JP2015091864A - 放出が改良された１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（ｓ）−カルボニトリル製剤 - Google Patents

放出が改良された１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（ｓ）−カルボニトリル製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】十分な硬度／破砕性、許容される崩壊時間、低い水分感受性、向上した安定性、許容される溶解パターンおよび処置される患者における向上した薬物動態特性を有する錠剤へと圧縮、好ましくは直接圧縮され得る医薬錠剤製剤の提供。【解決手段】本発明は、単位投与形、例えば錠剤当たりに下記の成分:(ａ)式：【化１３】(式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)を有する、有効成分としての化合物またはその医薬上許容される塩、(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、(ｃ)微晶質セルロース、および(ｄ)ステアリン酸マグネシウムを含む医薬錠剤製剤を提供する。【選択図】 なし

Description

本発明は、真性糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病、肥満、関節炎、骨粗鬆症および他の疾病を予防または処置するのに有用なジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(ＤＰＰ−IV)を含有する徐放性製剤に関する。
ＤＰＰ−IVは、血漿中のグルカゴン様ペプチド−Ｉ(ＧＬＰ−Ｉ)の不活性化を阻害し、その内分泌作用を増強することから、真性糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病、肥満、関節炎、骨粗鬆症および他の疾病を処置するのに有用な薬剤である(ＷＯ０２／０６２,７６４、ＷＯ０１／５５１０５、ＷＯ０２／０２５６０)。
しかしながら、詳細に後述するように、生体におけるＤＰＰ−IV活性の強い阻害がいつも好ましいわけではない。
例えば、ＤＰＰ−IV阻害剤がサブスタンスＯによる血管拡張(vasodialation)作用を増強すること、および慢性副鼻腔炎患者の鼻粘膜のＤＰＰ−IV活性と鼻粘膜上の炎症細胞の密度の間には逆の関係があるので、慢性副鼻腔炎を処置する際にはＤＰＰ−IV活性が上昇したことが報告されている(例えば、FASEB J., 2002, 16:1132-1134)。よって、慢性炎症を併発している糖尿病患者においてＤＰＰ−IV活性を強力に阻害するのは、炎症の悪化を招くことから望ましくないと考えられる。
ＤＰＰ−IVによるＧＬＰ−Ｉからの代謝産物であるＧＬＰ−Ｉ(９−３６)アミドは血糖レベルを低下させることから、選択的ＤＰＰ−IV活性はグルコースホメオスタシスに重要であることが報告されている(Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002, 282:E873-E879)。
さらに、インターフェロン−αを用いたＣ型肝炎患者の治療では、重篤な鬱病および不安症が血清ＤＰＰ−IV活性の低下に関係することが報告されている(例えば、Mol. Psychiatry, 2001, 6:475-480)。
イン・ビボＤＰＰ−IV活性の強力な阻害は生体にいつも好ましいわけではないという現状から、本発明者らはＤＰＰ−IV活性を適宜阻害し、優れた利便性またはコンプライアンスも得られる製剤を開発する必要があると考えた。
本発明者らは本明細書で、これらのことを目的に、放出改良型／徐放性１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン(ＩＮＮ)としても知られる)製剤を開示する。処置される患者の治療の質を高めるためには、ビルダグリプチンを含む放出改良型／徐放性(ＭＲ)製剤の開発が必要である。ビルダグリプチンは、II型糖尿病の血糖制御の改善を目的に指示される、経口活性のあるジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤である。
ＬＡＦ２３７は、ＷＯ００／３４２４１の実施例１に具体的に開示されている。ＬＡＦ２３７はＷＯ００／３４２４１または国際特許出願ＥＰ２００５／０００４００(出願番号)に記載のようにして製剤することができる。
ビルダグリプチンは水分に敏感なので、市販製剤(Market Formulation, MF)の開発の際には製品の安定性に重点が置かれる。加水分解がビルダグリプチンの主な分解経路である。ビルダグリプチンの安定性は錠剤の初期水分含量、水分内在率の高い賦形剤および錠剤中に存在する賦形剤の量(薬剤含有率％)に左右されることが知られている。現在有効とされているビルダグリプチン製剤は、薬剤含有率２５％のＤＣ(直接圧縮)錠剤である。
ビルダグリプチンが水に敏感であることを考慮して、臨床提供型(Clinical service form, CSF)および市販製剤(ＭＦ)の開発は、直接圧縮法など、水を使用する必要のない技術を中心に企図されてきた。
ビルダグリプチンはカテゴリーIIに分類されていることから、特殊な取扱い手腕は必要としない。
ビルダグリプチン原体(drug substance, DS)は、水分に敏感であり、厳重な包装が必要である。現在の再試験データでは、２５℃で３０か月の保存である。
患者の薬剤計画への遵守は投与頻度に間接的に関係する、すなわち、１日２回(ＢＩＤ)投与計画よりも１日１回(ＯＤ)投与計画でより良い遵守が見られることがよく知られている。ビルダグリプチンに関して現在入手可能なデータの大多数は、ＢＩＤで与えられたビルダグリプチンの即放(ＩＲ)製剤に基づく試験から得られたものである。
５０mg ＩＲ ＢＩＤ用量をＯＤ型改変放出用量に代えると、患者にとっての投与の便宜性と患者の処置のための革新的(inovative)ＯＤ製剤という二重の利点が得られる。
本発明は、十分な硬度／破砕性、許容される崩壊時間、低い水分感受性、向上した安定性、許容される溶解パターンおよび処置される患者における向上した薬物動態特性を有する錠剤へと圧縮、好ましくは直接圧縮され得る医薬錠剤製剤を提供する。医薬錠剤製剤はまた、例えば、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤に使用することもできる。
ＷＯ０２／０６２,７６４ ＷＯ０１／５５１０５ ＷＯ０２／０２５６０ ＷＯ００／３４２４１ 国際特許出願ＥＰ２００５／０００４００
FASEB J., 2002, 16:1132-1134 Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002, 282:E873-E879 Mol. Psychiatry, 2001, 6:475-480
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)式：
Figure 2015091864
(式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
を有する、有効成分としての化合物またはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)微晶質セルロース、および
(ｄ)ステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤を提供する。
本発明はまた、４００mg錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)約１００mg量のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩
(ｂ)約１６０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
(ｃ)１２０mg量の微晶質セルロース、
(ｄ)約１６mg量のラクトース、および
(ｅ)約４mg量のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤を提供する。
本発明はまた、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)式：
Figure 2015091864
(式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
を有する、有効成分としての化合物またはその医薬上許容される塩、および
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む医薬錠剤製剤を提供する。
プロセスフロー。この図面は選択された製造プロセスを示す。 即放および徐放の溶解特性 ４０％ＨＰＭＣを含有するＣＳＦ製剤のビルダグリプチンＭＲ １００mg錠剤圧縮特性 ４０％ＨＰＭＣを含有するＣＳＦ製剤のビルダグリプチンＭＲ １００mg錠剤破砕性 ローラー圧密と滞留時間の効果(３０％ＨＰＭＣ、１００mg錠剤)。圧縮特性を改良するため、３０％ＨＰＭＣを評価した。同時に、錠剤滞留時間の効果を４０〜８０rpmの速度で評価した。 １００mg錠剤硬度に対するローラー圧密の効果。Fitzpatrick(Chilsonator,モデルＩＲ２２０)を、ステアリン酸マグネシウムを添加しない中間粉末ブレンドで、圧密力を上昇させて評価した。 １５０mg錠剤硬度に対するローラー圧密の効果。Fitzpatrick(Chilsonator,モデルＩＲ２２０)を、ステアリン酸マグネシウムを添加しない中間粉末ブレンドで、圧密力を増強して評価した。 １００mg ＭＲ溶解特性に対するローラー圧密の効果。溶解特性に対するローラー圧密の効果は４０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍで検討し、臨床バッチの溶解特性と比較した。 １５０mg ＭＲ溶解特性に対するローラー圧密の効果。溶解特性に対するローラー圧密の効果は４０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍで検討し、臨床バッチの溶解特性と比較した。 Bepexローラーコンパクターを用いたビルダグリプチン１００mgの硬度に対するローラー圧密の効果。圧密力増強の効果を検討した。 Bepexローラーコンパクターを用いたビルダグリプチン１００mg錠剤に対するローラー圧密の効果。圧密力増強の効果を検討した。 １００mg錠剤に対するローラー圧密の効果。４０％ＨＰＭＣを含有する粉末ブレンドに対する圧密力５００〜１０,０００lb／inでのFitzpatrick (Chilsonator, モデルＩＲ２２０)ローラーコンパクターの効果。 １５０mg錠剤に対するローラー圧密の効果。４０％ＨＰＭＣを含有する粉末ブレンドに対する圧密力５００〜１０,０００lb／inでのFitzpatrick (Chilsonator, モデルＩＲ２２０)ローラーコンパクターの効果。 １００mg錠剤破砕性に対するローラー圧密の効果。ローラー圧密力が５,０００lb／in(または４３.７５KN)より大きいと、ローラー圧密または予備圧縮なしのＣＳＦよりも圧縮特性の悪い錠剤となった。 １００mg錠剤の場合のＨＰＭＣ濃度および滞留時間に対するローラー圧密の効果。 １５０mg錠剤の場合のＨＰＭＣ濃度および滞留時間に対するローラー圧密の効果。 １００mg錠剤の溶解特性。 １５０mg錠剤の溶解特性。 ふるい分け分析に対するローラー圧密の効果。 ふるい分け分析に対するローラー圧密の効果。 ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬力学的結果。 ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬力学的結果。 ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬力学的結果。 ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬物動態学的結果。 ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬物動態学的結果。 ＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬物動態学的結果。
発明の詳細な説明
用語
「ＤＰＰ−IV阻害剤」とは、ＤＰＰ−IV[ＩＵＢＭＢによる分類；ＥＣ３.４.１４.５]の酵素活性を阻害する化合物を意味する。この化合物はペプチジルまたは非ペプチジルのいずれかであり得る。ＤＰＰ−IV阻害剤がその阻害活性を保持している限り、この形態は生体に投与した前後で異なっていてもよい。すなわち、ＤＰＰ−IV阻害剤は、生体内で代謝により構造変化を受けた後にＤＰＰ−IV阻害活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、ＤＰＰ−IV阻害剤は、イン・ビボ生理条件下で酵素、胃酸などとの反応により活性型へ変化される「プロドラッグ」であってもよい。また、ＤＰＰ−IV阻害活性は、例えば、Raymond et al. (Diabetics, 1998, 47:1253-1258)の方法を用いることで確認することができる。
ＤＰＰ−IV阻害剤の具体例としては、次のようなものが挙げられる。
(１)式：
Figure 2015091864
(式中、環Ａは置換されていてもよい５〜１０員芳香環であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同じであっても異なっていてもよく、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環式基であり；Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−(Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である)；ＬはＷＯ０２／０６２７６４に記載されている二価炭化水素基である)
の化合物である。
式(Ｉ)で表される化合物は、無水または水和物質、ならびにプロドラッグであり得る。
式(Ｉ)で表される化合物の好適な例としては、次の化合物がある。
化合物Ｉ−ａ
環Ａが、
１)シアノ基；
２)それぞれカルバモイル基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基(好ましくは、エチル)またはＣ２−１０アルケニル基(好ましくは、エテニル)；
３)置換されていてもよいヒドロキシル基(好ましくは、カルボモイル基、カルボキシル基および２−５Ｃアルコキシカルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル)；ヒドロキシル基；７−１３Ｃアラルキルオキシ基(好ましくは、ベンジルオキシ)から選択される１〜３個の置換基を有し得る１−１０Ｃアルコキシ基(好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ))(より好ましくは、カルバモイルメトキシ)；
４)アシル基(好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチル)、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルから選択される１〜３個の置換基を有し得るＣ１−６アルキル)−カルバモイル(好ましくは、メチルカルバモイル(methycarbamoyl)、エチルカルバモイル(ethycarbamoyl)、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル(好ましくは、シクロプロピルカルバモイル)、Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル(好ましくは、ベンジルカルバモイル)、ヒドロキシルで置換されていてもよい窒素含有複素環−カルボニル(好ましくは、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル)、Ｃ１−６アルキルスルホニル(好ましくは、メチルスルホニル)、Ｃ１−６アルキルスルフィニル(好ましくは、メチルスルフィニル)、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル(好ましくは、メトキシカルボニル)、およびチオカルバモイル)；
５)置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、カルバモイルアミノ(carbamoylamnino))；
６)チオール基(好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい１−１０Ｃアルキルチオ基(好ましくは、メチルチオ))；
７)置換されていてもよい複素環式基(芳香族複素環式(theterocyclic)基(好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル(tetrasolyl)、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル)または非芳香族複素環式基(好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアキシアロール(5-oxothiaxialole)３−イル)、これらはそれぞれ、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(好ましくは、メチル、トリフルオロメチル)、カルボキシル基、２−８カルコキシ(calkoxy)カルボニル(好ましくは、エトキシカルボニル)、シアノ基、カルボアモイル(carboamoyl)基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ２−１０アルカノイルアミノ(alkanoylamnio)基(例えば、アセチルアミノ(acetylamnio)、イソペンタノイルアミノ(isopentanoylamnio)、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ(carbonylamnio)基(例えば、メトキシカルボニルアミノ(methoxycarbonylamnio))、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルアミノ(carbamoylamnio)基(例えば、メチルカルバモイルアミノ(methylcarbmoylamino)、ジメチルカルバモイルアミノ(dimethylcaramoylamino))、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基(例えば、ベンゾイルアミノ(benzoylamnio))、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ(carbonylamnio)基、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−シクロアルキル−カルボニルアミノ(carbonylamnio)、ジメチルスルホニルアミノ(dimethylsulfonylamnio))、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ基(例えば、メチルスルホニルアミノ、ジメチル(diemthyl)スルホニルアミノ)、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ(arylsulfonylamnio)基およびＣ１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ(carbanoylamnino)基(例えば、メトキシカルバモイルアミノ(methoxycarbamoylamnio))から好ましく選択される１または２個の置換基を有し得る)；
８)アミジノ基から選択される１または２個の置換基を有し得るベンゼン環から選択される１または２個の置換を有し得るベンゼン環であり；Ｒ１が、４−１０Ｃアルキル基(好ましくは、イソブチル、ネオペンチル)または４−１０シクロアルキルアルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル)であり；Ｒ２が、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素)およびＣ１−６アルキル(好ましくは、メチル)から選択される１または２個の置換基を有し得る６−１４Ｃアリール基(好ましくは、フェニル)であり；Ｘが結合であり；ＬがＣ１−１０アルキレン(好ましくは、−ＣＨ２−)である、化合物。
化合物Ｉ−ｂ
環Ａが、
１)それぞれ２−８Ｃアルコキシカルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)またはカルバモイル基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基(好ましくは、エチル)またはＣ２−１０アルケニル基(好ましくは、エテニル)；
２)置換されていてもよいヒドロキシル基(好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい、１−１０Ｃアルコキシ基(好ましくは、メトキシ)；より好ましくは、カルバモイルメトキシ)；
３)アシル基(好ましくは、カルバモイル、チオカルバモイル、カルボキシル)；
４)置換されていてもよい複素環式基(芳香族複素環式基(好ましくは、フリル、チエニル(rhienyl)、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル(tetrasolyl)、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル)または非芳香族複素環式基(好ましくは、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、これらは、Ｃ１−６アルキル基(好ましくは、メチル)、カルボキシル基、２−８Ｃアルコキシカルボニル基(好ましくは、エトキシカルボニル)、シアノ基、カルバモイル基、アミノ(amnio)基、モノ−またはジ−Ｃ２−１０アルカノイルアミノ(alkanoylamnino)基(例えば、アセチルアミノ(acetylamnio)、イソペンタノイルアミノ)、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ(carbonylamnio)基(例えば、メトキシカルボニルアミノ(methoxycarbonylamnio))、カルバモイルアミノ(carbamoylamnio)基、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルアミノ(carbamoylamnio)基(例えば、メチルカルバモイルアミノ(methylcarbamoylamnio) 、ジメチルカルバモイルアミノ基)、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ(carbonylamnio)基(例えば、ベンゾイルアミノ)、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基(例えば、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ)、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ(arylsulfonylamnio)基およびＣ１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例えば、メトキシカルバモイルアミノ(mehtoxycarbamoylamino))
から選択される１または２個の置換を有し得るベンゼン環であり；Ｒ１が、４−１０Ｃアルキル基(好ましくは、イソブチル、ネオペンチル)または４−１０Ｃシクロアルキルアルキル基(好ましくは、シクロプロピルメチル)であり；Ｒ２が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１−１０Ｃアリール基(好ましくは、ブチル)であり；Ｘが−ｏ−であり；ＬがＣ１−１０アルキレン(好ましくは、−ＣＨ２−)である、化合物。
式(Ｉ)で表されるＡ化合物の中でも、特に１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ(Ｓ)−ピロリドン；１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル；２−[３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル[−１,３−チアゾール−４−カルボニトリル；２−[３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸；２−[３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド；２−[３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；(Ｅ)３−[３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]−２−プロペンアミド；(Ｅ)−３−[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]−２−プロペンアミド；３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセタミドが好ましい。
(２)ＷＯ９５／１５３０９などに記載されている、式
Figure 2015091864
(式中、ｆは１または２であり；ｇは０、１または２であり；Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−(Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基である)であり；Ｒは水素原子、シアノ基、−ＣＨＯ、−Ｂ(ＯＨ)２、Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｒ３)、ＣＣ−Ｒ４、またはＣＨ＝Ｎ−Ｒ５(Ｒ４は水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、または−ＣＯＲ３(Ｒ３は上記のものと同じ意味を示す)であり、Ｒ５はフェニル基、ヒドロキシル基、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３、またはベンジルオキシ基(Ｒ３は上記のものと同じ意味を示す)である)であり；Ａは置換されていてもよいアミノ酸残基を示す)
で表される化合物。
式中、Ｒ３で表されるＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチル、２,２−ジメチルブチル(dimentylbutyl)、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ａで示される「置換されていてもよいアミノ酸残基」のアミノ酸残基は、これらのアミノ酸からα−またはβ−アミノ酸を構成するカルボキシル基のＯＨが除かれている基を含む。
ここで、α−アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン(lycine)、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、オルニチン、ホモシステインなどが挙げられる。
β−アミノ酸としては、例えば、β−アラニン、β−アミノシクロプロパン酸、β−アミノシクロ酪酸、β−アミノシクロペンタン酸、β−アミノシクロヘキサン酸、β−アミノシクロヘプタン酸、β−アミノシクロオクタン酸が挙げられる。β−アミノ酸は、アミノ酸を構成する炭素鎖に不飽和結合を有していてもよい。
上記のようなα−およびβ−アミノ酸はＤ型、Ｌ型およびＤＬ型のいずれであってもよいが、天然種のＬ型が好ましい。
前記アミノ酸残基はアミノ酸を構成するアミノ基に、またはアミノ酸の側鎖に１または２個の置換基を有していてもよい。
前記「アミノ基上で置換されている」とは、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基および置換されていてもよいピペリジニル基を含む。
「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ４−１２シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基(好ましくは、フェニル基)、Ｃ７−１５アラルキル基(好ましくは、ベンジル基、フェネチル基)、およびアダマントリル基、二環式[２,２,１]ヘプチル基、ビシクロ[３,１,１]ヘプチル基などが挙げられる。
