JP2006528693A - 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
各nは、独立に、0、1又は2であり;
mは、1又は2であり;
m+pが3になるという条件のもと、pは、1又は2であり;
Xは、N又はCR2であり;
Arは、1個から5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
C1−10アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
C1−10アルコキシ(アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
C1−10アルキルチオ(アルキルチオは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
C2−10アルケニル(アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR4R5(式中、R4及びR5は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキルからなる群から独立に選択されるか(アルキルは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、又は、
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、
(CH2)n−NR7CO2R6、
(CH2)n−COR6、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−アリール(アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)
からなる群から選択され;
R1及びR2中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されており;
各R3は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
C1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)、
C1−6アルコキシ(アルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)からなる群から独立して選択され;
R6は、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)からなる群から独立に選択され、R6中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されており;
各R7は、水素又はR6であり;
各R8、R9及びR10は、
水素、
シアノ、
カルボキシ、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
C1−10アルキル(置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル及びフェニル−C1−3アルコキシ(アルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−アリール(アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、及び、
(CH2)nCONR4R5(式中、R4及びR5は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキルからなる群から独立に選択されるか(アルキルは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、又は、
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)からなる群から独立に選択され;
R8、R9及びR10中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されている。)により説明される。
水素、
ハロゲン、
C1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−アリール(アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、CN、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)からなる群から選択され、
R1中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されている。
R1は、
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
4−フルオロフェニル、
4−(トリフルオロメチル)フェニル、
4−(トリフルオロメトキシ)フェニル及び
5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルからなる群から選択される。
R2は、
水素、
ハロゲン及び
C1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)からなる群から選択される。
R2は、
水素及び
トリフルオロメチルからなる群から選択される。
R8、R9及びR10は、
水素及び
C1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びフェニルC1−3アルコキシ(アルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)からなる群から独立に選択される。
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾンなど)などのPPARγアゴニスト及びKRP−297などのPPARα/γデュアルアゴニストを含む他のPPARリガンド及びフェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレレート)などのPPARαアゴニスト、(ii)メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤などのインスリン増感剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣物;
(d)スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド(レパグリニドなど)などの他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース及びミグリトールなど);
(f)WO 98/04,528号、WO 99/01423号、WO 00/39088号及びWO 00/69810号に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)WO 00/42026号及びWO 00/59887号に開示されているものなどのGLP−1、GLP−1模倣物及びGLP−1受容体アゴニスト;
(h)GIP及びWO 00/58360号に開示されているものなどのGIP模倣物、並びにGIP受容体アゴニスト:
(i)PACAP、PACAP模倣物及びWO 01/23420号に開示されているものなどのPACAP受容体アゴニスト;
