JP2011510068A - 新規複素環化合物 - Google Patents
新規複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011510068A JP2011510068A JP2010543630A JP2010543630A JP2011510068A JP 2011510068 A JP2011510068 A JP 2011510068A JP 2010543630 A JP2010543630 A JP 2010543630A JP 2010543630 A JP2010543630 A JP 2010543630A JP 2011510068 A JP2011510068 A JP 2011510068A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- independently selected
- formula
- group
- pharmaceutically acceptable
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Description
nは1,2,3または4である;
rは1,2,3または4である。
nは1,2,3または4である;
rは1,2,3または4である。
ここで、R8はH,F,ClおよびOCH3からなる群から選択される。
ここで、R1は以下に掲げるものからなる群から選択される:
ここで、部分
実施例中、および本明細書中では次の略号を用いる。
2−ニトロベンジルブロミド(1.0g, 4.63mmol)およびグリシンメチルエステル塩酸塩(868mg, 6.94mmol)を乾燥DMF(10mL)に加えた溶液にDIPEA(2.42mL, 13.89mmol)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物に水(50mL)を添加した。粗生成物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。水性層を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。一つに合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=1:9)により精製して、純粋な(2−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(765mg, 73%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 224.7(M+1)
(2−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(760mg, 3.39mmol)を乾燥DCM(20mL)に加えた溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(1.11g, 5.08mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:8)により精製して、純粋な[tert−ブトキシカルボニル−(2−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(850mg, 77%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 346.8(M+Na), 325.1(M+1)
[tert−ブトキシカルボニル−(2−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(845mg, 2.61mmol)をMeOH(15mL)に加えた溶液に10% Pd/C(84.5mg, 10重量%)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を排気し、これに水素ガスを供給し、水素バルーンを用いて3時間水素化した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物を排気して窒素雰囲気下に置き、セライト層で濾過し、MeOH(10mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して[(2−アミノ−ベンジル)−tert−ブトキシカルボニル−アミノ]−酢酸メチルエステル(660mg, 86%)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 295.4(M+1)
[(2−アミノ−ベンジル)−tert−ブトキシカルボニル−アミノ]−酢酸メチルエステル(640mg, 2.18mmol)をトルエン(30mL)に加えた溶液にHOBT(177mg, 1.31mmol)を添加した。反応混合物を100℃で24時間加熱した。反応の完了をTLCで確認後、真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=7:13)により精製して、純粋な2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(350mg, 61%)を固体として得た。
ESIMS(m/z): 263.3(M+1)
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg, 1.14mmol)を乾燥DCM(10mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(3.42mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に除去し、1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(295mg, 93%)をガム状の固体として得た。この粗化合物をさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 185.3(M+Na), 163.3(M+1)
(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(90mg, 0.26mmol)を乾燥DCM(10mL)に加えた溶液にHOBT(47mg, 0.34mmol)、EDC(67mg, 0.34mmol)およびDIPEA(0.24mL, 1.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(74mg, 0.26mmol)を乾燥DCM(5mL)に加えた溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物をDCM(10mL)で抽出し、10% HCl溶液(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で逐次洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:3)により精製して[(R)−3−オキソ−3−(2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg, 62%)を白色の固体として得た。
ESIMS(m/z): 500.2(M+Na), 478.2(M+1)
[(R)−3−オキソ−3−(2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(40mg, 0.08mmol)をDCM(5mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.24mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから固化させて、4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(30mg, 73%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 2.62−2.70(m,1H), 2.75−2.87(m,1H), 2.97−3.03(m,2H), 3.76−3.86(二つのm,1H), 4.17(s,1H), 4.50(s,1H), 4.62(s,1H), 4.66(s,1H), 7.05−7.15(m,2H), 7.14−7.25(m,2H), 7.27−7.30(m,2H)
ESIMS(m/z): 400.3(M+Na), 378.2(M+1)
0℃の乾燥THF(35mL)に水素化アルミニウムリチウム(2.13g, 57.76mmol)を加えた溶液に、2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸(5g, 28.88mmol)を乾燥THF(35mL)に溶解させた溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、0℃において反応混合物に水(2.1mL)、10% NaOH(2.1mL)、および水(3×2.1mL)を逐次添加した。得られたスラリーを室温で20分間攪拌した。スラリーをセライト層で濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して固形粗化合物を得た。この粗化合物すなわち(2−アミノ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−メタノール(4.50g, 98%)をさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 158.1(M−1)
(2−アミノ−4,5−ジフルオロ−フェニル)−メタノール(4.50g, 28.30mmol)を1,4−ジオキサンおよび水(1:1, 50mL)に加えた溶液に0℃においてNaHCO3(4.7g, 56.60mmol)を添加した。得られた溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(9.7mL, 42.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で10時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、真空中で1,4−ジオキサンを除去し、粗化合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=1:9)により精製して、純粋な(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.86g, 80%)を濃厚なゲルとして得た。
ESIMS(m/z): 258.3(M−1)
(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.86g, 22.62mmol)を乾燥DCM(50mL)に加えた溶液に0℃において塩化チオニル(3.28mL, 45.64mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物に水(30mL)を添加し、粗化合物をDCM(3×30mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗な(2−クロロメチル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.65g, 90%)を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 279.3(M+1)
(2−クロロメチル−4,5−ジフルオロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.65g, 20.3mmol)をDMF(50mL)に加えた溶液にDIPEA(10.6mL, 60.9mmol)を添加した。得られた溶液を5分間攪拌し、これに0℃においてグリシンメチルエステル塩酸塩のDMF溶液を滴下した。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物に水(60mL)を添加し、粗化合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=1.5:8.5)により精製して、純粋な(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(5.37g, 80%)を濃厚なゲルとして得た。
ESIMS(m/z): 331.4(M+1)
(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(5.37g, 16.28mmol)を1,4−ジオキサン:水(1:1, 50mL)に加えた溶液に0℃においてNaHCO3(2.73g, 32.56mmol)を添加し、その後クロロ蟻酸ベンジル(4.09mL, 24.42mmol)を添加した。反応混合物を室温で10時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、真空中で1,4−ジオキサンを除去し、粗化合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=1.5:8.5)により精製して、純粋な[ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(5.28g, 70%)を濃厚なゲルとして得た。
ESIMS(m/z): 463.4(M−1)
[ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(5.28g, 11.39mmol)をTHF(30mL)に加えた溶液に、水酸化リチウム(2.87g, 68.34mmol)を水(10mL)に加えた溶液を添加した。反応混合物を室温で10時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物を10% HClの添加によってpH4に酸性化し、粗化合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して固形粗化合物[ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸(4.76g, 93%)を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 448.8(M−1)
[ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸(4.76g, 10.56mL)を乾燥DCM(40mL)に加えた溶液に0℃においてトリフルオロ酢酸(14.35mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去して2−[(ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ)−メチル]−4,5−ジフルオロ−フェニル−アンモニウムトリフルオロアセタート(4.75g, 97%)を褐色の濃厚なゼリーとして得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 351.2(M+1)
2−[(ベンジルオキシカルボニル−カルボキシメチル−アミノ)−メチル]−4,5−ジフルオロ−フェニル−アンモニウムトリフルオロアセタート(4.75g, 10.25mmol)をDCM(40mL)に加えた溶液に0℃においてEDC(2.55g, 13.32mmol)およびHOBT(1.79g, 13.32mmol)を添加した。得られた溶液を5分間攪拌し、これにDIPEA(5.35mL, 30.75mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物に水(60mL)を添加し、粗化合物をDCM(3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:8)により精製して、純粋な7,8−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボン酸ベンジル(2.04g, 60%)を濃厚なゲルとして得た。
ESIMS(m/z): 331.2(M−1)
7,8−ジフルオロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸フェニルエステル(2.04g, 6.15mmol)をMeOH(30mL)に加えた溶液にアルゴン下、10% Pd/C(200mg, 20% w/w)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で5時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物をセライト層で濾過し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; MeOH:CHCl3=1:9)により精製して、純粋な7,8−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.98g, 80%)をオフホワイトの固体として得た。
ESIMS(m/z): 199.7(M+1)
(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(1.64g, 4.92mmol)を乾燥DCM(15mL)に加えた溶液に0℃においてEDC(1.037g, 5.412mmol)およびHOBT(0.731g, 5.412mmol)を添加した。得られた溶液を5分間攪拌し、これにDIPEA(0.94mL, 5.412mmol)、次いで7,8−ジフルオロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.97g, 4.92mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で5時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物に水(30mL)を添加し、粗化合物をDCM(3×30mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; MeOH:CHCl3=0.7:99.3)により精製して純粋な[3−(7,8−ジフルオロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.682g, 27%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.35および1.38(二つの回転異性体一重項、 9H), 2.54−2.65(m,2H), 2.89−2.92(m,2H), 4.12(m,1H), 4.17−4.20(m,1H), 4.44−4.62(m,3H), 5.38−5.43(m,1H), 6.84−6.90(m,2H), 6.98−7.21(m,2H), 8.11および8.31(二つのbs、 1H)
ESIMS(m/z): 514.4(M+1)
[3−(7,8−ジフルオロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.682g, 1.32mmol)を乾燥DCM(5mL)に加えた溶液に0℃においてトリフルオロ酢酸(3.96mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去し、粗化合物をジエチルエーテル(5mL)で粉砕して、(R)−4−(3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル)−7,8−ジフルオロ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンのトリフルオロ酢酸塩(0.63g, 90%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.65−2.88(m,2H), 2.97−3.08(m,2H), 3.81−3.92(m,1H), 4.22(s,1H), 4.45−4.64(m,3H), 7.01−7.33(m,4H)
ESIMS(m/z): 415.6(M+1)
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム(18mg, 0.45mmol; 鉱油中に60%懸濁)をヘキサン(2×2mL)で洗浄した。得られた自由流動粉末に、2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(80mg, 0.30mmol)を乾燥DMF(3mL)に加えた溶液を0℃において添加した。この温度で反応混合物を1時間攪拌した。0℃においてヨードメタン(0.019mL, 0.30mmol)を添加し、室温に戻った反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物を0℃に冷却し、これに塩化アンモニウムの飽和溶液(2mL)を滴下した。粗生成物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(75mg, 89%)を粘稠な油として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 278.3(M+2), 277.3(M+1)
1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg, 0.25mmol)を乾燥DCM(10mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.75mL, 3mL/mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なTFAおよびDCMを真空下に留去して、1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(70mg, 95%)をガム状の固体として得、これをそのまま次のステップに用いた。
(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(80mg, 0.24mmol)を乾燥DCM(10mL)に加えた溶液にHOBT(42mg, 0.31mmol)、EDC(59mg, 0.31mmol)およびDIPEA(0.20mL, 1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(70mg, 0.24mmol)を乾燥DCM(5mL)に加えた溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物をDCM(10mL)で抽出し、10% HCl溶液(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で逐次洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=3:7)により精製して2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−オキソ−(R)−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(95mg, 78%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 492.3(M+1)
2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−オキソ−(R)−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(90mg, 0.18mmol)を乾燥DCM(5mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.55mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なTFAおよびDCMを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて、4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブチリル]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンのトリフルオロ酢酸塩(70mg, 76%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 2.72−2.89(m,2H), 2.99−3.09(m,2H), 3.40(s,3H), 3.88−3.92(m,2H), 4.05−4.15(m,1H), 4.50−4.58(m,2H), 7.20−7.25(m,1H), 7.28−7.53(m,5H)
ESIMS(m/z): 415.4(M+Na), 391.1(M+1)
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム(152.6mg, 3.81mmol; 鉱油中に60%懸濁)をヘキサン(2×2mL)で洗浄した。得られた自由流動粉末に、2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg, 1.90mmol)を乾燥DMF(10mL)に加えた溶液を0℃において添加した。この温度で反応混合物を1時間攪拌した。0℃においてブロモ酢酸エチル(0.21mL, 1.9mmol)を添加し、室温に戻った反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物を0℃に冷却し、これに塩化アンモニウムの飽和溶液(3mL)を滴下した。粗生成物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して1−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(480mg, 72%)を粘稠な油として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 349.1(M+1)
1−エトキシカルボニルメチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(125mg, 0.36mmol)を乾燥DCM(5mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(1.08mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に留去して(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)−酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩(119mg, 92%)をガム状の固体として得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(100mg, 0.30mmol)を乾燥DCM(10mL)に溶解させた溶液にHOBT(53mg, 0.39mmol)、EDC(75mg, 0.39mmol)およびDIPEA(0.26mL, 1.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)−酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩(119mg, 0.33mmol)をDCM(5mL)に加えた溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物をDCM(10mL)で抽出し、10% HCl(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で逐次洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=1:1)により精製して{4−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル}−酢酸メチルエステル(103mg, 61%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 586.1(M+Na), 564.0(M+1)
