JP4352001B2 - 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素の阻害剤(「DP−IV阻害剤」)であり、かつジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素が関与する疾患、例えば、糖尿病、特に、2型糖尿病の治療または予防において有用である化合物に係る。また、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素が関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも係る。
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害剤として有用なヘキサヒドロジアゼピノン化合物に関する。本発明の化合物は構造式I:
各々のnは独立に0、1、または2であり;
Arは1から5個のR3置換基で置換されているフェニルであり;
R1は
水素、
C1−10アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−C1−3アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換され、ここで、アルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換される、
(CH2)n−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、CN、ヒドロキシ、R2、OR2、NHSO2R2、NR2SO2R2、SO2R2、CO2H、およびC1−6アルキルオキシカルボニルから独立に選択される1から5個の置換基で置換される、
(CH2)n−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換される、
(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換される、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換される;
からなる群より選択され、ここで、R1におけるあらゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは1から5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立に選択される1から2個の基で置換され;
各々のR3は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されているC1−6アルキル、
非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されているC1−6アルコキシ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アミノ、
NHR2、
NR2R2、
NHSO2R2、
NR2SO2R2、
NHCOR2、
NR2COR2、
NHCO2R2、
NR2CO2R2、
SO2R2、
SO2NH2、
SO2NHR2、および
SO2NR2R2;
からなる群より独立に選択され、
各々のR2は、独立に、非置換であるか、またはハロゲン、CO2H、およびC1−6アルキルオキシカルボニルから独立に選択される1から5個の置換基で置換されているC1−6アルキルであり;
R4およびR5は:
水素、
シアノ、
カルボキシ、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−C1−3アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換されているC1−10アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)nCONR6R7、ここで、R6およびR7は水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル、およびC1−6アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換され、並びにフェニルおよびシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され;
あるいは、R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される複素環式環を形成し;該複素環式環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換され;ここで、R4もしくはR5におけるあらゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは1から5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立に選択される1から2個の置換基で置換され;並びに
R8およびR9は、各々独立に、水素またはC1−6アルキルである。
本発明の化合物の第2実施態様において、R3は
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されているC1−6アルキル、および
非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されているC1−6アルコキシ、
からなる群より選択される。
水素、
C1−6アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−C1−3アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換され、ここで、アルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
からなる群より選択され;ここで、R1におけるあらゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立に選択される1から2個の基で置換されている。
水素、
C1−4アルキル、
2,2,2−トリフルオロエチル、
メトキシカルボニルメチル、
カルボキシメチル、
ヒドロキシエチル、
ベンジルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、および
シクロプロピル、
からなる群より選択される。
水素、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−C1−3アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換されているC1−10アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されいる、
(CH2)n−ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され、ここで、R4またはR5におけるあらゆるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは1から5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立に選択される1から2個の基で置換されている。