(j)(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレレート)などのPPARαアゴニスト、(v)KRP−297などのPPARα/γデュアルアゴニスト、(vi)β−シトステロール及びエゼチミブなどのコレステロール吸収の阻害剤、(vii)アバシミブ(avasimibe)などのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに(viii)プロブコールなどの抗酸化剤などの、コレステロール降下剤;
(k)WO 97/28149号に開示されているものなどの、PPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY5阻害剤、カナビノイド−1(CB−1)受容体アンタゴニスト/逆アゴニスト、メラノコルチン−4受容体アゴニスト、β3アドレナリン作動性受容体アゴニストなどの肥満抑制化合物;
(m)回腸の胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤などの炎症症状に使用するための薬剤;
(o)ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル(tandolapril))、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン)、βブロッカー及びカルシウムチャンネルブロッカーなどの降圧剤。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病態の治療に一般的に使用される、本明細書に記載されている治療的に活性のある他の化合物をさらに含むことができる。
段階A:(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジフルオロフェニルアラニン
tert−ブタノール 5ml中の2,5−ジフルオロ−DL−フェニルアラニン 0.5g(2.49mmol)の溶液に、2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.5ml及びジ−tert−ブチルジカルボネート 543mgを連続して添加した。この反応系を16時間、室温にて撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を1N 塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、97:2:1 ジクロロメタン:メタノール:酢酸)で精製し、表題化合物を得た。
MS 302(M+1)。
0℃におけるジエチルエーテル 100ml中の(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ジフルオロフェニルアラニン 2.23g(7.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン 1.37ml(8.1mmol)及びクロロギ酸イソブチル0.931ml(7.5mmol)を連続して添加し、その反応系をこの温度で15分間撹拌した。次に、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色の状態が持続するまで添加し、さらに16時間撹拌し続けた。酢酸を滴下添加することにより過剰なジアゾメタンを不活性化し、その反応系を酢酸エチルで希釈し、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、ジアゾケトンを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.03−6.95(m,1H),6.95−6.88(m,2H),5.43(bs,1H),5.18(bs,1H),4.45(bs,1H),3.19−3.12(m,1H),2.97−2.80(m,1H),1.38(s,9H)。
−30℃の、メタノール 100mlに溶解した、(R,S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−1−ジアゾ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン−2−オン 2.14g(6.58mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン 3.3ml(19mmol)及び安息香酸銀 302mg(1.32mmol)を連続して添加した。この反応系を90分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、2N 塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、分取キラルHPLC(Chiralpak ADカラム、ヘキサン中5%エタノール)により鏡像異性体を分離し、最初に抽出される、所望する(R)−鏡像異性体 550mgを得た。この物質をテトラヒドロフラン:メタノール:1N 水酸化リチウム水溶液(3:1:1)の混合液 50mlに溶解し、50℃にて4時間撹拌した。この反応系を冷却し、5% 希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状固体として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.21(m,1H),6.98(m,2H),6.10(bs,1H),5.05(m,1H),4.21(m,1H),2.98(m,2H),2.60(m,2H),1.38(s,9H)。
段階A:(2R,5S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−(2’−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−イソプロピルピラジン
−70℃の、テトラヒドロフラン 100ml中の市販の(2S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジン 3.32g(18mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6M ブチルリチウム溶液 12ml(19mmol)を添加した。この温度で20分間撹拌した後、テトラヒドロフラン 20ml中の2−フルオロ−4−トリフルオロメチル臭化ベンジル 5g(19.5mmol)を添加し3時間撹拌し続け、その後、その反応系を室温まで温めた。その反応を水で停止させ、真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル,0−5% ヘキサン中の酢酸エチル)により、表題化合物を得た。
