SA06270171B1 - إطلاق معدل لتركيبة 1-[(3-هيدروكسى-أدامانت-1-يل أمينو) - Google Patents

إطلاق معدل لتركيبة 1-[(3-هيدروكسى-أدامانت-1-يل أمينو) Download PDF

Info

Publication number
SA06270171B1
SA06270171B1 SA6270171A SA06270171A SA06270171B1 SA 06270171 B1 SA06270171 B1 SA 06270171B1 SA 6270171 A SA6270171 A SA 6270171A SA 06270171 A SA06270171 A SA 06270171A SA 06270171 B1 SA06270171 B1 SA 06270171B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
vildagliptin
patient
dosage form
day
dose
Prior art date
Application number
SA6270171A
Other languages
English (en)
Inventor
جيمس كووالسكى
جاى بارثيبان لاكشمان
ابو تى ام سيراجودين
ياتيندرا جوشى
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37532821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA06270171(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA06270171B1 publication Critical patent/SA06270171B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

إطلاق معدل لتركيبة 1-[(3-هيدروكسى-أدامانت-1-يل أمينو) -أستيل]-بيروليدين-2(S)-كربونيتريل modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation الملخص يتعلق الاختراع الحالى بتركيبة قرص صيدلية تشمل لكل قرص المكونات التالية:- أ) مركب كمكون فعال حيث يكون لمركب الصيغة:-حيث R تمثل أدامانتيل adamantyl مستبدل وn تمثل رقم صحيح من 0 إلى 3 أو ملح له مقبول صيدليا. ب) مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل hydroxypropyl methylcellulose بلزوجة ظاهرة 80 ألف CP إلى 120 ألف CP (قيمة أسمية 100 ألف CP) عندما يتواجد فى 1% من المحلول. ج) سيللوز دقيق التبللور microcrystalline cellulose و د) ستيارات ماغنسيوم magnesium stearate يقدم ايضا الاختراع الحالى بتركيبة قرص صيدلية pharmaceutical tablet formulation تشمـل لكل 400 مج قرص المكونـات الآتية:- أ) 1-[(3-هيدروكسى-أدامانت-1-يل أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(s)2-كربونيتريل 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile أو ملح له مقبول صيدليا. ب) مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل hydroxypropyl methylcellulose بكمية حوالى 160 مج حيث يكون لمل سيللوز

Description

Ye. ‏إطلاق معدل لتركيبة ١-[(7-هيدروكسى-أدامانت-١-يل أمينو)‎ ‏(5)-كربونيتريل‎ Y ‏-أستيل]-بيروليدين-‎ ‎Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)- : carbonitrile formulation ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏ببتيديل‎ I ‏يتعلق الاختراع الحالى بتركيبة إطلاق ممتدة تحتوى على مثبط‎ ‏مفيد لمنع أو معالجة مرض البولى‎ dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) IV ‏ببتيداز‎ ‎non- ‏والبول السكرى المتعلق بعدم وجود الإنسولين‎ diabetes mellitus ‏السكرى‎ ‎carthritis ‏الإلتهاب المفصلى‎ obesity ‏السمنة‎ cinsulin-dependent diabetes mellitus ٠ ‏والأمراض الأخرى.‎ osteoporosis ‏مسامية العظام‎ ‏مفيد لمعالجة مرض البول السكرى والبول السكرى‎ lie 08-17 ‏ويكون‎ ‏المرتبط بعدم وجود الإنسولين؛ السمنة؛ الإلتهاب المفصلى وإلتهاب العظام والأمراض‎ glucagons-like )1]-61( ‏عدم تنشيط جلوكاجونات يشبه ببتيد-]‎ Lady ‏الأخرى حيث أنه‎ ‏ويزيد تأثيره للإفراز الداخلى (البراءات‎ blood plasma ‏فى بلازما الدم‎ peptide-I ٠ -WO 02/ 02560 «WO 01/ 55105 «WO 2/ 062,764 ‏الدولية أرقام‎ ‏ورغم ذلك كما هو موضح فيما بعد بالتفصيل توجد حالات لا يفضل دائما فيها‎ ‏فى الجسم الحى.‎ DPP-IV ‏تثبيط قوى لفعالية‎
DPP- ‏مثلا قد تقرر أن المثبط يعزز من تأثير توسيع الأوعية بمادة 0 وتزيد فعالية‎ chronic ‏عند معالجة إلتهاب لمريض مصاب بإلتهاب الجيوب الأنفية المزمن‎ 17 vo
FASEB ‏(مثلا‎ nasal mucosa ‏وكثافة الخلايا الإلتهابية على المخاط الأنفى‎ 5 ‏ووفقا لذلك يعتبر غير مطلوب التثبيط القوى لفعالية‎ )١١7:1-١174 Ya / ‏يؤدى إلى‎ AY ‏للمريض المصاب بالإلتهاب المزمن المتضاعف لمرضى السكر‎ 20-7 ‏تفاقم الإلتهاب.‎
ا وقد تقرر أن فعالية 207-17 المنتقاه تكون هامة لوقف نزيف الدم للجلوكوز ‎glucose homeostasis‏ حيث يختزل 6177-1 (1-77) ‎cased‏ الأيض من 6177-1 مع ‎DPP-‏ ‎IV‏ مستوى جلوكوز الدم ‎AmJ)‏ فسيولء الغدد الصماء؛ ‎E873- :YAY 007 (af‏ ‎(E879‏ ‎Lad °‏ يقرر فى معالجة إلتهاب الكبد ج ‎type © Hepatitis‏ بإستخدام إنترفيرون- ‎cinterferon-o a‏ حدة الإكتثاب والقلق المرتبط إنخفاض فعالية ‎DPP-IV‏ ‏للمصل (مثلا مول؛ الطب النفسى ٠00؛‏ 6:475-480). ونظرا للظروف الجارية توجد بعض الحالات حيث لا يفضل دائما تثبيط قوى لفعالية ‎DPP-IV‏ داخل النسيج الحى للجسم ويعتبر المخترعون أنه من الضرورى تطوير ‎٠‏ المستحضر الذى يثبط بشكل ملائم فعالية ‎DPP-IV‏ وأيضا يؤدى على توافق أو تلاتم ممتاز. ويكتشف المخترعون إطلاق معدل لتركيبة ١-[(*-هيدروكسى-أدامانت-١-حيل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(5) "-كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-‏ ‎acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ لهذه الهداف ويمثل ١-[(7-هيدروكسى-‏ أدامانت- ‎١ -‏ يل أمينو)-أُستيل]-بيروليدين-(5) "-كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-‏ ‎MR ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ مشروع 41 وتمثل ١-ز[(”-‏ هيدروكسى- أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أُستيل]-بيروليدين-(5) ‎J sigs SY‏ -3([-1 ‎Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ فعال عن طريق الفم مثبط ثنائى ببتيديل ببيداز ‎TV‏ المفيد لتحسين ضبط النشا الحيوانى لمرضى السكر من © النوع 11. حيث يكون ١-[(7"-هيدروكسى--أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل] بي روليدين-(5) 7-كربونيترريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-‏ ‎carbonitrile‏ حساس للرطوبة ويكون أحد المؤكدات اثناء تطوير تركيبة السوق ‎(MF)‏ ثبات المنتج ويعتبر التحليل المائى ممر التحلل الرئيسى ل [(7-هيدروكسى-أدامانت-١-يل‏ أمينو ( -أستيل] -بيروليدين-(5)"-كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-‏ ‎-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile | ve‏ ويتأثر ثبات ‎١‏ -[(7-هيدروكسى- أدامانت- ١-يل‏ أمينو ( -أستيل] -بيروليدين-(7)5"-كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-‏
‎acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ بمضمون الرطوبة الأساسية للقرص وسواغات ‎excipients‏ برطوبة عالية الذاتية وتتواجد كمية سواغات فى القرص )% تحميلة عقار) ويسرى مفعول ‎FMI‏ الجارى لتركيبة [(7-هيدروكسى-أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]- بيروليدين -(7)5 ‎[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-—dJ— jis s2 S‏ ‎2(S)-carbonitrile ©‏ تكون قرص (إنضغاط مباشر) ‎YO DC‏ % من تحميلة العقار. وتعتبر الحساسية للماء ل ١-[(7"-هيدروكسى-‏ أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]- ببروليدين - (5) 7-كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-‏ ‎pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ ¢ شكل الخدمة المعملية (الطبية) ‎(CSF)‏ وتطوير تركيبة السوق ‎(MF)‏ للتركيز على الأليات التى لا تتطلب إستخدام الماء ‎Jue‏ الإنضغاط المباشر. ‎Ve‏ ويصنف ١-[(7-هيدروكسى-أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(5)؟- كربونيترريمل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-‏ ‎carbonitrile‏ كفئة ‎IT‏ وبالتالي لا يتطلب جسيمات سيطرة خاصة توضع ‎MSDS‏ ل ‎-١‏ ‏[(7*-هيدروكسى- أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(7)5"-كربونيتريل -3)]-1 ‎Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ فى قاعدة معومات 1650 ويكون ١-[(7"-هيدروكسى-أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين- (7)5-كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-‏ ‎DS carbonitrile‏ حساس للرطوبة وتمثل التعبئة المحكمة جدا ضرورية ويكون تاريخ ‎Ae)‏ ‏الإختبار الجارى ‎Ye‏ شهر بالتخزين عند درجة حرارة ‎25°C‏ ‏ومن المعروف أن إتصال المريض برجيم عقارى يرتبط بشكل غير مباشر بتناوب ‎x,‏ الجرعات بمعنى أنه يلاحظ إتصال أكبر برجيم جرعة مرة يوميا ‎(OD)‏ مقارنة برجيم جرعة مرتين يوميا ‎(BID)‏ وتشتق أغلبية البيانات المتوافرة لل 237 ‎LAF‏ من الدراسات المعتمدة على تركيبة الإطلاق الفورى ‎LAF2371 (IR)‏ المعطى ‎‘BID‏ ‏ويقدم ‎5٠ Pla)‏ مج من جرعة ‎BID‏ +1 بجرعة إطلاق معدل ‎OD‏ ميزة مزدوجة لتوافق الجرعة مع المريض ومنتج ‎OD‏ لمعالجة المرض. ‎i.‏ ويقدم الاختراع الحالى تركيبة قرص صيدلى قادرا على الإنضغاط ويفضل مضغوط بشكل مباشر فى قرص له صلابة/ سهولة التفتت ملائمة وزمن التحلل المقبول؛ ‎Yyay‏
0 الحساسية المنخفضة للرطوبة وثبات محسن ونموذج التحليل المقبول وشكل حركى دوائى ‎pharmacokinetic profile‏ محسن للمرضى المطلوب علاجهم. الوصف العام للاختراع يقدم الاختراع الحالى تركيبة قرص صيدلى تشمل لكل قرص المكونات الآتية:- > أ) مركب كمكون فعال حيث يكون للمركب الصيغة > 8 5 11 ‎Ox PN y‏ ‎RCH) N | J‏ حيث ‎R‏ تمثل أدامانتيل ‎adamantyl‏ مستبدل و« تمثل رقم من رقم ‎٠‏ إلى أو ملح مقبول صيدليا له ‎٠‏ آب) ‎Je‏ سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎methylcellulose‏ بلزوجة ظاهرة 80 ألف 08 إلى ‎١١١‏ ألف ‎CP‏ (القيمة الأسمية ‎٠٠١‏ ‏ألف ‎(CP‏ عندما تتواجد فى 961 من المحلول. ج) سيللوز بللورى دقيق ‎microcrystalline cellulose‏ و د) ستيرات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ويقدم الاختراع تركيبة القرص الصيدلى تشمل لكل 00 مج من القرص المكونات الآتية:- أ) ١-[(7-هيدروكسى-أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(5)"-كربونيتريل -1 ‎[(3-hydroxy-adamant- 1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ أو ملح مقبول صيدليا له بكمية حوالى ‎٠٠١‏ مج ‎x‏ «( مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بكمية حوالى ‎٠٠١‏ ‏مج حيث يكون لمثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ لزوجة ظاهرة 80 ألف م على ‎١٠١‏ ألف ‎CP‏ (القيمة الأسمية ‎٠٠١‏ ألف ‎(CP‏ عندما يتواجد فى ‎96١‏ من المحلول.
Sv . ‏مج‎ ٠7١ ‏بللورى دقيق بكمية‎ cellulose ‏ج) سيللوز‎ ‏مج و‎ ١١ ‏بكمية حوالى‎ lactose ‏د) لاكتوز‎ : ‏بكمية ؛ مج‎ magnesium stearate ‏ه) ستيارات ماغنسيوم‎ ‏يقدم أيضا الاختراع تركيبة قرص صيدلى تشمل لكل قرص المكونات الآتية:-‎ ‏أ) مركب المكون الفعال حيث يكون للمركب الصيغة‎ 6 0 ON
I $ > 8 ‏الل‎ ٍ ‏صرت‎ N J ‏إلى © أو ملح له مقبول‎ ٠ ‏مستبدل و« تمثل رقم من‎ adamantyl ‏تمثل أدامانتيل‎ R ‏حيث‎ ‏بلزوجة ظاهرة‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏ب مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل‎ ‏من‎ / ١ ‏عندما يتواجد فى‎ (CP ‏ألف‎ ٠٠١ ‏(القيمة الأسمية‎ cP ‏ألف‎ ١7١١ Yop ‏ألف‎ 8١ ‏المحلول.‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎ ‏تدفق العملية ويوضح هذا الشكل عملية تصنيع منتقاه‎ :١ ‏الشكل‎ ‏الشكل ؟: شكل تحلل وإطلاق بطئ‎
J \ ‏-[("-هيدروكسى - أدامانت-‎ ١ ‏مج من‎ Yeo Ua RB ‏الشكل : شكل إنتضغاط‎ Vo 1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)- ‏أمينو) -أستيل]-بيروليدين-(7)5-كربونيتريل‎
HPMC 7460 ‏تحتوى على‎ CSF ‏لتركيبة‎ MR acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile لي-١-تنامادأ‎ -ىسكورديه-7([-١ ‏مج قرص‎ ٠٠١ ‏الشكل ؛: سهولة التفتت ل‎ 1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)- ‏أمينو) -أستيل]-بيروليدين-(7)5-كربونيتريل‎
HPMC 74٠ ‏تحتوى على‎ CSF ‏لتركيبة‎ MR acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile Y. ‏مج من صلابة القرص وزمن فترة‎ ٠٠١ ‏تأثير إدماج دحراج إسطوانى على‎ io ‏الشكل‎ ‏لتحسين شكل‎ HPMC ‏من‎ 77٠0 ‏مج من القرص ويزيد‎ ٠٠٠١و‎ HPMC ‏التوقف و0“ / من‎
Yyay
EV
GAA ‏لفة فى الدقيقة إلى‎ 4٠ ‏الإنضغاط ويزيد زمن التوقف للقرص ذاتيا بسرعات من‎ ‏الدقيقة.‎ ‏مج من صلابة القرص وتزيد‎ ٠٠١ ‏تأثير إدماج دحراج إسطوانىي على‎ :١ ‏الشكل‎ ‎Fitzpatrick ‏فيتزباتريك‎ ‏بخليط مسحوق مؤقت بدون إضافة سيتارات ماغنسيوم‎ (IR 220 ‏(كيلسوناتورء نموذج‎ © ‏عند قوى الإدماج المتزايدة.‎ magnesium stearate ‏مج من صلابة القرص ويزيد‎ 1١٠١ ‏تأثير إدماج دحراج إسطوانى على‎ av ‏الشكل‎ ‎Fitzpatrick ‏فيتزباتريك‎ ‏بخليط مسحوق مؤقت بدون إضافة سيترات‎ (IR 220 ‏النموذج‎ «Chilsonator ‏(كيلسوناتور‎ ‏عند قوى الإدماج المتزايدة.‎ magnesium stearate ‏ماغنسوم‎ ٠١ ‏مج من شكل‎ ٠٠١ ‏على‎ roller compaction ‏تأثير الإدماج للدحراج الأسطوانى‎ tA ‏الشكل‎ ‎HPMC ‏ويدرس تأثير إدماج للدحراج الأسطوانى على شكل التحلل — + 7 من‎ MP ‏تحلل‎ ‏ويقارن مع شكل التحلل لمجموعة طبية.‎ 41 ‏ويدرس تأثير‎ MR ‏مج من شكل تحلل‎ 15١ ‏الشكل 4: تأثير إدماج لدحراج إسطوائى على‎ ‏ويقارن بشكل‎ HPMC 16210034 ‏على شكل التحلل ب 40 7 من‎ J ghd ‏إدماج لدحراج‎ vo ‏التحليل للمجموعة الطبية.‎ -ىسكورديه-7([-١ ‏مج من صلابة‎ ٠٠١ ‏تأثير إدماج لدحراج إسطوانى على‎ :٠١ ‏الشكل‎ ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1- ‏أمينو)-أستيل]-بيروليدين -(7)5-كربونيتريل‎ لي-١-تنامادأ‎ ‏بإستخدام مدمج دحراج إسطوانى بيبكس‎ ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ‏ويدرس تاثير قوى الإدماج المتزايدة.‎ | © ْ WY ‏مج من أقراص‎ ١٠5٠١ ‏تأثير إدماج لدحراج غسطوانى على‎ :١١ ‏الشكل‎ ‎1-[(3-Hydroxy- Ja yi ga ,S—Y ‏هيدروكسى- أدامانت-١-يل أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(5)‎ ‏دحراج‎ med ‏بإستخدام‎ adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ‏إسطواني ببكسى ويدرس تأثير قوى الإدماج المتزايد.‎ ‏مج من القرص وتأثير فيتزباتريك‎ ٠٠١ ‏تأثير إدماج دحراج إسطوانى على‎ :١١ ‏الشكل‎ ve
Fitzpatrick
- (كيلسوناتورء نموذج ‎(IR220‏ مدمج دحراج إسطوانى عند قوى الإدماج من ‎٠00‏ إلى ‎٠١‏ ‏آلاف ‎1b fin‏ خليط مسحوق يحتوى من 56 7 ‎HPMC‏ ‏الشكل ‎VY‏ تأثير إدماج دحراج إسطوانى على ‎١5١‏ مج من الأقراص وتأثير فيتزباتريك ‎٠‏ (كيلسوناتور؛ نموذج 20 ‎meds (IR‏ دحراج إسطوانى عند قوى الإدماج من 900 إلى ‎٠١‏ ‏آلاف ‎[in‏ 15 خليط مسحوق يحتوى من 46 7 ‎HPMC‏ ‏الشكل 6 ‎:١‏ تأثير إدماج دحراج إسطوانى على ‎٠٠١‏ مج من القرص وتأثير فيتزباتريك ‎Fitzpatrick‏ ‏(كيلسوناتور؛ نموذج ‎(IR220‏ مدمج دحراج إسطوانى عند قوى الإدماج من ‎©٠0٠0‏ إلى ‎٠١‏ ‎٠‏ آلاف ‎1b fin‏ (أو ‎£¥.V0‏ كيلونيوتن) أقراص منتجة بشكل إدماج أسوأ من ‎CSF‏ بدون إدماج دحراج إسطوانى أو ما قبل الإنضغاط. الشكل ‎iyo‏ تأثير إدماج دحراج ‎(J shad‏ على تركيز ‎HPMC‏ وزمن التوقف ب ‎٠٠١‏ مج من القرص الشكل ‎:٠١‏ تأثير إدماج دحراج إسطوانى على تركيز ‎HPMC‏ وزمن التوقف ب ‎Vor‏ مج .من القرص الشكل ‎YY‏ شكل التحلل ل١٠٠‏ مج من القرص. الشكل ‎VA‏ شكل التحلل ‎Youd‏ مج من القرص الشكل ‎:٠9‏ تأثير إدماج دحراج إسطوانى على تحليل المصفاه. الشكل ‎:٠١‏ تأثير إدماج دحراج إسطوانى على تحليل المصفاه. © الوصف التفصيلى المصطلحات: يعنى " مثبط ‎DPP-IV‏ " مركب يثبط الفعالية الإنزيمية ل ‎DPP-IV‏ [تصنيف بواسطة 101143: 14.5 ‎[EC3.4.‏ ويمكن أن يكون المركب ببتديل ‎peptidyl‏ أو غير ببتديل 71 طالما يستبقى مثبط ‎DPP-IV‏ على الفعالية التبيطية ويمكن أن يكون الشكل ‎vo‏ مختلفا قبل أو بعد التعاطى فى الجسم الحى. بمعنى أن المثبط ‎DPP-IV‏ يمكن أن يكون أيضى فعال الذى فعالية تثبيطية ‎DPP-IV‏ بعد إجراء تغييرات تركيبة من خلال الأيضى
فى الجسم الحى وأيضا يمكن أن يكون مثبط 001-17 عقار أولى يتغير إلى شكل فعال بتفاعلات بالأنزيمات وأحماض المعدة وغيرها فى ظروف فسيولوجية داخل الكائن الحى وبالإضافة إلى ذلك يمكن التأكيد على الفعالية التثبيطى لل077-17 بإستخدام مثلا طريقة رايموند وشركاه (مرض السكن 4378 1767-1788: ‎(EY‏ ‏° وتتضمن الأمثلة الخاصة لمثبط ‎DPP-IV‏ ‎)١‏ مركب الصيغة 0 0 0 0 ‎L~NH,‏ 2 : ‎X-R’‏ ‏حيث تكون الحلقة ‎A‏ حلقة أروماتية ذات أضلاع خماسية إلى عشارية يمكن إستبدالها ‏ويكون 8 و82 كل منهما مجموعة هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ يمكن أن تكون نفسها أو مختلفة ويمكن أن تستبدل أو مجموعة حلقية مغايرة يمكن إستبدالها ‎Xs‏ تمثل ‏رابطة:--0:--58,--80,-502-أو -083<-(2 تمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‏هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ يمكن إستبدالها) ‎Ls‏ تمثل مجموعة هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ ‏ثنائية التكافؤ) الموضحة فى البراءة الدولية رقم 062764/02 . ‏ويمكن أن يكون المركب الممثل بالصيغة ‎(I)‏ مادة لا مائية أو مائية بالإضافة إلى ‎ve‏ عقار أولى وتتضمن الأمثلة الملائمة للمركب الممثل بالصيغة )1( المركبات الآتية: ‎Ia ‏مركب‎ ‏مركب حيث تكون الحلقة ‎A‏ حلقة بنزين ‎benzene‏ يمكن أن تكون إستبدال أو إستبدالين ‏تختار من ‎cyano ‏مجموعة سيانو‎ )١
Cp. 02-10 ‏أو مجموعة ألكنيل‎ (ethyl ‏(يفضل إثيل‎ ©,.:0 alkyl ©1-10 ‏مجموعة ألكيل‎ x x ‎carbamoyl ‏والتى يمكن إستبدالها بمجموعة كربامويل‎ (ethenyl ‏(يفضل إثينيل‎ 1p alkenyl ‏أو مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ بالترتيب
Ae
¥( مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ يمكن إستبدالها (يفضل مجموعة ألكوكسى ‎1-10C‏ -1
‎alkoxy‏ © 10 (يفضل ميثوكسى ‎methoxy‏ أيسو بروبوكسى ‎(isopropoxy‏ ويكون له بديل
‏واحد إلى ؟ بداءل تختار من مجموعة كربامويل ‎ccarbomoyl‏ مجموعة كربوكسيل
‎carboxyl‏ ومجموعة ‎2-SC‏ ألكوكسى كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ © 2-5 (يفضل ميثوكسى م كربونيل ‎de ganas (methoxycarbonyl‏ هيدروكسيل مجموعة ‎7-13C‏ أراألكيل أوكسى -7
‎aralkyloxy‏ © 13 (يفضل بنزين أوكسى ‎(benzyloxy‏ (يفضل أكثر كربامويل ميثوكسى
‎(carbamoylmethoxy
‏؛) مجموعة أسيل ‎acyl‏ (يفضل ألكيل-كربونيل ‎(Ci alkyl-carbonyl C1-6‏ (يفضل أستيل
‎٠ (acetyl‏ كربامويل ‎carbamoyl‏ أحادى أو ثنائى-(ألكيل 66 ‎Cg alkyl‏ التى يكون لها - بديل واحد إلى ثلاثة تختار من ذرة هالوجين ‎halogen‏ وألكوكسى-كربونيل ‎~(C1-6‏
‎«methycarbamoyl ‏(يفضل مثيكربامويل‎ Cis alkoxy-carbonyl)-carbamoyl ‏كربامويل‎
‏إثى كربامويل ‎cethycarbamoyl‏ بروبيل كربامويل ‎SL propylcarbamoyl‏ مثيل
‏كربامويل ‎(dimethylcarbamoyl‏ ثلاثى فلورو إثيل كربامويل ‎ctrifluoroethylcarbamoyl‏
‏© إيثوكسى كربونيل مثيل كربامويل ‎ethoxycarbonylmethylcarbamoyl‏ وألخ) ألكيل حلقى
‎vo‏ 03-10-كربامويل ‎C39 cycloalkyl-carbamoyl‏ (يفضل بروبيل كربامويل حلقى
‎(cyclopropylcarbamoyl‏ أراألكيل-كربامويل 67-3 ‎aralkyl-carbamoyl‏ و (يفضلء
‏بنزيل كربامويل ‎«(benzylcarbamoyl‏ نيتروجين ‎nitrogen‏ يحتوى حلقى مغاير-كربونيل
‎heterocycle-carbonyl‏ يمكن ‎allan‏ بهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ (يفضل بيروليدينيل
‏كربونيل ‎pyrrolidinylcarbonyl‏ بيبردينوكربونيل ‎«piperidinocarbonyl‏ ألكيل سلفونيل -01 ‎«Cy alkylsulfonyl 6 .‏ (يفضل مثيل ستفينيل ‎¢(methylsulfonyl‏ كربوكسيل ‎«carboxyl‏
‏6 ألكوكسى -كربونيل ‎Jai) ©. alkoxy-carbonyl‏ ميثوكسى كربونيل
‎(thiocarbamoyl ‏وثيوكربامويل‎ (methoxycarbonyl
‏( مجموعة أمينية ‎amino‏ يمكن إستبدالها (يفضل كربامويل ‎(carbamoylamnino sis‏
‏1( مجموعة ثيول ‎thiol‏ (يفضل مجموعة ألكيل ثيو ‎alkylthio 1-10C‏ © 1-10 يمكن »| إستبدالها بمجموعة كربامويل ‎carbamoyl‏ (يفضل مثيل ‎(methylthio sf‏
SAY
‎(V‏ مجموعة حلقية مغايرة ‎heterocyclic group‏ يمكن إستبدالها (مجموعة حلقية مغايرة أروماتية (يفضل فوريل ‎cfuryl‏ ثينيل ‎cthienyl‏ أوكسازوليل ‎coxazolyl‏ أوكساديازوليل ‎coxadiazolyl‏ ثيازوليل ‎cthiazolyl‏ رباعى سوليل ‎ctetrasolyl‏ بيريديل ‎pyridyl‏ بيروليل 1+ ثلاتثى أزوليل ‎(triazolyl‏ أو مجموعة حلقية مغايرة غير أروماتية (يفضل ‎i‏ ‏° أوكسو أيسو إندول ‎dioxoisoindole‏ ©-أوكسو أوكساديازول -؟-يل ‎5-oxooxadiazole-3-‏ ‏31( بالترتيب والتى يمكن أن يكون لها بديل واحد أو 7 يفضل إختياره من مجموعة ألكيل ‎Cog alkyl 66‏ والتى يمكن إستبداله بذرة هالوجين ‎halogen‏ واحد إلى ثلاثى (يفضل إبثتوكسى كربوتيل ‎dc gana (ethoxycarbonyl‏ سيانو ‎ccyano‏ مجموعة كاربو أمويل ‎dc gene «carboamoyl‏ أمينو ‎amino‏ ومجموعة أحادى أو ثنائى-2©-الكانويل أمينو ‎Coro‏ ‎Jo Ss) alkanoylamnio Ve‏ أمينو أيسو خماسى نويل أمينو ‎acetylamnio‏ ‎(isopentanoylamnio‏ مجموعة 01-10 ألكوكسى-كربونيل أمينو ‎alkoxy-‏ و ‎Di) carbonylamnio‏ ميثوكسى كربونيل أمينو ‎¢(methoxycarbonylamnio‏ مجموعة كربامويل ‎«carbamoylamino sisal‏ مجموعة أحادى أو ثنائى 01-10©-ألكيل-كربامويل أمينو ‎alkyl-carbamoylamnio‏ مدر ‎Ss)‏ مثيل كربامويل ‎«methylcarbmoylamino sual‏ ‎ve‏ شائى مثيل كارامويل أمينو ‎«(dimethylcaramoylamino‏ مجموعة 06-14 أريل كربونيل أمينو ‎aryl-carbonylamino‏ (مثلا بنزويل أمينو ‎(benzoylamnio‏ مجموعة 03-10 ألكيل حلقى-كربونيل أمينى ‎«C49 cycloalkyl-carbonylamnio‏ 7-13 ارالكيل أوكسى-كربونيل ‎«Cy3 aralkyloxy-carbonylamnio sd‏ قائى مقيسل سلونيل ‎iad‏ ‎de gana ٠ (dimethylsulfonylamnio‏ أحادى أو ثنائى- ألكيل ‎C1-10‏ سلفونيل أمينو ‎Cri‏ ‎Mid) alkyl sulfonyl amino ٠ 3‏ مثيل ‎cmethyl‏ سلفونيل أمينو ‎sulfonyl amino‏ و ثنائى مثيل سلفونيل ‎de gana ٠ (diemthy! sulfonylamino sisal‏ 06-14 أريل سلفونيل أمينو بن ‎C1-6 arylsulfonylamnio‏ ألكوكسى-كربوتيل أمنينو ‎Ci alkoxy-carbanoylamnino‏ ‎.methoxycarbamoylamnio ‏ميثوكسى كربامويل أمنينو‎ Die camidino ‏لها بديل واحد أو أثنين تختار من مجموعات أميدينو‎ benzene ‏حلقة بنزين‎ (A ‏نيوبنتيل‎ cisobutyl ‏(يفضل أيسوبيوتيل‎ 4-10 © alkyl 4-10C ‏تمثل مجموعة ألكيل‎ 81 > ‏(يفضل بروبيل‎ 4-10 cycloalkylalkyl ils ‏ألكيل ألكيل‎ 10-4 de gana ‏أو‎ (neopentyl ‎Yyay
SAY
‏(يفضل‎ 6-14 © aryl 6-14C Jy) ‏تمثل مجموعة‎ R2 : (cyclopropylmethyl ‏مثيل حلقى‎ ‏(يفضل فلورين‎ halogen ‏لها بديل واحد أو أثنين يختار من ذرة هالوجين‎ (phenyl ‏فنيل‎ ‏تمثل‎ X 9 (methyl ‏(يفضل مثيل‎ ©... alkyl C1-6 ‏وألكيل‎ (chlorine ‏كلورين‎ «fluorine (CH2- ‏(يفضل‎ Cy joalkylene C1-10 ‏رابطة وآ تمثل ألكيلين‎
Ib ‏مركب‎ ٠ ‏لها بديل واحد أو أثنين يختار من‎ benzene ‏حلقة بنزين‎ A ‏يمثل الحلقة‎ Cus ‏مركب‎ ‎Cy. 62-10 ‏أو مجموعة ألكنيل‎ (ethyl ‏(يفضل إثيل‎ Cri alkyl C1-10 ‏مجموعة ألكيل‎ )١ 2-8 2-8C ‏يمكن إستبداله بمجموعة ألكوكسى كربونيل‎ (ethenyl ‏(يفضل إثينيل‎ 1g alkenyl ‏أو مجموعة كربامويل‎ (ethoxycarbonyl ‏(يفضل إيثوكسى كرونيل‎ © alkoxycarbonyl ‏بالترتيب.‎ carbamoyl ٠ 1-10 1-100 ‏يمكن إستبدالها (يفضل مجموعة ألكوكسى‎ hydroxyl ‏مجموعة هيدروكسى‎ (¥ ‏والتى يمكن إستبدالها بمجموعة كربامويل‎ (methoxy ‏(يفضل ميثوكسى‎ © alkony .carbamoylmethoxy ‏ويفضل أكثر كربامويل ميثوكسى‎ carbamoyl thiocarbamoyl ‏ثيوكربامويل‎ «carbamoyl ‏(يفضل كربامويل‎ acyl ‏مجموعة أسيل‎ 0 (carboxyl ‏كربوكسيل‎ ٠ ‏؛) مجموعة حلقة مغايرة يمكن إستبدالها (مجموعة حلقية مغايرة أروماتية (يفضل فوريل‎ ‏تيازوليل‎ oxadiazolyl ‏أوكساديازوليل‎ coxazoyl ‏أوكسازويل‎ crhienyl ‏دينيل‎ «furyl ‏ثلاثى زويل‎ «pyrrolyl ‏بيروليل‎ pyridyl ‏بيريديل‎ ctetrasolyl ‏رباعى سوليل‎ cthiazolyl dV ‏أو مجموعة حلقية مغايرة غير أروماتية (يفضل *-أوكسو أوكساديازول‎ (triazoyl ‏يمكن أن يكون له بديل واحد أو أثنين ويفضل إختيار من مجموعة‎ (5-oxooxadiazole-3-y1 ‏مجموعة‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ de sana «(methyl ‏(يفضل مثيل‎ ©... alkyl ©1-6 ‏ألكيل‎ ‏(يفضل إيثوكسى كربونيل‎ 2-8 © alkoxycarbonyl 2-8C ‏ألكوكسى كربوتيل‎ ‏مجموعة أمينو‎ ccarbamoyl ‏مجموعة كربامويل‎ cyano ‏مجموعة سيانو‎ (ethoxycarbonyl ‏ف (مثلا‎ alkanoylamnino ‏مجموعة أحادى أو ثنائى 2-0 ألكانويل أمينو‎ camnio ‏مجموعة‎ ¢(isopentanoylamino ‏أيسو خماسى نويل أمينو‎ cacetylamnio ‏م أستيل أمينو‎ ‏(مثلا ميثوكسى كربونيل أمينو‎ Cy alkoxy-carbonylamnio 01-0 ‏ألكوكسى-كربونيل‎
SAY
‎«(methoxycarbonylamnio‏ مجموعة كربامويل أمينو ‎ccarbamoylamnio‏ مجموعة أحادى أو ثنائى 01-0 الكيل-كربامويل أمينو ‎SA) C6-14 «Cy.po alkyl-carbamoylamnio‏ بنزويل أمينو ‎«(benzoylamino‏ مجموعة ألكيل حلقى-كربونيل أمينو 03-10 وري ‎cycloalkyl-carbonylamino‏ (مثلا مثيل سلفونيل أمينو ‎cmethylsulfonylamino‏ ثنائى مثيل ‎٠‏ سلفونيل أمينو ‎«(dimethylsulfonylamino‏ مجموعة أريل سلفونيل أمينو 06-14 ‎Cora‏ ‎dc gana arylsulfonylamnio‏ ألكوكسى-كربامويل أمينو 01-6 ‎alkoxy-‏ من ‎lia) carbamoylamino‏ ميثوكسى كربامويل أمينو ‎«(mehtoxycarbamoylamino‏ 1 تمثل مجموعة ألكيل 4-100 ‎alkyl‏ © 4-10 (يفضل أيسوبيوتيل ‎isobutyl‏ نيوبنتيل ‎(neopentyl‏ أو مجموعة ألكيل ألكيل حلقى 4-100 ‎cycloalkylalkyl‏ © 4-10 (يفضل بروبيل مثيل حلقى ‎(cyclopropylmethyl ~~ ٠‏ 2 تمثل مجموعة ألكيل ‎alkyl 1-10C‏ © 1-10 (يفضل بيوتيل ‎(butyl‏ والتى يمكن إستبداله بذرة هالوجين ‎halogen‏ واحدة إلى ثلاثة ‎Xp‏ تمثل-0-و؟ ‏تمثل ألكيلين 61-10 ‎(CH3-— Jad) ©: alkylene‏ ومن بين المركبات الممثلة بالصيغة ‎(I)‏ يفضل أن تكون خاصة حمض ‎“YY‏ ‏[(©-سيانو بيردين-7-يل) أمينو] ‎J)‏ أمينو] أستيل-7-سيانو (5)-بيروليدون -5)]-2]-1 ‎cyanopyridin-2-yl)aminoJethylamino]acetyl-2-cyano(S)-pyrrolidone Ve‏ حمسسض ‎-١‏ ‏[(“*-هيدروكسى-أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(5) ‎Jig SY‏ -3([-1 ‎hydroxy-adamant-1 -ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ حمض ‎—Y]-Y‏ ‏(أمينو مثيل)-؛ -بيوتوكسى- ؟-أيسوبيوثيل-١-أوكسو-١؛‏ 7-ثنائى هيدرو-7-أيسو كينوليل ‎Y=]‏ ؟-ثيازول - 4 -كربونيتريل ‎2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobuthyl-1-‏ ‎10X0-1,2-dihydro-6-isoquinolyl[-1,3-thiazole-4-carbonitrile Y.‏ حمصض 7-[7-(أمينو مثيل)-؛ -بيوتوكسى-7-أيسوبيوثيل-١-أوكسو-٠ء‏ 7-ثنائى هيدرو-+-أيسو كينوليل [- ١ء‏ "-ثيازول-؛4 -كربوكسيلك ‎2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobuthyl-1-0x0-1,2-‏ ‎«dihydro-6-isoquinolyl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid‏ حمض "-[7-(أمينو مثيل)- ‎pd pS ¢‏ بيوتيل-١-أوكسو-٠؛‏ 7-ثنائي ‎TS pad Tm‏ ‎vo‏ ثيازو-ة؛ -كربوكساميد ‎2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobuthyl-1-0x0-1,2-dihydro-‏ ‎J) wa«aib-isoquinolyl]-1,3-thiazole-4-carboxamide‏ 7-[”-أمينو مثيل)-؛- ‎Yyay
SVE
=F ؛٠-]ليلونيكوسيأ-7-ورديه ‏بيوتوكسى-7-أيسو بيوتيل-١-أوكسو-٠؛ 7-ثنائى‎ ethyl 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobuthyl-1-0x0-1,2- ‏ميازول-4 -كر بوكسيلات‎ ‏'-[7-(أمينو مثيل-؛-‎ W :dihydro-6-isoquinolyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate ‏بيوتوكسى-7-أيسو بيوتيل-١-أوكسو-١؛ 7-ثنائى هيدرو-7-أيسو كينوليل]-7-بروبين‎ 3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobuthyl-1-0xo0-1,2-dihydro-6-isoquinolyl]-2- ‏أميد‎ ° -١؟‎ Vm pSV ma ‏(©)-1-7”-(أمينو مثيل)- 7-أيسو بيوتيل-؛‎ «propenamide (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobuthyl-4- ‏ثنائى هيدرو -7-أيسوكينوليل]-7-بروبين أميد‎ ‏مثيل)-7-ايسسو‎ sil) «phenyl-1-oxo0-1,2-dihydro-6-isoquinolyl]-2-propenamide 3- ‏7-ثنائى هيدرو-7-أيسو كينولين كربوكساميد‎ ؛٠-لينف-‎ ؛-وسكوأ-١-ليتويب‎ (aminomethyl)-2-isobuthyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-6- ١ -وسكوأ-١-لينف-‎ 4 ‏7-أيسو بيوتيل-‎ (Je ‏[7-(امينو‎ (-7 :isoquinolinecarboxamide 2-{[3-(aminomethyl)-2- ‏7-ثنائى هيدرو-7-أيسو كينوليل] أوكسى { أسيتاميد‎ ١ -1sobuthyl-4-phenyl-1-ox0-1,2-dihydro-6-isoquinolyl Joxy }acctamide ‏ح) مركب ممثل بالصيغة‎
Veo ‏ض وض اكوم‎ 9 (In)
R
~ ‏تمثل--0112.--0.-9.-502-50- أو‎ X 7 ‏أو‎ ١٠١١ ‏أو 7ء ع تمثل‎ ١ ‏تمثل‎ © Cua ‏تمثل‎ 1 Cg alkyl 01-6 ‏أو مجموعة ألكيل‎ hydrogen ‏تمثل ذرة هيدروجين‎ R3)-NR3 «P (0) (O-R3) B—(OH)Y «CHO-«cyano ‏مجموعة سيائو‎ hydrogen ‏ذرة هيدروجين‎ «fluorine ‏ذرة فلورين‎ hydrogen ‏تمثل 3,3 هيدروجين‎ R4) CH=N-R5 J CC-R4 v1. —«OR3—enitro ‏مجموعة نيترو‎ cyano sis ‏مجموعة‎ «Cp alkyl C1-6 ‏ألكيل‎ de gana ‏تمثل مجموعة فنيل‎ RSs ‏تشير إلى نفس المعنى كما سبق ذكره)‎ R3) ‏أو-0083‎ CO2R3 yyay
“Vo.
