende.

C6-14aryl gruppen og den heterocykliske gruppen kan ha 1 til 3 substituenter i substituerbare posisjoner og slike substituenter inkluderer for eksempel et halogenatom (foretrukket fluor, klor, brom); en cyano gruppe; en nitro gruppe; en C1-6alkyl gruppe; en C1-6alkoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 3 halogen atomer (foretrukket fluor); en karboksyl gruppe; en karbamoyl gruppe; en C1-6alkylsulfonyl gruppe (foretrukket, metansulfonyl gruppe); en aminosulfonyl gruppe som kan være mono- eller di-substituert med C1-6alkyl gruppe (foretrukket diemetylaminosulfonyl gruppe).

Særlig foretrukket for en substiutent i nevnte “hydrokarbon gruppe som kan være substituert” er en 5-nitro-2-pyridylamino gruppe, 5-cyano-2-pyridylamino gruppe, 2-pyrimidylamino gruppe, 2-pyrazylamino gruppe og liknende.

En substituent i nevnte “piperidinyl gruppe som kan være substituert” inkluderer for eksempel en C1-6alkyl gruppe; en hydroksymetyl gruppe, “en C6-14aryl gruppe som kan være substituert” og “en heterocyklisk gruppe som kan være substituert” eksemplifisert i nevnte “amino gruppe som kan være mono- eller di-substituert med C6-14aryl gruppe som kan være substituert eller den heterocykliske gruppen som kan være substituert.” Antallet substituenter er for eksempel 1 til 3.

Nevnte “substituent på sidekjeden til en aminosyre” inkluderer for eksempel en hydrokarbon gruppe som kan være substituert, en hydroksyl gruppe, en C1-10alkoksy gruppe som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer (foretrukket fluor), en acyl gruppe og amino gruppe som kan være substituert og liknende.

Heri inkluderer et hydrokarbon i nevnte “hydrokarbon gruppe som kan være substituert” for eksempel en C1-10alkyl gruppe, en C3-12cykloalkyl gruppe, en C2-10alkenyl gruppe, en C3-12cykloalkenyl gruppe og liknende.

Hydrokarbon gruppen kan ha 1 til 3 substituenter i substituerbare posisjoner og slike substituenter inkluderer for eksempel en amino gruppe en C1-6alkyl-karbonylamino gruppe (foretrukket, acetylamino gruppe), en hydroksyl gruppe, en C1-6alkoksy gruppe, en heterocyklisk gruppe (foretrukket, pyridyl gruppe) og liknende.

Nevnte “acyl gruppe” er foretrukket en nitrogeninneholdende heterocyklisk-karbonyl gruppe som kan være substituert. “Den nitrogeninneholdende heterocykliske gruppen som kan være substituert” inkluderer nitrogeninneholdende heterocykler (foretrukket, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, imidazol, pyrazol, thiazol, isothiazol, oksazol, isooksazol, etc.) som kan ha 1 til 3 substituenter valgt for eksempel fra et halogen atom (foretrukket, fluor, klor, brom), en cyano gruppe, en nitro goup, en C1-6alkyl gruppe (f.eks, trifluormetyl gruppe) som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer (foretrukket fluor), a C1-6alkoksy gruppe, en amino gruppe som kan være mono-eller di-substituert med C1-6alkyl gruppe, en hydroksyl gruppe, en karboksy gruppe og en C1-6alkyl-oksykarbonyl gruppe.

En substituent i nevnte “amino gruppe som kan være substituert” inkluderer en C1-6alkyl gruppe, etc. som kan ha 1 til 3 substituenter valgt for eksempel fra en karboksyl gruppe, en karbamoyl gruppe, en C1-6alkyl-oksykarbonyl gruppe og en nitrogeninneholdende heterocyklisk gruppe (foretrukket, pyridyl). Disse substituentene kan kobles med en hydroksyl gruppe, en karboksyl gruppe, en amino gruppe og liknende som er på sidekjeden til aminosyren.

Et passende eksempel på forbindelsene representert ved formel (II) inkluderer N-(N’-substituert glysyl)-2-cyano-pyrrolidin derivater slike som (2S)-1-{{{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]etyl}amino}acetyl}-2-cyano-pyrrolidin (DPP-728) (beskrevet i WO 98/19998) representert ved formelen:

(2S)-1-{[(3-hydroksy-1-adamantyl)amino]acetyl}-2-cyano-pyrrolidin (1-[(3-hydroksyadamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril) (også kjent som LAF237 eller vildagliptin) (beskrevet i WO 00/34241) representert ved formelen:

(2S)-1-{{{2-[(pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl}amino}-acetyl-2-cyano-pyrrolidin (beskrevet i WO 02/30890).

(2S)-1-{{{2-[(pyridin-2-yl)amino]etyl}amino}acetyl}-2-cyano-pyrrolidin og (S)-1-{1-[5-(N,N’-dimetylaminosulfonyl)-2-pyridylamino]-2-metyl-propylamino}acetyl-2-pyrrolidinkarbonitril (K-361) (beskrevet i WO 02/51836); thiazolin eller pyrrolidin derivater slike som L-threo-isoleucylthiazolin (P32/98), L-allo-isolencylthiazolin, L-threo-isoeuculpryrrolidin, L-allo-isoleucylpyrrolidin og L-valylpyrrolidin (beskrevet i WO 01/72290) representert ved formelen

(3) N-substituert 2-cyanopyrrol og 2-cyanopyrrolin derivater beskrevet i WO 01/55105. Foretrukket, (S,S)-1-(2-amino-3,3-dimetylbutylyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2-karbonitril.

(4) Heterocykliske forbindelser beskrevet i WO 02/02560. Foretrukket, 7-benzyl-8-[6-hydroksymetyl)-1,4-diazepam-1-yl]-1,3-dimetyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.

(5) Pyrrolidin derivater av en kondensert ring med cyklopropan beskrevet i WO 01/68603. Foretrukket, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-3,3-dimetylbutyryl]-3-cyano-2-azabicyklo[3,1,0]heksan.

(6) Prolin derivater beskrevet i WO 02/14271. Foretrukket, (2S)-1-[(2S,4S)-4-(3-klor-4-cyanofenyl)amino-2-pyrrolidinylkarbonyl]-2-cyanopyrrolidin.

(7) Cyanopyrrolidin derivater beskrevet i WO 02/38541. Foretrukket, (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-metyl-pentanoyl]-2-cyano-4-fluorpyrrolidin, (2S,4S)-2-cyano-4-fluor-1-[(1-hydroksymetyl)cyklopentylamino]acetypyrrolidin, og (2S,4S)-2-cyano-4-fluor-1-[(1-hydroksy-3-adamanylamino]acetylpyrrolidin.

(8) Forbindelser slik som P93/01 beskrevet i WO 02/02560, WO 03/055881, WO 03/040174, WO 03/037327, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/000180, WO 03/000181, EP 1258476, WO 02/51836, WO 02/68420, US 6,432,969, etc.

(9) En annen foretrukket DPP-4 inhibitor er forbindelsen BMS-477118 beskrevet i WO 2001068603 eller U.S. patent nr 6,395,767 (forbindelse i eksempel 60) også kjent som (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroksytricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-yl)-1-oksoetyl]-2-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-karbonitril, benzoat (1:1) slik det er angitt i formel M i patentsøknaden WO 2004/052850 på side 2, og den korresponderende frie basen, (lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2- (3-hydroksy-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-yl)-1-oksoetyl]-2-azabicyklo-[3.1.0]heksan-3-karbonitril (M') og dens monohydrat (M") slik det er angitt i formel M i patentsøknad WO 2004/052850 på side 3. Forbindelsen BMS-477118 er også kjent som saksagliptin.

(10) En annen foretrukket inhibitor er forbindelsen GSK23A beskrevet i WO 03/002531 (eksempel 9) også kjent som (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoksybenzyl)sulfonyl]-3-metylbutanoyl)-4-fluorpyrrolidin-2-karbonitril hydroklorid.

(11) Andre foretrukne DPP-IV inhibitorer er beskrevet i patentsøknaden WO 03/004498 særlig eksempler 1 til 33 og mest foretrukket forbindelsen med formel

MK-0431

beskrevet i eksempel 7 og også kjent som MK-0431 eller Sitagliptin (INN).

(12) Andre foretrukne DPP-IV inhibitorer er beskrevet i patentsøknadene WO 2004/037169 særlig de beskrevet i eksempel 1 til 48 og WO 02/062764 særlig beskrevet i eksempel 1 til 293, enda mer foretrukket er forbindelsen 3-(aminometyl)-2-isobutyl-1-okso-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isokinolinekarboksamid og 2-{[3-(aminometyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]oksy}acetamid beskrevet på side 7 og også i patentsøknad WO2004/024184 særlig i referanseeksemplene 1 til 4.

Med betegnelsen «DPP-IV inhibitor(en)», ifølge oppfinnelsen, menes vildagliptin/LAF237.

Spesifikke eksempler på hydroksypropyl metylcellulose inkluderer: Metholose SB-4 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 4 mPa·s), TC-5 RW (kommersielt navn, Sinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 6 mPa·s), TC-5 S (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet til 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 15 mPa·s), Metholose 60SH-50 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet ved 20ºC: ca 50 mPa·s), Metholose 65SH-50 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 50 mPa·s), Metholose 90SH-100 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 100 mPa·s), Metholose 90SH-100SR (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 100 mPa·s), Metholose 65SH-400 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: 400 mPa·s), Metholose 65SH-1500 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca1500 mPa·s), Metholose 65SH4000 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca1000 mPa·s), Metholose 65SH-1000 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – made) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20 ºC: ca 1000 mPa·s), Metholose 90SH-1000 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: 4000 mPa·s), Metholose 90SH 1000SR (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (visksoitet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20 ºC: ca 4000 mPa·s), Metholose 90SH-30000 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 30000 mPa·s), Metholose 90SH-100000 (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20ºC: ca 100000 mPa·s), og Metholose 90SH-100000SR (kommersielt navn, Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. – fremstilt) (viskositet av 2 vekt-% vandig løsning ved 20 ºC: ca 100000 mPa·s).

“Vedvarende frigivelsespreparat” eller “modifisert frigivelsespreparat” betyr heri et preparat hvori “elueringshastigheten av legemidlet ved 30 min etter starten av testen” er mindre enn 85% ved utføring for eksempel av “the Second Method” (skovlefremgangsmåte) i ”the Elution Test Method” i japansk Pharmacopocia ved anvendelse av 900 ml av en passende testløsning når antall roteringer av legemidlet i preparatet eluert med 100% til testløsningen er under 1/3 av mettethet løseligheten av legemidlet. I tillegg blir vanlige testløsninger innenfor det farmasøytiske tekniske feltet, f.eks vann, en bufferløsning og liknende anvendt. ”Preparat” betyr en farmasøytisk formulering eller enhetsdoseringsform f.eks tablett, granul.

I tillegg blir et preparat hvori elueringsgraden av et legemiddel ved 30 min etter start av testen ikke er mindre enn 85% ved utføring av “the Second Method” (skovlemetode) i ”the Elution Test Method” i japansk Pharmacopoeia under betingelser tilsvarende de ovenfor referert til som et umiddelbart frigivelsespreparat i denne beskrivelsen.

Doseringsformer eller enhetsdoseringsformer i foreliggende vedvarende frigivelsespreparat inkluderer for eksempel en oral formulering slik som en tablett, kapsel (som inkluderer en mikrokapsel), granul eller pulver; og en parenteral formulering slik som en stikkpille (f.eks rektal stikkpille vaginal stikkpille, etc.), og disse kan sikkert administreres oralt eller parenteralt, respektivt. Av disse formene er en oral formulering slik som en tablett, kapsel eller granul foretrukket.

Vedvarende frigivelsespreparat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved sammenblanding av DPP-IV inhibitoren og hydrofil polymer og støpe dem sammen. Heri blir sammenblanding og støping foretrukket utført ved vanlige farmasøytiske metoder. I tillegg, ved utføring av nevnte sammenblanding og støping, kan en farmakologisk akseptabel bærer anvendes.

Heri inkluderer de farmakologisk akseptable bærerne forskjellige typer av vanlige organiske eller uorganiske bærersubstanser, for eksempel eksipienter, glansmidler, bindemidler, desintegratorer og liknende som basismaterialer for preparatet. Videre kan additiver for et preparat slik som konserveringsmidler, antioksidanter, fargestoffer og søtningsstoffer også anvendes hvis nødvendig.

Når DPP-IV inhibitoren anvendt i vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen er basisk kan en organisk syre tilsettes for å regulere elueringsoppførselen til det vedvarende frigivelsespreparatet. Generelt, siden løselighet av et basisk legemiddel er større under sure betingelser enn under nøytrale betingelser kan legemiddel elueringen fra vedvarende frigivelsespreparatet variere avhengig av omkringliggende pH verdi. I et slikt tilfelle kan forandring av legemiddel elueringsegenskapene basert på omkringliggende pH reduseres ved anvendelse av en organisk syre. Siden pH verdien i kroppen kan variere hos invididuelle pasienter er reduserte forandringer av legemiddel eluering basert på omkringliggende pH svært signifikant for å oppnå en enhetlig legemiddel effekt for forskjellige pasienter.

De organiske syrene inkluderer for eksempel sitronsyre, vinsyre, ascorbinsyre, eplesyre, fumarsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, asprtamsyre, glutamsyre, etc. Av disse er sitronsyre, vinsyre, ascorbinsyre, etc foretrukket.

Det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen har mindre toksisitet og færre bivirkninger, og kan følgelig administreres til pattedyr (f.eks mennesker, kveg, hester, hunder, katter, aper, mus og rotter) som et preventivt og terapeutisk middel for forskjellige sykdommer.

Det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen kan anvendes som et preventivt og terapeutisk middle, for eksempel for sykdommer slike som diabetes (f.eks type 1 diabetes, type 2 diabetes, graviditets diabetes), hyperlipidemi (f.eks hypertriglyseridemia, hyperkolesterolemi, hypoHDLemi, postprandial hyperlipidemi), arterial sklerose, svekket glukose toleranse (IGT), svekket fastende glukose (IFG), svekket fastende glykemi (IFG) og diabetiske komplikasjoner (f.eks neuropati, nefropati, retinopati, katarakt, angiopati av store kar, osteopeni, diabetisk hyperosmolar koma, infeksjonssykdommer (f.eks respiratorisk infeksjon, urintrakt infeksjon, digestiv system infeksjon, dermalt mykvev infeksjon, lavere lem infeksjon), diabetisk gangren, tørr oralt hulrom, reduksjon av hørsel, cerebrovaskulær sykdom, periferal sirkulasjonssykdom) og som et middel for å redusere blodsukker og liknende.

Vedvarende frigivelsespreparater ifølge oppfinnelsen kan hinder abnormal tolerance, svekket fastened glukose (IFG) eller svekket fastende glykemi (IFG) fra å utvikle seg til diabetes.

Videre kan det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen anvendes for å forbedre bukspyttkjertel (β-celle) funksjon, bukspyttkjertel (β-celle) regenerering, aksellerasjon av bukspyttkjertel (β-celle) regenerering, etc.

Siden DPP-IV inhibitoren er et middel som aksellerer glukoseavhengig insulin sekresjon som inhiberer selektivt aksellererende virkning på insulinsekresjon hos en pasient med høyt blodsukker (f.eks pasienter som har ikke mindre enn 126 mg/dl blodsukkerverdi ved fasting eller ikke mindre enn 140 mg/dl 2-timer verdi etter 75 g oral glukose toleranse test (75 g OGTT)). Det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen er anvendelig som et sikkert preventivt og terapeutisk middel for diabetes med mindre risiko for blodkarkomplikasjon, induksjon av hypoglykemi, etc, som er skadelige effekter ved insulin.

Mens doseringsmengden av det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av subjektet, administrasjon rute, målsykdom etc., for oral administrasjon til en voksen pasient med diabetes, for eksempel en enkel dose av DPP-IV inhibitoren, som er den aktive ingrediensen, bør den vanligvis være ca 0.01-100 mg/kg vekt, foretrukket 0.05-30 mg/kg vekt, mer foretrukket 0.1-10 mg/kg vekt, og ideelt administreres en eller to ganger daglig. Foretrukket bør det vedvarende frigivelsespreparatet administreres for kontinuerlig å oppnå DPP-IV inhiberende virkning i den levende kroppen i løpet av fra før et måltid til minst 2 timer etter et måltid (foretrukket 4 timer etter et måltid).