{4−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル}−酢酸メチルエステル(90mg, 0.16mmol)をTHF(2mL)および水(2mL)に加えて攪拌した溶液に水酸化リチウム(40mg, 0.95mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物を0℃に冷却し、10% HCl溶液で中和し、pHを1に調節した。粗化合物を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、{4−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル}−酢酸(70mg, 82%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 558.3(M+Na), 536.4(M+1), 534.3(M−1)
{4−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル}−酢酸(60mg, 0.11mmol)をDCM(3mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.33mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて、{4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル}−酢酸のトリフルオロ酢酸塩(50mg, 82%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 2.64−2.90(m,2H), 2.98−3.12(m,2H), 3.80−3.88(m,1H), 3.95(s,1H), 4.05−4.17(m,1H), 4.61−4.64(m,2H), 4.73−4.81(m,2H), 7.20−7.40(m,6H)
ESIMS(m/z): 458.4(M+Na), 436.3(M+1)
先に述べた手順に従い、HOBT、EDC、DIPEAを用いて{4−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル}−酢酸とシクロプロピルアミンとをカップリングすることにより標記化合物を得た。
ESIMS(m/z): 597.5(M+Na), 575.4(M+1)
[3−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−3−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(40mg, 0.07mmol)をDCM(2mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.2mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に除去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて2−{4−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル}−N−シクロプロピル−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩(32mg, 78%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 0.46−0.47(m,2H), 0.68−0.70(m,2H), 2.55−2.65(m,1H), 2.65−3.07(m,2H), 3.01−3.09(m,2H), 3.72−3.88(m,1H), 3.95(s,1H), 4.09−4.21(m,1H), 4.45−4.54(m,2H), 4.70−4.79(m,2H), 7.20−7.50(m,6H)
ESIMS(m/z): 497.3(M+Na), 475.1(M+1)
アルゴン雰囲気下に1−ブロモエチル−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.00g, 21.36mmol)をDMF(50mL)に加えた溶液に、0℃においてDIPEA(11.16mL, 64.10mmol)を滴下した。得られた溶液を5分間攪拌し、これに、グリシンメチルエステル塩酸塩(3.48g, 27.77mmol)をDMF(5mL)に加えた溶液を0℃において滴下した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、水(100mL)を添加し、粗化合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:8)により精製して、(4−フルオロ−2−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(4.65g, 90%)を暗黄色の粘稠な液体として得た。
ESIMS(m/z): 242.8(M+1)
アルゴン雰囲気下に(4−フルオロ−2−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸メチルエステル(4.65g, 19.21mmol)をDCM(30mL)に加えた溶液に、室温において二炭酸ジ−tert−ブチル(4.41mL, 19.21mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、水(30mL)を添加し、混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:8)により精製して、純粋な[tert−ブトキシカルボニル−(4−フルオロ−2−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(5.91g, 90%)を暗黄色の液体として得た。
ESIMS(m/z): 366.1(M+Na), 343.2(M+1)
粗な[tert−ブトキシカルボニル−(4−フルオロ−2−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(5.91g, 17.2mmol)をTHF(50mL)に加えた溶液に、水(17mL)に溶解させた水酸化リチウム(4.35g, 103.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、10% HClを用いて反応混合物をpH4に酸性化し、粗化合物をMeOHおよびCHCl3(1:9; 3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して2−(tert−ブトキシカルボニル(4−フルオロ−2−ニトロベンジル)アミノ)−酢酸(5.11g, 90%)を褐色の濃厚なゲルとして得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 328.0(M−1)
[tert−ブトキシカルボニル−(4−フルオロ−2−ニトロ−ベンジル)−アミノ]−酢酸(5.11g, 15.50mmol)を無水EtOH(30mL)に加えた溶液に10% Pd/C(1.02g, 20% w/w)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で5時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物をセライト層で濾過し、EtOAc(10mL)およびMeOH(10mL)で洗浄した。真空中で溶媒を除去して2−((2−アミノ−4−フルオロベンジル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(4.64g, 99.9%)を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
[(2−アミノ−4−フルオロ−ベンジル)(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−酢酸(4.64g, 15.51mmol)をDCM(60mL)に加えた溶液に0℃においてEDC(3.83g, 20.17mmol)およびHOBT(2.72g, 20.17mmol)を添加した。得られた溶液を5分間攪拌し、これにDIPEA(8.10mL, 46.55mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物に蒸留水(60mL)を添加し、粗化合物をDCM(3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをETOAcでの洗浄により精製して、純粋な8−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(2.91g, 67%)を白色の固体として得た。
ESIMS(m/z): 279.5(M−1)
8−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.24g, 11.57mmol)をトルエン(50mL)に加えた溶液に室温においてローソン試薬(2.33g, 5.78mmol)を添加した。反応混合物を90℃で30〜40分間加熱した。反応の完了をTLCで確認後、蒸留水(50mL)を添加し、粗化合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:8)により精製して、純粋な8−フルオロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.36g, 69%)を淡黄色の固体として得た。
ESIMS(m/z): 297.3(M+1)
8−フルオロ−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.36g, 7.97mmol)を乾燥ベンゼン(25mL)に加えた溶液に、5mLの乾燥DMSOに溶解させた蟻酸ヒドラジド(1.43g, 23.91mmol)を室温において添加した。ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応の完了をTLCで確認後、蒸留水(40mL)を添加し、粗化合物をジエチルエーテル(3×40mL)で抽出した。一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; アセトン:石油エーテル=1.5:8.5)により精製して9−フルオロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.455g, 60%)を白色の固体として得た。
ESIMS(m/z): 305.5(M+1)
9−フルオロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.45g, 4.76mmol)を乾燥DCM(15mL)に加えた溶液に0℃においてトリフルオロ酢酸(14.30mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、MeOH(2×10mL)を添加し、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去して9−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセタート(1.50g, 4.71mmol, 99%)を褐色の濃厚なゼリーとして得た。この粗化合物をさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 205.2(M+1) 遊離アミンについて。
(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(1.56g, 4.68mmol)を乾燥アセトニトリル(15mL)に加えた溶液にDIPEA(2.03mL, 11.71mmol)を添加し、次いで室温において(ベンゾトリアゾリル−1−イルオキシ)−トリス(ジメチルアミン)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.27g, 5.15mmol)を添加した。室温において反応混合物に、乾燥アセトニトリル(10mL)およびDIPEA(0.98mL, 5.63mmol)に溶解させた9−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセタート(1.56g, 4.91mmol)を添加した。反応混合物を40℃で48時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、溶媒を真空下に除去し、残留物に蒸留水(40mL)を添加した。粗化合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、一つに合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。真空中で溶媒を除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; MeOH:CHCl3=1.2:8.8)により精製して[3−(9−フルオロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−3−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.04g, 83.9%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.35および1.37(二つの回転異性体一重項,1H), 2.62−2.93(m,2H), 2.95−2.99(m,2H), 4.14−4.17(m,1H), 4.41(s,1H), 4.57−4.60(m,1H), 4.76(s,1H), 4.93(s,1H), 5.44−5.46(m,1H), 6.86−6.89(m,1H), 7.03−7.07(m,1H), 7.18−7.23(m,2H), 7.57−7.60(m,1H), 8.49および8.50(二つの回転異性体一重項、 1H)