この炭化水素基は置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換としては、例えば、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素)；シアノ基；アシル基で置換されていてもよいヒドロキシル基；ヒドロキシメチル基；１〜３個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環式基で一置換または二置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、「アシル基で置換されていてもよいヒドロキシル基」上のアシル基としては、例えば、前記の化合物Ｉ−ａの環Ａ上の置換基(substitutent)として例示されているものが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル基またはナフチル基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基としては、例えば、ピリジイル(pyridiyl)基、ピリミジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基などが挙げられる。
このＣ６−１４アリール基および複素環式基は置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素)；シアノ基；ニトロ基；Ｃ１−６アルキル基；１〜３個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；カルボキシル基；カルバモイル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基(好ましくは、メタンスルホニル基)；およびＣ１−６アルキル基で一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル基(好ましくは、ジメチルアミノスルホニル(diemethylaminosulfonyl)基)が挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基(substitutent)としては、５−ニトロ−２−ピリジルアミノ基、５−シアノ−２−ピリジルアミノ基、２−ピリミジルアミノ基、２−ピラジルアミノ基などが特に好ましい。
前記「置換されていてもよいピペリジニル基」の置換基(substitutent)としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基；ヒドロキシメチル基；前記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環式基で一置換または二置換されていてもよいアミノ基」で例示されている「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい複素環式基」が挙げられる。この置換基の数は、例えば、１〜３個である。
前記「アミノ酸の側鎖上の置換基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシル基、１〜３個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、アシル基、および置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
ここで、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基などが挙げられる。
この炭化水素基は置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、アミノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基(好ましくは、アセチルアミノ基)、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、複素環式基(好ましくは、ピリジル基)などが挙げられる。
前記「アシル基」は好ましくは、置換されていてもよい窒素含有複素環式カルボニル基である。「置換されていてもよい窒素含有複素環式」としては、窒素含有複素環(例えば、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素、塩素、臭素)から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、(好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなど)、シアノ基、ニトロ基、１〜３個のハロゲン原子(好ましくは、フッ素)で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例えば、トリフルオロメチル基)、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基で一置換または二置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシ基およびＣ１−６アルキル−オキシカルボニル基である。
前記「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としては、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基および窒素含有複素環式基(好ましくは、ピリジル)から選択される１〜３個の(1 tom 3)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基などが挙げられる。これらの置換基は、アミノ酸の側鎖上にあるヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基と結合していてもよい。
式(II)で示される化合物の好適な例としては、式：
Figure 2015091864
で表される(２Ｓ)−１−{{{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}−２−シアノ−ピロリジン(ＤＰＰ−７２８)(ＷＯ９８／１９９９８に記載)、式：
Figure 2015091864
で表される(２Ｓ)−１−{[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル}−２−シアノ−ピロリジン(１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル)(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチンとしても知られる)(ＷＯ００／３４２４１に記載)、(２Ｓ)−１−{{{２−[(ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル}アミノ}−アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＷＯ０２／３０８９０に記載)、(２Ｓ)−１−{{{２−[(ピリジン−２−イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}−２−シアノ−ピロリジンおよび(Ｓ)−１−{１−[５−(Ｎ,Ｎ’−ジメチルアミノスルホニル)−２−ピリジルアミノ]−２−メチル−プロピルアミノ}アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル(Ｋ−３６１)(ＷＯ０２／５１８３６に記載)などのＮ−(Ｎ’−置換グリシル)−２−シアノ−ピロリジン誘導体；式
Figure 2015091864
で表されるＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリン(Ｐ３２／９８)、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン(isoeuculpryrrolidine)、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジンおよびＬ−バリルピロリジン(ＷＯ０１／７２２９０に記載)などのチアゾリンまたはピロリジン誘導体が挙げられる。
(３)ＷＯ０１／５５１０５に記載されているＮ−置換２−シアノピロールおよび２−シアノピロリン誘導体。好ましくは、(Ｓ,Ｓ)−１−(２−アミノ−３,３−ジメチルブチリル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル。
(４)ＷＯ０２／０２５６０に記載されている複素環式化合物。好ましくは、７−ベンジル−８−[６−ヒドロキシメチル)−１,４−ジアゼパム−１−イル]−１,３−ジメチル−３,７−ジヒドロプリン−２,６−ジオン。
(５)ＷＯ０１／６８６０３に記載されている、シクロプロパンとの縮合環のピロリジン誘導体。好ましくは、(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブチリル]−３−シアノ−２−アザビシクロ[３,１,０]ヘキサン。
(６)ＷＯ０２／１４２７１に記載されているプロリン誘導体。好ましくは、(２Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−(３−クロロ−４−シアノフェニル)アミノ−２−ピロリジニルカルボニル]−２−シアノピロリジン。
(７)ＷＯ０２／３８５４１に記載されているシアノピロリジン誘導体。好ましくは、(２Ｓ,４Ｓ)−１−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル]−２−シアノ−４−フルオロピロリジン、(２Ｓ,４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(１−ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ]アセチルピロリジン、および(２Ｓ,４Ｓ)−２−シアノ−４−フルオロ−１−[(１−ヒドロキシ−３−アダマニル(adamanyl)アミノ]アセチルピロリジン。
(８)ＷＯ０２／０２５６０、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０４０１７４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０３／０３５０５７、ＷＯ０３／０３５０６７、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／５１８３６、ＷＯ０２／６８４２０、米国特許第６,４３２,９６９号などに記載されているＰ９３／０１などの化合物。
(９)もう１つの好ましいＤＰＰ−４阻害剤として、ＷＯ２００１０６８６０３または米国特許第６,３９５,７６７号(実施例６０の化合物)に記載されている化合物ＢＭＳ−４７７１１８があり、これはまた、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の第２頁の式Ｍで表される(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、安息香酸塩(１：１)と、対応する遊離酸としての、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の第３頁の式Ｍで表される(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ’)およびその一水和物(Ｍ”)としても知られる。この化合物ＢＭＳ−４７７１１８は、サキサグリプチン(saxagliptin)としても知られる。
(１０)もう１つの好ましい阻害剤として、ＷＯ０３／００２５３１(実施例９)に開示されている化合物ＧＳＫ２３Ａがあり、これはまた、(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩としても知られる。
(１１)他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／００４４９８の特に実施例１〜３３に記載され、最も好ましくは、実施例７で示されている式
Figure 2015091864
の化合物であり、これはまた、ＭＫ−０４３１またはシタグリプチン(Sitagliptin)(ＩＮＮ)としても知られる。
(１２)他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は特許出願ＷＯ２００４／０３７１６９(特に実施例１〜４８に記載されているもの)およびＷＯ０２／０６２７６４(特に実施例１〜２９３に記載されているもの)に記載され、いっそう好ましいのは、第７頁に記載され、また、特許出願ＷＯ２００４／０２４１８４の、特に参照例１〜４にも記載されている化合物３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの具体例としては、メトロース(Metholose)ＳＢ−４(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約４mPa・s)、ＴＣ−５ ＲＷ(商標、Sinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約６mPa・s)、ＴＣ−５ Ｓ(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１５mPa・s)、メトロース６０ＳＨ−５０(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約５０mPa・s)、メトロース６５ＳＨ−５０(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約５０mPa・s)、メトロース９０ＳＨ−１００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１００mPa・s)、メトロース９０ＳＨ−１００ＳＲ(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１００mPa・s)、メトロース６５ＳＨ−４００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は４００mPa・s)、メトロース６５ＳＨ−１５００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１５００mPa・s)、メトロース６５ＳＨ−４０００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１０００mPa・s)、メトロース６５ＳＨ−１０００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１０００mPa・s)、メトロース９０ＳＨ−１０００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は４０００mPa・s)、メトロース９０ＳＨ １０００ＳＲ(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約４０００mPa・s)、メトロース９０ＳＨ−３００００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約３００００mPa・s)、メトロース９０ＳＨ−１０００００(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１０００００mPa・s)、およびメトロース９０ＳＨ−１０００００ＳＲ(商標、Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd.製)(２０℃における２重量％水溶液の粘度は約１０００００mPa・s)が挙げられる。
本明細書で「徐放性製剤」または「放出改良型製剤」とは、「試験開始３０分後の薬剤の溶出速度」が、例えば、適当な試験溶液９００mLを用い、日本薬局方溶出試験法の第二法(パドル法)を、その試験溶液中に１００％溶出される製剤中の薬物の回転数を薬剤の飽和溶解度の１／３未満として行った場合に、８０％未満であることを意味する。また、製薬技術分野で通例の試験溶液、例えば、水、緩衝溶液などを用いる。「製剤」とは、医薬製剤または、例えば錠剤、顆粒剤などの単位投与形を意味する。
さらに、上記と同様の条件下で日本薬局方溶出試験法の第二法(パドル法)を行った場合に、試験開始３０分後の薬剤の溶出速度が８５％以上である製剤を本明細書では即放製剤と呼ぶ。
本徐放性製剤の投与形または単位投与形としては、例えば、錠剤、カプセル剤(マイクロカプセル剤を含む)、顆粒剤または散剤などの経口用製剤；および坐剤(例えば、直腸坐剤、膣坐剤など)などの非経口製剤が挙げられ、これらはそれぞれ安全に経口投与または非経口投与することができる。これらの形態のうち、錠剤、カプセル剤または顆粒剤などの経口製剤が好ましい。
本発明の徐放性製剤は、ＤＰＰ−IV阻害剤と親水性ポリマーを混合し、それらを成形することにより製造することができる。ここで、この混合および成形は通常の製薬法に従って行われる。また、この混合および成形を実施する際には、薬理学上許容される担体も使用可能である。
ここで、薬理学上許容される担体は、製剤の基剤としての、様々な種の通常の有機または無機担体物質、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。さらに、保存剤、抗酸化剤、着色剤および甘味剤などの製剤用添加剤を必要に応じて使用してもよい。
本発明の徐放性製剤で用いられるＤＰＰ−IV阻害剤が塩基性である場合、有機酸を添加して徐放性製剤の溶出挙動を調節することができる。一般に、塩基性薬剤の溶解度は中性条件よりも酸性条件で大きいことから、徐放性製剤からの薬剤の溶出は周囲のｐＨによって異なることがある。このような場合、周囲のｐＨに基づく薬剤の溶出特性の変化を有機酸の使用により軽減することができる。体内のｐＨは患者毎に異なるので、周囲のｐＨによる薬剤溶出の変化を軽減することは、様々な患者で均一な薬剤効果を得るために極めて重要である。
有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。これらのうち、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸などが好ましい。
本発明の徐放性製剤は毒性が低く、副作用が少ないことから、種々の疾病の予防薬および治療薬として哺乳類(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウスおよびラット)に投与することができる。
本発明の徐放性製剤は、例えば、糖尿病(例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病)、高脂血症(例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症)、動脈硬化、耐糖能異常(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、空腹時血糖症(ＩＦＧ)、および糖尿病性合併症(例えば、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管の血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡、感染性疾患(例えば、呼吸器系感染、尿路感染、消化器系感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚減退、脳血管疾患、末梢循環障害)などの疾病の予防薬および治療薬として、また、血糖降下薬などして使用することができる。
本発明の徐放性製剤は、耐糖能異常、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)または空腹時血糖症(ＩＦＧ)が糖尿病へ進展しないように予防することができる。
さらに、本発明の徐放性製剤は、膵臓(β細胞)機能、膵臓(β細胞)再生、膵臓(β細胞)再生の加速化を増進するために使用することもできる。
このＤＰＰ−IV阻害剤は、高血糖患者(例えば、空腹時血糖値が１２６mg／dL以上であるか、７５ｇ経口糖負荷試験(７５ｇ ＯＧＴＴ)の２時間後の値が１４０mg／dL以上である患者)においてインスリン分泌に対して選択的加速化作用を示す、グルコース依存性インスリン分泌加速化剤である。本発明の徐放性製剤は、インスリンの有害作用である血管合併症、低血糖の誘発の危険性が少ない、糖尿病の安全な予防薬および治療薬として有用である。
成人糖尿病患者に経口投与するための本発明の徐放性製剤の投与量は、対象、投与経路、標的疾病などによって異なるが、例えば有効成分であるＤＰＰ−IV阻害剤の１回量は通常には約０.０１〜１００mg／kg体重、好ましくは０.０５〜３０mg／kg体重、より好ましくは０.１〜１０mg／kg体重であり、理想的には１日１回または２回投与される。好ましくは、この徐放性製剤は、体内でＤＰＰ−IV阻害作用を持続的に得るためには、食前から食後少なくとも２時間(好ましくは、食後４時間)に投与しなければならない。
生体内における「徐放性製剤」のＤＰＰ−IV阻害剤放出時間は、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは２〜１４時間でなければならない。
通常、糖尿病の予防または治療にＤＰＰ−IV阻害剤を用いる場合、毎食前にＤＰＰ−IV阻害剤を摂取する必要があり、これはＤＰＰ−IVの基質であるＧＬＰ−１が食物摂取時に分泌されるためである。しかし、本発明の徐放性製剤は長時間ＤＰＰ−IV阻害剤を放出することができるので、１日１回の摂取であっても十分なＤＰＰ−IV阻害効果を示す。
本発明の徐放性製剤は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗高脂血症薬、降圧薬、および抗肥満薬、利尿薬、および抗血栓薬(antithromotic agent)などの薬剤(以下、併用薬と呼ぶ)と組み合わせて使用することができる。この場合、本発明の徐放性製剤と併用薬の投薬時間は限定されない。よって、これらは対象に同時に投与してもよいし、あるいはそれぞれ異なる時間に投与してもよい。さらに、本発明の徐放性製剤と併用薬は、それぞれ有効成分を含有する２つの製剤として投与してもよいし、あるいは両有効成分を含有する単一の製剤として投与してもよい。
併用薬の投与量は臨床使用量に基づいて適宜選択することができる。本発明の徐放性製剤と併用薬との比率は、対象、投与経路、標的疾病、症状、組合せなどに基づいて適宜選択することができる。例えば、対象がヒトである場合、徐放性製剤の有効成分であるＤＰＰ−IV阻害剤に対して０.０１〜１００重量部〜１重量部の併用薬を用いることができる。
前記糖尿病治療薬(抗糖尿病薬)としては、例えば、インスリン製剤(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；遺伝子工学sing大腸菌または酵母)で合成されたヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；亜鉛プロタミンインスリン；インスリンの断片または誘導体(例えば、ＩＮＳ−１など))、インスリン抵抗性改善薬(例えば、塩酸ピオグリタゾン(Pioglutazone)、ロシグリタゾン(Lociglytazone)(マレイン酸塩)、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(ＮＮ−６２２)、テサグリタザール(Tesaglitazar)(ＡＺ−２４２)、ＤＭＳ−２９８５８５、ＥＭＬ−１６３３６、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物(例えば、(Ｅ)−４−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ(-oxazolylmehtoxy)ベンジルオキシイミノ]−４−フェニル酪酸))、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ／α二重アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース(Voglibose)、アカルボース(Acarbose)、ミグリトール(Migritol)、エミグリテート(Emiglytate)、ビグアニド薬(例えば、フェンホルミン(Phenformin)、メトホルミン(Metformin)、ブホルミン(Buformine)またはそれらの塩)(例えば、塩酸塩、フマル酸塩(furmarate)、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤薬(スルホニル尿素剤(例えば、トルブタミド(Tolbutamide)、グリベンクラミド(Glibenclamide)、グリクラジド(Gliclazide)、クロルプロパミド(Chlorpropamide)、トラザミド(Tolazamide)、アセトヘキサミド(Acetohexamide)、グリクロピラミド(Glyclopyramide)、グリメピリド(Glymepyride)、グリピジド(Glypizide)、グリブゾール(Glybuzole)など)、レパグリニド(Repaglinide)、セナグリニド(Senaglinide)、ナテグリニド(Nateglinide)、ミチグリニド(Mitiglinide)またはそれらのカルシウム塩水和物)、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト(例えば、ＧＬＰ−１、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３(エキセジン(exedin)−４)、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｌｂ(８,３５)ｈ ＧＬＰ−１(７,３７)ＮＨ２)、アミリンアゴニスト(例えば、プラムリンチド(Plamlintide)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えば、バナジン酸)、β３アゴニスト(例えば、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０)、ネオシュガーの阻害剤(例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(ihnhibitor)、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト)、ナトリウム−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)阻害剤(例えば、Ｔ−１０９５)などが挙げられる。
糖尿病性合併症の治療薬としては、アルドースレダクターゼの阻害剤(例えば、トルレスタット(Tolrestat)、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、ゾポルレスタット(Zopolrestat)、ミナルレスタット(Minalrestat)、フィダレスタット(Phydarestat)、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２)、神経栄養因子およびその増強剤(例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２)に記載のニューロトロフィン産生／分泌促進剤(例えば、４−(４−クロロフェニル)−２−(２−メチル−１−イミダゾリル)−５−[３−(２−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど))、ＡＣＥ阻害剤(例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン(Pimagedine)、臭化Ｎ−フェナシルチアゾリウム(ＡＬＴ７６６)、(ＥＸＯ−２２６)、活性酸素破壊薬(例えば、チオシチン酸(thiocitic acid))、脳血管拡張薬(例えば、チアプリド(Tiapride)、メキシレチン(Mexiletine))が挙げられる。
抗高脂血症(anti-hyperdilidemia)薬としては、コレステロール合成の阻害剤であるスタチン化合物(例えば、セリバスタチン(Cerivastatin)、プラバスタチン(Pravastatin)、シンバスタチン(Simvastatin)、ロバスタチン(Rovastatin)、アトルバスタチン(Atorvastatin)、フルバスタチン(Fluevastatin)、イタバスタチン(Itavastatin)またはそれらの塩(例えば、ナトリウム塩))、阻害剤またはスクアレンシンターゼ(例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−[[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル)−７−クロロ−５−(２,３−ジメトキシフェニル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキシアゼピン−３−イル]アセチル]ピペリジン−４−アセチン酸など)、フィブラート化合物(例えば、ベンザフィブラート(Benzafibrate)、クロフィブラート(Clofibrate)、シンフィブラート(Simfibrate)、クロノフィブラート(Clinofibrate))、ＡＣＡＴ阻害剤(例えば、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例えば、コレスチラミン(Cholestyramine))、プロブコール(Probucol)、ニコチン酸薬(例えば、ニコモール(nicomol)、ニセリトール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(ソイステロール)、γ−オリザノール(oryzanol)などが挙げられる。