Det vedvarende frigivelsespreparatets frigivelsesvarighet av DPP-IV inhibitoren i den levende kroppen bør foretrukket være 1 til 24 timer; mer foretrukket, 2 til 14 timer.

Vanligvis, ved anvendelse av en DPP-IV inhibitor for å hindre eller behandle diabetes, er det nødvendig å ta DPP-IV inhibitoren før hvert måltid siden GLP-1, som er et substrat av DPP-IV, skilles ut etter inntak av mat. Imidlertid, siden det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen kan frigi DPP-IV inhibitoren over en lang tid fremviser den signifikant DPP-IV inhiberende effekt, selv når den tas en ganger daglig.

Vedvarende frigivelsespreparater ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med legemidler (heretter referert til som samtidige legemidler) slike som et terapeutisk middel for diabetes, et terapeutisk middel for diabetiske komplikasjoner, et antihyperlipidemi middel, en depressor og anti-fedme middel, et diuretisk middel og et antitrombotisk middel. I dette tilfellet er medisineringstiden av det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen og det samtidige legemidlet ikke begrenset. Således kan disse simultant administreres til et subjekt, eller administreres på forskjellige tidspunkter, respektivt. Videre kan det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen og det samtidige legemidlet administreres som to preparater som inneholder en aktiv ingrediens hver, eller administreres som et enkelt preparat som inneholder begge aktive ingrediensene.

Doseringsmengden av det samtidige legemidlet kan passende velges basert på dosen som klinisk anvendes. Forholdet mellom det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen og det samtidige legemidlet kan passende velges basert på subjektet, administrasjonsrute, målsykdom, symptom, kombinasjon, etc. For eksempel, når subjektet er et menneske, kan 0.01-100 vektdeler til 1 vektdel av det samtidige legemidlet basert på DPP-IV inhibitoren, som er en aktiv ingrediens i det vedvarende frigivelsespreparatet, anvendes.

De nevnte terapeutiske midlene for diabetes (antidiabetiske midler) inkluderer for eksempel insulin preparater (f.eks, dyreinsulin preparater ekstrahert fra bukspyttkjertler til kveg eller svin; humane insulin preparater syntetisert ved genetisk modifisering av E. coli eller gjær; sinkinsulin; sinkprotamin insulin; fragmenter eller derivater av insulin (f.eks, INS-1, etc.)), insulin-resistens-forbedrende midler (f.eks Pioglitazon hydroklorid, Lociglytazon (maleat), GI-262570, Reglixan (JTT-501), Netoglitazon (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, Ragaglitazar (NN-622), Tesaglitazar (AZ-242), DMS-298585, EML-16336, forbindelser beskrevet i WO 99/58510 (f.eks, (E)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyloksyimino]-4-fenylsmørsyre)), PPARγ agonist, PPARγ antagonist, PPARγ/α dual agonist, αglukosidase inhibitorerr (f.eks Voglibose, Akarbose, Migritol, Emiglytat, biguanid midler (f.eks, Fenformin, Metformin, Buformin eller deres salter) (f.eks hydroklorid, furmarat, suksinat)), akseleratorer insulin sekresjon (sulfonylurea midler (f.eks, Tolbutamid, Glibenclamid, Gliclazid, Klorpropamid, Tolazamid, Acetoheksamid, Glyclopyramid, Glymepyrid, Glypizid, Glybuzol, etc.), Repaglinid, Senaglinid, Nateglinid, Mitiglinid eller deretter kalsiumsalt hydrater), GLP-1 reseptor agonister (f.eks, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exedin-4), BIM-51077, Alb (8,35) h GLP-1 (7,37) NH2), amylin agonister (f.eks, Plamlintid, fosfotyrosin fosfatase inhibitorer (f.eks vanadinsyre), β3 agonister (f.eks, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), inhibitorer av neosukker (f.eks, glykogen fosforylase ihnhibitor, glukose-6-fosfatase inhibitor, glukagon antagonist, somatostatin reseptor agonist), natrium-glukose kotransport (SGLT) inhibitorer (f.eks, T-1095), etc.

De terapeutiske midlene for diabetiske komplikasjoner inkluderer inhibitorer av aldose reduktase (f.eks, Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Phydarestat, SNK-860, CT-112), neurotrofi faktor og dens økende midler (f.eks, NGF, NT-3, BDNF, akselleratorer av neurotrofin produksjon/sekresjon (f.eks, 4-(4-klorfenyl)-2-(2-metyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-metylfenoksy)propyl]oksazol etc.)) beskrevet i WO 01/14372), ACE inhibitorer (f.eks, ALT946, Pimagedin, N-fenacylthiazolium bromid (ALT766), (EXO-226), aktive oksygen-crasing midler (f.eks, thiocitinsyre), cerebrovasculære dilatorer (f.eks, Tiaprid, Mexiletin).

De anti-hyperdilidemiske midlene inkluderer statinforbindelser som er inhibitorer av kolesterolsyntese (f.eks, Cerivastatin, Pravastatin, Simvastatin, Rovastatin, Atorvastatin, Fluevastatin, Itavastatin, eller deres salter (f.eks, natriumsalter)), inhibitorer eller squalen syntase (f.eks, forbindelser beskrevet i WO 97/10224, for eksempel, N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoksy-2,2-dimetylpropyl)-7-klor-5-(2,3-dimetoksyfenyl-2-okso-1,2,3,5-terahydro-4,1-benzooksazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-azetinsyre etc.), fibratforbindelser (f.eks, Benzafibrat, Clofibrat, Simfibrat, Clinofibrat), ACAT inhibitorer (f.eks, Avasimib, Eflucimib), anionbytter harpikser (f.eks, Kolestyramin), Probucol, nikotinsyre legemidler (f.eks, nicomol, niceritrol), etyl icosapentoat, plantesteroler (soysterol), γ-oryzanol, etc.

Depressorene inkluderer angiotensin omdannende enzyminhibitorer (f.eks, Captropril, Enalapril, Delapril), angiotensin II antagonister (f.eks, Candesartan, Cilexetil, Losartan, Eprosartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Tasosartin), kalsiumantagonister (f.eks, Manidipine, Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine), kaliumkanal åpningslegemidler (f.eks, Levcromakalim, L-27152, AL671, NIP-121), Clonidine, etc.

Anti-fedme midlene inkluderer for eksempel sentrale anti-fedme midler (f.eks, Dexfenfluramin, Fenfluramin, Fentelmin, Sibutramin, Anfepramon, Dexanfetamin, Mazindol, Fenylpropanolamin, Kobenzorex, bukspyttkjertel lipase inhibitorer (f.eks, Orlistat), β3 agonister (f.eks, CL 316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140), peptidyl anoreksimidler (f.eks, Leptin, ciliær neurotrofisk faktor (CNTF)), kolecystokinin agonister (f.eks, FPL-15849)), etc.

De diuretiske midlene inkluderer for eksempel xanthin derivat (f.eks, natrium salicylat theobromin, kalsium salicylat theobromin), thiazid preparater (f.eks etiazid, cyklopentiazid, triklormethiazide, hydroklorthiazid, hydroflumethiazid, bentylhydroklorthiazid, penfluthizid, polythiasid, methiklothiazid), anti-aldosteron preparater (f.eks, spylonoaceton, trimetellen), karbonsyre anhydrase inhibitorer (f.eks, acetazolamid), klorbenzenesufonamid preparater (f.eks, klortalidon, meflucid, idapamid), azocernid, isosorbid, ethakrynsyre, pyrcladnid, bromethanid, flocemid, etc.

De antitrombotiske midlene inkluderer for eksempel, heparin (f.eks, heparin natrium, heparin kalsium, dalteparin natrium), warfarin (f.eks, warfarin kalium), antithrombotiske midler (f.eks, aragatroban), thrombolytiske midler (f.eks urokinase, isokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), blodplate aggregerings inhibitorer (f.eks, flolopidinhydroklorid, collostazol, etylicosapentoat, beraprost natrium, sarpogrelat hydroklorid), etc.

De samtidige legemidlene er foretrukket insulin preparater, insulinresistens forbedrende midler, α-glukosidase inhibitorer, biguanidmidler, insulinsekresjons akselleratorer (foretrukket sulonylurea), etc.

Videre angår foreliggende oppfinnelse “et legemiddel som innbefatter en kombinasjon av to eller flere preparater med DPP-IV inhibitor og forskjellige ytelseshastigheter for DPP-IV inhibitoren.”

Heri kan “DPP-IV inbibitor inneholdende preparat” være et hvilket som helst preparat som inneholder DPP-IV inhibitoren, enten et vedvarende frigivelse eller umiddelbart frigivelse preparat. I tillegg har frigivelseskontroll mekanismen for DPP-IV inhibitoren “DPP-IV inhibitor inneholdende preparat” ingen bestemte begrensninger og preparatet kan være et hvilket som helst som frigir DPP-IV inhibitoren; ved passiv diffusjon ledsagende nedbrytning av preparatet; ved respons ovenfor forandring omkringliggende pH; ved indre trykk av den svellede innsiden i preparatet forårsaket av opptak av omkringliggende vann; umiddelbar frigivelse ved preparatets desintegrasjon eller oppløsning, og likende.

Heri inkluderer “preparater som frigir DPP-IV inhibitoren ved passiv diffusjon” for eksempel vedvarende frigivelsespreparat ifølge oppfinnelsen (foretrukket en matriks tablett som anvender hydrofile polymerer (f.eks, hyroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, og polyetylenoksid), en matriks tablett ved anvendelse av lipofile basismateraler (f.eks, carnauba voks, hydrogenert castor olje, hydrogenert rapsolje, polyglyserin fettsyreestere), en tablett eller en granul belagt med vedvarende frigivelse basismaterialer (f.eks, cellulosepolymerer slike som etylcellulose, akrylsyre polymerer slik som aminoalkyl metakrylat kopolymer RS (Eudragit RS (kommersielt navn, Rohm Pharma Co. Ltd. – fremstilt), etyl akrylat-metyl metakrylat kopolymer suspensjon (Eudragit NE (kommersielt navn, Rohm Pharma Co., Ltd. – fremstilt), etc.

“Preparater som frigir DPP-IV inhibitor fra preparatet ved nedbryting av preparatet” inkluderer for eksempel en kapsel som inneholder polyglykolerte glyserider (f.eks Gelucire10/13 (kommersielt navn, GATTEFOSSE Co. Ltd. – fremstilt)), etc.

“Preparater som frigir DPP-IV inhibitor som respons på forandring i omkringliggende pH” inkluderer for eksempel en tablett eller granul belagt med enteriske basismaterialer (akrylsyre polymerer slik som metakrylat kopolymer (Eudragit L (kommersielt navn, Rohm Pharma Co. Ltd. – fremstilt)), metakrylat kopolymer LD (Eudragit L-30D55 (kommersielt navn, Rohm Pharma Co. Ltd. – fremstilt)), metyakrylat kopolymer S (Eudragit S (kommersielt navn, Rohm Pharma Co. Ltd. – fremstilt)), etc.

“Preparater som frigir DPP-IV inhibitoren ved det indre trykket av svellingen inne i preparatet forårsaket av inntak av omkringliggende vann” inkluderer for eksempel et osmotisk system, dvs Concerta™ (Alza Co. Ltd., Fort Washington, PA), etc.

“Preparater som frigir DPP-IV inhibitor umiddelbart ved preparatets desintegrasjon eller oppløsning” inkluderer for eksempel de som oppnås ved å blande DPP-IV inhibitoren med en farmakologisk akseptabel bærer og deretter utføring av støping. Heri inkluderer den farmakologisk akseptable bæreren de som er tilsvarende ved vedvarende frigivelsespreparater ifølge oppfinnelsen. I tillegg kan sammenblanding og støping utføres i henhold til vanlige farmasøytiske teknikker.

Frigivelseskontroll mekanismen for “to eller flere preparater som inneholder DPP-IV inhibitorer” som utgjør foreliggende legemiddel ifølge oppfinnelsen kan enten være samme eller forskjellige fra hverandre. “To eller flere preparater som inneholder DPP-IV inhibitorer” kan være et enkelt preparat eller flere preparater uavhengig av hverandre. Enkeltpreparatet inkluderer en enkel kapsel som inneholder to eller flere preparater som inneholder DPP-IV inhibitoren; en flerlags tablett (foretrukket en 2-lags tablett) eller en nukleert tablett som har multiple frigivelseskontrollerende deler, og liknende.

Det foreliggende legemidlet ifølge oppfinnelsen bør foretrukket bestå av en kombinasjon av et vedvarende frigivelsespreparat som inneholder en DPP-IV inhibitor og et umiddelbart frigivelsespreparat som inneholder en DPP-IV inhibitor, og ved å tilpasse slik kombinasjon kan en svært god DPP-IV inhiberende virkning oppnås umiddelbart etter administrasjon og kan opprettholdes over en lang tidsperiode.

Mens innholdet av DPP-IV inhibitor i det vedvarende frigivelsespreparatet som inneholder en DPP-IV inhibitor varierer avhengig av type DPP-IV inhibitor, mengden av preparat etc., er innholdet for eksempel 20-30 vekt-%, foretrukket 25-35 vekt-%, og ideelt 25 vekt-%.

Doseringsformer av det DPP-IV inhibitor inneholdende preparatet er tilsvarende de for vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende legemiddel ifølge oppfinnelsen har lavere toksisitet og færre bivirkninger og kan følgelig administrees til pattedyr (f.eks mennesker, kveg, hester, hunder, katter, aper, mus og rotter) som preventive og terapeutiske midler for forskjellige sykdommer tilsvarende det nevnte vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen.

Doseringen av foreliggende legemiddel ifølge oppfinnelsen kan kombineres med to eller flere preparater som inneholder DPP-IV inhibitorer ved administrasjon. En slik doseringsform inkluderer for eksempel, 1) administrasjon som et enkelt preparat av to eller flere preparater som inneholder DPP-IV inhibitorer, 2) simultan administrasjon som multiple preparater av to eller flere preparater som inneholder DPP-IV inhibitorer, 3) administrasjon på forskjellige tidspunkter av multiple preparater av to eller flere preparater som inneholder DPP-IV inhibitorer, etc.

Mens doseringsmengden av legemidlet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av subjekt, administrasjonsrute, målsykdom, etc., ved oral administering til en voksen pasient med diabetes bør for eksempel de vanlige dosene av DPP-IV inhibitor, som er den aktive ingrediensen være ca 0.01-100 mg/kg vekt, foretrukket 0.5 mg/kg vekt, mer foretrukket 0,1-10 mg/kg vekt, og disse mengdene bør iddelt administreres en eller to ganger daglig. Foretrukket bør legemidlet ifølge oppfinnelsen administreres for kontinuerlig oppnåelse av virkning av DPP-IV inhibitoren i den levende kroppen fra før et måltid til minst 2 timer etter et måltid foretrukket 4 timer etter et måltid.

Foreliggende legemiddel ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med det samtidige legemidlet tilsvarende tilfellet med vedvarende frigivelsespreparat ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse angår videre “frigivelseskontrollert preparat som inneholder DPP-IV inhibitoren, som kan redusere DPP-IV aktivitet i blodplasma ved 10 til 90% (foretrukket 10 til 85%) 1 time etter administrasjon”, “frigivelseskontrollert preparat som inneholder DPP-IV inhibitor som kan redusere DPP-IV aktivitet i blodplasma med 10 til 90% (foretrukket 10 til 85%) 8 timer etter administrasjon”, “frigivelseskontrollert preparat som inneholder DPP-IV inhibitoren som kan redusere DPP-IV aktivitet i blod plasma med 10 til 90% (foretrukket 10 til 85%) 12 timer etter administrasjon”, “frigivelseskontrollert preparat som inneholder DPP-IV inhibitoren, som kan redusere DPP-IV aktivitet i blodplasma med 10 til 90% (foretrukket 10 til 85% i løpet av 1 til 8 timer etter administrasjon”, “frigivelseskontrollert preparat som inneholder DPP-IV inhibitoren, som kan redusere DPP-IV aktivitet i blodplasma med 10 til 90% (foretrukket 10 til 85%) i løpet av 1 til 12 timer etter administrasjon”, og liknende.

Heri betyr blodplasma i “DPP-IV aktivitet i blodplasma” periferal venøs blodplasma. Selv om DPP-IV aktivitet og dens reduksjonsgrad variere avhengig av typen blodplasma (f.eks venøs, arterial eller portal blodplasma), tilhører hvilke som helst frigivelseskontrollerte preparater foreliggende oppfinnelse “frigivelseskontrollert preparat som inneholder DPP-IV inhibitor” så lenge de kan redusere DPP-IV aktivitet i periferalt venøst blodplasma med 10 til 90% (foretrukket 10 til 85%).