水素、
非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、およびフェニル−C1−3アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換されているC1−6アルキル、ここで、アルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
(CH2)n−アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から5個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている。
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換され、ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1から5個のハロゲンで置換されている、
からなる群より独立に選択され、ここで、R4またはR5におけるメチレン(CH2)炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および非置換であるか、もしくは1から5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立に選択される1から2個の基で置換されている。
水素、
CH3、
CH2CH3、
CH2CH(CH3)2、
CH2−シクロプロピル、
CH2−シクロヘキシル、
CH2OCH2Ph、
CH2OH、
CH2Ph、
CH2(3−OCF3−Ph)、
CH2(4−OCF3−Ph)、
CH2(3−CF3,5−CF3−Ph)、
CH2(2−CF3−Ph)、
CH2(2−Cl−Ph)、
CH2(2−Me−Ph)、
CH2(2−Me,5−Me−Ph)、
CH2(2−Ph−Ph)、
CH2(2−F,5−F−Ph)、
CH2(2−F−Ph)、
CH2(2−F,3−F−Ph)、
CH2(2−ピリジニル)、
CH2(3−ピリジニル)、
CH2(4−ピリジニル)、
CH2(1−オキシドピリジン−2−イル)、
CH2(1−オキシドピリジン−3−イル)、
CH2(1H−ピラゾール−1−イル)、
CH2(2−F,6−F−Ph)、および
CH2CF3。
水素、
C1−4アルキル、
2,2,2−トリフルオロエチル、
メトキシカルボニルメチル、
カルボキシメチル、
ヒドロキシエチル、
ベンジルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、および
シクロプロピル;
R3は水素、クロロ、またはフルオロであり;
R4は以下からなる群より選択され:
水素、
CH3、
CH2CH3、
CH2CH(CH3)2、
CH2−シクロプロピル、
CH2−シクロヘキシル、
CH2OCH2Ph、
CH2OH、
CH2Ph、
CH2(3−OCF3−Ph)、
CH2(4−OCF3−Ph)、および
CH2(3−CF3,5−CF3−Ph)、
CH2(2−CF3−Ph)、
CH2(2−Cl−Ph)、
CH2(2−Me−Ph)、
CH2(2−Me,5−Me−Ph)、
CH2(2−Ph−Ph)、
CH2(2−F,5−F−Ph)、
CH2(2−F−Ph)、
CH2(2−F,3−F−Ph)、
CH2(2−ピリジニル)、
CH2(3−ピリジニル)、
CH2(4−ピリジニル)、
CH2(1−オキシドピリジン−2−イル)、
CH2(1−オキシドピリジン−3−イル)、
CH2(1H−ピラゾール−1−イル)、
CH2(2−F,6−F−Ph)、および
CH2CF3;並びに
R8およびR9は水素である。
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(b)(i)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン等)並びにPPARα/γ二重アゴニスト、例えば、KRP−297、およびPPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)を含む他のPPARリガンド、(ii)ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含むインシュリン感作剤;
(c)インシュリンまたはインシュリン模倣体;
(d)スルホニル尿素および他のインシュリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、およびメグリチニド、例えば、レパグリニド;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボーズおよびミグリトール);
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088、およびWO 00/69810に開示されるもの;
(g)GLP−1、GLP−1模倣体、およびGLP−1受容体アゴニスト、例えば、WO 00/42026およびWO 00/59887に開示されるもの;
(h)GIPおよびGIP模倣体、例えば、WO 00/58360に開示されるもの、並びにGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣体、およびPACAP受容体アゴニスト、例えば、WO 01/23420に開示されるもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチン、および他のスタチン)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、およびジ架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート)、(v)PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、KRP−297、(vi)コレステロール吸収の阻害剤、例えば、ベータ−シトステロールおよびエゼチミブ、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ、並びに(viii)酸化防止剤、例えば、プロブコール;
(k)PPARδアゴニスト、例えば、WO 97/28149に開示されるもの;
(l)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト、CB−1受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、並びにメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)炎症状態における使用が意図される薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、糖質コルチコイド、アズルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤;
(o)降圧剤、例えば、ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン)、ベータブロッカーおよびカルシウムチャンネルブロッカー;並びに
(p)グルコキナーゼ賦活剤(GKA)。
本発明の医薬組成物および方法は、上記病理学的状態の治療において通常適用される、ここで注記される他の治療上活性の化合物をさらに含むことができる。