降圧薬としては、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトロプリル(Captropril)、エナラプリル(Enalapril)、デラプリル(Delapril))、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、カンデサルタン(Candesartan)、シレキセチル(Cilexetil)、ロサルタン(Losartan)、エプロサルタン(Eprosartan)、バルサルタン(Valsartan)、テルミサルタン(Telmisartan)、イルベサルタン(Irbesartan)、タソサルチン(Tasosartin))、カルシウム アンタゴニスト(例えば、マニジピン(Manidipine)、ニフェジピン(Nifedipine)、アムロジピン(Amlodipine)、エホニジピン(Efonidipine)、ニカルジピン(Nifedipine))、カリウムチャネル開口薬(例えば、レブシクロセリン(Levcromakalim)、Ｌ−２７１５２、ＡＬ６７１、ＮＩＰ−１２１)、クロニジン(Clonidine)などが挙げられる。
抗肥満薬としては、例えば、中枢的抗肥満薬(例えば、デクスフェンフルラミン(Dexphenfluramine)、フェンフルラミン(Phenfluramine)、フェンテルミン(Phentelmine)、シブトラミン(Sibutramine)、アンフェプラモン(Anfepramone)、デクスアンフェタミン(Dexanfetamine)、マジンドール(Mazindol)、フェニルプロパノールアミン、コベンゾレックス(Kobenzorex)、膵臓リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタット(Orlistat))、β３アゴニスト(例えば、ＣＬ ３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０)、ペプチジル食欲抑制薬(例えば、レプチン、繊毛様神経栄養因子(ＣＮＴＦ))、コレシストキニンアゴニスト(例えば、ＦＰＬ−１５８４９))などが挙げられる。
利尿薬としては、例えば、キサンチン誘導体(例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド製剤(例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド(benthylhydrochlorothiazide)、ペンフルチアジド、ポリチアジド(polythiaside)、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例えば、スピロノアセトン、トリメテレン(trimetellen))、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド製剤(例えば、クロルタリドン(chlortalidone)、メフルシド(meflucide)、イダパミド(idapamide)、アゾセルニド(azocernide)、イソソルビド(isosorbide)、エタクリン酸、ピルクラドニド(pyrcladnide)、ブロメタニド(bromethanide)、フロセミド(flocemide)などが挙げられる。
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン(例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリン(dalteparin)ナトリウム)、ワーファリン(warfarin)(例えば、ワーファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例えば、アルガトロバン(aragatroban))、血栓溶解薬(例えば、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例えば、塩酸フロロピジン(flolopidine hydrochloride)、クロスタゾール(cllostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))などが挙げられる。
併用薬として、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド薬、インスリン分泌促進剤(好ましくは、スルホニル尿素(sulonyl urea))などがある。
さらに、本発明は、ＤＰＰ−IV阻害剤を含み、ＤＰＰ−IV阻害剤の放出速度が異なる２種類以上の製剤の組合せを含む薬剤」に関する。
ここで、「ＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤」は、徐放性製剤または即放性製剤のいずれかの、ＤＰＰ−IV阻害剤を含有する製剤であり得る。さらに、「ＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤」のＤＰＰ−IV阻害剤の放出制御機構には特に制限はなく、製剤は、製剤の分解を伴う受動拡散によるか、周囲ｐＨの変化に応答することによるか、周囲の水の取り込みにより起こる製剤内部の膨潤の内圧によりＤＰＰ−IV阻害剤を放出する、または製剤の崩壊もしくは溶解により即放出するなどのいずれであってもよい。
ここで、「受動拡散によりＤＰＰ−IV阻害剤を放出する製剤」としては、例えば、本発明の徐放性製剤、好ましくは、親水性(hydorphylic)ポリマー(例えば、ヒドロキシシプロピルメチルセルロース(hyroxypropylmethylcellulose)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレンオキシド(polyethyleneoxixde)を用いたマトリックス錠剤、親油性塩基剤(例えば、カルナウバろう、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル)を用いたマトリックス錠剤、徐放性基剤(例えば、エチルセルロースなどのセルロースポリマー、メタクリル酸アミノアルキル共重合体ＲＳ(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ(商標、Rohm Pharma Co. Ltd.製)、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ(商標、Rohm Pharma Co. Ltd.製)などのアクリル酸ポリマーでコーティングされた錠剤または顆粒剤が挙げられる。
「製剤の分解により製剤からＤＰＰ−IV阻害剤を放出する製剤」としては、例えば、ポリグリコール化グリセリド(例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ１０／１３(商標、GATTEFOSSE Co. Ltd.製))を含有するカプセル剤が挙げられる。
「周囲のｐＨの変化に応答してＤＰＰ−IV阻害剤を放出する製剤」としては、例えば、腸溶製基剤(メタクリレート共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ(商標、Rohm Pharma Co. Ltd.製))、メタクリレート共重合体ＬＤ(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−３０Ｄ５５(商標、Rohm Pharma Co. Ltd.製))、メタクリレート共重合体Ｓ(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ(商標、Rohm Pharma Co. Ltd.製))などのアクリル酸ポリマー)でコーティングされた錠剤または顆粒剤などが挙げられる。
「周囲の水の取り込みにより起こる製剤内部の膨潤の内圧によりＤＰＰ−IV阻害剤を放出する製剤」としては、例えば、浸透圧系、すなわち、Ｃｏｎｃｅｒｔａ(商標)(Alza Co. Ltd., Fort Washington, PA)などが挙げられる。
「製剤の崩壊もしくは溶解によりＤＰＰ−IV阻害剤を即放出する製剤」としては、ＤＰＰ−IV阻害剤と薬理学上許容される担体とを混合した後、成形を行うことにより得られるものが挙げられる。ここで、薬理学上許容される担体としては、本発明の徐放性製剤と類似のものが挙げられる。また、混合および成形は従来の製薬技術に従って実施することができる。
本発明の薬剤を構成する「２種類以上ＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤」の放出制御機構は、互いに同じであっても異なっていてもよい。「２種類以上のＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤」は単一の製剤であっても、互いに独立な複数の製剤であってもよい。単一製剤としては、ＤＰＰ−IV阻害剤を含有する２種類以上の製剤を含む単一のカプセル、複数の放出制御部分を有する多層錠剤(好ましくは、２層錠剤)または有核錠剤などが挙げられる。
本発明の薬剤は好ましくは、ＤＰＰ−IV阻害剤含有徐放性製剤とＤＰＰ−IV阻害剤含有即放性製剤の組合せからなるべきであり、このような組合せを採用することにより、優れたＤＰＰ−IV阻害作用が投与後すぐに得られ、かつ、長時間持続する。
ＤＰＰ−IV阻害剤を含有する徐放性製剤のＤＰＰ−IV阻害剤の含量はＤＰＰ−IV阻害剤の種類、製剤の量などによって異なるが、含量は例えば２０〜３０重量％、好ましくは２５〜３５重量％、理想的には２５重量％である。
ＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤の投与形は、本発明の徐放性製剤の場合と同様である。
本発明の薬剤は毒性が低く、副作用も少ないことから、本発明の徐放性製剤と同様の種々の疾病の予防薬または治療薬として哺乳類(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウスおよびラット)に投与することができる。
本発明の薬剤の投与形は、投与時に２種類以上のＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤を組み合わせたものであってよい。このような投与形としては、例えば、１)２種類以上のＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤の、単一製剤としての投与、２)２種類以上のＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤の、複数製剤としての投与、３)２種類以上のＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤の複数製剤の時間差投与などが挙げられる。
本発明の薬剤の用量は対象、投与経路、標的疾病などによって異なるが、例えば、成人糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分であるＤＰＰ−IV阻害剤の通常用量は約０.０１〜１００mg／kg体重、好ましくは０.５mg／kg体重、より好ましくは.１〜１０mg／kg体重であるべきであり、これらの量を１日に１回または２回投与するのが理想的である。好ましくは、本発明の薬剤は、食前から食後少なくとも２時間まで、好ましくは食後４時間まで生体内でＤＰＰ−IV阻害剤作用を持続的に得られるように投与すべきである。
本発明の薬剤は、本発明の徐放性製剤の場合と同様の併用薬と組み合わせて使用することができる。
本発明はさらに、「投与１時間後に血漿のＤＰＰ−IV活性を１０〜９０％(好ましくは１０〜８５％)低下させ得るＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤」、「投与８時間後に血漿のＤＰＰ−IV活性を１０〜９０％(好ましくは１０〜８５％)低下させ得るＤＰＰ−IV阻害剤含有徐放出制御製剤」、「投与１２時間後に血漿のＤＰＰ−IV活性を１０〜９０％(好ましくは１０〜８５％)低下させ得るＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤」、「投与１〜８時間に血漿のＤＰＰ−IV活性を１０〜９０％(好ましくは１０〜８５％)低下させ得るＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤」、「投与１〜１２時間に血漿のＤＰＰ−IV活性を１０〜９０％(好ましくは１０〜８５％)低下させ得るＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤」などに関する。
ここで、「血漿のＤＰＰ−IV活性」とは、末梢静脈血漿を意味する。ＤＰＰ−IV活性およびその低下率は結晶の種類(例えば、静脈、動脈または部分血漿)によって異なるが、「ＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤」は、末梢静脈血漿のＤＰＰ−IV活性を１０〜９０％(好ましくは１０〜８５％)低下することができる限り、本発明のＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤に属す。
本発明のＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤は血漿のＤＰＰ−IV活性を１０〜９０％、好ましくは１０〜８５％、より好ましくは１０〜８０％、最も好ましくは１５〜７５％低下することができる。
血漿のＤＰＰ−IV活性は、例えば、“the method of Raymond et al., Diabetes, Vol. 47, p. 1253-1258, 1998.”に従って測定することができる。血漿のＤＰＰ−IV活性の低下率が通常誤差内である限り、前記の値(１０、１５、７５、８０、８５、９０％)と異なってもよい。さらに、血漿のＤＰＰ−IV活性の低下率は、血漿のＤＰＰ−IV活性を測定する方法によっても前記の値と異なる場合がある。例えば、血漿のＤＰＰ−IV活性の基質種、基質濃度、反応時間、血漿の希釈倍率などの測定条件が上記の文献に記載されている方法と異なれば、血漿のＤＰＰ−IV活性の低下率は上記のものより大きくなる場合があり、例えば、９０％の値は９５％を超える場合がある。
本発明のＤＰＰ−IV阻害剤含有製剤の中でも、本発明の「ＤＰＰ−IV阻害剤含有放出制御製剤」は、ＤＰＰ−IV阻害剤の放出が制御される製剤である。
このような製剤は好ましくは本発明の徐放性製剤である。また、本発明の薬剤の中でも、「ＤＰＰ−IV阻害剤含有徐放性製剤とＤＰＰ−IV阻害剤含有即放性製剤の組合せを含む薬剤」が好ましい。
本発明のＤＰＰ−IV阻害剤含有徐放性製剤は毒性が低く、副作用も少ないことから、本発明の徐放性製剤と同様の種々の疾病の予防薬および治療薬として哺乳類(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウスおよびラット)に投与することができる。
本発明のＤＰＰ−IV阻害剤含有制御放出製剤の用量は対象、投与経路、標的疾病などによって異なるが、例えば、成人糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分であるＤＰＰ−IV阻害剤の通常用量は約０.０１〜１００mg／kg体重、好ましくは０.０５〜３０mg／kg体重、より好ましくは０.１〜１０mg／kg体重であるべきであり、１日に１回または２回投与するのが理想的である。好ましくは、本発明のＤＰＰ−IV阻害剤含有制御放出製剤は、食前から食後少なくとも２時間まで(好ましくは食後４時間まで)生体内でＤＰＰ−IV阻害剤作用を持続的に得られるように投与すべきである。
本発明のＤＰＰ−IV阻害剤含有制御放出製剤は、本発明の徐放性製剤の場合と同様、併用薬と組み合わせて使用することができる。
微晶質セルロースの具体例としては、例えば、Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)ＰＨ１０２および１０１(FMC Biopolymer, Philadelphia, PA)が挙げられる。
ステアリン酸マグネシウムの具体例としては、例えば、Ｓｙｎｐｒｏ(登録商標)ステアリン酸マグネシウムＮＦ−植物級(Ferro Corp., Walton Hills, OH)が挙げられる。
ラクトースの具体例としては、例えば、ラクトースＤＴおよびラクトースＳＤが挙げられる。
さらに、錠剤は希釈剤または増量剤を含む場合が多く、これらはブレンドのかさを増し、圧縮に実用的なサイズを得るために添加される。１種類、２種類、３種類またはそれを超える希釈剤および／または増量剤が選択できる。医薬上許容される増量剤および医薬上許容される希釈剤の例としては、限定されるものではないが、精製糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤、例えば組成物の約１５重量％〜約５５重量％、または約１５重量％〜約４５重量％の量で存在し得る。最も好ましくは、上記組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２などの微晶質セルロースおよびラクトースから選択される１種類または２種類の増量剤を含む。
滑沢剤は一般に、打錠材料がパンチに粘着するのを防ぎ、錠剤圧縮中の摩擦を最小限にし、圧縮された錠剤が金型から除去可能なように添加される。このような滑沢剤は一般に、最終錠剤混合物に約または１重量％未満の量で含まれる。滑沢剤成分は疎水性であっても親水性であってもよい。このような滑沢剤の例としては、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムは、圧縮および錠剤の取り出しの際に金型壁と錠剤混合物の間の摩擦を軽減する。ステアリン酸マグネシウムはパンチおよび金型への錠剤の付着を防ぐ助けとなる。ステアリン酸マグネシウムはまた、ホッパー内、そして金型への粉末の流動の助けともなる。ステアリン酸マグネシウムの粒径は４５０〜５５０ミクロンであり、濃度範囲は１.００〜１.８０ｇ／mLである。ステアリン酸マグネシウムは安定であり、打錠混合物内で重合することはない。この好ましい滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムはまた、製剤にも使用される。 好ましくは、滑沢剤は錠剤製剤中に約０.２５％〜約６％の量で存在し、約０.５％〜約４重量％のレベルが好ましく、最も好ましくは約０.１％〜約１重量％である。他のあり得る滑沢剤としてはタルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が挙げられる。本発明の任意選択の実施形態では、滑沢剤は製剤中には存在しないが、製剤に直接添加するのではなく、金型またはパンチに噴霧する。
本発明を次の実験詳細でさらに詳しく記載するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の使用はその範囲を超えない限り変更可能である。
発明の実施形態
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としてのＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに
(ｃ)所望により増量剤および／または滑沢剤
を含む、医薬錠剤製剤(製剤Ｃ)を提供する。
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに
(ｃ)所望により増量剤および／または滑沢剤
を含む、医薬錠剤製剤(製剤Ｄ)を提供する。
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)増量剤、および
(ｄ)滑沢剤
を含む、医薬錠剤製剤(製剤Ｅ)を提供する。
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の医薬上許容される増量剤、および所望により
(ｄ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
を含む、医薬錠剤製剤(製剤Ｆ)を提供する。
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤、および所望により
(ｄ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％のステアリン酸マグネシウムなどの医薬上許容される滑沢剤
を含む、医薬錠剤製剤(製剤Ｇ)を提供する。
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)乾燥重量に対して２５〜４０重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤、および所望により
(ｄ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
を含む、医薬錠剤製剤(製剤Ｈ)を提供する。
増量剤がラクトースおよび微晶質セルロースから選択される、本明細書に記載の医薬錠剤製剤。
少なくとも２種類の増量剤、好ましくはラクトースおよび微晶質セルロースを含む、本明細書に記載の医薬錠剤製剤(製剤Ｉ)。一実施形態では、ラクトースは１〜８重量％、好ましくは１〜５重量％の量で存在し、微晶質セルロースは２５〜３５重量％の量で存在する。
乾燥重量に対して２０〜３０重量％のＤＰＰ−IV阻害剤、特にＬＡＦ２３７が製剤に含まれる、本明細書に記載の医薬錠剤製剤(製剤Ｊ)。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３４重量％〜４６重量％、好ましくは３８重量％〜４２重量％の量で存在する、本明細書に記載の医薬錠剤製剤(製剤Ｋ)。
化合物(ＤＰＰ−IV阻害剤)が１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)である、本明細書に記載の製剤。
ビルダグリプチン(ＬＡＦ２３７)が、約１６.６°、１７.１°、１７.２°±０.３°２−θにピークを有するＸ線回折パターンを特徴とするか、または約１２.０°、１３.５°、１６.６°、１７.１°、１７.２°、２０.１°、２２.５°、２７.４°、２８.１°±０.３°２−θにピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、本明細書に記載の製剤(製剤Ｌ)、カプセル剤、顆粒剤または錠剤。このような結晶形は国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００１４７３に記載されている。
「ビルダグリプチン」とは、ビルダグリプチンのいずれの結晶型も含み、好ましくは結晶形「Ａ」である。
本発明は、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としての式：
Figure 2015091864
(式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
を有する化合物、好ましくはビルダグリプチン、またはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)微晶質セルロース、および
(ｄ)ステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤を提供する。
一実施形態では、製剤の重量に対し、
(ａ)化合物、例えば、ビルダグリプチンが２０重量％〜３０重量％の量で存在し、
(ｂ)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３０重量％〜５０重量％の量で存在し、
(ｃ)微晶質セルロースが２５重量％〜３５重量％の量で存在し、かつ
(ｄ)ステアリン酸マグネシウムが０.１重量％〜３重量％の量で存在する。
もう１つの実施形態では、製剤の重量に対し、
(ａ)化合物、例えば、ビルダグリプチンが約２５重量％の量で存在し、
(ｂ)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約４０重量％の量で存在し、
(ｃ)微晶質セルロースが約３０重量％の量で存在し、かつ
(ｄ)ステアリン酸マグネシウムが約１重量％の量で存在する。
さらなる実施形態では、この錠剤製剤はラクトースをさらに含む。一実施形態では、このラクトースは１重量％〜８重量％の量で存在する。さらなる実施形態では、ラクトースは約４重量％の量である。
一実施形態では、ＤＰＰ−IV阻害剤は、[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩、ビルダグリプチン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、シタグリプチン(Sitagliptin)、Sサキサグリプチン(Saxagliptin)、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望により、その医薬塩から選択される。
一実施形態では、化合物(ＤＰＰ−IV阻害剤)は１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ(Ｓ)−ピロリドンまたはその医薬上許容される塩である。
好ましい実施形態では、本発明は、化合物(ＤＰＰ−IV阻害剤)がビルダグリプチンまたはその塩である、本明細書に記載の組成物または単位投与形に関する。
さらにもう１つの実施形態では、化合物ビルダグリプチンは製剤中に存在するか、またはその医薬上許容される塩である。
本発明または、４００mg錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)約１００mg量のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩
(ｂ)約１６０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
(ｃ)１２０mg量の微晶質セルロース、
(ｄ)約１６mg量のラクトース、および
(ｅ)４mg量のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤(製剤Ａ)を提供する。
本発明または、６００mg錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)約１５０mg量のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩
(ｂ)約２４０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
(ｃ)１８０mg量の微晶質セルロース、
(ｄ)約２４mg量のラクトース、および
(ｅ)６mg量のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤(製剤Ｂ)を提供する。
一実施形態では、医薬錠剤製剤は、上記で挙げられた量の成分を組み合わせることを含む。
本発明はまた、対象においてジペプチジルペプチダーゼIV活性を阻害する方法であって、対象においてジペプチジルペプチダーゼIVの活性を阻害するのに有効な上記医薬錠剤製剤の量を対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、対象はヒトである。
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置する方法であって、その対象に治療上有効な用量の上記医薬錠剤製剤、単位投与形、例えば、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置すること(その対象に治療上有効な用量の上記医薬錠剤製剤を投与することを含む)を目的とした薬剤の製造のための、本明細書に記載の医薬錠剤製剤、単位投与形、例えば、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤のいずれかの使用を包含する。
本発明はまた、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置する(その対象に治療上有効な用量の上記医薬錠剤製剤のいずれかを投与することを含む)を目的とした、本明細書に記載の医薬錠剤製剤、単位投与形、例えば、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤のいずれかの使用を包含する。
好ましくは、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害のより軽減される症状は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、高脂血症の調節のため、高脂血症関連症状の調節のため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低下させるため、心血管疾患または腎疾患、例えば、糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、糸球体間質肥大、神経変性疾患および認知障害の処置のため、鎮静作用もしくは抗不安作用を得るため、術後異化変化およびホルモン性ストレス応答の減弱のため、心筋梗塞後の死亡率および罹患率の軽減のため、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記の作用に関連する症状の処置から選択される。
一実施形態では、症状は非インスリン依存性真性糖尿病である。
もう１つの実施形態では、症状は肥満、関節炎または骨粗鬆症である。さらなる実施形態では、対象はヒトである。