アセトニトリル:ジクロロメタン(10:1)の混合液 50ml中の(2R,5S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−(2’−フルオロ−4’−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−イソプロピルピラジン 5.5g(15mmol)の溶液に、1N トリフルオロ酢酸水溶液 80mlを添加した。その反応系を6時間撹拌し、有機溶媒を真空中で除去した。溶液が塩基性(>pH 8)になるまで炭酸ナトリウムを添加し、次に、その反応系をテトラヒドロフラン 100mlで希釈し、ジ−tert−ブチルジカルボネート 10g(46mmol)を添加した。得られたスラリーを16時間撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、ヘキサン中の20% 酢酸エチル)により、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.38−7.28(m,3H),5.10(bd,1H),4.65−3.98(m,1H),3.76(s,3H),3.32−3.25(m,1H),3.13−3.05(m,1H),1.40(s,9H)。
テトラヒドロフラン:メタノール:1N水酸化リチウム(3:1:1)混合液 350ml中の(R,S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フルオロ−4−トリフルオロメチル)フェニルアラニンメチルエステル 5.1g(14mmol)の溶液を、50℃にて4時間撹拌した。その反応系を冷却し、5%塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.45−7.38(m,3H),4.44−4.40(m,1H),3.38−3.33(m,1H),2.98(dd,1H,J=9.6,13.5Hz),1.44(s,9H)。
0℃におけるテトラヒドロフラン 60ml中の段階Cからの生成物 3.4g(9.7mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン 2.3ml(13mmol)及びクロロギ酸イソブチル 1.7ml(13mmol)を連続して添加し、その反応系をこの温度で30分間撹拌した。次に、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、さらに16時間撹拌し続けた。酢酸の滴下添加により、過剰なジアゾメタンを不活性化し、その反応系を酢酸エチルで希釈し、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、9:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、ジアゾケトン 0.5gを得た。0℃の、メタノール 100mlに溶解させたジアゾケトン 0.5g(1.33mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン 0.7ml(4mmol)及び安息香酸銀 32mg(0.13mmol)を連続して添加した。その反応系を2時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン:メタノール:1N 水酸化リチウム水溶液(3:1:1)混合液 50mlに溶解し、50℃にて3時間撹拌した。その反応系を冷却し、5% 塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状固体として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.47−7.33(m,3H),4.88(bs,1H),4.26−3.98(m,1H),3.06−3.01(m,1H),2.83−2.77(m,1H),2.58−2.50(m,2H),1.29(s,9H)。
段階A:(2S,5R)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピル−5−(2’,4’,5’トリフルオロベンジル)−ピラジン
(2S)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピルピラジン 3.42g(18.5mmol)及び2,4,5−トリフルオロ臭化ベンジル 5g(22.3mmol)から、段階Aの中間体2に対して述べた手段を用いて、表題化合物(3.81g)を調製した。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.01(m,1H),6.85(m,1H),4.22(m,1H),3.78(m,3H),3.64(m,3H),3.61(m,1H),3.20(m,1H),2.98(m,1H),2.20(m,1H),0.99(d,3H,J=8Hz),0.62(d,3H,J=8Hz)。
アセトニトリル 20ml中の(2S,5R)−2,5−ジヒドロ−3,6−ジメトキシ−2−イソプロピル−5−(2’,4’,5’トリフルオロベンジル)ピラジン 3.81g(11.6mmol)の溶液に、2N 塩酸 20mlを添加した。その反応系を72時間撹拌し、真空中で濃縮した。その反応系をジクロロメタン 30mlに溶解し、トリエチルアミン 10ml(72mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボネート 9.68g(44.8mmol)を添加した。その反応系を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、9:1 ヘキサン:酢酸エチル)、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.99(m,1H),6.94(m,1H),5.08(m,1H),4,58(m,1H),3.78(m,3H),3.19(m,1H),3.01(m,1H),1.41(s,9H)。
段階Cの中間体2に対して述べた手段を用いて、表題化合物(2.01g)を、(R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,4,5−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル 2.41g(7.5mol)から調製した。LC−MS 220.9(M+1−BOC)。
−20℃の、ジエチルエーテル 10ml中の(R)−N−(1,1−ジメチルエトキシ−カルボニル)−2,4,5−トリフルオロフェニルアラニン 0.37g(1.16mmol)の溶液に、トリエチルアミン 0.193ml(1.3mmol)及びクロロギ酸イソブチル 0.18ml(1.3mmol)を連続して添加し、その反応系をこの温度で15分間撹拌した。ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、さらに1時間撹拌し続けた。酢酸の滴下添加により過剰なジアゾメタンを不活性化し、その反応系を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、3:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、ジアゾケトン 0.36gを得た。1,4−ジオキサン:水(5:1) 12ml中に溶解させた、ジアゾケトン 0.35g(1.15mmol)の溶液に、安息香酸銀 26mg(0.113mmol)を添加した。得られた溶液を2時間、超音波破砕し、その後、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、97:2:1 ジクロロメタン:メタノール:酢酸)により、表題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.06(m,1H),6.95(m,1H),5.06(bs,1H),4.18(m,1H),2.98(m,2H),2.61(m,2H),1.39(s,9H)。
テトラヒドロフラン 75ml中の2−ブロモ-4,5−ジフルオロ安息香酸[Braishら、Syn.Comm.,3067−3074(1992)の方法に従い調製。] 2.4g(10mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール 2.43g(15mmol)を添加した。その溶液を3.5時間、還流下で加熱し、室温まで冷却し、水 15ml中の水素化ホウ素ナトリウム 0.38g(10mmol)を添加した。その反応系を10分間撹拌し、酢酸エチルと10% 重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を温水、食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、4:1 ヘキサン:酢酸エチル)により、2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルアルコール 1.9gを得た。0℃の、ジクロロメタン 30ml中の2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンジルアルコール 1.9g(8.4mmol)の溶液に、四臭化炭素 3.4g(10mmol)及びトリフェニルホスフィン 2.7g(10mmol)を添加した。その反応系をこの温度で2時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、ジエチルエーテル 100mlとともにその残渣を撹拌した。その溶液を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、20:1 ヘキサン:酢酸エチル)、四臭化炭素が混入している2−ブロモ−4,5−ジフルオロ臭化ベンジル 2.9gを得て、それをさらに精製せずに使用した。中間体2−4の調製に対して概説した方法を用いて、臭化ベンジル誘導体を表題化合物に転換した。
LC−MS 394及び396(M+1)。
段階A:メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−D−アラニナート
0℃の、水(15ml)中のD−アラニンメチルエステル塩酸塩(2.0g)及び5N 水酸化ナトリウム水溶液(2.9ml)の撹拌懸濁液に、アクリロニトリル(1.1ml)を添加した。得られた混合物を70℃にて3.5時間撹拌し、室温に冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(30ml)を添加し、その反応混合物を2日間撹拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 2:3で溶出)、メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−D−アラニナートを得た。MS 256.9(M+1)
エタノール(80ml)及びクロロホルム(1.4ml)中のメチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−シアノエチル)−D−アラニナート(1.5g)の溶液に、酸化白金(350mg)を添加し、その反応混合物を水素雰囲気で16時間撹拌した。その混合物をCeliteを介して濾過し、そのCeliteをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。濾過液を濃縮し、メチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニナートを油状残渣として回収した。MS 261.0(M+1)。
ジクロロメタン(30ml)中のトリメチルアルミニウムの2M溶液に、ジクロロメタン中のメチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−アラニナート(11.5g)の溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温にて4日間撹拌し、次にCelite 30gが入ったフラスコに注ぎ込んだ。その混合物を撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液 約10mlをゆっくりと添加して反応停止させた。硫酸ナトリウム(20g)及びメタノール(50ml)を添加した。その混合物を1時間撹拌し、次に濾過した。その固形物を5% メタノール/ジクロロメタンで洗浄した。濾過液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、ジクロロメタン中の4,6,7及び12% 10:1 メタノール/濃縮水酸化アンモニウム水溶液で連続して溶出)、(3S)−異性体 3%未満を含有する表題化合物を得た。MS 228.9(M+1)。
前の段階で得たtert−ブチル(2R)−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレートの試料を、ジオキサン中の4M 塩酸に溶解し、所望する化合物の塩酸塩を得るために、2.5時間後に蒸発させた。MS 129.0(M+1)
ジクロロメタン(6ml)中の段階Dからのラクタム(275mg、1.20mmol)の撹拌溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(207mg、1.40mmol)を添加し、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その反応混合物の反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で停止させ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で使用した。MS 242.9(M+1)
ジクロロメタン(3ml)中のヒドラジン(0.090ml、3.0mmol)の溶液に、段階Eからの化合物(297mg、1.23mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰なヒドラジンを除去するためにトルエンで2回揮散させた。残渣を真空下で一晩乾燥させ、次に、ジクロロメタン(10mlに溶解し、トリエチルアミン(0.42ml、3.0mmol)及び無水トリフルオロ酢酸で処理した。得られた混合物を35℃にて2時間加熱した。溶媒を除去し、乾燥させるために残渣を2回、トルエンで蒸発させた。得られた油状の残渣をn−BuOHに溶解し、一晩、120℃にて加熱した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、ジクロロメタン中の10%メタノール水酸化アンモニウム 3%で溶出)、所望する化合物を得た。MS 321.0(M+1)
段階Fからの化合物(220mg、0.68mmol)を、室温にて2時間、ジオキサン中の4N 塩酸で処理した。濃縮して、表題化合物を得た。MS 220.9(M+1)