Det frigivelseskontrollerte preparatet som inneholder DPP-IV inhibitor ifølge oppfinnelsen kan redusere DPP-IV aktivitet i blodplasma med 10 til 90%, foretrukket 10 til 85%, mer foretrukket 10 til 80%, mest foretrukket 15 til 75%.

DPP-IV aktiviteten i blodplasma kan måles i henhold til for eksempel, “fremgangsmåten til Raymond et al., Diabetes, vol.47, s.1253- 1258, 1998.” Så lenge nevnte reduksjonsgrad av DPP-IV aktivitet i blodplasma er innenfor normale feil, kan den være forskjellig fra nevnte verdier (10, 15, 75, 80, 85, 90%). Videre kan reduksjonsgrad av DPP-IV aktivitet i blodplasma være forskjellig fra nevnte verdier avhengig av fremgangsmåten for å måle DPP-IV aktivitet i blodplasma. For eksempel, ved måling av betingelser slike som substrattype, substratkonsentrasjon, reaksjonstid, fortynningsmultipler av blodplasma, og liknende til DPP-IV aktivitet i blodplasma er forskjellig fra de i fremgangsmåten beskrevet i litteraturen ovenfor kan reduksjonsgrad av DPP-IV aktivitet i blodplasma være større enn det som er beskrevet ovenfor, for eksempel verdien på 90% kanv være over 95%.

Blant preparatene som inneholder DPP-IV inhibitor ifølge oppfinnelsen er “frigivelseskontrollert preparat som inneholder DPP-IV inhibitoren” ifølge oppfinnelsen et preparat hvori frigivelse av DPP-IV inhibitoren kontrolleres.

Et slikt preparat er foretrukket det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen. I tillegg, blant legemidlene ifølge oppfinnelsen, er “et legemiddel som innbefatter en kombinasjon av vedvarende frigivelsespreparat som inneholder en DPP-IV inhibitor og et umiddelbart frigivelsespreparat som inneholder DPP-IV inhibitor” foretrukket.

Det frigivelseskontrollerte preparatet som inneholder DPP-IV inhibitoren ifølge oppfinnelsen har lavere toksisitet og færre bivirkninger, følgelig kan det administreres til pattedyr (f.eks mennesker, kveg, hester, hunder, katter, aper, mus og rotter) som preventive og terapeutiske midler for forskjellige sykdommer tilsvarende det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen.

Mens doseringsmengden av det frigivelseskontrollerte preparatet som inneholder DPP-IV inhibitoren ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av subjektet, administrasjonsrute, måltsykdommen, etc, når det administreres oralt til en voksen pasient med diabetes, bør for eksempel de vanlige dosene av DPP-IV inhibitor, som er den aktive ingrediensen, være ca 0.01-100 mg/kg vekt, foretrukket 0.05-30 mg/kg vekt, mer foretrukket 0.1-10 mg/kg vekt og ideelt administreres en eller to ganger daglig. Foretrukket bør det frigivelseskontrollerte preparatet som inneholder DPP-IV inhibitoren ifølge oppfinnelsen administreres slik at virkningen av DPP-IV inhibitoren i den levende kroppen kontinuerlig blir oppnådd fra før et måltid til minst 2 timer etter et måltid (foretrukket 4 timer etter et måltid).

Det frigivelseskontrollerte preparatet som inneholder DPP-IV inhibitoren ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med et samtidig legemiddel slik som tilfellet er med det vedvarende frigivelsespreparatet ifølge oppfinnelsen.

Spesifikke eksempler på en mikrokrystallinsk cellulose inkluderer for eksempel Avicel® PH102 og 101 (FMC Biopolymer, Philadelphia, PA).

Spesifikke eksempler på et magnesiumstearat inkluderer for eksempel Synpro® magnesiumstearat NF-vegetabilsk kvalitet (Ferro Corp., Walton Hills, OH).

Spesifikke eksempler på laktose inkluderer for eksempel, Laktose DT og Laktose SD.

I tillegg inneholder tabletter ofte et fortynningsmiddel eller fyllstoff som tilsettes for å øke bulkvekten til blandingen som resulterer i en praktisk størrelse for sammenpressing. En, to, tre eller flere fortynningsmidler og/eller fyllstoffer kan velges.

Eksempler på farmasøytisk akseptable fyllstoffer og farmasøytisk akseptable fortynningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, konfeksjonssukker, sammenpressbart sukker dekstraner, dekstriner, dekstrose, laktose, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, sorbitol, sukrose og talkum. Fyllstoffet og/eller fortynningsmidler kan for eksempel være tilstede i en mengde på fra ca 15% til ca 55% eller fra ca 15% til ca 45% i forhold til vekt av sammensetningen. Mest foretrukket innbefatter de ovenfor beskrevne sammensetningene et eller flere fyllstoffer valgt fra mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel PH 102 og laktose.

Smøremidler blir typisk tilsatt for å hindre at tabletteringsmaterialene klebes til stansene, minimaliserer friksjon i løpet av sammenpressing, og muliggjør fjerning fra den sammenpressede tabletten fra dysen. Slike smøremidler blir vanligvis inkludert i den endelige tablettblanding i mengder på vanligvis ca eller mindre enn 1 vekt-%. Smøremiddel komponenten kan være hydrofob eller hydrofil. Eksempler på slike smøremidler inkluderer stearinsyre, talkum og magnesiumstearat. Magnesiumstearat reduserer friksjonen mellom dyseveggen og tablettblandingen i løpet av sammenpresning og uttak av tablettene. Det hjelper til med å hindre adhesjon av tabletter til stansene og dysene. Magnesiumstearat hjelper også til med strømbarhet av pulveret i trakten og inn i dysen. Det har et partikkelstørrelseområde på 450 – 550 mikron og et tetthetsområde på 1.00-1.80 g/ml. Det er stabilt og polymeriserer ikke i tabletteringsmatriksen. Det foretrukne smøremidlet, magnesiumstearat, anvendes også i formuleringen. Foretrukket er smøremidlet tilstede i tablettformuleringen i en mengde på fra ca 0.25% til ca 6%; også foretrukket er et nivå på ca 0.5% til ca 4% i forhold til vekt; og mest foretrukket fra ca 0.1% til ca 1% i forhold til vekt. Andre mulige smøremidler inkluderer talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer. I en eventuell utførelsesform av oppfinnelsen er smøremidlet ikke tilstede i formuleringen, men sprayes på dysene eller stansene snarere enn å bli tilsatt direkte til formuleringen.

Mens foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet mer i detalj i følgende eksperimentelle detaljer er foreliggende oppfinnelse ikke begrenset til disse og anvendelsene av oppfinnelsen kan varieres så lenge omfanget av oppfinnelsen ikke overskrides.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering (Formulering C) som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

(a) DPP-IV inhibitoren vildagliptin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens,

(b) en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning,

(c) og eventuelt et fyllstoff og/eller et smøremiddel.

Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering (Formulering D) som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

(a) 10-50% foretrukket 15-35 % i forhold til vekt på en tørrvekt basis av DPP-IV inhibitoren vildagliptin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens,

(b) 20-60% foretrukket 30-50 % i forhold til vekt på en tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning,

(c) og eventuelt et fyllstoff og/eller et smøremiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering (Formulering E) som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

(b) 20-60% foretrukket 30-50 % i forhold til vekt på en tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning;

(c) et fyllstoff; og

(d) et smøremiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering (Formulering F) som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

(c) 15-55% foretrukket 25-45 % i forhold til vekt på tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt fyllstoff; og eventuelt

(d) 0.1-10% foretrukket 0.1-3 % i forhold til vekt på tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt smøremiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering (Formulering G) som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

(c) 15-55% foretrukket 25-45 % i forhold til vekt på tørrvektbasis av en eller to farmasøytisk akseptable fyllstoffer valgt fra laktose og mikrokrystallinsk cellulose; og eventuelt

(d) 0.1-10% foretrukket 0.1-3 % i forhold til vekt på tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt smøremiddel slik som magnesiumstearat.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering (Formulering H) som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

(c) 25-40 % i forhold til vekt på tørrvektbasis av en eller to farmasøytisk akseptable fyllstoffer valgt fra laktose og mikrokrystallinsk cellulose; og eventuelt

En farmasøytisk tablettformulering som beskrevet heri er en hvori fyllstoffet er valgt fra laktose og mikrokrystallinsk cellulose.

En farmasøytisk tablettformulering (Formulering I) slik det er beskrevet heri innbefatter minst to fyllstoffer, foretrukket laktose og mikrokrystallinsk cellulose. I en utførelsesform er laktosen tilstede i en mengde på fra 1 til 8% foretrukket 1 til 5%, i forhold til vekt og mikrokrystallinsk cellulose er tilstede i en mengde på fra 25 til 35% i forhold til vekt.

En farmasøytisk tablettformulering (Formulering J) slik det er beskrevet heri er en hvori 20-30 vekt-% på en tørrvekt basis av DPP-IV inhibitoren LAF237 er innbefattet i formuleringen.

En farmasøytisk tablettformulering (Formulering K) slik det er beskrevet heri er en hvori hydroksypropyl metyl cellulose er tilstede i en mengde på fra 34% til 46%, foretrukket fra 38% til 42%, i forhold til vekt.

En formulering slik det er beskrevet heri er en hvori forbindelsen (DPP-IV inhibitoren) er 1-[(3-hydroksy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril (LAF237 eller vildagliptin).

En formulering (Formulering L), kapsel, granul eller tablett som beskrevet heri er en hvori vildagliptin (LAF237) er en krystallinsk form av vildagliptin (krystall “Form A”), kjennetegnet ved et røntgendiffraksjonsmønster med topper ved ca 16.6°, 17.1°, 17.2° /- 0.3 grader 2-theta eller karakterisert ved et røntgendiffraksjonsmønster med topper ved ca 12.0°, 13.5°, 16.6°, 17.1°, 17.2°, 20.1°, 22.5°, 27.4°, 28.1° , /- 0.3 grader 2-theta. En slik krystallform er beskrevet i internasjonal patentsøknad nr

PCT/US2006/001473.

Begrepet “vildagliptin” dekker en hvilken som helst krystallinsk form, foretrukket krystallformen “A” av vildagliptin.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk tablettformulering som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

(a) en forbindelse som en aktiv ingrediens, hvori forbindelse er vildagliptin;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

(b) en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning;

(c) en mikrokrystallinsk cellulose; og

(d) et magnesiumstearat.

I en utførelsesform, relative til vekten av formuleringen:

(a) er forbindelsen f.eks vildagliptin tilstede i en mengde på fra 20% til 30% i forhold til vekt;

(b) hydroksypropyl metylcellulosen er tilstede i en mengde på fra 30% til 50% i forhold til vekt;

(c) den mikrokrystallinske cellulosem er tilstede i en mengde på fra 25% til 35% i forhold til vekt; og

(d) magnesiumstearatet er tilstede i en mengde på fra 0.1% til 3% i forhold til vekt.

I en annen utførelsesform, relativt til vekten av formuleringen:

(a) er forbindelsen f.eks vildagliptin tilstede i en mengde på ca 25 vekt-%; (b) hydroksypropyl metylcellulosen er tilstede i en mengde på ca 40 vekt-%; (c) den mikrokrystallinske cellulosen er tilstede i en mengde på ca 30 vekt-%; og

(d) magnesiumstearatet er tilstede i en mengde på ca 1 vekt-%.

I en ytterligere utførelsesform innbefatter tablettformuleringen ytterligere laktose. I en utførelsesform er laktosen er tilstede i en mengde på fra 1% til 8% i forhold til vekt. I en ytterligere utførelsesform er laktosen i en mengde på ca 4 vekt-%.

I en utførelsesform er DPP-IV inhibitoren valgt fra [S]-1-[2-(5-cyano-2-pyridinylamino)etylamino]acetyl-2-pyrolidinkarbonitril monohydroklorid, vildagliptin, L-threo-isoleucyl thiazolidin, Sitagliptin, Saxagliptin , 3-(aminometyl)-2-isobutyl-1 okso-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isokinolinkarboksamid og 2-{[3-(aminometyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isokinolyl]oksy}acetamid og eventuelle farmasøytiske salter derav.

I en foretrukket utførelsform angår oppfinnelsen en sammensetning eller enhetsdoseringsform som beskrevet heri hvori forbindelsen (DPP-IV inhibitor) er vildagliptin eller et salt derav.

I en ytterligere annen utførelsesform er forbindelsen vildagliptin tilstede i formuleringen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk tablettformulering (Formulering A), som innbefatter per 400 mg tablett følgende ingredienser:

(c) en mikrokrystallinsk cellulose i en mengde på 120 mg;

(d) en laktose i en mengde på ca 16 mg; og

(e) et magnesiumstearat i en mengde på 4 mg.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk tablettformulering (Formulering B) som innbefatter per 600 mg tablett følgende ingredienser:

(a) vildagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på ca 150 mg;

(b) en hydroksypropyl metylcellulose i en mengde på ca 240 mg, hvori hydroksypropyl metylcellulosen har en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning;

(c) en mikrokrystallinsk cellulose i en mengde på 180 mg;

(d) en laktose i en mengde på ca 24 mg; og

(e) et magnesiumstearat i en mengde på 6 mg.

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske tablettformuleringen kombinernig av ingrediensene i mengdene angitt ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse dekker også anvendelse av en hvilken som helst av de heri nevnte farmasøytiske tablettformuleringene, enhetsdoseringsformene f.eks kapsel, tablett, sammenpresset tablett, direkte sammenpressede tabletter, granul, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand som lindres ved dipeptidyl peptidase IV inhibering hos et subjekt som lider av tilstanden som innbefatter administering til subjektet en terapeutisk effektiv dose av en hvilken som helst av de ovenfor nevnte farmasøytiske tablettformuleringene.

Foreliggende oppfinnelse dekker også anvendelse av en hvilken som helst av de heri nevnte farmasøytiske tablettformuleringene, enhetsdoseringsformene f.eks kapsel, tablett, sammenpresset tablett, direkte sammenpressede tabletter, granul for behandling av en tilstand som lindres ved dipeptidyl peptidase IV inhibering hos et subjekt som lider av tilstanden som innbefatter administering til subjektet en terapeutisk effektiv dose av en hvilken som helst av de ovenfor nevnte farmasøytiske tablettformuleringene.

Foretrukket er tilstanden som lidres ved dipeptidyl peptidase IV inhibering valgt fra ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus, artritt, fedme, allograft transplantasjon, kalsitonin-osteoporose, hjertesvikt, svekket glukose metabolisme, IGT (svekket glukose toleranse), neurodegenerative sykdommer slike som Alzheimer’s og Parkinson sykdom, modulerings hyperlipidemi, moduleringstilstander assosiert med hyperlipidemi eller for reduserte VLDL, LDL og Lp(a) nivåer, kardiovaskulære eller renale sykdommer, f.eks diabetisk kardiomyopati, venstre eller høyre ventrikulær hypertrofi, hypertrofisk medial fortykning i arterier og/eller i store kar, mesenterisk vaskulatur hypertrofi, mesanglial hypertrofi, neurodegenerative forstyrrelser og kognitive forstyrrelser, for å gi en sedativ eller anksiolytisk effekt, for å dempe postkirurgiske katabolske forandringer og hormonresponser overfor stress, for å redusere sykelighet og dødelighet etter myokardisk infarkt, behandling av tilstander relatert til de ovenfor nevnte effektene som kan medieres av GLP-1 og/eller GLP-2 nivåer.

I en utførelsesform er tilstanden ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus.

I en annen utførelsesform er tilstanden fedme, artritt, eller osteoporose. I en ytterligere utførelsesform er subjektet et menneske.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk tablettformulering som innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

a) en forbindelse som en aktiv ingrediens, hvori forbindelsen er

b) en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når til stede i en 2% løsning.

I en utførelsesform inneholder de heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene også et fyllstoff. I en utførelsesform er fyllstoffet laktose. I en annen utførelsesform er fyllstoffet mikrokrystallinsk cellulose. I en ytterligere utførelsesform er fyllstoffet mikrokrystallinsk cellulose og laktose.

I en annen utførelsesform inneholder de heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene også et smøremiddel. I en utførelsesform er smøremidlet foretrukket magnesiumstearat.

I en ytterligere annen utførelsesform, relativ til vekten av formuleringen, er hydroksypropyl metyl cellulosen tilstede i de heri beskrevne formuleringene i en mengde på fra 30% til 50% i forhold til vekt.