本発明はさらに、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置する方法であって、その対象に治療上有効な量の上記医薬錠剤製剤のいずれかを、治療上有効な用量の抗糖尿病薬または関節炎薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、対象はヒトである。
本発明はまた、単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)式：
Figure 2015091864
(式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
を有する、有効成分としての化合物またはその医薬上許容される塩と
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロースとを
含む医薬錠剤製剤で提供する。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬錠剤製剤は増量剤も含む。一実施形態では、増量剤はラクトースである。もう１つの実施形態では、増量剤は微晶質セルロースである。さらなる実施形態では、増量剤は微晶質セルロースおよびラクトースである。
もう１つの実施形態では、本明細書に記載の医薬錠剤製剤は滑沢剤も含む。一実施形態では、滑沢剤は好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
さらにもう１つの実施形態では、製剤の重量に対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは本明細書に記載の製剤中に３０重量％〜５０重量％の量で存在する。
一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは本明細書に記載の製剤中に３４重量％〜４６重量％、好ましくは３８重量％〜４２重量％の量で存在する。
さらなる実施形態では、本発明はまた、単位投与形中のヒドロキシプロピルメチルセルロース重量に対するビルダグリプチン重量の比が０.１６〜２.５、好ましくは０.３〜１.１６または０.４〜１である、本明細書に記載の医薬錠剤製剤に関する。
好ましくは、本明細書に記載の比または％は乾燥重量に対して表される。
さらなる実施形態では、本発明はまた、単位投与形中にビルダグリプチンが１００mg〜２００mg、好ましくは１００mg、１５０mgもしくは２００mgの量で、または相当量のそのいずれかの塩として存在する本明細書に記載の医薬錠剤製剤に関する。
本明細書に記載の医薬錠剤製剤はまた、例えば、錠剤(多層錠剤を含む)、カプセル剤(マイクロカプセル、数個、例えば２つのコンパートメントを含むカプセルを含む)、顆粒剤または散剤などの経口製剤、あるいは坐剤または他の医薬送達系などの非経口製剤などいずれの単位投与形で用いてもよい。好ましくは、本明細書に記載の医薬錠剤製剤はカプセル剤、顆粒剤または錠剤の形態で使用される。
さらなる実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載の医薬錠剤製剤が錠剤層の１つに相当する医薬多層錠剤に関する。これは多層錠剤(他の層の上にある層)として達成することもできるし、あるいはある層を他の層の周囲にコーティングして達成することもできる。
好ましくは、本発明はまた、本明細書に記載の医薬錠剤製剤が第一層に相当し、さらなる有効成分を含む製剤が第二層および／または第三層に相当する医薬多層錠剤に関する。好ましくは、このさらなる有効成分はグリタゾン(例えば、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン)またはメトホルミンである。好ましくは、このさらなる層または第二層は即放性製剤である。本明細書に記載の医薬錠剤製剤は中層に相当してもよく、さらなる有効成分を含む即放性製剤は２つの外層に相当しもてもよい。本明細書に記載の医薬錠剤製剤は中央層に相当してもよく、さらなる有効成分を含む即放性製剤は周囲のコーティング層に相当してもよい。
さらなる実施形態では、本発明はまた、本明細書に記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる医薬錠剤に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の医薬錠剤製剤が圧縮前にローラー圧密を受ける、本明細書に記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる上記医薬錠剤に関する。
さらなる実施形態では、本発明はまた、硬度範囲が１００mgのビルダグリプチン錠では１０〜１３Ｋｐの間であり、１５０mgのビルダグリプチン錠では１１〜２５Ｋｐである上記医薬錠剤に関する。
本明細書に記載の医薬組成物の開発において、本出願者らは、圧縮錠剤、特に直接圧縮錠剤は、ＤＰＰ−IV阻害剤、特にＬＡＦ２３７を含む粒子が２５０μm未満、好ましくは１０〜２５０μmの粒径分布を有すれば、特に有利であることを見出した。
よって、さらなる実施形態では、本発明は、分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、その製剤中の粒径分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％が２５０μm未満または好ましくは１０〜２５０μmの間である本明細書に記載の医薬錠剤製剤に関する。
本発明は、分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、その製剤中の粒径分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％が１０μmより大きい、本明細書に記載の医薬錠剤製剤に関する。
「少なくとも６０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％」とは、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％を意味する。
「少なくとも少なくとも２５％、好ましくは３５％、最も好ましくは４５％」とは、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３５％、最も好ましくは少なくとも４５％を意味する。
特に本発明は、分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、その製剤中の粒径分布の少なくとも２５％、好ましくは３５％、最も好ましくは４５％が５０〜１５０μmの間である、本明細書に記載の医薬錠剤製剤に関する。
選択された粒径分布は、許容される溶解特性、ならびに許容される硬度、破砕性、錠剤崩壊強度、分散の質、チッピング抵抗性、ならびに適性崩壊時間、必要な流動性、および許容される固体投与形を得るのに必要な粘着性、改良された製造堅牢性、必要な圧密性を提供する。
薬剤の粒径、例えば、ＬＡＦ２３７の粒径は、結晶化、乾燥および／または粉砕／ふるい(非限定例が以下に記載されている)により制御される。粒径はまた、ローラー圧密および粉砕／ふるいを用いて細分することもできる。正確な粒径の製造については公知であり、“Pharmaceutical dosage forms:volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)”など、当技術分野で記載されている。
いくつもの粒径が検討され、本明細書に記載の特定の粒径範囲が直接圧縮に予期しない好結果をもたらすことが見出されている。
分析的ふるいによる粒径分布の評価：
粒径分布は、ふるい分け分析、光子相関分光法またはレーザー回折(国際標準ＩＳＯ１３３２０−１)、または電子感知領域(electronic sensing zone)、遮光、沈降または顕微鏡を用いて測定され、これらは当業者に公知の手法である。ふるい分けは、粒径分布により粉末を分類する最も古い方法の１つである。このような方法は公知であり、分析化学の教本や、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)遵守基準を記載している米国薬局方(ＵＳＰ)公報ＵＳＰ−ＮＦ(２００４第７８６章(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD))など、当技術分野で記載されている。使用した技術は例えばPharmaceutical dosage forms: 第２巻第２版、H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz編に記載されており、良い例である。そこでは(１８７頁)また、さらなる方法：電子感知領域、遮光、空気透過、気相または液相中での沈降も記載されている。
粒径のエアジェットふるい分け測定では、ふるい上の材料が流動化するように、回転スリットからふるいを上に向かって空気が抜ける。同時に、ふるいの下方に陰圧をかけ、微細粒子を回収装置に取り出す。粒径分析および平均粒径の測定は、各ふるいを連続的に用いて粒径分布の細端から粒子を取り出すことによって行う。これに関する詳細は、“Particle Size Measurement”, 第５編１７８頁第１巻； T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997もまた参照。よって、当業者にとっては粒径測定はそれ自体、通例の特性である。
本明細書に記載の製剤はまた、多層錠剤または二層錠剤の層の形態とすることもできる。
本明細書に記載の製剤はまた、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤の形態とすることもできる。
本発明において有用なＤＰＰ−IV阻害化合物、特にビルダグリプチンは吸湿性であり、安定性の問題をもたらし、本質的に圧縮できない。結論として、許容されるｉｎ viｔｒｏ溶解性、薬物動態特性および薬力学特性を備えた強固な錠剤へ圧縮可能な、好ましくは直接圧縮可能な流動性かつ粘着性の組成物を提供する必要がある。
薬剤溶解速度(放出率％)を測定するためのパドル法は、０.０１ＮのＨＣｌ １０００ｍｌとともに用いる。このような方法は公知であり、分析化学の教本や、米国食品医薬品局(ＦＤＡ)遵守基準を記載している米国薬局方(ＵＳＰ)公報ＵＳＰ−ＮＦ(２００４第７１１章など、当技術分野で記載されている。
さらなる実施形態では、本発明は、それぞれ１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンを含み、改良された薬物動態特性を示すよう特に採用されたビルダグリプチン放出特性をもたらす２つの医薬錠剤製剤に関する。
よって、本発明は、
１)１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、好ましくは徐放性錠剤の形態で圧縮され、
０.５時間後に１０％〜１６％の間、好ましくは１１％〜１５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１時間後に１８％〜２４％の間、好ましくは１９％〜２３％の間のビルダグリプチンが放出され、
２時間後に３０％〜３６％の間、好ましくは３１％〜３５％の間のビルダグリプチンが放出され、
４時間後に４６％〜５２％の間、好ましくは４７％〜５１％の間のビルダグリプチンが放出され、
６時間後に５８％〜６４％の間、好ましくは５９％〜６３％の間のビルダグリプチンが放出され、
８時間後に６７％〜７３％の間、好ましくは６８％〜７２％の間のビルダグリプチンが放出され、
１０時間後に７４％〜８０％の間 好ましくは７５％〜７９％の間のビルダグリプチンが放出され、
１２時間後に８０％〜８６％の間、好ましくは８１％〜８５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１８時間後に９１％〜９７％の間、好ましくは９２％〜９６％の間のビルダグリプチンが放出され、
２４時間後に９５％〜１００％の間、好ましくは９６％〜１００％の間のビルダグリプチンが放出される、医薬錠剤製剤
２)１５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、好ましくは徐放性錠剤の形態で圧縮され、
０.２５時間後に３.８％〜９.８％の間、好ましくは４.８％〜８.８％の間のビルダグリプチンが放出され、
０.５時間後に８.１％〜１４.１％の間、好ましくは９.１％〜１３.１％の間のビルダグリプチンが放出され、
１時間後の１４.７％〜２０.７％の間、好ましくは１５.７％〜１９.７％の間のビルダグリプチンが放出され、
２時間後に２５.３％〜３１.３％の間、好ましくは２６.３％〜３０.３％の間のビルダグリプチンが放出され、
６時間後に４０.９％〜４６.９％の間、好ましくは４１.９％〜４５.９％の間のビルダグリプチンが放出され、
８時間後に６２.１％〜６８.１％の間、好ましくは６３.１％〜６７.１％の間のビルダグリプチンが放出され、
１０時間後に７６.５％〜８２.５％の間、好ましくは７７.５％〜８１.５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１２時間後に８３.５％〜８９.５％の間、好ましくは８４.５％〜８８.５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１８時間後に８８.５％〜９４.５％の間、好ましくは８９.５％〜９３.５％の間のビルダグリプチンが放出される、医薬錠剤製剤
に関する。
上記２つの医薬錠剤製剤に関しては、薬剤溶解速度(放出率％)を測定するパドル法が用いられた。
好ましくは、上記２つの医薬錠剤製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
好ましくは、上記２つの医薬錠剤製剤は、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、または３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
好ましくは、１５０mgまたは１００mgのビルダグリプチンを含む上記２つの医薬錠剤製剤は、錠剤または多層錠剤の形態である。
好ましくは、１５０mgまたは１００mgのビルダグリプチンを含む上記２つの医薬錠剤製剤は、本明細書に記載の医薬錠剤製剤のいずれかを含む。
好ましくは、上記２つの医薬錠剤製剤は、本明細書に記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる錠剤の形態であり、医薬錠剤製剤が圧縮前にローラー圧密を受ける。
好ましくは、上記医薬上剤は１００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲は１０〜１３Ｋｐの間である。
好ましくは、上記医薬上剤は１５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲は１１〜２５Ｋｐの間である。
さらなる態様において、本発明は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患などの症状の処置のため、高脂血症の調節のため、高脂血症関連症状の調節のため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低下させるため、心血管疾患または腎疾患、例えば、糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、糸球体間質肥大、神経変性疾患および認知障害の処置のため、鎮静作用もしくは抗不安作用を得るため、術後異化変化およびホルモン性ストレス応答の減弱のため、心筋梗塞後の死亡率および罹患率の軽減のため、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記の作用に関連する症状の処置のための薬剤の製造を目的とした、本明細書に記載の医薬製剤、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患などの症状を処置する、高脂血症を調節する、高脂血症関連症状を調節する、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下させる、心血管疾患または腎疾患、例えば、糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、糸球体間質肥大、神経変性疾患および認知障害の処置のため、鎮静作用もしくは抗不安作用を得る、術後異化変化およびホルモン性ストレス応答を減弱する、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を軽減する、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記の作用に関連する症状を処置する方法であって、それを必要とする温血動物に治療上有効な量の、本明細書に記載の医薬製剤、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤を投与することを含む方法に関する。
好ましくは、症状は、非インスリン依存性真性糖尿病、肥満、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、高脂血症を調節、高脂血症関連症状の調節、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低下などから選択される。
さらなる態様において、本発明は、単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
(ａ)本明細書で上記されている医薬錠剤製剤をブレンドすること、
(ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
(ａ)本明細書で上記されている医薬錠剤製剤をブレンドすること、
(ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤をローラー圧密すること、
(ｃ)ステップ(ｂ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
(ａ)本明細書で上記されている医薬錠剤製剤をブレンドすること、
(ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤を、１０〜１６KNの間、または本明細書に記載されている好ましい圧密力のいずれかでローラー圧密すること、
(ｃ)ステップ(ｂ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成することを含む方法に関する。
もう１つの実施形態では、本発明は、
ｉ−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後約０.５〜約１６時間の間に約１５.８ng／mL±６.８５ng／mL〜約１７３ng／mL±５２ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約２６.３ng／mL±１３.１ng／mL〜約１７５ng／mL±６２.５ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約２６.９ng／mL±１４.１ng／mL〜約１８６ng／mL±８０.６ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ii−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、約１０７３〜約１８２５ng・ｈ／mL、すなわち、１４４９ng・ｈ／mL±３７６ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−ｉｎｆ)をもたらす)、および／または
ii−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、約１００１〜約１９７７ng・ｈ／mL、すなわち、１４８９ng・ｈ／mL±４８８ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
ii−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、約１１０３〜約２１７３ng・ｈ／mL、すなわち、１６３８ng・ｈ／mL±５３５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
iii−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、３.６１時間±１.４４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
iii−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２.５９時間±１.４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
iii−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、３.７４時間±１.４４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
iv−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、２０５ng／mL±４７ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
iv−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２００ng／mL±６４ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
iv−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、２４５ng／mL±６８ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
ｖ−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、８５.６４％±１２.７６％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、８７.７８％±１６.３７％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、９０.２０％±７.３５％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
vi−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、実質的に図２４に示されるような薬物動態特性をもたらす)、および／または
vi−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２５に示されるような薬物動態特性をもたらす)および／または
vi−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２６に示されるような薬物動態特性をもたらす)
である、
１００mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形を提供する。
好ましくは、この１００mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、３０重量％〜５０重量％の間、または３４重量％〜４６重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
好ましくは、この１００mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、または３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
好ましくは、この１００mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、上記の医薬錠剤製剤のいずれかを含む。
好ましくは、この１００mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、本明細書に記載の製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、ＫまたはＬから選択される医薬錠剤製剤を含む。
もう１つの実施形態では、本発明は、
ｉ−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後約０.５〜約１６時間の間に約３０.７ng／mL±２１.９ng／mL〜約２２３ng／mL±７７.３ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約４８.７ng／mL±２５.８ng／mL〜約２２３ng／mL±９９.７ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約４４.６ng／mL±２８.５ng／mL〜約２６３ng／mL±８４.４ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ii−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、約１３４６〜約３１９６ng・ｈ／mL、すなわち、２２７１ng・ｈ／mL±９２５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−ｉｎｆ)をもたらす)、および／または
ii−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、約１２７７〜約３２０７ng・ｈ／mL、すなわち、２２３２ng・ｈ／mL±９６５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
ii−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、約１６４３〜約３２７３ng・ｈ／mL、すなわち、２４５８ng・ｈ／mL±８１５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
iii−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、３.５７時間±１.１７時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
iii−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２.８７時間±１.５９時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
iii−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、４.１３時間±１.２４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
iv−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、２５７ng／mL±５９ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
iv−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２７２ng／mL±１１１ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
iv−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、３０８ng／mL±９１ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
ｖ−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、９０.０４％±１１.９１％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、９０.４％±１７.５０％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、９１.６４％±８.４７％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
vi−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある(上記試験の１日目)患者において、該投与形を経口投与した後、実質的に図２４に示されるような薬物動態特性をもたらす)、および／または
vi−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った(上記試験の９日目)患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２５に示されるような薬物動態特性をもたらす)および／または
vi−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある(上記試験の１０日目)患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２６に示されるような薬物動態特性をもたらす)
である、徐放性固体経口医薬投与形。
好ましくは、この１５０mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、３０重量％〜５０重量％の間、または３４重量％〜４６重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