‎phenyl‏ مجموعة هيدروكسيل ‎OCOR3—OR3 hydroxyl‏ أو مجموعة بنزيل أوكسى ‎R3) .benzyloxy‏ تشير إلى باقى الحمض الأمينى ‎amino acid‏ والتى يمكن إستبدالها)
‏موضحة فى البراءة ‎4d gall‏ رقم 15305 /95 ‎WO‏ . وفى الصيغة تشير مجموعة ألكيل ‎R3— Cr alkyl C1-6‏ التى تتضمن مثلا مثيل ‎methyl ٠‏ إثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎cpropyl‏ أيسو بروبيل ‎cisopropyl‏ بيوتيل ‎butyl‏ أيسو بيوتيل 01 ثانوى-بيوتيل ‎«sec-butyl‏ 7-بيوتيل ‎«t-butyl‏ بنتيل ‎pentyl‏ أيسو بنتيل ‎cisopentyl‏ نيو بنتيل ‎«neopentyl‏ ١-إثيل‏ بروبيل ‎cl-ethylpropyl‏ هكسيل ‎chexyl‏ أيسسو هكسيل ‎cisohexyl‏ ١ء‏ ١-ثنائى‏ مثيل 1لإطاع0نتة-1,1؛ ‎ALY (Y‏ مثيل بيوتيل -2,2 نط[بوادعصتل» ء ‎SUEY‏ مثيل بيوتيل ‎JY ¢3,3-dimethylbutyl‏ بيوتيل -2
‎ethylbutyl ٠١‏ وما شابه. ويتضمن باقى الحمض الأمينى فى باقى الحمض الأمينى الذى يمكن إستبداله مشارا إليه ب ‎A‏ يتضمن مجموعة حيث تزال مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ تشكل أحماض
‏أمينية-» أو 3[-من هذه الأحماض الأمينية. وهنا تتضمن الأحماض الأمينية-» مفلا ألانين ‎calanine‏ أرجينين ‎«arginine‏ ‎Ve‏ أسباراجين ‎casparagine‏ حمض أسبارتيك ‎caspartic acid‏ جلوتامين ‎glutamine‏ حمض جلوتاميك ‎«glutamic acid‏ جليسين ‎«glycine‏ هيستيدين ‎chistidine‏ أيسولوسين ‎isoleucine‏ ‏لوسين ‎leucine‏ ليسين ‎clycine‏ مثيوثين ‎«methionine‏ فنيل ألانين ‎«phenylalanine‏ برولين ‎proline‏ سرين ‎«serine‏ ثريونين ‎cthreonine‏ تريبتوفان ‎ctryptophan‏ تيروسين ‎«tyrosine‏ ‏فالين ‎valine‏ سيترولين ‎«citrulline‏ أورنيثين ‎cornithine‏ سيستين متجانس ‎homocystein‏ ‎Y.‏ وما شابه. تتضمن الأحماض الأمينية ‎B-B-Amino acids‏ مثلا-3 ألآنين ‎«B-alanine‏ حمض- 8 أمينو بروبانويك حلقى ‎«B-aminocyclopropanoic acid‏ حمض-3 أمينو بنتانويك ‎Sila‏ ‎«B-aminocyclopentanoic acid‏ حم_ض- 8 أمينو هكسانويك حلقسى ‎B-‏ ‎aminocyclohexanoic acid‏ حمض-3 أمينو هبتانويك حلقى ‎B-aminocycloheptanoic‏ ‎acid vo‏ حمض-3 أمينو أوكتانويك حلقى ‎-B-aminocyclooctanoic acid‏ ويمكن أن يكون-8 للأحماض الأمينية روابط غير مشبعة فى سلسلة كربون ‎carbon‏ تكون أحماض أمينية. ‎Yyay‏
EE
L «D- ‏ويمكن أن تكون الأحماض-» و8-كما هو موضح سابقا فى أى أشكال‎ ّ L ‏فى النوع الطبيعى لشكل‎ Jib DL ‏ويمكن أن يكون لباقى الحمض الأمينى المذكور بديل واحد أو أثنين على مجموعة‎ ‏الجانبى للحمض الأمينى.‎ ALL ‏تشكل حمض أمينى أو على‎ amino ‏أمينو‎ ‏بشكل مفضل مجموعة‎ amino ‏ويتضمن المستبدل المذكور على مجموعة أمينى‎ > ‏والتى‎ piperidinyl ‏والتى يمكن إستبدالها ومجموعة بيبريدنيل‎ hydrocarbon ‏هيدروكربون‎ ‏يمكن إستبدالها.‎ ‏الهيدركربون‎ Ac sane” ‏فى‎ hydrocarbon ‏تتضمن مجموعة هيدروكربون‎ ‏مجموعة ألكيل‎ «Cp alkyl C1-6 ‏مجموعة ألكيل‎ Dia” ‏التى يمكن إستبدالها‎ hydrocarbon ‏مجموعة ألكنيل‎ «Cy alkenyl 62-6 ‏مجموعة ألكنيل‎ «Cypp cycloalkyl 03-12 ‏حلقى‎ ٠٠ ‏مجموعة‎ «Cy alkenyl C2-6 ‏وري» مجموعة ألكنيل‎ cycloalkenyl 03-12 ‏حلقى‎ ‏بم (ويفضل‎ aryl 66-14 ‏د.ت؛ مجموعة أريل‎ cycloalkadienyl 04-12 ‏ألكاديائيل حلقى‎ benzyl ‏ورب (يفضل بنزيل‎ aralkyl 07-15 ‏مجموعة أراألكيل‎ «(phenyl ‏فنيل‎ dc sane ‏؟] ثنائى الحلقة‎ oY OV] ‏مجموعة هبتيل‎ cadamantly ‏ومجموعة أدمانتيل‎ (phenethyl ‏فنيثيل‎ ‏وما‎ bicyclo[3,1,11heptyl ‏؟] ثنائى الحلقة‎ oY ؛٠[ ‏هبتيل‎ de gene cbicycle [2,2,1]heptyl Vo ‏شابه.‎ ‏بديل واحد إلى ثلاثة عند مواضع‎ hydrocarbon ‏ويمكن أن يكون للهيدروكربون‎ ‏(إيفضل فلورين‎ halogen ‏القابلة للإستبدال وتتضمن هذه البدائل مثلا ذرة هالوجين‎ hydroxyl ‏سيانو 0200؛ مجموعة هيدروكسيل‎ dc gana (chlorine ‏كلورين‎ «fluorine <hydroxymethyl ‏مجموعة هيدروكسى مثيل‎ cacyl ‏والتى يمكن إستبدالها بمجموعة أسيل‎ x. ‏إلى‎ ١ halogen ‏التى يمكن إستبدالها بذرة هالوجين‎ Cis alkoxy 01-6 ‏مجموعة ألكوكسى‎ ‏يمكن أن تكون أحادى أو شائى‎ amino ‏ومجموعة أمينو‎ (fluorine ‏(يفضل فلورين‎ ' ‏إستبدالها أو مجموعة حلقية مغايرة يمكن‎ (Say Cog aryl 06-14 ‏الإستبدال بمجموعة أريل‎ ‏إستبدالها.‎
SEV
‏يمكن إستبدالها‎ hydroxyl ‏على مجموعة هيدروكسيل‎ acyl ‏وهنا مجموعة أسيل‎ ‏فى المركب المذكور‎ A ‏كبديل على الحلقة‎ Fae ‏واحد‎ De ‏تتضمن‎ acyl ‏بمجموعة أسيل‎
J-a ‏ون يمكن‎ aryl 06-14 ‏فى مجموعة أريل‎ Cog pg aryl C6-14 ‏مجموعة أريل‎ .naphthyl ‏أو مجموعة نافثيل‎ phenyl ‏فنيل‎ dc gana ‏غستبدالها تتضمن‎ ‏تتضمن مجموعة حلقية مغايرة فى المجموعة الحلقية المغايرة يمكن إستبدالها مثلا‎ epyrazyl ‏بيرازيل‎ de sana cpyrimidyl ‏مجموعة بيرميديل‎ pyridiyl ‏بيريديل‎ dc sans ‏مجموعة كينوكساليل‎ disoquinolyl ‏مجموعة أيسوكينوليل‎ cquinolyl ‏كينوليل‎ dc gana ‏وما شابه.‎ quinoxalyl ‏ومجموعة حلقية مغارة بديل‎ Cog pg aryl 6-4 ‏ويمكن أن يكون لمجموعة أريل‎ Ve ‏واحد إلى ثلاثى عند مواضع قابلة للإستبدال وتتضمن هذه البدائل مثلا ذرة هالوجين‎ ‏مجموعة‎ (bromine ‏برومين‎ cchlorine ‏كلورين‎ «fluorine ‏(يفضل ذرة فلورين‎ halogen ‏مجموعة ألكوكسى‎ «Cr alkyl 01-6 JST ‏مجموعة‎ nitro ‏نيترو‎ de sama ccyano ‏سيانو‎ ‏واحد إلى ثلاثة (يفضل فلورين‎ halogen ‏يمكن إستبدالها بذرة هالوجين‎ Cop alkoxy C1-6 ‏ومجموعة ألكيل‎ carbamoyl ‏مجموعة كربامويل‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ Ae sana (fluorine Vo ‏ومجموعة‎ (methanesulfonyl ‏(يفضل ميثان سلفونيل‎ ©. alkylsulfonyl C1-6 ‏سلفونيل‎ ‎Cl- ‏أن تكون أحادى أو ثنائى مستبدل بمجموعة ألكيل‎ CSeaminosulfonyl ‏أمينو سلفونيل‎ . (diemethylaminosulfonyl ‏ثنائى مثيل أمينو سلفونيل‎ de gana ‏(يفضل‎ Cp alkyl 6 ‏يمكن إستبدالها)‎ hydrocarbon ‏المفضل خاصة لبديل فى (مجموعة هيدروكربون‎ —0 ‏مجموعة‎ ¢5-nitro-2-pyridylamino ‏المذكور هو مجموعة ٠-نيترو-7-بيرديل أمينو‎ Y. «2-pyrimidylamino ‏"-بيرديل أمينى‎ ¢5-cyano-2-pyridylamino ‏سيانو - 7" -بيرديل‎ ‏مجموعة "-بيرازيل أمينو-2‎ «2-pyrimidylamino ‏؟"-بيرميديل أمينو‎ dc gama ‏وما شابه.‎ pyrazylamino ‏المستبدل " المذكور مثلا‎ piperidingl ‏يتضمن البديل فى مجموعة بيبردينيل‎ ‏مجموعة‎ chydroxymethyl ‏,.,©؛ مجموعة هيدروكسى مثيل‎ alkyl 01-6 ‏مجموعة ألكيل‎ vo " ‏يمكن إستبدالها ومجموعة حلقية مغايرة يمكن إستبدالها ' تمتل فى‎ Cog aryl 06-14 ‏أريل‎
SYA
‏المذكورة يمكن أن تكون أحادى أو ثنائى الإستبدال بمجموعة أريل‎ amino ‏مجموعة أمينية‎ ‏مغايرة يمكن إستبدالها ويكون عدد‎ dla ‏4م يمكن إستبدالها أو مجموعة‎ aryl C6-14 . ‏إلى‎ ١ ‏البدائل مثلا‎ ‏يتضمن البديل المذكور على السلسلة الجانبية للحمض الأمينى مثلا ' مجموعة‎ ‏مجموعة‎ chydroxyl ‏إستبداله ومجموعة هيدروكسيل‎ (Sa hydrocarbon ‏هيدروكربون‎ © ‏واحد إلى ثلاثة‎ halogen ‏إستبدالها بذرة هالوجين‎ (Kay Cp alkoxy 01-10 ‏الكوكسى‎ ‏يمكن إستبدالها‎ amino ‏ومجموعة أمينية‎ acyl Jad ‏مجموعة‎ ٠ (fluorine ‏(يفضل فلورين‎ ‏وما شابه.‎ ‏المذكور التى‎ hydrocarbon ‏هنا يتضمن الهيدروكربون فى مجموعة الهيدركربون‎
C-3. 03-12 ‏ألكيل حلقى‎ de gens «Cp yp alkyl 01-10 ‏ألكيل‎ de same ‏يمكن إستبدالها مثلا‎ 1.
Cara 03-12 ‏ألكنيل حلقى‎ Ae gana 3 Cy pg alkenyl C2-10 ‏ألكنيل‎ de ganas 4, cycloalkyl ‏وما شابه.‎ cycloalkenyl ‏بديل واحد إلى ثلاثة عند المواضع‎ hydrocarbon ‏ويكون لمجموعة هيدروكربون‎ ‏ألكيل-كربونيل أمينو‎ camino ‏مجموعة أمينية‎ Die ‏القابلة للإستبدال وتتضمن هذه البدائل‎ ‘ (acetylamino ‏مجموعة (يفضل مجموعة أستيل أمينو‎ «Cy alkyl-carbonylamino C1-6 yo ‏مجموعة حلقية‎ «Crs alkoxy 01-6 ‏مجموعة ألكوكسى‎ hydroxyl ‏مجموعة هيدروكسى‎ ‏وما شابه.‎ (pyridyl ‏مغايرة (ويفضل مجموعة بيرديل‎ ‏يحتوى على‎ nitrogen ‏المذكورة مجموعة نيتروجين‎ acyl ‏ويفضل مجموعة أسيل‎ nitrogen ‏حلقية مغايرة والتى يمكن إستبدالها ويتضمن النيتروجين‎ carbonyl ‏كربونيل‎ ‏المحتوى على حلقات‎ nitrogen ‏المحتوى على حليقة مغايرة والتى يمكن إستبدالها نيتروجين‎ © ‏بيرازين‎ pyrimidine ‏بيرادازين 0771082:06» بيرميدين‎ pyridine ‏مغايرة ((يفضل بيريدين‎ ‏أيسوثيازول‎ «thiazole ‏فيازول‎ spyrazole ‏بيرازول‎ «imidazole ‏إيميدازول‎ pyrazine ‏وهكذا) والتى يمكن أن‎ isooxazole ‏أوكسازول‎ sud coxazole ‏أوكسازول‎ cisothiazole ‏(يفضل فلورين‎ halogen ‏يكون لها بديل واحد إلى ثلاثة تختار من مثلا ذرة هالوجين‎ ‏مجموعة نيترو‎ cyano ‏مجموعة سيانو‎ bromine ‏برومين‎ chlorine ‏كلورين‎ «fluorine Yo ‏(مثلا مجموعة ثلاشى فلورو مثيل‎ «Cp alkyl C1-6 ‏مجموعة ألكيل‎ «nitro
Yyay
- Ya. ‏واحدة إلى ثلاثة (يفضل فلورين‎ halogen ‏ويمكن إستبدالها بذرة هالوجين‎ (trifluoromethyl ‏يمكن أن تكون‎ amino ‏ومجموعة أمينو‎ ©... alkoxy 66 ‏ومجموعة ألكوكسى‎ (fluorine ‏مجموعة هيدروكسيل‎ «Crp alkyl 61-6 ‏أحادى أو ثنائى الإستبدال بمجموعة ألكيل‎ ‏أوكسى كربونيل- ألكيل 01-6 م‎ de gana «carboxy ‏كربوكسى‎ de gana hydroxyl -alkyl-oxycarbonyl ° ‏المذكورة التى يمكن إستدالها‎ amino ‏ويتضمن البديل فى المجموعة الأمينية‎ ‏وغيره والتى يمكن أن يكون لها بديل واحد إلى ثلاثة‎ ©: alkyl 01-6 ‏مجموعة ألكيل‎ ‏مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة كربامويل‎ carboxyl ‏مجموعة كربوكسيل‎ De ‏تختار من‎ ‏ومجموعة حلقية مغايرة تحتوى‎ Cig alkyl-oxycarbonyl 01-6 ‏ألكيل -أوكسى كربونيل‎ ‏ويمكن إزدواج هذه البدائل بمجموعة‎ (pyridyl ‏(يفضل بيريديل‎ nitrogen ‏على نيتروجين‎ vs ‏وما شابه‎ amino ‏مجموعة أمينية‎ carboxyl ‏مجموعة كروكسل‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ‏والتى تكون على السلسلة الجانبية للحمض الأمينى.‎ ‏ويتضمن المثال الملائم للمركب الممثل بالصيغة )11( مشتقات-11 (©1-جليسيل‎ ‏مثل‎ N-(N’-substituted glycyl)-2-cyano-pyrrolidine ‏مستبدل)- "-سيانو -بيروليدين‎ ‏7-(©-سيانو بيريدين-7-يل) أمينو] إثيل ) أمينو ) أستيل )-"-سيانو-‎ ( ( -١-)28( ٠ (28)-1-{{{2-[(5-cyanopyridine-2-yl)amino]ethyl }amino [ acetyl }-2-cyano- ‏بيروليدين‎ ‏الممثلة‎ WO 98/ 19998 ‏(الموضح فى البراءة الدولية رقم‎ (DPP-728) pyrrolidine ‏بالصيغة).‎ ‎“TL H 0 CN ‏م‎ NA 7
H
-*([-١( ‏أمينو] أستيل )-"-سيانو -بيروليدين‎ )ليتنامادأ-١-ىسكورديه-”©([1-1-)28(‎ |“ )25(-1-)]63- ‏أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(5) 7-كربونيتريل)‎ لي-١-تنامادأ-ىسكورديه‎ hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl }-2-cyano-pyrrolidine (1-[(3-Hydroxy-
LAF ‏مثل‎ Lad ‏(يعرف‎ adamant- 1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile
Yyay
WO 00/ 34241 ‏الموضحة فى البراءة الدولية رقم‎ (vildagliptin ‏أو فيلاداجليبتين‎ 7 ‏الممثلة بالصيغة‎ ‏ل‎ CN
HO N VS
‏7-(بيرميدين-؟-يل بيبريدين-؟-يل ) أمينو )-أستيل-"-سيانو-‎ 1 1-5) 28)-1-{{{2-[(pyrimidine-2-ylpiperidine-4-yl }amino }-acetyl-2-cyano- ‏بيروليدين‎ ° (WO 02/ 30890 ‏(الموضحة فى البراءة الدولية‎ pyrrolidine ‏7-[(بيريدين-"-يل) أمينو] إثيل ) أمينو ) أستيل )-7-سيانو-بيروليدين‎ 111-1-)29( ‏و‎ (285)-1-{{{2-[(pyridine-2-yl)amino]ethyl }amino } acetyl }-2-cyano-pyrrolidine ‏مثيل أمينو سلفونيل)-"-بيريديل أمينو]-7-مثيل-بروبيل‎ JEN 0(-ه[-١‎ }-1(S) (S)-1-{1-[5-(N,N’-dimethylaminosulfonyl)-2- ‏أمينو { أستيل-7-بيروليدين كربونيتريل‎ ١ ‏الموضحة‎ ) pyridylamino}-2-methyl-propylamino }acetyl-2-pyrrolidinecarbonitrile ‏أو بيروليدين‎ thiazoline ‏مشتقات ثيازولين‎ (WO 02/ 51836 ‏فى البراءة الدولية رقم‎ ‏م‎ ( L-threo-isoleucylthiazoline ‏مثل-]1 ثريو-أيسو لوسيل ثيازولين‎ pyrrolidine ‏.1-ثريو-أيسو أيوسول‎ L-allo-isolencylthiazoline ‏أللو -أيسولنسيل ثيازولين‎ 1-) 48
L-allo- ‏,1-اللو-أيسو لوسيل بيروليدين‎ (L-threo-isoeuculpryrrolidine ‏بيروليدين‎ vo ‏(الموضحة فى البراءة‎ L-valylpyrrolidine (pads ym ‏و آ-فاليل‎ isoleucylpyrrolidine ‏الممثلة بالصيغة.‎ (WO 01/72290( ‏الدولية رقم‎ 0
A
HN X ‏و‎ ‏م‎ ‎CH,
SY
‏و 7-سيانو‎ (3) N-substituted 2-cyanopyrrole ‏مشتقات [1-مستبدل "-سيانو بيرول‎ (v) ‏ويفضل‎ WO 01/ 55 105 ‏موضحة فى البراءة الدولية رقم‎ 2-cyanopyrroline ‏بيرولين‎ ‏هيدرو-111-بيرول-؟"-‎ Simo ‏مثيل بيوتيل يل)-7؛‎ JY oF ونيمأ-7(-١-)5,5(‎ (S,5)-1-(2-amino-3,3-dimethylbutylyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-2- J yui gs S .carbonitrile ° -١7 ‏ويفضل‎ WO 02/ 02560 ‏مركبات حلقية مغايرة موضحة فى البراءة الدولية رقم‎ (¢)
SV ‏مثيل-؟؛‎ ET ؛٠-]لي-١-مابيسأ‎ EO (Ue ‏بنزيل-4-[7-هيدروكسى‎ ‎7-benzyl-8-[6-hydroxymethyl)-1,4-diazepam-1- ‏أون‎ SET ‏ثنائى هيدرو بورين-7؛‎ -¥1]-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione cyclopropane ‏لحلقة مكثفة مع بروبان حلقى‎ Pyrrolidine ‏مشتقات بيروليدين‎ (6) - - ‏موضحة فى البراءة الدولية رقم 01/6803 ويفضل (15,35,55)-7-[(25)-7- أمينو‎ 18,38,58)-2- ‏مثيل بيوتيريل]-؟-سيانو-7-أزاثنائى حلقى ]3,1,0[ هكسان‎ SEY oF ١ ])25(-2-3110110-3,3-0110 611 01117171[-3 - ‏عصة2-2281017010]3,1,0[6-مسصونرن‎ ‎-)25( ‏موضحة فى البراءة الدولية رقم 14271 /02 ويفضل‎ proline ‏مشتقات برولين‎ (5) ‏-7"-بيروليدنيل كربونيل]-7-سيانو‎ sind ‏1-[(28,48)-؛-(”-كلورو-؛ -سيانو فنيل)‎ 1 28)-1-[(28,4S)-4-(3-chloro-4-cyanophenyl)amino-2- (peo dg yu -pyrrolidinylcarbonyl]-2-cyanopyrrolidine
WO ‏موضحة فى البراءة الدولية‎ Cyanopyrrolidine ‏مشتقات سيانو بيروليدين‎ (V) - 4 - ‏-سيانو‎ Y= [Jy slim Jie Y= ‏ويفضل (25,45)-25,35(1-1)-7-أمينو‎ 02/ 38541 28,45)-1-[(2S,35)-2-amino-3-methyl-pentanoyl}-2-cyano-4- ‏فلورو بيروتليدين‎ vy. ‏"-سيانو-؛ -فلورو-١-[(١-هيدروكسى_ مثيل) بنتيل أمينو‎ -)25,45( «fluoropyrrolidine 2S,4S)-2-cyano-4-fluoro-1-[(1- ‏حلق_.سسى] تيبر وليدين‎ - ‏و (25,45)- “-سيانو-؟؛ -فلورو‎ hydroxymethyl)cyclopentylamino]acetypyrrolidine (28,4S)-2-cyano-4-fluoro-1- ‏أمينو] أستيل بيروليدين‎ لينامادأ-٠-ىسكورديه-١([-١‎ -[(1-hydroxy-3-adamanylamino]acetylpyrrolidine Yo ‏الموضحة فى البراءات أرقام‎ PO3/01 ‏مركبات مثل‎ 0
(81 Compounds such ‏ممطنمموعهل 093/01 مه‎ in WO 02702500, ‏تن‎ ‎03/035881, WO 03/010174, ‏0م‎ 03/037327, WO 03/035057, Wo 03/035057, WO 037024942, WO 03/024965, WO ‏,7)044980م03)‎ Wo ‏مففمو/خة‎ WO 03/000050, WO 03/007538, WO 03/002731, Wo ‏,قحططقة0370‎ 0 03/000160 WO 03/0001%1, LE :25847022, WO 02751836, WO 02/668420, US 5,432,959, oto.
وتتضمن الأمثلة الخاصة لمثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl‏
‎methylcellulose‏ ميثولوز 53-4 53-4 ‎Metholose‏ (الأسم التجارى؛ الشركة المتحدة
‏شينتسو للصناعة الكيميائية ‎4a 3) (Shinetsu Chemical Industry Co.
Ltd‏ 77 وزنا من
‏© المحلول المائى عند درجة حرارة ‎20°C‏ وحوالى ‎mpas‏ 4)؛ ‎RW‏ 5-10 (الأسم التجارى؛
‏شركة سينتسو للصناعة الكيميائية ‎(Sinetsu Chemical Industry Co.
Ltd.‏ (اللزوجة
‎TC-5 S «(6mpas ‏عند درجة حكرارة ©209: حوالى‎ (skal! ‏وزنا من المحلول‎ 7X
‏(الأسم التجارى؛ الشركة المتحدة شينتسو للصناعة الكيميائية ‎Shinetsu Chemical Industry‏
‎Ltd.‏ 0©)(اللزوجة 7 ‎Lg‏ من المحلول ‎all‏ عند درجة حرارة ‎920°C‏ حوالى
‎(15mpas | ٠‏ ميثولوز ‎Metholose 60SH-50 60SH-50‏ (الأسم التجارى؛ شركة متحدة شينتسو
‏للصناعة الكيميائية ‎Shinetsu Chemical Industry Co.
Ltd.‏ (اللزوجة عند درجة حرارة
‎20°C‏ وحوالى ‎¢(50mpas‏ و ‎Metholose 65SH-50 65SH-50 sl sia‏ (الأسم التجارى
‏الشركة المتحدة شينتسو الكيميائية) (اللزوجة عند 7/7 وزنا من المحلول ‎Al)‏ عند درجة
‏حرارة ‎20°C‏ وحوالى ‎(50mpas‏ وميثولوز ‎90SH-100‏ (الأسم التجارى الشركة المتحدة
‎yo‏ شينتسو للصناعة الكيميائية ‎(Shinetsu Chemical Industry Co.
Ltd.‏ اللزوجة ‎ZY‏ وزنا من
‏المحلول المائى عند درجة حرارة ‎200C‏ وحوالى ‎(100mpas‏ ميثولوز 511-100 65
‎Shinetsu ‏(الأسم التجارى شركة متحدة للصناعة الكيميائية‎ Metholose 65 SH-100
‎(Chemical Industry Co. 10.‏ (اللزوجة ‎7X‏ وزنا من المحلول عند درجة حرارة
‎(200C 400mpas‏ ميثولوز 5111500 65 ‎Metholose 65SH-1500‏ (الأسم التجارى شركة
‎v.‏ متحدة للصناعة الكيميائية ‎(Shinetsu Chemical Industry Co.
Ltd.‏ (اللزوجة 77 وزنا من المحلول المائى عند درجة حرارة ‎20°C‏ وحوالى ‎(1500mpas‏ وميثولوز 655114000
- YY. ‏(الأسم التجارى شركة متحدة شينتسو للصناعة الكيميائية‎ Metholose 655110 ‏وزنا من المائى عند درجة حرارة‎ /Y ‏(اللزوجة‎ (Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. ‏(الأسم‎ Metholose 655111000 65 5111000 ‏ميثولوز‎ (1000mpas ‏حوالى‎ :20°C (Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. ‏التجارى شركة متحدة شينتسو للصناعة الكيميائية‎ ‏وميثولوز‎ (4000 mpas :20°C ‏وزنا من المحلول النمائى عند درجة حرارة‎ Yo ‏(اللزوجة‎ ٠ ‏(الأسم التجارى شركة شينتسو للصناعة‎ Metholose 90SH-1000 90 SH 1000SR ‏(اللزوجة لل ¥ / وزنا من المحلول‎ (Shinetsu Chemical Industry Co. Ltd. ‏الكيميائية‎ ‎Metholose 90511-1000 ‏و ميثولوز‎ (3000mpas ‏وحوالى‎ 20°C ‏الماثى عند درجة حرارة‎
Shinetsu Chemical ‏لأسم التجارى شركة شينتسو متحدة للصناعة الكيميائية‎ ) 90SH-1000 20°C ‏(اللزوجة 77 وزنا من المحلول المائى عند درجة حرارة‎ Industry Co. Ltd. Ve -(100 000 mpas ‏وحوالى‎ ‏مستحضر‎ " sustained release preparation ‏يعنى هنا " مستحضر إطلاق ممتد‎ ‏عند‎ JAG ‏من‎ Jd ‏؟ دقيقة بعد بداية الإختبار‎ ٠ ‏يكون معدل الشطف للعقار عند‎ Cua ‏للشطف فى‎ (paddle method Jabs ‏طريقة الإختبار (طريقة‎ All) ‏الإتصال مثلا الطريقة‎ |ّ ‏موسوعة الأدوية اليابانية بإستخدام 9060 ملى من محلول إختبار ملائم عندما يكون عدد‎ vo
VY ‏الدوران للعقار فى المستحضر المشطوف ب١٠٠ فى محلول الإختبار أقل من‎ ‏ذوبان التشبع للعقار و أيضا يستخدم محاليل الإختبار التقليدى فى المجال الفنى الصيدلى‎ ‏مثلا الماء؛ محلول الزبدة وما شابه.‎ ‏دقيقة بعد‎ Yo ‏بالإضافة إلى ذلك مستحضر حيث لا يكون معدل الشطف للعقار عند‎ ‏عند إتمام الخطوة الثانية (طريقة بادل) لطريقة إختيار‎ TAC ‏الإختبار من أقل من‎ Ady. ‏الشطف فى موسوعة الأدوية اليابانية فى ظروف مشابهة لما سبق يشار إليها كمستحضر‎ ‏إطلاق فورى فى هذا الوصف.‎ ‏الحالى مثلا تركيبة عن طريق‎ Sad ‏وتتضمن أشكال الجرعة لمستحضر الإطلاق‎ ‏حبة‎ (microcapsule ‏(يتضمن كبسول دقيق‎ capsule ‏كبسول‎ ctablet ‏الم مثلا القرص‎ ‏مثل‎ parenteral formulation ‏أو مسحوق وتركيبة عن غير الطريق المعوى‎ granule veo 17 ْ
اللبوس ‎suppository‏ (التحميلة) (مثلا ‎usd‏ مستقيمى ‎suppository‏ 260181 لبوس مهبلى ‎vaginal suppository‏ و هكذا) وهذا يمكن تعاطيه بأمان عن طريق الفم أو عن غير الطريق المعوى بالترتيب ومن هذه الأشكال يفضل التركيبة عن طريق الفم مثل القرصء الكبسولة أو الحبة. ; ويمكن تحضير مستحضر إطلاق ممتد للاختراع يخلط مثبط 1087-17 وبوليمر ض ‎case‏ للماء ‎hydrophilic polymer‏ وتشكيلهم وهنا يتم الخلط والتشكيل وفقا لطرق صيدلية ملائمة. وأيضا عند إتمام الخلط والتعديل. يمكن إستخدام مادة حاملة مقبولة دوائيا أنواع مختلفة من المواد الحاملة العضوية أو الغير عضوية التقليدية ‎Mie‏ سواغات ‎cexcipients‏ لمعان ‎clusters‏ روابط ‎binders‏ ‎٠‏ محللات ‎disintegrators‏ وما شابه مثل المواد القاعدية للمستحضر وأيضا يمكن إستخدام المواد الإضافية ‎additives‏ للمستحضر مثل المواد الحافظة ‎preservatives‏ ومضادات الأكسدة ‎antioxidants‏ وعوامل التلوين ‎coloring agents‏ ومواد التحلية ‎.sweeteners‏ ‎Laie‏ يكون مثبط ‎DPP-IV‏ المستخدم فى مستحضر إطلاق ممتد للاختراع قاعدى فإنه يمكن إضافة الحمض العضوى إلى سلوك الشطف المنتظم لمستحضر الإطلاق الممتد وعموما حيث يكون الذوبان للعقار القاعدى أكبر فى الحالة الحمضية من الحالة المعتدلة ويمكن أن يتنوع شطف العقار من مستحضر الإطلاق الممتد بناء على ‎PH‏ المحيط وفى هذه الحالة يمكن إختزال تغيير صفة الشطف للعقار المعتمدة على ‎PH‏ المحيط بإستخدام الحمض العضوى ‎Cum‏ يمكن ان يتغير ‎PH‏ (الأس الهيدروجينى) فى الجسم للمرضى التغييرات الأقل لشطف العقار بناء على ‎PH‏ المحيط تكون هامة جدا للحصول - على أثر عقار منتظم لمرضى مختلفين. : تتضمن الأحماض العضوية مثلا حمض سيتريك ‎acid‏ 1016 حمض طرطريك ‎acid‏ 87181 حمض أسكوربيك ‎acid‏ 800:16 حمض ماليك ‎«malic acid‏ حمض فورماريك ‎fumaric acid‏ حمض مالونيك ‎acid‏ 00810016 حمض سوسينيك ‎«succinic acid‏ حمض ماليك ‎maleic acid‏ حمض أسبارتيك ‎caspartic acid‏ حمض جلوتاميك ‎glutamic‏ ‎Yo‏ لنعة وهكذا من هذه يفضل حمض سيتريك ‎ccitric acid‏ حمض طرطريك ‎tartaric acid‏ حمض أسكوربيك ‎ascorbic acid‏ و هكذا. ‎Yyay‏
ويكون لمستحضر الإنطلاق الممتد للاختراع سمية أقل و آثار جانبية أقل ووفقا لذلك يمكن تعاطى الثدييات (مثلا الإنسان؛ ‎«HEY‏ الحصان؛ الكلاب؛ القطط؛ القرود؛ ‎of al‏ والعرس) كعامل وقائى وعلاجى للأمراض المتنوعة. ‎(Say‏ إستخدام مستحضر إطلاق ممتد للاختراع كعامل وقائى 5 ‎His made‏ م للأمراض ‎Jie‏ مرض السكر ‎diabetes‏ (مثلا مرض السكر النوع ٠؛‏ مرض السكر النوع 7 مرض ‎ull‏ للحمل ‎(pregnancy diabetes‏ وفرط وجود لليبيد فى الدم ‎hyperlipidemia‏ (مثلا فرط ثلاثى جليسريد فى ‎hypertriglyceridemia pad‏ وفرط كوليسترول فى الدم ‎chypercholesterolemia‏ وفرط ‎HDL‏ فى الدم؛ فرط الدهون فى الدم بعد الأكل ‎«(postprandial hyperlipidemia‏ تصلب الشرايين ‎carterial sclerosis‏ تحمل ‎٠‏ جلوكوز ‎Impaired Glucose Tolerance auld‏ (161) جلوكوز السرعة الفاسدة ‎Impaired‏ ‎(IFG) Fasting Glucose‏ جليسميا السريع الفاسد. ومضاعفات السكر (مثلا ممر عصبى ‎ee neuropathy‏ كلوى ‎cnephropathy‏ ممر شبكى ‎retinopathy‏ الماء الأزرق ‎«cataract‏ ‏إعتلال وعائى للوعاء الكبير ‎cangiopathy of large vessel‏ قضيب عظمى ‎«osteopenia‏ ‏غيبوبة فرط الضغط الأسموزى ‎hyperosmolar coma‏ عنا1806ل0؛ الأمراض المعدية ‎infectious diseases vo‏ (مثلا إصابة تنفسية ‎crespiratory infection‏ إصابة القناة البولية ‎urinary tract infection‏ إصابة النسيج الناعم الجتدى ‎dermal soft tissue infection‏ و إصابة الطرف الأدنى ‎(lower limb infection‏ غنغرينا السكر ‎«diabetic gangrene‏ فجوة فمية جافة ‎dry oral cavity‏ نقصان السمع ‎caudition‏ مرض المخى الوعائى ‎«cerebrovascular disease‏ علل التدوير المحيطى ‎(peripheral circulation disorder‏ »| وكعامل لتخفيض سكر الدم وما شابه. ويمكن أن يمنع مستحضر الإطلاق الدائم للاختراع إحتمال شاذء سرعة الجلوكوز الفاسد ‎(TFG)‏ أو سرعة الجليسرين فى الدم الفاسد ‎(FG)‏ من التطرير فى السكر. وأكثر من ذلك يمكن إستخدام مستحضر إطلاق ممتد للاختراع لتحسين وظيفة بنكرياسية خلية-بيتا)؛ توليد بنكرياس ‎(BAS)‏ وتسارع توليد بنكرياس (خلية-8). ‎Yo‏ حيث يكون مثبط 000-17 عامل يزيد من إفراز إنسولين المعتمد على الجلوكوز و الذى يعرض تأثير متسارع إنتقائى على إفراز الإنسولين للمريض بسكر الدم العالى (مثلا
المرضى الذين لبس لديهم أقل من ‎mg/ dl‏ 126 من ‎dad‏ سكر الدم عند التسارع أو ليس أقل من ‎mg/ dl‏ 140 لقيمة ساعتين بعد 758 من إختبار إحتمال جلوكوز عن طريق الفم ( 75 7) ويكون مستحضر الإطلاق الممتد للاختراع مفيدا كعامل وقائى وعلاجى لمرضى السكر بمخاطرة أقل لمضاعفات الوعاء الدموى وحث نقص الجلوكوز فى الدم وهكذا والتى تكون آثار ضارة للإنسولين. بينما تتنوع كمية الجرعة لمستحضر الإطلاق الممتد للاختراع الحالى بناء على الموضع؛ طريقة التعاطى مرضى الهدف وهكذا لتعاطى عن طريق الفم لمريض البالغ بمرض السكر ‎Mie‏ جرعة فردية لمثبط ‎DPP-IV‏ والتى تكون مكون فعال تكون حوالى ‎١‏ ‎٠٠١‏ مج/ كجم ويفضل اكثر 01 ‎fra Yo‏ كجم وزنا ومثاليا يتعاطى مرة أو ‎٠‏ .من مرتين لكل يوم ويفضل تعاطى مستحضر إطلاق ممتد للحصول بشكل مستمر على الأثر التثبيطى 200-17 فى الجسم ‎all‏ أثناء من قبل وجبة على الأقل ساعتين بعد الوجبة (يفضل ؛ ساعات بعد الوجبة). ويفضل مدة إطلاق مستحضر إطلاق ممتد لمثبط ‎DPP-IV‏ فى الجسم الحى من ساعة إلى ‎YE‏ ساعة ويفضل أكثر من ساعتين على ‎delat‏ ‎vo‏ وغالبا عند إستخدام مثبط 277-17 لمنع أو ‎dallas‏ مرضى السكر من الضرورى أخذ مثبط ‎DPP-IV‏ قبل كل وجبة حيث ‎GLP-1‏ والذى يكون طبقة تحتية ‎DPP-IV—U‏ تفرز عند تناول الطعام ورغم ذلك ويمكن إطلاق مستحضر إطلاق ممتد للاختراع متبط ‎DPP-‏ ‎TV‏ على مدار الليل ويعرض تأثير مثبط كافى لل ‎DPP-IV‏ حتى لو تم تناوله مرة باليوم. ويمكن استخدام مستحضر إطلاق ممتد للاختراع فى التركيبة مع عقاقير (يشار هنا © فيما بعد كعقارات ملازمة) ‎Jie‏ العامل العلاجى لمرضى السكرء عامل ‎ade‏ لمضاعفات مرضى السكر وعامل مضاد فرط الدهون فى الدم ‎cantihyperlipidemia agent‏ كابت ‎depressor‏ وعامل مضاد للسمنة ‎anti-obesity agent‏ وعامل مدر للبول ‎diuretic‏ وعامل مضاد لتجلط الدم ‎.antithromotic agent‏ وفى هذه الحالة لا يكون زمن العلاج لمستحضر إطلاق ممتد للاختراع وعقار ملازم ومن ثم يمكن أن تكون متزامنة للشخص أو فى وقت ‎vo‏ مختلف بالترتيب وأيضا يمكن تعاطى مستحضر إطلاق ممتد للاختراع و العقار الملازم ‎Yyaqy‏
حيث يحتوى المستحضرين مكون فعال واحد لكل منهم أو يتعاطى كمستحضر منفد يحتوى على مكونات فعالة لكل منهما. ويمكن إختيار ‎AS‏ الجرعة للعقار الملازم بشكل ملائم اعتمادا على الجرعة المستخدمة طبيا ويمكن إختيار نسبة مستحضر إطلاق ممتد للاختراع للعقار الملازم بناء ‎٠‏ .على الشخص وطريقة التعاطى. المرض الأساسى؛ العرض؛ التركيبة ألخ مثلا عند يكون الشخص إنسان يمكن إستخدام ‎١٠00‏ إلى ‎٠٠١‏ جزء بالوزن إلى جزء واحد من وزن العقار الملازم بناء على مثبط ‎DPP-IV‏ المكون الفعال لمستحضر إطلاق ممتد. وتتضمن العوامل العلاجية المذكورة لمرضى السكر (مضاد السكر) مثلا مستحضرات إنسولين (مثلا يستخلص مستحضرات إنسولين من البنكرياس للبقرة أو ‎٠‏ الخنزير مستحضرات إنسولين بشرى يخلق بالهندسة الوراثية إيشريشيا كولى ‎coli‏ .5 أو الخميرة ‎yeast‏ إنسولين خارصين ‎zine insulin‏ إنسولين بروتامين خارصين ‎zine‏ ‎«protamine insulin‏ أجزاء أو مشتقات الإنسولين ((مثلا إنسولين ‎١‏ ألخ) عوامل تحسين مقاومة الإنسولين (مثلا هيدروكلوريد بيوجلتازون ‎«Pioglitazone hydrochloride‏ لوسى جليتازون ‎Lociglytazone‏ (ماليات ‎«GI-262570 «(maleate‏ رجليكسان ‎Reglixane‏ (-111 ‎ve‏ 501( نيتوجليتازون ‎(MCC-555) Netoglitazone‏ 11-440ل ‎FK- 05-011 «KRP-297‏ 4 ريجاج ليتازار ‎¢(NN-622) Ragaglitazar‏ تيساجليتازار ‎AZ-) Tesaglitazar‏ ‎EML-16336 <DMS-298585 «(242‏ مركبات موضحة فى البراءة الدولية رقم /99 ‎WO‏ ‏0 (مثلا حمض (5)-4-[؛-(*-مثيل-7-فنيل-؛ -أوكسا زوليل ميثوكسى) بنزيل أوكسى إيمينو]-؛ -فنيسل بيوتيريك) ‎(E)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-4-‏ ‎PPARy PPARY 4s (oxazolylmehtoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyric acid Y.‏ ‎«PPARy antagonist PPARY alias cagonist‏ منبه مزدوج ‎PPARy/adual PPARY [a‏ ‎agonist‏ مثبطات جلوكوسيداز -ه ‎a-glucosidase inhibitors‏ (مثاد فوجليبوز ‎Voglibose‏ ‏عوامل أكاربوس ع808:005؛ مجريتول ‎<Migritol‏ إميحليتات ‎(Emiglytate‏ ثائنى جوانيد ‎biguanide agents‏ (مثلا فينتفورمين ‎Phenformin‏ ميتفورمين ‎Metformin‏ بوفورمين ‎Buformine Yo‏ أو أملاحها (مثلا هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ فورمارات ‎«furmarate‏ ‏سوسينات ‎(succinate‏ تسارع من إفراز الإنسولين؛ عوامل سلفونيل يوريا ‎sulfonylurea‏ ‎Yyay‏
ممثلا تولبوتاميد ‎(Tolbutamide‏ جليبتنسااميد ‎٠ ديزالكيلج «Glibenclamide‏ ‎«Gliclazide‏ كلوربروباميد ‎«Chlorpropamide‏ تولازاميد ‎(Tolazamide‏ أسيتو هكساميد ‎¢Acetohexamide‏ حليكوبراميد ‎«Glyclopyramide‏ جلمبيريد ‎«Glymepyride‏ جليبيزيد ‎«Glypizide‏ جليبوزول ‎Glybuzole‏ وغيره)؛ ريباجلينيد 00081010 سيناجلينيد ‎٠‏ علتستاعمد»5ي؛ ناتيجلند ‎(Nateglinide‏ ميتيجلينيد ‎Mitiglinide‏ أو هيدرات ملح الكالسيوم ‎calcium salt hydrates‏ له؛ منبهات مستقبل ‎AC- <(NN-2211 «GLP-1 Js) GLP-1‏ 3 (أكسديدين-؛ ‎«ALb (8,35) hGLP (7,37) (NH2) «<BIM-51077 «(exedin-4‏ منبهات أميلين ‎amyline agonists‏ (مثلا مثبطات بلاميلينيد ‎Plamlintide‏ فوسفاتاز فوسفو تيروسين ‎phosphotyrosine phosphatase‏ (مثلا حمض فاناديك ‎(vanadic acid‏ منبهات ‎B3‏ ‎BMS- <AJ-9677 «SB-226552 «UL-TG-307 «SR-58611-A «CL-316243 pS ٠١‏ ‎(AZ40140 .5‏ ومثبطات نيوسكر ‎Dia) neosugar‏ مثبط فوسفريلاز جليكوجين ‎glycogen phosphorylase‏ مثبط جلوكوز --فوسفاتاز ‎¢glucose-6-phosphatase‏ مضاد جلوكاجن ‎glucagon‏ منبه مستقبل ساموتوستاتين ‎somatostatin‏ مثبطات ناقل مشترك
صوديوم-جلوكوز ‎(SGLT) sodium-glucose cotransporter‏ (مثلا ‎(T-1095‏ وهكذا. تتضمن العوامل العلاجية لمضاعفات مرض السكر مثبطات إنزيم ردكتاز ألدوز ‎Mie) aldose reductase‏ تولريستات ‎«Tolrestat‏ إيبال ريسلات ‎«Epalrestat‏ زينا رريسلات 021 _زوبول ريستات ‎«Zopolrestat‏ مينال ريستات ‎Minalrestat‏ فيدا ريستات ‎¢(CT-112 Phydarestat SNK-860‏ عامل الميل العصبى ‎neurotrophy factor‏ وعوامل. الزيادة لها (مثلا ‎(BDNF «NT-3 «(NGF‏ متسارعات تروفين عصبى ‎cneurotrophin‏ ‏© إنتاج/ إفراز (مثلا ؟-(؟-كلورو فنيل)-"-(7-مثيل-١-إيميدازوليل-*-[7-(7-مثيل‏ فيتوكسى)بروبيل] أوكسازول ‎4-(4-chlorophenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-(2-‏ ‎methylphenoxy)propyl]oxazole‏ وهكذا)) موضحة فى براءة الاختراع رقم ‎[YEYVY‏ ‏)+( مثبطات ‎ACE‏ (مثلا ‎<ALT946‏ بينما جدين ‎Pimagedine‏ بروميد -17 فينا سيلتيا ‎((EX0-226) ((ALT766) N-phenacylthiazolium bromide ays |‏ عوامل تشقق ‎Yo‏ الأوكسجين ‎M4) «active oxygen-crasing agents‏ حمض ثشيوسيتيك ‎«(thiocitic acid‏ ‎Yyay‏
مخففات محنى وعائى 110:5 ‎cerebrovascular‏ (مثلا تيابريد ع1180::0؛ مكسيلتين ‎-(Mexiletine‏ ‏تتضمن ‎Jal gall‏ المضادة لفرط الديليد فى الدم ‎anti-hyperdilidemia agents‏ مركبات ستاتين ‎statin‏ وهى مثبطات تخليق كوليسترول ‎Wy yu Dla) cholesterol‏ ستاتين © | 00«0قافة06:7؛ برافا ستاتين ‎Pravastatin‏ سيمفاستاتين ‎Simvastatin‏ روفاستاتين ‎<Rovastatin‏ أتورفاستاتين ‎(Atorvastatin‏ فلوفاستاتين ‎(Fluevastatin‏ إيثافاستاتين ‎Travastatin‏ أو أملاحها (مثلا املاح الصوديوم ‎(sodium‏ مثبطات أو تركيب سكوالين ‎squalene synthase‏ (مثلا مركبات موضحة فى البراءة الدولية رقم 10224 /97 ‎Jae wo‏ حمض-17 [[38,55)-١-(7-أسيتوكسى-7؛ ‎SEY‏ مثيل بروبيل)-7١-كلورو-0-(9؛‏ ‎SEY‏ ميثوكسى فنيل-7-أوكسو-اء ‎elmo oF oF‏ هيدرو-؛ ١-بنزو‏ أوكسا زبين-؟-يل ‎[da JF‏ بيبريدين- ؛ -أزتيك ‎N-[[(3R,55)-1-(3-acetoxy-2,2-‏ ‎dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl-2-oxo0-1,2,3,5-terahydro-4,1-‏ ‎<benzooxazepine-3-yl]acetyl]piperidine-4-azetic acid‏ مركبات ليفية ‎fibrate‏ ‎compounds‏ (مثلا بنزافيبرات ‎«Benzafibrate‏ كلوفيبرات ‎«Clofibrate‏ سيمفيبرات ‎Simfibrate ٠‏ غفلوسيميد؛ راتنجات تبادل أيون سالب ‎Ma)‏ نيكومول 01000001 نيسريتول ‎«(niceritrol‏ أيكوسابنتوات ‎ethyl icosapentoate‏ سيترولات نبات ‎plant sterols‏ (سويستيرول ‎٠ (soysterol‏ 7<-أوزيزانول ‎gy-oryzanol‏ غيره. تتضمن المخفضات ‎depressors‏ أنزيم تحويل أنجيوتنسين ‎angiotensin‏ (مثلا كابتروبريل ‎«Captropril‏ إينا لابريل ‎«Enalapril‏ ديلابريل ‎(Delapril‏ مضادات أنجيوتنسين ‎II Y.‏ إملثلا كاندريسارتان ‎«Candesartan‏ سيليكسئيل ‎«Cilexetil‏ لوسارتثان ‎«Losartan‏ ‏إبروسارتان ‎«Eprosartan‏ فالسارتان ‎<Valsartan‏ تلميسارتان ‎«Telmisartan‏ إبريسار تان ‎<Irbesartan‏ تازوسارتين ‎(Tasosartin‏ مضادات الكالسيوم ‎Sh) calcium‏ مانيديبين ‎<Manidipine‏ نيفديبين 1116010106 أملوديبين ‎cAmlodipine‏ إفونيدديبين ‎«Efonidipine‏ ‏نيكارديبين ‎(Nicardipine‏ عقاقير فتح قناة البوتاسيوم ‎potassium‏ (مثلا ليفكروماكاليم ‎(NIP-121 ¢<AL671 «27152-L <Levcromakalim ٠‏ كلونيديبين ‎Clonidine‏ وهكذا.