ESIMS(m/z): 520.5(M+1)
[3−(9−フルオロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−3−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.04g, 3.93mmol)をDCM(12mL)に加えた溶液に0℃においてトリフルオロ酢酸(11.79mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下に室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、メタノール(2×5mL)を添加し、真空中で反応混合物から過剰な溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去した。残存する溶媒を真空下に除去して(R)−3−アミノ−1−(9−フルオロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−1−オンのトリフルオロ酢酸塩(1.82g, 3.42mmol, 87%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 2.62−3.15(m,4H), 3.87(bs,1H), 4.50−4.52(m,1H), 4.52−4.70(m,1H), 4.82−4.90(m,2H), 7.20−7.34(m,3H), 7.58−7.64(m,2H), 9.02−9.03(二つの回転異性体一重項、 1H)
ESIMS(m/z): 420.5(M+1) 遊離アミンの質量。
2−アミノエタノール(3.5mL, 10mL/mmol)を2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボン酸tert−ブチル(100mg, 0.35mmol)[実施例6のステップ6に記載したように調製]の溶液に添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に24時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で稀釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濃縮して所望化合物を粘稠な油(100.0mg, 90%)として得、これをそのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 328.3(M+Na), 305.9(M+1)
−78℃のDCM(5.0mL)にDMSO(0.05mL, 0.82mmol)を加えた溶液に塩化オキサリル(0.04mL, 0.43mmol)を滴下した。反応混合物を前記温度で0.5時間攪拌し、これに、2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3,5−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg, 0.32mmol)をDCM(1mL)に加えた溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(1.0mL)を添加し、室温まで加温した。粗生成物をDCM(20mL)で抽出した。有機層を水(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=8:2)により精製して4H,6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(25mg, 27%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 301.3(M+1)
トリフルオロ酢酸を用いて4H,6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護し、得られた塩を(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸と、HOBT、EDCおよびDIPEAを用いてカップリングして、[3−オキソ−3−(4H,6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 424.1(M+Na), 401.4(M+1)
[3−オキソ−3−(4H,6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg, 0.06mmol)をDCM(3mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.18mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に除去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて3−アミノ−1−(4H,6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−1−オンのトリフルオロ酢酸塩(30mg, 98%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 2.72−2.99(m,2H), 3.00−3.17(m,2H), 3.80−3.98(m,1H), 4.51−4.70(m,2H), 4.72−5.08(m,2H), 7.12−7.27(m,1H), 7.28−7.42(m,1H), 7.45−7.81(m,5H), 7.82−8.12(m,1H)
ESIMS(m/z): 424.1(M+Na), 401.4(M+1)
(2−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[2−アミノベンジルアミンおよび二炭酸ジ−tert−ブチルから調製](100mg, 0.45mmol)を酢酸(2.46mL)に加えた溶液に水(26mL)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム(62mg, 0.9mmol)を水(4.3mL)に加えた溶液を添加した。反応混合物を同じ温度で30分間攪拌し、その後アジ化ナトリウム(64mg, 0.99mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物を10N NaOH(5.0mL)の滴下によってクエンチした。粗化合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空中で溶媒を除去して(2−アジド−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(105mg, 96%)を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 271.3(M+Na), 249.1(M+1)
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム(5.0mg, 0.120mmol; 鉱油中に60%懸濁)をヘキサン(2mL)で洗浄した。得られた自由流動粉末に、(2−アジド−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg, 0.08mmol)を乾燥DMF(1mL)に加えた溶液を0℃において添加した。この温度で反応混合物を30分間攪拌した。臭化プロパルギル(0.021mL, 0.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を水(2×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=1:9)により精製して(2−アジド−ベンジル)−プロプ−2−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg, 87%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 309.2(M+Na), 287.4(M+1)
(2−アジド−ベンジル)−プロプ−2−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg, 0.34mmol)にトルエン(3mL)を添加し、得られた混合物を100℃で一晩加熱した。反応の完了をTLCで確認後、真空中で溶媒を除去して4H,6H−1,2,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(92mg, 92%)を得、これをさらに精製することなく、そのまま次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 309.4(M+Na), 287.1(M+1)
トリフルオロ酢酸を用いて4H,6H−1,2,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護し、得られた塩を(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸と、HOBT、EDCおよびDIPEAを用いてカップリングした。所望化合物を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 524.9(M+Na), 502.5(M+1)
[3−オキソ−3−(4H,6H−1,2,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg, 0.06mmol)をDCM(3mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.18mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に除去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて(R)−3−アミノ−1−(4H,6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−1−オンのトリフルオロ酢酸塩(30mg, 98%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 2.52−2.83(m,2H), 2.85−2.88(m,2H), 3.59−3.65(m,1H), 4.51(s,1H), 4.58(s,1H), 4.72−4.78(m,2H), 7.12−7.17(m,1H), 7.25−7.29(m,1H), 7.53−7.60(m,2H), 7.62−7.67(m,1H), 7.90(s,1H), 7.91−7.99(m,1H)
ESIMS(m/z): 424.4(M+Na), 402.4(M+1)
4−フルオロヨードベンゼン(710.0mg, 3.82mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(27.0mg, 0.038mmol)、CuI(3.64mg, 0.019mmol)およびプロパルギルアルコール(214.0mg, 3.82mmol)の混合物にジイソプロピルアミン(6.1mL, 1.6mL/mmol)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を10% HCl(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:8)により精製して3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−2−イン−1−オール(366.0mg, 64%)を粘稠な油として得た。
3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−2−イン−1−オール(360mg, 2.4mmol)を0℃のDCM(5mL)に加えた溶液にトリエチルアミン(0.7mL, 3.6mmol)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を15分間攪拌し、これに塩化メタンスルホニル(0.3mL, 3.6mmol)を滴下した。混合物を同じ温度で30分間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物をDCM(10mL)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粘稠な油状のメシル化物を得、これをそのまま次の工程に用いた。得られた化合物(600mg, 21.04mmol)を0℃のTHF(20mL)に加え、これに固体臭化リチウム(1.8g, 21.63mmol)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物に水(20mL)を添加し、粗化合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=2:8)により精製して1−(3−ブロモ−プロプ−1−イニル)−4−フルオロ−ベンゼン(460mg, 82.5%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 214.5(M+2)