工程A:(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジフルオロフェニルアラニン
5mLのtert−ブタノール中0.5g(2.49mmol)の2,5−ジフルオロ−DL−フェニルアラニンの溶液に1.5mLの2N水酸化ナトリウム水溶液および543mgのジ−tert−ブチルジカルボネートを連続的に添加した。その反応物を周囲温度で16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を1N塩酸および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97:2:1 ジクロロメタン:メタノール:酢酸)によって精製し、表題の化合物を得た。
100mLのジエチルエーテル中2.23g(7.4mmol)の(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジフルオロフェニルアラニンの溶液に、0℃で、1.37mL(8.1mmol)のトリエチルアミンおよび0.931mL(7.5mmol)のイソブチルクロロホルメートを連続的に添加し、その反応物をこの温度で15分間攪拌した。次に、ジアゾメタンの冷エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、攪拌をさらに16時間継続した。過剰のジアゾメタンを、酢酸を滴下により添加することによってクエンチし、その反応物を酢酸エチルで希釈して5%塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1 ヘキサン:酢酸エチル)によりジアゾケトンを得た。
100mLのメタノールに溶解されている2.14g(6.58mmol)の(R,S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−1−ジアゾ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン−2−オンの溶液に、−30℃で、3.3mL(19mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび302mg(1.32mmol)の安息香酸銀を連続的に添加した。その反応物を90分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して2N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮し、鏡像異性体を調製用キラルHPLC(Chiralpak ADカラム、ヘキサン中5%のエタノール)によって分離して、最初に溶出される550mgの所望の(R)−鏡像体を得た。この物質を50mLのテトラヒドロフラン:メタノール:1N水酸化リチウム水溶液(3:1:1)の混合液に溶解し、50℃で4時間攪拌した。その反応物を冷却し、5%希塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を白色泡状固体として得た。
工程A:(2R,5S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−(2’−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−イソプロピルピラジン
100mLのテトラヒドロフラン中3.32g(18mmol)の商業的に入手可能な(2S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジンの溶液に、−70℃で、12mL(19mmol)の、ヘキサン中のブチルリチウムの1.6M溶液を添加した。この温度で20分間攪拌した後、20mLのテトラヒドロフラン中5g(19.5mmol)の臭化2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルを添加して攪拌を3時間継続した後、反応物を周囲温度まで暖めた。反応を水でクエンチし、真空中で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0−5%の酢酸エチル)による精製で表題の化合物を得た。
50mLのアセトニトリル:ジクロロメタン(10:1)の混合液中5.5g(15mmol)の(2R,5S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−(2’−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−イソプロピルピラジンの溶液に80mLの1Nトリフルオロ酢酸水溶液を添加した。その反応物を6時間攪拌し、有機溶媒を真空中で除去した。炭酸ナトリウムを溶液が塩基性(>pH8)になるまで添加した後、反応物を100mLのテトラヒドロフランで希釈し、10g(46mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートを添加した。生じるスラリーを16時間攪拌し、真空中で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%の酢酸エチル)による精製で表題の化合物を得た。
350mLのテトラヒドロフラン:メタノール:1N水酸化リチウム(3:1:1)の混合液中5.1g(14mmol)の(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアラニンメチルエステルの溶液を50℃で4時間攪拌した。その反応物を冷却し、5%塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
60mLのテトラヒドロフラン中3.4g(9.7mmol)の工程Cからの生成物の溶液に、0℃で、2.3mL(13mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび1.7mL(13mmol)のイソブチルクロロホルメートを連続的に添加し、その反応物をこの温度で30分間攪拌した。次に、ジアゾメタンの冷エタノール溶液を黄色が持続するまで添加し、攪拌をさらに16時間継続した。過剰のジアゾメタンを酢酸を滴下により添加することによってクエンチし、その反応物を酢酸エチルで希釈して5%塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 ヘキサン:酢酸エチル)による精製で0.5gのジアゾケトンを得た。100mLのメタノールに溶解されている0.5g(1.33mmol)のジアゾケトンの溶液に、0℃で、0.7mL(4mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび32mg(0.13mmol)の安息香酸銀を連続的に添加した。その反応物を2時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して2N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮し、50mLのテトラヒドロフラン:メタノール:1N水酸化リチウム水溶液(3:1:1)の混合液に溶解して50℃で3時間攪拌した。その反応物を冷却し、5%塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を白色泡状固体として得た。