SY. ‏تتضمن عوامل مضادة للسمنة عوامل مضادة للسمنة المركزية (مثلا دكسفين‎ ‏سيبوقرامين‎ Phentelmine ‏فنتليمين‎ (Phenfluramine ‏فينفلورامين‎ <Dexphenfluramine ‏مازيندول‎ (Dexanfetamine ‏ديكسافيتامين‎ cAnfepramone ‏أنفيبرامون‎ «Sibutramine «Kobenzorex ‏كوينزوريكس‎ «Phenylpropanolamine ‏فنيل بروبانو لامين‎ <Mazindol ‏منبهات‎ (Orlistat ‏(مثاد أوليستات‎ pancreatic lipase inhibitors (uly Su ‏مثبطات ليباز‎ ©
AJ-977 «SB-226552 (UL-TG-307 «SR-568611-A «CL 316243 ‏(مثلا‎ B3 ‏عامل‎ Leptin ‏لبتين‎ 25 4) peptidyl anorectics ‏ببتيديل‎ «AZ 40140 2115-5 ‏منبهات كولى سيستوكينين‎ (CNTF) Ciliary Neurotrophic Factor ‏غذائى عصبى‎ ‏وهكذا.‎ ((FPL-15849 is) cholecystokinin agonists ‏ثيوبرومين ساليسيلات‎ Dis) xanthine ‏مشتق إكزانثين‎ Mia J gall ‏يتضمن المدرات‎ ٠١ calcium ‏ثيوبرومين ساليسيلات الكالسيوم‎ sodium salicylate theobromine ‏الصوديوم‎ ‎cethiazide ‏(متاد غغيازيد‎ thiazide ‏مستحضرات ثيازيد‎ (salicylate theobromine ‏عديد ثياسيد‎ cpenfluthizide ‏بنفلوثيزيد‎ chydrochlorothiazide ‏هيدروكلورو ثيازيد‎ anti- ‏مستحضرات مضادة ألدوستيرون‎ (methichlothiazide ‏0190م مثيكلوثيازيد‎ ‏مثبطات‎ (trimetellen ‏ثلاثى ميثيلين‎ spylonoacetone ‏سبيلونو أسيتون‎ Sl) aldosterone Vo ‏مستحضرات‎ (acetazolamide ‏أسيتازولاميد‎ Sa) carbonic anhydrase ‏أنهيدراز كربونيك‎ «chlortalidone ‏(مثلا كلورتالايدون‎ «chlorbenzenesufonamide ‏كلور بنزين سلفوناميد‎ ‏أيسوسوربيد‎ cazocernide ‏أزوسرنيد‎ «(idapamide ‏غيدايميد‎ meflucide ‏مفلوسيد‎ ‏بروميثانيد‎ cpyrcladnide ‏بيركلادنيد‎ cethacrynic acid ‏حمض غيثاكرنيك‎ cisosorbide ‏وغيرها.‎ flocemide ‏فلوسميد‎ cbromethanide | ٠ ‏(مثلا صوديوم هيبارين‎ heparin ‏تتضمن العوامل المضادة للتجلط مثلا هيبارين‎ dalteparin ‏صوديوم دالتيبارين‎ 1602110 calcium ‏كالسيوم هيبارين‎ cheparin sodium ‏عوامل‎ (warfarin potasium ‏(مثلا بوتاسيوم وارفارين‎ warfarin ‏وارفارين‎ sodium ‏حالات الجلطة‎ (aragatroban ‏(مثلا اراجاتروبان‎ antithrombin agents ‏مضادة للتجلط‎ calteplase ‏ألتيبلاز‎ tisokinase ‏تيسوكيناز‎ curokinase ‏أروكيناز‎ Mie) thrombolytics Yo ‏مثبطات تجمع‎ (pamiteplase ‏باميتى بلاز‎ cmonteplase ‏مونتيبلاز‎ cnateplase ‏ناتيبلاز‎
‏(مثلا هيدروكلوريد فولوبيدين‎ platelet aggregation inhibitors ‏الصفيحة الدموية‎ ethyl ‏أيسوساتتبوات إيل‎ ccllostazol ‏سلوستازول‎ ¢flolopidine hydrochloride ‏هيدروكلوريد ساربوجريلات‎ cberaprost sodium ‏صوديوم بيرابروست‎ cicosapentoate .sarpogrelate hudrochloride ‏ويفضل العقاقير الملازمة أن تكون مستحضرات الإنسولين؛ كعوامل تحسين مقاومة‎ ‏جوانيد؛‎ ALB ‏عوامل‎ ca-glucosidase inhibitors ‏الإنسولين؛ مثبطات جلوكوسيداز--»‎ ‏وهكذا.‎ sulonyl urea ‏معجلات (يفضل بول سولونيل)‎ ‏وأيضا يتعلق الاختراع الحالى بعقار يتكون من تركيبة مستحضرين أو أكثر بمثبط‎
DPP-IV ‏ومعدلات إطلاق مختلف لمثبط‎ DPP-IV ‏المحتوى على المستحضر و المستحضر‎ DPP-IV ‏هنا يمكن ان يكون مثبط‎ Ve ‏إما مستحضر إطلاق ممتد أو فورى بالإضافة إلى ذلك فإن‎ DPP-IV ‏المحتوى على مثبط‎ ‏المحتوى على مستحضر ليس لديه‎ DPP-IV ‏آلية ضبط الإطلاق لمثبط 077-17 فى مثبط‎ a gall ‏تحديدات خاصة ويمكن أن يكون المستحضر المطلق لمثبط 077-17 بالإنتشار‎ ‏المحيط بالضغط الداخلى للمنتفخ‎ PH ‏المصاحب لتحلل المستحضر بالإستجابة إلى الغيير فى‎ ‏داخل المستحضر الذى يسببه تناول الماء المحيط» الإطلاق الفورى بواسطة تفكك أو تحلل‎ ve ‏المستحضر أو ما شابه.‎ ‏هنا تتضمن المستحضرات التى تطلق مثبط 001-17 بالإنتشار الموجب مثلا‎ ‏مستحضر الإطلاق الممتد للاختراع (يفضل قرص القالب بإستخدام بلويمرات محبة للماء‎ ‏هيدروكسى‎ chyroxypropylmethylcellulose ‏هيدروكسى بروبيل مثيل سيللوز‎ Jia) (polyethyleneoxixde ‏وعديد إثيلين أوكسيد‎ hydroxypropyleellulose ‏بروبيل سيللوز‎ ve ‏شمع‎ Sa) lipophilic base materials ‏وقرص القالب بإستخدام مواد قاعدة محبة للدهون‎ ‏المهدرج؛‎ rape oil ‏مهدرج,؛ زيت اللفت‎ castor ‏خروع اذه‎ Cu) carnauba wax ‏كارنوبا‎ ‏قرص أو حبة‎ (polyglycerin fatty acid esters ‏أسترات الحمض الدهنى عديد جليسرين‎ ‏مثل إثيل سيللوز‎ cellulose ‏مغطاة بمواد قاعدة إطلاق ممتد (مثلا بوليمرات سيللوز‎
Oly Sue ‏مثل بوليمر مساعد‎ acrylic acid ‏بوليمرات حمض أكريلك‎ cethylcellulose |. >» ‏(الأسم التجارى شركة روم المتحدة للمواد‎ RS hyroxypropylmethylcellulose ‏أمينو ألكيل‎
Yyay
الصيدلية ‎(Rohm Pharma Co.
Ltd.‏ معلق بوليمر مساعد ميثاكريلات مثيل أكريلات ‎ethyl‏ ‎acrylate-methyl methacrylate‏ (أودر ‎Eudragit NE NE ual‏ )) لأسم ‎A ds lanl)‏ روم متحدة ‎J gall‏ الصيدلية ‎(Rohm Pharma Co., Ltd.‏ وهكذا. وتتضمن المستحضرات التى تطلق مثبط ‎DPP-IV‏ بالإستجابة إلى التغيير فى ‎PH‏ ‏° مثلا قرص أو حبة مغطاة بمواد قاعدة معوية ‎enteric base materials‏ (بوليمرات حمض أكريلك ‎acrylic acid‏ مثل بوليمر مساعد ميشاكريلات ‎methacrylate‏ (إودرا جيت ‎L‏ ‎Eudragit L‏ (الأسم التجارى شركة روم المتحدة للمواد الصيدلية ‎(Rohm Pharma Co.
Ltd.‏ بوليمر مساعد ميثاكريلات ‎methacrylate LD‏ (أودرجيت-.1 ‎Eudragit L-30D55 30DSS‏ (الأسم التجارى شركة روم المتحدة للمواد الصيدلية ‎(Rohm Pharma Co.
Ltd.‏ بوليمر ‎٠‏ مساعد ميثاكريلات ‎methyacrylate‏ 5 (إدراجيت ‎Eudragit‏ 5 الأسم التجارى شركة روم المتحدة للمواد الصيدلية ‎(Rohm Pharma Co., Ltd.‏ وهكذا. وتتضمن المستحضرات التى تطلق مثبط ‎DPP-IV‏ بالضغط الداخلى للجزء المنتفخ داخل المستحضر الذى يتسبب فيه تناول الماء المحيط ‎Mie‏ الجهاز الأوسوزى ‎osmotic‏ ‎system‏ بمعنى كونكريتا 114 04 (شركة متحدة ألزا ‎Alza Co.
Ltd‏ فورت ‎٠‏ واشنطونء ‎(PA‏ وغيرها. وتتضمن المستحضرات التى تطلق مثبط ‎DPP-IV‏ فوريا بتحليل أو تحلل للمستحضر مثلا ما هو متحصل عليه بخلط مثبط ‎DPP-IV‏ مع مادة حاملة مقبولة صيدليا ثم إتمام التشكيل وهنا يتضمن المادة الحاملة المقبولة دوائيا ما يشبه مستحضر إطلاق ممتد للاختراع وأيضا يمكن إتمام الخلط و التشكيل وفقا لأليات صيدلية تقليدية. ‎١‏ ويمكن أن تكون ألية ضبط مطلق اثنين أو أكثر من المستحضرات يحتوى على مثبطات ‎DPP-IV‏ تشكل العقار الحالى للاختراع متشابهة أو مختلفة عن بعضها. ويمكن أن يكون أثنين من المستحضرات أو أكثر المحتوى على مثبطات ‎DPP-IV‏ ‏مستحضر فردى أو مستحضرات مجمعة مستقلة عن بعضها ويتضمن المستحضر الفردى كبسول منفرد محتوى على مستحضرات أثنين أو أكثر محتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ قرص ‎vo‏ متعدد الطبقات (يفضل قرص من طبقتين أو قرص نورى له أجزاء ضبط إطلاق متعدد وما شابه).
ويفضل ان يكون العقار الحالى للاختراع من تركية مستحضر إطلاق ممتد يحتوى على مثبط 107-17 ومستحضر غطلاق فورى يحتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ ويتبنى (إستخدام) هذه التركيبة ويمكن الحصول على تأثير تثبيطى ممتاز ‎DPPIV‏ فورا بعد تعاطى و الحفاظ عليه طوال الفترة.
‎o‏ بينما يتعدد محتوى المثبط ‎DPP-IV‏ فى مستحضر إطلاق ممتد محتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ بناء على نوع مثبط ‎DPP-IV‏ وكمية المستحضر وغيره ويمثل المحتوى مثلا ‎٠١‏ ‎Yo‏ من الوزن ويفضل ‎Tl ؟٠-م YO‏ من الوزن ومثاليا 76 من الوزن. وتكون أشكال الجرعة لمستحضر محتوى على مثبط 271-17 مشابهة لمستحضر غطلاق ممتد للاختراع الحالى. ‎١‏ ويكون العقار الحالى للاختراع سمية ‎toxicity‏ أقل و آثار جانبية أقل وفقا لذلك يمكن تعاطى للثدييات (مثلا البشرء ‎«Ad‏ حصان؛ ‎«DIS‏ قطط؛ قرود وفثئران كبيرة) كعوامل وقائية وعلاجية للأمراض المتنوعة مشابهة لمستحضر إطلاق ممتد مذكور . للاختراع. ويمكن إتحاد جرعة العقار الحالى للاختراع مع مستحضرين أو أكثر تحتوى على ‎vo‏ مثبطات 000-17 عند التعاطى ويتضمن شكل هذه الجرعة مثلا ‎)١‏ تعاطى كمستحضر منفرد لمستحضرين أو أكثر يحتوى على مثبطات 0807-17. ‎)١‏ تعاطى متزامن كمستحضرات متضاعفة لمستحضرين أو أكثر تحتوى على مثبطات ‎(FY .DPP-IV‏ تعاطى فى أوقات مختلفة لمستحضرات متعددة لمستحضرين أو أكثر تحتوى على مثبطات ‎DPP-‏
‎IV‏ وغيره.
‏9 بينما تتنوع كمية الجرعة لعقار الاختراع بناء على الشخص وطريقة التعاطى والمرض الأساسى وغيره عندما يتعاطى عن طريق الفم للمريض البالغ بمرض السكر مثلا تكون الجرعات المعتادة لمثبط ‎DPP-IV‏ وهو المكون الفعال من حوالى 0.01 مج/ كجم إلى
‎fee ٠‏ كجم وزنا ويفضل أكثر —— ‎fre ٠١‏ كجم من الوزن وتتعاطى هذه الكميات مثاليا مرة أو مرتين فى اليوم ويفضل تعاطى عقار الاختراع للحصول بشكل مستمر على
‎vo‏ تأثير مثبط 070-17 فى الجسم الحى من قبل الوجبة على الأقل ساعتين بعد الوجبة ويفضل
‏حتى ؛ ساعات بعد الوجبة.
© 7 - ويمكن إستخدام العقار الحالى للاختراع بالإتحاد مع العقار الملازم المشابه لحالة مستحضر الإطلاق الممتد للاختراع الحالى. ويتعلق الاختراع الحالى أيضا بمستحضر مضبط منطلق يحتوى على مثبط ‎DPP-‏ ‎IV‏ تخفض من ‎DPP-IV‏ فى بلازما الدم ب 10 / إلى 7960 (يفضل ب ‎7٠١‏ إلى 85/) م بعد ساعة تعاطى " مستحضر مضبط مطلق تحتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ يخفض من فعالية 000-77 فى بلازما الدم ب١٠‏ 7 إلى ‎٠0‏ 7 (يفضل ‎Veo‏ إلى ‎(YAS‏ بعد ‎VY‏ ساعة من التعاطى ومستحضر مضبط مطلق يحتوى على ‎DPP-IV hails‏ يقلل من فعالية ‎DPP-IV‏ فى بلازما الدم ب١٠7‏ إلى 7960 (يفضل من ‎٠١‏ / إلى 7485 على مدار ساعة إلى ‎A‏ ساعات بعد التعاطى " ومستحضر مضبط مطلق يحتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ يقلل من فعالية ‎DPP-‏ ‏- 17 فى بلازما الدم ب١٠7‏ إلى 790 (يفضل ‎7٠١‏ إلى 7488 على ‎Jae‏ ساعة إلى ‎١١‏ ‏ساعة بعد التعاطى وما شابه. هنا تعنى بلازما الدم فعالية 007-17 فى بلازما الدم بلازما الدم الوريدى المحيطى ورغم أن فعالية ‎DPP-IV‏ ومعد لها المنخفض يمكن أن تغيير بناء على نوع بلازما الدم (مثلا الوريدى. الشريانى بلازما الدم البوابى) وتنتمى مستحضرات ضبط الإطلاق إلى ‎ve‏ الاختراع الحالى بمستحضر ضبط الإطلاق المحتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ فى بلازما الدم الوريدى المحيطى ب١٠/‏ إلى 798 (يفضل ‎٠١‏ إلى 185). يمكن أن يقلل الاختراع الحالى لمستحضر ضبط الإطلاق المحتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ من فعالية ‎DPP-IV‏ فى بلازما الدم ب ‎7٠١‏ إلى 790 ويفضل من ‎1٠١‏ إلى 8 ويفضل أكثر من ‎7٠١‏ إلى 180 والأفضل ‎INO HNO Ge‏ 0 يمكن قياس 078-17 فى بلازما الدم وفقا لمثلا " طريقة رايموند وشركاه؛ مرض السكر العدد ١؛؛‏ صفحات 1767 م 1788 ‎Lalla" ١498‏ أن معدل الإنخفاض المذكور لفعالية ‎DPP-IV‏ فى بلازما الدم من خلال الأخطاء العادية ويمكن أن يكون مختلفا عن القيم المذكورة )4( 7780/16 ‎ZAC LAL‏ 130( وأيضا يمكن أن يكون معدل الإنخفاض لفاعلية 007-17 فى بلازما الدم مختلفا عن القيم المذكورة بناء على طريقة ‎vo‏ قياس فعالية 007-17 فى بلازما الدم.
_. © - مثلا إذا كانت ظروف قياس مثلا نوع الطبقة التحتية و التركيز للطبقة التحتية وزمن التفاعل ومضاعفات مخففة من بلازما الدم مختلفا عن التى فى الطريقة الموضحة فيما سبق ويمكن أن يكون معدل الإنخفاض لفعالية 077-17 فى بلازما الدم أكبر من التى ض تكون موضحة سابقا مثلا قيمة +79 أكبر من 790
° ومن بين المستحضرات المحتوية على مشبط ‎DPP-IV‏ للاختراع الحالى ويكون مستحضر مضبط الإطلاق المحتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ للاختراع الحالى مستحضر حيث يضبط إطلاق مثبط 1017-17 ويفضل ‎Jie‏ هذا المستحضر أن يكون مستحضر إطلاق ممتد للاختراع " يشمل العقار تركيبته مستحضر إطلاق ممتد محتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ ‏ومستحضر إطلاق فورى يحتوى على مثبط 137-17. ‎Ve‏ ويكون لمستحضر مضبط الإطلاق الحتوى على مثبط 1707-17 للاختراع الحالى سمية أقل و آثار جانبية أقل ووفقا لذلك يمكن تعاطى الثدييات (مثلا البشرء بقرء حصانء ‎(DIS‏ قطط؛ قرود؛ فئران؛ فئران كبيرة) كعوامل وقائية وعلاجية للأمراض المختلفة المشابهة لمستحضر إطلاق ممتد للاختراع. بينما تتنوع كمية الجرعة لمستحضر ضبط افطلاق المحتوى على مثبط ‎DPP-IV‏ ‎oe‏ للاختراع ‎ely Mall‏ على الشخص وطريقة التعاطى و المرض الأساسى وغيرها وعندما يتعاطى عن طريق الفم المريض البالغ المصاب بمرض السكر مثلا ويجب أن تكون جرعات معتادة لمثبط 077-17 الذى يكون المكون الفعال من حوالى 0.01 مج/ كجم إلى ‎٠‏ مج/ كج وزناء ويفضل 0.05 مج/ كجم إلى ‎٠١‏ مج/ كجم وزنا ويفضل أكبر 0.1 مج/ كجم إلى ‎٠١‏ مج/ كجم وزنا ويتعاطى نموذجيا مرة أو مرتين باليوم ويفضل يجب تعاطى © - مستحضر مثط الإطلاق المحتوى على مثبط 707-17 للاختراع الحالى وبالتالي يتحصسل على تأثير مثبط 271-17 فى الجسم الحى من قبل الوجبة على الأقل حوالى ؟ ساعة بعد الوجبة ‎٠‏ يفضل بعد الوجبة ب؛ ساعات). ويمكن إستخدام مستحضر مضبط الإطلاق محتوى على ‎hie‏ 1701-17 للاختراع الحالى فى التركيبة مع عقار ملازم كما فى حالة مستحضر الإطلاق الممتد للاختراع . ‎Yo‏ تتضمن الأمثلة الخاصة لسيللوز دقيق التبللور مثلا أفيسل © 211102 ‎Avicel®‏ ‏2 و ‎٠١١‏ (بوليمر حيوى ‎(FMC‏ فيلادلفيا ‎(PA‏
تتضمن الأمثلة الخاصة لستيارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ مثلا سنبرو © درجة خضر وات 117-ستيارات ماغنسيرم ‎Synpro® Magnesium Stearate NF-‏ ‎Vegetable Grade‏ (شركة فيرو ‎Ferro Corp.‏ والتون هيلزء ‎(OH‏ ‏تتضمن الأمثلة الخاصة للاكتوز ‎lactose‏ مثلا لاككوز ‎DT lactose‏ ولاكتوز ‎.SD lactose °‏ وبالإضافة إلى ذلك تحتوى الأقراص غالبا ماء مخففة أو مادة تعبئة ‎filler‏ يمكن إضافتها لزيادة وزن الجملة للخليط المؤدى إلى حجم الجسيمى للإنضغاط ويمكن إختيار مادة مخففة أو مادة تعبئة يمكن إضافتها لزيادة وزن الجملة للخليط المؤدى إلى حجم الجسيمى للإنضغاط ويمكن إختيار ‎sale‏ مخففة أو مادة تعبئة واحدة أو أشين أو ثلاثة أو أكثر 1 وتتضمن أمثلة لمواد التعبئة المقبولة صيدليا ولكن على سبيل الحصر سكر المعجون ‎cconfectioner's sugar‏ سكر قابل للإتضغاط» دكسترات ‎cdextrates‏ دكسترين ‎«dextrin‏ ‏دكستروز ‎dextrose‏ لاكتوز ‎cactose‏ مانيتول ‎cmannitol‏ سيللوز؛ دقيق التبللور؛ سيللوز ‎lactose‏ مسحوق»؛ سوربيتول ‎csorbitol‏ سكروز ‎sucrose‏ وتالك ع81. ويمكن تواجد مادة تعبئة و/ أو ‎sabe‏ مخففة مثلا بكمية من حوالى 715 إلى 785 أو من حوالى ‎7١9‏ إلى ‎ve‏ حوالى 745 من وزن التركيبة و الأفضل أن تشمل التركيبات الموضحة سابقا مادة ‎Atal‏ ‏واحدة أو أثنين تختار من سيللوز دقيق التبللور مثلا أفيسسل 711102 102 ‎Avicel PH‏ ولاكتوز ‎lactose‏ ‏وتضاف مواد التشحيم ‎ubricants‏ نموذجيا لمنع مواد الأقراص من الإلتصاق بالخرامات وتقليل الإحتكاك أثناء إنضغاط القرص وتسمح بإزالة القرص المضغوط من © القالب وتدرخ مواد التشحيم فى القرص النهائى المخلوط بكميات حوالى أو أقل من ‎0١‏ ‏وزنا ويمكن أن تكون مادة التشحيم كاره للماء أو محب للماء. وتتضمن مواد التشضحيم حمض ستياريك ‎stearic acid‏ تالك ‎tale‏ وستيارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ حيث تقلل ستيارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ من الإحتكاك بين جدار القالب والقرص المختلط أثناء الإنضغاط وحقن الأقراص فهى تساعد على منع اتصال الأقراص مع ‎yo‏ الخرامات والقوالب وتساعد أيضا ستيارات ‎stearate‏ فى تدفق المسحوق فى قادوس ‎hopper‏ ‏وفى القالب ويتراوح حجم الجسم من ‎45٠‏ على +00 ميكرون وتتراوح الكثافة من 1.00
‎١7 -‏ - إلى 1.80 جرام/ ملى وتكون ثابتة ولا يتبلمر داخل مخلوط الأقراص ويستخدم أيضا مادة التشحيم وسيتارات الماغنسويم فى التركيبة ويفضل تواجد مادة التشحيم فى تركيبة القرص بكمية من حوالى 0.25 7 إلى حوالى 77 ويفضل أيضا مستوى من حوالى 0.5 / إلى حوالى 77 ويفضل أيضا مستوى من حوالى 0.5 7 إلى حوالى 74 من الوزن و ‎Jad)‏ ‏م .من حوالى 0.1 / إلى حوالى ‎7١‏ من وزن وتتضمن مواد التشحيم الأخرى تالك ‎stale‏ ‏جليكول عديد إثيلين ‎«polyethylene glycol‏ سيليكا ‎silica‏ زيوت خضر وات متصلبة. وفى النموذج الإختيارى للاختراع لا تتواجد مادة التشحيم فى التركية ولكن ترش على القوالب أو الخرامات غير أنها تضاف مباشرة إلى التركيبة. بينما يوضح الإختراع الحالى بتفصيل أكبر بالتفصيلات التجريبية الآتية ولا © - ينحصر الاختراع الحالى ‎Lede‏ ويمكن أن تتنوع إستخدامات الاختراع ‎Lalla‏ لم ينحصر المجال. نماذج الاختراع:- يقدم الاختراع الحالى تركيبة قرص صيدلى (تركيبة ج) تشمل لكل قرص المكونات التالية:- ‎vo‏ أ) مثبط ‎DPP-IV‏ يفضل 187237 أو ملح له مقبول صيدلى كمكون فعال. ب مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بلزوجة ظاهرة ‎٠٠‏ ألف ‎cP‏ إلى ‎١١١‏ ألف ‎CP‏ (القيمة الأسمية ١٠٠ألف ‎(CP‏ عندما يتواجد فى )1 من المحلول. ج) و إختياريا مادة تعبئة و/ أو مادة تشحيم ويقدم الاختراع الحالى تركيبة قرص - صيدلى (تركيبة 0) يشمل لكل قرص المكونات الآتية: أ) ‎219١٠١‏ ويفضل ‎Vo‏ إلى 775 من وزن على أساس وزن ‎Gila‏ لمثبط ‎DPP-IV‏ ‏ويفضل 187237 أو ملح له مقبول صيدليا لمكون فعال. ب) ‎١ 7١‏ ويفضل 770 إلى +5 من وزن على أساس وزنى جاف لمثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بلزوجة ظاهرة ‎CP lA.‏ ‎vo‏ إلى ‎١7١‏ ألف ‎CP‏ (القيمة الأسمى ‎٠٠١‏ ألف ‎(CP‏ عندما يتواجد فى ‎١‏ من المحلول.
-YA- ‏ج) وإختياريا مادة تعبئة و/ أو مادة تشحيم‎ ‏يشمل لكل قرص المكونات‎ (E ‏يقدم الاختراع الحالى تركيبة قرص صيدلى (تركيبة‎ ‏الأتية:-‎ ‎DPP- bid ‏من وزن على أساس وزنى جاف‎ / YoYo Jiminy 7950-٠ { ‏يفضل 187237 أو ملح له مقبول صيدليا كمكون فعال.‎ 17 ٠
Sone ‏من وزن أساس جاف لمثيل سيللوز‎ 75٠0 ‏إلى‎ 79٠0 ‏ويفضل‎ 7 0-٠١ ‏ب)‎ ‎CP ‏ألف‎ ٠ ‏إلى‎ CP ‏ألف‎ 8٠ ‏بلزوجة ظاهرة‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏بروبيل‎ ‏من المحلول.‎ 7١ ‏عندما يتواجد فى‎ (CP ‏ألف‎ ٠٠١ ‏(القيمة الأسمية‎ ‏مادة تعبئة‎ (z ‏د مادة تشحيم‎ ye : ‏تشمل لكل قرص المكونات‎ (F ‏يقدم الاختراع الحالى تركيبة قرص صيدلية (تركيبة‎ ‏التالية‎ ‎DPP-IV ‏ويفضل 75-715 7 بالوزن على أساس الوزن الجاف لمثبط‎ 750-/ ٠١ ‏أ)‎ ‏ويفضل 187237 أو ملح له مقبول صيدليا كمكون فعال.‎ ‏من الوزن على أساس الوزن الجاف لسيللوز‎ 75٠0 ‏ب) 710-770 ويفضل 790 إلى‎ ‏ألف‎ ٠٠١ ‏(قيمة أسمية‎ CP ‏ألف‎ ١١١ ‏ألف 08 إلى‎ Av ‏هيدروكسى بروبيل بلزوجة ظاهرة‎ ‏من المحلول.‎ 7 ١ ‏عندما يتواجد فى‎ (CP
Asal) ‏ويفضل 40-75 7 من الوزن على أساس الوزن الجاف لمادة‎ / 85-١١ ‏ج)‎ ‏المقبولة صيدليا و إختياريا.‎ ‏ويفضل 1 - 7 من وزن على أساس الوزن الجاف لمادة التشضحيم‎ 7 ٠١-7 0.1 (2 x. . ‏المقبولة صيدليا‎ ‏تشمل لكل قرص المكونات‎ (G ‏يقدم الاختراع تركيبة قرص صيدلية (تركيبة‎ — ‏التالية:‎
+4
DPP-IV ‏لمثبط‎ Gla ‏إلى 770 من وزن على أساس وزن‎ 7 ١١ ‏ويفضل‎ 750-٠١ (i ويفضل ‎LAF237‏ أو ملح له مقبول صيدليا كمكون فعال. ب ‎710٠‏ ويفضل ‎780-77٠0‏ من الوزن على أساس الوزن الجاف لسيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بلزوجة ظاهرة ‎A+‏ ألف ‎CP‏ إلى ‎١١١ ٠‏ ألف ‎cP‏ (القيمة الأسمية ‎٠٠١‏ ألف ‎(CP‏ عندما يتواجد فى ‎7١‏ من المحلول. ‎(z‏ 0-0 / ويفضل ‎£0-7Y0‏ 7 من وزن على أساس وزن ‎Gila‏ لمادة تعبئة واحدة ‏أو أثنين مقبولة صيدليا تختار من لاكتوز ‎lactose‏ وسيللوز دقيق تبللور و إختياريا. ‏د) 0.1 7 إلى ‎7٠١‏ ويفضل 0.1 ‎FY‏ 7 من وزن على أساس وزن جاف لمادة تشحيم ‏مقبولة صيدليا مثل ستيارات ماغنسيوم ‎-magnesium stearate‏ ‎٠١‏ يقدم الاختراع تركيبة قرص صيدلية ‎٠‏ تركيبة ‎(H‏ تشمل لكل قرص المكونات ‏الأتية: ‏ه) ‎150-7٠١‏ ويفضل 775-716 من الوزن على أساس وزن جاف لمثبط ‎DPP-IV‏ ‏ويفضل ‎LAF237‏ أو ملح مقبول صيدليا له كمكون فعال. ‏و) ‎T= ٠١‏ ويفضل 150-770 من الوزن على أساس وزن جاف لمثيل سيللوز ‎Ve‏ هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بلزوجة ظاهرة ‎Av‏ ألف ‎CP‏ إلى ‎٠٠‏ ألف ‎CP‏ (قيمة أسمية ‎٠٠١‏ ألف ‎(CP‏ عندما يتواجد فى ‎7١‏ من المحلول. ‏ر) 0-716 7 من الوزن على أساس الوزن الجاف لمادة تعبئة واحدة أو شين مقبولة ‏صيدليا تختار من لاكتوز ‎lactose‏ وسيللوز ‎cellulose‏ دقيق التبللور و إختياريا. ‏ز 1 ‎7٠١-‏ ويفضل 0.1 7-7 بالوزن على أساس الوزن الجاف لمادة تشحيم مقبولة ‎yn‏ صيدليا. ‏تركيبة القرص صيدليا كما هو موضح هنا حيث تختار مادة التعبئثة من لاكتوز ‎lactose‏ وسيللوز ‎cellulose‏ دقيق التبللور. تركيبة قرص صيدلية (تركيبة 1) كما هو موضح هنا سابقا يشمل على الأقل مادتين تعبئة ويفضل لاكتوز ‎lactose‏ وسيللوز ‎cellulose‏ دقيق التبللور وفى نموذج يتواجد لاكتوز از طرق
FIN
‏دقيق‎ cellulose ‏ويفضل )7 إلى 70 من وزن وسلللوز‎ ZA ‏إلى‎ / ١ ‏بكمية من‎ Tactose ‏التبللور بكمية من 775 إلى 775 من الوزن‎ ‏من‎ 770-77١ ‏كما هو موضح هنا يث يشتمل‎ (J ‏تركيبة قرص صيدلى (التركيبة‎ ‏فى التركيبة.‎ LAF237 ‏الوزن على أساس الوزن الجاف لمثبط 077-17 خاصة‎ ‏كما هو موضح هنا حيث يتواجد سيللوز مثيل‎ (K ‏تركيبة قرص صيدلى (تركيبة‎ o ‏بكمية من 774 حتى 47 بالوزن.‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏هيدروكسى بروبيل‎ -؟([-١‎ (DPP-IV ‏وتكون التركيبة كما هو موضح هنا حيث يكون المركب (مثبط‎ 1-[(3-hydroxy- ‏هيدروكسى- أدامانت-١-يل أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(35)-كربو نيتريل‎ ‏جليبتين‎ fala ‏أو‎ LAF237) adamant- 1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile .(vildagliptin ٠ ‏التركيبة (الصياغة .1)؛ كبسول أو قرص كما هو موضح هنا حيث تمثل فيلدجليبتين‎ ‏(بللورة الشكل " أ ") يتميز بنموذج‎ vildagliptin ‏شكل بللورى لفيلداجليبتين‎ vildagliptin ‏عند حوالى 16.60؛ 17.10درجات.0.3/ + 7-ثيتاأو يتميز بنموذج‎ add ‏مع‎ 36 glad ‏حيود‎ ‎22.50 «20.10 ¢17.20 17.10 16.60 ¢13.50 ‏بقمم عند حوالى 12.00ء‎ x ‏حيود شعاع‎ ‏درجات ؟-ثيتا ويتضح شكل هذه البللورة فى طلب دولية رقم‎ 0.3-/+ 28.10 2740 - ١ ‏017ط.‎ US 2006/ 001473 "A" ‏ويغطى المصطلح فيلدا جليبتين أى شكل بللورى ويفضل الشكل البللورى‎ ‏لفيلداجليبتين.‎ ‏ويقدم الاختراع تركيبة قرص صيدلى تشمل لكل قرص المكونات الآتية.‎ ‏مركب كمكون فعال حيث يكون للمركب الصيغة‎ ) xe
IY PN 4
RCH N | ]
Yyay
‎Cus‏ 1# تمثل أدامانتيل ‎adamantyl‏ مستبدل و « يمثل رقم من ‎٠‏ إلى ؟ أو ملح له مقبول صيدليا. س) مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بلزوجة ‎Av‏ ألف من إلى ‎٠٠١‏ ألف ‎cp‏ (قيمة أسمية ‎٠٠١‏ ألف ‎Lexie (CP‏ يتواجد فى ‎7١‏ من المحلول. ‎٠‏ ش) سيللوز ‎cellulose‏ بللورى دقيق التبللور و ص) سيتارات ماغنسيوم ‎.magnesium stearate‏ وفى نموذج نسبة إلى وزن التركيبة أ) يتواجد المركب بكمية تصل من 7780 إلى 78 من الوزن. ب) يتواجد مثيل سيللوز هيدركسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بكمية تصل ‎٠‏ من ‎7٠‏ إلى ‎5٠‏ بالوزن. ج يتواجد سيللوز ‎cellulose‏ دقيق التبللور بكمية تصل من 59 7/ إلى ‎Ye‏ بالوزن. و د) يتواجد سيتارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ بكمية تصل من 0.1 / إلى ؟/ بالوزن. وفى نموذج آخر نسبة إلى وزن التركيبة ‎ve‏ أ) يتواجد المركب بكمية تصل من حوالى ‎Ye‏ من الوزن. ب) يتواجد سيللوز 110108 دقيق التبللور بكمية تصل ‎77٠0‏ إلى ‎78٠‏ من الوزن ج) يتواجد سيللورز ‎cellulose‏ دقيق التبللور بكمية تصل من ‎Ye‏ إلى ‎Ye‏ بالوزن. 2( يتواجد سيتارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ بكمية تصل من 0.1 / إلى من الوزن. 9 فى نموذج آخر نسبة إلى وزن التركيبة أ) يتواجد المركب بكمية تصل حوالى ‎TYE‏ بالوزن ب) يتواجد مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل 106171681101086 ‎methylcellulose‏ بكمية حوالى 7460 بالوزن. ج) يتواجد سيللوز ‎cellulose‏ دقيق التبللور بكمية حوالى ‎١‏ 7/بالوزن
‎(a‏ يتواجد سيتارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ بكمية حوالى ‎/١‏ بالوزن. وفى نموذج ‎AT‏ تشمل تركيبة القرص ‎Lad‏ لاكتوز ‎lactose‏ وفى نموذج يتواجد لاكتوز 180058 بكمية تصل من ‎/١‏ إلى 78 بالوزن وفى نموذج إضافى يتواجد اللالكتوز 048 بكمية حوالى 74 بالوزن ‎oo‏ وفى نموذج يمثل المركب (مثبط ‎(DPPIV‏ [(*©-سيانو بيريدين-7-يل) أمينو] إثيل أمينو] أس_تيل- 1 مس يانو -(*)-بيروئليسدون ‎1-[2-[(5-cyanopyridin-2-‏ ‎yDamino]ethylamino]acetyl-2-cyano(S)-pyrrolidone‏ أو ملح له مقبول صيدليا. وفى نموذج مفضل يتعلق الاختراع بتركيبة كما هو موضح هنا حيث يمثل المركب (مثبط ‎(DPP-IV‏ ١-[(7-هيدروكسى-‏ أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(7)5 ‎٠١‏ كربونيتريل ‎1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ ‎LAF237)‏ فيلدا جليبتين ‎(vildagliptin‏ فى التركيبة أو ملح له مقبول صيدليا. ويقدم أيضا الاختراع تركيبة قرص صيدلية (التركيبة أ) تشمل لكل ‎fon‏ مج قرص المكونات التثالية:- أ) ١-[(”-هيدروكسى-‏ أدامانت-١-يل‏ أمينو)-أستيل]-بيروليدين -(7)5 كربونيتريل -3)]-1 م٠ ‎hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ أو ملح له مقبول ‎Waa‏ بكمية حوالى ‎٠٠١‏ مج. ب مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بكمية حوالى ‎٠٠١‏ ‏مج حيث يكون لمثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ لزوجة ظاهرة 80 ألف ‎cP‏ إلى ‎CP calf ١7١‏ (القيمة الأسمية ‎٠٠١‏ ألف ‎(CP‏ عندما يتواجد فى ‎١‏ من محلول ج) سيللوز ‎cellulose‏ بللورى دقيق التبللور بكمية ‎٠7١‏ مج. د) لاكتوز ‎Jactose‏ بكمية حوالى ‎١١‏ مج و ه) ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ بكمية ؛ مج. ويقدم أيضا الاختراع الحالى تركيبة قرص صيدلية (تركيبة ‎(B‏ تشمل لكل ‎٠٠0٠0‏ ‎Ye‏ مج من القرص المكونات الآتية:- 1.17
A
1-]3- ‏أ) ١-[("-هيدروكسي- أدامانت-١-يل أمينو)-أستيل]-بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل‎ ‏أو ملح له مقبول‎ hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ‏مج‎ Vor ‏صيدليا بكمية حوالى‎
Yo ‏بكمية حوالى‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏ب) مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل‎ ‏لزوجة‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏مج حيث يكون لمثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل‎ 0 ‏عندما يتواجد فى‎ (CP ‏ألف‎ ٠٠١ ‏(القيمة الأسمية‎ CP ‏ألف‎ ١٠١١ ‏إلى‎ CP ‏ظاهرة 80 ألف‎ ‏من محلول‎ ١ ‏مج.‎ VA ‏دقيق التبللور بكمية‎ cellulose ‏ج) سيللوز‎ ‏د) لاكتوز 186108 بكمية حوالى +7 مج و‎ ‏بكمية حوالى 7 مج‎ magnesium stearate ‏ه) سيتارات ماغنسيوم‎ ٠ ‏فى نموذج تشمل تركيبة القرص الصيدلية إتحاد المكونات بكميات مذكورة سابقا‎ ‏الشخص‎ IV ‏يقدم أيضا الاختراع الحالى طريقة لتثبيط فعالية ببتيداز ثنائى ببتيديل‎ ‏تشمل تعاطى الشخص كمية من تركيبة قرص صيدلية المذكورة سابقا فعالة فى تثبيط فعالية‎ ‏الشخص.‎ ATV ‏ببتيداز ثنائى ببتيديل‎ ‏فى نموذج يكون الشخص إنسان ويقدم الاختراع أيضا طريقة لمعالجة الحالة‎ ‏لشخص بعانى من الحالة الى تشمل تعاطى‎ IV ‏المسكنة بتثبيط ببتيداز ثنائى ببتيديل‎ ‏الشخص جرعة فعالة علاجيا لأى من تركيبات القرص الصيدلية المذكورة سابقا.‎ ‏وفى نموذج آخر تكون الحالة السمنة؛ إلتهاب المفصل؛ مسامية العظام وفى نموذج‎ ‏آخر يكون الشخص المعالج إنسان.‎ 17 ‏ويقدم الاختراع طريقة لمعالجة الحالة التى يسكنها تثبيط ببتيداز ثنائى ببتيديل‎ ve ‏للشخص الذى يعانى من الحالة التى تشمل تعاطى الشخص كمية فعالة علاجيا لأى من‎ ‏تركيبات القرص الصيدلية السابقة الذكر بالإتحاد مع جرعة فعالة علاجيا لمضاد مرض‎ ‏السكر أو عقار إلتهاب المفصل.‎ ‏وفى نموذج يكون الشخص إنسان ويقدم أيضا الاختراع تركيبة قرص صيدلية‎ ‏تشمل لكل قرص المكونات الآتية:-‎ vo ‏ج) مركب كمكون فعال حيث يكون للمركب الصيغة‎
Yyay
1 8 0 0 ‎pe PS 1‏ ‎RCH N J‏ حيث يكون ‎R‏ أدامانتيل 1 مستبدل و « تمثل رقم من صفر إلى ؟ أو ملحله مقبول ‎Waa‏ و د) مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بلزوجة ظاهرة ‎A+‏ ‎٠‏ ألف « إلى ‎١٠١١‏ ألف ‎cp‏ (قيمة أسمية ‎٠٠١‏ ألف ‎(cp‏ عندما يتواجد فى ‎7١‏ من المحلول. وفى نموذج واحد تحتوى تركيبات القرص الصيدلية أيضا مادة تعبئة وفى نموذج واحد يتكون مادة التعبئة لاكتوز ‎lactose‏ وفى نموذج ‎AT‏ يتكون مادة التعبئة سيللوز ‎cellulose‏ دقيق التبللور وفى نموذج آخر تكون مادة التعبئة سيللوز دقيق التبللور ولاكتوز ‎-lactose‏ ‎y‏ وفى نموذج ‎AT‏ تحتوى التركيبات للقرص الصيدلية ‎Lind‏ مادة تشحيم وفى نموذج واحد يفضل أن تكون مادة التشحيم سيتارات ماغنسيوم ‎.magnesium stearate‏ وفى نموذج آخر بالنسبة إلى وزن التركيبة يتواجد سيللوز مثيل هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ فى التركيبات المذكورة هنا بكمية من ‎١٠‏ / إلى ‎5٠‏ ‏من الوزن. وفى نموذج يتواجد سيللوز مثيل هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ فى التركيبات الموضحة هنا بكمية تصل من ‎IVA‏ إلى 747 من الوزن. وفى نموذج آخر يتعلق الاختراع الحالى ‎Lind‏ بتركيبة قرص صيدلية حيث تكون جرعة الوحدة نسبة وزن فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ إلى وزن مثيل سيللوز هيدروكسى بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 0.16 إلى 2.5 ويفضل من 0.3 إلى 1.16 أو 0.4 ‎x‏ إلى ‎١‏ ويفضل أن يعبر عن النسب التعبيرية أو يعبر عن النسبة على أساس الوزن الجاف.