窒素雰囲気下、火炎乾燥した丸底フラスコ内で水素化ナトリウム(80.0mg, 2.0mmol; 鉱油中に60%懸濁)をヘキサン(2mL)で洗浄した。得られた自由流動粉末に、(2−アジド−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg, 1.0mmol)を乾燥DMF(3mL)に加えた溶液を窒素雰囲気下に0℃において滴下した。この温度で反応混合物を30分間攪拌し、これに、1−(3−ブロモ−プロプ−1−イニル)−4−フルオロ−ベンゼン(318.0mg, 1.50mmol)を乾燥DMF(1.5mL)に加えた溶液を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗化合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。一つに合わせた有機層を水(2×10mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=1:9)により精製して3−(4−フルオロ−フェニル)−4H,6H−1,2,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg, 12.2%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 381.6(M+1)
トリフルオロ酢酸を用いて3−(4−フルオロ−フェニル)−4H,6H−1,2,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護し、得られた塩を(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸と、HOBT、EDCおよびDIPEAを用いてカップリングした。所望化合物を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 619.1(M+Na), 596.9(M+1)
[3−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4H,6H−1,2,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル]−3−オキソ−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(28.0mg, 0.047mmol)をDCM(2mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.18mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて(R)−3−アミノ−1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4H,6H−1,2,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−1−オンのトリフルオロ酢酸塩(25mg, 87%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 2.67−2.84(m,4H), 3.47−3.53(m,1H), 4.56−4.61(m,4H), 7.11−7.30(m,4H), 7.58−7.79(m,5H), 7.98−8.02(m,1H)
ESIMS(m/z): 496.7(M+1)
0℃の乾燥THF(300mL)に2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.0g, 38.16mmol)を加えた溶液にカリウムtert−ブトキシド(6.4g, 56.76mmol)を窒素雰囲気下に添加し、反応混合物を前記温度で30分間攪拌後、クロロリン酸ジエチル(11mL, 76.33mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で40分間攪拌した。得られた溶液を窒素雰囲気下に0℃において、カリウムtert−ブトキシド(12.86g, 114.56mmol)およびイソシアノ酢酸エチル(11.66mL, 102.65mmol)を乾燥THF(150mL)に加えた懸濁液を収容した別のフラスコへカニューレを介して移した。添加完了後、室温に戻った反応混合物を45分間攪拌し、その際反応の完了をTLCで確認した。反応混合物を0℃に冷却し、10%酢酸溶液でクエンチし、20分間攪拌した。粗化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ使用の中性アルミナ; EtOAc:石油エーテル=3:7)により精製して粘稠なゲルを得、これをジエチルエーテルおよびヘキサンからの晶出によりさらに精製して4H,6H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3,5−ジカルボン酸5−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(4.4g, 33%)を白色の固体として得た。
ESIMS(m/z): 380.6(M+Na), 358.3(M+1)
4H,6H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3,5−ジカルボン酸5−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(300mg, 1.14mmol)をDCM(30mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(3.42mL, 3mL/mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に除去して5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタート(295mg, 93%)をガム状の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 280.7(M+Na), 258.3(M+1)
(R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン酸(80mg, 0.26mmol)を乾燥DCM(15mL)に加えた溶液にHOBT(42mg, 0.31mmol)、EDC(60mg, 0.31mmol)およびDIPEA(0.21mL, 1.21mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌した。DCM(5mL)中の5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタート(98mg, 0.26mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物をDCM(10mL)で抽出し、10% HCl溶液(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で逐次洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=3:7)により精製して(R)−5−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸エチルエステル(105mg, 77%)を粘稠な油として得た。
ESIMS(m/z): 596.0(M+Na), 573.9(M+1)
(R)−5−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg, 0.174mmol)をDCM(5mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.52mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて5−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩(80mg, 79%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 1.39(t,J=4.0Hz,3H), 2.80−3.06(m,2H), 3.05−3.14(m,2H), 3.90(m,1H), 4.35(q,J=4.0Hz,2H), 4.43−4.62(m,3H), 4.77−5.01(m,1H), 7.19−7.26(m,1H), 7.31−7.37(m,1H), 7.51−7.61(m,2H), 7.62−7.72(m,2H), 8.25(s,1H)
ESIMS(m/z): 495.8(M+Na), 473.5(M+1)
5−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg, 0.17mmol)をTHF(5mL)および水(5mL)に加えた溶液に水酸化リチウム(43mg, 1.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、反応混合物を0℃に冷却し、10% HCl溶液で中和し、pHを4以下にした。化合物を酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して5−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸(85mg, 89%)を粘稠なゲルとして得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
ESIMS(m/z): 568.0(M+Na), 546.0(M+2)
(R)−5−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸(35mg, 0.06mmol)を乾燥DCM(5mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.18mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて5−[(R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(28mg, 78%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO): δ 2.80−2.99(m,4H), 3.72−3.80(m,2H), 4.31−5.01(m,3H), 7.49−7.54(m,3H), 7.71−7.73(m,2H), 7.92−7.95(m,2H)
ESIMS(m/z): 443.8(M−1)
(R)−5−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブチリル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−3−カルボン酸(60mg, 0.11mmol)を乾燥DCM(15mL)に加えた溶液にHOBT(19mg, 0.14mmol)、EDC(27mg, 0.14mmol)およびDIPEA(0.08mL, 0.46mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌した。ピロリジン(0.02mL, 0.24mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、粗生成物をDCM(15mL)で抽出し、10% HCl溶液(10mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、かつ真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; EtOAc:石油エーテル=3:7から9:1)により精製して(R)−[3−オキソ−3−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4H,6H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(55mg, 83%)を固体として得た。
ESIMS(m/z): 621.0(M+Na), 599.0(M+1)
(R)−[3−オキソ−3−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4H,6H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(45mg, 0.08mmol)をDCM(5mL)に加えた溶液にトリフルオロ酢酸(0.24mL, 3mL/mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の完了をTLCで確認後、過剰なトリフルオロ酢酸およびDCMを真空下に留去してガム状の固体を得、これをヘキサンから晶出させて(R)−3−アミノ−1−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)−4H,6H−2,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル]−4−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−ブタン−1−オンのトリフルオロ酢酸塩(40mg, 86%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 1.98−2.02(m,4H), 2.97−3.11(m,4H), 3.62(t,J=6.0Hz,2H), 3.92−4.05(m,3H), 4.41−4.87(m,4H), 7.19−7.26(m,1H), 7.31−7.37(m,1H), 7.51−7.61(m,2H), 7.62−7.72(m,2H), 8.17(s,1H)