好ましくは、この１５０mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、または３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
好ましくは、この１５０mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、上記の医薬
錠剤製剤のいずれかを含む。
好ましくは、この１５０mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形は、本明細書に記載の製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、ＫまたはＬから選択される医薬錠剤製剤を含む。
ｉ)製剤が、ビルダグリプチンの遅延拡散が可能な医薬上許容される親水性ポリマーを含有するマトリックス製剤であり、
ii)固体経口医薬投与形が圧縮錠剤であり、かつ、所望により、
iii)パドル法を行うとき、試験開始３０分後のビルダグリプチンの溶出速度が３０％未満である、
上記いずれかの１００mgまたは１５０mgビルダグリプチン徐放性固体経口医薬投与形。
「有効成分の遅延拡散が可能な医薬上許容される親水性ポリマー」は当技術分野で公知であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
実験詳細
Ｉ.創薬および製造
Ａ.選択製剤および方法
組成
工程フロー図(図１)に示されているように、直接圧縮のための、ローラー圧密を伴う乾式ブレンド法を開発した。２つの投与量１００mgと１５０mgビルダグリプチンをさらなる開発のため選択し、表２−１および２−２に示す。この方法では２つの強度の一般乾燥ブレンドを用いる。
Figure 2015091864
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方法
選択された製造法は図２−１に示されている。
Ｂ.製剤および選択的バリアント
求められる放出率特性を提供するため、可能性のある臨床提供形態(ＣＳＦ)としていくつかの製剤バリアントを評価した。臨床提供形態(ＣＳＦ)とは、患者に投与するために採用される製剤を意味する。数種の放出速度特性、特に遅いものと速いものを調べた。速度特性は選択されたポリマーの量と種類および／または錠剤技術によって決定した。選択された市販製剤(ＭＦ)は、１日１回投与計画および圧縮錠剤向けに特に適合された特定の徐放性特性である(第Ｉ.Ａ.節参照)。即放性製剤の例は表２−３〜２−７に示され、徐放性を有する選択的製剤は表２−８〜２−１０に示されている。
Figure 2015091864
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ＨＰＭＣ Ｅ１０Ｍの濃度は、目的とする放出速度特性に見合うように２０％〜３５％まで変更した。ＨＰＭＣ Ｅ１０(１５％)とＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ(１０％)の組合せの放出速度も評価した。
Figure 2015091864
二層錠剤技術を、表２−７に示すように、一層に５０mg即放性(ＩＲ)錠剤を、また、第二層として１５０mg ＭＲを用いて評価した。
Figure 2015091864
好適な放出速度特性を得るため、各層においてビルダグリプチンＤＳおよびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍの量を変更した。例えば、ＤＳは２５ｍから５０mgまで(即放性層)、また、１５０mgから１７５mgまで(放出改良層)変化させた。ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍの量は、２９％から４０％まで(放出改良層)変化させた。
別の検討の徐放性バリアントは、表２−８と２−９に示されているように、ローラー圧密を伴って、また伴わずにＨＰＭＣ濃度を３０％まで引き下げたものであった。この変化は溶解特性に作用を示さなかった。しかし、３０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍは、４０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍに比べ、ローラー圧密を行わなかった材料とローラー圧密を行った材料でそれぞれ０.２１および０.３７といったように低い流動性を示した。３０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを用いた圧縮の際、薄膜化も見られた。
Figure 2015091864
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臨床バリアントの製造のための製剤の選択
さらなる臨床評価のために選択した４つの製剤は、２種の投与量(１００mgと２００mg)で両放出性(徐放性と即放性)からなった。バッチサイズは４,０００錠(または３.１kg)とした。硬度および／または破砕性の要求を満たすためには予備圧縮が必要であった。徐放性製剤は、表２−１および２−１０に示されるように４０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを含んだ。即放性製剤は、表２−３および２−４に示されるように２０％ＨＰＭＣ Ｋ１００を含んだ。
Figure 2015091864
配合原理
１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル、すなわち、ビルダグリプチンＤＳ(薬剤物質)は水溶性が高く(１２５mg／mLまで)、従って、薬剤の溶解と拡散を劇的に低下させるためには、実質的な拡散障壁として働き得るポリマーを必要とする。１日１回のＭＲ投与形は、薬剤の拡散を遅延させるために有意なレベルのポリマー添加を必要とする可能性がある。開発の際、本出願者は、用量ダンピングのリスクが少ないモノリシック製剤を選択し、マトリックス製剤に好ましくコーティング技術を排除した。適合性、遅延拡散能、薬物動態および薬力学研究、ならびに調節受容要件に関して包括的に研究した後、本出願者は、ポリマーの選択を親水性ポリマー、特にヒドロキシプロピル(hydroxpropyl)メチルセルロース(ＨＰＭＣ)に絞った。
製剤開発時の主要かつ重要な知見
決定的な賦形剤は、Ｋ１００Ｍ級としての制御放出ポリマーＨＰＭＣである。ＣＳＦ開発の際、所望の放出特性を達成するため、様々な制御放出ポリマーを単独または組合せで評価した。ＨＰＭＣ、Ｋ１００Ｍ級は、所望の放出特性との裁量の適合を示した。ヒトで評価した後、「徐放性」製剤を選択した。
すでに述べたように、臨床バッチの製造時には予備圧縮を用いた。ＣＳＦ製剤および予備圧縮の必要性をさらに評価するため、試験を行った。
４０％ＨＰＭＣを含有するＣＳＦ製剤の圧縮特性を図３および４に示す。
このデータは、圧縮特性と破砕性が予備圧縮により改善され得ることを示した。圧縮特性を改善し、予備圧縮の用いなくてもよいようにするため、さらなる試験を行った。
図５に示されるように、圧縮特性を改善するため、３０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを評価した。同時に、４０〜８０rpmの速度で錠剤滞留時間の効果を評価した。
圧縮特性の改善はローラー圧密を用いて達成されたものと判定された。図６および７に示されるように、ステアリン酸マグネシウムを添加せずに、圧縮力を高めつつ、暫定粉末ブレンドでFitzpatrick(Chilsonator(登録商標)、モデルＩＲ２２０)を評価した。
図８および９に示されるように、溶解特性に対するローラー圧密の効果を４０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍで調べ、臨床バッチの溶解特性と比較した。ローラー圧密は溶解特性に影響しなかったと結論付けられた。
ローラー圧密法は、５０mm Fitzpatrickローラーコンパクター(lb／inユニット、モデルＩＲ５２０)および５０mm Bepex(KNユニット)ローラーコンパクターに対して作製した直線関係を用い、５０mm Bepexローラーコンパクターに対して尺度化した。図１０および１１に示されるように、圧密力を高める効果を評価した。この方法は、Bepexローラーコンパクターに対して尺度化可能であり、錠剤硬度はローラー圧密力を高めても(１３〜３１KN)、ローラーコンパクター回転速度を増しても(４〜８rpm)有意な影響を受けなかったと結論付けられた。
臨床試験におけるＣＳＦを含む組成の概要
「Ｂ.製剤および選択的バリアント」の節を参照。
Ｃ.製造方法
バリアントは全て、ローラー圧密を行わなかったバリアントを除き、図１に示したプロセスフローチャートに詳説されているように製造した。１２Ｋｇまでのバッチサイズを用いた。全ての製造バッチに、ロット０２２３００７、０２２３００８、０２２３００９からの薬剤物質を用いた。
試験プロセスの説明と評価
ローラー圧密の効果を３０％と４０％のＨＰＭＣで評価した。ローラー圧密は圧縮前に粉末ブレンドを緻密にするために用いた。４０％ＨＰＭＣを含有する粉末ブレンドでの、圧密力５００〜１０,０００lb／inでFitzpatrick(Chilsonator(登録商標)、モデルＩＲ２２０)ローラーコンパクターの効果を図１２および１３に示す。
このデータは、ローラー圧密力を高めると錠剤硬度の低下が起こることを示した。図１４に示されるように、ローラー圧密力が５,０００lb／in(または４３.７５KN)より大きいと、ローラー圧密または予備圧縮を行わないＣＳＦよりも圧縮特性の劣る錠剤となった。
錠剤破砕性に対するローラー圧密の効果を図１４に示す。
最終工程の重要な区分基準と原理
最終工程の重要な基準は溶解特性に基づくものであった。１００mg、１５０mgおよび２００mg錠剤を用いてイン・ビボにてＰＫ／安全性試験を行ったところ、４０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを含有する製剤が望ましかった。圧縮特性を改良するため、プロセスにローラー圧密を加えた。図１７および１８に示されるように、ローラー圧密した材料の溶解特性は、ＣＳＦの溶解特性と違いがなかった。日本厚生労働省は、ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍの１日摂取制限量を４０mg／kgとしている。この１日摂取制限量では、１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリルＭＦは取扱い規制対象となるとは考えられない。
様々な粉末ブレンドの物理特性を表２−１２および２−１３に示す。
Figure 2015091864
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ローラー圧密の使用は、粉末流動の質の向上とかさ密度の増大を示した。これはローラー圧密力により制限され、５,０００lb／inから１０,０００lb／inの力から得られた錠剤は、それぞれ０.６％および＞１０％という不十分な破砕性を示した(１００mg錠剤)。
ふるい分け分析に対するローラー圧密の効果を図１９および２０に示す。全てのローラー圧密材料を、１８メッシュのスクリーンを用いてふるい分けした。粒径制御の手段としてのスクリーンサイズの選択を行い、研究室段階のＦＭＩ中にさらなる評価を行う。
使用装置
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スケールアップの可能性と最終プロセスの堅牢性に関する記載
Figure 2015091864
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ローラー圧密は、バルク粉末の流動性と、予備圧縮の使用を用いなくても圧縮特性を改善した。許容される硬度範囲は、１００mg錠剤と１５０mg錠剤でそれぞれ１０〜１３Ｋｐと１１〜２５Ｋｐであった。１５０mg錠剤では、圧縮力が１８KNより大きい場合にラミネーションが見られた。この製剤は滞留時間に敏感であるとは思われなかった。１００mg強度についてのＦＭＩ錠剤の形状および大きさを確定すべく、研究室段階のＦＭＩの取り組みが始まろうとしている。
II.バリアントの応力試験に関する分析的検討
Ａ.分析法の詳説
アッセイと関連物質
ビルダグリプチンのアッセイおよびビルダグリプチンの分解産物の定量は、勾配ＨＰＬＣ法[ＡＭ５４００１Ｂ(ＡＳ６１０５)]により行った。サンプルをメタノールで抽出し、１０：９０メタノール／アセトニトリルを用いて目的の濃度に希釈した後、逆相ＨＰＬＣ法を２１０nmでのＵＶ検出とともに用いてクロマトグラフィーに付した。
薬剤の放出
１００mgのビルダグリプチン錠６個からのビルダグリプチンの溶解を、表３−１に詳説されている試験条件下で測定した。得られたサンプルを一様な逆相ＨＰＬＣ法[ＡＭ５０１６１Ａ(ＡＳ６１０５)]を２０１０nmでのＵＶ検出とともに用いて分析した。１５０mg錠剤および２００mg錠剤についても同じ試験を行った。
Ｂ.分析結果
安定性プロトコール
ＣＳＦの徐放性および即放性製剤の技術的バッチ、臨床的バッチを安定性試験下に置き、１２か月まで安定性をモニタリングした。ＭＦバリアント１００mgおよび１５０mgの技術的バッチの安定性試験は、プロトコール、表３−２に示されている通り現在進行中である。
Figure 2015091864
安定性結果
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詳細
ビルダグリプチン２５mg、５０mgおよび１００mg錠剤[ＡＳ６１０５Ｂ]の初期開発中の仮の分析詳細を明細書に記した。
III.結論
制御放出ポリマーとして４０％ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを含有する「徐放性」の放出特性を得るため、臨床提供型(ＣＳＦ)を開発した。１００mgおよび１５０mg強度の直接圧縮粉末ブレンドを開発した。ローラー圧密を用いると圧縮特性およびＣＳＦのブル句粉末の流動性が向上したと判断された。ローラー圧密は、ＣＳＦ(ヒトにおいてイン・ビボで試験された)と同様の溶解特性を示す。この製剤はローラー圧密のまたは圧縮時の滞留時間によって影響を受けないと思われる。
ＣＳＦ１００mg、１５０mgおよび２００mg強度では、安定性データは２５℃／６０％ＲＨおよび３０°／６０％ＲＨで１２時間まで得られる。外観、アッセイ、純度および溶解データは、明細の範囲内で３０℃／６０％ＲＨにおいて１２か月後に分かったものである。これらのデータは、１００mg、１５０mgおよび２００mgの放出改良型錠剤に関して「２５℃を超える温度では保存しない」とする明細による２４か月の再試験期間を裏付ける。ビルダグリプチン１５０mg放出改良型錠剤の組成物は、１００mgおよび２００mg強度と一括で扱われる。よって、１５０mg錠剤の安定性は１００mgおよび２００mg強度と同等であると予測される。従って、１５０mg錠剤にも１００mgおよび２００mg強度の場合と同じ再試験期間が適用される。６週間４０℃／７５％ＲＨ後にローラー圧密により製造された１００mgおよび１５０mg錠剤の安定性特性は、ＣＳＦ製剤に匹敵することが分かった。よって、製造工程にローラー圧密工程を含めても安定性は影響を受けないと思われる。
４０％または３０％のＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍを含有するローラー圧密製剤が選択された。
好ましい製剤を下表に示す。
Figure 2015091864
本発明は例として記載されたものであり、使用されている用語は限定ではなく、本質的に記載の語の範疇に入るものと理解すべきである。
上記の教示に照らして、本発明の改変形態および変形形態が数多く可能であることが明らかである。従って、特に断りのない限り、本発明は付属の特許請求の範囲内で実施され得ると理解される。
実施例Ａ：機械的応力(粒径分布)
ＬＡＦ２３７のいずれかの形態、例えば、非晶質形または結晶形から、機械的応力により所望の粒径範囲の材料を製造することができる。この応力は衝撃、剪断または圧縮により媒介され得る。ほとんどの市販の摩砕機で、これらの原理の組合せが生じる。ＬＡＦ２３７には、機械的衝撃またはジェットミルを使用するのが好ましい。最も好ましい機械的衝撃としては、各種ビーター、スクリーン、ライナーまたはピンプレートを備えたものがある。本発明者らの方法には、プレートビーターとスリットスクリーン５×２.５ｃｍを備えた衝撃ミルを用いるのが好ましい。衝撃速度は、バッチ間の変動に適合させるためには２０〜１００ｍ／秒(末端速度)の間で変更する必要がある。本発明者らの場合では、ビーター末端速度約４０〜５０ｍ／秒を用いる。
薬物動態試験および薬力学試験：
Figure 2015091864
試験概要と評価計画
試験名称：２型糖尿病患者における２種の新規ＬＡＦ２３７１００mgおよび１５０mg放出改良型製剤の薬物動態学、薬力学、安全性および耐容性を評価するための無作為化非盲検３期間クロスオーバー試験
目的
主目的
・２型糖尿病患者において、２投与量(１００mgおよび１５０mg)のＬＡＦ２３７放出改良型製剤を経口投与した後の薬物動態特性を評価すること
・ＤＰＰ−IV活性に対する２投与量(１００mgおよび１５０mg)のＬＡＦ２３７放出改良型製剤の作用を評価すること
・２型糖尿病患者に７日間経口投与した後の放出改良型製剤の安全性および耐容性を評価すること
二次的目的
・７日間処置後のグルコース特性に対する２投与量(１００mgおよび１５０mg)のＬＡＦ２３７放出改良型製剤の作用を評価すること
・２投与量のＬＡＦ２３７放出改良型製剤の薬物動態特性を、ＡＤＡ朝食を摂る場合と摂らない場合で比較すること
計画：本試験は１施設、無作為化非盲検３期間クロスオーバー計画試験である。２型糖尿病患者計２７名(男女)を登録する。各被験者は２８日間のスクリーニング期間、３回のベースライン期間、３回の１１日間処置期間(７日間のウォッシュアウト期間を２回挟む)および試験終了時評価に参加する。
被験者はウイリアムの実験計画法のもと、次の３つの一連の処置系統群に無作為化する。
Figure 2015091864
・処置Ａ：
・１日目：１００mgＬＡＦ２３７ ＭＲ ＯＤを１回投与
・３〜１０日目：１００mgＬＡＦ２３７ ＭＲ ＯＤを８日間
・１１〜１７日目：ウォッシュアウト
・処置Ｂ：
・１日目：１５０mgＬＡＦ２３７ ＭＲ ＯＤを１回投与
・３〜１０日目：１５０mgＬＡＦ２３７ ＭＲ ＯＤを８日間
・１１〜１７日目：ウォッシュアウト
・処置Ｃ：
・１日目：５０mgＬＡＦ２３７ ＢＩＤを２回投与
・３〜１０日目：５０mgＬＡＦ２３７ ＢＩＤを８日間
・１１〜１７日目：ウォッシュアウト
メトホルミン療法を受けている患者では、１日目の投与前に少なくとも２１日間メトホルミンの摂取を中止する必要がある。１日目の夕方、スクリーニング(−２８日〜−２日)において全ての包含／排除基準を満たした患者を、包含／排除基準の確認、ベースライン評価、続いての３系統のうち１つへの無作為化のために施設に呼ぶ。患者は３日目の朝(最初のＬＡＦ２３７投与を行ってから４８時間後)まで入院させる。
各処置期間の１日目に、１０〜１２時間一晩絶食させた後、患者にＬＡＦ２３７の第１回目の投与を行う。患者は投与後５時間、絶食を続ける。患者は、３日の朝にＬＡＦ２３７を投与した後、試験薬剤、所外処置日(３〜７日目)の間に自宅で薬剤を投与する方法に関する説明書および投与日誌を渡して退院させる。
ＬＡＦ２３７(１００mgおよび１５０mg)の放出改良型製剤は１日１回朝食前に投与し、５０mgＬＡＦ２３７は１日２回、朝食前に１回、夕食前に１回投与する。投与日誌は、院外投与中は患者が所持しておく。
投与前薬物動態サンプルを採取するため、５日目の朝に患者を再び施設に呼ぶ。患者を、８日目の朝にＬＡＦ２３７を投与する前少なくとも１０時間入院させ、１２日目の朝(１０日目に投与を行った後４８時間後)まで入院させる。９日目、朝ＬＡＦ２３７を投与する３０分以内に患者にＡＤＡ朝食を摂らせる。
入院中の食事時間は厳密に守る。投与後５時間絶食させた１日目と１０日目を除き、朝食は朝の投与の３０分以内に摂らせる。昼食、夕食およびスナックはそれぞれ投与後５時間、１０時間および１２時間とする。
Figure 2015091864
被験者数：２型糖尿病患者２７名(男女)
包含の判定基準：
・２０歳〜６５歳の２型糖尿病患者男女(閉経後、避妊手術または二重障壁の避妊法)
・Ｈｂ１Ａｃ範囲が６.５〜９％
・体格指数が２２〜４０kg／ｍ２
・糖尿病薬またはメトホルミン処置を受けたことのない患者
・現行のメトホルミン療法の３週間のウォッシュアウトが可能な患者
・自宅でＦＰＧをモニタリングし、値が２５０mg／dLを超えた場合にＰＩに連絡できる患者
・製剤薬または非製剤薬を摂取していない患者
・スクリーニング時および１日目の投与前に空腹時血糖が７.０〜１２.２mmol／dL(１００〜２４０mg／dL)の患者
・利尿剤または周期的ホルモン療法時に安定用量(少なくともスクリーニング３か月前)であり、本試験時に管理用量を調節しなくてもよい患者
・全ての被験者は本試験に参加する前にインフォームド・コンセント書類を提出しなければならない
排除の判定基準：
・膵臓傷害の結果、または例えばクッシング症候群や先端巨大症などの第二の糖尿病形態である１型真性糖尿病の病歴
・過去３か月にチアゾリンジオンを使用
・ケトアシドーシスの病歴
・過去３か月にインスリンを必要とした
・糖尿病の重大な併発疾患または合併症
・過去４週間の空腹時トリグリセリド＞５.１mmol／Ｌ(＞４５０mg／dL)
・ステロイドの全身処置
・胃腸手術、例えば、腸の部分切除、胃の部分切除などの病歴を持つ患者
治験薬：
ＬＡＦ２３７ １００mg ＭＲ(本明細書に記載の好ましい放出改良型ＭＲ製剤)
ＬＡＦ２３７ １５０mg ＭＲ(本明細書に記載の好ましい放出改良型ＭＲ製剤)
ＬＡＦ２３７ ５０mg(米国仮特許出願第６０／６０４２７４号に記載)
処置期間：ウォッシュアウト期間を含め全試験４６日
処置Ａ(ＬＡＦ２３７ １００mg ＭＲ ＯＤ)：１日目に１回投与、３日目から始めて８日間複数回投与の処置
処置Ｂ(ＬＡＦ２３７ １５０mg ＭＲ ＯＤ)：１日目に１回投与、３日目から始めて８日間複数回投与の処置
処置Ｃ(５０mgＢＩＤ)：１日目にＢＩＤ投与、３日目から始めて８日間複数回投与の処置
上記の処置の対に７日間のウォッシュアウト期間を２回
アセスメントおよび評価：
バックグラウンド、人口統計学的および管理的アセスメント
・包含／排除判定基準；関連の病歴／その時の健康状態：スクリーニング、ベースラインの再検証
・人口統計学：スクリーニング
・身体検査：スクリーニング、ベースライン、試験の終了
・肝炎スクリーン、ＨIVスクリーン：スクリーニング
・アルコール試験、薬物スクリーン、尿のコチニン：スクリーニング、ベースライン
・妊娠検査：スクリーニング、ベースライン、試験の終了
・薬剤投与記録：各時間に試験薬が投与されているか
・食事記録：１、２、８、９、１０および１１日目
・試験終了情報：試験の終了
・コメント：必要に応じて
安全性および耐容性のアセスメント
・バイタルサインおよび身体測定
・身長：スクリーニング
・体重：スクリーニング、ベースライン、試験の終了
・体温：スクリーニング、ベースライン、試験の終了
・血圧、脈拍：スクリーニング＊、ベースライン＊、投与前と、１、２、８、９および１０日目に投与した後１、６、１２および２４時間；試験の終了(注：測定値は仰臥、または＊アステリスクで示されている場合は、仰臥して３分立った後のもの)
・ＥＣＧ評価：スクリーニング、ベースライン、試験の終了
・血液学；血液化学；検尿：スクリーニング、ベースライン、試験の終了
・有害作用；並行投薬／重要な非薬物療法：試験薬の最初の投与時から試験の試験の終了時まで
薬物動態評価
・採血(１サンプル当たり血液２mL、ヘパリンチューブ(血漿))：
１、９＊、１０日目：投与前、投与後０.５、１、１.５、２、２.５、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６および４８時間
５日目および８日目：投与前
＊９日目では投与２４時間後までに採取されたサンプル。１０日目の投与後サンプルも、９日目の２４時間サンプルと同様に用いる。
・分析物、媒体および方法：血漿中のＬＡＦ２３７は、ＬＯＱ ２ng／mLとしてＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより測定する。
・ＰＫパラメーター：各処置期間についてＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ(０−∞)、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、およびＣｍａｘ／ＡＵＣ(０−ｔ)を評価する。
薬力学的アセスメント
１、９および１０日目にＤＰＰ−IV活性を測定する。
・採血(１サンプル当たり血液１mL、ＥＤＴＡチューブ(血漿))：
１、９＊および１０日目：投与前、投与後０.２５、０.５、０.７５、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２４、３６および４８時間
５日目および８日目：投与前
＊９日目では投与２４時間後までに採取されたサンプル。１０日目の投与後サンプルも、９日目の２４時間サンプルと同様に用いる。
９日目のグルコースサンプル
・採血(１サンプル当たり血液２mL、フッ化ナトリウムチューブ(血漿))：
朝に投与した後０.７５、１、１.２５、１.５、２、２.５、３、４、５(昼食前)、５.５、５.７５、６、６.５、７、８、９.７５(夕方に投与する前、夕食前)、１０.２５、１０.７５、１１、１１.２５、１１.５、１２、１２.５、１３、１４、１６および２４時間。
統計学的方法
サンプルサイズ：サンプルサイズは、ＰＫパラメーターに関して、５％有意水準での両側片側ｔ検定(Chen et. al. 1997)に基づいて決定する。検定参照比が０.９５に相当する場合、被験者２４名というサンプルサイズは、被験者間のＣＶが０.２０以下である場合、少なくとも８８％の検出力で生体内利用率等価性基準を満たす、すなわち、生体内利用率等価性範囲(０.８、１.２５)に含まれるバイオアベイラビリティ測定値の検定参照比に対して９０％ＣＩを示すことになる(あるいは被験者間のＣＶが０.２５に相当する場合には７２％の検出力)。サンプルサイズの決定に用いる被験者間ＣＶ値は、観察される最大被験者間ＣＶがＣｍａｘで０.２０前後である健常対象における同様の製剤(ＬＡＦ２３７Ａ２２１４)の事前試験から得られる。
統計分析：ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ ＳＡＳ法を用い、対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘデータに対して分散分析(ＡＮＯＶＡ)を行う。ＡＮＯＶＡモデルに含まれる変動源は、系統、被験者(系統)、期間、および処置である(なお、被験者(系統)は無作為効果としてのものである)。ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ ＳＡＳ法の評価記述を用い、対数スケールの検定参照差に対するｐ値、推定平均差、９０％信頼区間(ＣＩ)を得るため、試験と参照処理の間で対比を作成した。推定平均差と９０％ＣＩの真数は、真の検定参照比に関する幾何学的平均と９０％ＣＩの比を構成する。この比較からのアウトプットを表にする。
ＭＲ ＯＤとＩＲ ＢＩＤの間のバイオアベイラビリティの比較に関しては、試験をＭＲ ＯＤ、参照をＩＲ ＢＩＤとする。この２処理間でＡＮＯＶＡにてＬＡＦ２３７ ＡＵＣおよびＣｍａｘを比較する。
ＰＤエンドポイントを、上記と同じＡＮＯＶＡモデルを用いて分析する。
薬剤投与
１、３、５、８、９および１０日目に、少なくとも１０時間絶食の後に、試験施設の職員によって０７００〜０８００の間に２４０ｍｌの水で試験薬を投与する。全ての被験者に最長１時間以内に投与を行う。被験者には薬剤を噛まずに丸ごと飲み込むように指示しなければならない。治験者は、確実に薬剤が飲み込まれるよう各被験者の口を確認しなければならない。試験アセスメントを行わない場合でも、被験者はその後４時間、直立位で安静にしていなければならない。投与５時間後に最初の食事が出される１日目と１０日目を除き、投与３０分以内にＡＤＡ朝食を摂らせる。
処置Ｃでは、患者に夕食３０分前に５０mg ＬＡＦ２３７の夕方投与を行う。
一般試験条件および制限
試験期の定義
スクリーニング
「スクリーニング」は、本試験に含めるかどうかを判断するため、試験開始の２〜２８前(すなわち、最初の投与日である１日目の前)から試験開始までの間に行うアセスメントとして定義される。適格である可能性があるが、スクリーニング検査が適格性を失う何らかの異常を示す被験者は、治験者がその被験者を含めたければ、その検査をもう一度繰り返してもよい。
ベースライン
被験者は、入院していなければ、各処置期間の投与の少なくとも１０時間前に試験施設に収容しなければならない。「ベースライン」とは、試験薬の投与(すなわち、１日目)の３０分前までの試験施設に被験者が継続的に居る期間として定義される。ベースラインにおいて実施するには、試験概要と評価計画に概説したような安全性アセスメントが含まれる。
処置期間
各処置は、投与前の作業(投与３０分前)、薬剤投与、投与後２４時間までの投与後評価、および適用可能な場合には次の処置期間の投与前までのウォッシュアウト期間を含む。
試験の終了
試験の終了評価は、最後の処置期間の最終日、試験施設を退院する前に行う。
入院と医師の介入範囲