I en utførelsesform er hydroksypropyl metyl cellulose tilstede i de heri beskrevne formuleringene i en mengde på fra 34% til 46% foretrukket foretrukket 38% til 42%, i forhold til vekt.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse også den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen, hvori i enhetsdoseringsformen, forholdet mellom vekt av vildagliptin og vekt av hydroksypropyl metylcellulose er på 0.16 til 2.5, foretrukket 0.3 til 1.16 eller 0.4 til 1.

Foretrukket er de heri uttrykte forholdene eller prosentangivelsene uttrykkt på tørrvekt basis.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse også den her beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen, hvori u enhetsdoseringsformen, vildagliptin er tilstede i en mengde på 100 mg til 200 mg, foretrukket 100 mg, 150 mg, eller 200 mg eller den korresponderende mengden av et hvilket som helst av dens salt.

Den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen kan også anvendes i en hvilken som helst enhetsdoseringsform, for eksempel, en oral formulering slik som en tablett (inkluderer multilags tabletter), kapsel (som inkluderer en mikrokapsel, kapsler som inneholder flere, f.eks to avdelinger), granul eller pulver; eller en parenteral formulering slik som en stikkpille eller et hvilket som helst annet farmasøytisk leveringssystem. Foretrukket blir den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen anvendt i form av en kapsel, granul eller tablett.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk multilags tablett hvori den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen representerer et av tablettlagene. Dette kan fremstilles som en multilags tablett (en over den andre) eller som et belegg hvor et lag omgir det andre.

Foretrukket angår foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk multilags tablett hvoir den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen, representerer et lag og en formulering som innbefatter en ytterligere aktiv ingrediens representerer det andre laget og/eller det tredje laget. Foretrukket er den ytterligere aktive ingrediensen et glitazon (f.eks pioglitazon eller rosiglitazon) eller metformin. Foretrukket er det ytterligere eller andre laget en umiddelbar frigivelsesformulering. Den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen kan representere midtlaget og den umiddelbare frigivelses formuleringen som innbefatter en ytterligere aktiv ingrediens kan reprepresentere de to eksterne lagene. Den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen kan representere det sentrale laget og den umiddelbare frigivelsesformuleringen som innbefatter en ytterligere aktiv ingrediens kan representere det omkringliggende belegglaget.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk tablett oppnådd ved sammenpressing av den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse også den ovenfor angitte farmasøytiske tabletten oppnådd ved sammenpressing av den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen, hvori den heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringen gjøres til gjenstand for valsesammenpressing før sammenpressing til tablett.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse også den ovenfor angitte farmasøytiske tabletten hvori hardhetsområdet er fra 10 til 13Kp for 100 mg vildagliptin tablett, og mellom 11 til 25Kp for 150 mg vildagliptin tablett.

Ved utvikling av de heri beskrevne farmasøytiske sammensetningene har søkeren funnet at de sammenpressede tablettene, særlig direkte sammenpresset tablett, er særlig fordelaktig hvis partiklene som innbefatter DPP-IV inhibitoren LAF237, har en partikkelstørrelse fordeling på mindre en 250 μm foretrukket mellom 10 til 250 μm.

Således, i en ytterligere utførelsesform, angår foreliggende oppfinnelse de heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene, hvori dispersjonen inneholder partikler som innbefatter DPP-IV inhibitoren LAF237, i fri form eller i syreaddisjon saltform, og hvori minst 60%, foretrukket 80% og mest foretrukket 90% av partikkelstørrelsesfordelingen i formuleringen er mindre enn 250 μm eller foretrukket mellom 10 til 250 μm.

Foreliggende oppfinnelse angår de heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene, hvori dispersjonen innbefatter partikler som innbefatter DPP-IV inhibitoren LAF237, i fri form eller i syreaddisjon saltform, og hvori minst 60%, foretrukket 80% og mest foretrukket 90% av partikkelstørrelsefordelingen i formuleringen er større enn 10 μm.

Begrepet “hvori minst 60%, foretrukket 80% og mest foretrukket 90%” betyr minst 60%, foretrukket minst 80% og mest foretrukket minst 90%. Begrepet “hvori minst 25%, foretrukket 35% og mest foretrukket 45%” betyr minst 25%, foretrukket minst 35% og mest foretrukket minst 45%.

Spesielt angår foreliggende oppfinnelse de heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene, hvori dispersjonen inneholder partikler som innbefatter DPP-IV inhibitoren LAF237, i fri form eller i syreaddisjon saltform, og hvori minst 25%, foretrukket 35% og mest foretrukket 45% av partikkelstørrelsesfordelingen i formuleringen er mellom 50 og 150 μm.

Den valgte partikkelstørrelsesfordelingen tilveiebringer en akseptabel oppløsningsprofil, såvel som en akseptabel hardhetsgrad, sprøhet, tablettbruddstyrke, dispersjonskvalitet og resistens overfor avskalling, såvel som en passende desintegrasjonstid, påkrevde strømnings og kohesive egenskaper nødvendig for å oppnå en akseptabel fast doseringsform, forbedret fremstillings robusthet, påkrevet sammenpressbarhet.

Partikkelstørrelsen til legemidlet, f.eks LAF237 partikkelstørrelsen, kontrolleres ved krystallisering, tørkin og/eller oppmaling/sikting (ikke-begrensede eksempler er beskrevet nedenfor). Partikkelstørrelsen kan også pulveriseres ved anvendelse av valsesammenpressing og oppmaling/sikting. Fremstilling av den rette partikkelstørrelsen er godt kjent og beskrevet i litteraturen slik som i “Pharmaceutical doseringsforms: volum 2, 2. utgave, Red.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (kapittel 3: SIZE REDUCTION)”.

Multiple partikkelstørrelser har blitt studert og det har blitt funnet at det heri beskrevne spesifikke størrelsesområdet tilveiebringer uventet gode resultater for direkte sammenpressing.

Partikkelstørrelsesfordeling måles ved anvendelse av siktanalyse, Foton Korrelasjon Spektroskopi eller laserdiffraksjon (internasjonal standart ISO 13320-1), eller elektronisk sensesone, lysobstruksjon, sedimentering eller mikroskopi som er fremgangsmåter kjente for fagmannen. Sikting er en av de eldste fremgangsmåtene for å klassifisere pulvere ved partikkelstørrelsesfordeling. Slike fremgangsmåter er godt kjente og er beskrevet i litteraturen slik som i en hvilken som helst analytisk kjemi lærebok eller av ”the United State Pharmacopeia’s (USP)” publikasjon USP-NF (2004 – kapittel 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)) som beskriver ”the US Food og Drug Administration (FDA)” standarder i kraft. De anvendte teknikkene er for eksempel beskrevet i ”Pharmaceutical doseringsforms: volum 2, 2. utgave, Red.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz og er et godt eksempel. Det nevnes også (side 187) ytterligere fremgangsmåter: elektron sensesone, lysobstruksjon, luftgjennomtregning, sedimentasjon i gass eller væske.

I en luftjetsiktmåling av partikkelstørrelsen blir luft trukket oppover, gjennom en sikt, fra en roterende åpning slik at materialet på sikten blir fluidisert. Samtidig blir et relativt trykk pålagt bunnen av sikten som fjerner finpartikler til en oppsamlingsinnretning. Størrelsesanalyser og bestemmelse av gjennomsnittlig partikkelstørrelse utføres ved fjerning av partiklene fra finenden i størrelsesfordelingen ved anvendelse av konstitutive enkeltsikter. Se også "Particle Size Measurement", 5. utgave. , side 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997, for flere detaljer vedrørende dette. For fagmannen er denne størrelsesmåling sådan kjent.

De heri beskrevne formuleringene kan også være i form av et lag i en multi eller tolags tablett.

De heri beskrevne formuleringene kan også være i form av kapsler, tabletter, sammenpressede tabletter, direkte sammenpressede tabletter, granuler.

DPP-IV inhibitor forbindelsen, vildagliptin, anvendelig ifølge oppfinnelsen er hygroskopisk, gir stabilitetsproblemer og er ikke iboende sammenpressbare til tabletter. Som en konsekvens av dette er det behov for å tilveiebringe en tilflytende og kohesiv sammensetning i stand til å bli sammenpresset, foretrukket direkte, til sterke tabletter med en akseptable in vitro oppløsning, farmakokinetikk og farmakodynamisk profil.

Skovlehjulmetoden for å bestemme legemiddeloppløsningshastigheten (% frigivelse) anvendes med 1000ml 0.01N HCl. Slike fremgangsmåter er godt kjente og beskrevet i litteraturen slik som i en hvilken som helst analytisk kjemisk lærebok eller av “United State Pharmacopeia’s (USP)” publikasjon USP-NF (2004 - kapittel 711) som beskriver ”the US Food og Drug Administration (FDA)” standarder i kraft.

I en ytterligere utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse to farmasøytiske tablettformuleringer som innbefatter respektivt 100 mg eller 150 mg vildagliptin og tilveiebringer en vildagliptin frigivelsesprofil særlig tilpasset for å tilveiebringe en forbedret farmakokinetisk profil. Den resulterende farmakokinetiske profilen gir en forbedret behandlingskvalitet for pasienten.

Således angår foreliggende oppfinnelse;

1) en farmasøytisk tablettformulering som innbefatter 100 mg vildagliptin eller et salt derav, foretrukket sammenpresset i form av en vedvarende frigivelsestablett, hvori;

- mellom 10% og 16% foretrukket mellom 11% og 15% av vildagliptin frigis etter 0.5 timer,

- mellom 18% og 24% foretrukket mellom 19% og 23% av vildagliptin frigis etter 1 time,

- mellom 30% og 36% foretrukket mellom 31% og 35% av vildagliptin frigis etter 2 timer,

- mellom 46% og 52% foretrukket mellom 47% og 51% av vildagliptin frigis etter 4 time,

- mellom 58% og 64% foretrukket mellom 59% og 63% av vildagliptin frigis etter 6 timer,

- mellom 67% og 73% foretrukket mellom 68% og 72% av vildagliptin frigis etter 8 timer,

- mellom 74% og 80% foretrukket mellom 75% og 79% av vildagliptin frigis etter 10 timer,

- mellom 80% og 86% foretrukket mellom 81% og 85% av vildagliptin frigis etter 12 timer,

- mellom 91% og 97% foretrukket mellom 92% og 96% av vildagliptin frigis etter 18 timer,

- mellom 95% og 100% foretrukket mellom 96% og 100% av vildagliptin frigis etter 24 timer.

2) en farmasøytisk tablettformulering som innbefatter 150 mg vildagliptin eller et salt derav, foretrukket sammenpresset i form en vedvarende frigivelsestablett, hvori;

- mellom 3.8% og 9.8% foretrukket mellom 4.8% og 8.8% av vildagliptin frigis etter 0.25 time,

- mellom 8.1% og 14.1% foretrukket mellom 9.1% og 13.1% av vildagliptin frigis etter 0.5 time,

- mellom 14.7% og 20.7% foretrukket mellom 15.7% og 19.7% av vildagliptin frigis etter 1 time,

- mellom 25.3% og 31.3% foretrukket mellom 26.3% og 30.3% av vildagliptin frigis etter 2 timer,

- mellom 40.9% og 46.9% foretrukket mellom 41.9% og 45.9% av vildagliptin frigis etter 6 timer,

- mellom 62.1% og 68.1% foretrukket mellom 63.1% og 67.1% av vildagliptin frigis etter 8 timer,

- mellom 76.5% og 82.5% foretrukket mellom 77.5% og 81.5% av vildagliptin frigis etter 10 timer,

- mellom 83.5% og 89.5% foretrukket mellom 84.5% og 88.5% av vildagliptin frigis etter 12 timer,

- mellom 88.5% og 94.5% foretrukket mellom 89.5% og 93.5% av vildagliptin frigis etter 18 timer.

For de ovenfor beskrevne to farmasøytiske tablettformuleringene har skovlehjul fremgangsmåten blitt anvendt for å måle legemiddeloppløsningshastigheten (% frigivelse).

Foretrukket innbefatter de ovenfor beskrevne to farmasøytiske tablettformuleringene en hydroksypropyl metylcellulose, foretrukket mellom 20% og 60%, mellom 30% og 50 % i forhold til vekt på tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose.

Foretrukket innbefatter de ovenfor beskrevne to farmasøytiske tablettformuleringene en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning, foretrukket mellom 20% og 60%, eller mellom 30% og 50 % i forhold til vekt på tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning.

Foretrukket er de ovenfor beskrevne to farmasøytiske tablettformuleringene som innbefatter 150 mg eller 100 mg vildagliptin i form av en tablett eller multilagstablett.

Foretrukket innbefatter de ovenfor beskrevne to farmasøytiske tablettformuleringene 150 mg eller 100 mg vildagliptin en hvilken som helst av de heri beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene.

Foretrukket er de ovenfor beskrevne to farmasøytiske tablettformuleringene i form av en tablett oppnådd ved sammenpressing av en farmasøytisk tablettformulering som beskrevet her, hvori den farmasøytiske tablettformuleringen er gjort til gjenstand for valsesammenpressing før sammenpressing til tablett.

Foretrukket innbefatter de ovenfor beskrevne farmasøytiske tablettene 100 mg vildagliptin eller et salt derav hvori tabletthardhetsområdet er fra 10 til 13Kp.

Foretrukket innbefatter de ovenfor beskrevne farmasøytiske tablettene 150 mg vildagliptin eller et salt derav hvori tabletthardhetsområdet er mellom 11 og 25Kp.

I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av de heri beskrevne farmasøytiske formuleringene, kapslene, tablettene, sammenpressede tablettene, direkte sammenpressede tablettene, granulene for behandling av tilstander, slik som ikkeinsulin-avhengig diabetes mellitus, artritt, fedme, allograft transplantasjon, kalsitoninosteoporose, hjertesvikt, svekket glukosemetabolisme, IGT (svekket glukose toleranse), neurodegenerative sykdommer slike som Alzheimer’s og Parkinson sykdom, modulerende hyperlipidemi, modulerende tilstander assosiert med hyperlipidemi eller for reduksjon av VLDL, LDL og Lp(a) nivåer, kardiovaskulære eller renale sykdommer, f.eks diabetisk kardiomyopati, venstre eller høyre ventrikulær hypertrofi, hypertrofisk medial fortykning i arterier og/eller i store kar, mesenterisk vaskulær hypertrofi, mesanglial hypertrofi, neurodegenerative forstyrrelser og kognitive forstyrrelser, til for å gi en sedativ eller aksiolytisk effekt, for å dempe postkirurgiske katabolske forandringer og hormonelle responser på stress, for å redusere dødelighet og sykelighet etter myokardisk infarkt, behandling av tilstander relatert til de ovenfor angitte effektene som kan medieres med GLP-1 og/eller GLP-2 nivåer.

Foretrukket er tilstanden valgt fra slik som ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus, fedme, kalsitonin-osteoporose, hjertesvikt, svekket glukose metabolisme, IGT (svekket glukose toleranse), neurodegenerative sykdommer slike som Alzheimer’s og Parkinson sykdom, modulerende hyperlipidemi, modulerende tilstander assosiert med hyperlipidemi eller for å redusere VLDL, LDL og Lp(a) nivåer.

I et ytterligere aspekt angår foreliggende en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett, i enhetsdoseringsform, som innbefatter:

(a) blande sammen en farmasøytisk tablettformulering som beskrevet ovenfor heri,

(b) sammenpresse formuleringen fremstilt i løpet av trinn (a) for å danne den sammenpressede tabletten i enhetsdoseringsform.

I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett, enhetsdoseringsform, som innbefatter:

(a) sammenblande en farmasøytisk tablettformulering som beskrevet ovenfor heri,

(b) valsesammenpresse formuleringen fremstilt i løpet av trinn (a) (c) sammenpresse formuleringen fremstilt i løpet av trinn (b) for å danne den sammenpressede tabletten i enhetsdoseringsform.

I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett, i en enhetsdoseringsform, som innbefatter:

(d) sammenblande en farmasøytisk tablettformulering som beskrevet ovenfor heri,

(e) valsesammenpresse formuleringen fremstilt i løpet av trinn (a) med en sammenpressningskraft som innbefatter mellom 10 og 16 KN eller en hvilken som helst av de heri beskrevne foretrukne sammenpresningskreftene,

(f) sammenpresning av formuleringen fremstilt i løpet av trinn (b) for å danne den sammenpressede tabletten enhetsdoseringsform.