室温、窒素下のDMF(3ml)中の(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(119mg、0.358mmol)、EDC(82mg、0.430mmol)及びHOBT(58mg、0.430mmol)の撹拌溶液に、DMF(3ml)中の段階Gからの9−メチル−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン塩酸塩(90mg、0.351mmol)及びトリエチルアミンの混合物を添加した。得られた混合物を室温にて4日間撹拌した。次に、その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン中の10%メタノール水酸化アンモニウム 5%)、ジアステレオマーの混合物として表題化合物のN−BOC前駆体を回収した。キラルHPLC分離(ChiralCel ODカラム、6% エタノール/ヘキサン)により、個々のジアステレオマーを得て、それぞれを、室温にて2時間、ジオキサン中の4N 塩酸で処理した。濃縮して、表題化合物の個々のジアステレオマーを得た。最初に溶出されるジアステレオマー:MS 436.0(M+1);後で溶出されるジアステレオマー:MS 436.0(M+1)。
(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸を組み合わせて、基本的に実施例1で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。最初に溶出されるジアステレオマー:MS 418.1(M+1);後で溶出されるジアステレオマー:MS 418.1(M+1)。
段階A:メチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸塩
実施例1、段階A−Bで述べた方法に従い、グリシンメチルエステル塩酸塩から表題化合物を調製した。MS 247.0(M+1)。
テトラヒドロフラン(THF)/メタノール(2/1、300ml)中のメチルN−(3−アミノプロピル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸塩(10.2g)の溶液に、1M 水酸化リチウム水溶液(60ml)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。1M水酸化リチウム水溶液 20mlをさらに添加し、その混合物を6時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、メタノール 50ml及びトルエン 200mlに残渣を溶解させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン(300ml)中の残渣に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、9.6g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、6.8g)を添加した。その混合物を室温にて3日間撹拌し、次に、塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチル 3部で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、ジクロロメタン中の4−5%[10:1 メタノール/水酸化アンモニウム水溶液]で抽出)、表題化合物を回収した。MS 215.0(M+1)。
段階Bからの化合物を、室温にて2.5時間、ジオキサン中の4N 塩酸で処理した。濃縮して、表題化合物を得た。
基本的に実施例1、段階E−Gで概説した手段に従い、段階Cからのラクタムから表題化合物を調製した。MS 207.1(M+1)
室温、窒素下のジクロロメタン(2.5ml)中の(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(45mg、0.143mmol)、EDC(29mg、0.152mmol)及びHOBT(21mg、0.152mmol)の撹拌溶液に、段階Dからの3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン 塩酸塩(70mg、0.34mmol)添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン中の10%メタノール水酸化アンモニウム溶液 6%)、N−BOC前駆体を得て、それを2N メタノール水酸化アンモニウムに溶解させた。室温にて6時間撹拌した後、濃縮して表題化合物を得た。MS 404(M+1)。
基本的に実施例3で述べた方法に従い、表題化合物を調製した。MS 350.1(M+1)。
基本的に実施例3で述べた方法に従い、表題化合物を調製した。MS 430.2(M+1)。
段階A:tert−ブチル3−メトキシ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−カルボキシレート
ジクロロメタン(10ml)中の実施例3、段階Bからのラクタム(2.0g、9.34mmol)の撹拌溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.51.g、10.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液でその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル2部で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、油状生成物を回収し、それを精製せずに使用した。
エタノール中の段階Aからのイミノメチルエーテル(1.75g、7.66mmol)の撹拌溶液に、塩化アンモニウム(0.4g、7.68mmol)を添加した。得られた混合物を4時間還流させた。濃縮して表題化合物を得た。
ジオキサン中の段階Bからの化合物(0.42g、1.68mmol)及びトリエチルアミン(0.64ml、4.6mmol)の撹拌混合物に、1−ブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトンを添加した。得られた混合物を50℃にて一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣をイソプロパノールに溶解し、一晩還流させた。水処理後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ジクロロメタン中の10%メタノール水酸化アンモニウム溶液 4%)。この中間体を酸性(濃塩酸 3滴)メトキシエタノール(8ml)に溶解し、120℃にて一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣をジオキサン中の4N 塩酸で3時間処理した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、ジクロロメタン中の10%メタノール水酸化アンモニウム溶液 6%で溶出)により、表題化合物を得た。
(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸及び段階Cからの2−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゼピンから、基本的に実施例3、段階Eで述べた方法に従い、表題化合物を調製した。MS 206.0(M+1)。
段階A:1−ベンジル−1,4−ジアゼパン−5−チオン
無水ジオキサン(40ml)中の1−ベンジル−1,4−ジアゼパン−5−オン(2.00g、9.80mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(8.81g、105mmol)及び五硫化リン(2.92g、13.1mmol)を添加した。その混合物を75℃にて6時間加熱した。減圧下でジオキサンを除去し、残渣を水(80ml)で処理した。得られた混合物を50℃にて1時間撹拌し、次に25℃にてさらに2時間撹拌した。塩化ナトリウム(30.0g)をその混合物に添加し、ジクロロメタンで水相を抽出した。有機相を濃縮し、所望する化合物を得て、さらに精製せずにそれを使用した。
2−プロパノール(8.0ml)及びTHF(20ml)中の段階Aからの化合物(1.00g、4.54mmol)の溶液に、ヒドラジン(0.68g、21.7mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩撹拌した。未精製生成物を濃縮し、分取TLC(シリカゲル、1:9、メタノール:ジクロロメタン中の10% 水酸化アンモニウム)で残渣を精製し、所望する化合物を得た。
無水ジクロロメタン(10ml)中の段階Bからの化合物(0.26mg、1.20mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.47ml、3.31mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.82ml、23.6mmol)を添加した。その混合物を1時間、40℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去した。Dean−Stark装置を用いてトルエン中で水を共沸除去しながら残渣を加熱した。24時間還流させた後、減圧下でトルエンを除去し、未精製生成物を分取TLC(シリカゲル、8:92、メタノール/ジクロロメタン中の10% 水酸化アンモニウムで溶出)で精製し、所望する化合物を得た。MS 297.1(M+1)。
エタノール(4.0ml)及び氷酢酸(2.0ml)中の段階Cからの化合物(0.07mg、0.24mmol)を、水素雰囲気下で、10% 炭素担持パラジウム(20mg)存在下で撹拌した。Celiteを介した濾過により触媒を除去した。濾過液を濃縮して、所望する化合物を得た。MS 207.0(M+1)。
溶液を蒸発させ、真空下で乾燥させ、所望する化合物の塩酸塩を得た。
無水ジクロロメタン(3.0ml)中の(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタン酸(0.08g、0.24mmol)及びEDC(0.06g、0.29mmol)の溶液に、段階Eからの化合物(0.06g、0.245mmol)及びトリエチルアミン(0.08ml、0.54mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、濃縮した。分取TLC(シリカゲル、7:93、メタノール:ジクロロメタン中の10% 水酸化アンモニウム)で精製し、N−Boc中間体を得て、それを1:1 トリフルオロ酢酸:ジクロロメタンで処理して、表題化合物を得た。MS 404.2(M+1)。
(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸を組み合わせて、基本的に実施例7で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
MS 422.0(M+1)。
基本的に実施例7で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
MS 350.2(M+1)。
基本的に実施例7で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
MS 480.2(M+1)。
基本的に実施例7で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
MS 496.2(M+1)。
基本的に実施例7で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
MS 418.3(M+1)。
経口用医薬組成物の具体的な実施形態として、100mgの効力錠剤は、本発明の何れかの化合物100mg、微結晶性セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成される。まず、活性な、微結晶性セルロースとクロスカルメロースとを混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムによってこの混合物を潤滑化し、圧縮して錠剤にする。
Claims (30)
- 構造式Iの化合物:
各nは、独立に、0、1又は2であり;
mは、1又は2であり;
m+pが3になるという条件のもと、pは、1又は2であり;
Xは、N又はCR2であり;
Arは、1個から5個のR3置換基で置換されたフェニルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
C1−10アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
C1−10アルコキシ(アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
C1−10アルキルチオ(アルキルチオは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
C2−10アルケニル(アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR4R5(式中、R4及びR5は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキルからなる群から独立に選択されるか(アルキルは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、又は、
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、
(CH2)n−NR7CO2R6、
(CH2)n−COR6、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)
(CH2)n−アリール(アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)
からなる群から選択され;
R1及びR2中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されており;
各R3は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
C1−6アルキル(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)、
C1−6アルコキシ(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)からなる群から独立に選択され;
R6は、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)からなる群から独立に選択され、R6中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されており;
各R7は、水素又はR6であり;
各R8、R9及びR10は、
水素、
シアノ、
カルボキシ、
C1−6アルキルオキシカルボニル、
C1−10アルキル(置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル及びフェニル−C1−3アルコキシ(アルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−アリール(アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)nCONR4R5(式中、R4及びR5は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキルからなる群から独立に選択されるか(アルキルは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、又は、
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)
からなる群から独立に選択され;
R8、R9及びR10中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されている。)。 - R3が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R1が、
水素、
ハロゲン、
C1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−アリール(アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、CN、ヒドロキシ、NR7SO2R6、SO2R6、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されている。)からなる群から選択され、
R1中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキル(置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から2個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
4−フルオロフェニル、
4−(トリフルオロメチル)フェニル、
4−(トリフルオロメトキシ)フェニル及び
5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。 - R2が、
水素、
ハロゲン及び
C1−6アルキル(アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、水素及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- R8、R9及びR10が、
水素及び
C1−6アルキル(置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びフェニルC1−3アルコキシ(アルコキシは、置換されていないか、又は1個から5個のハロゲンで置換されている。)から独立に選択される1個から5個の置換基で置換されている。)
からなる群から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R8、R9及びR10が、水素及びメチルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項17に記載の化合物。
- R9及びR10が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬適合性の担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、インスリン非依存性(2型)糖尿病の治療を必要としている哺乳動物におけるインスリン非依存性(2型)糖尿病を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、高血糖の治療を必要としている哺乳動物における高血糖を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、肥満の治療を必要としている哺乳動物における肥満を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLの群から選択される1つ又は複数の脂質疾患の治療を必要とする哺乳動物における前記脂質疾患を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、(1)高血糖、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質疾患、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、(16)その他の炎症性症状、(17)膵炎、(18)腹部肥満、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)シンドロームX、(24)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、並びにインスリン抵抗性を要素とする他の疾患、からなる群から選択される1つ又は複数の症状の治療を必要としている哺乳動物における前記疾患を治療する方法。
- (a)第二のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;
(b)PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、PPARαアゴニスト、ビグアナイド及びタンパク質チロシンホスファターゼ−1B阻害剤からなる群から選択されるインスリン増感剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣物;
(d)スルホニル尿素又はその他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1模倣物又はGLP−1受容体アゴニスト;
(h)GIP、GIP模倣物又はGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣物又はPACAP受容体アゴニスト;
(j)(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)PPARαアゴニスト、(v)PPARα/γデュアルアゴニスト、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(viii)抗酸化剤などの、コレステロール降下剤;
(k)PPARδアゴニスト;
(1)肥満抑制化合物;
(m)回腸の胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)抗炎症剤;並びに
(o)降圧剤、
からなる群から選択される1つ又は複数のさらなる活性成分をさらに含む、請求項21に記載の医薬組成物。 - PPARα/γデュアルアゴニストがKRP−297である、請求項28に記載の医薬組成物。
- PPARα/γデュアルアゴニスト KRP−297とともに、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要としている哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
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