工程A:(2S,5R)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピル−5−(2’,4’,5’トリフルオロベンジル)−ピラジン
表題の化合物(3.81g)を、3.42g(18.5mmol)の(2S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジンおよび5g(22.3mmol)の臭化2,4,5−トリフルオロベンジルから、中間体2、工程Aについて説明される手順を用いて調製した。
20mLのアセトニトリル中3.81g(11.6mmol)の(2S、5R)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピル−5−(2’,4’,5’トリフルオロベンジル)ピラジンの溶液に20mLの2N塩酸を添加した。その反応物を72時間攪拌し、真空中で濃縮した。その残渣を30mLのジクロロメタンに溶解し、10mL(72mmol)のトリエチルアミンおよび9.68g(44.8mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートを添加した。その反応物を16時間攪拌して酢酸エチルで希釈し、1N塩酸および食塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して表題の化合物を得た。
表題の化合物(2.01g)を、2.41g(7.5mol)の(R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4,5−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステルから、中間体2、工程Cについて説明される手順を用いて調製した。
10mLのジエチルエーテル中0.37g(1.16mmol)の(R)−N−(1,1−ジメチルエトキシ−カルボニル)−2,4,5−トリフルオロフェニルアラニンの溶液に、−20℃で、0.193mL(1.3mmol)のトリエチルアミンおよび0.18mL(1.3mmol)のイソブチルクロロホルメートを連続的に添加し、その反応物をこの温度で15分間攪拌した。次に、ジアゾメタンの冷エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、攪拌をさらに1時間継続した。過剰のジアゾメタンを酢酸を滴下により添加することによってクエンチし、その反応物を酢酸エチルで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3:1 ヘキサン:酢酸エチル)による精製で0.36gのジアゾケトンを得た。12mLの1,4−ジオキサン:水(5:1)に溶解されている0.35g(1.15mmol)のジアゾケトンの溶液に26mg(0.113mmol)の安息香酸銀を添加した。生じる溶液を2時間超音波処理した後、酢酸エチルで希釈して1N塩酸および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97:2:1 ジクロロメタン:メタノール:酢酸)による精製で表題の化合物を得た。
75mLのテトラヒドロフラン中2.4g(10mmol)の2−ブロモ−4,5−ジフルオロ安息香酸[Braishら、Syn.Comm.,3067−3074(1992)の手順に従って調製]の溶液に2.43g(15mmol)のカルボニルジイミダゾールを添加した。その溶液を還流下で3.5時間加熱して周囲温度に冷却し、15mLの水中0.38g(10mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応物を10分間攪拌し、酢酸エチルおよび10%重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を温水、食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1 ヘキサン:酢酸エチル)による精製で1.9gの2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルアルコールを得た。30mLのジクロロメタン中1.9g(8.4mmol)の2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルアルコールの溶液に、0℃で、3.4g(10mmol)の四臭化炭素および2.7g(10mmol)のトリフェニルホスフィンを添加した。その反応物をこの温度で2時間攪拌して溶媒を真空中で除去し、その残渣を100mLのジエチルエーテルと共に攪拌した。その溶液を濾過して真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1 ヘキサン:酢酸エチル)によって精製して四臭化炭素が混入した2.9gの臭化2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルを得、それをさらに精製することなく用いた。中間体2〜4の調製について概述される手順を用いて、この臭化ベンジル誘導体を表題の化合物に変換した。
工程A:メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−D−アラニネート
水(15mL)中のD−アラニンメチルエステル塩酸塩(2.0g)および5N水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL)の攪拌懸濁液に、0℃で、アクリロニトリル(1.1mL)を添加した。生じる混合物を70℃で3.5時間攪拌し、室温に冷却した。ジ−tertブチルジカーボネート(30mL)を添加し、反応混合物を2日間攪拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン 2:3)によって精製し、メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−D−アラニネートを得た。
エタノール(80mL)およびクロロホルム(1.4mL)中のメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−D−アラニネート(1.5g)の溶液に酸化白金(350mg)を添加し、その反応混合物を水素雰囲気内で16時間攪拌した。その混合物をCeliteを通して濾過し、Celiteをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。その濾液を濃縮し、メチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニネートを油性残渣として得た。
ジクロロメタン(30mL)中のトリメチルアルミニウムの2M溶液にジクロロメタン中のメチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニネート(11.5g)の溶液を徐々に添加した。その反応混合物を室温で4日間攪拌した後、30gのCeliteを収容するフラスコに注ぎ入れた。その混合物を攪拌し、〜10mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に添加することによりクエンチした。硫酸ナトリウム(20g)およびメタノール(50mL)を添加した。その混合物を1時間攪拌した後、濾過した。それらの固体を5%メタノール/ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4、6、7および12%のジクロロメタン中の10:1メタノール/濃水酸化アンモニウム水溶液で連続的に溶出)によって精製し、3%未満の(3S)−異性体を含有する表題の化合物を得た。