患者は１日目に試験薬を投与する少なくとも１０時間前から３日目に試験薬を投与した１時間後まで試験施設に居なければならない。患者には投与前採血のために５日目の朝に再び来所してもらう。患者は、８日目に試験薬を投与する少なくとも１０時間前から１０日目の朝にＬＡＦ２３７を投与して４８時間後まで収容する。
各期間において投与した後少なくとも２時間は医師が居ることになる。試験中は、いつでもポケットベルで医師と連絡がとれる。
食事、飲み物、その他の制限
試験参加中、インフォームド・コンセントのレビュー中、また、ベースライン期間中は、被験者には了解を得て、次の制限事項を心がけてもらう。
・投与７日前から試験終了評価まで、激しい運動(例えば、ウエイト・トレーニング、エアロビクス、サッカー)を避ける。
・試験開始の少なくとも７２時間前から試験終了まで牛・豚肉を含まない食事を摂る。
・投与７２時間前から試験終了評価が終わるまでアルコールは摂取しない。
・キサンチン(例えば、カフェイン)を含む食品または飲料の摂取は投与４９時間前に止める。このような食品または飲料(すなわち、コーヒー、紅茶、ソーダ、チョコレート)の摂取は被験者が入院している間はいつも控えるべきである。入院期間中に逸脱があれば、コメントＣＲＦの頁に記録しておく。
１日目と１０日目を除き、入院中は患者に１０時間の一晩絶食をさせ、ＡＤＡ朝食の３０分前に試験薬を投与する。１日目と１０日目は、朝食を出さない。
処置Ｃでは、患者に夕食の３０分前にも試験薬の夕方投与を行う。試験薬は２４０mL(８fl oz)とともに投与する。薬剤摂取時に摂る水分以外の水分摂取は、投与前２時間から投与後２時間まではひかえる。その他、患者は、食事および薬剤とともに摂取する水分に加え、起きている間４時間毎に少なくとも２００mLの水分摂取をする必要がある。
入院中、昼食および夕食はそれぞれ投与５時間後および１０時間後に出し、まとまったスナック類は投与１２時間後に出す。
入院中、非投与日には、標準体重を維持する食事に従う。拘束期間は常に、被験者に他の食品を摂らせない。被験者は食事の全内容物を摂取しなければならない。投与日では、食事は全被験者に対してカロリーの含有量および分布が同じなるようにする。
食事と採血は同時に行い、食事を出す前に採血する。キサンチン(例えば、カフェイン)を含む食品または飲料の摂取は投与４８時間前に止める。このような食品または飲料(すなわち、コーヒー、紅茶、ソーダ、チョコレート)の摂取は被験者が入院している間はいつも控えるべきである。入院期間中に逸脱があれば、コメントＣＲＦの頁に記録しておく。
バックグラウンド、人口統計学的および管理的アセスメント
包含／排除判定基準
全ての標準包含／排除判定基準を確認することで被験者の選択を行う。関連の記録(例えば、チェックリスト)は、試験施設で原本として保管しなければならない。登録判定基準に齟齬があれば、治験依頼者から特に排除願いがなくとも被験者を試験から外す。
薬剤投与記録
投与日時をＣＲＦの投与記録の箇所、および適用可能であれば、薬物動態学的評価および薬力学的評価用の採血ＣＲＦの頁に記録する。
食事記録
入院期間中、食事を摂った日と開始時間をＣＲＦの該当箇所に記録する。
試験完了情報
被験者が最後に薬剤を摂取した日、被験者の試験の完了または中止、および試験中止の理由を試験完了ＣＲＦの頁に記録する。
薬物動態学的アセスメント
採血：血液サンプルは全て、前腕静脈中に挿入した直接静脈穿刺または留置カニューレにより採取する。
ＬＡＦ２３７：計画された各ＬＡＦ２３７サンプルについて、アセスメント計画に明示された時点でナトリウムまたはリチウムヘパリンチューブに血液サンプル２mLを採取する。
血液サンプルの取扱い
各チューブの血液を抜き取った後すぐに静かに数回転倒させてチューブの内容物(例えば、抗凝固物質)が混合するようにしなければならない。サンプルが長時間ゴム栓と接触しないようにする。遠心分離を行うまで、試験管は試験管立てに立てておく(例えば、氷で取り囲むか室温)。１５分以内に３〜１５℃の間で１５分間、約２５００rpmでサンプルを遠心分離する。極力全ての血漿をポリプロピレンネジ蓋付きチューブに移し、静脈穿刺から６０分以内に−７０℃以下で冷凍する。
分析法
分析物、媒体および方法：血漿中のＬＡＦ２３７、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによる、ＬＬＯＱ２ng／mL。
薬力学的アセスメント：血液サンプルは全て、各患者の前腕静脈中に挿入した直接静脈穿刺または留置カニューレにより採取する。
グルコース：計画された各グルコースサンプルについて、アセスメント計画に明示された時点でフッ化ナトリウム(グレートップ)チューブに血液サンプル２mLを採取する。血漿グルコースサンプルの分析に中央研究室を用いるかどうかはこの時点で決定しなくてもよい。決定されれば、そのサンプルの取扱いやデータ変換の手順は補足プロトコールに概説されている。
ＤＰＰ−IV：ＤＰＰ−IVの測定はノバルティスの研究所で行う。ＤＰＰ−４酵素分析のために計画された各サンプル採取については、カリウムＥＤＴＡを含むチューブに血液サンプル１mLを採取する。静かに数回転倒させてチューブの内容物を混合する。サンプルが長時間ゴム栓と接触しないようにする。遠心分離まで、試験管は氷で取り囲んだ試験管立てに立てておく。採取後１５分以内に３〜１５℃の間で１５分間、約２５００rpmでサンプルを遠心分離する。極力全ての血漿をポリプロピレンネジ蓋付きマイクロチューブに移し、静脈穿刺から６０分以内に−７０℃以下で冷凍する。
ラベル貼付および輸送についてはパートＢの第９節を参照。
データ解析
データ解析はノバルティス職員の指示下で行う。
全般的な統計学的考察
サンプルサイズの決定
サンプルサイズは、ＰＫパラメーターに関して、５％有意水準での両側片側ｔ検定(Chen et. al. 1997- Chen KW, Chow SC, Li G (1997) A note on sample size determination for bioequivalence studies with higher-order crossover designs. J Parmarcokin, Biopharm. 25: 753-765)に基づいて決定する。検定参照比が０.９５に相当する場合、被験者２４名というサンプルサイズは、被験者間のＣＶが０.２０以下である場合、少なくとも８８％の検出力で生体内利用率等価性基準を満たす、すなわち、生体内利用率等価性範囲(０.８、１.２５)に含まれるバイオアベイラビリティ測定値の検定参照比に対して９０％ＣＩを示すことになる(あるいは被験者間のＣＶが０.２５に相当する場合には７２％の検出力)。サンプルサイズの決定に用いる被験者間ＣＶ値は、観察される最大被験者間ＣＶがＣｍａｘで０.１７前後である健常対象における同様の製剤[ＬＡＦ２３７Ａ２２１４]の事前試験から得られる。
バックグラウンド、人口統計学的および管理的データ分析
年齢、体重、身長、性別および人種などのバックグラウンド変数および人口統計学的変数に関する記述統計を得る。
関連病歴、その時点での健康状態、研究室スクリーンの結果、薬剤試験およびその他の関連情報を一覧化する。
安全性および耐容性のデータ解析
１回でも処置を受けた全ての被験者を安全性および耐容性評価に含める。
薬物動態データ解析
試験を完了した全ての被験者を薬物動態データ解析に含める。
薬物動態変数
各試験期間で次の薬物動態：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ(０−∞)、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、およびＣｍａｘ／ＡＵＣ(０−ｔ)を評価する。
体液濃度を単位容量当たりの質量で表す。定量限界に満たない濃度またはデータが得られなかった場合は全て、そのように濃度データ一覧に表示する。要約統計また薬物動態パラメーターの算出では、定量限界に満たない濃度は０として処理する。
薬物動態パラメーターの記述統計は、平均値、ＳＤ、およびＣＶ、最小・最大を含む。幾何学的平均が存在する場合は、そのように表記する。選択された変数に対してある範囲の値が示される。ｔｍａｘは一般にノンパラメトリック法によって評価されることから、このパラメーターに関して中間値および範囲を得る。
薬物動態パラメーターは、WinNonlin Proを用いたノンコンパートメント法に基づいて決定する。
薬物動態分析のための統計法
ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ ＳＡＳ法を用い、対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘデータに対して分散分析(ＡＮＯＶＡ)を行う。ＡＮＯＶＡモデルに含まれる変動源は、系統、被験者(系統)、期間、および処置である(なお、被験者(系統)は無作為効果としてのものである)。ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ ＳＡＳ法の評価記述を用い、対数スケールの検定参照差に対するｐ値、推定平均差、９０％信頼区間(ＣＩ)を得るため、試験と参照処理の間で対比を作成した。推定平均差と９０％ＣＩの真数は、真の検定参照比に関する幾何学的平均と９０％ＣＩの比を構成する。この比較からのアウトプットを表にする。
ＭＲ ＯＤとＩＲ ＢＩＤの間のバイオアベイラビリティの比較に関しては、試験をＭＲ ＯＤ、参照をＩＲ ＢＩＤとする。この２処理間でＡＮＯＶＡにてＬＡＦ２３７ ＡＵＣおよびＣｍａｘを比較する。
薬力学的データ解析
試験を完了し、有用な薬力学(ＰＤ)測定値を持つ被験者を全てこのデータ解析に含める。
薬力学的変数
処置比較に関して、次のグルコースパラメーターが得られる。
ＡＵＥ 直線−台形の法則による、０時から最終の可能な観測時までの効果−時間曲線下面積
Ｅｍａｘ 最大効果(最大値)
ｔｍａｘ 最大効果が最初に現れるまでの時間
欠値による被験者データを逃さないため、以下のアルゴリズムを用いて欠値を補完する。
・最初および最後の観測時の被験者記録が得られない場合、２回目または１つ前の観測で代用する。
・欠値のない一連の観測内のある観測値が得られない場合、その欠値はその隣り合った値に基づく線形回帰の結果で代用する。
・２つの連続する観測地が得られない場合、その記録を無視する。
薬力学的分析の統計法
グルコースパラメーターも、ＰＫパラメーターの統計分析に関して上記したものと同様のＡＮＯＶＡモデルを用いて分析する。
さらに、グルコース濃度の各時点比較を、上記と同様のＡＮＯＶＡモデルを用いて行う。
結果：
薬物動態学的結果(図２４、２５、２６に記載)
Figure 2015091864
結果：
薬力学的結果(図２１、２２、２３に記載)
Figure 2015091864
結果：
薬力学的結果(図２１、２２、２３に記載)
Figure 2015091864

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)有効成分としての、式：
Figure 2015091864
(式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)微晶質セルロース、および
(ｄ)ステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤。
［２］ 製剤の重量に対し、
(ａ)化合物が２０重量％〜３０重量％の量で存在し、
(ｂ)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３０重量％〜５０重量％の量で存在し、
(ｃ)微晶質セルロースが２５重量％〜３５重量％の量で存在し、かつ
(ｄ)ステアリン酸マグネシウムが０.１重量％〜３重量％の量で存在する、
［１］に記載の医薬錠剤製剤。
［３］ 製剤の重量に対し、
(ａ)化合物が約２５重量％の量で存在し、
(ｂ)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約４０重量％の量で存在し、
(ｃ)微晶質セルロースが約３０重量％の量で存在し、かつ
(ｄ)ステアリン酸マグネシウムが約１重量％の量で存在する、
［１］または［２］に記載の医薬錠剤製剤。
［４］ ラクトースをさらに含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［５］ ラクトースが１重量％〜８重量％の量で存在する、［４］に記載の医薬錠剤製剤。
［６］ 約４重量％量のラクトースをさらに含む、［３］に記載の医薬錠剤製剤。
［７］ 化合物が１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ(Ｓ)−ピロリドンまたはその医薬上許容される塩である、［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［８］ 化合物がビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩である、［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［９］ 化合物がビルダグリプチンの結晶形、好ましくは、結晶形「Ａ」、またはその医薬上許容される塩である、［８］に記載の医薬錠剤製剤。
［１０］ ４００mg錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)ビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩
(ｂ)約１６０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
(ｃ)１２０mg量の微晶質セルロース、
(ｄ)約１６mg量のラクトース、および
(ｅ)４mg量のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤。
［１１］ 各項目で挙げられた量の成分を組み合わせることを含む、［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤の製造方法。
［１２］ 対象においてジペプチジルペプチダーゼIV活性を阻害する方法であって、対象においてジペプチジルペプチダーゼIVの活性を阻害するのに有効な［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤の量を対象に投与することを含む、方法。
［１３］ 対象がヒトである、［１２］に記載の方法。
［１４］ ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置する方法であって、その対象に治療上有効な用量の［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤を投与することを含む、方法。
［１５］ 症状が非インスリン依存性真性糖尿病である、［１４］に記載の方法。
［１６］ 症状が肥満、関節炎または骨粗鬆症である、［１４］に記載の方法。
［１７］ 対象がヒトである、［１４］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］ ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置する方法であって、その対象に治療上有効な量の［１］〜［１０］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤を、治療上有効な用量の抗糖尿病薬または関節炎薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
［１９］ 対象がヒトである、［１８］に記載の方法。
［２０］ 単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)式：
Figure 2015091864
(式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
を有する、有効成分としての化合物またはその医薬上許容される塩と
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロースとを
含む医薬錠剤製剤。
［２１］ 増量剤もまた含む、［２０］に記載の医薬錠剤製剤。
［２２］ 増量剤がラクトースである、［２１］に記載の医薬錠剤製剤。
［２３］ 増量剤が微晶質セルロースである、［２１］に記載の医薬錠剤製剤。
［２４］ 滑沢剤もまた含む、［２０］に記載の医薬錠剤製剤。
［２５］ 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［２４］に記載の医薬錠剤製剤。
［２６］ ヒドロキシプロピルメチルセルロースが製剤の重量に対して３０重量％〜５０重量％の量で存在する、［２０］に記載の医薬錠剤製剤。
［２７］ ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３４重量％〜４６％、好ましくは３８重量％〜４２重量％の量で存在する、［２０］に記載の医薬錠剤製剤。
［２８］ 単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
(ｄ)有効成分としてのビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｅ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｆ)所望により増量剤および／または滑沢剤
を含む、医薬錠剤製剤。
［２９］ 単位投与形において、ビルダグリプチン重量とヒドロキシプロピルメチルセルロース重量の比が０.１６〜２.５、好ましくは０.３〜１.１６または０.４〜１である、［２８］に記載の医薬錠剤製剤。
［３０］ (ａ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の医薬上許容される増量剤；および所望により
(ｂ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
を含む、［２８］または［２９］に記載の医薬錠剤製剤。
［３１］ (ｃ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤；および所望により
(ｂ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
を含む、［２８］または［２９］に記載の医薬錠剤製剤。
［３２］ 単位投与形当たりに、
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
ならびに所望により増量剤および／または滑沢剤を含む、［２８］に記載の医薬錠剤製剤。
［３３］ 単位投与形当たりに、
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)増量剤、および
(ｄ)滑沢剤
を含む、［２８］に記載の医薬錠剤製剤。
［３４］ 単位投与形当たりに、
(ｃ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｄ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｅ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の医薬上許容される増量剤、および所望により
(ｆ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
を含む、［２８］に記載の医薬錠剤製剤。
［３５］ 単位投与形当たりに、
(ｃ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｄ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｅ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤、および所望により
(ｆ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
を含む、［２８］に記載の医薬錠剤製剤。
［３６］ 単位投与形当たりに、
(ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(ｃ)乾燥重量に対して２５〜４０重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤、および所望により
(ｄ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
を含む、［２８］に記載の医薬錠剤製剤。
［３７］ 増量剤がラクトースおよび微晶質セルロースから選択される、［２８］〜［３６］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［３８］ 少なくとも２種類の増量剤を含む、［２８］〜［３７］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［３９］ 増量剤(filers)がラクトースおよび微晶質セルロースである、［３８］に記載の医薬錠剤製剤。
［４０］ ラクトースが１〜８重量％、好ましくは１〜５重量％の量で存在し、微晶質セルロースが２５〜３５重量％の量で存在する、［３９］に記載の医薬錠剤製剤。
［４１］ 乾燥重量に対して２０〜３０重量％のビルダグリプチンが製剤に含まれる、［２８］〜［４０］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［４２］ ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３４〜４６重量％、好ましくは３８〜４２重量％の量で存在する、［２８］〜［４１］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［４３］ 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［２８］〜［４２］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［４４］ 単位投与形において、ビルダグリプチンが１００mg〜２００mgの量またはそのいずれかの塩の相当量で存在する、［１］〜［４３］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［４５］ 単位投与形において、ビルダグリプチンが１００mg、１５０mgまたは２００mgの量またはそのいずれかの塩の相当量で存在する、［１］〜［４４］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［４６］ ６００mg錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)約１５０mg量の１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)約２４０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
(ｃ)１８０mg量の微晶質セルロース、および
(ｄ)６mg量のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤。
［４７］ ４００mg錠剤当たりに下記の成分：
(ａ)約１００mg量の１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、
(ｂ)約１６０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
(ｃ)１２０mg量の微晶質セルロース、および
(ｄ)１６mg量のラクトース、
(ｅ)４mg量のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬錠剤製剤。
［４８］ ［２８］〜［４７］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤が錠剤層の１つに相当する、医薬多層錠剤。
［４９］ さらなる層がグリタゾン(例えば、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン)またはメトホルミンを含む、［４８］に記載の医薬多層錠剤。
［５０］ さらなる層が、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン)またはメトホルミンを含む即放製剤である、［４８］に記載の医薬多層錠剤。
［５１］ ［１］〜［４７］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる医薬錠剤。
［５２］ 医薬錠剤製剤が圧縮前にローラー圧密を受ける、［１］〜［４７］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる医薬錠剤。
［５３］ １００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１０〜１３Ｋｐの間である、［５２］に記載の医薬錠剤。
［５４］ １５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１１〜２５Ｋｐの間である、［５２］に記載の医薬錠剤。
［５５］ １００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、好ましくは徐放性錠剤の形態で圧縮され、
０.５時間後に１０％〜１６％の間、好ましくは１１％〜１５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１時間後に１８％〜２４％の間、好ましくは１９％〜２３％の間のビルダグリプチンが放出され、
２時間後に３０％〜３６％の間、好ましくは３１％〜３５％の間のビルダグリプチンが放出され、
４時間後に４６％〜５２％の間、好ましくは４７％〜５１％の間のビルダグリプチンが放出され、
６時間後に５８％〜６４％の間、好ましくは５９％〜６３％の間のビルダグリプチンが放出され、
８時間後に６７％〜７３％の間、好ましくは６８％〜７２％の間のビルダグリプチンが放出され、
１０時間後に７４％〜８０％の間、好ましくは７５％〜７９％の間のビルダグリプチンが放出され、
１２時間後に８０％〜８６％の間、好ましくは８１％〜８５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１８時間後に９１％〜９７％の間、好ましくは９２％〜９６％の間のビルダグリプチンが放出され、
２４時間後に９５％〜１００％の間、好ましくは９６％〜１００％の間のビルダグリプチンが放出される、
医薬錠剤製剤。
［５６］ １５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、好ましくは徐放性錠剤の形態で圧縮され、
０.２５時間後に３.８％〜９.８％の間、好ましくは４.８％〜８.８％の間のビルダグリプチンが放出され、
０.５時間後に８.１％〜１４.１％の間、好ましくは９.１％〜１３.１％の間のビルダグリプチンが放出され、
１時間後の１４.７％〜２０.７％の間、好ましくは１５.７％〜１９.７％の間のビルダグリプチンが放出され、
２時間後に２５.３％〜３１.３％の間、好ましくは２６.３％〜３０.３％の間のビルダグリプチンが放出され、
６時間後に４０.９％〜４６.９％の間、好ましくは４１.９％〜４５.９％の間のビルダグリプチンが放出され、
８時間後に６２.１％〜６８.１％の間、好ましくは６３.１％〜６７.１％の間のビルダグリプチンが放出され、
１０時間後に７６.５％〜８２.５％の間、好ましくは７７.５％〜８１.５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１２時間後に８３.５％〜８９.５％の間、好ましくは８４.５％〜８８.５％の間のビルダグリプチンが放出され、
１８時間後に８８.５％〜９４.５％の間、好ましくは８９.５％〜９３.５％の間のビルダグリプチンが放出される、
医薬錠剤製剤。
［５７］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［５５］または［５６］に記載の医薬錠剤製剤。
［５８］ １％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、または３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［５５］または［５６］に記載の医薬錠剤製剤。
［５９］ ［１］〜［４７］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤である、［５５］〜［５６］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤。
［６０］ ［５５］〜［５９］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる医薬錠剤。
［６１］ ［１］〜［４７］または［５５］〜［５９］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られ、医薬錠剤製剤が圧縮前にローラー圧密を受ける、［６０］に記載の医薬錠剤。
［６２］ １００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１０〜１３Ｋｐの間の範囲である、［６０］または［６１］に記載の医薬錠剤。
［６３］ １５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１１〜２５Ｋｐの間の範囲である、［６０］または［６１］に記載の医薬錠剤。
［６４］ ［１］〜［４７］または［５５］〜［５９］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤を含む、医薬カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤。
［６５］ 分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンを含む粒子を含有し、その製剤中の粒径分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％が２５０μm未満または好ましくは１０〜２５０μmの間である、［１］〜［６４］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
［６６］ 分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンを含む粒子を含有し、その錠剤中の粒径分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％が１０μmより大きい、［１］〜［６４］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
［６７］ 分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、その製剤中の粒径分布の少なくとも２５％、好ましくは３５％、最も好ましくは４５％が５０〜１５０μmの間である、［１］〜［６６］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
［６８］ 少なくとも１種類のさらなる治療薬を含む、［１］〜［６７］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
［６９］ 抗糖尿病薬、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはスタチンから選択される少なくとも１種類のさらなる治療薬を含む、［６８］に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
［７０］ 抗糖尿病薬がピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはメトホルミンから選択される、［６８］〜［６９］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
［７１］ 医薬錠剤製剤が多層または二層錠剤の層の形態である、［１］〜［７０］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
［７２］ 非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患などの症状の処置のため、高脂血症の調節のため、高脂血症関連症状の調節のため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低下させるため、心血管疾患または腎疾患、例えば、糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、糸球体間質肥大、神経変性疾患および認知障害の処置のため、鎮静作用もしくは抗不安作用を得るため、術後異化変化およびホルモン性ストレス応答の減弱のため、心筋梗塞後の死亡率および罹患率の軽減のため、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記の作用に関連する症状の処置のための薬剤の製造を目的とした、前記項目のいずれかに記載の医薬製剤、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤の使用。
［７３］ 非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患などの症状を処置する、高脂血症を調節する、高脂血症関連症状を調節する、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下させる、心血管疾患または腎疾患、例えば、糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、糸球体間質肥大、神経変性疾患および認知障害の処置のため、鎮静作用もしくは抗不安作用を得る、術後異化変化およびホルモン性ストレス応答を減弱する、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を軽減する、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記の作用に関連する症状を処置する方法であって、それを必要とする温血動物に治療上有効な量の、前記項目のいずれかに記載の医薬製剤、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤を投与することを含む、方法。
［７４］ 単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
(ａ)［１］〜［７３］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤をブレンドすること、
(ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成すること
を含む、方法。
［７５］ 単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
(ａ)［１］〜［７４］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤をブレンドすること、
(ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤をローラー圧密すること、
(ｃ)ステップ(ｂ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成すること
を含む、方法。
［７６］ 単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
(ａ)前記項目のいずれかに記載の医薬錠剤製剤をブレンドすること、
(ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤を、１０〜１６KNの間の圧密力でローラー圧密すること、
(ｃ)ステップ(ｂ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成すること
を含む、方法。
［７７］ ｉ−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後約０.５〜約１６時間の間に約１５.８ng／mL±６.８５ng／mL〜約１７３ng／mL±５２ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約２６.３ng／mL±１３.１ng／mL〜約１７５ng／mL±６２.５ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約２６.９ng／mL±１４.１ng／mL〜約１８６ng／mL±８０.６ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ii−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、約１０７３〜約１８２５ng・ｈ／mL、すなわち、１４４９ng・ｈ／mL±３７６ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ (０−ｉｎｆ) をもたらす)、および／または
ii−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、約１００１〜約１９７７ng・ｈ／mL、すなわち、１４８９ng・ｈ／mL±４８８ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ (０−２４) をもたらす)、および／または
ii−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、約１１０３〜約２１７３ng・ｈ／mL、すなわち、１６３８ng・ｈ／mL±５３５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ (０−２４) をもたらす)、および／または
iii−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、３.６１時間±１.４４時間のビルダグリプチン相加平均ｔ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iii−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２.５９時間±１.４時間のビルダグリプチン相加平均ｔ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iii−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、３.７４時間±１.４４時間のビルダグリプチン相加平均ｔ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iv−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、２０５ng／mL±４７ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iv−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２００ng／mL±６４ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iv−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、２４５ng／mL±６８ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃ ｍａｘ をもたらす)、および／または
ｖ−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、８５.６４％±１２.７６％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、８７.７８％±１６.３７％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、９０.２０％±７.３５％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
vi−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、実質的に図２４に示されるような薬物動態特性をもたらす)、および／または
vi−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２５に示されるような薬物動態特性をもたらす)および／または
vi−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２６に示されるような薬物動態特性をもたらす)
である、徐放性固体経口医薬投与形。
［７８］ ［１］〜［７７］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤を含む、［７７］に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
［７９］ ｉ−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後約０.５〜約１６時間の間に約３０.７ng／mL±２１.９ng／mL〜約２２３ng／mL±７７.３ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約４８.７ng／mL±２５.８ng／mL〜約２２３ng／mL±９９.７ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ｉ−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約４４.６ng／mL±２８.５ng／mL〜約２６３ng／mL±８４.４ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
ii−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、約１３４６〜約３１９６ng・ｈ／mL、すなわち、２２７１ng・ｈ／mL±９２５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ (０−ｉｎｆ) をもたらす)、および／または
ii−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、約１２７７〜約３２０７ng・ｈ／mL、すなわち、２２３２ng・ｈ／mL±９６５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ (０−２４) をもたらす)、および／または
ii−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、約１６４３〜約３２７３ng・ｈ／mL、すなわち、２４５８ng・ｈ／mL±８１５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ (０−２４) をもたらす)、および／または
iii−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、３.５７時間±１.１７時間のビルダグリプチン相加平均ｔ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iii−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２.８７時間±１.５９時間のビルダグリプチン相加平均ｔ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iii−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、４.１３時間±１.２４時間のビルダグリプチン相加平均ｔ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iv−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、２５７ng／mL±５９ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iv−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２７２ng／mL±１１１ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃ ｍａｘ をもたらす)、および／または
iv−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、３０８ng／mL±９１ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃ ｍａｘ をもたらす)、および／または
ｖ−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、９０.０４％±１１.９１％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、９０.４％±１７.５０％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
ｖ−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、９１.６４％±８.４７％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
vi−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、実質的に図２４に示されるような薬物動態特性をもたらす)、および／または
vi−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２５に示されるような薬物動態特性をもたらす)および／または
vi−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２６に示されるような薬物動態特性をもたらす)
である、徐放性固体経口医薬投与形。
［８０］ ［１］〜［７９］のいずれかに記載の医薬錠剤製剤を含む、［７９］に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
［８１］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［７９］または［７７］に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
［８２］ １％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、または３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［７９］または［７７］に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
［８３］ ｉ)製剤が、ビルダグリプチンの遅延拡散が可能な医薬上許容される親水性ポリマーを含有するマトリックス製剤であり、
ii)固体経口医薬投与形が圧縮錠剤であり、かつ、所望により、
iii)パドル法を行うとき、試験開始３０分後のビルダグリプチンの溶出速度が３０％未満である、
［７９］または［７７］に記載の徐放性固体経口医薬投与形。

Claims (83)

  1. 単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
    (ａ)有効成分としての、式：
    Figure 2015091864
    (式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
    を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
    (ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    (ｃ)微晶質セルロース、および
    (ｄ)ステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬錠剤製剤。
  2. 製剤の重量に対し、
    (ａ)化合物が２０重量％〜３０重量％の量で存在し、
    (ｂ)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３０重量％〜５０重量％の量で存在し、
    (ｃ)微晶質セルロースが２５重量％〜３５重量％の量で存在し、かつ
    (ｄ)ステアリン酸マグネシウムが０.１重量％〜３重量％の量で存在する、
    請求項１に記載の医薬錠剤製剤。
  3. 製剤の重量に対し、
    (ａ)化合物が約２５重量％の量で存在し、
    (ｂ)ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約４０重量％の量で存在し、
    (ｃ)微晶質セルロースが約３０重量％の量で存在し、かつ
    (ｄ)ステアリン酸マグネシウムが約１重量％の量で存在する、
    請求項１または２に記載の医薬錠剤製剤。
  4. ラクトースをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  5. ラクトースが１重量％〜８重量％の量で存在する、請求項４に記載の医薬錠剤製剤。
  6. 約４重量％量のラクトースをさらに含む、請求項３に記載の医薬錠剤製剤。
  7. 化合物が１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ(Ｓ)−ピロリドンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  8. 化合物がビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  9. 化合物がビルダグリプチンの結晶形、好ましくは、結晶形「Ａ」、またはその医薬上許容される塩である、請求項８に記載の医薬錠剤製剤。
  10. ４００mg錠剤当たりに下記の成分：
    (ａ)ビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩
    (ｂ)約１６０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
    (ｃ)１２０mg量の微晶質セルロース、
    (ｄ)約１６mg量のラクトース、および
    (ｅ)４mg量のステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬錠剤製剤。
  11. 各請求項で挙げられた量の成分を組み合わせることを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤の製造方法。
  12. 対象においてジペプチジルペプチダーゼIV活性を阻害する方法であって、対象においてジペプチジルペプチダーゼIVの活性を阻害するのに有効な請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤の量を対象に投与することを含む、方法。
  13. 対象がヒトである、請求項１２に記載の方法。
  14. ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置する方法であって、その対象に治療上有効な用量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤を投与することを含む、方法。
  15. 症状が非インスリン依存性真性糖尿病である、請求項１４に記載の方法。
  16. 症状が肥満、関節炎または骨粗鬆症である、請求項１４に記載の方法。
  17. 対象がヒトである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により軽減される症状を患う対象においてその症状を処置する方法であって、その対象に治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤を、治療上有効な用量の抗糖尿病薬または関節炎薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
  19. 対象がヒトである、請求項１８に記載の方法。
  20. 単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
    (ａ)式：
    Figure 2015091864
    (式中、Ｒは置換アダマンチルであり、ｎは０〜３の整数である)
    を有する、有効成分としての化合物またはその医薬上許容される塩と
    (ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロースとを
    含む医薬錠剤製剤。
  21. 増量剤もまた含む、請求項２０に記載の医薬錠剤製剤。
  22. 増量剤がラクトースである、請求項２１に記載の医薬錠剤製剤。
  23. 増量剤が微晶質セルロースである、請求項２１に記載の医薬錠剤製剤。
  24. 滑沢剤もまた含む、請求項２０に記載の医薬錠剤製剤。
  25. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２４に記載の医薬錠剤製剤。
  26. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが製剤の重量に対して３０重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の医薬錠剤製剤。
  27. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３４重量％〜４６％、好ましくは３８重量％〜４２重量％の量で存在する、請求項２０に記載の医薬錠剤製剤。
  28. 単位投与形当たり、例えば錠剤当たりに下記の成分：
    (ｄ)有効成分としてのビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
    (ｅ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    (ｆ)所望により増量剤および／または滑沢剤
    を含む、医薬錠剤製剤。
  29. 単位投与形において、ビルダグリプチン重量とヒドロキシプロピルメチルセルロース重量の比が０.１６〜２.５、好ましくは０.３〜１.１６または０.４〜１である、請求項２８に記載の医薬錠剤製剤。
  30. (ａ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の医薬上許容される増量剤；および所望により
    (ｂ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
    を含む、請求項２８または請求項２９に記載の医薬錠剤製剤。
  31. (ｃ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤；および所望により
    (ｂ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
    を含む、請求項２８または請求項２９に記載の医薬錠剤製剤。
  32. 単位投与形当たりに、
    (ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
    (ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
    ならびに所望により増量剤および／または滑沢剤を含む、請求項２８に記載の医薬錠剤製剤。
  33. 単位投与形当たりに、
    (ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
    (ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    (ｃ)増量剤、および
    (ｄ)滑沢剤
    を含む、請求項２８に記載の医薬錠剤製剤。
  34. 単位投与形当たりに、
    (ｃ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
    (ｄ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    (ｅ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の医薬上許容される増量剤、および所望により
    (ｆ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
    を含む、請求項２８に記載の医薬錠剤製剤。
  35. 単位投与形当たりに、
    (ｃ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
    (ｄ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    (ｅ)乾燥重量に対して１５〜５５重量％、好ましくは２５〜４５重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤、および所望により
    (ｆ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
    を含む、請求項２８に記載の医薬錠剤製剤。
  36. 単位投与形当たりに、
    (ａ)有効成分としての、乾燥重量に対して１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％のビルダグリプチンまたはその医薬上許容される塩、
    (ｂ)１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    (ｃ)乾燥重量に対して２５〜４０重量％の、ラクトースおよび微晶質セルロースから選択される１または２種類の医薬上許容される増量剤、および所望により
    (ｄ)乾燥重量に対して０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜３重量％の医薬上許容される滑沢剤
    を含む、請求項２８に記載の医薬錠剤製剤。
  37. 増量剤がラクトースおよび微晶質セルロースから選択される、請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  38. 少なくとも２種類の増量剤を含む、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  39. 増量剤(filers)がラクトースおよび微晶質セルロースである、請求項３８に記載の医薬錠剤製剤。
  40. ラクトースが１〜８重量％、好ましくは１〜５重量％の量で存在し、微晶質セルロースが２５〜３５重量％の量で存在する、請求項３９に記載の医薬錠剤製剤。
  41. 乾燥重量に対して２０〜３０重量％のビルダグリプチンが製剤に含まれる、請求項２８〜４０のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  42. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが３４〜４６重量％、好ましくは３８〜４２重量％の量で存在する、請求項２８〜４１のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  43. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２８〜４２のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  44. 単位投与形において、ビルダグリプチンが１００mg〜２００mgの量またはそのいずれかの塩の相当量で存在する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  45. 単位投与形において、ビルダグリプチンが１００mg、１５０mgまたは２００mgの量またはそのいずれかの塩の相当量で存在する、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  46. ６００mg錠剤当たりに下記の成分：
    (ａ)約１５０mg量の１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、
    (ｂ)約２４０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
    (ｃ)１８０mg量の微晶質セルロース、および
    (ｄ)６mg量のステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬錠剤製剤。
  47. ４００mg錠剤当たりに下記の成分：
    (ａ)約１００mg量の１−[(３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、
    (ｂ)約１６０mg量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１％溶液で存在するときに８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)の見かけの粘度を有する)、
    (ｃ)１２０mg量の微晶質セルロース、および
    (ｄ)１６mg量のラクトース、
    (ｅ)４mg量のステアリン酸マグネシウム
    を含む医薬錠剤製剤。
  48. 請求項２８〜４７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤が錠剤層の１つに相当する、医薬多層錠剤。
  49. さらなる層がグリタゾン(例えば、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン)またはメトホルミンを含む、請求項４８に記載の医薬多層錠剤。
  50. さらなる層が、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン)またはメトホルミンを含む即放製剤である、請求項４８に記載の医薬多層錠剤。
  51. 請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる医薬錠剤。
  52. 医薬錠剤製剤が圧縮前にローラー圧密を受ける、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる医薬錠剤。
  53. １００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１０〜１３Ｋｐの間である、請求項５２に記載の医薬錠剤。
  54. １５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１１〜２５Ｋｐの間である、請求項５２に記載の医薬錠剤。
  55. １００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、好ましくは徐放性錠剤の形態で圧縮され、
    ０.５時間後に１０％〜１６％の間、好ましくは１１％〜１５％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １時間後に１８％〜２４％の間、好ましくは１９％〜２３％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ２時間後に３０％〜３６％の間、好ましくは３１％〜３５％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ４時間後に４６％〜５２％の間、好ましくは４７％〜５１％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ６時間後に５８％〜６４％の間、好ましくは５９％〜６３％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ８時間後に６７％〜７３％の間、好ましくは６８％〜７２％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １０時間後に７４％〜８０％の間、好ましくは７５％〜７９％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １２時間後に８０％〜８６％の間、好ましくは８１％〜８５％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １８時間後に９１％〜９７％の間、好ましくは９２％〜９６％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ２４時間後に９５％〜１００％の間、好ましくは９６％〜１００％の間のビルダグリプチンが放出される、
    医薬錠剤製剤。
  56. １５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、好ましくは徐放性錠剤の形態で圧縮され、
    ０.２５時間後に３.８％〜９.８％の間、好ましくは４.８％〜８.８％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ０.５時間後に８.１％〜１４.１％の間、好ましくは９.１％〜１３.１％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １時間後の１４.７％〜２０.７％の間、好ましくは１５.７％〜１９.７％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ２時間後に２５.３％〜３１.３％の間、好ましくは２６.３％〜３０.３％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ６時間後に４０.９％〜４６.９％の間、好ましくは４１.９％〜４５.９％の間のビルダグリプチンが放出され、
    ８時間後に６２.１％〜６８.１％の間、好ましくは６３.１％〜６７.１％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １０時間後に７６.５％〜８２.５％の間、好ましくは７７.５％〜８１.５％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １２時間後に８３.５％〜８９.５％の間、好ましくは８４.５％〜８８.５％の間のビルダグリプチンが放出され、
    １８時間後に８８.５％〜９４.５％の間、好ましくは８９.５％〜９３.５％の間のビルダグリプチンが放出される、
    医薬錠剤製剤。
  57. ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項５５または５６に記載の医薬錠剤製剤。
  58. １％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、または３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項５５または５６に記載の医薬錠剤製剤。
  59. 請求項１〜４７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤である、請求項５５〜５６のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤。
  60. 請求項５５〜５９のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られる医薬錠剤。
  61. 請求項１〜４７または５５〜５９のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤の圧縮により得られ、医薬錠剤製剤が圧縮前にローラー圧密を受ける、請求項６０に記載の医薬錠剤。
  62. １００mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１０〜１３Ｋｐの間の範囲である、請求項６０または請求項６１に記載の医薬錠剤。
  63. １５０mgのビルダグリプチンまたはその塩を含み、錠剤硬度範囲が１１〜２５Ｋｐの間の範囲である、請求項６０または請求項６１に記載の医薬錠剤。
  64. 請求項１〜４７または５５〜５９のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤を含む、医薬カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤。
  65. 分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンを含む粒子を含有し、その製剤中の粒径分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％が２５０μm未満または好ましくは１０〜２５０μmの間である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
  66. 分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンを含む粒子を含有し、その錠剤中の粒径分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、最も好ましくは９０％が１０μmより大きい、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
  67. 分散物が遊離型または酸付加塩型のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、その製剤中の粒径分布の少なくとも２５％、好ましくは３５％、最も好ましくは４５％が５０〜１５０μmの間である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
  68. 少なくとも１種類のさらなる治療薬を含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
  69. 抗糖尿病薬、アンギオテンシンIIアンタゴニストまたはスタチンから選択される少なくとも１種類のさらなる治療薬を含む、請求項６８に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
  70. 抗糖尿病薬がピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはメトホルミンから選択される、請求項６８〜６９のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
  71. 医薬錠剤製剤が多層または二層錠剤の層の形態である、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤または医薬錠剤。
  72. 非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患などの症状の処置のため、高脂血症の調節のため、高脂血症関連症状の調節のため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低下させるため、心血管疾患または腎疾患、例えば、糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、糸球体間質肥大、神経変性疾患および認知障害の処置のため、鎮静作用もしくは抗不安作用を得るため、術後異化変化およびホルモン性ストレス応答の減弱のため、心筋梗塞後の死亡率および罹患率の軽減のため、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記の作用に関連する症状の処置のための薬剤の製造を目的とした、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤の使用。
  73. 非インスリン依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン骨粗鬆症、心不全、糖代謝障害、ＩＧＴ(耐糖能異常)、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患などの症状を処置する、高脂血症を調節する、高脂血症関連症状を調節する、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下させる、心血管疾患または腎疾患、例えば、糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大型中膜肥厚、腸間膜血管肥大、糸球体間質肥大、神経変性疾患および認知障害の処置のため、鎮静作用もしくは抗不安作用を得る、術後異化変化およびホルモン性ストレス応答を減弱する、心筋梗塞後の死亡率および罹患率を軽減する、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記の作用に関連する症状を処置する方法であって、それを必要とする温血動物に治療上有効な量の、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤、カプセル剤、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤、顆粒剤を投与することを含む、方法。
  74. 単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
    (ａ)請求項１〜７３のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤をブレンドすること、
    (ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成すること
    を含む、方法。
  75. 単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
    (ａ)請求項１〜７４のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤をブレンドすること、
    (ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤をローラー圧密すること、
    (ｃ)ステップ(ｂ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成すること
    を含む、方法。
  76. 単位投与形の錠剤を製造する方法であって、
    (ａ)前記請求項のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤をブレンドすること、
    (ｂ)ステップ(ａ)で製造された製剤を、１０〜１６KNの間の圧密力でローラー圧密すること、
    (ｃ)ステップ(ｂ)で製造された製剤を圧縮して単位投与形の圧縮錠剤を形成すること
    を含む、方法。
  77. ｉ−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後約０.５〜約１６時間の間に約１５.８ng／mL±６.８５ng／mL〜約１７３ng／mL±５２ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
    ｉ−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約２６.３ng／mL±１３.１ng／mL〜約１７５ng／mL±６２.５ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
    ｉ−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約２６.９ng／mL±１４.１ng／mL〜約１８６ng／mL±８０.６ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
    ii−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、約１０７３〜約１８２５ng・ｈ／mL、すなわち、１４４９ng・ｈ／mL±３７６ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−ｉｎｆ)をもたらす)、および／または
    ii−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、約１００１〜約１９７７ng・ｈ／mL、すなわち、１４８９ng・ｈ／mL±４８８ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
    ii−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、約１１０３〜約２１７３ng・ｈ／mL、すなわち、１６３８ng・ｈ／mL±５３５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
    iii−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、３.６１時間±１.４４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
    iii−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２.５９時間±１.４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
    iii−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、３.７４時間±１.４４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
    iv−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、２０５ng／mL±４７ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
    iv−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２００ng／mL±６４ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
    iv−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、２４５ng／mL±６８ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
    ｖ−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、８５.６４％±１２.７６％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
    ｖ−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、８７.７８％±１６.３７％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
    ｖ−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、９０.２０％±７.３５％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
    vi−１)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、実質的に図２４に示されるような薬物動態特性をもたらす)、および／または
    vi−２)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２５に示されるような薬物動態特性をもたらす)および／または
    vi−３)約１００mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２６に示されるような薬物動態特性をもたらす)
    である、徐放性固体経口医薬投与形。
  78. 請求項１〜７７のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤を含む、請求項７７に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
  79. ｉ−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後約０.５〜約１６時間の間に約３０.７ng／mL±２１.９ng／mL〜約２２３ng／mL±７７.３ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
    ｉ−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約４８.７ng／mL±２５.８ng／mL〜約２２３ng／mL±９９.７ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
    ｉ−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口医薬投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を投与した後約０.５〜約１６時間の間に約４４.６ng／mL±２８.５ng／mL〜約２６３ng／mL±８４.４ng／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均最大血漿濃度をもたらす)、および／または
    ii−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、約１３４６〜約３１９６ng・ｈ／mL、すなわち、２２７１ng・ｈ／mL±９２５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−ｉｎｆ)をもたらす)、および／または
    ii−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、約１２７７〜約３２０７ng・ｈ／mL、すなわち、２２３２ng・ｈ／mL±９６５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
    ii−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、約１６４３〜約３２７３ng・ｈ／mL、すなわち、２４５８ng・ｈ／mL±８１５ng・ｈ／mLの範囲のビルダグリプチン相加平均ＡＵＣ(０−２４)をもたらす)、および／または
    iii−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、３.５７時間±１.１７時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
    iii−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２.８７時間±１.５９時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
    iii−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、４.１３時間±１.２４時間のビルダグリプチン相加平均ｔｍａｘをもたらす)、および／または
    iv−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、２５７ng／mL±５９ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
    iv−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、２７２ng／mL±１１１ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
    iv−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、３０８ng／mL±９１ng／mLのビルダグリプチン相加平均Ｃｍａｘをもたらす)、および／または
    ｖ−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、９０.０４％±１１.９１％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
    ｖ−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、９０.４％±１７.５０％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
    ｖ−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、９１.６４％±８.４７％の２４時間ＤＰＰ−IV活性相加平均阻害率％をもたらす)、および／または
    vi−ａ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、該投与の前にビルダグリプチンで処置されておらず、空腹条件下にある患者において、該投与形を経口投与した後、実質的に図２４に示されるような薬物動態特性をもたらす)、および／または
    vi−ｂ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、該投与形を朝投与して３０分以内にＡＤＡ朝食を摂った患者において、９日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２５に示されるような薬物動態特性をもたらす)および／または
    vi−ｃ)約１５０mgのビルダグリプチン遊離塩基または対応する量のその医薬上許容される塩と担体媒体を含む固体経口投与形(該投与形は、１日目から１日１回、該投与形で処置され、空腹条件下にある患者において、１０日目に該投与形を経口投与した後、実質的に図２６に示されるような薬物動態特性をもたらす)
    である、徐放性固体経口医薬投与形。
  80. 請求項１〜７９のいずれか一項に記載の医薬錠剤製剤を含む、請求項７９に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
  81. ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７９または請求項７７に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
  82. １％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、１％溶液で存在するときに見かけの粘度が８０,０００ｃＰ〜１２０,０００ｃＰ(公称値１００,０００ｃＰ)である、乾燥重量に対して２０重量％〜６０重量％の間、または３０重量％〜５０重量％の間のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７９または請求項７７に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
  83. ｉ)製剤が、ビルダグリプチンの遅延拡散が可能な医薬上許容される親水性ポリマーを含有するマトリックス製剤であり、
    ii)固体経口医薬投与形が圧縮錠剤であり、かつ、所望により、
    iii)パドル法を行うとき、試験開始３０分後のビルダグリプチンの溶出速度が３０％未満である、
    請求項７９または請求項７７に記載の徐放性固体経口医薬投与形。
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