‎fo _‏ - وفى نموذج آخر يتعلق الاختراع الحالى أيضا بتركيبة قرص صيدلية موضحة هنا حيث فى شكل جرعة الوحدة؛ ويتواجد فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ بكمية من ‎٠٠١‏ مج إلى ‎٠٠‏ مج ويفضل ‎٠٠١‏ مج ‎١٠١‏ مج أو ‎٠٠١‏ مج أو كمية مناظرة لأى من أملاحها. ويمكن إستخدام أيضا تركيبة قرص صيدلية فى مثلا كبسول أو أى نظام توصيل ‎٠‏ صيدلى ‎Al‏ وفى نموذج ‎al‏ يتعلق الاختراع الحالى ‎Lad‏ بقرص متعدد الطبقات صيدلى حيث تمثل تركيبة قرص صيدلية واحدة من طبقات القرص وذلك يتم كقرص متعدد الطبقات (واحدة فوق الأخرى) أو كطبقة مغطاة تحيط بالأخر. ويفضل أن يتعلق الاختراع الحالى أيضا بقرص متعدد الطبقات صيدلى حيث تمثل تركيبة قرص صيدلية الموضحة هنا طبقة واحدة وتشمل التركيبة المذكورة مكون فعال آخر ‎٠‏ يمل الطبقة الثانية و/ أو الطبقة الثالثة ويفضل أن يكون المكون الفعال الآخر جليتازون ‎Sh) glitazone‏ بيوجليتازون ‎pioglitazone‏ أو روزيجليتازون ‎(rosiglitazone‏ أو ميتفورمين ‎metformin‏ ويفضل أن تمثل الطبقة الثانية أو الأخرى تركيبة إطلاق فورى ويمكن أن تمثل تركيبة قرص صيدلية الموضحة هنا الطبقة الوسطى وتركيبة إطلاق فورية تشمل مكون فعال آخر يمكن أن ‎Ba‏ طبقتين خارجية ويمكن أن ‎Jud‏ تركيبة القرص ‎eo‏ الصيدلية الطبقة المركرزية وتشمل التركيبة إطلاق فورية مكون فعال آخر يمكن أن يمثل طبقة غطاء محاطة. وفى نموذج آخر يتعلق الاخرتاع الحالى بقرص صيدلى يتحصل عليه بالإنضغاط لتركيبة فرص صيدلية موضحة هنا. وفى نموذج أخر يتعلق الاختراع الحالى أيضا بقرص صيدلى سابقا يتحصل عليه © | بالإنضغاط لتركيبة قرص صيدلية حيث تتعرض تركيبة قرص صيدلية لتدميج ‎(zl)‏ ‏الحراج الإسطوانى قبل الإنضغاط فى القرص. وفى نموذج آخر يتعلق الاختراع الحالى أيضا بقرص صيدلى سابق حيث تتراوح الصلابة من ‎٠١‏ كيلوباسكال إلى ‎١١‏ كيلوباسكال ل ‎٠٠١‏ مج من قرص فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ وما بين ‎١١‏ كيلوباسكال إلى 5©؟ كيلوباسكال ل ‎VO‏ مج من قرص »| فيلداجليبتين ‎.vildagliptin‏
ولتطور التركيبات الصيدلية الموضحة هنا أكتشف مقدم الطلب أقراص مضغوطة ‎dala‏ القرص المضغوط مباشرة مميز إذا أشتملت الجسام مثبط ‎DPP-IV‏ خاصة ‎LAF237‏ ‏له توزيع حجم جسم أقل من ‎250Mm‏ ويفضل ‎10Mm‏ إلى ‎250Mm‏ ‏ومن ثم فى النموذج الآخر للاختراع ‎Jad‏ يتعلق بتركيبات قرص صيدلية ‎٠‏ الموضحة هنا ‎Cua‏ يحتوى التشتت على أجسام تشمل مثبط 077-17 ويفضل ‎LAF237‏ فى شكل حر أو فى شكل ملح إضافة الحمض وحيث يكون على الأقل 60 ويفضل 180 والأفضل 7950 من توزيع حجم الجسم فى التركيبة أقل من ‎250Mm‏ أو يفضل ما بين ‎10Mm‏ إلى ‎.250Mm‏ ‏ويتعلق الاختراع الحالى بتركيبات قرص صيدلية حيث يشمل التشتت أجسام تشمل 1 مثبط 077-17 ويفضل ‎LAF237‏ فى شكل حر أو شكل ملح الإضافة للحمض وحيث يكون على الأقل 700 ويفضل 780 و الأفضل 790 لتوزيع حجم الجسم فى التركيبة أكبر من ‎.10Mm‏ ‏ويعنى مصطلح حيث يكون على | لأقل 1 ويفضل ‎Ao‏ / وا لأفضل 79 ويعنى مصطلح حيث يكون على الأقل ‎Ao‏ ويفضل 778 و الأفضل 45 على الأقل ‎17١‏ ‎ve‏ ويفضل على الأقل ‎gyre‏ الأفضل ‎Cte‏ ‏خاصة يتعلق الاختراع الحالى بتركيبات قرص صيدلية موضحة هنا حيث يحتوى التشتت أجسام تشمل مثبط ‎DPP-IV‏ ويفضل ‎LAF237‏ فى شكل حر أو فى شكل ملح الإضافة لحمض وحيث يكون على الأقل 7725 ويفضل 770 و الأفضل 760 لتوزيع حجم الجسم فى التركيبة ‎50Mm‏ إلى ‎150Mm‏ ‏أ ويقدم توزيع حجم الجسم المختار شكل التحلل المقبول بالإضافة إلى درجات مقبولة من الصلابة و سهولة التفتت وقوة كسر القرص جودة التشتت و المقاومة للكشط بالإضافة إلى زمن التحلل السليم؛ التدفق المطلوب وخواص الإلتصاق الضرورية للحصسول على شكل الجرعة مادة صلبة ‎A) pie‏ صلابة التصنيع المحسن قابلية الإندماج المطلوبة. ويضبط حجم الجسم للعقار مثلا حجم أجسام ‎LAF237‏ بالتبللور و التجفيف و أو ‎Yyyay‏ fv. ‏طحن/ تصفية (لا تتضح الأمثلة غير المحدودة فيما بعد) ويمكن أيضا يفتت حجم الجسم‎ ‏بإستخدام إدماج الدحراج الإسطوانى و الطحن/ التصفية ويكون إنتاج حجم الجسم معروفا و‎ ‏لاشمانء‎ LL ‏ليبرمان؛‎ HA ‏النسخة‎ of ‏موضحا فى الفن مثل أشكال الجرعة الصيدلية العدد‎
Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 200 ‏شوارتز الفصل ¥ إختزال الحجم)‎ 8 edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE °
REDUCTION) ودرست أحجام الجسم المتضاعفة وقد أكتشفت أن الحجم المعين الموضح يقدم نتائج جيدة غير متوقعة للإندماج المباشر. تقدير توزيع حجم الجسم بالتصفية التحليلية:- ‎٠‏ يقاس توزيع حجم الجسم بإستخدام تحليل التصفية مطيافية إرتباط الفوتون أو حيود الليزر (المعيار الدولى 13320-1 ‎(ISO‏ أو منطقة الحى الإلكترونى؛ إنسداد (إحتجاز) الضوء؛ ترسيب أو ميكروسكوبى التى تكون إجراءات معروفة للشخص الماهر فى الفن. ‏والتصفية هى أحد الطرق القديمة لتصفيف القوى بتوزيع حجم الجسم وتكون هذه الطرق معروفة وموضحة فى الفن مثلما فى أى المرجع الكيميائى التحليلى أو بواسطة ‎vo‏ إشهار موسوعة الأدوية للولايات المتحدة ‎(VAT لصفلا-7٠١٠١؛( NF-(USP)‏ مؤسسة إتفاقية أدوية الولايات المتحدة روكفيل و 100 والتى توضح معاييرة عملية مؤسسة الأدوية والأغذية ‎(FDA)‏ ‏وتكون الأليات المستخدمة مثلا الموضحة فى أشكال الجرعة الصيدلية: العدد ؟ النسخة ‎AH (Atl‏ ليبرمان .1. لاشمان 1.3 شوارتز مثالا ‎Jas‏ ‎Lads “©‏ يذكر طق إضافية (إصفحة ‎(VAY‏ منطقة الحس الألكترونى؛ إحتجاز الضوء وتفادية ‏الهواء الترسيب فى الغاز أو السائل. ‏وفى قياس مصفاه صاروخ هواء لحجم الجسم وينسحب الهواء إلى الأعلى من خلال التصفية من اشق الطولى الدائرى وبالتالي تسال المادة على المصفاه ‎bg‏ نفس الوقت يستخدم الضغط السالب لقاع المصفاه والتى تزيل الأجسام الدقيقة لأداة التجميع و تقم ‎vo‏ تحليلات الحجم وتحديد حجم الجسم المتوسط بإزالة الأجسام من النهاية الدقيقة لتوزريع الحجم بإستخدام مصفات منفردة بالترتيب راجع أيضا مقياس حجم الجسم ' النشخة الخامسة
- EA ‏لتفاصيل أكثر لذلك‎ VAY UK ‏ألين؛ شابمن وهالء لندنء‎ TY ‏العدد‎ ١78 ‏صفحة‎ ‏وللشخص الماهر فى الفن ويكون قياس الحجم له صفة تقليدية.‎ ‏ويمكن أن تكون التركيبات الموضحة فى شكل طبقة فى قرص متعدد أو ذو طبقتين‎ ‏ويمكن أن تكون التركيبات الموضحة هنا فى شكل كبسولات؛ أقراص؛ أقراص مضغوطة‎ ‏مباشرة وتكون مركبات المثبط 1007-17 خاصة فيلداجليبتين الغير فى هذا الاختراع‎ © ‏مستوطب ويقدم مشاكل الثبات ولا تكون قابلة للإنضغاط فى أقراص وبالتالي هناك حاجة‎ ‏لتقديم تركيبة تدفق حر و إلتصاق قادرة على الإنضغاط ويفضل بشكل مباشر فى أقراص‎ ‏قوية بإنحلال خارج الكائن الحى مقبول وحركى دوائى وشكل ديناميكى دوائى.‎ ‏وتستخدم طريقة بادل لقياس معدل إنحلال عقارى (نسبة الإنطلاق) ب١٠٠٠ ملى‎ ‏وتكون هذه الطريقة معروفة جيدا وتوضح فى الفن مثا فى أى‎ HCL ‏من‎ 0.01 N 0.01 ‏.من‎ ٠ —Y ++ £) USP-NF ‏مرجع الكيمياء التحليلية أو بإشهار موسوعة الأدوية للولايات المتحدة‎ (FDA) ‏والذى يوضح المعايير المعمول بها لهيئة الأدوية و الأغذية الأمريكية‎ (VY) ‏فصل‎ ‏مج من‎ ٠٠١ ‏ض وفى نموذج آخر يتعلق الاختراع الحالى بتركيبة قرص صيدلية تشمل‎ ‏فيلداجليبتين أو ملح له ويفضل الإنضغاط فى شكل قرص إطلاق معدل حيث‎ ‏لفيلداجليبتين بعد نصف ساعة‎ 7١59و‎ 7١١ ‏-ما بين ١٠7و 216 ويفضل إطلاق مابين‎ ve ‏من فيلداجليبتين بعد ساعة‎ / YY ‏يفصل إطلاق ما يبن 719 و‎ 7 YE ‏7و‎ VA ‏-ما بين‎ ‏و 775 بعد ساعتين‎ 7/7١ ‏-ما بين 778 و 777 يفضل إطلاق فيلداجليبتين مابين‎ ‏و )0 بعد ؛ ساعات‎ 74١ ‏-ما بين 747 و 757 يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين‎ ١ ‏بعد‎ AY ‏-ما بين 7848 و 7704 يفضل إطلاق ما بين فيلدا جليبتين مابين 7894و‎ ‏ساعات‎ Y. ‏ساعات.‎ A ‏و 777 يفضل إطلاق فيلداجليبتين بين 77148 و 7977 بعد‎ 7 +7 cle ‏ساعات‎ ٠١ ‏بعد‎ 7959١ ‏يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين 7978و‎ JA ‏-ما بن 7/974 و‎ ‏ساعة‎ VY ‏و88 بعد‎ TAY ‏-ما بين 7860و 787 يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين‎ ‏ساعة.‎ ١8 ‏-ما بين 7951 و7997 يفضل إطلاق ما بين 797و 97 بعد‎ ‏نرف‎
.£4 - -مابين 7/98 و١٠٠7‏ يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين 7495 و١٠٠7‏ بعد ‎YE‏ ساعة. وفى نموذج ‎AT‏ يتعلق الاختراع الحالى بتركيبة قرص صيدلية تشمل ‎١5١‏ مج من فيلداجليبتين أو ملح له ويفضل أن يضغط فى شكل قرص إطلاق معدل حيث. -ما بين 3.8 7 و 9.8 7 يفضل إطلاق فيلداجليبتين © -ما بين 4.8 7 و 8.8 7 بعد 0.25 / ساعة -ما بين 8.1 7 و 14.1 7 يفضل إطلاق فيلداجليبتين. -ما بين 9.1 7 و 13.1 7 بعد 0.5 ساعة -ما بين 14.7 7 و 7.20.7 يفضل إطلاق 15.7 7 و 19.7 / من فيلدا جليبتين بعد ساعة ‎Le‏ بين 25.3 7 و 31.3 7 يفضل إطلاق فيلداجليبتين 26.3 7 و 30.3 7 بعد ساعتين - -ما بين 40.9 7 و 46.9 7 يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين 41.9 57 459 بعد 6 ساعات. ‎le‏ بين 62.1 57 68.1 7 يفضل إطلاق فليداجليبتين ما بين 63.1 و 67.1 ) بعد ‎A‏ ‏ساعات. ‏-ما بين 76.5 7 و 82.5 7 يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين 77.5 57 81.5 7 بعد ‎٠١‏ ‎Vo‏ ساعات. -ما بين 83.3 7 و 89.5 7 يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين 84.5 57 88.5 7 بعد ‎VY‏ ‏ساعة. ‏-ما بين 88.5 7 و 94.5 7 يفضل إطلاق فيلداجليبتين ما بين 89.5 57 93.5 / بعد بعد ‎YA‏ ساعة. أ ويفضل أن تكون تركيبات القرص الصيدلية الموضحة سابقا المشتملة على ‎Vou‏ ‏مج أو ‎You‏ مج من فيلداجليبتين فى ‎ua JE‏ أو قرص متعدد الطبقات. ويفضل أن تشمل أثنين من تركيبات القرص الصيدلية الموضحة سابقا المشتمل على ‎١50‏ مج أو ‎٠٠١‏ مج من فيلداجليبتين على أى من تركيبات القرص الصيدلية الموضحة هنا. ُ 17
ويفضل أن يكون إثنين تركيبات القرص الصيدلية فى شكل قرص يتحصل عليه بإنضغاط تركيبة القرص الصيدلية كما هو موضح هنا حيث تتعسرض تركيبة القرص الصيدلية إلى إندماج الدحراج الإسطوانى قبل الإنضغاط فى القرص. ويفضل أن تشمل الأقراص الصيدلية الموضحة سابقا على ‎٠٠١‏ مج من ‎٠‏ فليداجليبتين أو ملح له حيث تتراوح صلابة القرص بين ‎٠١‏ كيلوباسكال إلى ‎VY‏ ‏كيلوباسكال. ‏ويفضل أن تشمل الأقراص الصيدلية الموضحة سابقا على ‎1٠١‏ مج من فليداجلبيتين أو ملح له حيث تتراوح صلابة القرص بين ‎١١‏ كيلوباسكال إلى ‎Yo‏ ‏كيلوباسكال. ض ‎Ve‏ وفى وجه آخر يتعلق الاختراع الحالى بإستخدام تركيبات صيدلية موضحة هنا كبسولات؛ أقراص» أقراص مضغوطة؛ أقراص مضغوطة مباشرة لمعالجة الحالات ‎Jie‏ ‏مرضى البول السكرى المرتبط بعدم وجود الإنسولين؛ إلتهاب المفصل؛ السمنة؛ زرع الأعضاء؛ مسامية العظام؛ كالسيتونين؛ فشل القلب؛ أيضى جلوكوز ‎could‏ 101-تحمل (قدرة) جلوكوز فاسد)؛ أمراض الزهيمر ومرض باركينسون؛ فرط الدهون فى الدم المعدل ‎ve‏ (المكيف) وحالات التعديل ‎(Casall)‏ المصحوبة بفرط الدهون فى الدم. أو التخفيض ‎(LDL «VLDL‏ مستويات ‎(LP (a)‏ أمراض القلبية الوعائية أو الكلوية مثل إختلال عضلات القلب ‎cs Sal‏ فرط التغذية لبطين القلب؛ سمك متوسط لفرط التغذية فى الشرايين و/ أو فى الأوعية الكبيرة؛ فرط التغذية وعائى مساريقى (متعلق بغشاء المعدة؛ فرط التغذية ميسانجليال؛ علل التلف العصبى؛ علل الإدراك لإنتاج تأثير مسكن أو مقلق لتخفيف © تغييرات الهدم الأيضى للمركبات المعقدة (تقويضى) لما بعد الجراحة و الإستجابات الهرمونية للتوتر لتخفيف الفناء و المرضية بعد إحتقان عضلة القلب ومعالجبة الحالات المرتبطة بالآثار السابقة والتى يمكن أن يتسبب فيها مستويات ‎GLP-1‏ و/ أو ‎.GLP-2‏ ‏وفى وجه آخر يقدم الاختراع الحالى طريقة لمعالجة الحالات مثل البول السكرى ‎vo‏ المرتبط بعدم وجود الإنسولين إلتهاب المفصلء السمنة؛ زرع الأعضاء مسامية العظام كالسيتونين؛ فشل القلب؛ (أيضى جلوكوز فاسد)؛ 161 إتحمل (قدرة) جلوكوز فاسد) ل
‎©١ -‏ - أمراض التلف العصبى مثل مرض الزهيمر وباركينسون؛ فرط الدهون فى الدم المكيف وحالات التكييف المرتبطة بفرط الدهون فى الدم؛ أو لتخفيض مستريات باصا ‎LDL‏ و و ‎(a)‏ 17 و أمراض القلب الوعائية أو الكلوية مثلا إختلال عضلة القلب السكرى فرط التغذة الوعائية اليسرى أو اليمنى السمك المتوسط لفرط التغذية فى الشرايين و/ أو فى ‎٠‏ الأوعية الكبيرة؛ فرط التغذية الوعائية المساريقى؛ فرط التغذية ميسانجليال. علل التلف العصبى وعلل الإدراك لإنتاج تأثير مسكن أو مفلق لتخفيف تغييرات الهدم الأيضحى للمركبات المعقدة لما بعد العملية و الإستجابات الهرمونية للتوتر لتخفيف الفنائية والمرضة إحتقان عضلة القلب وتشمل معالجة الحالات المرتبطة بالاثار السابقة التى يمكن يتسبب فيها مستويات ‎GLP-1‏ و/ أو ‎GLP-2‏ تعاطى الحيوان دافئ الدم المحتاج له كميات فعالة ‎Ladle‏ ‎LSA‏ قرص صيدلية؛ كبسولات؛ أقراص؛ أقرص مضغوطة؛ أقراص مضغوطة مباشرة مثل ما هو موضح. فى وجه آخر يتعلق الاختراع الحالى بعملية لتحضير قرص فى شكل جرعة الوحدة حيث تشمل ض أ) خلط تركيبة قرص صيدلية كما هو موضح سابقا ‎ve‏ ب) إتضغاط التركيبة المحضرة أثناء الخطوة (أ) لتكوين قرص مضغوط فى شكل جرعة الوحدة. فى وجه يتعلق الاختراع ‎Jal‏ بعملية لتحضير قرص فى شكل جرعة الوحدة أ) خلط تركيبة قرص صيدلية كما هو موضح هنا سابقا © ب) إندماج دحراج إسطوانى لتركيبة تحضر أثناء الخطوة )1( ج) إنضغاط التركيبة التى تحضر أثناء الخطوة (ب) لتكوين القرص المضغوط فى شكل جرعة الوحدة فى وجه آخر يتعلق الاختراع الحالى لتحضير قرص فى شكل جرعة الوحدة يشمل د) خلط تركيبة قرص صيدلية كما هو موضح هنا ‎vo‏ ه) إندماج دحراج إسطوانى للتركيبة التى تحضر أثناء الخطوة (أ) مع قوى إندماج تتراوح بين ‎٠١‏ و١١‏ كيلونيوتن أو أي من قوى الإندماج المفضلة والموضحة هنا
و) إنضغاط التركيبة التى تحضر أثناء الخطوة (ب) لتكوين قرص مضغوط فى شكل جرعة الوحدة. فى نموذج آخر يقدم الاختراع الحالى ‎٠٠١‏ مج من شكل جرعة صيدلية فمية صلبة للإطلاق المعدل لفيلداجليبتين ‎.vildagliptin‏
‎٠‏ ©) تشمل شكل الجرعة الصيدلية الفمية الصلبة على ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة لملح له مقبول صيدليا ووسط ‎Jala‏ وشكل جرعة مذكورة يعطى تركيز بلازما قصوى متوسطة حسابيا لفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎Yo A‏ تاتوغرام/مل + 1.85 نانوغرام/مل إلى حوالي ‎IVY‏ تانوغرام/مل + ‎OY‏ ‏نانوغرام/مل بين © إلى ‎٠١‏ ساعة يتبعه التعاطي عن طريق الفم لشكل الجرعة
‎ve‏ المذكورة لمريض لا يعالج بفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ قبل التعاطى المذكور وحيث يكون المريض في ‎Alla‏ متسرعة (يوم واحد من الدراسة الموضحة سابقا) و/أو. 2) تشمل شكل جرعة صيدلية فمية صلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حامة ويقدم شكل الجرعة المذكورة تركيز بلازما قصوى حسابيا لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من ‎vo‏ حوالى ‎26.3ng/mi+/-13.Ing/ml‏ إلى حوالى ‎175ng/ ml + 62.5ng/ml‏ ما بين حوالى وحوالى ‎١١‏ ساعة يتلوه تعاطى شكل الجرعة المذكوة باليوم "4" مرة باليوم منذ اليوم الأول حيث يتناول المريض الإفطار ‎ADA‏ خلال ‎٠‏ دقيقة من التعاطى المذكور لشكل الجرعة المذكورة (اليوم "9 " لما هو موضح سابقا) و/ أو. ‎Jedi )3‏ شكل جرعة صيدلية فمية صلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin | ©‏ أو مقدار مرتبط بملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة تركيز بلازما قصوى متوسطة حسابيا لفليدلجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالى ‎26.9ng/ml +/-14.1ng/ ml‏ إلى ‎ng/ ml +/-80.6ng/ ml sa‏ 186 ما بين حوالى 5 ساعة وحوالى ‎١١‏ ساعة يتلو تعاطى شكل الجرعة المذكورة لليوم ‎٠١‏ للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة فى حالات متسرعة (اليوم ‎٠١‏ للدراسة الموضحة سابقا) ‎ve‏ وا أو. ‎Yyay‏
14( تشمل شكل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو مقدار مرتبط لملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة ‎AVC )٠ - le)‏ لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ يراوح من حوالى ‎1073ng.h/ml‏ إلى حوالى ‎1825ng.h/ml‏ بمعنى 386-/+ ‎1449ng.h/ ml 1449 ng.h/ ml‏ ‎mle‏ لطع« يتبع التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى المريض الذى لا يعالج بفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ قبل التعاطى المذكور وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متسرعة (اليوم ‎١‏ للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو ‎(ii2‏ تشمل شكل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل ‎٠‏ الجرعة المذكوة وسط حسابى ‎AVC ). YE)‏ من فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حسوالى ‎10010١8./ ml‏ إلى 001/ط.ع197708 بمعنى ‎1489ng h/ ml+/-488ngh/‏ ‎ml‏ يتبع تعاطى شكل الجرعة المذكورة وفى اليوم التاسع للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم ‎١‏ وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎٠3١‏ ‏دقيقة من تعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة (اليوم 4 من الدراسة الموضحة سابقا) و/ ‎٠5‏ أو. 3 تشمل شكل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة قليداجليبتين ‎ vildagliptin‏ كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى ( 4+) ‎AVC‏ لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من ‎1103ng.h/ ml sa‏ إلى ل0لط.ع21730 بمعنى ‎1638ng./ ml +/-535ngh/ml‏ يتبع © - التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم ‎٠١‏ للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم ‎١‏ وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم ‎٠١‏ من الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو. ‎(jii-1‏ يشمل شكل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل ‎vo‏ الجرعة المذكورة وسط حسابى ‎T‏ حد أقصى لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ 3.61 ساعة-/+ 4 ساعة. يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة للمريض الغير محتاج ‎Yyay‏
بفليداجليبتين قبل التعاطى المذكور. حيث يكون المريض فى حالات متعجلة (اليوم ‎١‏ من
الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.
2 تشمل شكل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة لفليداجليبتين
‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة؛ ويقدم شكل © الجرعة المذكورة وسط ‎T‏ حد أقصى لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ 1.4-/+2.59 ساعة يتبع
‏تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم 4 للمريض المعالج بشكل
‏الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول و حيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏
‏خلال ‎Ye‏ دقيقة للتعاطى صباحا لشكل الجرعة المذكورة (اليوم 4) للدراسة الموضحة
‏سابقا) و/ أو.
‎٠‏ 0 1-3لا) تشمل شكل جرعة فمية صلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة ‎Alda‏ ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى 1 حد أقصى لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ 1.44-/+3.74 ساعة يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم العاشر للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يكون المريض المذكور فى
‎١‏ حالات متعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.
‎(iv-1‏ تشمل شكل ‎de jal)‏ الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة؛ ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى © حد أقصى لفليداجليبتين ‎205ng/ml+/- vildagliptin‏ 1 يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة للمريض الذى لا يعالج © - بفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ قبل التعاطى المذكور و حيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم الأول للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو. 2»)) يشمل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول ‎Wana‏ ووسط ‎Bale‏ حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى © حد أقصى لفليداجليبتين ‎200ng/ ml +/-64 vildagliptin‏ ‎ve‏ ل /ع« يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم التاسع للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول حيث يتناول المريض إفطار
8ه
‎ADA‏ خلال ‎"١‏ دقيقة لتعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة (اليوم 4 للدراسة الموضحة
‏سابقا) و/ أو.
‎(iv-3‏ تشمل شكل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين
‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة يقدم شكل ‎٠‏ - الجرعة المذكورة وسط حسابى © حد أقصى لفليداجليبتين ‎245ng/ml+/- vildagliptin‏
‏[/ع8 يتبع التعاطيى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وباليوم ١٠للمريض‏
‏المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة منذ اليوم الأول وحيث يكون المريض فى
‏حالات متعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو .
‎(VI‏ يشمل شكل الجرعة الفمية الصلبة حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين
‎vildagliptin ٠‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى مئوى من تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة ل 684 +/-1١لا.7١/.‏ يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة للمريض الغير معالج بفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ قبل التعاطى المذكور وحيث يكون المريض فى حالات متعجلة (اليوم الأول من الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.
‎١‏ 7-2) شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة لملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حامة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى مثوى من تثبيط فعالية 077-17 على مدار ‎YE‏ ساعة من 89.978 +زر بت ‎.٠‏ يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم 4 للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض إفطار
‎ADA ©‏ خلال ‎١‏ دقيقة من تعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة (اليوم التاسع من الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.
‏3) شكل جرعة فمية يشمل حوالى 00 ‎mat‏ من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو
‏كمية مرتبطة بملح له مقبول ‎Lana‏ ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط
‏حسابى مثوى من تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة من 746.708 +/-7.76/
‎vo‏ يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وباليوم العاشر للمريض المعالج بشكل
0710© - الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو. ‎(vid‏ شكل الجرعة الفمية تشمل حوالى ١٠٠مج‏ من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ ‏أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة ‎٠‏ شكل حركى دوائى كما هو موضح هنا جوهريا فى الشكل ‎YE‏ يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم الأول من الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو 2) شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ١٠٠مج‏ من قاعدة حرة مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة شكل حركى دوائى كما ‎٠‏ هو مدون جوهريا فى الشكل ‎Yo‏ يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم التاسع للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يتتاول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ٠؟‏ دقيقة لتعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة (اليوم التاسع للدراسة) و/ أو. 3) شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎٠٠١‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin | ٠‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الحركى الدوائى كما هو مدون جوهريا فى الشكل ‎YT‏ يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم العاشر للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا) ‎Y.‏ ويفضل أن تشمل ‎٠٠١‏ مج من فيلداجلبيتين ‎vildagliptin‏ معدل المطلق لشكل جرعة صيدلية فمية صلبة أى من تركيبات القرص الصيدلية الموضحة هنا سابقا. ويفضل أن يشمل ١٠٠مج‏ من فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ المعدل ‎Ja) hall‏ جرعة صيدلية فمية تركيبات قرص صيدلية تختار من التركيبات الموضحة هنا ‎FL‏ ‎A,B,CD.EF,GH,LIK‏ ‎ve‏ وفى نموذج ‎AT‏ يقدم الاختراع الحالى 1568 مج من شكل جرعة صيدلية فمية صلبة مطلقة معدلة لفيلداجليبتين ‎.vildagliptin‏
- ١ه‏ - ‎(ia‏ شكل جرعة صيدلية فمية صلبة تشمل حوالى ‎١50‏ مج من قاعدة حرة فليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة تركيز بلازما كحد أقصى لوسط حسابى لفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ ‏يتراوح من حوالى ‎30-7ng/ml+/-21.9ng/ml‏ إلى حوالى ‎223ng/ml+/-77.3ng/ml‏ ما بين ‎٠‏ 02 ساعة وحوالى ‎١١‏ ساعة يتبع التعاطى الفمى لشكل الجرعة المذكورة للمريض الغير معالج بفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ قبل التعاطى المذكور وحيث يكون المريض فى حالات متعجلة (اليوم الأول للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو. ‎(ib‏ شكل جرعة صيدلية فمية صلبة تشمل حوالى ‎١5١0‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎ vildagliptin‏ كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل - الجرعة المذكورة تركيز بلازما حدا أقصى لوسط حسابى لفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ ‏يتراوح من حوالى ‎48.7ng/ml+/-25.8ng/ml‏ إلى حوالى .99.71106/011-/+01/ع2230 ما بين 0.5 ساعة وحوالى ‎VT‏ ساعة يتبع تعاطى شكل الجرعة المذكورة باليوم التأسع للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يتتاول المريض المذكور إفطار ‎ada‏ خلال ‎Yo‏ دقيقة لتعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة ‎١‏ (اليوم التاسع للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو ‎(ic‏ شكل جرعة صيدلية فمية صلبة تشمل حوالى ‎١560‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة تركيز بلازما كحد أقصى لوسط حسابى من فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ ‏يتراوح من ‎ng/ml+ /-28.5 ng/ml Ms‏ 44.6 إلى حوالى ‎ng/ml+/-84.4 ng/ml‏ 263 ما ‎٠‏ بين 0.5 وحوالى ‎١١‏ ساعة يتبع تعاطى شكل الجرعة المذكورة باليوم العاشر للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو. ‎(fia‏ شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎Vor‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة لملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة ‎ve‏ المذكورة ‎ ١( ave‏ لا نهائى) لوسط حسابى يتراوح من حوالى ‎1346ngh/ml‏ إلى حوالى ‎mi+/-25ngh/ml‏ /طع22710. يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة
- OA ‏يكون المريض‎ Guay ‏قبل التعاطى المذكور‎ vildagliptin ‏لمريض الغير معالج بفيلداجليبتين‎ ‏المذكور فى حالات متعجلة (اليوم الأول للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.‎ ‏قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ pam wor ‏شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى‎ (ii-b ‏كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل‎ vildagliptin ‏يتراوح‎ vildagliptin ‏لفيلداجليبتين‎ AVC )٠ —— Y) ‏الجرعة المذكورة وسط حسابى‎ - ٠ ‏بمعنى 101/ط.ع9650-/+101/ط .22420 يتبعه‎ 3207ngh/ml ‏إلى حوالى‎ 1277ngh/ml ‏من‎ ‏التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة و باليوم التاسع للمريض المعالج بشكل‎ ٠3.١ ‏خلال‎ ADA ‏اليوم الأول وحيث يتناول المريض الإفطار‎ die ‏جرعة مذكورة مرة باليوم‎ ‏دقيقة لتعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة (اليوم التاسع للدراسة الموضحة سابقا) و/أو.‎ ‏مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ 15١0 ‏شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى‎ (ic ٠ ‏كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل‎ vildagliptin ‏لفيلداجليبتين يتراوح من حوالى‎ AVC (YE) ‏الجرعة المذكورة وسط حسابى‎ ‏يتبع تعاطى‎ 2458ng.h/ml+/-815ng.h/ml ‏بمعنى‎ 3273ng h/ml ‏إلى حوالى‎ 1643ng.h/ml ‏عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم العاشر للمريض المعالج بشكل الجرعة‎ ‏المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة‎ ve ‏(اليوم العاشر للدراسة الموضحة ابقا) و/ أو.‎ ‏ه-تنن) شكل الجرعة الفمية الصلبة تشمل حوالى 50 مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ ‏أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل‎ vildagliptin ‏يتلو‎ 3.57+/-1.17 .vildagliptin ‏الجرعة المذكورة وسط حسابى 1 حد أقصى لفيلداجليبتين‎ ‏التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة لمريض لا يعالج بفليداجليبتين‎ ye ‏قبل التعاطى المذكور و حيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة‎ vildagliptin ‏(اليوم الأول من الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.‎ ‏شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى 1680 مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ (jib ‏أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل‎ vildagliptin ‏يتلو‎ 2.87+/-1.59 vildagliptin ‏الجرعة المذكورة وسط حسابى 7 حد أقصى لفيلداجليبتين‎ ve ‏التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وفى اليوم التاسع للمريض المعالج‎ oq.
بالجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏
خلال 0© دقيقة من تعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة (اليوم التاسع للدراسة
الموضحة سابقا) و/ أو.
‎(ili-c‏ شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎159١‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin ٠‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل
‏الجرعة المذكورة وسط حسابى ‎T‏ حد أقصى لفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ 1.24-/+4.13 ساعة
‏يتبعه تعاطى عن طريق الفم لشكل جرعة مذكورة وعلى اليوم العاشر للمريض المعالج
‏بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول حيث يكون المريض المذكور فى
‏حالات متعجلة (اليوم ‎٠١‏ للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.
‎(iva ٠‏ شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎15١8‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول ‎basa‏ ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى ‎aC‏ 3 أقصى لفيداجليبتين ‎257ng/ml+/- vildagliptin‏ ‎S9ng/ml‏ يتبعه تعاطى عن طريق الفم لشكل جرعة مذكورة فى المريض الذى لا يعالج بفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ قبل التعاطى المذكور وحيث يكون المريض المذكور فى حالات
‏00 متعجلة (اليوم الأول من الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو. 0-»:) شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎19١80‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى © حد أقصى لفيلداجليبتين ‎272ng/ml+/- vildagliptin‏ ‎ng/ml‏ 058 تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول
‎Ys‏ وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎٠‏ *دقيقة لتعاطى الصباح لشكل الجرعة المذكورة (اليوم التاسع للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو ‎(ive‏ شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى 16980 مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة وسط حسابى عمحد أقصى لفيلداجليبتين ‎308ng/ml+/- vildagliptin‏
‎ve‏ ل09/ع910 يتبع التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول
‏ا
‏وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا)‎ ‏و/ أو.‎ ‏مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ YOu ‏شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى‎ (va ‏كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل‎ vildagliptin ‏ساعة‎ YE ‏على مدار‎ DPP-IV ‏الجرعة المذكورة وسط حسابى مثوى لتثبيط فعالية‎ © ‏يتبعه تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة لمريض لا‎ ١٠.4-/+ 4 ‏قبل التعاطى المذكور حيث يكون المريض المذكور حالات‎ vildagliptin ‏يعالج بفيلداجليبتين‎ ‏التعجل (اليوم الأول للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.‎ ‏مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ 15١ ‏شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى‎ (vb ‏أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل‎ vildagliptin | ٠
Jacl uw Yt ‏على مدار‎ DPP-IV ‏الجرعة المذكورة وسط حسابى مئوى يثبط فعالية‎ ‏يتبع التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ‎ 1.٠ -+ 184 ‏دقيقة من تعاطى الصباح‎ Vo ‏خلال‎ ADA ‏اليوم الأول وحيث يتناول المريض لفطار‎ ‏لشكل الجرعة المذكورة (اليوم التاسع للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.‎ ‏مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ 15١0 ‏شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى‎ )7-© ve ‏أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل‎ vildagliptin ‏ساعة‎ YE ‏على مدار‎ DPP-IV ‏الجرعة المذكورة وسط حسابى مثوى من تثبيط من فعالية‎ ‏من 791.764 +/لا 4 يتبع تعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكورة وباليوم‎ ‏العاشر للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يكون‎ ‏المريض فى الحالات المتعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا) و/ أو.‎ - © ‏أو‎ vildagliptin ‏مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين‎ ١560 ‏شكل جرعة فمية تشمل حوالى‎ (via ‏كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة‎ ‏يتبع التعاطى عن طريق الفم لشكل‎ YE ‏جوهريا فى الشكل‎ SOLS ‏شكل حركى دوائى‎ ‏قبل التعاطى المذكور‎ vildagliptin ‏الجرعة المذكورة للمريض الغير معالج بفيلداجلبتين‎ ‏وحيث يكون المريض المذكور فى حالات متعجلة (اليوم الأول للدراسة الموضحة سابقا)‎ Ye ‏و/ أو.‎
Yyay
‎1١ -‏ - ‎(Vic‏ شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎165١0‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل الجرعة المذكورة شكل حركى دوائى كما ذكر جوهريا فى الشكل ‎Yo‏ يتبع التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكور وباليوم التاسع للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة ‎geo‏ باليوم منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎١‏ دقيقة من التعاطى صباحا لشكل الجرعة المذكورة (اليوم التاسع من الدراسة الموضحة سابقا) و/ أو . ‎(vice‏ شكل جرعة فمية صلبة تشمل حوالى ‎Vor‏ مج من قاعدة حرة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية مرتبطة من ملح له مقبول صيدليا ووسط مادة حاملة ويقدم شكل ‎٠١‏ الجرعة المذكورة شكل حركى دوائى كما ذكر جوهريا فى الشكل ‎١‏ ؟يتبع التعاطى عن طريق الفم لشكل الجرعة المذكور وباليوم العاشر للمريض المعالج بشكل الجرعة المذكورة مرة باليوم منذ اليوم الأول وحيث يكون المريض المذكور فى الحالات المتعجلة (اليوم العاشر للدراسة الموضحة سابقا) ويفضل أن يشمل ‎VO‏ مج من شكل جرعة صيدلية فمية لمادة صلبة معدلة ‎ve‏ الإطلاق فيلداجليبتين أى من تركيبات القرص الصيدلية الموضحة هنا سابق. ويفضل أيضا أن يشمل ١٠١مج‏ من شكل جرعة صيدلية فمية صلبة مطلقة معدلة فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ تركيبات قرص صيدلية تختار من التركيبات الموضحة هنا ‎L‏ ‎AB,CDEFGHLIK‏ ‏التفاصيل التجريبية:- © - ١-التصنيع‏ والتطور الصيدلى أ-العملية والتركيبة المختارة التركيبة: - تتطور عملية خليط جافة مع إندماج دحراج إسطوانى للإنضغاط المباشر كما هو موضح فى صورة تدفق العملية (الشكل ‎)١‏ قوتين (شدتين) لجرعتين ويختار ‎٠٠١‏ مج و 150 مج ‎ve‏ لتطور آخر ويتضح فى الجدول ١-؟‏ و 7-7 وتستخدم هذه العملية خليط جاف عام للشدتين (للقوتين). ‎Yyay‏
SY
؟-١ ‏الجدول‎ ‎Ge Er ‏جرام من وحدة شكل جرعة لتركيبة السوق تحتوى على‎ ٠٠١ ‏تركيبة لكل‎
HPMC K 100 M ‏جرام من القرص‎ ٠ ‏-كربوننيتريل‎ ‏(دائرى) أبيض إلى أبيض حائل : شكل/ حجم/ لون/ طاب‎ FFBE ‏من‎ 11m a) ‏بيانى أحادى وحدة‎
YET AY -ىسكورديه-١‎ Yoo ‏مادة العقار نوفارتيس‎ -]+ لي-١-تنامادأ‎ ‏أمينو -أستيل]-‎ ‏بيروليدين-(5)‎ ‏"-كربو نيتريل‎ ٠١3١3152 ١ ‏سيللوز دقيق‎ YY. Ph.Eur., Nf | ‏مادة تعبنة‎ ma | ‏هص ا‎ = ‏لا‎ DT ‏للقرصض‎ ‏مضبط بروبيل-مثيل‎ 110014 ‏سيللوز‎ ‏للقرص ماغنسيو‎ mee el ‏مج من وحدة شكل الجرعة لتركيبة السوق تحتوى على‎ ١5١ ‏الجدول 7-7 تركية لكل‎
HPMCK ‏من‎ 146 © ‏أسم المنتج‎ : ١ ‏أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5)‎ Jd) ‏أدمانت-‎ Sy 08-1) -Y ‏جرام من القرص‎ ٠ ‏-كربوننيتريل‎
6001732.001 : متغير/ رقم أساسى أبيض حالك أبيض/ بيضاوى ‎17X6.7mm‏ : شكل/ حجم/ لون/ طابع الوظيفة إختبار رسم | تركيبة لكل | مكون ‏ - مادة كروية رقم بيانى أحادى وحدة (مج) مادة العقار نوفارتيس ‎١6087 | -ىسكورديه-١ yo.‏ ‎١-]-+©‏ ‏أدامانت-١-يل‏ ‏أمينو -أستيل]- بيروليدين -) 6 "-كربو نيتريل مادة تعبنة | ‎Ph.
Eur, Nf‏ م سيللوز دقيق ‎٠.3765‏ ‏للقرص التبللور ‎PH102‏ ‏مادة تعبنة | ‎Nf‏ عيرم 9 لاكتوز ‎٠١7 | dactose‏ للقرص 7 لا مائى بوليمر إطلاق | عير رضم | ‎Yee‏ هيدروكسى ‎١١1980 ١!‏ مضبط بروبيل-مثيل سيللوز ‎K100M‏ ‏للقرص ماغنسيوم ‎Cem |e |‏ العملية تتضح عملية التصنيع المختارة فى الشكل ‎7-١‏ ‏ب-التركيبة و المتغيرات المتبادلة: تقيم المتغيرات العديدة كأشكال الخدمة الطبية ‎(CSF)‏ من أجل تقديم شكل معدل ‎٠‏ الإطلاق المطلوبة ويدرس نوعين من أشكال معدل إطلاق؛ بطئٌ وسريع ويحدد معدل ‎Yyay‏
Er (MF) ‏الشكل بكمية ونوع البوليمر المختار و/ أو تكنولوجيا القرص وتكون تركيبة السوق‎ (LA ‏المختارة شكل معدل إطلاق بطئ (راجع الجزء‎ -١7 ‏وتكون أمثلة لتركيبات معدل الإطلاق السريع . الموضح فى الجداول 7-؟ إلى‎ .٠١-١ ‏وتركيبات متبادلة بأشكال أطلاق بطيئة تتضح فى الجداول 8-7 إلى‎ " ‏الجدول ؟7-؟:-‎ 8 ‏من‎ 77١ ‏مج من وحدة شكل الجرعة لشكل إطلاق سريع يحتوى على‎ ٠٠١ ‏تركيبة لكل‎
HPMCK100LV ‏جرام من القرص‎ ٠ ‏-كربوننيتريل‎ ‏أبيض إلى أبيض حالك : شكل/ حجم/ لون/ طابع‎ ‏بيانى أحادى - وحدة (مج)‎ ١560867 | -ىسكورديه-١‎ Yeo ‏مادة العقار نوفارتيس‎ ١-]-؟‎ لي-١-تنامادأ‎ ‏أمينو -أستيل]-‎ (s) ‏بيروليدين-‎ : ‏"كربو نيتريل‎ ٠١١37 | ‏ولا سيللوز دقيق‎ Ph.Eur. Nf A Sandal a
PH102 ‏للقرص التبللور‎ ٠١١77 | clactose ‏لاكتوز‎ i Ph.Eur. Nf | ‏مادة تعبنة‎ ‏للقرص 7 لا مائى‎ ١15870 ١ ‏هيدروكسى‎ Atl PhBur Nf | BH ‏بوليمر‎ ‏مضبط بروبيل-مثيسل‎
Jel
Yyay
ا أسسسس ‎I‏ ‏للقرص ماغنسيوم اا اث د لشيس الجدول ؛-7:-تركيبة لكل ‎٠٠١‏ مج من وحدة شكل الجرعة لشكل إطلاق سريع يحتوى على ‎17١‏ من ‎HPMCKI00LV‏ ‏-كربوننيتريل ‎٠٠‏ جرام من القرص أبيض إلى أبيض حالك : شكل/ حجم/ لون/ طابع الوظيفة إختبار ‎any‏ تركيبة لكل مكون ‏ - مادة كروية رقم بيانى أحادى وحدة (مج) مادة العقار نوفارتيس ‎١087 | -ىسكورديه-١ Ye.‏ ‎١-]+‏ ‏أدامانت-١1-يل‏ ‏أمينو -أستيل]- بيروليدين-(8) "-كربو نيتريل مادة تعبنة ‎sl Yio phBurNE|‏ دقيق | ‎٠١3765‏ ‏للقرص التبللور ‎PH102‏ ‏مادة تعبفة ‎qy Ph Eur.
Nf‏ لاكتوز ‎٠١7 | clactose‏ للقرص ‎DT‏ لا مائى بوليمر إطااق ‎٠١٠١١ phEur Nf‏ هيدروكسى | ‎١١1580‏ ‏مضبط بروبيل-مثيل ‎Sl‏ ‎K100LVP‏ te ‏اس‎ ‏للقرص ماغنسيوم‎ ‏اه‎ eT ‏مج من وحدة شكل الجرعة لشكل إطلاق سريع يحتوى‎ ٠٠١ ‏جدول 1-5:-تركيبة لكل‎ 11011051011 ‏من‎ 7١ ‏على‎ ‏أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5) " : أسم المنتج‎ لي-١-تنامدأ-يسكورديه-7([‎ -١ ‏جرام من القرص‎ ٠ ‏-كربوننيتريل‎ ‏رقم أساسى/ متغير‎ : ‏شكل/ حجم/ لون/ طابع‎ : Ala ‏أبيض إلى أبيض‎ ‏مادة كروية رقم‎ (ss ‏الوظيفة إختبار رسم | تركيبة لكل‎ ‏بيانى أحادى | وحدة (مج)‎ ١087 | -ىسكورديه-١ ‏مادة العقار نوفارتيس .ل‎ ١-]+ لي-١-تتامادأ‎ ‏أمينو -أستيل]-‎ ‏بيروليدين-(5)‎ ‏"كربو نيتريل‎ ٠١١7256 ١ ‏سيللوز دقيق‎ AEA Ph.Eur. Nf ‏مادة تعبفة‎ 11102 ‏للقرص التبللور‎ ٠١787 | lactose ‏لاكتوز‎ vy Ph Fur. Nf | ‏مادة تعبنة‎ ‏لا مائى‎ DT ‏للقرص‎ ‎٠١١٠80 ‏هيدروكسى‎ VY. Ph.Eur, Nf | ‏بوليمر إطلااق‎ ‏مضبط بروبيل-مثيل‎ ‏سس يلوز‎
K100LVP
Yyay vo
EE || ‏لض‎ ‏أ الك سن الاي‎ ‏ليلائم شكل معدل الإطلاق المقصود ويقدر‎ UTE ‏إلى‎ / Ye ‏من‎ HPMEIO M ‏يتنوع تركيز‎ ‏لمعدل الإطلاق‎ HPMC K100M ‏من‎ 7٠١ ‏و‎ HPMEIOM ‏أيضا تركيبة (15 7( من‎ ‏مج من وحدة شكل الجرعة لشكل إطلاق سريع يحتوى على‎ ٠٠١ ‏تركيبة لكل‎ YT ‏جدول‎ ‏من عديد أوكسى‎ + ‏جرام من القرص‎ ٠ ‏-كربوننيتريل‎ ‏شكل/ حجم/ لون/ طابع‎ : lls ‏أبيض إلى أبيض‎ ‏الوظيفة إختبار رسم | تركيبة لكل مكون مادة كروية رقم‎ ‏ميا‎ -١ Yao ‏مادة العقار نوفارتيس‎ ‏*هيدروكسى-‎ ([ -١-تنامادأ‎ ١ ‏يل أمينو-‎ ‏تستيل]-‎ ‏بيروليدين-(5)‎ ‏"-كربو نيتريل‎
Vary | ‏دقيق‎ Hel VV. Ph Eur. Nf | ‏مادة تعبنة‎
PH102 ‏للقرص التبللور‎ ٠١7 | clactose ‏لاكتوز‎ £1 Ph.Eur. Nf ‏مادة تعبفنة‎ ‏لا مائى‎ DT ‏للقرص‎
بوليمر إطلاق ‎PhBur,Nf|‏ £1 ستارات ‎Vee TY‏ مضبط ماغنسيوم مادة تشحيم للقرص اال اال سه تقدر تكنولوجيا القرص مزدوج الطبقات بإستخدام ‎5٠‏ مج من قرص ‎(IR)‏ للإطلاق الفورى فى طبقة واحدة و 1560 مج من ‎Jue MR‏ الطبقة الثانية كما هو موضح فى الجدول ‎١‏ ؟ جدول 7١-7:-تركيبة‏ لكل ‎٠0٠0‏ مج من وحدة شكل الجرعة لقرص مزدوج الطبقات يحتوى © على ‎HPMCK100M‏ ‎-١‏ [(7-هيدروكسى- أدمانت- ١-يل‏ أمينو -أستيل]-بيروليدين-(7)5 : أسم المنتج -كربوننيتريل | ‎Yo‏ جرام من القرص ‎NA‏ : رقم أساسى/ متغير أبيض إلى أبيض ‎Ala‏ : شكل/ حجم/ لون/ طابع الوظيفة إختبار ‎any‏ تركيبة لكل مكون مادة كروية رقم بيانى أحادى وحدة (مج) مادة العقار ا نوفارتيس 5 ‎(IR)‏ الطبقة [("هيدروكسى- | الأولى ‎١8 | ليح١-تنامادأ ١‏ أمينو -أستيل]- بيروليدين-(:) "-كربو نيتريل ماة تعبنة | ‎Ph Eur, Nf‏ 91 سيللوز دقيق ‎٠.3766‏ ‏للقرص التبللور 11102 مادة تعبنة ‎Nf‏ عم يد لاكتوز عوماعمل | ‎٠١١787‏ ‏للقرص 7 لا مائى ee > ee] ee ‏ا‎
ماغنسيوم ‎Yoo‏ المجموع الطبقة الثانية ‎(MR)‏ ‎YE AY‏ مادة عقار نوفارتيس ‎-1١ You‏ [( "هيدروكسى = ‎١‏ أدامانت-١-يل‏ ‎sid‏ -أستيل]- بيروليدين-(:) "كربو نيتريل بوليمر إطلاق ‎we Ph.Bur.
Nf‏ هيدروكسى ‎٠١٠580‏ ‏مضبط بروبيل-مثيل ‎Gs sll‏ التبللور ‎K100M‏ ‏مادة تعبثفة ‎Hell YY.
Ph.Eur.
Nf‏ دقيسق ‎٠.3 ١‏ القرص التبللور ‎PH102‏ : مادة تعبنة | ‎Nf‏ وعم 7 لاكتوز عوماعمل | ‎٠١77‏ ‏القرص 7 لا مائى القرص ماغنسيوم ‎mw el‏ تتنوع كمية ١-[(7-هيدروكسى-أدامانت-١-يل‏ أمينو - أستيل]-بيروليدين- (7)5 كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-‏
‏فى كل طبقة لتقديم شكل معدل إطلاق ملائم‎ HPMC K100M ‏و‎ DS 2(S)-carbonitrile ‏مج (طبقة إطلاق فورى) وتتتنوع كمية‎ ٠٠ ‏مج إلى‎ YO ‏من‎ DS ‏يتتسوع‎ Ja . ‏إلى 140 (طبقة إطلاق معدل)‎ 775 HPMC K100M ‏إلى 7760 مع أو‎ (HPMC ‏ويختزل متغير الإطلاق البطئ المنفجر الآخر (تركيز‎ ‏و 4-؟ ولا يكون لهذا‎ YA ‏بدون إندماج دحراج إسطوانى كما هو موضح فى الجدول‎ oo ‏جودة تدفق‎ 1210014 HPMC ‏من‎ 77٠0 ‏التغيير تأثير على شكل التحلل ورغم ذلك يعرض‎ ‏أدنى؛ 1 و 037 لكل من إندماج غير الدحراج الإسطوانى ومادة الإندماج للدحراج‎ ‏وتلاحظ التغشية أثتاء‎ 1610011 HPMC ‏الإسطوانى بالترتيب وعندما المقارنة — + 74 من‎
K100M HPMC ‏الإنضغاط — + 77 من‎
Y-A ‏جدول‎ ٠
HPMC ‏من‎ 77 + —s ‏مج من وحدة شكل الجرعة‎ ٠٠١ ‏تركيبة لكل‎ ‏جرام من القرص‎ ٠ ‏-كربوتنيتريل‎ ‏متغير/ رقم أساسى‎ INA ‏شكل/ حجم/ لون/ طابع‎ : 11mm FFBE ‏أبيض إلى أبيض حاللك (حلقى)‎ ‏بيانى أحادى وحدة (مج)‎ ١5650787 | -ىسكورديه-١‎ Yoo ‏مادة العقار نوفارتيس‎
Y—[-¥ لي-١-تنامادأ‎ ‏أمينو -أستيل]-‎ 0 ‏بيروليدين‎ ‏"-كربو نيتريل‎ arya | ‏سيللوز دقيق‎ ٠١ Ph.Eur. Nf A Senda a
PH102 ‏للقرص التبللور‎
١7٠ ٠١١87 | cactose ‏لاكتوز‎ oA ‏روم‎ Nf | ‏مادة تعبنة‎ ‏لا مائى‎ DT ‏للقرص‎ ‎٠١1980 | ‏هيدروكسى‎ ٠١١١ ‏عينم‎ Nf | ‏بوليمر إطلاق‎
Je das ‏مضبط‎ ‎sl ‎K100LVP ‏للقرص ماغنسيوم‎ ‏وه الم ا ا‎
HPMC ‏مج من وحدة شكل الجرعة ب-٠ 7 من‎ ٠ JAS iY = ‏جدول‎ ‏جرام من القرص‎ ٠ ‏-كربونتيتريل‎ ‏متغير/ رقم أساسى‎ INA ‏شكل/ حجم/ لون/ طابع‎ : 17x 6.7mm ‏إلى أبيض حالك/ بيضاوى‎ ad ‏تركيبة لكل مكون مادة كروية رقم‎ aay ‏الوظيفة إختبار‎ ‏بيانى أحادى وحدة (مج)‎ ١65087 | -ىسكورديه-١‎ Vou ‏مادة العقار نوفارتيس‎ \—[-¥ لي-١-تنامادأ‎ ‏أمينو -أستيل]-‎ ‏بيروليدين-(5)‎ ‏"-كربو نيتريل‎
Vary | ‏سيللوز دقيق‎ YA Ph.Eur. Nf ‏مادة تعبنة‎ 111102 ‏للقرص التبللور‎ ٠١87 | ‏لاكتوز عوماعمل‎ Y¢ Ph.Eur. Nf ‏مادة تعبئة‎ ‏للقرص لا مائى‎
بوليمر ‎٠8١١0 phBur, Nf | SH‏ هيدروكسسى | ‎٠٠١٠580‏ ‏مضبط بروبيل-مثيل سيللوز ‎K100M‏ ‎fil‏ ‏للقرص ماغنسيوم جدول ١٠-7:-تركيبة‏ لكل ‎٠٠١‏ مج من وحدة شكل الجرعة لشكل إطلاق ‎hay‏ يحتوى على 7560 من ‎K100M HPMC‏ ‎-١‏ [("-هيدروكسى- أدمانت-١-يل‏ أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5) " : أسم المنتج -كربوننيتريل ‎٠‏ جرام من القرص أبيض إلى أبيض ‎ells‏ /شكل/ حجم/ لون/ طابع الوظيفة إختبار رسم | تركيبة لكل مكون مادة كروية رقم بيانى أحادى وحدة (مج) مادة العقار نوفارتيس ‎١٠6587 | -ىسكورديه-١ Yoo‏ ‎١-]+‏ ‏أدامانت-١-يل‏ ‏أمينو -أستيل]- بيروليدين-(8) "-كربو نيتريل مادة تعبفسة ‎Yeu Ph.Eur.
Nf‏ سيللوز دقيق | ‎٠١١217‏ ‏للقرص التبللور 11102 مادة تعبنة | ‎YY Ph Eur, Nf‏ لاكتوز ‎٠١١787 | lactose‏ للقرص ‎DT‏ لا مائى بوليمر ‎"Yel phBurNf| SH‏ هيدروكسى ‎٠5980‏ ‏مضبط بروبيل-مثيل سيللوز ‎K100M‏
‎١/7 -‏ للقرص | ماغنسيوم اسن سن الس سنا ل إختيار تركيبات لتحضير المتغيرات الطبية تختار الأربعة تركيبات من التقدير الطبى (المعملى) المشتمل على كلا من الأنواع لأشكال معدل الإنطلاق (بطئ وسريع) عند قوتين للجرعة ‎100mg)‏ و ‎(200mg‏ وتكون حجم المجموعة ؛ آلاف قرص (أو 3.1 كجم) و يتطلب الإنضغاط السابق لتحقيق شروط الصلابة و/ أو سهولة التفتت. كما هو موضح فى الجدول ‎7-١‏ و ١٠-؟‏ والتركيبة السريعة المحتوى على ‎17٠‏ ‏من ‎K100 HPMC LVP‏ كما هو موضح فى الجداول ١-7و ‎Y—f‏ ‏جدول ‎7-١١‏ ملخص المجموعة الطبية: 20020081 د مج ‎AEUS20020083‏ | 3768660.003 جدول ‎٠ HPMCK100M%40‏ ابطئ انا ‎i ed‏ 0 | 3768652.001 | جم | ‎٠٠١ | HPMCKI00LVP20%‏ ا سريع مم ‎ene ren‏ ‎Y—¢‏ مج منطق التركيبة ويكون ١-[(7”-هيدروكسى-‏ أدمانت-١-يل‏ أمينو-أُستيل]-بيروليدين-(8)؟"- ‎Ve‏ كربونيترريسل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-‏ ‎DS carbonitrile‏ ذائب جدا بالماء (حتى ‎(Ja fae) YO‏ وإذا يتطلب بوليمرات يمكن أن تمثل حواجز إنتشار جوهرية لإختزال قوى فى تحلل العقار و الإنتشار. ومرة باليوم ويتطلب شكل الجرعة ‎MR‏ مستوى هام لحمل البوليمر لإنتشار عقار متدهور و تتطور تركيبة أحادة الصخرة ‎Jil‏ مخاطرة لضخ الجرعة وتخفيف تكنولوجيات ‎Yyay‏
- ١9/40 ‏الغطاء فى مصلحة تركيبة قالب وبعد الدراسات المكثفة على الإندماج؛ القدرة لتخلف‎ ‏الإنتشار و القبول التنظيمى لمقدم الطلب الذى يضيق إختيار بوليمر مثيل-هيدروكسى‎ .hydroxypropyl methyl ‏بروبيل‎ ‏إكتشافات طبية وعظمى أثناء تطوير التركيبة:-‎
° ويكون السواغ الطبى بوليمر إطلاق مضبط؛ ‎HPMC‏ كدرجة ‎KI00M‏ و ‎cL‏ ‏تطوير ‎CSF‏ ويقدر إطلاق مضبط؛ متنوع منفردا أو فى التركيبة من ‎af‏ تحقيق شكل إطلاق مطلوب. 110140؛ درجة ‎KI0OM‏ يوفر أفضل مواعمة لشكل الإطلاق المطلوب وتختار التركيبة البطيئة بعد التقدير فى الإنسان (دراسة 2214 ‎CLAE237‏ ي ‎Apr‏ ‎(٠. 30‏
‎Ve‏ كما ذكر سابقا يستخدم الإنضغاط السابق أثناء تحضير المجموعة الطبية وتجبرى التجارب لتقدير ‎AT‏ لتركيبة ‎CSF‏ والحاجة للإنضغاط السابق ويكون شكل الإنضغاط لتركيبة ‎CSF‏ المحتوى على 7460 110140 فى الأشكال ‎oY‏ ‏ويمكن تحسين البيانات التى تؤكد شكل الإنضغاط وسهولة التفتت بإنضغاط سابق وتتم الدراسات الإضافية لتحسين شكل الإنضغاط ولتجنب إستخدام إنضغاط سابق. كما هو موضح فى الشكل © ويقدر ‎77٠١‏ من 1210031 ‎HPMC‏ لتحسين شكل إنضغاط ويقدر تأثير لزمن التوقف فى ذات الوقت بسرعات ‎pe‏ ؟ لفة بالدقيقة إلى ‎Av‏ لفة بالدقيقة. وقد حدد أنه يمكن تحقيق تحسين فى شكل الإنضغاط بإستخدام إندماج دحراج أسطوانى وكما هو موضح فى الأشكال 76 و ‎١7‏ يوضح فيتزباتريك (شيلسوناتور ©؛ نموذج ‎(R220 ٠‏ مع حليط مسحوق مؤقت بدون إضافة ستيارات ماغتنسيوم ‎magnesium stearate‏ عند قوى الإندماج المتزايدة. كما هو موضح فى الأشكال ‎A‏ و 9 يدرس تأثير إندماج دحراج إسطوانى على شكل التحلل — + 75 من 1101401610034 ويقارن بشكل التحلل لمجموعة طبية ويستنتج أن الإندماج للدحراج الأسطوانى للتأثير على شكل التحلل. ‎Yo‏ وتقاس عملية الإندماج للدحراج الأسطواني ل ‎5٠‏ ملم من مندمج لدحراج أسطواني بيبكسى باستخدام علاقة خطية تتطور ‎٠٠‏ ملم لمندمج دحراج إسطواني
5لا - فيتزباتريك (فى وحدات ‎cib/in‏ نموذج ‎(IR520‏ و١9‏ ملم من بيبكسى (في وحدات كيلونيوتن) مندمج دحراج إسطواني. كما هو موضح فى الأشكال ‎٠١‏ و ‎١١‏ يدرس تأثير قوى الإندماج المتزايدة
ويستنتج أن العملية قابلة للقياس لمندمج دحراج أسطوانى بيبكسى و لا تتأثر صلابة القرص ‎٠‏ - بقوى إندماج دحراج إسطواني المتزايدة ‎”٠-١"(‏ كيلونيوتن) وسرعة التدوير لمندمج
الدحراج الإسطوانى.
نظرة كلية لتركيبات تتضمن ‎CSF‏ فى الدراسات الطبية راجع الجزء 8:التركيبة و
المتغيرات البديلة
©-عملية التحضير: -
‎١‏ تحضر كل المتغيرات كما هو مفصل فى خريطة تدفق العملية فى الشكل ‎١‏ ما عدا المتغيرات بدون إندماج الدحراج ‎J shal)‏ ويستخدم حجم المجموعة حتى ‎١١‏ حجم وتستخدم مادة العقار من مجموعات 5 لمت 77734 لكل المجموعات المحضرة. وصف وتقدير العمليات المختبرة
‎ve‏ ويقدر تأثير الإندماج للدحراج الإسطوانى — 1% و 740 من ‎HPMC‏ ويستخدم إندماج دحراج إسطوانى لتكثيف خليط المسحوق قبل الإنضغاط وتأثير فيتزباتريك (كليسوناتور ©؛ النموذج؛ 18220) مدمج دحراج إسطوانى عند قوى الإنضغاط من ‎٠00‏ ‏إلى ‎٠١‏ آلاف ‎To/in‏ على خليط مسحوق يحتوى على 17460 من ‎HPMC‏ وتوضح فى الأشكال ١١و ‎AY‏
‎Ye‏ وتؤدى البيانات المشار إليها بقوى إندماج الحراج الإسطوانى المتزايد إلى نقصان فى صلابة القرص ‎LS‏ هو موضح فى الشكل ‎VE‏ و أقراص منتجة لقوى الإندماج للدحراج الإسطوانى أكبر من © آلاف ‎ibin‏ (أو ‎£7.V0‏ كياونيوتن) بشكل إنضغاط ‎Tul‏ من ‎CSF‏
‎٠‏ بدون إندماج دحراج إسطوانى أو ما قبل الإنضغاط ويتضح تأثير الإندماج للدحراج الإسطوانى على سهولة ‎coil)‏ للقرص فى ‎NESEY‏ ‎ve‏ معايير الجزء الأساسى ومنطق لعملية نهائية:- ‎Yyay‏
لا وتعتمد المعايير الأساسية للعملية النهائية على شكل التحلل حيث تتم دراسة ‎[PK‏ ‏أمان داخل النسيج الحى بإستخدام ‎You‏ مج و ‎٠‏ مجح من الأقراص ويتطلب تركيبة تحتوى على 7460 من ‎K100M‏ 110140 ويضاف إندماج لدحراج إسطوانى إلى العملية لتحسين شكل الإنضغاط وكما هو موضح فى الأشكال ‎١١7‏ و ‎AA‏ ‏ولا يختلف شكل التحلل لمادة مضغوطة لدحراجج أسطوانى عن شكل التحلل ‎CSF‏ ‏و تحث وزارة الصحة اليابانية + مج/ كج كحد تناول يومى لل 1610034 110140 ولم يتوقع أن حدود التناول اليومى تكون عقبة تنظيمية ل١-[(*-هيدروكسى-‏ أدمانت-١-يل‏ ‎sud‏ -أستيل]-بيروليدين-(5) ؟ كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-‏ ‎.MF acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ ‎Ve‏ وتكون الخواص الفيزيائية لمخاليط مسحوق متنوعة موضحة في الجداول ‎YY‏ 9 ‎١7‏ ‏الجدول ١١-7:-خواص‏ فيزيائية لمخلوط مسحوق مندمج دحراج أسطوائى (فيتزباتريك). ‎Sample © Roller Compaction Force - Powder Flow Quality Bulk Density/Tap‏ ‎[calculated KN] (Sotax) Density‏ (مالطا) ‎ey‏ ‎TRD-1926-78 NA 0.38 0.38/0.576‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1971-53 NA 0.33 0.38/0.66‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1971-55 NA 0.36 0.36/ 0.59‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1926-79 NA 0.21 0.385/ 0.60‏ ‎HPMC‏ 30% ‎TRD-1926-79 1.000 [8.75] 0.37 0.432/ 0.645‏ ‎HPMC‏ 30% ‎TRD-1926-01 500 [4.37] 0.25 0.398/ 0.588‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1926-78 1.000 [8.75] 0.49 0.448 0.652‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1926-01 1.500 [13.1] 0.53 0.448/ 0.666‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1771-123B 5,000 {43.75] 0.76 0.526 4‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1771-123C 10,000 [87 5] ND (not tabletable) 0.566/0.732‏ ‎HPMC‏ 40% ‎Avice! PH102 NA 0.64 0.29/ 0.35‏ ‎Diovan 80mg 0.43‏ ‎(Batch‏ ‎X2280799)‏ ‎ref. good flow on‏ اس الات ااا 0 ‎_Fetteinsten‏
الأ جدول ‎٠-١‏ :-خو اص فيزيائية لخليط مسحوق مندمج لدحر اج إسطو انى (بيبكسى ‎Sample Roller Compaction Roll Speed Powder Bulk Density/Tap‏ ‎Force (Kn) (rpm) Flow Quality Density‏ ‎lcalculatedloinl (Sotax) {g/ml} 0‏ ا ‎TRD-1926-78 NA NA 0.38 0.38/0.576‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1871-53 NA NA 0.33 0.38/0.66‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1971-55 NA NA 0.36 0.36/ 0.59‏ ‎HPMC‏ 40% ‎TRD-1971- 13 [1500 1biin] 4 0.25 0.398/ 0.588‏ ‎53C 40%‏ ‎HPMC‏ ‎TRD-1971- 22 [2500 Ib/in] 4 0.49 0.448/ 0.652‏ ‎53A 40%‏ ‎HPMC‏ ‎TRD-1971- 31 [3500 ib/in] 4 0.53 0.448/ 0.666‏ 40% 5382 ‎HPMC‏ ‎TRD-1971- 13 4 0.76 0.526 4‏ ‎55A 40%‏ ‎HPMC‏ ‎TRD-1971- 13 6 ND (not 0.566/0.732‏ ‎55B 40% tabletable}‏ ‎HPMC‏ ‎TRD-1971- 13 8‏ ‎55C 40%‏ ‎HPMC‏ ‎NA 0.64 029/035‏ خلا ‎Avicel PH102‏ ‎Diovan 80mg 0.43‏ ‎{Batch‏ ‎X2280799)‏ ‎ref. good flow‏ ‎on Fette in‏ إختياره لحجم شاشة كوسائل لضبط حجم الجسم وتقدر أيضا اثناء ‎FMI‏ مرحلة ال ‎LAb‏ ‏الأداة المستخدمة © جدول ‎VE-Y‏ أداة العملية ‎Yyay‏
ملا ‎LB‏ بول: 101 251 401 خلاط بين فرويت طاحونة التذبذب فيتزباتريك؛ كيلسوناتور 18,220 مدمج الدحراج الإسطوانى إعلام بيتا مانستى 16518 ضغط القرص التعليق على قوة و طاقة التدريج العلوى العملية النهائية جدول ‎Y—\o‏ ملخص ‎Yeo ) PC‏ مج من ‎١‏ -[(7"-هيدروكسى- أدمانت- ‎J ١‏ أمينو- أستيل]-بيروليدين-(5) كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-‏ ‎MR pyrrolidine-2(S)-carbonitrile | ٠‏ محتوى على 7460 من ‎HPMC‏ مع إندماج الدحراج الإسطوانى )£100 مج من وزن القرص ‎11mm‏ من ‎(FFBE‏ . ‎%Friability‏ ا ‎Sample 0 Thickness (mm) Hardness (Kp)‏ ‎[(100dwops)‏ ااا ااا ااا ةط ~~ ‎TRD-1926-78 3985-372 40 rpm: 11.5-13.2 40 rpm: > 5‏ ‎RC (FP) 60 rpm: 9.76 - 12.69 60 rpm; > 5‏ علطا 1.000 ‎rpm: 9.76 - 12.84 80 rom: > 5‏ 80 ‎TRD-1771-123A 4.07 —3.68 40 rpm: 8 — 18.3 40 rpm: < 0.5‏ ‎RC (FP)‏ مالا 1,000 ‎TRD-1926-01A 40-381 40 rpm: 9.3 -14.8 40 rpm: 0.1‏ ‎Ib/in RC (FP)‏ 500 ‎TRD-1926-01B 402-366 40 rpm: 7.6 — 19.9 40 rpm: 0.1‏ ‎Ib/in RC (FP)‏ 1,500 ‎TRD-1771-31 413-394 40 rom 51-775 40 rpm: 6.3,‏ ‎capping‏ لاا الا ا ل ~~ ‎NetRC‏ ‏جدول ‎:7-١١‏ ملخص من ‎١5١‏ مج ‎IPC‏ (١-[(7"-هيدروكسى-‏ أدمانت-١-يل‏ أمينو- أستيل]-بيروليدين-(5) ؟ كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-‏ ‎MF pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ١‏ يحتوى على ‎٠‏ من ‎HPMC‏ مع إندماج دحراج إسطوانى ‎٠٠١(‏ مج من وزن القرص» ‎17x6.7mm‏ بيضاوى.
9لا - ‎‘sample Thickness (mm) Hardness (Kp) ~~ %Friabilty‏ ‎...__WC2842mm = (i00drops)‏ ‎TRD-1926-78 40 rpm: 65 -86.08 40 rpm: 17.5-25.9 40 rpm: > 2‏ ‎Ibfin RC (FP) 60 rpm: 6.4 - 3 60 rpm: 155-248 60 rpm: > 2‏ 1,000 ‎rpm: 6.6 — 6.07 80 rpm 112-244 80 rpm: > 2‏ 80 ‎TRD-1771-123A 64-584 40 rpm: 12.3 - 30.4 40 rpm: > 5‏ ‎Ib/in RC (FP)‏ 1,000 ‎TRD-1926-01A 6.56 - 9 40 rpm: 14.6 30.3 40 rpm: 0.5 1‏ ‎Ibfin RC (FP) tablet capped‏ 500 ‎at 20Kn‏ ‎TRD-1926-01B 55-4 40 rpm: 13.9 -- 2 40 rpm: 0.25‏ ‎Ib/in RC (FP)‏ 1.500 ‎TRD-1771-33 6.59 ~ 5.97 40 rpm: 18.3 -27.2 40 rpm: 0.6.‏ ‎Not RC lamination at‏ ‎ee 20Kn‏ _ ا —_— _ مسحوق مجمع محسن إندماج الدحراج لإسطوانى وشكل ‎ola‏ بدون إستخد أم الإنضغاط السابق وتتراوح الصلابة من ‎Ye‏ كيلوباسكال إلى ‎YY‏ كيلوباسكال و ‎١١‏ ‏كيلوباسكال إلى 18 كيلوباسكال ل١٠٠‏ مج و ‎١٠١‏ مج من الأقراص بالترتيب . َ ويلاحظ التصفح (الترقق) عند قوى الإنضغاط أكبر من ‎VA‏ كيلونيوتن ل ‎Vou‏ ‏مج من القرص ولا تظهر التركيبة بأنها حساسة لزمن التوقف وتبداً فعاليات مرحلة ‎Tab‏ ‏1 معلقة تأكيد شكل قرص ‎FMI‏ وحجم ‎١5١‏ مج من القوة. بحوث تحليلية لإختبارات التوتر (الضغط) للمتغيرات: أ-تفصيل الطرق التحليلية ‎١‏ التقدير (البحث) و المواد المرتبطة: ويتم تقدير ١-[(7-هيدروكسى-أدمانت-١-يل‏ أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5)؟ كربونيترريب__ل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-‏ ‎carbonitrile‏ وكمية منتجات التحليل ل ‎١‏ -[(؟ -هيدروكسى -أدمانت ‎JY‏ أمينو -أستيل] - بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-‏ ‎2(S)-carbonitrile | ١٠‏ بطريقة ‎HPLC‏ لدرجة الميل ‎[AM 5400123 (AS6105)]‏ وتستخلص العينة بميثانول وتخفف للتركيز الأسلسى بإستخدام 19 ‎٠١‏ ميثانول/ أسيتو نيتريل ثم تعالج بالكروماتوجرافى بإستخدام طريقة ‎HPLC‏ للحالة المنعكسة مع الكشف ‎UV‏ (بالأشعة تحت البنفسجية) عند ‎.210nm‏ ‏إطلاق العقار :- ‎Yyay‏
SA
‏-أستيل]-بيروليدين-‎ sid لي-١-تنامدأ-ىسكورديه-*[[-١ ‏يحدد الإنحلال ل‎ 1-[(3-Hydroxy-adamant- 1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)- ‏؟* كربونيتريل‎ 5) ‏-[(7"-هيدروكسى - أدمانت- ١-يل أمينو-‎ ١ ‏مج من أقراص‎ ٠٠١ ‏من ستة‎ carbonitrile 1-[(3-Hydroxy-adamant- 1-ylamino)-acetyl}- ‏أستيل]-بيروليدين -(5)؟ كربونيتريل‎ ‏بظروف الإختبار المفصلة فى الجدول ١-؟ وتحلل العينات‎ pyrrolidine-2(S)-carbonitrile | ٠ (AS6105)] ‏لحالة إنعكاس أيسوكراتيك (متساوية)‎ HPLC ‏المتحصل عليها بإستخدام طريقة‎ .2010nm ‏عند‎ UV ‏مع الكشف‎ [AM 501615 ‏ب-نتائج تحليلية:-‎ ‏نظام ثبات‎ ‏على الثبات‎ CSF ‏وتوضح التركيبات البطيئة و السريعة للمجموعات الفنية و الطبية‎ ١ ‏مج‎ ٠٠١ MF ‏شهر ويتضح الثبات للمجموعات الفنية لمتغيرات‎ ١١ ‏ويلاحظ الثبات حتى‎
XY ‏مج من المساوى فى النظام الجدول‎ ١5٠١ ‏و‎ ‎TRD-1926- ‏مج من‎ ٠٠١ ‏ظروف تخزين-ثبات المنتج العقارى ومجموعة فترات الإختبار‎ ‏ع1 من مادة تعمل‎ «CR ‏كبسولة‎ (HDPE ‏مج من 7180-1926-0788 [التعبئة‎ ١٠٠١ ‏ه078 و‎ ‏كعامل مجفف.‎ Vo 5°C [Y¢] 25°C/ 60% RH 3,6,9,12,24 30°C/65%RH [v1.3]. 181 ١ 40°C/75%RH 1.5,3,6 ‏إختبار إختيارى‎ ‏نتائج الثبات‎
TRD-0739-0113 ‏الجدول “*-3:-ملخص الثبات لت١٠٠ مج من الأقراص»‎
ام - ب ص كد ‎Q 0 5‏ 5 = بص ‎A‏ )1 م 9 ‎cg‏ ‎S o 3‏ 7 8| = 2 2 ‎x a A n‏ ‎I I 1‏ ‎wg‏ © © حب © يي جح © مهب © 5ا 5-5 5 د ‎sn‏ 5 ‎oz‏ =< = ‎O00 00000000 OOP‏ ‎C0 0 © © © 0 © © © 9 © "8‏ 3 3 33333333333 ‎TTT,‏ ا ا 2 2 2 2 2 © 2 ‎TT‏ ‎D DIY‏ ©؟؛ © © © © © © © ® ® ذا © © © © © © © ”© © © م هه © ‎o‏ ‏تب — ل له هه هل له — — — — ححا هم اي هه ه و هه هه ه جو ةج هه ‎OOO‏ ‏ات نم <- ت نم م ‎200K‏ هه يام وه ده حي م م م ل ‎dD‏ ص يذ ‎o‏ ‎wc‏ ‎C0 00000000 AAR‏ ا با ‎WKN DRL soo‏ انا نب 6 © نم ل د ه 0 © ‎Oo 53‏ ٍ = ‎o‏ ‏& ‎AOD OA AIR ©‏ هه هه ه ه ‎OO‏ ‎cooooo loool Lin 5‏ ‎a‏ يا ا © ‎GaGa QO an‏ ‎Ola oo‏ تا 0 .= = ‎o 0‏
3 قداج + مالم ام دم ‎OC AOA‏ 3 5 ا صا ا دا يا ا ما ته ب ‎Do‏ ‎a‏ = 030000000 يح بم جح ‎D0 00000 a‏ © 0 م —- - 7 دج ون الله 2 2 2 اج جح << << جح < جح م ‎RIC‏ 0 نا 0 0 0 0 0 0 تن تن ‎ph‏ ‏3“ = 5 ‎nx‏ ‎AA AA AAA AAA ANOS‏ ست 2 ها | ] ا م م حم حم اج حم حم اخ اح اح 5 قدا تن ‎OOOO‏ 0 0 ب تا 0 ت ‎wx‏ 0000000000 ته م ‎AA A A A A AAA ANANTH‏ سب ‎ad‏ لحم لحم لحم الحم م لحم لحم الحم ‎-r‏ ‏3 2 |00 تن تن 0 © © © 0 © 0 تت ل 0 0 ‎Oo‏ 0 تا لا © ‎O00‏ 0 لا ' ‎١‏ كث تا ت© تت تي ته © هت 6ه هه ب © ‎OO a a a‏ خا كم صم جا ‎WW‏ ص ىن © ها سا ‎ND‏ ناما تثب تن تم © 2 22 ١ن‏ ب دح بم ات بم دم ا ب تم بح بسب 3 )ا نا نحم 3م نم نح ذا ‎WNW‏ ‏8 اب ‎WO NNO ONO = Nh‏ ‎NE‏ © © << © د فض ‎OO WON‏ 2 - ‎oD‏
‎AY -‏ - ‎NT‏ = لم يختبر؛ حلقى = أميدين حلقى؛ ديكتو - ثنائى كيتو بيبرازين؛ ‎LOQ‏ = 7.0.05 من حلقى؛ ديكتو و أميد؛ 0.06 / ١-[("-هيدروكسى-‏ أدمانت-١-يل‏ أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5) ؟ كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-‏ ‎acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ من ستة ‎٠‏ مجمن أقراص ‎١‏ -[(؟- ° هيدروكسى- أدمانت-١-يل‏ أمينو -أستيل]-بيروليدين -(5) ؟ كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-‏ ‎ND 7 0.02 = LOD ¢adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ = الجدول ؛-7:-ملخص عن بيانات التحليل ل ‎٠٠١‏ مج من الأقراص» ‎TRD-0739-0113‏ ‏نسبة مطلقة ‎VE‏ ساعة ‎١8‏ ساعة ‎١١‏ ساعة ‎Adela ٠١‏ ساعات ١ساعات‏ ؛ساعات ؟ ساعة ‎١‏ ساعة 0.5 ساعة زمن حالات ‎VeE ١‏ ذا كنا كنا فح ‎AY‏ حم ات ‎YF‏ أساس ‎60%RH‏ ‎3M 250C/60% RH NT‏ ‎6M NT‏ ‎9M NT‏ ‎12M NT‏ ‎30°C/60%RH 3M NT‏ ‎6M NT‏ ‎9M NT‏ ‎12M 24 ov ¢ Yeo‏ ‎400C/755RH 6W NT‏ ‎iM YY YA ov A¢ aA YeoV YoY Vt ٠ ٠١١‏ ‎١ -‏ ال 406{ — لاه — ‎6M ٠‏ ‎NT‏ = لم يختبر ‎٠‏ ملاحظة:-يختبر التحليل فقط عند الحالات المتعجلة حيث تمثل هذه أسواً ‎Ala‏ ‏جدول *©-*: ملخص عن الثبات ل١٠٠‏ مج من الأقراص» 1180-0739-0121
- 77 ْ ‎w nN‏ كح م" 5 2 5 3 3 5 ‎O O 0 I 3‏ جح 1 0 0 ا 3 ‎wm oo <Q 1 > >‏ 3 ‎x x S‏ ب : ‎H 2 2 2 ®‏ ‎I xT‏ 1 + ‎i‏ 5 { 2 ‎DL a OD WT | —4‏ مه ‎DL DP a‏ ? ‎١ 3‏ نج اذك اك > لا .> ‎lesser‏ ‎B ©‏ £ = 1 ! 2 >> أو ه هه ه هج هج جه هج م م ‎loo‏ ‎lilo 0 © 9 © © © © © 0 Q 3 Oo‏ } 3 33333332333 3 ا: ‎TT DTT 3‏ © © © 2 © تا ‎lle a a © © © © © © © © 8 =‏ ‎Fle 0 now © © © © © 7 2‏ 6 3 .© > ‎J !‏ ‎a o‏ خا جا جا لخ خا جا جد ‎a ca‏ داج ‎Qo! EN‏ 00000 هه هه هده ‎Slo‏ ‎OO AND LW >‏ نم كم ‎TINE‏ ‎a‏ ها م كن تم د ب © © د = ‎loo‏ ‏2 : ‎z‏ ‏3 | 3 قي ‎AA‏ © © © هه ه هه ‎Joo‏ ‎be‏ با ا ةي ه ده هه ه دا احج خا ما ته ‎Pr‏ ب ب 0 ل © © © ‎bh‏ مص ‎J hw‏ © 3 00 3 ‎I =]‏ 3 ‎J | a =‏ ‎i ® O‏ 3 { 3 1 ‎NA AA AT 2 3‏ كفا كفا لما لما ‎-lA A A‏ ‎OO « &‏ 0 0خ تي ا © تي © ت © ‎QO‏ 5 £ 6 00 *» » :© © 0000 00 ‎oa‏ > 3 يي | الغ ‎SOO AO A A AANA‏ ‎o‏ ا ا ا ‎co Dolor‏ ب ‎OQ OO OQ OO‏ © ى ‎Flo on OC‏ 3 لا 0 0 0 © © 0 3 = 2 2 © ©)<2 2 2 << جح ج جح ‎WAZ ZZ2Z2‏ م 9 الا لا نا ىا نا لا لا 0 لا © © اا 4 هته )2 جل" ا 7 7 2 7 كج قي هام لخ دحج جد دحج جد جح ‎lA A‏ ‎c‏ و ادا ا ا ا ا ا ا ا ا خا ا ا ذا 5 ذلاب ب ‎OOOO‏ ت 0 0 © ‎IDO‏ ‎١١‏ 0 تا © تا ته تث ‎OO ODL‏ 1 > بج 2 ات لم لم لم جم ‎SIA A AA AAA‏ ‎a c‏ هدام ا ا ا ا ا ا -ا - در جاو 5 3 قاد ث0 0000 تن 0 تن 0 بت تا ‎١‏ ا ث0 © تا 0 © 0 ته © اا ‎J‏ ‎DS‏ ‏مج ب © 0000 00000 ‎SO‏ ‏ب مه ني ‎Cc‏ هه ‎O00‏ = »= جح ها ساد ‎Ge Nh Oo 0‏ تي حا بي © م مس 2 ٍِ 2 4 3 ‎ZR‏ انب تم دم تب ب تم تم ب ‎NO‏ تم ‎flo‏ ‎OO = o‏ بي هه سمس © ٍ ب ‎DOW od‏ ‎NN 2 Wo ao wo @‏ £ 5
‎NT‏ = لم يختبرء حلقى = حلقى أميدين؛ يكتو:-ثنائى كيتو بيبرازين» ‎LOQ‏ = 0.05 / من حلقى؛ ديكتو و ‎cael‏ 70.06 ١-[(7"-هيدروكسى‏ - أدمانت-١-يل‏ أمينو-أسئيل]- بيروليدين-(5) كربونيتريل ‎1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-‏ ‎2(S)-carbonitrile‏ 1010-6 ‎I=ND‏ يكشف عنها الجدول 3-7:-ملخص بيانات التحليل ‎٠٠١(‏ مج من الاقراص» ‎TRD-07390121‏ ‎VE‏ ساعة ‎YA‏ ساعة ‎VY‏ ساعة ‎٠‏ ساعة ‎A‏ ساعات أ+ساعات ؛ساعات ‎١‏ ساعة ‎١‏ ساعة 0.5 ساعة زمن حالات 6 حم ‎To VY YA‏ 7ه 4# .¥ ‎YY 7١‏ أساس ‎25°C/60%RH‏ ‎3M NT‏ ‎6M NT‏ ‎OM NT‏ ‎12M NT‏ ‎30°C/ 60% RH 3M NT‏ ‎6M NT‏ ‎OM NT‏ ‎A4¢‏ — أ -— .1 -— ‎2M 13 —- YY‏ ‎40°C/75%RH 6W NT‏ ‎3M YY YY 3" £4 °4 7٠ vy AY AY AA‏ ‎YY - YY - —- — 8° -—‏ » كلد ‎6M‏ ‎NT‏ = لم يختبرء ملاحظة:-يختبر التحليل فقط عند الحالات المتعجلة حيث تمثل أسواً الجدول 7١-؟‏ ‎ve‏ مراجع لبيانات الثبات فى الجدول ‎YF‏ من خلال الجدول +-؟ ‎Yyay‏
- Ao _ 08 Assay ‏لاط‎ 6 Moisture Content Dissolution
Initial TRDO958/057 (XG) TRD0958/108 (XG) WS318431 6777 1 00958/057 (XG) TRD0958/108 (XG) NA 3M TRD0983/082 (XG) TRD0Y78/110 (MZ) WS20247 6M TRD1514/110 (XG) TRD1514/110 (XG) WS21349 aM TRD1645/128 (MZ} TRD1645/101 (MZ) NA 5 2M TRD1642/069 (JT) ~~ TRD1642/145(JT) 0 WS22591 ~~ الجدول ‎¥=A‏ ملخص الثبات ل ‎٠٠١‏ مج من الأقراص» ‎AEUS/2002-0080‏ ‎Yyay‏
‎aN FIO‏ بح فح — له الى ‎o =|8‏ 2 0 ‎OG © la‏ 5 = 2 2 2 و ‎oo 3‏ > = ‎Ss = 2 @‏ ‎I T‏ = ‎g2gng2gnge|3‏ 5 ‎=z 3‏ 2 = 0 <ر| © © © © < © و هج 00 ‎Oo‏ وه و | © © 9 ‎OQ 5 © 0 © © © Jo‏ 2 3 3 3 3 3 33 3 3 2 33 ته أل ا ‎TT‏ 2 8 ل 2 © 2 2 2 له | © © © © © © © © © © « © ‎wn wn wn 7 mw © nn wn nw © uv 0 3‏ © ‎o‏ ‏يم سسا ‎i‏ ك> ‎x‏ ك١‏ لخ ‎a‏ خا لج _— —- ‎ooo © © © © © © <<‏ هه بت ب ‎oO‏ ‎BN,‏ اخ اتح ‎=O‏ دنم ذم = اث تم © مب ها نه © ف << ‎NNO‏ ‏هما ‎coo ZZ ®‏ تم © © 0 تت © ‎oo‏ ‎O00 oo © Oy‏ 0 و 0ه ب 0 - 3 نا نح نح حل ل- © © & © © ~~ 5 0 ‎Oo 0 oo Z| 8‏ نا 00 تي تت © © © ‎OO‏ © ب تث ‎OOO O00 0 QQ‏ < نا تم ب تق 0 0 0 00 © = ‎~N‏ ‏= ‏ب ‎oO Z Z ZO OOoZ 22 2 ZZ RX‏ 2 نو انا ا نا © © © تت © نا 0 ‎UD‏ 0 ‎a‏ = نا نا نم ل 2 2 0 ٌ ب 0 ‎zr ZZzZZzZZ 2 zzz |x 3‏ © ‎UO <5 ©‏ 0 © نا نا ا 0 0 0 © © مي 535 0 نع 0 > ب ات ‎٠ 7 3‏ 5 226 9009© 0ه 0ه 0ه 0ه ههه و كك نو 0 نت تثب تي ‎O00‏ 0 © د بات ‎BOOKA Bob‏ << << ل" ‎Zz ooozoo ZOO Se‏ © ‎oo 0 ooo Ooo Oo © > 53‏ ‎ww 2493‏ نا 5 ‎WN‏ ى تح ‎un x‏ كد ‎ve ooo oO‏ تا يم © © ‎OO‏ © ‎OO oO OO a 8‏ خا خا ‎em Oem‏ كج ‎A‏ ‏نه ‎SSS Q‏ ثب << + 0 نم © © وى انم تم كلم نح نا نم تح كح تم نم مح تح ‎PO‏ ها ‎Ww‏ © ( <+ يا بحم © ‎OO‏ و0 م انم ل- تم © ‎A © NNN AES‏ م[ = = ‎o‏
- ‏كا‎ ‏كذ‎ Ww oO ‏و‎ ‎0 3 ‏ل‎ 0 w ‏ات‎ ‏ب‎ x 3S T 20
T
AH Wd a © OO Ww
ZT gs > EZ = 0 0 QO QQ 0 0 a 0 QO Oo © 0 O 3 3 3 33 3 3 2 TT. TT ® ‏©؟ © © © © هه‎ 07 ‏م"‎ 0 © Wn “7 w > «> ‏لمم الس الم له‎ > ‏تت‎ oO ‏تع ب‎ QO
N ‏الح ايد ها خا‎ DN ‏ثبب !- ضف سه‎ NN ND © ‏ه ه ه‎ © oo
I~ NN a = «> a OQ
QO OO ‏ب‎ ow ‏ها يىنى‎ 3; ‏هه‎ © oo © 00 ‏بت‎ oOo Oo © O oo OQ
NNO © ‏تت إ!-‎ ‏يج جح ه ه ههه ه‎ a 00 © o ‏نا‎ ‎- ‏رف‎ WO WwW = o ‏نم‎ ‎= ‎0 ‎oc zzz Zz << <3 oO 383 © 0 © 0 ‏ا‎ ©
OI ‏د‎ ‎0 ‎5 ‏ص‎ ‎O ‏هه‎ ooo ‏م ه © ه‎ ‏تح نع يع بت بت‎ oO + Ww bh WwW WO APH co ooo 2 OO oO oOo oo ‏لا‎ oo © © ON Nn I oO Oo Ooo oOo oo
DW NW ‏عدا امم‎ =
HOO NO NNR
‏نم تح كم كم كم تم مب‎ hh ‏تا ىت‎ © NO = a © © ‏تت‎ wv ON
- AAC ‏لم يختبرء حلقى = أميدين حلقى؛‎ = NT -١ ‏من‎ 7.0.06 cad ‏من الحلقى؛ ديكتو و‎ 7 0.05 = LOG ‏ديكتو:-ثنائى كيتو بيبرازين»‎ 1-])3- ‏أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل‎ لي-١-تنامدأ-ىسكورديه-"([‎ «LOD=0.02% <Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile die ‏لم يكشف‎ = ND °
AFUS/2002-0080 ‏الجدول 3-4“:-ملخص بيانات التحليل ل١٠٠ مج من الأقراص‎ ‏نسبة مطلقة‎ ‏ساعة‎ ١ ‏ساعات أ١ساعات ؛ساعات ؟ ساعة‎ A ‏ساعة‎ ٠١ ‏ساعة‎ VY ‏ساعة‎ YA ‏؛ ساعة‎ ‏ساعة زمن حالات‎ 5 0 Initial 4 37 55 79 0 99 101 101 100 ‏وو‎ ‎25°C/60%RH 3M NT 6M NT aM NT 12M NT 25°CI60%RH 3M NT (With cotton) 6M NT
SM NT
30"C/60%RH 3M NT cM NT aM 22 53 90 102 12M NT 40°C/75%RH BW NT 3M 23 54 92 101 aM #4 56 © 00 ‏ا ا‎ 4 ‏لم يختبر‎ = NT
Ula ‏ملاحظة:-يختبر التحليل فقط عند الحالات المتعجلة حيث تمثل أسوأً‎
AEUS/ 2002-0081 ‏مج من الأقراص»‎ V+ +d ‏ملخص بيانات الثبات‎ 7-٠١ ‏الجدول‎ -
Yyay
Ad. . on Ww = ‏تم‎ ro ‏وها + ى‎ 2 i 9 2 29 ‏قا ب‎ cg fg ‏؟؛‎ S13 = LQ. ‏ب‎ 2 82 5 5 . xX > = > >> 5
A A 9 ‏ند‎ x on . T IL = xX I )
Gh WR ‏يفي هد م هه ف ه‎ © Wa ‏باه مس © يه ح سمس © ي‎ ّ ‏دك لا > > > ا > 5 > لا -ج 2 2د تدا‎ > 3 32 + < 2 z 3 a0 O00 00 0000 Og 000020000] »
OG © 00 9 Q 0 9 9 9 © © 0 © 500 © © | 5 3 3 333333333333 3 3 3 3 3
TT VT 2 ‏2ا‎ DT 2 2 TTT T TD 2 2 2 od © © © © © © © © © © © OO © © © © © © ١ ‏له‎ ‏0ا.‎ © © © © | w nn © © © on Nn un |) wn wn ww vw = <Q “0 - ‏لكي كسب ها يد الجا لحم هنا سا خا لخ لخ لخ كا لخ لخ لخ‎ x «<« ‏بح ها‎
CO O00 0000000 ‏ب ب‎ oo aol,
Te dN NW ‏لا «لا حا نظا ها عد‎ Ow ‏ات ل كم حك‎ ‏ها مي ص ه د مب هه مه © ه‎ DO ‏حم باج ها‎ . -< ‏واج ه هه 00000 هه هه 5ه ده ده هال‎
AN ‏ت خخ‎ 220 OC O00 0000 0 © 9 oo Of yy
OWA wo © © © © © Luda NR 3 = i 9
O00 00 ‏تا تت 22 000 ث تا 0000 ب‎ Z| ‏بج‎ ‎loo oo DD ‏يي ه هه جح هه هه وه هج‎ Oo ‏ه‎ 0١ © ‏ا(‎ BR ‏ب‎ B&B BEBE ‏حدة ب نه‎ + OG®WWW ‏ها تا‎ 5 3 0 2 0 ‏ج <<دة د د<د هه هه 0ه 5ه‎ zZzZ < zZ| & ‏هه هه هه هه ب‎ Cc oOo ‏نا لا ب لا ل لا‎ oO ‏ني تت‎ 0 le WW ‏نا رن نت تح خا ذا د م‎ = = 0 a ‏ب‎ o = . — Q
Oz ZzZ02Z222Z2ZIZITZO0Z2ZZ ZZ Z 0 | 9 3 5 ‏نا لا نا بت نا نا لا 0 ل 0 نابت نا نا ب‎ NHC 8 3 S 0 © 9 25+ ‏ل‎ x Q ne a : ‏جح‎ ‎cCooo0o0LoonO0o0o000O0 ooo ١ ‏يده‎ ‏هه 2ه 2ه 52 2ه هك‎ 0000 00000 oa oo Ngoc © hE + +< ‏ىت + <دآ انم‎ << << << << << S HB» ‏3ك‎ ‏ال"‎ ‎OC 00 Z0 ‏هه ه جح هه ه تث جح ه ه‎ © eo oOo pe ‏تا‎ © oo ‏ت لا‎ oo ‏ب لا‎ ooo o Oo oO 2a ~N ‏ى‎ Nw ~N Oo» 0 bh & ~N ‏ص‎ Noob e443 2 ‏ل‎ 1 x 2
TE © O00 00 00 000 ‏تب ث ته ته‎ © oC © ١ | ad
BD ‏ها ند تخ تي د‎ 000000 sO oo © 28 ‏تي ص 0 ب + ب صا‎ © aD ND SSO i :
WN ‏بد بط لد قبط لا بد لبذ بد لظ بل بط نظا بط‎ NNN NFR ‏ب وه يي‎ ND ‏ص ص يني‎ © a0 hw DO N = ‏كن‎ | ©
WwW HRN ‏تن‎ + ONO ‏ها‎ DNDN HO GO| ny g
- 4 ‏م‎ ‏لم يختبرء حلقى = أميدين حلقى؛‎ = 1 -١ ‏من الحلقى؛ ديكتو و أميد؛ 0.06 / من‎ 70.05 = LOG ‏ديكتو:-ثنائى كيتو بيبرازين»‎ 1-])3- ‏[(*-هيدروكسى- أدمانت-١-يل أمينو -أستيل]-بيروليدين-(7)5 كربونيتريل‎ «LOD=0.02% <Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ‏م 110 - لم يكشف عنه.‎
AEUS/2002-0081 ‏جدول ١١-؟ ملخص عن البيانات التحليلية ل١٠٠ مج من الأقراص»‎ 30HDPE90
Percent released
Conditions - Time 05hr 1hr 2 hr 4hr 6hr 8 hr 10hr 127 18hr 24hr
Initial 13 21 33 49 61 70 77 83 94 98 25-0607680 30 NT 6M NT
SM NT
12M NT 25-0601680 380 NT (With cotton) 6M NT 9M NT 30°C/60%RH ~~ 3M NT 6M NT 9M 13 33 62 95 12M NT 40°CITS%RH ~~ 6W NT
M12 31 57 89 680 12 30 -.- E ‏لم يختبر‎ = NT ‏ملاحظة:-يختبر التحليل فقط عند الحالات‎ Ve
Ala ‏المتعجلة حيث تمثل أسواً‎
AEUS/2007.0082 ‏مج من الأقراص»‎ Yo +) ‏جدول ١١-3:-ملخص عن بيانات الثبات‎ ‏لم يختبر‎ = NT ‏ايف‎
= و بح ‎on w nN‏ » ‎oO Oo Sw on © 2 9‏ 7 ‎=n 0 OO = 3‏ = 0 0 ‎Lia‏ ب ‎Q 0 > Q‏ ! ~= 07 ص0 ‎~J 0 oO‏ 1 ‎o‏ 5 5 9 5 ٍ ‎o~ =‏ 2 = > 3 * ‎Sx 2 7‏ 2 2 ) ‎I TI = I TI‏ 3 ‎Lr‏ ‏2 ‎WOH‏ 00 في جح مس ج ف عه ب ‎WOO‏ ف ح- و ‎low‏ ‎gE EE 3‏ >5 > 2 > > > نا كك > > لا د > ءءء 2 < = < < 3 1 ‎oly‏ ه و ‎OOO Zoo‏ هه همه ‎oo‏ وه و هه ‎loo ooo‏ ها © 90 98 58 © © © © 9 © 5 5 25 5 5 5 ة 5ه قا ‎|v‏ 3 3 3 3 33333333 3 3 333 3 2113 8م 2 © 32 9 ‎eT TTT To‏ ا ب ‎TT‏ © © 2 ذا © © © © © ‎ODD‏ © © © © © © © © © © © ا ‎on wm © © © © © © nm nn nw en wn 0 nn nun wu 2‏ م ‎i‏ ‎y 0‏ © ) ‎J‏ ‏= ها — — ‎WH‏ ها هم ‎oo a A DQ a OW‏ © كج © ‎THO‏ ‏7 © © © © ب ب © © © © © © © 00 © © © 10 اث تت © ‎wow‏ © © مه ف © ص عا @ ين © كم ‎PT‏ ما ‎Flor‏ ‎woe‏ © ه ‎Ww fo]‏ ® جح ‎nN‏ : ~~ + 1 ‎ZR‏ © © © 0000000000 ته هه هه ‎POO‏ ‏دأ © ‎Qo‏ © تو تي تي تت © خ © ها خا نخد هد تم با ‎Rn Ko 3‏ م © © © ده © © 0 © < ته مض = ‎JOO‏ ‎a‏ 0 © 1 3 ) ١اك> ‎oo Oo‏ تت ‎oo0o0o0o‏ 0000 0000© تت تا - وه أ0 هه ‎Oo‏ ه ةي و ةه هه جو م و جو ه جو هه ه ‎Joo‏ ‏< نم تم نم ‎eS‏ © © © 0 © © © ى © ىد ىب ‎Yo‏ ‏23 ! > ‎A‏ ‎PICO 0000 ZO OZ ZOO ZZ ZZ Z Z| o‏ © © أن نا لا ن 0 0 ‎oo‏ ا ا ب ‎Do‏ بت ب ‎OO O00‏ 2 ‎Po Oa Dw wR wR = o‏ ٍ- ©“ 3 ‎ad 2‏ ) 2 : 9 و55 | ' ‎"oz zozzz0z22Z2022Z Z Zz Zz‏ 2 د تح ‎DO‏ 0 نا ا ب © © 0 ِ ا 0 0 ‎Oo‏ 0 جا ‎Ro 255 ©‏ تن ‎KX‏ ماج ‎١ x =‏ © 5 0 - ‎o‏ ) ‎c‏ ‎O00 000000000 OOO ope 8‏ مده ما ‎NHC eo‏ هو ‎oo‏ ه 00000000 ه هه هو هم ‎Lio‏ ‎POE REDGGE BS 5 BB J435‏ حل ما نا تب نا ‎|B‏ ‎x‏ ‏1 ! 1 ‎ZOO Zo oO =‏ ات تت ‎ZO Ooo ZO‏ 060 00 ‎dlo oc oo Do oo Uo ooo Oo Oo Oo oo > 5‏ 3 تن ®@ نم << ‎BRR‏ نم تج ‎BE‏ ذا © ‎Yo‏ ‎nx‏ 2 ‎Tr‏ ‏جم | ‎O00 00 00000000 ooo oO © ١6‏ يي يت تو ع خا لخد حا © خا خا جد خا 2 بم يم بم بن ىا < ‎Os ho © © © © 8‏ به ‎SS‏ ته تا © نم ىي ‎TON‏ ‏8 3 ٍِ ‎i‏ ‎gat‏ اتح تم نا بح ‎DNDN‏ نم نم نم نا تم تم ذا كم ‎Ji‏ ‏© أ ‎Aor‏ ها يي ص بت ‎NOON‏ ب- م ص خا اه نا ‎oH‏ © © © هب ناما © ‎WR‏ ص ىف ل خا 2 ‎lo‏ ‎c‏ ‏= ‎a‏
¢ la ‏لم يختبر حلقى = أميدين‎ = NT ‏من الحلقى؛ ديكتو و أميد؛ 0.06 من‎ 7 0.05 = LOG «(ppm ‏ديكتو:-ثنائى كيتو‎ 1-])3- ‏أمينو -أستيل]-بيروليدين-(7)5 كربونيتريل‎ لي-١-تنامدأ‎ -ىسكورديه-”([-١‎ «LOD=0.02% <Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile
Ade ‏لم يكشف‎ = ND °
AEUS/ 2002-0082 ‏مج من الأقراص»‎ Yo +) ‏ملخص عن بيانات التحليل‎ 7-١" ‏جدول‎ ‎7 Percent released
Conditions Time O05hr thr 2hr 4hr Gh 8 hr 10٠0# 12hr 18 hr 24 hr
Initial 24 36 52 73 86 93 98 99 99 97 3M NT 6M NT
SM NT
12M NT 25'CIB0%RH 30 NT 8M NT 9M NT 1200 NT 26°CIB0%RH 30 NT {With cotton) 6M NT "01 NT 30°C/80%RH ~~ 3M NT 6M NT av 23 51 84 99 12M NT 40"CI175%RH ‏للا‎ NT 3M 24 52 87 99 —_— 8M 25 BA ‏د 0 99 ل ا ا‎ ‏لم يختبر‎ = NT ‏ملاحظة:-يختبر التحليل فقط عند الحالات المتعجلة حيث تمثل أسوأ حالة‎
AEUS/2002-0083 ‏ملخص عن بيانات التحليل ل١٠٠ مج من الأقراص‎ :3-١ 4 ‏جدول‎ ٠
‎ay -‏ - = 00 تح تا — تب ‎nD‏ ‎Q < 328‏ 2 2 2 3 ; = 2 ? ‎Zs 3 08‏ ؟0 0 ؟ ‎ui > O28 oS =‏ ‎x 2 2 = 8‏ * ‎Oo oO 3‏ ~ 2 © ‎g x 0 wn‏ 70 7 ‎T x = I 1‏ 222582¢¥082808280828°3 = = ‎zz 2 2 = 3‏ ® © 2000 00000 00 و جو و ‎O00‏ و و .+ ‎OO O° +‏ )ا ‎OO 0 OO © — oO‏ تن © © تن ‎OO‏ 0ت ‎oO OO‏ ب © ‎oO‏ ‏© 3 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3333 3 3 ‎TL TVG TT © © |‏ ا © 2ك © 2 0 2 © © ‎T‏ ‏ا © © © << © © © © © © © © © © © © © ‎Od‏ ‎wm © © © © © © © wn nm wn un )©0 ww wn vv ww‏ = 0 ® تب كا خا جا يض ‎(DO‏ هك لخ لخ لخم كد جا ‎ad a =a‏ >+ هد ‎HD‏ ‎Ww QO OO bN‏ بيع ‎QQ Ww‏ © يا )أ نيا بي ب ب ب تيت ‎OO‏ 0 ىنات © 0 = يه © ىم 0000000 ‎wn © TOO‏ ‎~N ON LWW RO aN 0 - Or OO Ce ¢‏ ~ ‎C0 0000 06000000 oo ZZ © ZK‏ ‎Of‏ نا ا 0 ب و هه 200000 ‎RN =O‏ ‎N 3‏ نب ‎NOCHE‏ © ى © جد مب © ‎WH‏ ‏= ‏0 ‏يج ‎ZZ Z|‏ 2 00000 00000 0000© > الأ نا ‎O00‏ ي يي يدت دهت ت هته هه ‎OOO O00‏ ‎wh wwN ><‏ نع ‎WWW‏ ذا دن تا فم ثيبة تيم = يج اه ‎ZZ Z‏ حم حم 2ه ا 2ه ‎CO 0000 ZO ZZ‏ 9 انا ا نا نا نا ا ناآ ‎Oo‏ ا ا نا ب 0 هه © ‎CoO‏ ‏ا = ‎WW OWN No No‏ ١ل-‏ ‎mn‏ 0 2 ~ ~- ‎Ww‏ ‎o‏ ‎CzzozzzzzzzOozzz >< < < '| 0335©‏ اج ج دب نا نا 0ن نا نا نا 0 نا نا لا نا لا ل نا بت لا نا ب = 943 2 نح تبح تح = ‎١ 5 oo‏ = 6 ‎oa‏ ‏5 كج 5-55 © ‎Oo‏ © 0000000000000 00 ‎ooo NHC‏ 00000 0ه جه هه د ‎OOOO‏ -ه هه ‎KB dos @‏ << حي ل نا ‎OO EKEEDBRDBPBROS BIER‏ 2 ‎i x‏ جح ود << ‎ooo © oo‏ تث تع ‎O00 ZOO ZO‏ تي تن = يج ‎oo Oooo oo‏ هه 0 هه هه هت 0ن هه ه ‎CO‏ ‎Le 2 5‏ ب اخ ‎OO ww‏ تيم + ‎BR‏ تب << 0 © © ‎bb‏ © ‎x‏ ]1 يج ا ‎oo ١‏ تث © ‎O00 O00 Oo O00 Co Oooo‏ ب ‎oOo‏ ةك 00000 هه هه تي © خا جد ‎2a‏ د بض 8 © © © © © © © جين ص ل © 0 © حا مص © ‎Ah‏ ‏ب ‎NR‏ نم لم نم نم تح فم تح كم فم نا تم تم كم ثم تم تبح ب ‎O w|O‏ <ة ب ‎WO‏ « ى ةي ‎“A BN NOOO MOO‏ ‎On‏ حخ © د نم © © © © ©0 ‎ND‏ تم (- خا ‎AN BR‏
S44.
A ‏أميدين‎ = ila. Sa ‏لم‎ = NT -*([ ‏من الحلقى؛ ديكتو و أميد؛ 0.06 / من‎ 7 0.05 = LOG ‏ديكتو:-ثنائى كيتو بيبرازين»‎ 1-[(3-Hydroxy- ‏هيدروكسى- أدمانت-١-يل أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل‎ ‏لم‎ = ND (LOD=0.02% ¢<adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ‏يكشف عنه.‎ °
AEUS/2002-0083 ‏مج من الأقراص‎ Yoo ‏جدول ١١-3:-ملخص عن بيانات التحليل ل‎
TT Percentreleased
Conditions Time 0.5hr 1 hr 2 hr 4hr 6hr 8 hr 10hr 127 18hr 24 hr 0
Initial 11 18 27 40 50 59 66 71 84 91 5*0 3M NT 6M NT am NT 12M NT 25°CI60%RH 380 | 7 6M NT
SM NT
12M 7 25°C/80%RH 3M NT (With cotton) 6M NT
SM NT
30°C/60%RH 39 NT 6M NT 9M 11 27 51 84 12M 10 25 48 81 40°C/75%RH ~~ 6W NT 10 25 49 81 eM 0 ‏ا لقا ا ادا 4 قدا‎ ‏لم يختبر‎ = NT ‏ملاحظة:-يختبر التحليل فقط عند الحالات‎ ‏المتعجلة حيث تمثل أسواً حالة‎ - ؟-١١ ‏الجدول ١١-؟ مراجع لبيانات الثبات فى الجول 7-9 من خلال الجدول‎
Reference Assay & Purity Moisture Content Dissolution - 0
Initial WS17548 1009581096 WS19437,19427.19449,19455 8 0-71 ‏د كله | 00983996 ل-‎ 34 ‏68خ‎ 0 - WS20768 | WS21307, 20772. 27371
BM 521855 0 4521855 WS22761, 22771.22775 0-0 aM _- 523831 WS23831 | WS22501 22509 a 12M | WS25593 WS25593 | WS25471,25507 00-0 ‏(التعبئة‎ TRD-1926-078A ‏مج من الأقراص»‎ ٠٠١( ‏الثبات‎ lily ‏الجدول:-ملخص عن‎ (CR ‏ع1 من مادة تعمل كعامل مجفف وكاب‎ <HDPE ‏اف‎
< ‏ا‎ + +9 5
HO a } > = ) — r 0
SEE
0 r I
L
‏و‎ ‎lo 3d ‏ا‎ + 5 ! lo i r
IO Oy tle o |e
F133 © ١ | ‏نم‎ ‎lo © ‏لوا‎ ‏ذا © ”اج‎ § 0 ) ‏بدا‎ ‎3 ‎: ‏يا‎ sl
Tew ‏ا تا‎
I © @
L ‏ب‎ ‎1 ‏مج كف تا‎ ilo ‏داو‎ ‎3 ‏ا‎ 3 ّ 0 1 oO ©
Slo ‏يا م‎ ©
Xe 518 8 26 Ol Qo t 08 8 = = : 5 8 ° > ‏با 2 اد‎ = » | O © 9 a ) ~ a ; ‏ل‎ ‏ددا ما‎ ‏ا ء‎ | Cc
Z| Q 255
LO nx } }
Llan|leome
CINE
١| 0 ‏دان‎ ‎3 ~ ‏ب‎ 3 12| ‏0م لم‎ nx 1
Glo ‏رق [ م‎ 31 ¢ ta 8023S |S nx 1 ‏ذ‎ A a > = — © 3 = o gs 3 1 ! ‏يوج انم‎ ١| ‏اي‎ ‎Clg ‎c ‎- ‎@
‎NT‏ = لم يختبر؛ حلقى = أميدين حلقى؛ ديكتو - ثنائى كيتو بيبرازين» 1090 = 0.05 / من الحلقى؛ ديكتو و ‎cad‏ 0.06 / من ‎-١‏ ‏[(7*-هيدروكسي- أدمانت-١-يل‏ أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل -3)]-1 ‎«LOD=0.02% ¢<Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ ‎ND 0‏ - لم يكشف عنه. المرجع = أساسىي/ ‎TRD 1928/127 JT :TRD-6W ١586‏ الجدول ‎pad lem: FV A‏ عن بيانات التحليل ل١٠٠‏ مج من ‎TRD-1926-078A «sal AY!‏ (التعبئة ‎1g «HDPE‏ من مادة تعمل كعامل مجفف وكاب ‎(CR‏
- av. © ‏ا‎ ‎| 0 ‏ا‎ ‎: a = . © 0 ‏#ا 05 ل‎ : T
Ho — 282 25 ‏1د‎ Lie ~N lo 0 = © | on © F ©
Ni ‏ب‎ ١ ‏يم‎ ‎Ci ‏كنزو‎ TT “0 2
Nil OD
Dy 2 nls ‏اد‎ ‏د‎ ‎0 ‎1 >» a
Ta ay | © ® 1
Hl 8 ‏جاب‎ ‏م‎ ‎= ‎Sl ‎@ 3
WS 35331 KE—: aa se
TRD-1926-078B ‏مج من الأقراص»‎ YOu) ‏ملخص عن بيانات الثبات‎ 3-١9 ‏جدول‎ ‎(CP ‏من مادة تعمل كعامل مجفف وكاب‎ 1g ‏(التعبئة 11071؛‎
> O 1K oO © ‏ا‎ ‎1 __. 1a |Z 2 9
A 0 ‏ا‎ ‎) ‎23 = 1< 53
OO» 1558 ‏سح‎ ® : & 3 a o ® ! eo ‏ماح‎ ‎|e © ‏ذا‎ ‎< ‏ماي‎ ‏في ا ل-‎ ‏يم‎ ‎: ‏ب‎ ‎© ‏مام‎ ‎o Oly
O13 a - ©
Cc lo alse & 5 59 ‏دار‎ OE Cc
Ole on = = 3 a Cc ) =
Y pA ZR T 15 9 2 19 2 & c = 2 lz zomg 5 6 7 ~ ‏لم‎ 3 nx ‏يده امم‎ 03# 90 0| 4 ‏د‎ ‎0 0 wx ١| © Al ‏يفي حص‎ : 2 70 3 rio ‏ا‎ | =» ‏)ا‎ 5 : 0 nx
Jo a Q =o ‏ب م أن بما.‎ ٍ 0 =
Lon f=ze «2 7 ~~ = = wo
‎NT‏ = لم يختبرء حلقى = أميدين حلقىء ديكتو - ثنائى كيتو ‎LOQ enw‏ = 0.05 / من الحلقى؛ ديكتو و أميد؛ 0.06 7 من ‎-١‏ ‏[('-هيدروكسى- أدمانت-١-يل‏ أمينو -أستيل]-بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل -3)]-1 ‎«LOD=0.02% <Hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile‏ ‎=ND ٠‏ لم يكشف عنه. الجدول ‎3-7١‏ ملخص عن بيانات التحليل +0 1 مج من الأقراص 71-1477-0783 (تعبئة 11071؛ ‎1g‏ من مادة تعمل كعامل ‎Chine‏ ركاب ‎(CR‏
- ١ rao ‏كح‎ ‎] 5 Oo 0 2 3 ; Q 2 ‏لف‎ 3 > xX ° 3 2 = ] 2 2 2 xT 1 — — 22 3 nw O = = 3 wn 9 @ oo
Q. ‏با ابت‎ wo [ho > = - lo “lu “lz = — ‏ل‎ ‎~~ ‎~ ١ ‏دح | اتح‎ ‏ام‎ ‎Tv ‎© ‎o ‎1 oH ®
TF 3 -~ - —- 2 ‏و | كح‎ ‏صن‎ ow 2 ‏يرم‎ ‏تف‎ | 2
Ol — ha ~~ | - © ‏ه ا‎ ٍ a= = a > | ‏دم‎ ‎a= ‎= ‎© -— = | oo ‏داص‎
١١١٠
WS35331KE ‏مرجع:‎ ‏ملخص عن تحليل و بيانات التحليل والمواد المرتبطة للتحليل الأساسسى‎ s¥-YY ‏جدول‎ ‏لأقراص ١-[(7-هيدروكسى-أدامانت-١-يل أمينو-أستيل]-بيروليدين-(7)5 كربونيتريل‎
MR «1-[(3-hydroxy-adamant- 1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ‏(مجموعات فنية)‎ ©
- ٠١١ - lon ‏م ب‎ 41m 18 Bs ‏لالد‎ ‎aE 0 3 Jia
Ea ‏ماح‎ = |Z
L 5 Giz oO Oo r 0 Gr
L 0 w > 9! > 1 oO ‏حدا تن‎ ‏ا © 0 ا‎ ١ 3 3 ‏#اج اج ا‎ 1 » on |B
V © , 0 ‏ا‎ ‎or nN oO <o ol ol» on ©|a 2 ‏نه‎ ‎3 ‏حم‎ ‎ٍٍ ‏اج ل‎ zs ِ Oo 0 1 3, v o ; 0 ‏ب ا‎ ) ‏ربا‎ ‏ا‎ 5 818 ٍِ 1 0 ‏نه 3ت‎ ‏ا‎ « 2 , 35 0 = = —- “0 oO 3 3
J 2 Z| 3 1 0 050 8 ‏و‎ x ec 2 8 a 35 . -— 2 “8 y 27 22١05 ‏كج‎ ‎| 8] 5 ! =493 i nx x
A Al ‏قد ده‎ ‏خٍِ‎ x es y Ing Cl ‏ب‎ ‎: © 905 1 O 0 nw x 4 } = Zl232 } 0 o|2 re 1 ‏بات‎ ‏ل‎ nx > 2 A A 5 5 ‏أل الحم‎ 5+
J Q 0 «© o ‏بع الع ل‎ 3 } ‏ب‎ ‎a ‏انم أ‎ Nz w nO ‏ل‎ SS @ vw c -
٠ ‏لم بختبرء حلقى أميدين حلقى؛‎ = NT ‏من‎ 7. 0.06 cud ‏من الحلقى؛ ديكتو و‎ 7 0.05 = LOQ ‏ديكتو - ثنائى كيتو بيبرازين»‎ 1-])3- ‏أمينو -أستيل]-بيروليدين-(7)5 كربونيتريل‎ لي-١-تنامادأ‎ -ىسكورديه-*([-١‎ «LOD=0.02% <hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ‏لم يكشف عنه.‎ = ND °
TRD1980/096]T ‏مرجع:‎ ‎-*©([-١ ‏جدول 3-77 ملخص عن بيانات التحليل للتحليل الأساسى من أقراص‎ 1-[(3-hydroxy- ‏-أستيل]-بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل‎ sind لي-١-تنامادأ ‏هيدروكسى-‎ ‏(مجمو عات فنية)‎ <adamant- 1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)-carbonitrile ~~ Percentreleased
Batch no. 0.25hr 05hr ihr 2 ‏40د‎ 6hr 8hr _ 10hr 12hr 8 "TRD-1971-053C 100mg
TRD-1971-055A somg ‏أن ان أن انا ان — ات — حنم —— د د ا‎ TT
Ref. ‏اع اا د ان ا ا‎ TT ‏أ‎ ‏الأوصاف:-‎ ‏مج؛ 50 مج‎ YO ‏تحدد الأوصاف التحليلية التجريبية فى الأوصاف أثناء التطور الأولى ل‎ ‏-أستيل]-بيروليدين-‎ sid لي-١-تنامادأ‎ -ىسكورديه-"([--١ ‏مج من أقراص‎ ٠٠١ ‏و‎ ‎1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(S)- ‏كربونيتريسل‎ ¥ (S) .[AS6105B] carbonitrile vo ‏الإستنتاجات:-‎ ‏لتقديم شكل إطسلاق بطئ يحتوى على‎ (CSF) ‏تتطور شكل الخدمة الطبية‎ ‏من 1101101610024 كبوليمر إطلاق مضبط وتقدم خليط مسحوق إنضغاط مباشر‎ + ‏مج و١15١ مج من القوى ويحدد أن إستخدام الإندماج للدحراج الإسطوانى يحسن‎ ٠٠١ل‎ .CSF ‏شكل الإنضغاط وتدفق مسحوق المجموعة لل‎ v. ‏(الذى يختبر‎ CSF— ‏ويعرض الإندماج للدحراج الإسطوانى شكل 5 تحليلي شبيه‎ ‏داخل الكائن الحى فى البشر) و لا تبدو التركيبة بأنها تتأثر بسرعة الدحراج لإندماج‎ ‏الدحراج الإسطوانى أو زمن التوقف على الإنضغاط.‎
~ Yet ‏من القوى تكون بيانات الثبات متوافرة‎ CSF ‏مج‎ ٠٠0١0 ‏و‎ CSF ‏مج‎ ٠٠١ ‏ومن أجل‎ ‏ويوجد بيانات شكلء‎ ١ "0/60961811 ‏و‎ 25°C/60%RH ‏شهر عند درجة حرارة‎ VY ‏حتى‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ ١7 ‏تحليل؛ نقاء و التحلل داخل حدود الوصف الكامل بعد‎ ‏الإختبار مع الوصف " ولا تخزن أعلى من‎ sale) ‏وتدعم هذه البيانات فترة‎ 7١ °C/60%RH ‏مج من‎ ١580 ‏مج من أقراص إطلاق معدلة وتحاط‎ You ‏درجة حرارة ©2500 ل١٠٠مج و‎ © ‏أقراص معدلة مطلقة للتركيبة ١--[(7-هيدروكسى- أدامانت-١-يل أمينو-أُستيل]-‎ 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine- ‏بيروليدين-(5)؟ كربونيتريل‎ ‏مج من القوى.‎ ٠٠١ ‏مج و‎ ٠٠١ ‏ل-‎ 2(S)-carbonitrile ٠٠١ ‏مج و‎ ٠٠١ ‏مج من الأقراص أن يكون متشابه مثل‎ ٠٠١0 ‏وبالتالي يتوقع ثبات‎ ‏مج من‎ Yoo ‏مج من القوى ومن ثم تستخدم فترة إعادة الإختبار المشابهة ل١٠٠ مج و‎ ٠ ‏مج من الأقراص.‎ You ‏القوى‎ ‏مج من الأقراص التقى تحضر‎ ١5١ ‏وقد وجد شكل الثبات ل١٠٠ مج و‎ ‏ومن‎ CSF ‏مقارنة بتركيبات‎ 617 40°C/75%Rh ‏بواسطة إندماج الدحراج الأسطوانى بعد‎ ‏التصنيع.‎ Aloe ‏يتأثر بإدخال خطوة الإندماج للدحراج الأسطوانى فى‎ aly ‏ثم لا يبدو الثبات‎
HPMC نم7٠١‎ of 18 ‏ويختار إندماج الدحراج الإسطوانى المحتوى على‎ ‏وتتضح التركيبة المفضلة فى الجدول فيما بعد‎ 4
TT Te
Gf ‏مصسيلوز‎ AR 30.0 VA 30.0 mal LM] dactose ‏لاكتكوز‎ 5 4.0 Y¢ 4.0 ‏لا مائى‎ 7 ‏هيدروكسسى‎ "٠ 40.0 vi. 40.0 ‏بروبيل-مثيل‎ ‎K100M ‏سيللوز‎
- ٠١# ‏ا ال‎ ‏(مج)‎ ‏ال‎ ‏قطر القرصء‎ 11mm,FFBE | ‏ابيضارى‎ 76.707 ee ‏ويتضح الاختراع بطريقة ظاهرة ويفهم أنه يقصد بالمصطلحات المستخدمة أنها‎ ‏مثل طبيعة كلمات الوصف أكثر من التحديد وبشكل واضح يكون العديد من التعديلات و‎ ‏التغييرات للاختراع الحالى ممكنة فى ضوء التعليمات السابقة وبالتالي يفهم من نطاق‎ ‏العناصر المحددة ان الاختراع يمكن تطبيقه أكثر من وصفه بالتحديد.‎ ‏مثال " أ التوتر (القوى) الميكانيكية (توزيع حجم الجسم)‎ ٠م‎
Mie ‏يمكن إنتاج المادة فى نطاق حجم الجسم المطلوب من أى شكل ل7237م1‎ ‏صورة عديمة الشكل أو شكل بللورى بالقوى الميكانيكية وهذا الضغط يسببه التأثير أو‎ ‏القص أو الإنضغاط وفى أكثر أدوات الطحن المتوافرة تجاريا يحدث إتحاد لهذه المبادئ‎ ‏يفضل إستخدام التأثير الميكانيكى أو الصاروخى وتدعم طاحونة‎ TAF237 ‏ومن أجل‎ ‏التأثير الميكانيكى المفضلة يضاربات؛ شاشات أو مبطنات أو صفائح دبوسية مختلفة ومن‎ ‏سم‎ 2.5 X © day pd ‏أجل عمليتنا يفضل إستخدام طاحونة تأثير بضارب صفيحة وشاشة‎ ‏وتكون سرعة التأثير متغيرة ما بين 208/5 و 100/5 (كسرعة محيطية) لتتلائم مع أى‎ 40m/s- ‏لتغيير المجموعة وفى حالتنا تستخدم السرعة المحيطية للضارب حوالى‎ de gana .50m/s ‏الدراسة الحركية الدوائية و الديناميكية الدوائية:-‎ ye ‏مساحة تحت منحنى زمن تركيز‎ AVCO-t ‏مساحة تحت منحنى زمن التركيز‎ AVC [ng* ‏ساعة‎ [dd t ‏من الزمن صفر إلى وخر نقطة بيانات كمية‎ LeU ‏أو مساحة تحت منحنى زمن التركيز للبلازما‎ AVC ٠-ةياهنال‎ [ng * ‏من الزمن إلى ما لا نهاية [ملى/ ساعة‎ AVC )٠-ةياهن ‏(لا‎ ‏مقطع تحليلى حيوى وحركى دوائى‎ BAPK ©
Yyay
Ya ‏حد أقصى © تركيز بلازمى قصوى‎ ‏تقرير حالة/ شكل تسجيلى‎ CRF ‏تنظيم بحث طبى‎ CRO ‏مشترك للتغيير‎ alee CV ‏جهاز قلبى كهربائى‎ 2006 - ٠ : 4 ‏ثنائى ببتيديل ببتيداز‎ DPP-4
IV ‏ببتيديل ببتيداز‎ Sl ‏شكل السوق النهائى‎ 1 ١ ‏جلوكاجون شبيه ببتيد‎ 0117-1 ‏المجلس الدولى للتناغم (التوافق)‎ ICH ©. ‏مجلس المراجعة المؤسسى‎ IRB ‏فيلداجليبتين‎ 7 ‏مطياف كتلى-كروماتوجرافى السائل/ كروماتوجرافى الكتلة‎ LC-MS/MS ‏حد الكمية‎ 1090 ‏مرة باليوم‎ OF Vo ‏ديناميكى دوائى‎ PD ‏حركى دوائى‎ + ‏لكل 05/ بالفم/ عن طريق الفم‎ 0 ‏ضبط النوعية‎ QC ‏إجراءات عمل قياسية‎ SOP ve ‏إنحراف معيارى‎ SD ‏؛ حد أقصى_ زمن الوصول إلى © حد أقصى‎ ‏تحديد نصف الحياة (مدة الصلاحية)‎ 2 ‏حجم التوزيع؛ مصحح للتوافر الحيوى المطلق.‎ 6 ‏دراسة موجزة وجدول التقييم:‎ vo
ٍْ - ١ ‏عنوان الدراسة:-دراسة عشوائية؛ مفتوحة العنوان ثلاثية المرحلة وعابرة للتقدير الحركة‎ ‏الدوائى والديناميكى الدوائى و الأمان والقدرة على التحمل لتركيبتين جديدتين مطلقة معدلة‎ ‏للمرضى المصابون بمرض السكر من النوع الثانى.‎ LAF237 ‏مج من‎ ٠ ‏الأهداف:-‎ ‏الهدف الساسى:-‎ 0 ‏تقييم الأشكال الحركية الدوائية (جرعة منفردة و متضاعفة) بعد التعاطى عن‎ ‏مج) لتركيبة إطلاق معدلة لل237تم1‎ ١560 ‏مج و‎ ٠٠١( ‏طريق الفم لقوتين الجرعة‎ ‏للمرضى المصابون بمرض السكر من النوع الثانى‎
Vou ‏مج و‎ ٠٠١( ‏لقوتين جرعة‎ LAF237 ‏تقييم تأثير تركيبة الإطلاق المعدلة ل‎
DPP-IV ‏مج) (جرعة منفردة و متضاعفة) على فعالية‎ ٠ ‏تقييم أمان وقدر التحمل لتركيبات إطلاق معدلة بعد التعاطى عن طريق الفم لمدة ل‎ ‏أيام للمرضى المصابون بالسكر من النوع الثانى.‎ ‏الأهداف الثانوية:-‎
Vou ‏مج و‎ ٠٠١( ‏عند قوتين للجرعة‎ LAF237— ‏تقييم تأثير تركيبة إطلاق معدلة‎ ‏مج) على شكل جلوكوز بعد 7 أيام من المعالجة.‎ vo ‏عند قوتين‎ LAF237 ‏مقارنة الأشكال الحركية الدوائية لتركيبات إطلاق معدلة‎
ADA ‏جرعة عند تؤخذ مع أو بدون إفطار‎ ‏التصميم:-هذه الدراسة تكون دراسة منفردة مركزية؛ مشتتة مفتوحة العنوان (التسمية)؛‎ ‏من‎ JS) ‏مريض مصابون بالسكر النوع الثاني‎ YY ‏ثلاثية المرحلة؛ عابرة ويسجل عدد‎ ‏يوم.‎ YA ‏الذكر و الأنثى) ويشارك كل شخص فى فترة عرض‎ © ‏يوم بفترتين 7 أيام تتنظيف‎ ١١ AEE ‏وثلاثة مراحل أساسية خطية وثلاثة مراحل معالجة‎ ‏وتقديم إتمام الدراسة.‎ ‏ويشتت الأشخاص لمجموعات المتتباعة ثلاثية المعالجة مع تصميم ويليام.‎ al sl ‏م‎ ‏لع لاا‎ ef a
‎١٠١ -‏ - ل المعالجة ‎=A‏ ‏اليوم ‎٠٠١-:١‏ مج من ‎(LAF237 MROD‏ جرعة منفردة الأيام ‎٠٠١-:٠١-*‏ مج من ‎LAF237 MROD‏ لمدة ‎A‏ أيام الأيام ١17-1:-تنظيف‏ :0 المعالجة ‎—:B‏ ‏اليوم )2— +10 مج من ‎LAF237 MROD‏ جرعة منفردة : الأيام ‎0-:٠١-*‏ 15 مج من ‎MROD‏ 17237 _لمدة ‎A‏ أيام الأيام ‎١7-١١‏ ك ‎aati‏ ‏المعالجة ‎=:C‏ ‎٠‏ اليوم ‎*+-:١‏ مج من ‎LAF237MROD‏ ؛ جرعتين الأيام ‎=Y‏ + )=+ © مج من ‎LAF237 MROD‏ لمدة ‎A‏ أيام. الأيام ١17-1:-تتظيف.‏ يتطلب من المرضى الذين يتلقون علاج ميتفور لإيقاف تعاطى ميتفورمين لمدة على ‎7١‏ يوم قبل تناول الجرعة باليوم الأول وعند مساء اليوم الأول فإن المرضى الذين ‎ve‏ يحققون كل معايير الإدراج/ الإستبعاد عند العرض (الأيام 748 إلى ؟) يدخلون مركز الدراسة لتأكيد/ إثبات معايير الإدراج/ الإستبعاد؛ تقديرات أساسية و عشوائية تالية لأحد المتتابعات الثلاثة ويظل المرضى فى أماكنهم حتى صباح اليوم الثالث ‎A)‏ ساعة بعد ‎dc al‏ الأولى لل1.7237 المعطى). ‎die‏ اليوم الول لكل فترة علاج يتلقى المرضى الجرعة الأولى لل ‎LAF237‏ تالية © ا لسرعة على مدار الليل ‎٠١‏ إلى ‎VY‏ ساعة ويستعمون فى التسارع لمدة 0 ساعات بعد الجرعة ويخرج المرضى من الموقع بعد جرعة صباح اليوم الثالث لل1237م1 مع دراسة المعالجة بالعقار وتليمات عن كيفية تعاطى العقار بالمكان أثناء أيام معالجة المريض خارجيا (الأيام ؟ إلى 7) ووجبة الجرعة .
- Yq. ‏مج) مرة باليوم‎ ١٠١ ‏مج و‎ ٠٠١( 141237 ‏ويتعاطى تركيبة إطلاق معدلة لل‎ ‏مج من 141237 مرتين باليوم مرة قبل الإفطار وكرة قبل‎ 5٠ ‏قبل الإفطار ويتعاطى‎ ‏العشاء ويحافظ المرضى على وجبة جرعية لكل الجرعات غير الساكنة.‎ ‏ويعود المرضى إلى المكان فى صباح اليوم الخامس (تجميع العينة الحركية الدوائية‎ .. ‏ساعات قبل اليوم + للجرعة الصباحية‎ ٠١ ‏قبل الجرعة ويحضرون فى الموقع على الأقل‎ oo ‏ساعة من تعاطى جرعة اليوم‎ $A ‏(بعد‎ VY ‏ويظل ساكنا حتى صباح اليوم‎ LAR237-1 ‏دقيقة من جرعة الصباح‎ Ve ‏خلال‎ ADA ‏العاشر) وفى اليوم التاسع يتناول المرضى إفطار‎
LAF237 ‏لل‎ ‏عندما‎ ٠١ ‏و‎ ١ ‏وتنفذ بقوة أزمنة الوجبة على كل الأيام المسكونة وستناول الأيام‎ ‏و‎ ٠١ oy ‏يسارع المريض لمدة © ساعات بعد الجرعة؛ الغداء؛ العشاء و الوجبة الخفيفة‎ - ٠ ‏ساعة بعد الجرعة بالترتيب.‎ VY ‏اليام 2.8 إلى‎ va ‏الأيام‎ AY ‏اليوم 5 | الأيام‎ | -٠١ ‏الأيمام | اليوم‎
Y I ١١١ ‏حلا‎ ‏مرضسى‎ B/L ٠ ‏ساعة | اليوم‎ Ye [del tA W/O ‏ساعة يتتقون‎ EA | ‏(غير ا عينة فى | عينة !بداية جرعة‎ ‏متعددة عينة فى ميتورفورمين‎ ADA | ‏مطلوبة | ظروف‎ ‏بعد الفترة ا متسارعة تتشاول ظطروف مطلوبة‎ ‏الإفطار متسارعة لإيقاف العلاج‎ (v ١١ ‏باليوم‎ PK ‏الأيام © | شكل‎ PK ‏شكل‎ PK ‏شكل‎ ‏ما‎ PK Aj ‏قبل الجرعة‎ ‏العينة‎
‎“YY. -‏ شكل ‎DPP-‏ شكل | لأيام ‎Y-V‏ | شكل ‎DPP-‏ ‎١ ppp Iv‏ اليوم الثامن | نور للمريض خارجيا ‎Ja‏ ‏جلوكوز | قاطن ويجب أن يكون المرضى قادرين على إتمام تنظيف “ أسابيع لعلاج ميتورفين جارى ويلاحظ المرضى ‎FPG‏ بالبيت ويطالبون ب ‎PT‏ إذا زادت القيم عن ‎mg/ dl‏ 250. و لا بد ألا يتعاطون علاجات بالتقارم أو من غير تقارم ولا بد أن ‎Jos‏
‏المرضى جلكوز الدم السريع 7.0 إلى ‎(240mg/di=Y + +) 12.2mmol/ dl‏ عند العرض م وعند بريدوس باليوم الأول و لا بد أن تكون المرضى المصابه بإدوارد البول أو علاج
‏هرمون حلقى على جرعة ثابتة (على الأقل ؟ شهور قبل العرض) ولا تعدل جرعة
‏| الصيانة أثناء الدراسة.
‏ويجب أن يكون كل الأشخاص قادرين على تقديم موافقة مكتوبة قبل المشاركة بالدراسة
‏معايير الإدراج:- ‎٠‏ ذكر و أنثى (ما بعد إنقطاع الطمث؛ التعقيم الجراحى أو إستخدام حاجز مزدوج و طريقة
‏إستخدام ‎(pile‏ أثنين من المرضى المصابون بالسكر ما بين ‎Yo‏ سنة و 715 سنة م1101
‏من بين 6.5 7و 9 7.
‏مؤشر كتلة الجسم ما بين ‎YY‏ كجم/ م7 م ‎٠‏ 4 كجم/ ‎No‏
‏ويجب أن يكون المرضى مترابطين مع العقار للأدوية السكرية أو على المعالجة ‎١‏ > بميتفورمين.
‏معايير الإستبعاد:-
‎١١١ -‏ - تاريخ مرضى البول السكرى النوع ١؛‏ السكر الناتج من جرح بنكرياس أو أشكال ثانوية لمرضى السكر مثلا أعراض كوزينج و أكروميجالى إستخدام ثيازولينديونات فى ¥ شهور سابقة ‎٠‏ تاريخ كيتو أسيوسيس ه الحاجة إلى الأنسولين خلال ؟ شهور سابقة ه أمراض ملازمة هامة أو مضاعفات مرض السكر. ‎٠‏ ثلاثى جليسيريدات سريعة > ‎(450mg/dL) 5-1mmOVL‏ خلال 4 أسابيع ماضية. ه المعالجة بستيرويدات جهازية ه أمراض ليس لها تاريخ جراحى معدى معوى مثلا تقاطعات معوية جزئية؛ ‎Ve‏ تقاطعات معدية جزئية. عقار بحثى: - ‎٠٠١ 7‏ مج من 108 (يفضل توضيح هنا تركيبة إطلاق معدلة) ‎٠٠١ 7‏ مج من 108 (يفضل توضيح هنا تركيبة إطلاق معدلة) ‎٠٠١ 7‏ مج ‎LS)‏ هو موضح فى طلب البراءة الأمريكية رقم 60/604274 ‎vo‏ مدة المعالجة:-طول مدة الدراسة £7 يوم تتضمن فترات المسح (الكسح) ‎٠٠١ LAF237) A dallas‏ مج من ‎(MROD‏ ‏معالجة جرعة منفردة باليوم الأول و ‎A‏ أيام لمعالجة بالجرعة المتعددة تبدا من اليوم الثالث. معالجة 3 ‎٠٠١ LAF237)‏ مج من ‎(MROD‏ ‏معالجة بجرعة منفردة باليوم الأول و ‎A‏ أيام من المعالجة بالجرعة المتعددة تبدأ من اليوم ‎oy.‏ الثالث معالجة © )+0 مج من ‎(BID‏ ‏المعالجة بجرعة ‎BID‏ باليوم و ‎A‏ أيام من المعالجة بجرعة متعددة من اليوم ؟ فترات كسح ‎١‏ أيام مرتين بين المعالجات السابقة. التقييمات و التقديرات: - ‎vo‏ التقديرات الخلفية؛ والسكانية و الإدارية ‎Yyqy‏
‎١٠١ -‏ - معايير الإدراج/ الإستبعاد:-التاريخ الطبى المرتبط/ حالات طبة جارية:-العرض المراجعة عند الخطوط الأساسية ه ‎Al a gan‏ :-العرض ‎٠‏ إختبار فيزيائى:-العرض خطوط أساسية؛ نهائية الدراسة شاشة (مصفاة) الإلتهاب ‎gas °‏ شاشة ‎HIV‏ الشاشة إختبار الكحول: شاشة العقار كوتينين بولى شاشة خطوط أساسية إختبار الحمل: شاشة الخطوط الأساسية ونهاية الدراسة سجل تعاطى العقار: يتعاطى عقار الدراسة لكل مرة. ‎Ja‏ الوجبة: أيام ‎oY)‏ 7ء 8 4 ١٠و ‎١١‏ ‎Ve‏ معلومات إتمام الدراسة: نهاية الدراسة تعليقات: كما هو مطلوب أمان وتقديرات القدرة على التحمل: : ارتفاع الجسم: شاشة وزن الجسم:-شاشة خطوط أساسية؛ نهاية الدراسة درجة حرارة الجسم:-شاشة خطوط أساسية نهاية الدراسة ضغط الدم؛ معدل النبض العرض؛ خط أساسى بريدوز و ‎١١ (Ta)‏ و ‎YE‏ ساعة بعد الجرعة فى الأيام ‎A YO)‏ 4 و ‎٠١‏ ونهاية الدراسة (ملحوظة تكون القياسات باسطة وبعد * دقاءق تظل إذا أشير إليه ب أستريسك) تقدير 286©6:-العرض» خطوط أساسية؛ نهاية الدراسة ‎Y.‏ علم الدم: كيمياء الدم؛ تحليل بولى؛ العرض خطوط أساسية نهاية الدراسة أحداث عكسية:-معالجات ملازمة/ علاجات غير عقارية هامة من زمن التعاطى الأول لعقار الدراسة حتى نهاية الدراسة تقديرات حركية دوائية تجميع ‎pall‏ (7 ملى من دم لكل عينة و الأنابيب هنا (بلازما) بالأيام ‎٠١ 8% ١‏ ما قبل الجرعة 0.5 ت قل ت0 25 كت لك تيف نل ‎AY‏ ‎OVE Yo‏ 16 74 7 و ‎EA‏ ساعة بعد الجرعة فى الأيام © و 8 ما قبل الجرعة.
‎1١7 -‏ - تتجمع العينات حتى ‎YE‏ ساعة بعد الجرعة باليوم التاسع وتعتبر عينة ما قبل الجرعة بعشرة أيام عينة اليوم التاسع ‎YE‏ ساعة. محللات الوسط و الطرق:- يحدد ‎LAF237‏ فى البلازما بواسطة ‎LC-MS-MS‏ مع 100 عند ‎2ng/ml‏ عوامل ‎pk‏ ‏° ويقدر 0-4 ‎(AVC‏ (ما لا نهاية ‎(AVC )٠‏ © حد ‎ual‏ 1 حد أقصىء 11/2 و © حد أقصى/ ‎AVC(+— T)‏ لكل فترة معالجة. تقديرات ديناميكية دوائية:- تقاس فعالية ‎DPP-IV‏ بالأيام ‎١‏ 4 و١٠‏ تجميع الدم:-(١‏ ملى من دم لكل عينة أنابيب ‎EDTA‏ (بلازما) بالأيام )0 * 4 و ‎:٠١‏ ما ‎١‏ قبل ‎dc pall‏ 0.25« 0.5 0.75 ا تلك تل أ ناك ‎FeV eV oY YY‏ و ب ساعة ما بعد الجرعة باليوم التاسع وتكون عينة ما قبل الجرعة باليوم العاشر مثل عينة اليوم 9؛ الساعة ؛ 7. عينات الجلوكوز باليوم التاسع:- تجميع دم (7 ملى من دم لكل ‎die‏ أنابيب فلوريد الصوديوم (بلازما) جرعة الصباح ‎١‏ التالى 075 ‎١‏ 1.25 1.5 ؟ء 2.5 4 0 (وجبة لكل غذاء) 5.5 575 1< 6.5 ‎A VY‏ 9.75. (قبل جرعة المساء ووجبة ما قبل العشاء) ¢10.25 10.75 ‎VY «11.3 ¢11.25 ١١‏ ¢12.5 ‎٠١ YE AVY‏ و ؛ ساعة بعد الجرعة. طرق إحصائية: ‎XY.‏ حجم العينة: يحدد حجم العينة ‎ely‏ على إختبار-1 من جانبين عند 786 من المستوى الهام (شين وشركاه ‎Y44Y‏ ( لعوامل ‎PK‏ وعندما تساوى نسبة الإشارة الإختبارية 0.95« حجم العينة ل ‎YE‏ شخص يسمح على الأقل ‎JAA‏ من مسحوق لتحقيق معيار التكافؤ الحيوى بمعنى أن يكون له 7980 من ‎CL‏ لنسبة إشارة الإختبار لمقياس التوافر الحيوى الموجودة فى نطاق ‎vo‏ التكافؤ الحيوى (1.25 و 0.8) إذا كان الشخص الداخلى ‎CV‏ ليس أكبر من 0.20 أو ‎IVY‏ ‏من مسحوق إذا كان الشخص الداخلى (البيتى) ‎CV‏ المستخدمة فى تحديد العينة من الدراسة
‎1١٠5 -‏ - السابقة للتركيبة المشابهة ‎(LAF237 A2214)‏ فى أشخاص صحيون حيث يكون الشخص الداخلى الملاحظ الأكبر ‎CV‏ حوالى ‎C1020‏ حد أقصى. تحليل إحصائى:- يتم تحليل التغيير ‎(ANOVA)‏ على ‎AVC‏ المحول وبيانات © حد أقصى بإستخدام خطوة ‎٠‏ 5885 المختلط ‎PROC‏ وتكون مصادر التغيير المدمج فى نموذج ‎ANOVA‏ تتابع الشخص؛ الفترة و ‎dalled‏ بشخص (تتابع) كتأثير مشتت و إستخدام الحديث المقدر لخطوة ‎SAS‏ ‏مختلط ‎Lay PROC‏ التناقض ما بين الإختبار و معالجات الإشارة للحصول على قيمة أء إختلاف الوشط المقدرء 7980 من فترة التوافق ‎(CT)‏ لمقياس إختلاف إشارة إختبارية. مضادات السجل لإختلاف الوسط المقدر و 798 من01 ‎Lay‏ نسبة الأوساط الهندسية و ‎٠‏ 0 50 من ‎CL‏ لنسبة إشارة الإختبار الحقيقية. وتجدول النتائج من المقارنة ولمقارنة التوافر الحيوى ما بين ‎MR,OD‏ و ‎IRBID‏ ويكون الإختبار ©1180 وتكون الإشارة ‎IRBID‏ ويقارن ‎LAF237AVC‏ و © حد أقصى بين المعالجتين خلال ‎ANOVA‏ وتحلل نقاط النهاية ‎PD‏ بإستخدام نفس نموذج ‎ANOVA‏ كما هو موضح سابقا. ‎١‏ تعاطى العقار:- فى الأيام ‎co 7 ١‏ 86 4 و ‎٠١‏ يتم تعاطى العلاج الدراسيى لشخص مركزى الدراسة ‎YE‏ ملى من الماء بين ‎١70٠0‏ و ‎١8060‏ وبعد على الأقل ‎٠١‏ ساعة سريعة ولا بد أن يأخذ الأشخاص تعليمات أن يمضغوا العلاج (الدواء) ولكن بلعه بالكامل. ولكن أن يتأكد الباحث من فم كل شخص للتأكد من أن الدواء تم ‎daly‏ إلا إذا كان يقيم تقديرا © ا لدراسة ولا بد أن يقيم الأشخاص فى الموضع السليم لمدة ؛ ساعات تالية بإستثناء الأيام ‎١‏ ‏و ‎٠١‏ عندما تتناول الوجبة الأولى بعد الجرعة ‎0g‏ ساعات ويتناول الإفطار ‎ADA‏ خلال .© دقيقة من الجرعة. وأثناء المعالجة © يتلقى المرضى جرعة المساء © مج من ‎LAF237‏ قبل العشناء ‎Yo‏ ‏دقيقة ‎vo‏ ظروف الدراسة العامة و الفيود تعريف مراحل الدراسة
‏العرض‎ ‏يوم قبل بداية الدراسة (بمعنى قبل يوم‎ YA ‏يعرف العرض بتقديرات تتم لمدة يومين إلى‎ ‏لتحديد الأهلية (الصلاحية) للدخول فى هذه الدراسة ويمكن‎ )١ ‏الجرعة الأولى لليوم‎ ‏للأشخاص المؤهلة الذين يتعرضون الإختبارات آلا يظهر منهم أى شذوذ غير مؤهل‎ ‏ويكون لهم الإختبار مكررة مرة إذا كان يرغب الباحث فى دخول الشخص.‎ ٠ ‏خط أساسى:-‎ ٠١ب ‏إذا لم يسكنوا الأشخاص فلا بد من حذفهم من مكان الدراسة على الأقل قبل الجرعة‎ ‏ساعات لتحديد الجرعة فى كل فترة معالجة ويعرف الخط الأساسى بفترة إستمرار الشخص‎ )١ ‏دقيقة قبل تعاطى عقار الدراسة (بمعنى يوم‎ Yo ‏الموجود عند سهولة الدراسة إلى‎ ‏الدراسة وفى‎ Maa) ‏وتتضمن فعاليات الخط الأساسى تقديرات أمنية كما هو محدد فى‎ ‏جدول تقدير.‎ ‏فترات المعالجة:‎ ‏دقيقة قبل تناول الجرعة) تعاطى‎ "٠ ‏تتضمن كل فترة معالجة فعاليات بريدوز (خلال‎ ‏ساعة بعد التعبئة فى جرعات و إذا كان قابلا‎ YE ‏العقار تقديرات ما بعد الجرعة حتى‎
AY) ‏للتطبيق فترة الكسح (المسح) حتى بريدوز لفترة المعالجة‎ ١ ‏نهاية الدراسة:-‎ ‏التقديرات الدراسية فى اليوم الأخير لفترة المعالجة الأخيرة قبل الخروج من مكان‎ Ales ‏تتم‎ ‏الدراسة.‎ ‎- ‏السكن والتغطية الطبية:‎ ‏ساعات قبل تعاطى عقار الدراسة فى‎ ٠١ ‏على الأقل‎ sad ‏ينحصر المرضى لمركز الدراسة‎ ve ‏اليوم الأول حتى ساعة بعد تعاطى عقار الدراسة فى اليوم الأول حتى ساعة بعد تعاطى‎ ‏الدراسة فى اليوم الثالث ويعود المرضى لمركز الدراسة فى صباح اليوم الخامس من أجل‎ ‏تجميع الدم قبل الجرعة.‎
EA ‏حتى‎ A ‏ساعات قبل تعاطى عقار الدراسة فى اليوم‎ ٠١ ‏ويسكن المرضى على الأقل‎ ‏ويتوقع وجود الطبيب فى المكان‎ LAF237 ‏ساعة بعد تعاطى جرعة صباح اليوم العاشر‎ vo
Yyay
ل عند حد أدنى لمدة الساعتين الأولى بعد تعاطى الجرعة أثناء كل فترة ويكون الطبيب مدعم بالإتصال على مدار الأزمنة الأخرى خلال الدراسة. الغذاء المنظم؛ المائع و القيود الأخرى أثناء التعبئة ومراجعة الموافقة المعلنة وفترة الخط الأساسى يعلن ‎ali EU‏ ويتذكرون ‎٠‏ بالقيود التالية. ‎٠‏ لا للمارسة الرياضية العنيفة ‎Dla)‏ تدريب الوزن؛ حيوائيات (يتطلبون هواء للعيش؛ كرة القدم) لمدة 7 أيام قبل تناول الجرعة حتى بعد تقدير الدراسة. يجب أن تكون الوجبة المنظمة خالية لحوم لمدة على الأقل ‎VY‏ ساعة قبل الدخول فى الدراسة حتى نهاية الدراسة. ‎١‏ ه لا للكحول لمدة ‎VY‏ ساعة قبل تناول الجرعة حتى بعد نهاية تقدير الدراسة ‎٠‏ تناول الغذاء المحتوى على إكزانثين (مثلا كافيين) أو لا يستمر الشراب قبل تناول ‎de al‏ £9 ساعة إستهلاك هذا الطعام و لا يسمح بإستهلاك هذا و المشروب (بمعنى القهوة؛ ‎(sla‏ الصوداء الشيكولاتة) فى أى وقت بينما يسكن الأشخاص و إذا حدث إنحراف أثناء فترة السكن فلا بد من ملاحظة على صفحة ‎CRF‏ ‎Vo‏ للتعليقات. وفى كل الأيام المسكونة ما عدا الأيام الأولى و العاشرة يتلقى المرضى عقار الدراسة قبل الإفطار ‎Ye ADA‏ دقيقة وعلى مدار الليل ‎٠١‏ ساعات و لا يتناول إفطار فى اليوم الأول و العاشر. أثناء المعالجة © يتلقى المرضى أيضا جرعات المساء لعقار الدراسة قبل العناء ‎Yo ov.‏ دقيقة ويتعاطى العقار المختبر ‎Yio‏ ملى (8002) من الماء و لا يتناول أى مائع بعيدا عن المائع المعطى فى وقت تناول العقار المسمح من ساعتين قبل حتى ساعتين بعد تناول الجرعة و إلا لا بد أن يتناول للأشخاص المائع على الأقل ‎٠٠١‏ ملى كل أربع ساعات أثناء ساعات الإستيقاظ بالإضافة إلى المائع المأخوذ مع الوجبات و الأدوية:- اثناء الأيام المسكونة يتناول الغذاء و العشاء بعد الجرعة به ساعات و ‎٠١‏ ساعات ‎vo‏ بالترتيب وتناول وجبة خفيفة كبيرة بعد الجرعة ‎VY‏ ساعة. ‎Yyay‏
‎١١١ -‏ - ويحافظون الأشخاص المتبعون للوزن القياسى بينما يسكنون فى أيام عدم تتاول الجرعة و لا يستهلك أى طعام آخر فى أى وقت أثناء الطرح على الفراش ويجب ان يستهلك الأشخاص المحتويات الكلية للوجبة ويجب أن تكون الوجبات مشابهة فى المضمون الحرارى و التوزيع لكل الأشخاص فى يوم تناول الجرعة. ‎o‏ عندما تتوافق أزمنة سحب الوجبة و الدم ينسحب الدم قبل تقديم الوجبة يجب ألا يستمر تناول طعام أو مشروبات تحتوى على إكاثنين (مثلا كافيين) قبل تناول الجرعة ‎fA‏ ساعة و لا يسمح بإستهلاك هذه الأطعمة و المشروبات (بمعنى القهوة؛ الشاى و الصودا و الشيكولاتة) ‎ol‏ وقت بينما يسكن الأشخاص و إذا حدث إنحراف أثتاء فترة السكن ويجب الملاحظة على صفحة ‎CRF‏ للتعليقات. ‎٠١‏ التقديرات الخلفية و السكانية و الإدارية: معايير الإدراج/ الإستبعاد ويتم إختيار الشخص بالتأكد من خلال كل المعايير القياسية للإدراج/ الإستبعاد ويجب تخزين المسجل المرتبط (الشيكليتس) بتوثيق مصدر عند موقع الدراسة ويستبعد إنتهاك أى معيار للدخول شخص من الإدراك فى الدراسة إلا إذا منح الوسيط التوضيح ‎Vo‏ الخاص. سجل تعاطى العقار :- يسجل تاريخ وزمن التعاطى للجرعة فى جزء تسجيل تعاطى العقار لل ‎CRF‏ و إذا كان ‎SUG‏ للتطبيق على صفحة ‎CRF‏ لتجميع الدم للتقديرات الحركية الدوائية و الديناميكية الدوائية. ‎Y.‏ سجل الوجبة:- يسجل تاريخ وزمن البداية لإستهلاك الوجبة فى الجزء الملائم لل ‎CRF‏ للأيام المسكونة. معلومات تمام الدراسة:- تسجل المعلومات على تاريخ العقار المأخوذ للشخص؛ إتمام الشخص أو عدم الإستمرار للدراسة وسبب عدم الإتصال للدراسة على إتمام الدراسة لصفحة 081. ‎vo‏ التقديرات الحركية الدوائية:- تجميع الدم ‎Yyqy‏
SYYA
‏تؤخذ عينات الدم إما بوخذ أو ثقب الوريد أو قناة تدخل فى وريد الذراع‎
LAF237 ‏مجدولة تتجمع ؟ ملى من عينة الدم فى أنبوبة هيبارتين ليثيم أو‎ LAF237 ‏لكل عينة‎ ‏هيبارتين الصوديوم عند الأزمنة المعينة فى جدول التقدير.‎ ‏معالجة عينات الدم:-‎ ٠ ‏ينسحب فورا بعد كل أنبوب الدم ويجب التحويل بلطف عدة مرات لتأمين خلط محتويات‎ ‏الأنبوب (مثلا المضاد للتجلط) و لتجنب إتصال العينة المطولة مع إيقاف مطاطى وتوضع‎ ‏(رف) أنبوب إختبار (مثلا تحاط بالثلج أو عند درجة حرارة‎ dala ‏الأنبوب إلى أعلى فى‎ 50C ‏دقيقة تطرد مركزيا العينة من بين 306 و‎ Vo ‏الغرفة) حتى الطرد المركزى خلال‎ ‏لفة فى الدقيقة وينتقل كل البلازما المتوافرة إلى أنبوبة‎ Youu ‏المدة دقيقة عند تقريبا‎ ٠ ‏دقيقة من ثقب الوريد.‎ Te ‏مسمارية ويتجمد عند درجة حرارة 7000 أو أقل من خلال‎ ‏الطرق التحليلية:‎
LLOQ :LC-MS-MS ‏فى البلازما بواسط‎ LAF237 ‏المواد التحليلية؛ الوسط و الطرق:‎ ‏التقديرات الديناميكية:‎ ‏تؤخذ كل عينات الدم إما بثقب الوريد المباشر أو أنبوب زمن التوقف الداخل فى وريد‎ ae ‏الذراع من كل مريض.‎ -: ‏جلوكوز‎ ‏لكل عينة جلوكوز مجدول يتجمع ؟ ملى من عينة الدم فى أنبوب فلوريد الصوديوم (قمة‎ ‏رمادى) عند الأزمنة المعينة فى جدول التقدير ولم يحدد المعمل المركزى المطلوب‎ ‏البروتوكول‎ Aliza) ‏إستخدامه لتحليل عينات جلوكوز البلازما عند هذه النقطة ويحدد مرة‎ |“ ‏عينة المعالجة و إجراءات تقل البيانات.‎
DPP-1V
DPP- ‏بمعمل نوفارتيس لكل مجموعة عينة مجدولة للتحليل الإنزيمى‎ DPP-IV ‏تتم قياسات‎ ‏وينعكس بلطف عدة مرات‎ EDTA ‏ملى من عينة الدم فى أنبوب تحتوى على‎ ١ ‏يتجمع‎ 4 ‏لخلط محتويات الأنبوب وتجنب إتصال العينة المطولة بإيقاف مطاطى وتوضع الأنبوبة إلى‎ vo ‏دقيقة بعد التجميع تطرد‎ ١١ ‏أعلى فى رف يحاط بالثلج حتى الطرد المركزى وخلال‎
SNe ‏لفة لكل دقيقة وتنقل كل‎ Youu ‏دقيقة عند تقريبا‎ ١5 ‏لمدة‎ 50C ‏و‎ 30C ‏مركزيا العينة بين‎ 700C ‏البلازما المتاحة إلى أنبوب دقيق مسمارية عديد بروبيلين ويتجمد عند درجة حرارة‎ ‏دقيقة من ثقب الوريد لتعليمات التسمية و الشحن راجع الجزء ب؛ المقطع‎ ٠١ ‏أو أقل خلال‎ 4 ‏م تحليل البيانات:-‎ ‏ويكون تحليل البيانات تحت توجيه موظف نوفارتيس‎ ‏إعتبارات إحصائية عامة‎ ‏تحديد حجم العينة‎ ‏يحدد حجم العينة بناء على إختبارين من جانبين عند 78 من مستوى الأهمية (شين وشركاه‎ ‏ملاحظة على تحديد حجم العينة لدراسات‎ (LIG )٠9997( sc ‏شو‎ kw ؛نيش-١9997‎ 0 ٠ ‏التكافؤ الحيوى بتصميمات عابرة [ بارماركوكين صيدلة حيوى ¥0: 157-775) لعوامل‎ ‏وعندما تساوى نسبة إشارة الإختبار 0.95 ويسمح حجم العينة ل؛ 7 شخص على الأقل‎ PK ‏الحيوى.‎ BSD ‏من مسحوق لتحقيق معيار‎ 4 ‏لنسبة إشارة الإختبار لمقياس التوافر الحيوى‎ CL ‏بمعنى أن يكون له 798 من‎
Sev ‏الموجود فى نطاق التكافؤ الحيوى (0.8,1.25) إذا كان لم يكن الشخص الداخلى‎ vo ‏مساوى 0.25 وتشتق قيم‎ CV ‏من 0.20 أو 7977 من مسحوق إذا كان الشخص الداخلى‎ ‏المستخدم فى تحديد حجم العينة من الدراسة السابقة لتركيبة مشابهة‎ CV ‏الشخص الداخلى‎ ‏يكون الشخص الداخلى الملاحظ الأكبر‎ Cun ‏فى الأشخاص الصحيون‎ [LAF237A2214 ‏حوالى 0.17 ل0 حد أقصى.‎ CV ‏تحليل البيانات الخلفية و السكانية و للتعاطى:-‎ vy. ‏تقدم الإحصاءات التوضيحية للمتغيرات السكانية مثل السن؛ الوزن؛ الإرتفاع و الجنس و‎ ‏حالات طبية جارية؛ نتائج شاشات المعمل؛ إختبارات‎ dad pall ‏العرق ويدون التاريخ الطبى‎ ‏العقار وأى معلومات مرتبطة أخرى.‎ ‏تحليل البيانات الأمنية و القدرة على التحمل‎ ‏يدرج كل الأشخاص الذين يتلقون على الأقل علاج واحد فى تقييم الأمان و القدرة على‎ ve ‏التحمل‎
“YY. ‏تحليل البيانات الحركية الدواعية‎ ‏تدرج كل الأشخاص المكتملة فى تحليل البيانات الحركية الدوائية‎ ‏متغيرات حركية دوائية:-‎ (AVC )٠ ‏(ما لا نهاية-‎ (AVCO-T ‏تقدر العوامل الحركية الدوائية اآتية لكل فترة معالجة:‎ ‏ويعبر عن التركيزات‎ AVC )٠-7( ‏حد أقصىء؛ 7 حد أقصىء 1 7 و © حد أقصى/‎ © ٠ ‏للمائع الحيوى فى كتلة لكل وحدات الحجم وتسمى كل التركيزات الأقل من نهاية الكمية أو‎ ‏البيانات المفقودة مثلما فى تركيز قائمات البيانات وتعالج التركيزات الأقل من نهاية التقدير‎ ‏مثل الصفر فى إحصاءات الملخص ولحساب العوامل الحركية الدوائية.‎ ‏الحد‎ CV ‏و‎ SD ‏تتضمن الإحصاءات التوضيحية للعوامل الحركية الدوائية متوسطء‎ ‏الأدنى و الأقصى وعندما يتمثل المتوسط الهندسى يقال مثل: تقدم القيم للمتغيرات المختارة‎ ٠ ‏حيث يقدر 7 حد أقصى عموما بطريقة غير بارامترية؛ قيم متوسطة و نطاقات هذا العامل.‎ ‏تحدد العوامل الحركية الدوائية بناء على طرق غير قسمية بإستخدام وين نونلين برو.‎ ‏طرق إحصائية لتحليلات حركية دوائية:-‎ ‏المتحول وبيانات © حد أقصى بإستخدام خطوة‎ AVC ‏على‎ (ANOVA) ‏يتم تحلل التغيير‎ ‏متتابعة شخص‎ ANOVA ‏وتكون مصادر التغيير المدرجة فى نموذج‎ PROC ‏مختلط‎ 585 vo ‏(متتابعة) فترة ومعالجة بالشخص (المتتابعة) كتأثير مشتت؛ بإستخدام الحديث التقديرى‎ ‏وينشاً التناقض بين معالجات الإشارة و الإختبارية للحصول‎ PROC ‏مختلط‎ SAS ‏لخطوة‎ ‏لمقياس الفرق‎ (CI) ‏من فترة التوافق‎ 7 9٠0 ‏على قيمة أ و فرق المتوسط التقديرى و‎ ‏يشكل نسبة‎ CT ‏للإشارة الإختبارية ومضادات اللوج لفرق المتوسط التقديرى و 7960 من‎ ‏لنسبة الإشارة الإختبارية الحقيقية وتجدول النتائج من‎ CT ‏الأوساط الهندسية و 790 من‎ - © ‏المقارنة.‎ ‎MROD ‏وتكون المعالجة الإختبارية‎ IRBID ‏و‎ MROD ‏وللمقارنة للتوافر الحيوى‎ ‏و © حد أقصى بين معالجتين داخل‎ LAF237AVC ‏و يقارن‎ IRBID ‏و الإشارة تكون‎ .ANOVA ‏تحليل بيانات ديناميكية دوائية:-‎ ve
SAVY
‏فى تحليل‎ PD ‏يدرج كل الأشخاص الذين يكملون المحاولة بمقاييس ديناميكية دوائية قيمة‎ ‏البيانات.‎ ‎- ‏المتغيرات الديناميكية الدوائية:‎ ‏هى‎ AUF ‏ويتبع الجلوكوز يمكن إشتقاق العوامل المتغيرة من مقارنة المعالجة‎ ‏ملاحظة متاحة‎ AT ‏م المساحة التى تقع تحت منحنى التأثير الزمنى من الزمن صفر إلى‎ ‏حد أقصى هو زمن الحدوث الأول للتأثير‎ BE ‏أخيرة عن طريق قاعدة ترابيزويدال خطية‎ ‏الأقصى من أجل ألا يخسر البيانات من الأشخاص نتيجة القيم المفقودة يستخدم اللوغاريتم‎ ‏فيما بعد لإستبدال القيم المفقودة.‎ ‏فى الأول أو أخر ملاحظة لسجل الشخص يفقد ثم يستبدل بالملاحظة الثانية و‎ ‏السابقة إذا كانت الملاحظة مفقودة داخل سلسلة من الملاحظطات غير المفقودة بنتيجة إنحسار‎ ٠١ ‏خطى بناء على جيرانه.‎ ‏إذا كانت أثنين من هذه الملاحظات التالية مفقودة إذا يتجاهل السجل تماما.‎ ‏الطرق الإحصائية لتحليلات الديناميكية الدوائية:-‎ ‏كما هو موضح سابقا‎ ANOVA ‏تحلل العوامل المتغيرة للجلوكوز بإستخدام نفس نموذج‎ ‏بالإضافة إلى ذلك تتم مقارنة بالنقطة الزمنية لتركيز‎ PK ‏للتحليل الإحصائى لعوامل متغيرة‎ ve ‏كما هو موضح سابقًا.‎ ANOVA ‏الجلوكوز بإستخدام نفس نموذج‎ (YT Yo 74 ‏نتائج حركية دوائية (كما هو موضح فى الأشكال‎
Tmax Cmax AUC a CL/F tle (h) (ng/mL) (heng/m1) |(L/h) (h)
Treatment median mean * SD lhean + SD mean + SD mean * SD (min, (CV%) (CV3) (CV%) {CV%) max)
Day 1 (Single Dose Fasted) (N=27)
TAFE 4.00 gen + 47 ]1149 - 23.60 + (FRET
LOG mg MR J]. 5G, (23) ‏ث6 نا 0ج .18 م7‎ 01 5.200( ‏ب‎ (06) (27) (49)
LAWS 4.00 ‏وما اه‎ 22701 Thos 1 10. ‏ا‎ + 150 mg MR 141. 50 , 0 77 Jars 28.44 YT 0 6.00) cr (41; (38) (47)
TAL 1.00 ‏ب وود‎ ae 2159 OL 4.4 + raz ‏وم‎ ME 10.250, : oo a aed: Fn 1.12
FIL 4.00) Co (20) (18) [46]
Yyay
YY q ‏(تغذية جرعة متعددة) اليوم‎ (N =Y V)
Fmd C00 1489 + 75.45 1 3,27] + ‏يم مو لال تر‎ | 3 8
FOO mo MRL. 00, JR 4 29 . 07 3.7 01) a vi (33) (39) (13
Thr 3 ‏تج‎ sin ١ 1 77242 FELL + 10.34 1 150 mg MR 01.00, ul 965 31.3: 0 1 ‏م600‎ ١ )43( (40) (4%) 1.00 hoor 1 ‏ماود‎ + ]22383 1 1/27 ‏ا‎ 2989 1 1 1 Se ne ‏مم وم‎ LL 00, Cyn 461 16.51 0.607 [1 ]]4 Sad 4 00( 32) ( 23 ‏و3‎ (22 ٠١ asdl )ةددعتم ‏(تغذية جرعة‎ (N=YV) 07 3030 [10380 + 06.77 ‏د‎ 80 + ‏متاك‎ CS 215 ‏عو‎ [EAN po. 11.80 ‏انثا‎ ng ‏فال‎ 1). 07+ 31 dh 20.87 5.09 7| . . Lo 00) 6.00) co (3.3) (31% (18)
Lif 1.00 ‏رو و‎ 2458 © ef 12 + 110.54 190 mg Mr 142 050, 7 . ٍ . 2 S15 21.7 59
Cn G00) ve (33) (2) (51)
LAF) 7 2.00 ren 4 on 2188 + 4202 ١! 3.38 + : Sad 5 ( . Ce ‏يرا ور ب‎ ‏وم ون‎ MRO. ‏بط‎ SE ‏ديا‎ 17 2.02
Bi 9.17; ve (227 (241 771 : ‏النتائج‎ ‎(YY YY 7١ ‏تتائج ديناميكية دوائية (موضح فى الأشكال‎ ©
DPP-4-AUC24 0122-4-41 DPP-4-Avg DPP~-4-24h {(%.h) (h) (%) (%)
T tment rea 2 mean + SD mean + SD mean + SD mean + SD (CVs (CVs) (CV%) (CV%) 9 ‏متعددة) اليوم‎ ic ‏(تغذية جر‎ (N =Y V)
DIE ‏قومه‎ - 3 sig ‏يان ا‎ JUN + 85.261 4 100 mg ‏4ل‎ 31 J, 3.03 12.76 ‏ب" 3 زان‎ 3: (14)
LALZ 3 a oe Nl EEN EEE 90.204 + ‏م24 ٍ ا‎ + 86 11. ١1 023 7 ‏ب‎ ‎150 mg MR 57, - 2.43 11.9] 00 ‏و7‎ br (3) (13)
AFT 92.64 + 90.292
AFC 2225 ١ 8 10.7 ‏ياوه ا‎ pet 30.925 me MR Co (2 2.01 "2.34 ّ 0 VL sz) PI - \
ETT (2 iT q ‏(تغذية جرعة متعددة) اليوم‎ (N =YYVY )
Yyay
- ١١7١ - or - 9 ) 7 ‏ل‎ af 0; 0 7
Lali. rego ‏قو‎ fille or ‏اق‎ 35 4 87.78 + 100 ‏بم‎ MR 0" ١ oor 4 5.08 16.7 ‏ىع‎ I . ‏ا 5 - ب ذا‎ ' ! ! | 8 : { : : : ’ 1h ma ME (4) ‏ب‎ 3 17.50 51) (4) ‏ري‎ ‎ِ 7 ‏م و ل‎ 1 93.85 + geld
LAT 377 ‏5ران‎ + 3 11.8 + O01 TE 1 — ; os Bh. in mg PID 11 10 3 0 1 ١ 0 ‏ا‎ ‎Ya ‏(تغذية جرعة متعددة متسرعة) اليوم‎ (N =YVY )
AFD 44.71 J 90.70 ‏ل 2421| نان + يو 11 0 : 2261 : ططق‎ [00 100 MR 20 0 1.66 7.5 ‏ب" 0 بين‎ 21 (8 ‏طم‎ 7 9h, GG | 91.254 ١ ‏ا‎ AF un 22851 Lao 11.9 + 0.2 3 ae lod 8 4 50 mg . - 5 2.3 A
To 2 (7) {) .. 0 alk (2) (4)
LATS 57 1 : oo 93244 82.280 1 _ 0 . 043 1 4 11.7 + 0.200 1007 0 2 . 5 - - 1 7 50 mg MR Con Cy 1.48 7.39 - 1 bel - . 1 8710 ‏ا ا‎ (2 9

Claims (1)

  1. ١75 ‏عناصر الحماية‎ ‏تشتمل لكل جرعة وحدوية‎ pharmaceutical tablet formulation ‏تركيبة قرص صيدلي‎ -١ ١ ‏مثلاً لكل قرص على المكونات التالية:‎ ‏فعالاً حيث يكون المركب بالصيغة‎ Logie ‏مركباً بصفته‎ )أ(‎ ٍ ‏التالية (5)-١-[(7"-هيدروكسيل-١-أدامانتيل) أمينو] أستيل-7-سيانو-بيروليدين‎ (S)-1-[(3-hydroxyl-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidine ° ‏أو المقدار المقابل من أي من أملاحه؛ و‎ (vildagliptin ‏(فيلداجليبتين‎ 1 hydroxypropyl methylcellulose ‏(ب ) مثيل سليلوز هيدروكسي بروبيل‎ v ‏سنتيبويز (قيمة أسمية‎ ١7٠٠٠١ ‏بلزوجة ظاهرة تتراوح من 40005 سنتيبويز إلى‎ 1 ‏سنتيبويز) عندما يتواجد في محلول تركيزه 71؛‎ ٠٠٠٠٠١ ‏تبلغ‎ 4 lubricant ‏و/أو مادة مُزلقة‎ filler ‏واختيارياً مادة مالئة‎ ve ء١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical tablet formulation ‏تركيبة قرص صيدتي‎ -" ١ vildagliptin ‏حيث في شكل الجرعة الوحدوية؛ تتراوح نسبة وزن الفيلداجليبتين‎ Y hydroxypropyl ‏وأي من أملاحه المقابلة إلى وزن مثيل سليلوز هيدروكسي البروبيل‎ r .١ ‏إلى‎ ٠,4 ‏أو من‎ ٠,٠١ ‏إلى‎ ٠,“ ‏ويفضل من‎ X00 ‏إلى‎ ٠,16 ‏من‎ methylcellulose ¢ ‏وفقاً لأي من عنصري‎ pharmaceutical tablet formulation ‏صيدلي‎ Ue 8 ‏تركيبة‎ -* ١ ‏أو ؟ تشتمل على ما يلي:‎ ١ ‏الحماية‎ Y ‏إلى 00 ويفضل‎ ١١9 ‏مقبولة صيدلياً بنسبة تتراوح من‎ filler Alle ‏مادة‎ ( i ) v ‏إلى 745 وزناً على أساس وزنها الجاف؛ واختيارياً‎ Yo ‏من‎ ‎IY ‏إلى‎ ٠.١ ‏مقبولة صيدلياً بنسبة تتراوح من‎ lubricant ‏(ب)_مادة مُزلقة‎ ° ‏إلى 77 وزناً على أساس وزنها الجاف.‎ ١.١ ‏ويفضل من‎ 1
    ‎١178© -‏ \ ¢— تركيبة قرص صيدلي ‎La, pharmaceutical tablet formulation‏ لأي من ‎alice‏ ‏الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث تكون المادة المالئة ‎filler‏ عبارة عن لاكتوز ‎lactose‏ و/أو ‎v‏ سليلوز دقيق التبلور ‎microcrystalline cellulose‏ و/أو تكون المادة المُزلقة ‎lubricant‏ ‏¢ عبارة عن ستيارات المغنيسيوم ‎.magnesium stearate‏ ‎4uS 5-0 ١‏ قرص صيدتي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث يتواجد اللاكتوز ‎Tactose‏ بكمية تتراوح من ‎1١‏ إلى 4 وزناً. ‎-7١ ١‏ تركيبة قرص صيدلي ‎Ls, pharmaceutical tablet formulation‏ لأي من عناصسر الحماية ‎dill)‏ حيث يمثل المركب شكلاً بلورياً للفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ ويفضل 1 الشكل البلوري ‎TAT‏ أي من أملاحه. ‎-١ ١‏ تركيبة قرص صيدلتي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ وفقاً لأي من عنامسر ‎Y‏ الحماية ‎ASL)‏ حيث يتكون وزن التركيبة مما يلي: :0 )1( فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو المقدار المقابل من أي من أملاحه يتواجد ؛ بنسبة تتراوح من 116 إلى 7738 وزنا؛ ° )9( مثيل سليلوز هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 1 يتواجد بنسبة تتراوح من 90 إلى +15 وزنا؛ (ج) سليلوز دقيق التبلور ‎microcrystalline cellulose‏ يتواجد بنسبة تتراوح ‎A‏ من 775 إلى 775 وزناً؛ و 9 )2( ستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ يتواجد بنسبة تتراوح من ‎١ ١‏ إلى 7 وزناً. ‎A ١‏ تركيبة قرص صيدلي ‎cpharmaceutical tablet formulation‏ تشتمل لكل ‎pide ٠٠١‏ من ‎Y‏ القرص على المقومات التالية: ‎r‏ )1( فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ بمقدار يبلغ ‎pale Vou‏ أو المقدار المقابل 1 من أي من أملاحه؛ هه )9( مثيل سليلوز هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎lai 1‏ يبلغ حوالي 7460 ملغم؛ حيث يكون لمثيل سليلوز هيدروكسي البروبيل لزوجة ل ظاهرة تتراوح من 80080860 سنتيبويز إلى ‎١٠٠٠١‏ سنتيبويز (قيمة اسمية تبلغ
    ‎Yyay
    VY
    ‎٠ /‏ سنتيبويز) عندما يتواجد في محلول تركيزه 1١7؛‏
    ‎٠8١ aly ‏بمقدار‎ microcrystalline cellulose ‏(ج) سليلوز دقيق التبلور‎ a ‏ملغم؛‎ ٠١
    ‎١‏ ( د ) _لاكتوز ‎lactose‏ بمقدار ‎aly‏ حوالي ؛ 7 ملغم؛ و
    ‎VY‏ (ه) ستيارات مغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ بمقدار يبلغ + ملغم.
    ‎١‏ 4- تركيبة قرص صيدلي ‎«pharmaceutical tablet formulation‏ تشتمل لكل £0 ملغم من القرص على المقومات التالية:
    ‎i ) Y‏ ) فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ بمقدار ‎٠٠١ aly‏ ملغم؛ أو المقدار المقابل من أي من أملاحه؛
    ‏° ( ب)_مثيل سليلوز هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 1 بمقدار يبلغ حوالي ‎٠٠١‏ ملغم؛ حيث يكون لمثيل سليلوز هيدروكسي البروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose 7‏ لزوجة ظاهرة تتراوح من ‎80600٠0‏ سنتيبويز إلى 1 0 ستتيبويز (قيمة أسمية تبلغ ‎٠٠٠٠٠١‏ سنتيبويز) عندما يتواجد في محلول 9 تركيزه ١7؛‏
    ‎٠١١ ‏بمقدار يبلغ‎ microcrystalline cellulose ‏(ج) سليلوز دقيق التبلور‎ ٠١ ‏ملغم؛‎ ١
    ‎VY‏ )2( لاكتوز ‎lactose‏ بمقدار ‎aly‏ حوالي ‎١١‏ ملغم؛ و ‎vy‏ (ه) ستيارات مغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ بمقدار يبلغ ؛ ملغم.
    ‎-٠ ١‏ طريقة لإنتاج تركيبة قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ وفقاً لأي 7 من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ حيث تشمل الطريقة خلط المقومات بالمقادير ‎r‏ المذكورة في أي من عناصر الحماية هذه.
    ‎-١ \‏ قرص صيدلي متعدد الطبقات ‎pharmaceutical multilayer tablet‏ حيث تمثل تركيبة ‎Y‏ القرص الصيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية 0 من ‎١‏ إلى 9؛ إحدى طبقات الأقراص.
    ‎-١ ١‏ قرص صيدلي متعدد الطبقات ‎Ls, pharmaceutical multilayer tablet‏ لعنصر ‎Y‏ الحماية ‎٠١‏ حيث تحتوي الطبقة الأخرى على جليتازون ‎Sa) glitazone‏
    ‎١١7١ -‏ - ‎v‏ بيو جليتسازون ‎pioglitazone‏ أو روسيجليتازون ‎(rosiglitazon‏ أو ميتوفورمين ‎metformin ¢‏ ‎IY ١‏ قرص صيدلي متعدد الطبقات ‎pharmaceutical multilayer’ tablet‏ وفقاً لعنصسر ‎VY Alaa)‏ حيث تمئل الطبقة الأخرى تركييبة إطلاق فوري
    ‎.immediate release formulation ¥‏ ‎-٠4 ١‏ قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet‏ حُصل عليه بضغط تركيبة قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation Y‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎AY‏ ‎١‏ - قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet‏ حُصل عليه بضغط تركيبة قرص صيدلي ‎a pharmaceutical tablet formulation Y‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎AY‏ ‎r‏ حيث تتعرض تركيبة القرص الصيدلي إلى رص بواسطة أسطوانات دوارة ‎roller compaction £‏ قبل ضغطها إلى قرص. ‎١‏ 11— قرص صيدلي ‎Ga, pharmaceutical tablet‏ لعنصر الحماية ‎Yo‏ يشتمل على ‎٠٠١‏ ‎y‏ ملغم من الفليداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً حيث تتراوح صلابته ‎v‏ من ‎٠١‏ إلى ‎١١‏ كيلوباسكال. ‎-١١7 ١‏ قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ يشتمل على ‎٠٠١‏ ‎Y‏ ملغم من الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً حيث تتراوح صلابته ¥ من ‎١١‏ إلى © ؟ كيلوباسكال. ‎-٠8 \‏ تركيبة قرص ‎pharmaceutical tablet formulation Jawa‏ وفقاً لأي من عناصسر , الحماية من ‎١‏ إلى + أو قرص صيدلي وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎VY 1‏ تشتمل على عامل علاجي ‎AT therapeutic agent‏ واحد على الأقل. ‎١‏ 4- تركيبة قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ أو قرص صيدلي وفقاً 4 لعنصر الحماية ‎AA‏ حيث يكون العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ الآخر الواحد ‎v‏ على الأقل عبارة عن مضاد ‎.antidiabetic Sw‏ ‎-٠ ١‏ تركيبة قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ أو قرص صيدلي ‎La,‏ ‎Y‏ لعنصر الحماية 612 ‎Cua‏ يختار العامل المضاد للسكر ‎antidiabetic agent‏ من ‎v‏ بيوجليتازون ‎pioglitazone‏ روسيجليتازون ‎rosiglitazone‏ أو ميتقورمين ‎Yyay
    -YYA -
    .metformin ¢ Ls, ‏أو قرص صيدلي‎ pharmaceutical tablet formulation ‏تركيبة قرص صيدلي‎ =X) ١ ‎Y‏ لعنصر الحماية ‎VA‏ حيث يُختار العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ الآخر الواحد ‎statin ‏أو ستاتين‎ angiotensin Il antagonist II ‏على الأقل من مضاد أنجيوتنسين‎ v ‎—YY ١‏ عملية لتحضير قرص ‎tablet‏ في شكل جرعة وحدوية؛ تشمل الخطوتيّن التاليتين: ‎Yo‏ ) أ ) خلط تركيبة قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ وفقاً ‎r‏ لأي من عناصر الحماية السابقة؛ ‏¢ (ب) ‎haan‏ التركيبة التي تم تحضيرها في الخطوة )1( لتكوين قرص ‏مضغوط في شكل جرعة وحدوية. ‎—YY ١‏ عملية لتحضير قرص ‎ctablet‏ في شكل جرعة وحدوية تشمل الخطوات التالية: ‎i ) Y‏ ) خلط تركيبة قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ وفقاً ‎YY ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ r ‏(ب) إجراء رص بواسطة الأسطوانات الدوارة ‎roller compacting‏ للتركيبة ‏> التي تم تحضيرها في الخطوة (أ)؛ و ‏1 (ج) ضغط التركيبة التي تم تحضيرها في الخطوة (ب) لتكوين القرص ‎v‏ المضغوط في شكل ‎de ja‏ وحدوية. ‎YE‏ عملية لتحضير قرص ‎dtablet‏ في شكل جرعة وحدوية تشمل الخطوات التالية: ‎Li, pharmaceutical tablet formulation ‏خلط تركيبة قرص صيدلي‎ ( i ) Y ‏0 لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎YY‏ ‏¢ )=( إجراء رص بواسطة الأسطوانات الدوارة ‎roller compacting‏ للتركيبة ‏: التي تم تحضيرها في الخطوة (أ) بقوة رص تتراوح بين ‎٠١‏ و١١‏ كيلونيوتن؛ و ‏1 (ج) ضغط التركيبة التي تم تحضيرها في الخطوة (ب) لتكوين القرص ‎v‏ المضغوط في شكل جرعة وحدوية. ‎sustained release ‏تعطى عن طريق الفم مداومة الإطلاق‎ do ‏شكل جرعة صيدلية‎ YO ١ ‎las solid oral pharmaceutical dosage form Y‏ لأي من عناصر الحماية السابقة يكون ‏1 عبارة عن ما يلي؛ ‎Yyay
    ‎١79 .-‏ - : ١-1)_شكل‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ °‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه مقبول ‎clin‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابيا ‎v‏ للتركيز الأقصى لبلازما ‎plasma‏ الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي
    ‎٠.8 A‏ نانوغرام/مل + 1.85 تانوغرام/مل إلى حوالي ‎١١‏ نانوغرام/مل + ‎oF‏ ‏4 نانوغرام/مل خلال فترة تتراوح بين حوالي 0+ ساعة وحوالي ‎١١‏ ساعة بعد إعطاء ‎١‏ شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم لمريض لم يُعالج بالفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ ‏من قبل الإعطاء المذكور وحيث يتعرض المريض لحالات تصويم؛ و/أو ‏/" "-١)_شكل‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ VY‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ل مقبول ‎clin‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً ‎Vt‏ للتركيز الأقصى لبلازما الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎٠6.3‏ ‏نانوغرام/مل + ‎YY‏ تاتنوغرام/مل إلى حوالي ‎ve‏ نانوغرام/مل + ‎17.٠9‏ ‏8 نانوغرام/مل خلال فترة تتراوح بين ‎v0‏ ساعة وحوالي ‎١١‏ ساعة بعد إعطاء شكل 1 الجرعة المذكور في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول وحيث ‎VA‏ يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎Yr‏ دقيقة من إعطائه شكل الجرعة ‎va‏ المذكور ‎dala‏ و/أو ‎(IF 8‏ 85 جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ Y.‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ,1 مقبول ‎clin‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً ‎YY‏ للتركيز الأقصى لبلازما الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎٠6.4‏ ‏7 نانوغرام/مل + ‎١4.١‏ تانوغرام/مل إلى حوالي ‎١87‏ نانوغرام/مل ‎Ae ld‏ ‎Ye‏ نانوغرام/مل خلال فترة تتراوح بين ‎٠٠.5‏ ساعة و١١‏ ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة ‎vo‏ المذكور في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول وحيث يخضع 7 المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‏1 ١-3)_شكل‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي
    ‎“Ye. -‏ ‎٠ YA‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎va‏ مقبول ‎clans‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً ‎AUC gin Y.‏ لفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎٠١١“‏ إلى حوالي ‎VAYe‏ ‎١‏ نانونغرام.ساعة/مل أي ‎V E89‏ نانوغرام.ساعة/مل + ‎PVT‏ نانوغرام.ساعة/مل بعد ‎ry‏ إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم لمريض لم يُعالج بالفيلداجليبتين ‎vildagliptin YY‏ من قبل الإعطاء المذكور وحيث يتعرض المريض لحالات تصويم؛ ‎ve‏ و/أو ‎re‏ "-7)_شكل جرعة صيدلية صلبة ‎hat‏ عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ Yo‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎Ti‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً ‎vv‏ ممم ناه لفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎٠٠١١‏ إلى حوالي ‎VAVY‏ ‎YA‏ نانوغرام.ساعة/مل أي ‎١1748‏ نانوغرام.ساعة/مل + 00 نانوغرام.ساعة/مل؛ بعد ‎ra‏ إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة ‘ يومياً منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎Ye‏ دقيقة 0 من إعطائه شكل الجرعة المذكور صباحاء و/أو ‎‘x‏ "-1)_شكل جرعة صيدلية صلبة تُعطى عن طريق ‎pill‏ يشتمل على حوالي ‎٠ 3‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎tt‏ مقبول ‎clin‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً ‎AUC p24) to‏ لفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎٠١١‏ إلى حوالي ‎1١79‏ ‏3 نانوغرام.ساعة/مل أي ‎VIVA‏ نانوغرام.ساعة/مل + ‎0Y0‏ نانوغرام.ساعة/مل بعد ض ‎tv‏ إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة ‎EA‏ يومياً منذ اليوم الأول وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم» و/أو 4 ١-3)_شكل‏ جرعة صيدلية صلبة ‎dd‏ عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ 8‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎5١‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطأً حسابياً لب ‎oY‏ ¢ الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يبلغ ‎٠.44 + .7١‏ ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة ‎Yyay‏
    SAVY ‏من قبل‎ vildagliptin ‏المذكور عن طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين‎ ov ‏الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو‎ 8 ‏جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ JSG (VY co ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ cvildagliptin ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ ٠١ on ‏حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطأً حسابياً لب‎ Tugs cilia ‏مقبول‎ ov ‏ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة‎ ٠.4 + 04 ‏يبلغ‎ vildagliptin ‏...ا الفيلداجليبتين‎ oA ‏المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول‎ od ‏دقيقة من إعطائفه شكل‎ Ve ‏خلال‎ ADA ‏وحيث يتناول المريض المذكور إفطار‎ Te ‏الجرعة المذكورة صباحاًء و/أو‎ 1 ‏جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ JSG (VY wy ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين (ن0م:اع71108؛ أو كمية معنية من ملح منه‎ ٠ Ty ‏مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطأً حسابياً لب‎ Tt ‏ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة‎ ٠.44 + ‏74ا.‎ aly vildagliptin ‏الفيلداجليبتين‎ tr, Te ‏المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم‎ + ‏الأول وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو‎ 7 ‏جرعة صيدلية صلبة تُعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ لكش_)4-١‎ 0 ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ evildagliptin ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ ٠ 4 ‏حسابياً ل‎ Ung ‏ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور‎ clan ‏مقبول‎ v. ‏نانوغرام/مل + 7؛ نانوغرام/مل بعد‎ Yeo aly vildagliptin ‏إل يم الفيلداجليبتين‎ ‏ل إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين‎ ‏من قبل الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض المذكور لحالات‎ vildagliptin ‏ل‎ ‏كل تصويم؛ و/أو‎ ‏"-؛)_شكل جرعة صيدلية صلبة تتعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ vo ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين «(نا(ناع71108» أو كمية معنية من ملح منه‎ ٠ 1 ‏حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لب‎ cals ‏لال مقبول صيدلياً؛ء ووسط‎ ‏نانوغرام/مل بعد‎ VE + ‏نانوغرام/مل‎ ٠٠١ ‏يبلغ‎ vildagliptin ‏»م6 الفيلداجليبتين‎ YA
    Yyay
    - ١١7١ - ‎va‏ إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة
    ‎i.‏ يومياً منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال 0© دقيقة ‎AY‏ من إعطائه شكل الجرعة المذكورة ‎cali‏ و/أو ‎a‏ *-؛)_شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ AY‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎«vildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎At‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لب ‎Ao‏ مم الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يبلغ © 7 نانوغرام/مل + 18 نانوغرام/مل بعد : إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفمء؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة ‎AY‏ يومياً منذ اليوم الأول وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‏2 ١-5)_شكل‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ AQ‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‘ مقبول ‎clans‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لنسبة 91 تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة ‎٠7.76 + 788.74 aly‏ بعد إعطاء ‎ay‏ شكل الجرعة المذكورة عن طريق ‎ail‏ لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ ‏9 من قبل الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‎JS3 (0‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي م ‎٠‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎a‏ مقبول ‎clans‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور ‎Ung‏ حسابياً لنسبة ‎ay‏ تثبيط فعالية 001-17 على مدار ‎YE‏ ساعة يبلغ 7978.748 + 711.77 بعد إعطاء ‎A‏ شكل الجرعة المذكورة عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض معالج به مرة يومياً 14 منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎Yo‏ دقيقة من ‎Ve‏ إعطائه شكل الجرعة المذكورة صباحاء و/أو ‎JS5 (oF 8‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق ‎pill‏ يشتمل على حوالي ‎٠ Voy‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎Ver‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطأً حسابياً لنسبة ‎Vet‏ تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة يبلغ 7450.780 + 7.78 بعد إعطاء شكل
    - ١١7١ -
    ‎Veo‏ الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ ‎yo‏ اليوم الأول وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو
    ‎JSS (10) ov‏ جرعة صيدلية صلبة ‎hed‏ عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ VA‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎Ves‏ مقبول صيدلياً؛ء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لنسبة ‎Ve‏ تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة المذكور عن ‎١١١‏ طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ من قبل الإعطاء المذكور ‎Wy‏ وحيث يخضع المريض المذكور لحلات تصويم؛ و/أو ‎nr‏ "-1)_شكل جرعة صيدلية صلبة تُعطى عن طريق ‎pill‏ يشتمل على حوالي ‎٠ We‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎"١‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث 353 شكل الجرعة المذكور جانبية حركية دوائية ‎pharmacokinetic profile "11‏ كما هو ‎sas‏ جوهرياً في الشكل ‎(Yo‏ بعد إعطاء شكل ‎ny‏ الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً منذ ‎VIA‏ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎٠‏ دقيقة من إعطائه ‎"١4‏ شكل الجرعة المذكور ‎alia‏ و/أو
    ‎wv‏ *-1)_شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ VY‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه 1" مقبول صيدلياًء ووسط ‎Jala‏ حيث يزود شكل الجرعة المذكور جانبية حركية دوائية ‎TY‏ كما هو ‎Seale‏ جوهرياً في الشكل 77 بعد إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق ؛" الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول وحيث يخفضع ‎١»‏ المريض المذكور لحالات تصويم. ‎١‏ 7؟- شكل جرعة صيدلية صلبة ‎has‏ عن طريق الثم ‎solid oral pharmaceutical dosage‏ ‎form Y‏ مداومة الإطلاق وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة يكون عبارة عن ما يلي: )1( شكل جرعة صيدلية صلبة ‎het‏ عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ ¢‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎«vildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه مقبول ‎(lla‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً للتركيز
    Yeo ٠٠١ ‏يتراوح من حوالي‎ vildagliptin ‏الفيلداجليبتين‎ plasma ‏الأقصى لبلادزما‎ 1 ‏نانوغرام/مل + ؟ .لال‎ YYY ‏نانوغرام/مل إلى حوالي‎ 7٠١4 + ‏نانوغرام/مل‎ v ‏ساعة بعد‎ ١١ ‏ساعة وحوالي‎ vo ‏نانوغرام/مل خلال فترة زمنية تتراوح بين حوالي‎ A ‏لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين‎ ail ‏إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق‎ 9 ‏من قبل الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض لحالات تصويم؛ و/أو‎ vildagliptin 0" ‏شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ )ب١‎ ١" ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ evildagliptin ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ ٠ vy ‏مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً للتركيز‎ Vr + ‏يتراوح من حوالي 48.7 نانوغرام/مل‎ vildagliptin ‏الأقصى لبلازما الفيلداجليبتين‎ ‏نانوغرام/مل + 59.97 نانوغرام/مل خلال فترة‎ YYY ‏نانوغرام/مل إلى حوالي‎ Yo.A \o ‏ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة‎ ١١ ‏ساعة وحوالي‎ vo ‏زمنية تتراوح بين حوالي‎ 4 ‏المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول‎ wv ‏دقيقة من إعطائه شكل الجرعة‎ Vo ‏خلال‎ ADA ‏وحيث يتناول المريض المذكور إفطار‎ VA ‏المذكور صباحاء و/أو‎ ١ ‏جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ JE ‏اج)‎ 8 ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين (نام:اع1108» أو كمية معنية من ملح منه‎ ٠ 7 ‏مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً للتركيز‎ 2 + ‏يتراوح من حوالي £6.70 نانوغرام/مل‎ vildagliptin ‏الأقصى لبلازما الفيلداجليبتين‎ YY ‏نانوغرام/مل إلى حوالي 7767 نانوغرام/مل + 84.4 نانوغرام/مل خلال فترة‎ 5 Yr ‏ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة‎ ١١ ‏زمنية تتراوح بين حوالي 006 ساعة وحوالي‎ vt ‏المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول‎ vo ‏وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو‎ 7 ‏شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ (IY 1 ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ «vildagliptin ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ ٠ YA ‏ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطا حسايا‎ ellis ‏مقبول‎ ‎VT ‏إلى حوالي‎ ١47 ‏يتراوح من حوالي‎ vildagliptin ‏للفيلداجليبتين‎ AUC ng) r.
    Yvyqy
    ‎١١78 -‏ - ‎8١‏ نانوغرام.ساعة/مل بمعنى ‎77١7١‏ نانوغرام.ساعة/مل + 75 نانوغرام.ساعة/مل بعد ‎ry‏ إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفيلداجليتين ‎vildagliptin ry‏ من قبل الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض المذكور لحالات ‎rt‏ تصويم؛ و/أو ‎ri‏ "ب) _شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠١ vo‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه 4 مقبول ‎clan‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً ‎Lan‏ ‏بم مممعناه للفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎١797/7‏ إلى حوالي ‎YY‏ ‎YA‏ نانوغرام.ساعة/مل بمعنى ‎YYEY‏ نانوغرام.ساعة/مل + 470 نانوغرام.ساعة/مل بعد ‎v4‏ إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة 6 يومياً منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎To‏ دقيقة من 2 إعطائه شكل الجرعة المذكورة صباحاًء و/أو ‎£Y‏ "ج) _ شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ 1‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين صناماع71108؛ أو كمية معنية من ملح منه ‎tt‏ مقبول صيدلياً؛. ووسط حامل؛ ‎Cum‏ يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً م )24 ‎AUC‏ للفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يتراوح من حوالي ‎١47‏ إلى حوالي ‎١77‏ ‏£1 نانوغرام.ساعة/مل بمعنى 8/©؛ ؟ نانوغرام.ساعة/مل + ‎OVA‏ نانوغرام.ساعة/مل بعد ‎tv‏ إعطاء شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة 2 يومياً منذ اليوم الأول وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‎(IW 9‏ شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎axle ٠ 51‏ من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎ox‏ مقبول ‎clans‏ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطأً حسابياً لب يي ‎or‏ الفيلداجليبتين ‎٠.١١ + Y.0V ily vildagliptin‏ ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة ‎of‏ المذكور عن طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ من قبل الإعطاء ‎oo‏ المذكور وحيث يكون المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‎USE (oF ox‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي
    ‎Yyay iY. ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ cvildagliptin ‏من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ pale ٠ av ‏مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لب .ما‎ oA ‏ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة‎ ٠.54 + YAY aly vildagliptin ‏الفيلداجليبتين‎ oq ‏المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً مند اليوم الأول‎ 1 ‏دقيقة من إعطائه شكل الجرعة‎ Ye ‏خلال‎ ADA ‏وحيث يتناول المريض المذكور إفطار‎ 5 ‏و/أو‎ dala ‏المذكورة‎ +17 ‏"ج) _ شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ wr ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ evildagliptin ‏ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ ٠ +“ trae ‏يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لب‎ Cam ‏مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛‎ 10 ‏ساعة بعد إعطاء شكل الجرعة‎ ٠.4 + 4.١١ aly vildagliptin ‏يي الفيلداجليبتين‎ ‏المذكورة عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول‎ wv ‏وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو‎ TA ‏شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ (8 ts ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ cvildagliptin ‏من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ pile ٠ v.
    Crux ‏ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطأً حسابياً لب‎ clans ‏مقبول‎ vy ‏نانوغرام/مل + 04 نانوغرام/مل بعد إعطاء‎ 75١ aly vildagliptin ‏ل الفيلداجليبتين‎ vildagliptin ‏ل شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفليداجليبتين‎ ‏من قبل الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو‎ vi ‏جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ JSG (of vo ‏أو كمية معنية من ملح منه‎ cvildagliptin ‏من قاعدة حرة من فيلداجليبتين‎ pale ٠ 75 ‏مقبول صيدلياً؛ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطً حسابياً لب ميم‎ 1 ‏نانوغرام/مل بعد إعطاء‎ ١١١ + ‏نانوغرام/مل‎ 7١77 aly vildagliptin ‏الفيلداجليبتين‎ YA ‏شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً‎ va ‏دقيقة من‎ 3١ ‏خلال‎ ADA ‏منذ اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار‎ As ‏إعطائه شكل الجرعة المذكورة صباحاً؛ و/أو‎ AY ‏شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي‎ (gt or Yyqy
    ‎17١ -‏ - ‎١٠ AY‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين (نامناع71108» أو كمية معنية من ملح منه 8 مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لب ‎Coma‏ ‎Ao‏ الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ يبلغ ‎Ye A‏ نانوغرام/مل + ‎9١‏ نانوغرام/مل بعد إعطاء ‎A‏ شكل الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً ‎AY‏ منذ اليوم الأول وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‎(fo 2‏ شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ Ad‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎a‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لنسبة ‎a‏ تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة يبلغ ‎OK ele] ae 7) ).8) £74. t‏ ‎9١‏ الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ من قبل ‎ay‏ الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‎ar‏ هب) _شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ at‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه 9 مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور ‎Ung‏ حسابياً لنسبة 91 تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة يبلغ 795.4 + 17.50 بعد إعطاء شكل ‎av‏ الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً منذ 9 اليوم الأول وحيث يتناول المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎Yo‏ دقيقة من إعطائه 4 شكل الجرعة المذكورة صباحاء و/أو ‎(go a‏ شكل جرعة صيدلية صلبة تُعطى عن طريق ‎pill‏ يشتمل على حوالي ‎٠ Yoo‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎«vildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎١‏ مقبول صيدلياً؛ ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور وسطاً حسابياً لنسبة ‎Vey‏ تثبيط فعالية ‎DPP-IV‏ على مدار ‎YE‏ ساعة يبلغ 791.764 + 78.497 بعد إعطاء شكل ب الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ ‎Vg‏ اليوم الأول وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‎oe‏ 1( شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ yon‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه
    SAYA ‎Vey‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور جانبية حركية دوائية ‎pharmacokinetic profile ١‏ كما هو ‎sas‏ جوهرياً في الشكل ‎YE‏ بعد إعطاء شكل = الجرعة المذكور عن طريق الفم؛ لمريض لم يعالج بالفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ من قبل ‎We‏ الإعطاء المذكور وحيث يخضع المريض المذكور لحالات تصويم؛ و/أو ‎KE (1 ١١‏ جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠ ١١١‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎evildagliptin‏ أو كمية معنية من ملح منه ‎Wr‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكور جانبية حركية دوائية ‎“We‏ كما هو مُصوّر جوهرياً في الشكل ‎Yo‏ بعد إعطاء شكل الجرعة المذكورة عن طريق ‎ne‏ الفم؛ في اليوم التاسع لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول وحيث يتتاول 8" المريض المذكور إفطار ‎ADA‏ خلال ‎“٠‏ دقيقة من إعطائه شكل الجرعة المذكورة ‎VAY‏ صباحاًء و/أو ‎a‏ 7( شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق الفم يشتمل على حوالي ‎٠١ "١‏ ملغم من قاعدة حرة من فيلداجليبتين ‎cvildagliptin‏ أو كمية معينة من ملح منه
    ‎ir.‏ مقبول صيدلياًء ووسط حامل؛ حيث يزود شكل الجرعة المذكورة جانبية حركية دوائية ‎LS ١١‏ هو ‎Sande‏ جوهرياً في الشكل ‎YT‏ بعد إعطاء شكل الجرعة المذكورة عن طريق 1" الفم؛ في اليوم العاشر لمريض يعالج به مرة يومياً منذ اليوم الأول وحيث يخضع 7" المريض المذكور لحالات تصويم. ‎solid oral pharmaceutical dosage ‏شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق القم‎ -7١ ١ ‏يشتمل على تركيبة‎ YT ‏أو‎ Yo ‏لأحد عنصرئ الحماية‎ ly ‏مداومة الإطلاق‎ form : ‏لأي من عناصر الحماية‎ la, pharmaceutical tablet formulations ‏أقراص صيدلية‎ ¥ Yo ‏إلى‎ ١ ‏من‎ t ‎solid oral pharmaceutical dosage ‏شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق القم‎ -YA ١ ‏يشتمل على مثيل‎ YT ‏أو‎ Yo ‏مداومة الإطلاق وفقاً لأحد عنصرئ الحماية‎ form ‏ويفضل بنسبة تتراوح‎ chydroxypropyl methylcellulose ‏سليلوز هيدروكسي بروبيل‎ 1 ‏و70 بين 770 و7590 وزناً على أساس وزنه الجاف.‎ 77١ ‏بين‎ ‎solid oral pharmaceutical dosage ‏شكل جرعة صيدلية صلبة تعطى عن طريق القم‎ -4 ١
    ‎form‏ مداومة الإطلاق وفقاً لأحد عنصرئ الحماية ‎Yo‏ أو 77؛ يشتمل على مثيل و سليلوز هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ بلزوجة ظاهرة تتراوح من <<< ستتييويز إلى ‎١7٠٠٠١‏ سنتيبويز (قيمة اسمية تبلغ ‎٠٠٠٠٠١‏ سنتيبويز) عندما يتواجد في محلول تركيزه ‎١‏ ويفضل بنسبة تتراوح بين ‎UY‏ و0710 أو بين ‎٠ 1‏ و 180 ‎Us‏ على أساس وزنه الجاف بلزوجة ظاهرة تتراوح من 80000 1 سنتيبويز إلى ‎٠7٠٠٠١‏ سنتيبويز (قيمة اسمية تبلغ ‎٠٠٠٠٠١‏ ستتيبويز) عندما ‎A‏ يتواجد في محلول تركيزه ‎TY‏ ‎-٠ ١‏ شكل ‎de ja‏ صيدلية صلبة تعطى عن طريق القم ‎solid oral pharmaceutical dosage‏ ‎form :‏ مداومة الإطلاق وفقاً لأحد عنصرئ الحماية ‎Yo‏ أو 77 حيث: ‎v‏ أ) تكون التركيبة عبارة عن تركيبة أساسية تحتوي على بوليمر محب للماء ‎hydrophilic polymer ¢‏ مقبول صيدلياً يمكن أن يعمل على انتشار الفيلداجليبتين ‎vildagliptin °‏ بشكل مقدرنء ب) يكون شكل الجرعة الصيدلية الصلبة التي تعطى عن طريق الفم عبارة عن ‎v‏ قرص مضغوط؛ واختيارياً ‎A‏ ج) يقل معدل تصويل الفيلداجليبتين ‎vildagliptin‏ بعد مرور ‎Yu‏ دقيقة من بدء 9 الاختبار عن 770 عند إجراء الطريقة التي تستخدم الأرياش ‎Paddle method‏ ‎-”١ ١‏ استخدام المقومات بالمقادير المذكورة في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١7٠‏ في ‎Y‏ تصنيع تركيبة قرص صيدلي ‎cpharmaceutical tablet formulation‏ لتثبيط فعالية ‎Al v‏ ببتيديل الببتيداز 7 ‎dipeptidyl peptidase IV‏ في الشخص. ‎—¥Y ١‏ استخدام المقومات بالمقادير المذكورة في أي من عناصر الحماية من ‎BTU)‏ ‎Y‏ تصنيع تركيبة قرص صيدلي ‎pharmaceutical tablet formulation‏ لمعالجة حالة ‎v‏ تنجم عن تثبيط ثنائي ببتيديل الببتيداز ‎dipeptidyl peptidase TV IV‏ في شخص يعاني ¢ من الحالة. ‎٠‏ 77 استخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎FY‏ حيث تمثل الحالة الداء السكري الذي لا يعتمد على ‎Y‏ الإنسولين ‎.non-insulin-dependent diabetes mellitus‏ ‎~¥E ٠١‏ استخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎FY‏ حيث تتمثل الحالة في السمنة ‎cobesity‏ التهماب
    Yyay
    A .osteoporosis ‏أو مسامية العظام‎ carthritis ‏المفاصل‎ Y ‏حيث تستخدم تركيبة القرص‎ TE ‏إلى‎ ١ ‏استخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -*© ١ ‏في توليفة مع جرعة فعالة علاجياً من‎ pharmaceutical tablet formulation ‏الصبدلي‎ Y anti-arthritis ‏عقار مضاد لالتهاب المفاصل‎ canti-diabetic drug ‏عقار مضاد للسكر‎ Y .anti-obesity drug ‏أو عقار مضاد للسمنة‎ drug ¢ Yyay
SA6270171A 2005-06-10 2006-06-10 إطلاق معدل لتركيبة 1-[(3-هيدروكسى-أدامانت-1-يل أمينو) SA06270171B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68971905P 2005-06-10 2005-06-10
US69030905P 2005-06-14 2005-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270171B1 true SA06270171B1 (ar) 2010-03-08

Family

ID=37532821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA6270171A SA06270171B1 (ar) 2005-06-10 2006-06-10 إطلاق معدل لتركيبة 1-[(3-هيدروكسى-أدامانت-1-يل أمينو)

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20100021539A1 (ar)
EP (2) EP1898904B1 (ar)
JP (7) JP5579986B2 (ar)
KR (1) KR101312812B1 (ar)
AR (1) AR054383A1 (ar)
AT (2) ATE549019T1 (ar)
AU (1) AU2006257947B2 (ar)
BR (1) BRPI0613499B8 (ar)
CA (1) CA2610422A1 (ar)
CY (1) CY1109719T1 (ar)
DE (1) DE602006009656D1 (ar)
DK (1) DK1898904T3 (ar)
EC (1) ECSP077987A (ar)
ES (2) ES2334261T3 (ar)
GT (1) GT200600246A (ar)
HK (2) HK1117037A1 (ar)
HR (1) HRP20090680T1 (ar)
IL (1) IL187420A (ar)
JO (1) JO2584B1 (ar)
MA (1) MA29564B1 (ar)
MX (1) MX2007015677A (ar)
MY (1) MY152185A (ar)
NO (1) NO343043B1 (ar)
NZ (1) NZ563447A (ar)
PE (3) PE20070691A1 (ar)
PL (2) PL2191824T3 (ar)
PT (2) PT1898904E (ar)
RU (1) RU2423124C2 (ar)
SA (1) SA06270171B1 (ar)
SI (1) SI1898904T1 (ar)
TN (1) TNSN07464A1 (ar)
TW (1) TWI381835B (ar)
WO (1) WO2006135723A2 (ar)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7727987B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-01 Merck Eprova Ag Crystalline forms of (6R)-L-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
KR101130433B1 (ko) 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
EP1776365B1 (en) * 2004-06-02 2011-08-03 Sandoz Ag Meropenem intermediate in crystalline form
MY152185A (en) * 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EA018698B1 (ru) * 2005-09-21 2013-10-30 4Сц Аг Сульфонилпирролгидрохлориды как ингибиторы гистондезацетилазы
NZ567357A (en) * 2005-10-31 2011-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
EP1962827A4 (en) 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
CN101395131B (zh) 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
MX2008016008A (es) * 2006-06-16 2009-01-16 Lundbeck & Co As H Formas cristalinas de 4-[2-(4-metilfenilsulfonil)-fenil] piperidina con inhibicion combinada de la recaptacion de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del dolor neuropatico.
EP2615091B1 (en) * 2006-10-27 2016-01-20 Signal Pharmaceuticals, LLC Solid forms comprising 4-[9-(3S)-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9H-purin-2-ylamino]-trans-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and uses therewith
JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2085397A1 (en) * 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
AR071318A1 (es) * 2008-04-15 2010-06-09 Basilea Pharmaceutica Ag Benzhidril ester del acido (6r,7r)-7-{2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico cristalino; su elaboracion y uso
US8097719B2 (en) * 2008-07-15 2012-01-17 Genesen Labs Meropenem intermediate in novel crystalline form and a method of manufacture of meropenem
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CA2732984A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2010018217A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
RU2011142829A (ru) * 2009-03-27 2013-05-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат матричного типа с пролонгированным высвобождением, содержащий базисную добавку
MX2011009852A (es) * 2009-03-27 2011-09-29 Bristol Myers Squibb Co Metodos para prevenir episodios cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.
IN2012DN03271A (ar) * 2009-10-23 2015-10-23 Merck Sharp & Dohme
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
ES2742195T3 (es) 2010-03-12 2020-02-13 Omeros Corp Inhibidores de PDE10 y composiciones y métodos relacionados
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
CA2808904A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
TR201010683A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
TR201107482A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu.
EP2468268B1 (en) 2010-12-21 2017-12-13 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combination composition of vildagliptin and gliclazide
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
EA201490556A1 (ru) 2011-09-07 2014-08-29 Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Составы ингибитора дпп-4
EP2572704A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin
US9174973B2 (en) * 2011-09-30 2015-11-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6283316B2 (ja) * 2012-10-26 2018-02-21 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
US20170014380A1 (en) 2014-03-06 2017-01-19 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptin Formulation Process Under Inert Gas Atmosphere
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
RU2585378C1 (ru) * 2014-11-28 2016-05-27 Дмитрий Сергеевич Титов Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
CN107530313A (zh) 2015-04-24 2018-01-02 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
RU2602688C1 (ru) * 2015-06-29 2016-11-20 Елена Николаевна Якушева Способ моделирования состояния ингибирования функциональной активности гликопротеина-р ингибитором дипептидилпептидазы 4
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
BR112018013195A2 (pt) * 2015-12-28 2018-12-11 Wockhardt Ltd composição farmacêutica osmótica oral de vildagliptina
WO2018050892A1 (en) * 2016-09-16 2018-03-22 Galenicum Health S.L. Vildagliptin pharmaceutical compositions
PE20220644A1 (es) * 2019-05-29 2022-04-28 Abbott Healthcare Pvt Ltd Una composicion farmaceutica para la diabetes mellitus
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN111303230B (zh) * 2020-03-09 2021-07-13 中国食品药品检定研究院 一种黄体酮共晶物及其制备方法和用途
WO2021234430A1 (en) * 2020-05-17 2021-11-25 Lotus International Pte. Ltd. Modified release dosage form comprising vildagliptin and process for manufacturing the same
CN115054582B (zh) * 2022-08-08 2022-12-06 北京惠之衡生物科技有限公司 一种维格列汀片的制备方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
AU6944296A (en) 1995-09-13 1997-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AR029876A1 (es) 1998-05-11 2003-07-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1140084A1 (en) * 1998-12-22 2001-10-10 Novo Nordisk A/S Novel formulation
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
ES2436610T3 (es) * 2000-01-21 2014-01-03 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DK2055302T3 (da) 2000-03-31 2014-10-27 Royalty Pharma Collection Trust Fremgangsmåde til forbedring af signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
MXPA02012272A (es) 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
EP1950199B1 (en) 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
KR100526091B1 (ko) 2000-10-06 2005-11-08 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 지방족 질소 함유 오원환 화합물
GB0025208D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
PL364221A1 (en) 2001-02-02 2004-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
PT1368349E (pt) 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2005500308A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
EP1404675B1 (en) 2001-07-03 2008-03-12 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
TWI246510B (en) 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
JP5105684B2 (ja) * 2002-03-15 2012-12-26 大塚製薬株式会社 持続性医薬製剤
US20060039974A1 (en) * 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
JP2004123738A (ja) * 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
JP4352001B2 (ja) 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
CA2519208A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
EP1782832A4 (en) * 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
MX2007004934A (es) * 2004-10-25 2007-06-12 Novartis Ag Combinacion de inhibidor de dpp-iv, anti-diabetico de ppar, y metformina.
MY152185A (en) * 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation

Also Published As

Publication number Publication date
PT2191824E (pt) 2012-06-18
AU2006257947A1 (en) 2006-12-21
JP2018172392A (ja) 2018-11-08
PE20070691A1 (es) 2007-08-06
JP5579986B2 (ja) 2014-08-27
RU2423124C2 (ru) 2011-07-10
ECSP077987A (es) 2008-01-23
KR20080028364A (ko) 2008-03-31
PE20110057A1 (es) 2011-02-15
PL2191824T3 (pl) 2012-08-31
EP1898904A2 (en) 2008-03-19
DK1898904T3 (da) 2009-12-21
HRP20090680T1 (hr) 2010-02-28
BRPI0613499B8 (pt) 2021-05-25
IL187420A0 (en) 2008-02-09
TWI381835B (zh) 2013-01-11
SI1898904T1 (sl) 2010-01-29
TW200726467A (en) 2007-07-16
GT200600246A (es) 2007-03-28
RU2007148241A (ru) 2009-07-20
EP1898904B1 (en) 2009-10-07
ATE444748T1 (de) 2009-10-15
IL187420A (en) 2013-01-31
PT1898904E (pt) 2009-12-23
MA29564B1 (fr) 2008-06-02
HK1117037A1 (en) 2009-01-09
BRPI0613499A2 (pt) 2011-01-11
JO2584B1 (ar) 2011-02-27
CA2610422A1 (en) 2006-12-21
MX2007015677A (es) 2009-02-20
ES2385129T3 (es) 2012-07-18
ATE549019T1 (de) 2012-03-15
KR101312812B1 (ko) 2013-09-27
MY152185A (en) 2014-08-29
JP2015091864A (ja) 2015-05-14
US20100021539A1 (en) 2010-01-28
JP2013177428A (ja) 2013-09-09
JP2016222675A (ja) 2016-12-28
NO343043B1 (no) 2018-10-15
EP2191824B1 (en) 2012-03-14
JP2008543773A (ja) 2008-12-04
NO20080177L (no) 2008-02-15
AR054383A1 (es) 2007-06-20
CY1109719T1 (el) 2014-08-13
WO2006135723A3 (en) 2007-07-05
PE20150728A1 (es) 2015-06-01
TNSN07464A1 (en) 2009-03-17
JP2022058771A (ja) 2022-04-12
HK1143094A1 (ar) 2010-12-24
AU2006257947B2 (en) 2010-06-10
BRPI0613499B1 (pt) 2020-07-14
EP2191824A1 (en) 2010-06-02
US20110086096A1 (en) 2011-04-14
ES2334261T3 (es) 2010-03-08
JP2020055816A (ja) 2020-04-09
PL1898904T3 (pl) 2010-03-31
DE602006009656D1 (de) 2009-11-19
BRPI0613499A8 (pt) 2019-01-15
NZ563447A (en) 2012-02-24
WO2006135723A2 (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270171B1 (ar) إطلاق معدل لتركيبة 1-[(3-هيدروكسى-أدامانت-1-يل أمينو)
US20190183883A1 (en) Sustained Release Formulation Of Naltrexone
CN103751193B (zh) 包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途
EP3626236A1 (en) Sustained release formulation of naltrexone
AU2013209610B2 (en) Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies
CN101208085B (zh) 1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈的调释制剂
US20240100088A1 (en) Novel formulation for treating copper metabolism-associated diseases or disorders
JP2011524891A (ja) 時間治療的医薬剤形
Gaffar Formulation and evaluation of bilayer tablets of lisinopril and gliclazide
Avinash Formulation and Evaluation of Bi-layer Tablet of Metformin and Glimepiride
HARIKA et al. A REVIEW ON EMERGIN
Hemanth Kumar Formulation and In Vitro Evaluation of Bilayer Floating Tablets of Metformin HCL and Sitagliptin Phosphate