前工程において得られたtert−ブチル(2R)−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートをジオキサン中の4M塩化水素に溶解し、2.5時間後に蒸発させて所望の化合物の塩酸塩を得た。
20mLのジクロロメタン中のN−メチルモルホリン(0.38mL)および(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(1.0g)の溶液に、−20℃で、イソブチルクロロホルメート(0.39mL)を添加した。生じる混合物を1時間攪拌した。ジクロロメタン(5mL)およびDMF(8mL)中の(3R)−ヘキサヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン塩酸塩(500mg)およびN−メチルモルホリン(0.40mL)を添加した。その混合物を、最初は−20℃で、次いで周囲温度まで徐々に暖めながら、28時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチし、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで連続的に抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中3から7%の10:1メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製し、結合生成物を得た。これを、エタノール(7.5mL)およびヘキサン(16mL)の混合液に50℃で溶解することによってさらに精製した。その溶液を一晩で周囲温度まで冷却した後、冷蔵庫に3時間入れた。固体を集め、冷5%エタノール/ヘキサンで洗浄して表題の化合物を得た。
工程Eからの(3R)−4−[(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]ヘキサヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オンをジオキサン中の4N塩化水素で処理して2.5時間攪拌し、蒸発させて表題の化合物を得た。LC/MS344.1(M+1)。
工程A:メチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート
表題の化合物を、グリシンメチルエステル塩酸塩から、実施例1、工程A〜Bに説明される方法に従って調製した。
テトラヒドロフラン(THF)/メタノール(2/1、300mL)中のメチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート(10.2g)の溶液に1M水酸化リチウム水溶液(60mL)を添加した。生じる混合物を室温で一晩攪拌した。さらに20mLの1M水酸化リチウム水溶液を添加し、その混合物を6時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を50mLのメタノールおよび200mLのトルエンに溶解して真空中で濃縮した。ジクロロメタン(300mL)中のその残渣に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、9.6g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、6.8g)を添加した。その混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中4から5%のメタノール/水酸化アンモニウム水溶液(10:1))によって精製し、表題の化合物を得た。LS/MS215.0(M+1)。
水素化ナトリウム(103mg)をDMF(5mL)中のtert−ブチルヘキサヒドロ−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートの攪拌溶液に0℃で添加した。1時間後、ヨードメタン(0.15mL)を添加し、生じる混合物を0℃、次いで室温で一晩攪拌した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
実施例2、工程Cにおいて得られたtert−ブチルヘキサヒドロ−4−メチル−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートをジオキサン中の4M塩化水素に溶解し、2.5時間後に蒸発させて表題の化合物を得た。
ジクロロメタン中の(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(40mg)、EDC(29mg)、およびHOBT(21mg)の攪拌混合物にトリエチルアミン(0.042mL)およびヘキサヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン塩酸塩(33mg)を添加した。生じる混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、濃縮した。その残渣を分取TLC(シリカゲル、ジクロロメタン中8%の10:1メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製し、表題の化合物を得た。
工程Eからの(3R)−4−[(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]ヘキサヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オンをジオキサン中の4N塩化水素で処理して4時間攪拌し、蒸発させて表題の化合物を得た。LC/MS326.0(M+1)。
工程A:tert−ブチル2−ベンジルヘキサヒドロ−4−メチル−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート
THF(8mL)中の、実施例2、工程Cに説明される通りに調製されたtert−ブチルヘキサヒドロ−4−メチル−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート(180mg)の攪拌溶液に、−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液(シクロヘキサン中1.5M、0.53mL)を添加した。その混合物を40分間攪拌した後、臭化ベンジル(0.28mL)を添加した。生じる混合物を−78℃で6時間攪拌し続けた。次に、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、表題の化合物を得た。
工程Aにおいて得られたtert−ブチル2−ベンジルヘキサヒドロ−4−メチル−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートをジオキサン中の4M塩酸に溶解し、2.5時間後に蒸発させて所望の化合物の塩酸塩を得た。