ESIMS(m/z): 520.1(M+Na), 498.6(M+1)
in vitro DPP−IVアッセイのプロトコール
DPP−IV活性を、合成基質であるグリシン−プロリン−pNA(p−ニトロアニリン)からのpNA切断率によって測定した。アッセイは、アッセイ緩衝液(100mMトリス, pH7.4, 140mM NaCl, 10mM KCl, 1% BSA)100μL中の1μgのブタ腎臓またはヒト組換え体DPP−IV酵素(Sigma Aldrich, 米国)を96穴型Cellstar(R)平底マイクロタイタープレート(Greiner Bio−One, ドイツ)に入れて行なった。80μLの500μM基質Gly−Pro−pNAの添加によって反応を開始させた。インキュベーションをキネティックモードで、30℃で30分間実施した。BioTek社のSynergyTM HTマルチプレートリーダーを用い、410nmでの吸光度を測定した。試験化合物および溶媒対照は10μLずつ添加した。遊離p−ニトロアニリン(pNA)の標準曲線はアッセイ緩衝液中の0−2000μM pNAを用いて求めた。DPP−IV活性の測定は、フルオロジェニックな基質(Gly−Pro−AMC)とヒト組換え体DPP−IV酵素(Sigma Aldrich, 米国)とを用いても行なった。
C57BL/6Jマウスにおける経口グルコース負荷試験(OGTT)
経口グルコース負荷試験(OGTT)では、生体がその主なエネルギー源であるグルコースを利用する能力を測定する。OGTTは、抗糖尿病活性を有する有効な試験化合物を選別する主要なin vivoスクリーニング法として役立つ。化合物を少量のTween80(任意)と共に0.25% CMCに加えて製剤化した。雄のC57BL/6Jマウス(8〜9週齢)を一晩絶食させ、無作為抽出した個体を体重に基づいて複数の群(n=6)に分けた。−15分時点に各群から血液を採取してグルコース評価を行なった。時点T0に各群に化合物または賦形剤を投与し、その際グルコース(2g/kg, p.o.)を同時投与した。グルコースを投与しない対照群にはRO水を投与した。投与後15、30、60および120分経過時点に後眼窩叢から血液試料を採取し、グルコース評価を行なった。グルコースについてAUCを計算して、グルコース変動の低下率を求めた。
Claims (32)
- 式I:
〔式中:
Arはフェニルであってよいアリールを表し、アリールはさらに置換されなくてもよく、または所望により、任意の可能な位置で、ハロゲン,CN,ヒドロキシ,NH2,C1−12アルキルまたはC1−12アルコキシから選択されるがこれらに限定はされない1または2以上の置換基によって置換されてよく、
R1は、(CH2)nCONRaRb,(CH2)nCOORa,(CH2)nNRaRb,(CH2)nNRaCORb,(CH2)nC(=L)Ra(ただし、LはOまたはSである),(CH2)nORa(ただし、各メチレン基は1または2以上のハロゲン原子によって置換されてよい),−(CO)Ra,−(CO)NRaRb,水素,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12ハロアルキル,C2−12ハロアルケニル,C2−12ハロアルキニル,C3−8シクロアルキル,ヘテロシクリル,アリール,ヘテロアリール,(CH2)n−シクロアルキル,(CH2)n−ヘテロシクリル,(CH2)n−アリール,(CH2)n−ヘテロアリール、ただし、これらのそれぞれは所望により、任意の可能な位置で、水素、ハロゲン、CN,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C1−12アルキニル,C1−12アルコキシ,C1−12ハロアルキル,C1−12ハロアルコキシ,C2−12ハロアルケニル,C2−12ハロアルキニル,C1−12アルキルカルボニル,C1−12アルコキシカルボニル,オキソ,−ORa,−SRa,−NO2,−NRaRb,N(Ra)(CO)Rb,N(Ra)(CO)ORb,N(Ra)(CO)NRaRb,−(CO)Ra,−(CO)NRaRb,−O(CO)Ra,−O(CO)NRaRb,−COORa,C3−8シクロアルキル,S(O)mRa,SO2NRaRbから選択されるがこれらに限定はされない1または2以上の置換基によって置換されてよい;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいアリール;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール;または、所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなるが、これらに限定はされない群から選択され、
R2およびR3は、二重結合によってジアゼピン環に結合した単一の酸素またはイオウ原子を表し、またはR1およびR2は一緒になってジアゼピン環に二重結合を形成し、R3は基−NRaRbを表し、またはR1およびR3はR1が結合する窒素原子と一緒になって、O,SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに含んでもよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、形成される環は所望によりRcまたはRc’から選択される1または2以上の置換基で置換されてもよく、R2は水素または二重結合を表し、
R4およびR5は、水素,ハロゲン,CN,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12アルコキシ,C1−12ハロアルキル,C1−12ハロアルコキシ,C2−12ハロアルケニル,C2−12ハロアルキニル,C1−12アルキルカルボニル,C1−12アルコキシカルボニル,−ORa,−SRa,−NO2,−NRaRb,N(Ra)(CO)Rb,N(Ra)(CO)ORb,N(Ra)(CO)NRaRb,−(CO)Ra,−(CO)NRaRb,−O(CO)Ra,−O(CO)NRaRb,−COORa,C3−8シクロアルキル,S(O)mRa,SO2NRaRb;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいアリール;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール;または、所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
R6およびR7は、水素,ハロゲン,CN,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12アルコキシ,C1−12ハロアルキル,C1−12ハロアルコキシ,C2−12ハロアルケニル,C2−12ハロアルキニル,C1−12アルキルカルボニル,C1−12アルコキシカルボニル,−ORa,−SRa,−NO2,−NRaRb,N(Ra)(CO)Rb,N(Ra)(CO)ORb,N(Ra)(CO)NRaRb,−(CO)Ra,−(CO)NRaRb,−O(CO)Ra,−O(CO)NRaRb,−COORa,C3−8シクロアルキル,S(O)mRa,SO2NRaRb;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいアリール;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール;または、所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
R8は、水素,ハロゲン,CN,C1−12アルキル,C1−12ハロアルキル,C1−12アルコキシ,C1−12ハロアルコキシ,C2−12ハロアルケニル,C1−12アルキルカルボニル,C1−12アルコキシカルボニル,−ORa,−SRa,−CF3,−OCF3,−NO2,−NRaRb,N(Ra)(CO)Rb,N(Ra)(CO)ORb,N(Ra)(CO)NRaRb,−(CO)Ra,−(CO)NRaRb,−O(CO)Ra,−O(CO)NRaRb,−COORa,C3−6シクロアルキル,S(O)mRa,SO2NRaRb;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいシクロアルキル;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいアリール;所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロアリール;または、所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換されてよいヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
RaおよびRbは、水素,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12ハロアルキル,C2−12ハロアルケニル,C2−12ハロアルキニル,C3−8シクロアルキル,ヘテロシクリル,アリール,ヘテロアリール,(CH2)n−シクロアルキル,(CH2)n−ヘテロシクリル,(CH2)n−アリール,(CH2)n−ヘテロアリールの中から独立に選択され、その際これらのそれぞれは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12アルコキシ,C1−12アルキルカルボニル,C1−12アルコキシカルボニル,C3−8シクロアルキル,C1−12ハロアルキル、C1−12ハロアルコキシ,C2−12ハロアルケニル,アリール,ヘテロシクリル,ヘテロアリール,(CH2)n−アリール,(CH2)n−ヘテロシクリル,(CH2)n−ヘテロアリール,(CH2)n−シクロアルキル,オキソ,−CN,−OR9,−NO2,−NR9R10,N(R9)(CO)R10,N(R9)(CO)OR10,N(R9)(CO)NR9R10,−C(=L)R9(ただし、LはOまたはSである),−(CO)NR9R10,−O(CO)R9,−O(CO)NR9R10,−COOR9,−SR9,S(O)mR9,SO2NR9R10;SO3H,NHSO2R9,P(O)R9R10で置換されてもよく、または
RaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、O,SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに含んでよいヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成してよく、形成される環は、所望により、水素,ハロゲン,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12ハロアルキル,C2−12ハロアルケニル,C2−12ハロアルキニル,C3−8シクロアルキル,ヘテロシクリル,アリール,ヘテロアリール,(CH2)n−シクロアルキル,(CH2)n−ヘテロシクリル,(CH2)n−アリール,(CH2)n−ヘテロアリール,C1−12アルキルカルボニル,C1−12アルコキシカルボニル,オキソ,CN,−OR9,−CF3,−OCF3,CH2CF3,CF2CF3,−NO2,−NR9R10,−N(R9)(CO)R10,N(R9)(CO)OR10,N(R9)(CO)NR9R10,−C(=L)R9(ただし、LはOまたはSである),−(CO)NR9R10,−O(CO)C1−C12アルキル,−O(CO)NR9R10,−COOR9,−SR9,S(O)mR9,SO2NR9R10;SO3H,−NHSO2R9,−P(O)R9R10から選択される1または2以上の置換基によって置換されてよく、このように形成される環は、O,SまたはNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい、3〜7員の不飽和または飽和環とさらに縮合して、縮合環は所望により1または2以上の置換基RcまたはRc’で置換されてよく、
RcまたはRc’は、水素,ハロゲン,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12ハロアルキル,C2−12ハロアルケニル,C2−12ハロアルキニル、C1−12アルコキシ,C1−12ハロアルコキシ,C3−8シクロアルキル,ヘテロシクリル,アリール,ヘテロアリール,(CH2)n−シクロアルキル,(CH2)n−ヘテロシクリル,(CH2)n−アリール,(CH2)n−ヘテロアリール,C1−12アルキルカルボニル,C1−12アルコキシカルボニル,CN,−OR9,−OCF3,−NO2,=NOR10,−NR9R10,N(R9)(CO)R10,N(R9)(CO)OR10,N(R9)(CO)NR9R10,−C(=L)R9(ただし、LはOまたはSである),−(CO)NR9R10,−O(CO)R9,−O(CO)NR9R10,−COOR9,−SR9,S(O)mR9,SO2NR9R10;SO3H,NHSO2R9,P(O)R9R10からなるが、これらに限定はされない群から独立に選択され、