I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en 100 mg vildagliptin vedvarende frigivelses fast oral farmasøytisk doseringsform som er;

i-1) en fast oral farmasøytisk doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en aritmetisk midlere maksimum plasmakonsentrasjon av vildagliptin varierende fra ca 15.8 ng/ml /- 6.85 ng/ml til ca 173 ng/ml /- 52 ng/ml mellom ca 0.5 og ca 16 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform hos en pasient som ikke behandles med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori pasienten er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

i-2) en fast oral farmasøytisk doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en arimetisk midlere maksimum plasma konsentrasjon av vildagliptin varierende fra ca 26.3 ng/ml /- 13.1 ng/ml til ca 175 ng/ml /- 62.5 ng/ml mellom ca 0.5 og ca 16 timer etterfølgende administrasjon av nevnte doseringsform på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en ganger daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost innenfor 30 minutter av morgen administrasjon av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

i-3) en fast oral farmasøytisk doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en aritmatisk midlere maksimum plasma konsentrasjon av vildagliptin varierende fra ca 26.9 ng/ml /- 14.1 ng/ml til ca 186 ng/ml /-80.6 ng/ml mellom ca 0.5 og ca 16 timer etterfølgende administrasjon av nevnte doseringsform på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en ganger daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor nevnte studien) , og/eller

ii-1) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere AUC(0-inf)av vildagliptin varierende fra ca 1073 til ca 1825 ng•time/ml dvs 1449 ng•time/ml /- 376 ng•time/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

ii-2) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere AUC(0-24)av vildagliptin varierende fra ca 1001 til ca 1977 ng•time/ml dvs 1489 ng•time/ml /- 488 ng•time/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en ganger daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost innen 30 minutter av morgenadministrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

ii-3) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere AUC(0-24)av vildagliptin varierende fra ca 1103 til ca 2173 ng•time/ml dvs 1638 ng•time/ml /- 535 ng•time/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en ganger daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iii-1) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bære medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere tmaksav vildagliptin på 3.61 timer /-1.44 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iii-2) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere tmaksav vildagliptin på 2.59 timer /-1.4 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en ganger daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iii-3) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere tmaksav vildagliptin på 3.74 timer /-1.44 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

iv-1) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere Cmaksav vildagliptin på 205 ng/ml /- 47 ng/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 av den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iv-2) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere Cmaksav vildagliptin på 200 ng/ml /- 64 ng/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjoneb av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

iv-3) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere Cmaksav vildagliptin på 245 ng/ml /- 68 ng/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

v-1) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere % inhibering av DPP-IV aktivitet i løpet av 24 timer på 85.64% /- 12.76% etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

v-2) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere % inhibering av DPP-IV aktivitet i løpet av 24 timer på 87.78% /- 16.37% etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

v-3) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere % inhibering av DPP-IV aktivitet i løpet av 24 timer på 90.20% /- 7.35% etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

vi-1) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en farmakokinetisk profil i det vesentlige som angitt i figur 24, etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

vi-2) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en farmakokinetisk profil i det vesentlige som angitt i figur 25, etterfølgende oral administrasjonen av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjon av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

vi-3) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 100 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en farmakokinetisk profil i det vesentlige som angitt i figur 26, etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien).

Foretrukket innbefatter den faste 100 mg vildagliptin vedvarende frigivelses orale farmasøytiske doseringsformen en hydroksypropyl metylcellulose, foretrukket mellom 20% og 60%, mellom 30% og 50% eller mellom 34% og 46 % i forhold til vekt på en tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose.

Foretrukket innbefatter den faste 100 mg vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformen en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning, foretrukket mellom 20% og 60%, eller mellom 30% og 50% eller mellom 34% og 46% i forhold til vekt på en tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning.

Foretrukket innbefatter den faste 100 mg vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformen en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene.

Foretrukket innbefatter den faste 100 mg vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformen en farmasøytisk tablettformulering valgt fra de heri beskrevne formuleringene A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, eller L.

I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelsen en fast 150 mg vildagliptin vedvarende frigivelse oral farmasøytisk doseringsform som er;

i-a) en fast oral farmasøytisk doseringsform som innbefatter ca 150 mg av vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere maksimum plasma konsentrasjon av vildagliptin varierende fra ca 30.7 ng/ml /- 21.9 ng/ml til ca 223 ng/ml /- 77.3 ng/ml mellom ca 0.5 og ca 16 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori pasienten er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

i-b) en fast oral farmasøytisk doseringsform som innbefatter ca 150 mg av vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere maksimum plasma konsentrasjon av vildagliptin varierende fra ca 48.7 ng/ml /- 25.8 ng/ml til ca 223 ng/ml /- 99.7 ng/ml mellom ca 0.5 og ca 16 timer etterfølgende administrasjon av nevnte doseringsform på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

i-c) en fast oral farmasøytisk doseringsform som innbefatter ca 150 mg av vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere maksimum plasma konsentrasjon av vildagliptin varierende fra ca 44.6 ng/ml /- 28.5 ng/ml til ca 263 ng/ml /- 84.4 ng/ml mellom ca 0.5 og ca 16 timer etterfølgende administrasjon av nevnte doseringsform på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

ii-a) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere AUC(0-inf)av vildagliptin varierende fra ca 1346 til ca 3196 ng•time/ml dvs 2271 ng•time/ml /- 925 ng•time/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

ii-b) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere AUC(0-24)av vildagliptin varierende fra ca 1277 til ca 3207 ng•time/ml dvs 2242 ng•time/ml /- 965 ng•time/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

ii-c) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere AUC(0-24)av vildagliptin varierende fra ca 1643 til ca 3273 ng•time/ml dvs 2458 ng•time/ml /- 815 ng•time/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iii-a) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere tmaksav vildagliptin på 3.57 timer /-1.17 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iii-b) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere tmaksav vildagliptin på 2.87 timer /-1.59 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iii-c) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere tmaksav vildagliptin av 4.13 timer /-1.24 timer etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

iv-a) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere Cmaksav vildagliptin på 257 ng/ml /- 59 ng/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

iv-b) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere Cmaksav vildagliptin på 272 ng/ml /- 111 ng/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien) , og/eller

iv-c) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere Cmaksav vildagliptin på 308 ng/ml /- 91 ng/ml etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

v-a) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere % inhibering av DPP-IV aktivitet i løpet av 24 timer på 90.04% /- 11.91% etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

v-b) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere % inhibering av DPP-IV aktivitet i løpet av 24 timer på 90.4% /- 17.50% etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

v-c) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform tilveiebringer en aritmetisk midlere % inhibering av DPP-IV aktivitet i løpet av 24 timer på 91.64% /- 8.47% etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

vi-a) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en farmakokinetisk profil i det vesentlige som angitt i figur 24, etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, hos en pasient ikke behandlet med vildagliptin før nevnte administrasjon og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 1 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

vi-b) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en farmakokinetisk profil i det vesentlige som angitt i figur 25, etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 9 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient har blitt servert en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen administrasjonen av nevnte doseringsform (dag 9 i den ovenfor beskrevne studien), og/eller

vi-c) en fast oral doseringsform som innbefatter ca 150 mg vildagliptin fri base, eller en respektiv mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et bærer medium, nevnte doseringsform gir en farmakokinetisk profil i det vesentlige som angitt i figur 26, etterfølgende oral administrasjon av nevnte doseringsform, på dag 10 hos en pasient behandlet med nevnte doseringsform en gang daglig siden dag 1 og hvori nevnte pasient er under fastende betingelser (dag 10 i den ovenfor beskrevne studien).

Foretrukket innbefatter den faste 150 mg vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformen en hydroksypropyl metylcellulose, foretrukket mellom 20% og 60%, mellom 30% og 50% eller mellom 34% og 46 % i forhold til vekt på en tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose.

Foretrukket innbefatter den faste 150 mg vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformen en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning, foretrukket mellom 20% og 60%, eller mellom 30% og 50% eller mellom 34% og 46 % i forhold til vekt på en tørrvekt basis av en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning.

Foretrukket innbefatter den faste 150 mg vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformen en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne farmasøytiske tablettformuleringene.

Foretrukket innbefatter den faste 150 mg vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformen en farmasøytisk tablettformulering valgt fra de heri beskrenve formuleringene A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K eller L.

En hvilken som helst av de ovenfor beskrevne 100 mg eller 150 mg faste vildagliptin vedvarende frigivelse orale farmasøytiske doseringsformene hvori;

i) formulering er en matriksformulering som inneholder en farmasøytisk akseptabelt hydrofil polymer som kan retardere diffusjon av vildagliptin, ii) den faste orale farmasøytiske doseringsformen er en sammenpresset tablett, og eventuelt

iii) elueringshastigheten av vildagliptin ved 30 minutter etter starten av testen er mindre enn 30% ved utføring av skovlehjulmetoden.

“farmasøytisk akseptabel hydrofoil polymer som kan retardere diffusjon av en aktiv ingrediens” er kjent i litteraturen, f.eks hydroksypropyl-metylcelluose.

Eksperimentdetaljer

I. Farmasøytisk utvikling og fremstilling

A. Valgt formulering og fremgangsmåte

Sammensetning

En tørrblandings fremgangsmåte med valsesammenpresning ble utviklet for direkte sammenpresning, som vist i fremgangsmåte flytdiagram (Figur 1). To doseringsstyrker, 100 mg og 150 mg av vildagliptin, ble valgt for ytterligere utvikling og er vist i tabellene 2-1 og 2-2. Denne fremgangsmåten anvender en vanlig tørrblanding for de to styrkene.

Tabell 2-1 Sammensetning per 100mg doseringsform enhet for markedsformulering som inneholder 40% HPMC K100M

Produktnavn: vildagliptin Tab 100mg

Basis nummer/ Variant: 3768652.003

Tabell 2-2 Sammensetning per 150mg doseringsform enhet for markedsformulering inneholdende 40% HPMC K 100M

Produktnavn: vildagliptin Tab 150mg

Basis nummer/ Variant: 6001732.001

Fremgangsmåte

Den valgte fremstillingsfremgangsmåten er vist figur 2-1.

B. Formulering og alternative varianter

Flere formuleringsvarianter ble evaluert som mulige kliniske serviceformer (CSF) for å tilveiebringe den ønskede frigivelseshastighet profilen. Begrepet kliniske serviceformer (CSF) betyr en formulering tilpasset for administrasjon til en pasient. Flere typer av frigivelseshastighetsprofiler ble studert; særlig en langsom og en rask. Profilhastigheten ble bestemt ved mengden og type polymer valgt og/eller tablett teknologi. Markedsformuleringen (MF) som velges er en spesifikk sakte frigivelseshastighetsprofil (se Del I.A.) særlig tilpasset for et en gang daglig doseringsregime og fremstilling av sammenpressede tabletter. Eksempler på rask frigivelse hastighetsformuleringer er vist i Tabeller 2-3 til 2-7 og alternative formuleringer med langsom frigivelsesprofiler er vist i Tabeller 2-8 til 2-10.

Tabell 2-3 Sammensetning per 100mg doseringsformenhet for rask frigivelsesprofil som innneholder 20% HPMC K100LV

Produktnavn: vildagliptin Tab 100mg

Basis nummer/ Variant: 3768652.001

Form /størrelse /farge /merke: /hvit til off-white

Tabell 2-4 Sammensetning per 200mg doseringsform enhet for rask frigivelsesprofil som inneholder 20% HPMC K100LV Produktnavn: vildagliptin Tab 200mg

Basis nummer/ Variant: 3768660.002

Form /størrelse /farge /merke: /hvit til off-white

Tabell 2-5 Sammensetning per 200mg doseringsform enhet for rask frigivelsesprofil som inneholder 20% HPMC E10M

Produktnavn: vildagliptin Tab 200mg

Basis nummer/ Variant:

Form /størrelse /farge /merke: /hvit til off-white

Konsentrasjonen av HPMC E10M ble variert fra 20% til 35% for å matche måfrigivelseshastighetsprofilen. En kombinasjon av HPMC E10 (15%) og HPMC K100M (10%) ble også evaluert for frigivelseshastighet.

Tabell 2-6 Sammensetning per 100mg doseringsform enhet for rask frigivelsesprofil som inneholder X% polyoks

Produktnavn: vildagliptin Tab 100mg

Basis nummer/ Variant:

Form /størrelse /farge /merke: /hvit til off-white

Bi-lag tablett teknologi ble evaluert ved anvendelse av 50mg umiddelbar frigivelse (IR) tablett i ett lag, og en 150mg MR som det andre laget som vist i Tabell 2-7.

Tabell 2-7 Sammensetning per 200mg doseringsform enhet for bi-lag tablett som inneholder HPMC K100M

Produktnavn: vildagliptin Tab 200mg

Basis nummer/ Variant: NA

Form /størrelse /farge /merke: /hvit til off-white

Produktnavn: vildagliptin Tab 200mg

Basis nummer/ Variant: NA

Form /størrelse /farge /merke: /hvit til off-white

Mengden vildagliptin DS og HPMC K100M ble variert i hvert lag for å tilveiebringe en egnet frigivelseshastighetsprofil. For eksempel ble DS variert fra 25mg til 50mg (umiddelbart frigivelseslag) og 150mg til 175mg (modifisert frigivelseslag). Mengden HPMC K100M ble variert fra 29% til 40% (modifisert frigivelseslag).

En annen forklarende sakte frigivelsesvariant var reduksjon av HPMC konsentrasjon til 30%, med eller uten valsesammenpressing, som vist i Tabeller 2-8 og 2-9. Denne forandringen hadde ingen effekt på oppløsningsprofilen. Imidlertid fremviste 30% HPMC K100M en lavere strømningskvalitet, 0.21 og 0.37, for både ikke-vaslet sammenpresset og valset sammenpresset materiale, respektivt, sammenliknet med 40% HPMC K100M. Filming ble også observert i løpet av sammenpressing med 30% HPMC K100M.

Tabell 2-8 Sammensetning per 100mg doseringsform enhet med 30% HPMC Produktnavn: vildagliptin Tab 100mg

Basis nummer/ Variant: NA

Form /størrelse /farge /merke: 11mm FFBE (rund)/hvit til off-white

Tabell 2-9 Sammensetning per 150mg doseringsform enhet med 30% HPMC Produktnavn: vildagliptin Tab 150mg

Basis nummer/ Variant: NA

Form /størrelse /farge /merke: 17 x 6.7mm oval/hvit til off-white

Tabell 2-10 Sammensetning per 200mg doseringsform enhet for langsom frigivelsesprofil som inneholder 40% HPMC K100M

Produktnavn: vildagliptin Tab 200mg

Basis nummer/ Variant: 3768660.003

Form /størrelse /farge /merke: /hvit til off-white

Valg av formuleringer for fremstilling av kliniske varianter

De fire formuleringene valgt for ytterligere klinisk evaluering innbefatter begge typer frigivelseshastighetsprofil (langsom og rask) ved to doseringsstyrker (100mg og 200mg). Batch størrelsen var 4,000 tabletter (eller 3.1kg). Forhånds sammenpressing var påkrevet for å bemømte hardhet og/eller sprøhetskravene. Den langsomme formuleringen inneholdt 40% HPMC K100M som vist i Tabeller 2-1 og 2-10. Den raske formuleringen inneholdt 20% HPMC K100 LVP som vist i Tabeller 2-3 og 2-4.

Tabell 2-11 Klinisk batch sammendrag

Formuleringsbegrunnelse

1-[(3-hydroksy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril dvs vildagliptin DS (Legemiddel substans) er svært vannløselig (opp til 125mg/ml) og krever således polymerer som kan virke som vesentlige diffusjonsbarrierer for en dramatisk reduksjon i legemiddeloppløsning og diffusjon. En en gang daglig MR doseringsform vil trolig kreve et signifikant nivå av polymer tilsetning for å retardere legemiddeldiffusjon. I løpet av utviklingen har søkeren valgt monolitisk formulering med lav risiko for dosefall, som eliminerer beleggteknologier i favør av en matriksformulering. Etter intensive studier vedrørende sammenpressing, evne til å retardere diffusjons farmakokinetikk og farmakodynamiske studier og reguleringsmessige godkjenningskrav innsnevret søkeren valg av polymerer til hydrofile polymerer, særlig hydrokspropyl metyl cellulose (HPMC).

Hoved og kritiske funn i løpet av formuleringsutviklig

En kritisk eksipient er kontrollert frigivelsespolymeren, HPMC, som K100M kvaliteten. I løpet av CSF utvikling ble forskjellige kontrollert frigivelsespolymerer evaluert alene, eller i kombinasjon, for å oppnå den ønskede frigivelsesprofilen.

HPMC, K100M kvalitet, ga den beste matchen med den ønskede frigivelsesprofilen. Den “langsomme” formuleringen ble valgt etter evaluering på mennesker.

Som tidligere nevnt ble forhåndssammenpressing anvendt i løpet av den kliniske batch fremstillingen. Eksperimenter ble utført for ytterligere å evaluere CSF formuleringen og behovet for forhåndssammenpressing.

Sammenpressingsprofilen for CSF formuleringen som inneholder 40% HPMC er vist i figurene 3 og 4.

Dataene indikerer at oppløsningsprofilen og sprøheten kan forbedres med forhånds sammenpressing. Ytterligere studier ble utført for å forbedre sammenpressingsprofilen og for å unngå anvendelsen av forhåndssammenpressing.

Slik det er vist i Figur 5, ble 30% HPMC K100M evaluert til å forbedre sammenpressingsprofil. Effekten på tablettoppholdstid ble samtidig evaluert ved hastigheter fra 40 til 80rpm.

Det ble bestemt at en forbedring i sammenpressingsprofilen ble oppnådd ved anvendelse av valsesammenpressing. Slik det er vist i figurene 6 og 7, ble en Fitzpatrick (Chilsonator®, modell IR220) evaluert med interim pulverblandingen uten tilsetting av magnesiumstearat, ved økende sammenpressingskrefter.

Som det er vist i figurene 8 og 9, ble effektene av valsesammenpressing på oppløsningsprofilen studert med 40% HPMC K100M og sammenliknet med oppløsningsprofilen til den kliniske batchen. Det ble konkludert at valsesammenpresning ikke påvirket oppløsningsprofilen.

Valsesammenpressings fremgangsmåten ble skalert til en 50mm Bepex valsesammenpresser ved anvendelse av et lineært forhold utviklet for en 50mm Fitzpatrick valse sammenpresser (i pund/tomme enheter, modell IR520) og en 50mm Bepex (i KN enheter) valsesammenpresser. Som det er vist i figurene 10 og 11, ble effekten av økende sammenpressingskraft studert. Det ble konkludert at fremgangsmåten var skalerbar til en Bepex valsesammenpresser, og tablett hardheten ble ikke signifikant berørt av økende valsesammenpressingskraft (13-31KN), og valsesammenpressingsvalsehastighet (4-8rpm).

Oversikt over sammensetninger som inkluderer CSF i kliniske studier

Se del “B. Formulering og alternative varianter.”

C. Fremstillings fremgangsmåte

Alle variantene fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte flytskjemaet vist i Figur 1, unntatt når det gjelder varianter uten valsesammenpressing. En batch størrelse på opp til 12 kg ble anvendt. Legemiddelsubstans fra lot; 0223007, 0223008, 0223009 ble anvendt for alle batchene som ble fremstilt.

Beskrivelse og bestemmelse av testfremgangsmåtene

Effekten av valsesammenpressing ble evaluert med 30% og 40% HPMC. Valsesammenpressing ble anvendt for å øke tettheten i pulverblandingen før sammenpressing. Effekten av Fitzpatrick (Chilsonator®, modell IR220) valsesammenpresser på sammenpressingskraften var 500 til 10,000 pund/tommer i en pulverblanding som inneholder 40% HPMC, er vist i figurene 12 og 13.

Data indikerer at med økende valsesammenpresningskraft fører dette til en reduksjon i tabletthardhet. Slik det er vist i figur 14 ga valsesammenpresningskrefter større enn 5,000 pund/tomme (eller 43.75 KN) tabletter med en sammenpresningsprofil verre enn CSF uten vaslesammenpresning eller forhåndssammenpressing.

Effekten av valsesammenpressing og tablettskjørhet er vist i figur 14.

Nøkkelseksjonskriterier og begrunnelse for endelig fremgangsmåte

Nøkkelkriterie den endelige fremgangsmåten basrt på oppløsningsprofilen. Siden en PK/sikkerhetsstudie ble utført in vivo ved anvendelse av 100mg, 150mg og 200mg tabletter var formuleringen som inneholder 40% HPMC K100M ønskelig. Valse sammenpressing ble tillagt til fremgangsmåten for å forbedre sammenpressingsprofilen. Slik det er vist i figurene 17 og 18 var oppløsningsprofilen for valsesammenpresset materiale ikke forskjellig fra CSF oppløsningsprofilen. ”The Japanese Ministry of Health” har gitt 40mg/kg som en daglig inntaksgrense for HPMC K100M. Det er å forstå at grensen for det daglige inntaket gir et reguleringsmessig hinder for 1-[(3-hydroksy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril MF.

De fysiske egenskapene til de forskjellige pulverblandingene er vist i Tabeller 2-12 og 2-13.

Tabell 2-12 Fysiske egenskaper til valsesammenpresset pulverblanding (Fitzpatrick)

Tabell 2-13 Fysiske egenskaper til valsesammenpresset pulverblanding (Bepex)

Anvendelse av valsesammenpressing indikerer en økning i pulverstrømningskvaliteten og en økning i bulktetthet. Dette ble begrenset av valsesammenpressingskraften, hvor tabletter fra 5,000 pund/tomme og 10,000 pund/tomme kraft fremvist en dårlig sprøhet på 0.6% og > 10%, respektivt (100mg tabletter).

Effekten av valsesammenpressing på siktanalysen er vist i figurene 19 og 20. Alt valsesammenpresset materiale ble screenet ved anvendelse av en 18 mesh sikt. Valg av siktstørrelse ble gjort som en måte for partikkelstørrelsekontroll og vil bli ytterligere evaluert i løpet av Lab Phase FMI.

Utstyr anvendt

Tabell 2-14 Prosessutstyr

Uttalelse eller oppskalleringspotensiale og robusthet i sluttprosessen

Tabell 2-15 IPC sammendrag for vildagliptin 100mg MR som inneholder 40% HPMC med valsesammenpressing (400mg tablett vekt, 11mm FFBE)

Tabell 2-16 IPC sammendrag for vildagliptin 150mg MR som inneholder 40% HPMC med valsesammenpressing (600mg tablett vekt, 17 x 6.7mm oval)

Valsesammenpressing forbedret bulkpulverstrømning og sammenpressingsprofil uten anvendelse av forhåndsammenpressing. Det akseptable hardhetsområdet var 10 til 13Kp og 11 til 25Kp for 100mg og 150mg tablettene, respektivt. Laminering ble observert ved sammenpressingskrefter større enn 18 KN for 150mg tabletten.

Formuleringen synes ikke å være oppholdstid sensitiv. Labfase FMI aktiviteter vil starte avhengig av bekreftelse på FMI tablett form og størrelse for 100mg styrken.

II. Analytiske undersøkelser for stresstester av varianter

A. Elaborering av analytiske fremgangsmåter

Undersøkelser og relaterte substanser

Undersøkelsen av vildagliptin og kvatifisering av nedbrytningsprodukter av vildagliptin ble utført med en gradient HPLC metode [AM54001B(AS6105)]. Prøven ble ekstrahert med metanol og fortynnet til målkonsentrasjon ved anvendelse av 10:90 metanol/ acetonitril og deretter kromatografert ved anvendelse av en reversfase HPLC metode med UV deteksjon ved 210 nm.

Legemiddelfrigivelse

Oppløsning av vildagliptin fra seks 100mg vildagliptin tabletter ble bestemt under test betingelser elaborert i Tabell 3-1 Prøver oppnådd ble analysert ved anvendelse av en isokratisk omvendt fase HPLC metode [AM50161A(AS6105)] med UV deteksjon ved 2010 nm. Samme eksperiment har blitt gjort for 150mg og 200mg tabletter.

B. Analytiske resultater

Stabilitetsprotokoll

De tekniske og kliniske batchene av langsom og raske formuleringer av CSF ble stabilitetstestet og stabiliteten ble overvåket opptil 12 måneder. Stabiliteten av tekniske batcher av MF varianter, 100mg og 150mg ble samtidig utført som vist i protokollen, Tabell 3-2.

Tabell 3-2 Legemiddelprodukt stabilitet – lagringsbetingelser og testintervall batcher TRD-1926-078A(100mg), og TRD-1926-078B (150mg); [pakning: HDPE, CR hette, 1g desiccant].

[ ] Eventuell testing

Stabilitetsresultater

m

W

K

W

R

)

R

Spesifikasjoner

Foreløpige analytiske spesifikasjoner ble brukt i spesifikasjoner i løpet av tidlig utvikling av vildagliptin 25mg, 50mg og 100mg tabletter [AS6105B].

III. Konklusjoner

En klinisk serviceform (CSF) ble utviklet for å tilveiebringe en “langsom” frigivelsesprofil som inneholder 40% HPMC K100M som kontrollert frigivelsepolymer. En direkte sammenpressings pulverblanding ble utviklet for 100mg og 150mg styrker. Det ble bestemt at anvendelse av valsesammenpressing forbedret sammenpressingsprofilen og bulkpulverstrømmen av CSF. Valsesammenpressing fremviser en oppløsningsprofil tilsvarende CSF (som ble testet in vivo på mennesker). Formuleringen synes ikke å være påvirket av valsesammenpressings valsehastighet, eller oppholdstid ved sammenpressing.

For CSF 100mg, 150mg og 200mg styrker er stabilitetsdata tilgjengelig opp til 12 måneder ved 25<o>C/60%RH og 30<0>60%RH. Utseende, undersøkelse, enhet og oppløsningsdata ble funnet å være innenfor spesifikasjonsgrensene etter 12 måneder ved 30<o>C/60%RH. Disse dataene støtter en 24 måneders retest periode med spesifikasjonen “lagres ikke over 25<o>C” for 100mg, 150mg og 200mg modifisert frigivelsestabletter. Sammensetningen av vildagliptin 150mg modifisert frigivelsestabletter er innbefattet med 100mg og 200mg styrker. Derfor forventes stabiliteten til 150mg tabletter å være den samme som 100mg og 200mg styrker. Således blir en retest periode tilsvarende den for 100 og 200mg styrker utført for 150mg tabletter. Stabilitetsprofilen til 100mg og 150mg tabletter fremstilt ved valsesammenpressing etter 6W, 40<o>C/75%RH ble funnet å være sammenliknbar med den til CSF formuleringer. Således synes stabiliteten ikke å være påvirket av inklusjon av valsesammenpresningstrinnet i fremstillingsprosessen.

Den valsesammenpressede formuleringen som inneholder 40% eller 30% HPMC K100M har blitt valgt.

Foretrukne formuleringer er beskrevet i tabellen nedenfor:

Oppfinnelsen er blitt beskrevet på en alternativ måte og det er å forstå at terminologien som er blitt anvendt er tiltenkt som en beskrivelse snarere enn en begrensning.

Helt klart er mange modifikasjoner og variasjoner av foreliggende oppfinnelse mulig i lys av beskrivelsen ovenfor. Det er derfor å forstå at innenfor omfanget av vedlagte krav kan oppfinnelsen utøves forskjellig fra det som spesifikt er beskrevet.

Eksempel A : Mekanisk belastning (partikkelstørrelsesfordeling)

Materialet i det ønskede partikkelstørrelsesområdet kan fremstilles fra en hvilken som helst form av LAF237 f.eks amorf form eller krystallinsk form, med mekanisk belastning. Denne belastningen kan medieres ved støt, skjær eller sammenpressing. I det mest kommersielt tilgjengelige maleutstyret skjer en kombinasjon av disse prinsippene. For LAF237 blir foretrukket et mekanisk støt eller jetmaling anvendt. Den mest foretrukne mekaniske støtmøllen kan utstyres med forskjellige typer slåinnretninger, sikter, linere eller med nålplater. For vår fremgangsmåte blir en støtmølle med plateslåinnretninger og en åpningssikt 5 * 2.5 cm anvendt. Slåhastigheten bør være variabel mellom 20 og 100 m/s (som periferal hastighet) som tilpasses til en hvilken som helst batch til batch variasjon. I vårt tilfelle blir en periferal hastighet av slåinnretningen på ca 40 - 50 m/s anvendt.

Farmakokinetisk og farmakodynamisk studie:

AUC areal under konsentrasjon tid kurven

AUC0-tareal under plasma konsentrasjon-tid kurven fra tid null til det siste kvantifiserbare datapunktet t [ng*time/ml]

AUC0-infeller areal under plasma konsentrasjon-tid kurven fra tid null til uendelig AUC (0-∞)[ng*time/ml]

BAPK bioanalyse og farmakokinetikk del

Cmaksmaksimum plasma konsentrasjon

CRF saksrapport / avlest form

CRO Klinisk forskningsorganisasjon

CV Variasjonskoeffisient

ECG Elektrokardiogram

DPP-4 dipeptidyl peptidase 4; dipeptidyl peptidase IV

FMI Endelig markedsavbildning

GLP-1 glukagon-liknende peptid 1

ICH Internasjonalt harmoniseringsorgan

IRB Internasjonalt vurderingsstyre

LAF237 Vildagliptin

LC-MS/MS Væske kromatografi-masse spektrometri/masse spektrometri LOQ Kvantifiseringsgrense

o.d. En gang daglig

PD Farmakodynamikker

PK Farmakokinetikk

p.o per os / med munn / oralt

QC Kvalitetskontroll

SOP Standard operasjonsfremgangsmåter

SD standard avvik

tmaksTid for å nå Cmaks

t1⁄2Eliminerings halveringstid

Vd/f fordelingsvolum, korrigert for absolutt biotilgjengelighet Studiesynopser og bestemmelsesprotokoll

Tittel på studiet: En randominert, åpen merket, tre periode, krysset studie for å evaluere farmakokinetikker, farmakodynamikker, sikkerhet og toleranse, av to nye LAF237 100mg og 150mg modifiser frigivelse formuleringer hos pasienter med type 2 diabetes.

Formål:

Primært formål

● Å evaluere de farmakokinetiske profilene (enkel og multipel dose) etter oral administrasjon av to doseringsstyrker (100mg og 150mg) av en modifisert frigivelses formulering av LAF237 hos pasienter med type 2 diabetes.

● Å evaluere effekten av en modifisert frigivelses formulering av LAF237 ved to doseringsstyrker (100mg og 150mg) (enkel og multipel dose) på DPP-IV aktivitet.

● Å evaluere sikkerhet og toleranse av de modifisert frigivelses formuleringene etter oral administrasjon i 7 dager til pasienter med type 2 diabetes.

Sekundært formål

● Å evaluere effekten av en modifisert frigivelses formulering av LAF237 ved to doseringsstyrker (100mg og 150mg) på glukose profilen etter 7 dagers behandling.

● Å sammenlikne farmakokinetiske profiler av modifisert frigivelse formuleringer av LAF237 ved to doseringsstyrker når de gis med og uten en ADA frokost.

Design: Denne studien er en enkelt senter, randomisert, åpen merket, tre-periode, krysset designstudie. Totalt 27 pasienter med type 2 diabetes (både hannkjønn og hunnkjølnn) innrulleres. Hvert subjekt deltar i en 28 dagers screening periode, tre grunnlinjeperioder, tre 11-dagers behandlingsperioder separert med to 7-dager utvaskningsperioder og en studie som fullfører evalueringen.

Subjektene randomiseres til følgende tre behandlingssekvensgrupper under William’s design.

● Behandling A:

o Dag 1: 100mg LAF237 MR OD, enkel dose

o Dag 3-10: 100mg LAF237 MR OD, i 8 dager

o Dag 11-17: utvasking

● Behandling B:

o Dag 1: 150mg LAF237 MR OD, enkel dose

o Dag 3-10: 150mg LAF237 MR OD, i 8 dager

o Dag 11-17: utvasking

● Behandling C:

o Dag 1: 50mg LAF237 BID, to doser

o Dag 3-10: 50mg LAF237 BID, i 8 dager

o Dag 11-17: utvasking

Pasienter som mottok metformin behandling blir påkrevd å stoppe å ta metformin i minst 21 dager før dosering på dag 1. På kvelden på Dag -1 går alle pasientene som tilfredsstiller alle inklusjon/eksklusjons kriterier ved screening (Dag -28 til -2) inn i studiesenteret for verifikasjon av inklusjon/eksklusjons kriterier, grunnlinjeevalueringer og etterfølgende randomisering til en av tre sekvenser. Pasientene holdes hjemme til morningen på Dag 3 (48 timer etter den første dosen av LAF237 er gitt).

På dag 1 i hver behandlingsperiode mottar pasientene den første dosen av LAF237 fulgt av en over natten fasting i 10-12 timer. De fortsetter å faste i 5 timer etter dosering. Pasienter tas ut fra settet etter Dag 3 morgendosen av LAF237 med studie legemiddel medisinering, instruksjoner på hvordan legemidlet skal administreres hjemme i løpet av ute-pasient behandlingsdagene (Dag 3 til 7) og en doserings dagbok.

Den modifiserte frigivelsesformuleringen av LAF237 (100mg og 150mg) ble administrert en gang daglig før frokost og 50mg LAF237 ble administrert to ganger daglig, en før frokost og en etter middag. En doseringsdagbok holdes av pasientene for alle ikke-hjemme dosende.

Pasientene returnerer til stedt på morgenen på Dag 5 for førdose farmakokinetisk prøveoppsamling. De blir ved stedt i minst 10 timer før Dag 8 morgendosen av LAF237 og holdes hjemme til morgenen på Dag 12 (48 timer etter Dag 10 dosen gis). På dag 9 serveres pasientene en ADA frokost i løpet av 30 minutter av morgen dosen av LAF237.

Måltidstidspunkter for alle hjemmedagene blir strengt etterfulgt. Frokost blir servert i løpet av 30 minutter av morgen dosen, unntatt når det gjelder dagene 1 og 10 når pasientene faster i 5 timer etter dosering. Lunsj, middag og snacks blir servert 5, 10 og 12 timer etter dose, respektivt.

Antall subjekter: 27 pasienter med type 2 diabetes (hannkjønn og hunnkjønn)

Kriterier for inklusjon:

● Hannkjønn og hunnkjønn (postmenopausal, kirurgisk steril eller ved anvendelse av dobbelt barriere metode for prevensjon) type to diabetes pasienter mellom 20 og 65 års alder.

● Hb1Ac område mellom 6.5 og 9%.

● Kroppsmasse indeks mellom 22 – 40 kg/m<2>.

● Pasienter må være legemiddelnaive overfor diabetes medisineringer eller overfor metformin behandling.

● Pasienter må være i stand til å fullføre en 3 ukers utvasking av foreliggende metformin behandling. Pasienter vil overvåke FPG hjemme og si fra til PI hvis verdiene overskrider 250mg/dl.

● Pasienter må ikke ta reseptbelagte eller ikke-reseptbelagte medikamenter.

● Pasienter må ha en fastende blodglukose på 7.0 – 12.2 mmol/dl (100-240 mg/dl) ved screening og ved førdose på dag 1.

● Pasienter på diuretiske midler eller cyklisk hormon behandling må være på stabil dose (minst 3 måneder før screening) og den opprettholdende dosen må justeres i løpet av studien.

● Alle subjekter må være i stand til å gi skrevet informert samtykke før deltakelse i studien.

Kriterier for eksklusjon:

● Historie med type 1 diabetes mellitus, diabetes som er et resultat av bukspyttkjertelskade, eller sekundære former av diabetes f.eks Cushing’s syndrom og acromegali.

● Anvendelse av thiazolindioner i de forutgående 3 måneder.

● Historie med ketoacidose.

● Behov for insulin i løpet av de foregående 3 måneder.

● Signifikante samtidige sykdommer eller komplikasjoner ved diabetes.

● Fastende triglyserider >5.1 mmol/L (>450 mg/dL) i løpet de siste 4 uker.

● Behandling med systemiske steroider.

● Pasienter med en hvilken som helst historie med gastrointestinal kirurgi f.eks delvis tarmreseksjoner, delvis mavereseksjoner, etc.

Undersøkelseslegemidler:

LAF237 100mg MR (heri beskrevet foretrukket modifisert frigivelse MR formulering ) LAF237 150mg MR (heri beskrevet foretrukket modifisert frigivelse MR formulering) LAF237 50mg (som beskrevet i US “provisional” patentsøknad nr 60/604274)

Varighet på behandling: 46 dager total studielengde, som inkluderer utvaskingsperioder.

Behandling A (LAF237100mg MR OD): Enkel dose behandling på dag 1 og 8 dager med multippel dosebehandling som starter på dag 3.

Behandling B (LAF237150mg MR OD): Enkel dose behandling på dag 1 og 8 dager med multippel dosebehandling som starter på dag 3.

Behandling C (50mg BID): BID dose behandling på dag 1 og 8 dager med multippel dosebehandling som starter på dag 3.

To 7 dagers utvaskingsperioder mellom behandlingene ovenfor.

Bestemmelser og evalueringer:

Bakgrunn, demografi og administrative bestemmelser

● Inklusjon/eksklusjonskriterier; Relevant medisinsk historie/foreliggende medisinske betingelser: screening, gjennomgang av grunnivå.

● Demografi: screening

● Fysisk undersøkelse: screening, grunnivå, sluttstudie

● Hepatitt gjennomgang, HIV gjennomgang: screening

● Alkoholtest, legemiddel gjennomgang, urin kotinin: screening, grunnivåer ● Graviditetstest: screening, grunnivå, sluttstudie

● Legemiddel administrasjons forhistorie: hver gang studielegemiddel administreres

● Måltidsgjennomgang: dag 1, 2, 8, 9, 10 og 11.

● Studiefullføringsinformasjon: sluttstudie

● Kommentarer: hvis nødvendig

Sikkerhets og tolererbarhetsbestemmelser

● Vitale tegn og kroppsmålinger

o Kroppshøyde: screening

o Kroppsvekt: screening, grunnlinje, sluttstudie

o Kroppstemperatur: screening, grunnlinje, sluttstudie

o Blodtrykk, pulshastighet: screening*, grunnlinje*, førdose og 1, 6, 12 og 24 timer etter dosering på dag 1, 2, 8, 9 og 10; slutt av studie (Bemerk: målinger er i rykkleie, eller ryggleie og etter 3 min ståing hvis indikert med en *asterisk)

● ECG evaluering: screening, grunnlinje, sluttstudie

● Hematologi; Blodkjemi; urinalyse: screening, grunnlinje, sluttstudie

● Uheldige effekter; samtidige medisineringer/signifikante ikke-legemiddel behandlinger: fra tidspunktet for første administrasjon av studie legemiddel til studieslutt.

Farmakokinetiske bestemmelser

● Blodoppsamling (2 ml blod per prøve, heparin rør (plasma)):

På dag 1, 9*,10: førdose, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8,10,12,14,16,24,36, og 48 timer etter dosering

På dag 5 og 8: førdose.

*Prøver samles opp 24 timer etter dosering på dag 9. Dag 10 førdoseprøven vil også tjene som Dag 924 timer prøven

● Analysesubstanser, media og fremgangsmåter: LAF237 i plasma vil bestemmes med LC-MS-MS med LOQ ved 2ng/ml.

● PK parametre: AUC0-t, AUC(0-∞), Cmaks, tmaks, t1⁄2, og Cmaks/AUC(0-t)vil evalueres for hver behandlingsperiode.

Farmakodynamiske bestemmelser

DPP-IV aktivitet vil måles på dag 1, 9 og 10.

● Blod oppsamling (1 ml blod per prøve, EDTA rør (plasma)):

På dag 1, 9* og 10: førdose, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36 og 48 timer etter dose

*Prøver samlet opp til 24 timer etter dosering på dag 9. Dag 10 førdose prøve vil også tjene som Dag 924 timer prøve.

Glukose prøver på dag 9.

Blodoppsamling (2 ml blod per prøve, natriumfluorid rør (plasma))

Etterfølgende morgendose- 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5 (før lunsjmåltid), 5.5, 5.75, 6, 6.5, 7, 8, 9.75 (før kveldsdose og før middagmåltid), 10.25, 10.75, 11, 11.25, 11.5, 12, 12.5, 13, 14, 16 og 24 timer etter dose.

Statistiske metoder

Prøvestørrelse: Prøvestørrelsen bestemmes basert på en to ensidet t-test ved 5% signifikansnivå (Chen et. al.1997) for PK parametere. Når testreferanse forholdet er lik 0.95 bør en prøvestørrelse på 24 subjekter minst 88% effekt til å bemøte bioekvivalens kriterie, dvs å ha 90% CI for testreferanse forholdet til en biotilgjengelighetsmåling som inneholder bioekvivalensområde på (0.8, 1.25) hvis intrasubjekt CV ikke er større enn 0.20, eller 72% effekt hvis intrasubjekt CV er lik 0.25. Intrasubjekt CV verdier anvendt i prøvestørrelse bestemmelse avledes fra en tidligere studie av tilsvarende formulering (LAF237A2214) på friske subjekter hvori den største observerte intrasubjekt CV er rundt 0.20 for Cmaks.

Statistisk analyse: En analyse av varians (ANOVA) ble utført på log-transformert AUC og Cmaks data ved anvendelse av ”PROC MIXED SAS” prosedyren. Varianskilden inkluderer i ANOVA modellen er sekvens, subjekt (sekvens), periode og behandling, med subjekt (sekvens) som randomisert effekt. Anvendelse “ESTIMATE” uttalelsen til “PROC MIXED SAS” prosedyren blir kontrasten konstruert mellom test og referansebehandlingene for å oppnå p-verdien, den estimerte midlere differansen, et 90% konfidensintervall (CI) for log-skala test-referanse forskjell. Anti-log verdier for den estimerte midlere differansen og 90% CI utgjør forholdet mellom geometriske middelverdier og 90% CI for det virkelige testreferanse forholdet. Resultatet av sammenlikning er tabulert.

For sammenlikning av biotilgjengelighet mellom MR OD og IR BID, vil testen være MR OD og referansen er IR BID. LAF237 AUC og Cmaks sammenliknes mellom de to behandlingene ved ANOVA.

PD sluttpunktene analyseres ved hjelp av den samme ANOVA modellen som beskrevet ovenfor.

Legemiddeladministrasjon

På dagene 1, 3, 5, 8, 9 og 10 blir studiemedisinering administrert ved studiesenter personalet med 240 ml vann mellom 0700 og 0800, etter minst 10-timer faste. Alle subjektene doseres innenfor et maksimum på 1-time intervall. Subjektene må instrueres ikke å tygge medisineringen, men svelge den hel. Undersøkningspersonalet må sjekke munnen til hvert subjekt for å forsikre om at medisineringen svelges. Med mindre det utføres en studiebestemmelse må subjektene hvile rolig i oppstående posisjon de neste 4 timene. Med unntak av Dag 1 og 10 når det første måltidet serves 5 timer etter dose blir en ADA frokost servert i løpet av 30 minutter av dosering.

I løpet av behandling C mottar pasientene kveldsdose på 50mg LAF23730 minutter før middag.

Generelle studiebetingelser og begrensninger

Definisjon av studiefase

Screening

"Screening" er definert som bestemmelser gjort i 2 til 28 dager før initiering av studien (dvs før dagen før første dosering, Dag 1) for å bestemme berettigelsen for deltakelse i studien. Potensielt berettigede subjekter hvis screening undersøkelser viser noen diskvalifiserende abnormaliteter kan ha undersøkelsen gjentatt EN GANG hvis undersøkende personale ønsker å innrullere subjektet.

Grunnlinje

Hvis ikke ennå hjemmeværende kan subjektet være på studiestedt minst 10-timer før dosering i hver eksperimentperiode. "Grunnlinje" er definert som perioden til et subjekts kontinuerlige tilstedeværelse ved studiefasiliteten til 30 minutter før administrasjon av studielegemidlet (dvs Dag -1). Grunnlinje aktiviteter inkluderer sikre bestemmelser, slik det er angitt i studie synopsis og på bestemmelsesprotokollen

Behandlingsperioder

Hver behandlingsperiode inkluderer førdose aktiviteter (i løpet av 30 minutter før dosering), legemiddel administrasjon, etterdose evalueringer inntil 24 timer etter dosering, og – hvis passende – utvaskingsperiode til førdose av etterfølgende behandlingsperiode.

Sluttstudie

Sluttstudie evalueringer vil utføres på siste dag av behandlingsperioden, før studiesettet forlates.

Hjemmeværende og legedekning

Pasientene er på studiesentret i minst 10 timer før administrasjon av studielegemiddel på dag 1 til en time etter studielegemidlet er administrert på dag 3. Pasienter returnerer til studiesenteret på morgenen på dag 5 for førdose blodoppsamling. Pasienter sendes hjem minst 10 timer før studielegemidlet administreres på dag 8 til 48 timer etter Dag 10 morgendose av LAF237 mottas.

Tilstedeværelse av lege på stedet forventes i minimum de første 2 timer etter dosering i løpet av hver periode. En lege skal være tilgjengelig på alle andre tidspunkter i løpet av studien.

Diett, fluid og andre begrensninger

I løpet av rekrutering, informert samtykke gjennomgang og grunnlinjeperiode blir subjektet informert og minnet om følgende begrensninger:

● Ingen anstrengende fysiske øvelse (f.eks, vekttrening, aerobics, fotball) i 7 dager før dosering til etter slutten av studieevaluering.

● Diett bør være fri for rødt kjøtt i minst 72 timer før studieinngang til slutten av studien.

● Ingen alkohol i 72 timer før dosering til etter slutt på studieevalueringen.

● Inntak av xanthin (f.eks koffein) inneholdende mat eller drikke må avsluttes 49 timer før dosering. Konsumpsjon av slik mat og drikke (dvs kaffe, te, soda, sjokolade) tillates ikke på noe tidspunkt når subjektet er hjemme. Hvis et avvik finner sted i løpet av hjemmeperoiden må dette noteres på kommentar CRF siden.

På alle hjemmedagene, unntatt Dag 1 og 10, mottar pasienten studielegemiddel 30 minutter før en ADA frokost og en over natten fasting i 10 timer. På dag 1 og 10 blir ikke frokost servert.

I løpet av behandling C mottar pasientene også kveldsdose av studielegemidlet 30 minutter før middag. Testlegemidlet bør administreres med 240 ml (8 fl oz) vann. Ikke noe fluidinntak bortsett fra fluid gitt på tidspunktet for legemiddelinntak tillates fra 2 timer før til 2 timer etter dosering. Ellers bør subjektene ha et fluidinntak på minst 200 ml hver 4 timer i løpet av våkentid i tillegg til fluid tatt med måltider og medisinering.

I løpet av dagene hjemme blir lunsj og middag servert 5 timer og 10 timer etter dose, respektivt, og større snacks serveres 12 timer etter dose.

Subjekter følger en standard vekt opprettholdende diet mens de er hjemme og på dager de ikke er hjemme. Ikke noe annen mat konsumeres på noe tidspunkt i løpet av innetiden. Subjekter bør konsumere hele måltidet. Måltider bør være tilsvarende i kaloriinnhold og fordeling for alle subjektene på doseringsdagen.

Når måltid og blodprøvetaknings tidspunkter faller sammen blir blod tatt FØR måltidet.

Inntak av xanthin (f.eks koffein) inneholdende mat eller drikke må avsluttes 48 timer før dosering. Konsumpsjon av slik mat og drikke (dvs, kaffe, te, soda og sjokolade) er ikke tillatt på noe tidspunkt mens subjektene er hjemme. Hvis et avvik finner sted i løpet av hjemmeperioden må dette noteres på kommentar CRF siden.

Bakgrunn, demografi og administrative bestemmelser Inklusjon/eksklusjonskriterier

Subjektseleksjon må etableres ved å gå gjennom alle standard inklusjon/eksklusjons kriteriene. En relevant gjennomgang (f.eks sjekkliste) må lagres ved dokumentasjonskilden ved studiestedet. Motstand mot noen inngangskriterier ekskluderer subjektet fra innrullering i studiet med mindre det godkjennes spesielt av ansvarlige personer.

Legemiddeladministrasjons gjennomgang

Dato og tid for dose administrasjon gås gjennom i legemiddel administrasjons inngangsdelen i CRF og – hvis nødvendig – på blodoppsamlings CRF siden for farmakokinetikker og farmakodynamikk evalueringer.

Måltidsgjennomgang

Dato og startstidspunkt for måltidskonsumpsjon gås gjennom i passende del av CRF for alle hjemmedagene.

Studiefullføringsinformasjon

Informasjon vedvørerende dato for siste gang subjektet tok legemiddel, subjektets ferdiggjøring eller avslutning av studien og grunn for avslutning av studien noteres på studiefullførings CRF siden.

Farmakokinetikk bestemmelser

Blod oppsamling: Alle blodprøver tas ved enten venepunktering eller en iboende kanyle innsatt i en underarmvene.

LAF237: For hver protokoll LAF237 prøve, samle opp en 2 ml blodprøve i et natrium eller lithium heparin rør på tidspunkter spesifisert i bestemmelsesprotokollen.

Håndtering av blodprøver

Umiddelbart etter at hver blodprøve er tatt blir den invertert forsiktig flere ganger for å forsikre om at inneholdsstoffene i røret blandes (f.eks antikoagulant). Unngå forlenget prøvekontakt med gummihette. Plasser røret stående opp i en testrørholder (f.eks omgitt av is eller ved romtemperatur) til sentrifugering. I løpet av 15 minutter, sentrifuger prøven mellom 3 og 5°C i 15 minutter ved ca 2500 rpm. Overfør alt tilgjengelig plasma til et polypropylen skrukorkrør og frys ned til -70°C eller lavere i løpet av 60 minutter fra venepunktering.

Analysemetoder

Analyserte forbindelser, medier og metoder: LAF237 i plasma med LC-MS-MS; LLOQ ved 2 ng/ml.

Farmakodynamiske bestemmelser: Alle blodprøver blir tatt enten ved direkte venepunktering eller ved en iboende kanyle innsatt i en underarmvene fra hver pasient.

Glukose: For hver protokoll glukose prøve, saml opp en 2 ml blodprøve i et natrium flourid (grå topp) rør på tidspunkter spesifisert i bestemmelsesprotokollen. Sentrallaboratoriet som anvendes for analyse av plasma glukose prøver har ikke blitt bestemt på dette tidspunktet. Idet dette bestemmes angir et protokoll supplement prøvehåndtering og dataoverføringsprosedyrer.

DPP-IV: DPP-IV målinger utføres av Novartis Laboratoriet. For hver protokoll prøve oppsamlet for DPP-4 enzymatisk analyse, saml opp en 1 ml blodprøve i et rør som inneholder kalium EDTA. Inverter forsiktig flere ganger for å blande innholdsstoffene i røret. Unngå forlenget prøvekontakt med gummihette. Plasser røret oppadstående i holder omgitt is til sentrifugering. I løpet av 15 minutter etter oppsamling, sentrifuger prøven mellom 3 og 5<o>C i 15 mins ved ca 2500 rpm. Overfør alt tilgjengelig plasma til en polypropylen skrukork mikrorør og frys ned til -70<o>C eller lavere i løpet av 60 minutter fra venepunktering.

For merking og transportinstruksjoner, se Del B, Underdel 9.

Data analyse

Analyse av data vil gjøres under retningslinjer fra Novartis personnel.

Generelle statistiske overveielser

Prøvestørrelsebestemmelse

Prøvestørrelsen bestemmes basert på en to ensidig t-test ved 5% signifikansnivå (Chen et. al.1997 - Chen KW, Chow SC, Li G (1997). ”A note on sample size determination for bioequivalence studies with higher-order crossover designs”. J Parmarcokin, Biopharm. 25: 753-765.) for PK parametere. Når testreferanseforholdet er lik 0.95 muliggjøres en prøvestørrelse på 24 subjekter minst 88% effekt for å bemøte bioekvivalenskriteriet dvs å ha 90% CI for test-referanse forhold til en biotilgjengelighets måling innbefattet i bioekvivalensområdet på (0.8, 1.25) hvis intrasubjekt CV ikke er større enn 0.20, eller 72% effekt hvis intrasubjekt CV er lik 0.25. Intrasubjekt CV verdier blir som anvendt i prøvelsestørrelse bestemmelse avledes fra en tidligere studie av tilsvarende formulering [LAF237A2214] på friske subjekter i den største observerte intrasubjekt CV er rundt 0.17 for Cmaks.

Bakgrunn, demografi og administrativ dataanalyse

Foreskreven statistikk blir tilveiebrakt for bakrunn og demografiske variable slike som alder, vekt, helse, kjønn og rase.

Relevant medisinsk historie, verserende medisinske betingelser, resultater av laboratorie screeninger, legemiddeltester og annen relevant informasjon listes.

Sikkerhet og toleransedataanalyse

Alle subjektene som mottar minst en behandling inkluderes i sikkerhets og toleranseevalueringen.

Farmakokinetisk dataanalyse

Alle fullførende subjekter inkluderes i farmakokinetikk dataanalysen

Farmakokinetiske variable

Følgende farmakokinetiske parametre evalueres for hver testperiode: AUC0-t, AUC(0- ∞), Cmaks, tmaks, t1⁄2, og Cmaks/AUC(0-t).

Biofluid konsentrasjoner uttrykkes i masse per volumeneter. Alle konsentrasjoner under kvantifiseringsgrensen eller som mangler data merkes som sådan i konsentrasjons data opplistingene. Konsentrasjoner under kvantifiseringsgrensen behandles som null i statistikksammendrag og for beregning av farmakokinetiske parametre.

Deskriptive statistikker av farmakokinetiske parametre inkluderer middelverdi, SD, og CV, min og maks. Når en geometrisk middelverdi er tilstede blir den angitt som sådan. Et område av verdier er presentert for utvalgte variable. Siden tmaksgenerelt evalueres ved en ikke-parameter metode blir medianverdier og områder gitt for denne parameteren.

Farmakokinetiske parametre bestemmes basert på ikke-sammenliknbare metoder anvendt av ”WinNonlin Pro”.

Statistiske metoder for farmakokinetiske analyser

En variansanalyse (ANOVA) utføres på log omdannede AUC og Cmaks data ved anvendelse av ”PROC MIXED SAS” prosedyren. Varianskildene inkludert i ANOVA modellen er sekvens, subjekt (sekvens), periode og behandling, med subjekt (sekvens) som randomiserende effekt. Ved anvendelse av ”ESTIMAT” utsagnet til “PROC MIXED SAS” prosedyre blir kontrast konstruert mellom test og referansebehandlinger for å oppnå p-verdien, estimert midlere differanse, et 90% konfidensintervall (CI) for log-skala test-referanse differanse. Anti-log verdier av den estimerte midlere differansen og 90% CI utgjør forholdet mellom geometriske middelverdier og 90% CI for det virkelige test-referanse forholdet. Resultatene fra sammenlikningen tabulleres.

For sammenlikning av biotilgjengelighet mellom MR OD og IR BID, er test behandlingen MR OD og referansen er IR BID. LAF237 AUC og Cmaks blir sammenliknet mellom de to behandlingene med ANOVA.

Farmakodynamisk dataanalyse

Alle subjekter som fullfører forsøket med evaluerbare farmakodynamiske (PD) målinger inkluderes i dataanalysen.

Farmakodynamiske variabler

Følgende glukose parametere kan avledes fra behandlingssammenlikning:

AUE areal under effekt-tid kurven fra tid 0 til siste tilgjengelige observasjon med linear-trapesiodal regelen

Emaksmaksimal effekt (minimum verdi)

tmakstid for første forekomst av maksimal effekt

For ikke å miste data fra subjekter på grunn av maglende data anvendes alogritmen under for å ersatte manglende verdier:

● Hvis den første eller eller siste observasjonen til et subjekts avlesning mangler da kan de erstattes med den andre eller den foregående observasjonen.

● Hvis en observasjon mangler i en serie av ikke-manglende observasjoner, da kan den manglende verdien erstattes med resultatet av en lineær regresjon basert på naboene.

● Hvis to etterfølgende observasjoner mangler da blir avlesningen fullstendig ignorert.

Statistiske metoder for farmakodynamisk analyse

Glukose parametere analyseres ved anvendelse av samme ANOVA modell som beskrevet ovenfor for statistisk analyse av PK parametere.

I tillegg blir topunktsvis sammenlikning av glukose konsentrasjon utført ved anvendelse av samme ANOVA modell som beskrevet ovenfor.

Resultater:

Farmakokinetiske resultater (beskrevet på figurene 24, 25, 26)

Resultater:

Farmakodynamiske resultater (beskrevet på figurene 21, 22, 23)

Claims

Patentkrav

1.

En farmasøytisk tablettformulering, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter per enhetsdoseringsform f.eks per tablett følgende ingredienser:

a) en forbindelse som en aktiv ingrediens, hvori forbindelsen er

c) en hydroksypropyl metylcellulose med en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når til stede i en 2% løsning;

og eventuelt et fyllstoff og/eller et smøremiddel.

2.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at i enhetsdoseringsformen er vektforholdet mellom vildagliptin og et hvilket som helst av dets tilsvarende farmasøytisk akseptable salter og vekten hydroksypropyl metylcellulose 0,16 til 2,5.

3.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at i enhetsdoseringsformen er vektforholdet mellom vildagliptin og et hvilket som helst av dets tilsvarende farmasøytisk akseptable salter og vekten hydroksypropyl metylcellulose 0,3 til 1,16.

4.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at i enhetsdoseringsformen er vektforholdet mellom vildagliptin og et hvilket som helst av dets tilsvarende farmasøytisk akseptable salter og vekten hydroksypropyl metylcellulose 0,4 til 1.

5.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter:

(a) 15-55% i forhold til vekt på tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt fyllstoff; og eventuelt

(b) 0,1-10% i forhold til vekt på tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt smøremiddel.

6.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 5, k a r a k t e r i s e r t v e d at mengden av det farmasøytisk akseptable fyllstoffet er 25-45 % i forhold til vekt på tørrvektbasis.

7.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 5, k a r a k t e r i s e r t v e d at mengden av det farmasøytisk akseptable smøremidlet er 0,1-3% i forhold til vekt på tørrvektbasis.

8.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,

k a r a k t e r i s e r t v e d at fyllstoffet er laktose og/eller mikrokrystallinsk cellulose og/eller smøremidlet er magnesiumstearat.

9.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 8, k a r a k t e r i s e r t v e d at laktosen er til stede i en mengde på fra 1% til 8%.

10.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen er en krystallform av vildagliptin eller et hvilket som helst av dets farmasøytisk akseptable salter.

11.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, k a r a k t e r i s e r t v e d at relativt til vekten av formuleringen:

(a) er vildagliptin eller den tilsvarende mengde av et hvilket som helst av dets farmasøytisk akseptabelt salter til stede i en mengde på fra 15% til 35% i forhold til vekt;

(b) er hydroksypropyl metylcellulose til stede i en mengde på fra 30% til 50% i forhold til vekt;

(c) er mikrokrystallinske cellulose til stede i en mengde på fra 25% til 35% i forhold til vekt; og

(d) er magnesiumstearat til stede i en mengde på fra 0,1% til 3% i forhold til vekt.

12.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter per 600 mg tablett følgende ingredienser:

(a) 1-[(3-hydroksy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på ca.150 mg, eller den tilsvarende mengde av dets farmasøytisk akseptable salt;

(b) en hydroksypropyl metylcellulose i en mengde på ca.240 mg, hvori hydroksypropyl metylcellulosen har en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når tilstede i en 2% løsning;

(c) en mikrokrystallinsk cellulose i en mengde på 180 mg;

(d) en laktose i en mengde på ca.24 mg; og

(e) et magnesiumstearat i en mengde på 6 mg.

13.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter per 400 mg tablett følgende ingredienser:

(a) 1-[(3-hydroksy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde på ca.100 mg; (b) en hydroksypropyl metylcellulose i en mengde på ca.160 mg, hvori hydroksypropyl metylcellulosen har en tilsynelatende viskositet på 80,000 cP til 120,000 cP (nominell verdi 100,000 cP) når til stede i en 2% løsning;

(c) en mikrokrystallinsk cellulose i en mengde på 120 mg;

(d) en laktose i en mengde på ca 16 mg; og

(e) et magnesiumstearat i en mengde på 4 mg.

14.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at relativt til vekten av formuleringen:

(a) er vildagliptin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til stede i en mengde på fra 15% til 35% i forhold til vekt;

(b) er hydroksypropyl metylcellulosen til stede i en mengde på fra 30% til 50% i forhold til vekt;

(c) er den mikrokrystallinske cellulosen til stede i en mengde på fra 25% til 45% i forhold til vekt; og

(d) er magnesiumstearatet til stede i en mengde på fra 0,1% til 3 % i forhold til vekt.

15.

Farmasøytisk multilagstablett, k a r a k t e r i s e r t v e d at den farmasøytiske tablettformuleringen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 representerer et av tablettlagene.

16.

Farmasøytisk multilagstablett ifølge krav 15, k a r a k t e r i s e r t v e d at det ytterligere inneholder et glitazon eller metformin.

17.

Farmasøytisk multilagstablett ifølge krav 16, k a r a k t e r i s e r t v e d at det ytterligere laget er en umiddelbar frigivelsesformulering som inneholder et glitazon.

18.

Farmasøytisk multilagstablett ifølge krav 16 eller 17,

k a r a k t e r i s e r t v e d at glitazonet er pioglitazon eller rosiglitazon.

19.

Farmasøytisk tablett, k a r a k t e r i s e r t v e d at den oppnås ved sammenpressing av en farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18.

20.

Farmasøytisk tablett, k a r a k t e r i s e r t v e d at den oppnås ved sammenpressing av en farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvori den farmasøytiske tablettformuleringen gjøres til gjenstand for valsesammenpressing før sammenpressing til tablett.

21.

Farmasøytisk tablett ifølge krav 20, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter 100 mg vildagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori tabletthardhetsområdet er mellom 10 til 13Kp.

22.

Farmasøytisk tablett ifølge krav 20 k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter 150 mg vildagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori tabletthardhetsområdet er mellom 11 til 25Kp.

23.

Farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 eller farmasøytisk tablett ifølge et hvilket som helst av kravene 16 til 22,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter minst et ytterligere terapeutisk middel.

24.

Farmasøytisk tablettformulering eller farmasøytisk tablett ifølge krav 23,

k a r a k t e r i s e r t v e d at minst et ytterligere terapeutisk middel er et antidiabetisk middel.

25.

Farmasøytisk tablettformulering eller farmasøytisk tablett ifølge krav 24,

k a r a k t e r i s e r t v e d at det antidiabetes midlet er valgt fra pioglitazon, rosiglitazon, metformin.

26.

Farmasøytisk tablettformulering eller farmasøytisk tablett ifølge krav 23,

k a r a k t e r i s e r t v e d at minst et ytterligere terapeutisk middel er en angiotensin II antagonist eller et statin.

27.

Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett, i enhetsdoseringsform,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter trinnene:

(a) å blande en farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 og 23 til 26;

(b) å sammenpresse formuleringen fremstilt i trinn (a) for å danne en sammenpresset tablett i enhetsdoseringsform.

28.

Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett, i enhetsdoseringsform,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter trinnene: (a) å blande en farmasøytisk tablettformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 og 23 til 26;

(b) å valsesammenpresse formuleringen fremstilt i trinn (a); og

(c) å sammenpresse formuleringen fremstilt i trinn (b) for å danne den sammenpressede tabletten i enhetsdoseringsform.

29.

Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett, i enhetsdoseringsform,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter:

(b) å valsesammenpresse formuleringen fremstilt i trinn (a) med en sammenpressingskraft som innbefatter mellom 10 og 16 KN; og

30.

Anvendelse av en tablettformulering ifølge kravene 1 til 26 for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander, valgt fra ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus, artritt, fedme, allograft transplantasjon, kalsitonin-osteoporose, hjertesvikt, svekket glukosemetabolisme, IGT (svekket glukose toleranse), neurodegenerative sykdommer slike Alzheimers sykdom og Parkinson sykdom, modulerende hyperlipidemi, modulerende tilstander assosiert med hyperlipidemi eller for å redusere VLDL, LDL og Lp(a) nivåer, kardiovaskulære eller renale sykdommer, f.eks diabetisk kardiomyopati, venstre eller høyre ventrikulær hypertrofi, hypertrofisk medial fortykkelse i arterier og/eller i store kar, mesenterisk vaskulær hypertrofi, mesanglial hypertrofi, neurodegenerative forstyrrelser og kognitive forstyrrelser, for å fremstille et sedativ eller anksiolytisk effekt, for å dempe postkirurgiske katabolske forandringer og hormonelle responser overfor stress, for å redusere dødelighet og sykelighet etter myokardisk infarkt, behandling av tilstander relatert til de ovenfor angitte effektene som kan medieres av GLP-1 og/eller GLP-2 nivåer for å inhibere dipeptidyl peptidase IV aktiviteten hos et subjektet.

31.

Anvendelse ifølge krav 30, hvori tilstanden er ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus.

32.

Anvendelse ifølge krav 30, hvori tilstanden er fedme, artritt eller kalsitonin-osteoporose.

33.

Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 30 til 32, hvori den farmasøytiske tabelttformuleringen er for anvendelse i kombinasjon med en terapeutisk effektiv dose av et anti-diabetesmiddel, artritt legemiddel aller anti-fedmelegemiddel.