N−メチルモルホリン(0.048mL)およびイソブチルクロロホルメート(0.026mL)をTHF(1mL)中の(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(67mg)の攪拌溶液に−20℃で添加した後、生じる混合物を1時間攪拌した。DMF(1mL)中の上記工程Bにおいて得られた3−ベンジルヘキサヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン塩酸塩(48mg)およびN−メチルモルホリン(0.024mL)を添加した。その混合物を−20℃で30分間および周囲温度で36時間攪拌した後、蒸発させた。その残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を蒸発させた。得られた生成物を分取TLC(シリカゲル、メタノール/濃水酸化アンモニウム/ジクロロメタン 4.4:0.1:95.5)によって精製し、結合生成物をジアステレオマーの混合物として得た。異性体をHPLC(ChiralPAK AD、14%エタノール/ヘキサン)によって分割し、より早く溶出する(R,S)−異性体およびより遅く溶出する(R,R)−異性体を集めた。
工程Cからの表題化合物をジオキサン中の4M塩化水素に溶解し、2.5時間後に蒸発させて所望の生成物を得た。LC/MS434.1(M+1)。
工程A:tert−ブチル4−[(ベンジルオキシ)メチル]ヘキサヒドロ−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート
表題の化合物を、tert−ブチルヘキサヒドロ−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート(実施例2、工程B)およびベンジルクロロメチルエーテルから、本質的に実施例2、工程Cにおいて説明される方法に従って調製した。
表題の化合物を、tert−ブチル4−[(ベンジルオキシ)メチル]ヘキサヒドロ−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートおよび臭化4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルから、本質的に実施例3、工程1において説明される手順に従って調製した。
エタノール(17mL)中のtert−ブチル4−[(ベンジルオキシ)メチル]ヘキサヒドロ−3−オキソ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート(520mg)の溶液に10%パラジウム付着炭素(300mg)を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で22時間攪拌した。数滴の水を添加し、攪拌をさらに20時間継続した。その混合物をCeliteを通して濾過し、Celiteを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。その残渣を、Biotage(登録商標)装置でのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール/濃水酸化アンモニウム水溶液/ジクロロメタン 1.5:0.1:98.4)によって精製した。得られた生成物をトルエンに溶解し、3時間還流した。真空下での蒸発で表題の化合物を得、それをさらに精製することなく次工程において用いた。
tert−ブチルヘキサヒドロ−3−オキソ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートをジオキサン中の4M塩化水素に溶解し、2.5時間後に蒸発させて所望の生成物を得た。
N−メチルモルホリン(0.072mL)およびイソブチルクロロホルメート(0.039mL)をジクロロメタン(5mL)中の(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(95mg)の攪拌溶液に−20℃で添加し、生じる混合物を30分間攪拌した。工程Dにおいて得られたヘキサヒドロ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン塩酸塩(91mg)およびN−メチルモルホリン(0.036mL)を添加した。その反応混合物を−20℃で30分間、および周囲温度で2時間攪拌した後、蒸発させた。その残渣を分取TLC(シリカゲル、メタノール/飽和水酸化アンモニウム水溶液/ジクロロメタン 4.4:0.1:95.5)によって精製し、次に異性体をHPLC(ChiralPAK OD、7%エタノール/ヘキサン)によって分割してより遅れて溶出する(R,R)−異性体を得た。
(3R)−4−[(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]ヘキサヒドロ−3−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−2H−1,4−ジアゼピン−2−オンをジオキサン中の4M塩化水素に溶解し、2.5時間後に蒸発させて所望の生成物を得た。LC/MS504.2(M+1)。
工程A:N−(tert−ブチル)−N−(2−シアノエチル)−2−オキソプロパンアミド
ジクロロメタン(10mL)中のベンゾトリアゾール(2.4g、20mmol)および塩化チオニル(1.5mL)の溶液をジクロロメタン(10mL)中のピルビン酸の攪拌溶液に滴下により添加し、その混合物を10分間攪拌した。形成された沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで処理して濾過し、その濾液をジクロロメタン(10mL)に溶解した3−(tert−ブチルアミノ)プロピオニトリルの溶液と共に一晩攪拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、Biotage(登録商標)フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 1:1)によって精製して所望の生成物を油として得た。
工程Aにおいて得られたN−(tert−ブチル)−N−(2−シアノエチル)−2−オキソプロパンアミド(440mg)および酸化白金(60mg)を、クロロホルム(0.3mL)を含有するエチルアルコール(40mL)に懸濁させ、Parrシェーカーを用いて40psiの水素雰囲気内で16時間混合した。その混合物を濾過して触媒をメタノール/ジクロロメタン(10:90)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させ、Biotage(登録商標)フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して所望の生成物を得た。
表題の化合物を、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸および1−tert−ブチル−ヘキサヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オンから、実施例3、工程CおよびDにおいて説明される方法によって調製した。LC/MS400.1(M+1)。
工程A:ヘキサヒドロ−5−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン
表題の化合物をクロトンニトリルから、本質的に実施例2、工程AおよびBにおいて概述される手順に従って調製した。