R9およびR10は、水素、C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12ハロアルキル,C2−12ハロアルケニル,C3−8シクロアルキル,ヘテロシクリル,アリール,ヘテロアリール,(CH2)n−シクロアルキル,(CH2)n−ヘテロシクリル,(CH2)n−アリール,(CH2)n−ヘテロアリールの中から独立に選択され,その際これらのそれぞれは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−6アルコキシで置換されてもよく、または、R9およびR10は一緒になって結合して、所望によりRcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基で置換されてよい、O,SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよいヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してよく、
mは1または2であり得、
nは1,2,3または4であり得、
rは1,2,3または4であり得る〕の化合物もしくはその薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、RおよびS異性体を含む立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式Ia:
〔式中、r,Ar,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7およびR8は請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式Ib:
〔式中、r,Ar,R1,R4,R5,R6,R7およびR8は請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式Ic:
〔式中、環Aは所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換され、R2は水素または二重結合のどちらかを表し、r,Ar,R4,R5,R6,R7,R8,RcおよびRc’は請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式Id:
〔式中、X,YおよびZはNおよび−CHからなる群から独立に選択され、環Aは所望により、任意の可能な位置で、RcまたはRc’から独立に選択される1または2以上の置換基によって置換され、r,Ar,R4,R5,R6,R7,R8,RcおよびRc’は請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式Ie:
〔式中、環AはRcによって置換され、r,Ar,R4,R5,R6,R7,R8およびRcは請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式If:
〔式中、環AはRcまたはRc’によって置換され、r,Ar,R4,R5,R6,R7,R8,RcおよびRc’は請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式Ig:
〔式中、環AはRcによって置換され、r,Ar,R4,R5,R6,R7,R8およびRcは請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - 式Ih:
〔式中、環AはRcまたはRc’によって置換され、r,Ar,R4,R5,R6,R7,R8,RcおよびRc’は請求項1に定義されたとおりである〕を有する請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物。 - Arが2,4,5−トリフルオロフェニル,2−フルオロフェニル,3,4−ジフルオロフェニルおよび2,5−ジフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R8が水素,フルオロ,クロロおよびメトキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C1−12ハロアルキル,C1−12ハロアルコキシ,C2−12ハロアルケニル,(CH2)n−アリール、
からなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。 - 環Aが、水素,C1−12アルキル,C2−12アルケニル,C2−12アルキニル,C3−8シクロアルキル,フェニル,−CH2F,−CHF2,−CF3,−COOH,−CONH2,−CH2−OCH3,COOC1−6アルキル、
からなる群から独立に選択される1または2以上のRcおよびRc’で置換される、請求項4から9のいずれかに記載の化合物。 - R4およびR5がともに水素である、請求項1に記載の化合物。
- R6およびR7がともに水素である、請求項1に記載の化合物。
-
からなる群から選択される化合物とその薬学的に許容しうる塩、またはその溶媒和物。 -
からなる群から選択される化合物とその薬学的に許容しうる塩、またはその溶媒和物。 -
からなる群から選択される化合物とその薬学的に許容しうる塩、またはその溶媒和物。 -
からなる群から選択される化合物とその薬学的に許容しうる塩、またはその溶媒和物。 -
〔式中、rは1,2,3または4であり、R8はH,F,ClおよびOCH3からなる群から選択され、R1は
からなる群から選択される〕;
〔式中、rは1,2,3または4であり、部分
は−CONH2、
からなる群から選択される〕;
からなる群から選択される化合物とその薬学的に許容しうる塩、またはその溶媒和物。 - 請求項1に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を調製するプロセスであって、
a) カップリング条件、試薬および保護基を用いて式II:
〔式中、PGは保護基である〕の化合物を式III:
の化合物とカップリングするステップ、
b) 脱保護試薬を用いて保護基(PG)を除去するステップ
を含み、前記式中、r、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は請求項1に定義されたとおりであるプロセス。 - 請求項1、16から19のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を、場合によっては1または2以上の薬学的に許容しうる基剤とともに含む医薬組成物。
- DPP−IVが介在する1または2以上の状態の予防、改善および/または治療を、それを必要とする対象者に施す方法であって、請求項1、16から19のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 糖尿病の予防、改善および/または治療を、それを必要とする対象者に施す方法であって、請求項1、16から19のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 耐糖性異常、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスもしくはケトーシス、摂食障害、過食症、肥満、脂質異常症(高脂血症、高グリセロール血症、高コレステロール血症、低HDL濃度、高LDL濃度を含む)を含む高血糖症および代謝症候群もしくは「症候群X」、アテローム性動脈硬化症およびその30の続発症、代謝障害に伴う高血圧からなる群から選択される1または2以上の病気、疾患および状態を予防、改善および/または治療する方法であって、請求項1、16から19のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 過敏性腸症候群(IBS)、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵炎、神経変性障害、網膜症、腎臓病、神経障害、卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞卵巣症候群)からなる群から選択される1または2以上の炎症状態を予防、改善および/または治療する方法であって、請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法。
- インスリン抵抗性が一要因である1または2以上の状態を予防、改善および/または治療する方法であって、請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 外傷治療、組織虚血、白内障、緑内障、増大した心血管リスク、成長ホルモン不足、好中球減少症、神経細胞障害、腫瘍の浸潤および転移、良性前立腺肥大症(BPH)、歯肉炎、骨粗鬆症、精子自動性/男性不妊、疼痛、神経障害性疼痛、リウマチ痛、変形性関節症の痛み、にきび、皮膚障害(例えば、色素異常または乾癬)、不安、食欲不振、てんかん、男性および女性の性的機能障害、大うつ病性障害、パーキンソン病、偏頭痛、変形性関節炎、免疫抑制、HIV感染、造血、貧血、リウマチ関節炎、ウイルス、がんおよび消化管の不調からなる群から選択される1または2以上の病気、疾患および状態を予防、改善および/または治療する方法であって、請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を治療有効量で投与することを含む方法。
- DPP−IVが介在する1または2以上の状態の予防、改善および/または治療を、それを必要とする対象者に施すための医薬品の製造に、請求項1、16から19のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、エステル、またはその溶媒和物を使用する方法。
- 請求項1、16から19のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容しうる誘導体、互変異性体形、立体異性体、ポリモルフ、プロドラッグ、代謝物、塩、またはその溶媒和物を他の治療薬と併用する方法。
- 医薬品が経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項29に記載の使用方法。
- 本明細書に記載および解説した式Iの化合物、プロセス、方法、および組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN202/DEL/2008 | 2008-01-24 | ||
IN202DE2008 | 2008-01-24 | ||
IN688/DEL/2008 | 2008-03-18 | ||
IN688DE2008 | 2008-03-18 | ||
PCT/IN2009/000061 WO2009093269A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-01-23 | Novel heterocyclic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011510068A true JP2011510068A (ja) | 2011-03-31 |
JP2011510068A5 JP2011510068A5 (ja) | 2012-03-01 |
JP5640208B2 JP5640208B2 (ja) | 2014-12-17 |
Family
ID=40474786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010543630A Expired - Fee Related JP5640208B2 (ja) | 2008-01-24 | 2009-01-23 | 新規複素環化合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8455479B2 (ja) |
EP (1) | EP2250157B1 (ja) |
JP (1) | JP5640208B2 (ja) |
KR (1) | KR20100113122A (ja) |
CN (1) | CN101925586B (ja) |
AP (1) | AP2010005364A0 (ja) |
AR (1) | AR070520A1 (ja) |
AU (1) | AU2009207297B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0906705A2 (ja) |
CA (1) | CA2712685A1 (ja) |
CL (1) | CL2009000135A1 (ja) |
EA (1) | EA018612B1 (ja) |
PE (1) | PE20091353A1 (ja) |
WO (1) | WO2009093269A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019507143A (ja) * | 2016-02-15 | 2019-03-14 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Betブロモドメイン阻害剤としての融合1,4−オキサゼピンおよび関連類似体 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8492376B2 (en) * | 2010-04-21 | 2013-07-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2012035549A2 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Panacea Biotec Ltd | An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives |
CN102617566B (zh) * | 2011-01-30 | 2015-03-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并咪唑烷衍生物 |
CN102241678B (zh) * | 2011-04-26 | 2014-10-29 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用 |