表題の化合物を、(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸ヘキサヒドロ−5−メチル−2H−1,4−ジアゼピン−2−オンから、実施例3、工程CおよびDにおいて説明される方法によって調製した。LC/MS344.1(M+1)。
工程A:(3R)−4−[(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル}ヘキサヒドロ−3−[(1−オキシドピリジン−2−イル)メチル]−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン
表題の化合物を本質的に実施例4、工程AからEにおいて説明される手順に従って調製した。
ジクロロメタン(2.5mL)中の(3R)−4−[(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]ヘキサヒドロ−3−[(1−オキシドピリジン−2−イル)メチル]−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン(20mg、0.038mmol)の溶液に、0℃で、mCPBA(28mg、0.096mmol)を添加し、その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残渣を分取TLC(シリカ、11:89 メタノール中の10%アンモニア/ジクロロメタン)によって精製し、N−BOC保護ピリジンN−酸化物を得た。トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(1:1)を用いる周囲温度で1時間の脱保護とそれに続く濃縮で所望の生成物を得た。MS437.2(M+1)。
表題の化合物を本質的に実施例7において説明される手順に従って調製した。MS437.2(M+1)。
工程A:tert−ブチル4−[(ベンジルオキシ)メチル]ヘキサヒドロ−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート
表題の化合物を、tert−ブチルヘキサヒドロ−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート(実施例2、工程B)およびベンジルクロロメチルエーテルから、本質的に実施例2、工程Cにおいて説明される方法に従って調製した。
表題の化合物を、tert−ブチル4−[(ベンジルオキシ)メチル]ヘキサヒドロ−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートおよびベンジルクロロメチルエーテルから、本質的に実施例3、工程1において説明される手順に従って調製した。
10mLのDMF中のピラゾール(258mg、3.78mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(60%、91mg)を添加した。生じる混合物を30分間攪拌した後、工程Bからの生成物(655.4、1.89mmol)を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌し、水を添加することによってクエンチした。その水性混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。Biotage(登録商標)装置でのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40〜80%酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製で表題の化合物を得た。
工程Cからの生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した後、濃縮した。その残渣をトルエンに溶解し、還流温度で3時間加熱した。Biotage(登録商標)装置でのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中5〜15%の10:1メタノール/水酸化アンモニウム)による精製で表題の化合物を得た。
表題の化合物を、工程Dからの生成物および(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸から、本質的に実施例4、工程Eにおいて説明されるカップリング方法に従って調製した。分取TLC(シリカ、1:9エタノール/ジクロロメタン)による精製でN−BOC生成物をジアステレオマーの混合物として得た。HPLC(chiralcell OJカラム、7%エタノール/ヘキサン)により個々のジアステレオマーを得た。1:1トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンを用いる周囲温度で1時間の脱保護とそれに続く濃縮で、表題の化合物の個々のジアステレオマーを得た。MS410.2(M+1)。
経口医薬組成物の具体的な実施態様として、100mg力価錠剤は100mgの本発明の化合物のいずれか、268mgの微結晶セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウム、および4mgのステアリン酸マグネシウムで構成される。活性物、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースを最初に配合する。次に、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、錠剤に圧縮する。
Claims (4)
- 式I:
Arは1から5個のR3置換基で置換されているフェニルであり;
R1は
水素、
C 1−4 アルキル、
2,2,2−トリフルオロエチル、
メトキシカルボニルメチル、
カルボキシメチル、
ヒドロキシエチル、
ベンジルオキシメチル、
ベンジルオキシエチル、および
シクロプロピル、
からなる群より選択され;
R 3 は
水素、クロロまたはフルオロであり;
R 4 は以下からなる群:
水素、
CH 3 、
CH 2 CH 3 、
CH 2 CH(CH 3 ) 2 、
CH 2 −シクロプロピル、
CH 2 −シクロヘキシル、
CH 2 OCH 2 Ph、
CH 2 OH、
CH 2 Ph、
CH 2 (3−OCF 3 −Ph)、
CH 2 (4−OCF 3 −Ph)、
CH 2 (3−CF 3 ,5−CF 3 −Ph)、
CH 2 (2−CF 3 −Ph)、
CH 2 (2−Cl−Ph)、
CH 2 (2−Me−Ph)、
CH 2 (2−Me,5−Me−Ph)、
CH 2 (2−Ph−Ph)、
CH 2 (2−F,5−F−Ph)、
CH 2 (2−F−Ph)、
CH 2 (2−F,3−F−Ph)、
CH 2 (2−ピリジニル)、
CH 2 (3−ピリジニル)、
CH 2 (4−ピリジニル)、
CH 2 (1−オキシドピリジン−2−イル)、
CH 2 (1−オキシドピリジン−3−イル)、
CH 2 (1H−ピラゾール−1−イル)、
CH 2 (2−F,6−F−Ph)、および
CH 2 CF 3
より選択され;並びに
R 5 、R8およびR9は、水素である)
の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
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