CN104230935A (zh) * | 2011-04-26 | 2014-12-24 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
CN105142621A (zh) | 2012-10-24 | 2015-12-09 | 国家健康科学研究所 | 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂 |
KR20160028241A (ko) | 2014-09-03 | 2016-03-11 | 김형도 | 목욕탕용 순환배관 슬러지 제거방법 |
ES2805743T3 (es) | 2015-03-24 | 2021-02-15 | Inst Nat Sante Rech Med | Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes |
CN106883152A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-06-23 | 上海应用技术大学 | 一种β‑氨基酮的制备方法 |
CN108084187A (zh) * | 2017-12-15 | 2018-05-29 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 苯并二氮杂*类氢化物 |
AR124008A1 (es) * | 2020-11-06 | 2023-02-01 | Cytokinetics Inc | 1,4-diazepanonas bicíclicas y sus usos terapéuticos |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006510608A (ja) * | 2002-10-18 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
JP2006528693A (ja) * | 2003-05-14 | 2006-12-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 |
JP2007500704A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼiv−阻害剤としてのヘキサヒドロジアゼピノン |
WO2007077508A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
US7208498B2 (en) | 2002-07-15 | 2007-04-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
DE60315687T2 (de) * | 2002-10-07 | 2008-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetische heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase |
EP1583534A4 (en) * | 2002-12-20 | 2007-08-29 | Merck & Co Inc | 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
-
2009
- 2009-01-23 EP EP09703708.9A patent/EP2250157B1/en not_active Not-in-force
- 2009-01-23 EA EA201070864A patent/EA018612B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-23 CN CN200980103148.5A patent/CN101925586B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-23 US US12/863,016 patent/US8455479B2/en active Active
- 2009-01-23 AP AP2010005364A patent/AP2010005364A0/en unknown
- 2009-01-23 AU AU2009207297A patent/AU2009207297B2/en not_active Ceased
- 2009-01-23 WO PCT/IN2009/000061 patent/WO2009093269A1/en active Application Filing
- 2009-01-23 PE PE2009000101A patent/PE20091353A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-23 CA CA2712685A patent/CA2712685A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-23 BR BRPI0906705-1A patent/BRPI0906705A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-01-23 JP JP2010543630A patent/JP5640208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-23 KR KR1020107018056A patent/KR20100113122A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-01-23 CL CL2009000135A patent/CL2009000135A1/es unknown
- 2009-01-26 AR ARP090100236A patent/AR070520A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006510608A (ja) * | 2002-10-18 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
JP2006528693A (ja) * | 2003-05-14 | 2006-12-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 |
JP2007500704A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼiv−阻害剤としてのヘキサヒドロジアゼピノン |
WO2007077508A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019507143A (ja) * | 2016-02-15 | 2019-03-14 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Betブロモドメイン阻害剤としての融合1,4−オキサゼピンおよび関連類似体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20100113122A (ko) | 2010-10-20 |
US8455479B2 (en) | 2013-06-04 |
JP5640208B2 (ja) | 2014-12-17 |
CN101925586B (zh) | 2014-05-07 |
AU2009207297A1 (en) | 2009-07-30 |
CA2712685A1 (en) | 2009-07-30 |
PE20091353A1 (es) | 2009-09-05 |
AU2009207297B2 (en) | 2011-11-10 |
EP2250157B1 (en) | 2014-11-05 |
EP2250157A1 (en) | 2010-11-17 |
WO2009093269A1 (en) | 2009-07-30 |
US20100311732A1 (en) | 2010-12-09 |
EA201070864A1 (ru) | 2011-02-28 |
CL2009000135A1 (es) | 2009-10-09 |
AP2010005364A0 (en) | 2010-08-31 |
WO2009093269A9 (en) | 2009-10-15 |
EA018612B1 (ru) | 2013-09-30 |
CN101925586A (zh) | 2010-12-22 |
BRPI0906705A2 (pt) | 2015-06-30 |
AR070520A1 (es) | 2010-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5640208B2 (ja) | 新規複素環化合物 | |
AU2001294196B2 (en) | Nitrogenous five-membered ring compounds | |
JP4977685B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害化合物、同化合物および同化合物を活性物質として含む医薬組成物の製造方法 | |
JP5696142B2 (ja) | 新規アザビシクロヘキサン類 | |
WO2006073167A1 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
CA2531418A1 (en) | Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
PL216527B1 (pl) | Związki ß-aminoheterocykliczne i kompozycja farmaceutyczna | |
JP2008525350A (ja) | レニンの活性に依存する疾患の処置のためのピロリジン誘導体 | |
WO2006098342A1 (en) | Piperazinyl compounds | |
JP2008156318A (ja) | 1,3,4−オキサジアゾール−2−オン誘導体 | |
KR101280786B1 (ko) | 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물 | |
JPWO2005021550A1 (ja) | 二環性ピラゾール誘導体 | |
IL196427A (en) | N-((1r,2s,5r)-(tert-butylamino)-2-((s)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino)pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, crystalline forms thereof and pharmaceutical compositions comprising the same and uses thereof | |
RU2443687C2 (ru) | Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
KR20220137657A (ko) | Adamts 억제제, 이의 제조 방법 및 의약적 용도 | |
JP4704914B2 (ja) | α−アミノ酸誘導体及びその医薬用途 | |
TWI404714B (zh) | 有機化合物 | |
AU2008304958A1 (en) | Method for producing pyrazol-3-yl-benzamide derivative | |
CA3169225A1 (en) | Adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof | |
CA2891928A1 (en) | Certain dipeptidyl peptidase inhibitors | |
JP2005200427A (ja) | 含窒素五員環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120116 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120116 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131003 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131029 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140129 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140430 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140826 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140919 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140919 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20140930 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140930 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5640208 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |