CN101925586B

CN101925586B - 杂环化合物

Info

Publication number: CN101925586B
Application number: CN200980103148.5A
Authority: CN
Inventors: 拉杰什·贾殷; 桑贾伊·特雷汉; 加戈塔兰·达斯; 尼山·辛格; 格米特·考尔·南达; 西塔拉姆·库马尔·马格蒂; 苏迪尔·库马尔·夏尔玛
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Pharma Ltd
Priority date: 2008-01-24
Filing date: 2009-01-23
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2029-01-23
Also published as: WO2009093269A9; AP2010005364A0; AU2009207297A1; CL2009000135A1; US8455479B2; CA2712685A1; AU2009207297B2; EP2250157A1; US20100311732A1; KR20100113122A; WO2009093269A1; JP5640208B2; AR070520A1; EP2250157B1; CN101925586A; EA201070864A1; PE20091353A1; JP2011510068A; BRPI0906705A2; EA018612B1

Abstract

本发明涉及新的式I的化合物，其药学可接受的衍生物，互变异构形式，包括R和S异构体在内的立体异构体，多晶型物，前体药物，代谢物，盐或溶剂合物。本发明还涉及合成新的式I的化合物，其药学可接受的衍生物，互变异构形式，立体异构体，多晶型物，前体药物，代谢物，盐或溶剂合物的方法。本发明还提供了包含式I的化合物的组合物以及治疗或预防一种或多种可通过抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)进行调节或使之正常化的病况的方法。

Description

杂环化合物

技术领域

本发明涉及新的式I的化合物，其药学可接受的衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。本发明还涉及合成新的式I的化合物、其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物的方法。本发明还提供了包含式I的化合物的组合物以及治疗或预防一种或多种可通过抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)进行调节或使之正常化的病况的方法。

发明背景

2型糖尿病是多层面的和复杂的代谢综合征，其占全部糖尿病的90-95％。这一病症迅速地成为全球的保健问题，到2030年恐怕将要达到大流行的水平；全世界范围内的糖尿病人数预计从2000年的1.71亿上升到2030年的3.66亿。预期这一增加在发展中国家是最显著的，糖尿病人数在发展中国家预计从8400万上升到2.28亿。

2型糖尿病的病理生理学的关键部分包括作为对血浆葡萄糖升高而响应的胰腺β细胞功能受损，这最终导致胰岛素分泌降低。2型糖尿病的早期缺陷是胰岛素抵抗力，胰岛素抵抗力是对胰岛素循环浓度的响应性降低的一种状态，并且通常在高血糖症发病和糖尿病临床诊断之前存在数年。β细胞通过增加胰岛素分泌来补偿增加的胰岛素抵抗力，最终导致β细胞量降低。因此，血糖水平处于异常高的水平，这种状态的长期存在在这些患者中导致严重的健康问题，包括肥胖症、高血压和异常脂血症。不受控制的高血糖症可以进一步导致诸如肾病、神经病、视网膜病和早发动脉粥样硬化的并发症。

葡萄糖依赖性胰岛素分泌主要由肠促胰岛素来促进，主要是依赖于葡萄糖的促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)(7-36)得以促进。这些肠肽响应于营养摄取而从胃肠道被释放，并通过加强葡萄糖依赖性胰岛素分泌来促进营养同化作用。基于GLP-1(7-36)的生理学特性，GLP-1(7-36)的作用可在2型糖尿病对象中降低血糖，从而具有作为糖尿病长期治疗剂的强大潜力。其中为2型糖尿病患者输注GLP-1的研究已在使空腹和餐后血糖正常化方面都显示了效力。然而，GLP-1(7-36)已显示具有短的体内半衰期(约1.5分钟)，因为其经历由二肽基肽酶(DPP-IV)引起的快速的N端(His-Ala)降解。DPP-IV是丝氨酸肽酶的s9b家族的成员。二肽基肽酶IV(DPP-IV)，又称腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)或CD26，是220-kD的同型二聚的2型跨膜糖蛋白，在多种上皮、内皮和淋巴样细胞类型的表面上被广泛表达。DPP-IV通过从调节肽的N端裂解Xaa-Pro二肽来调节多种的生理学过程，所述调节肽包括许多的趋化因子、神经肽和肽类激素。

GLP-1(7-36)被DPP-IV有效地降解为GLP-1(9-36)，推测其起到GLP-1(7-36)的生理学拮抗剂的作用，并完全减少GLP-1(7-36)的活性。GLP-1在循环中的半衰期短是其用作治疗剂应用的主要障碍。为了克服GLP-1的这一缺陷，DPP-IV抑制代表了用于延长GLP-1作用、引起血糖持续下降的有用的策略。临床证据表明特异性DPP-IV抑制剂在2型糖尿病中降低血糖水平。有利地是，因为肠促胰岛素只有在摄入食物时才由身体产生，并且它们的作用是葡萄糖依赖性的，因此预期DPP-IV抑制不会在不适当的时间诸如在餐间增加胰岛素水平而可能导致血糖过低事件。因此，预期对DPP-IV的抑制会增加胰岛素，而不增加低血糖的风险，低血糖是与使用其它的胰岛素促泌剂有关的危险的副作用。如下所示的化合物是DPP-IV抑制剂，其已经进入后期的人临床试验或者正在等待政府批准：Merck的由式A表示的“西他列汀(Sitagliptin)”是首个DPP-IV抑制剂，其已经以名称“加努维亚(Januvia)”上市(Expert Opinion，2007，7，557；Current Topics in Medicinal Chemistry，2007，533)，式B表示Novartis的“维达列汀 (Vildagliptin)”，式C表示Bristol Myers Squibb的“沙格列汀(Saxagliptin)”，式D表示Syrrx的“阿格列汀(Alogliptin)”，以及式E表示Abbott的“ABT-279”。

式A 式B

式C 式D

式E。

本领域中已经描述了许多的DPP-IV抑制剂。例如，PCT公开WO-199819998，WO-2000034241，WO-2006127530，美国专利US6,110,949，US 6,011,155，US 7,169,806和日本公开JP-2005139107公开了氰基吡咯烷类作为DPP-IV抑制剂。PCT公开WO-2004101514公开了具有DPP-IV抑制活性的氰基氟代吡咯烷类。美国公开US20006110949，US 20006107317和PCT公开WO 199961431公开了氰基噻唑烷类作为DPP-IV抑制剂。氨基哌啶衍生物已被公开在例如PCT公开WO-2006058064，WO-2006039325，WO-2006058064中。其它是吡咯烷类、噻唑烷类、哌啶或吡啶衍生物(例如，参见WO-2006116157，WO-2005120494，WO-03084940，WO-2006062063，WO-2005042488)。还有其它的是黄嘌呤类和嘌呤类衍生物(例如，参见PCT公开WO-2004018467，WO-2004018469)。

基于β-氨基酸的DPP-IV抑制剂已公开在例如WO-2004043940，WO-2005044195，WO-2006009886，WO-2006023750，WO2006039325，WO-2003004498，WO-2005116029，WO-2005113510，WO-2006097175，WO-2005120494，WO-2005121131，WO-2005123685，WO-2005040095WO-2007063928，WO-2007054577，WO-2007053819，WO-2006081151，WO-2004085378的PCT公开，以及美国专利诸如US 7,259,160，US7,101,871和US 7,208,498中。

本发明涉及一类使用新型杂环的基于β-氨基酸的DPP-IV抑制剂，其在结构上与任何的目前已知的DPP-IV抑制剂不相关联。

尽管在本领域中已经描述可许多的DPP-IV抑制剂，然而，仍然需要新的、具有更佳的半衰期、有利的效力、稳定性、选择性、更低的毒性和/或更好的药效动力学性质的DPP-IV抑制剂。需要可以在延长时段内增加循环GLP-1的量、从而导致对糖尿病相关并发症的更好控制的DPP-IV抑制剂。在这点上，本文提供了一类新的DPP-IV抑制剂。

发明概述

本发明涉及式I的化合物，其药学可接受的衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、它们的盐或溶剂合物，其中：

式I

Ar表示芳基，芳基可为苯基；其可进一步是未被取代的或可任选地在任何可用位置处被一个或多个选自但不限于以下的取代基取代：卤素，CN，羟基，NH₂，C_1-12烷基或C_1-12烷氧基；

R¹选自但不限于：(CH₂)_nCONR^aR^b，(CH₂)_nCOOR^a，(CH₂)_nNR^aR^b， (CH₂)_nNR^aCOR^b，(CH₂)_nC(＝L)R^a(其中L是O或S)，(CH₂)_nOR^a(其中每个亚甲基团可被一个或多个卤素原子取代)，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，其各自可任选地在任何可用位置处被一个或多个选自但不限于以下的取代基取代：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，氧代，-OR^a，-SR^a，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b，N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-8环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R²和R³一起表示单个的氧或硫原子，其通过双键连接至二氮杂

环；或者R¹和R²一起形成在二氮杂

环内的双键，并且R³表示基团-NR^aR^b；或者R¹和R³与R¹所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其可另外包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子；形成的环可任选地被一个或多个选自R^c或R^c’的取代基取代，并且R²表示氢或双键；

R⁴和R⁵独立地选自：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，-OR^a，-SR^a，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b，N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-8环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或者杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R⁶和R⁷独立地选自：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，-OR^a，-SR^a，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b，N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-8环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b，环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R⁸独立地选自：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_1-12卤代烷基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，-OR^a，-SR^a，-CF₃，-OCF₃，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b，N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-6环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R^a和R^b独立地选自：氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基；其各自可任选地被以下基团取代：卤素，羟基，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，C_3-8环烷基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，芳基，杂环基，杂芳基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，氧代，-CN，-OR⁹，-NO₂，-NR⁹R¹⁰，N(R⁹)(CO)R¹⁰，N(R⁹)(CO)OR¹⁰，N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰，-C(＝L)R⁹(其中L是O或S)，-(CO)NR⁹R¹⁰，-O(CO)R⁹，-O(CO)NR⁹R¹⁰，-COOR⁹，-SR⁹，S(O)_mR⁹，SO₂NR⁹R¹⁰；SO₃H，NHSO₂R⁹，P(O)R⁹R¹⁰；或者R^a和R^b可与它们所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其可另外包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子，形成的环可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢，卤素，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，氧代，CN，-OR⁹，-CF₃，-OCF₃，CH₂CF₃，CF₂CF₃，-NO₂，-NR⁹R¹⁰，N(R⁹)(CO)R¹⁰，N(R⁹)(CO)OR¹⁰，N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰，-C(＝L)R⁹(其中L是O或S)，-(CO)NR⁹R¹⁰，-O(CO)C₁-C₁₂烷基，-O(CO)NR⁹R¹⁰，-COOR⁹，-SR⁹，S(O)_mR⁹，SO₂NR⁹R¹⁰，-SO₃H，-NH SO₂R⁹，-P(O)R⁹R¹⁰；如此形成的环可进一步与3-7元的不饱和或饱和的环稠合，其可包含1-3个独立地选自O、S或N的杂原子，所述稠合的环可任选地被一个或多个取代基R^c或R^c’取代；

R^c或R^c’独立地选自但不限于：氢，卤素，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷氧基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，CN，-OR⁹，-OCF₃，-NO₂，＝NOR¹⁰，-NR⁹R¹⁰，N(R⁹)(CO)R¹⁰，N(R⁹)(CO)OR¹⁰，N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰，-C(＝L)R⁹(其中L是O或S)，-(CO)NR⁹R¹⁰，-O(CO)R⁹，-O(CO)NR⁹R¹⁰，-COOR⁹，-SR⁹，S(O)_mR⁹，SO₂NR⁹R¹⁰；SO₃H，NH SO₂R⁹，P(O)R⁹R¹⁰；

R⁹和R¹⁰独立地选自：氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，其各自可任选地被以下基团取代：卤素，羟基或C_1-6烷氧基；或者R⁹和R¹⁰可一起形成杂环或杂芳基环，其可包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子，其可任选地被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代：m是1 或2；

n是1、2、3或4；

r是1、2、3或4。

本发明的另一个方面提供了制备新的式I的化合物、其药学可接受的互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物的方法。

本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含与一种或多种药学可接受的载体组合的式I的化合物、其药学可接受的衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。

本发明的另一个方面是式I的化合物用于预防、改善和/或治疗一种或多种可通过抑制DPP-IV进行调节或使之正常化的病况/疾病/病症的应用。

本发明的又一个方面提供了使用本发明的式I的化合物或包含所述式I的化合物的组合物来预防、改善和/或治疗由DPP-IV介导的疾病/病症的方法，包括对有需要的对象施用所述式I的化合物或包含药学有效量的所述式I的化合物的组合物。

本发明的另一个方面是式I的化合物在制备用于在有需要的对象中预防、改善和/或治疗由DPP-IV介导的一种或多种病况/疾病/病症的药物中的应用。

本发明还涵盖了式I的化合物的前体药物和活性代谢物。

本发明的其它方面将在随后的说明书中进行阐述，并且部分地从说明书是显而易见的，或者可从本发明的实践中被得知。

发明详述

本发明涉及式I的化合物，其药学可接受的衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物，其中：

式I

R¹选自但不限于：(CH₂)_nCONR^aR^b，(CH₂)_nCOOR^a，(CH₂)_nNR^aR^b，(CH₂)_nNR^aCOR^b，(CH₂)_nC(＝L)R^a(其中L是O或S)，(CH₂)_nOR^a(其中每个亚甲基团可被一个或多个卤素原子取代)，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，其各自可任选地在任何可用位置处被一个或多个选自但不限于以下的取代基取代：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，氧代，-OR^a，-SR^a，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b，N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-8环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R²和R³一起表示单个的氧或硫原子，其通过双键连接至二氮杂环；或者R¹和R²一起形成在二氮杂

环内的双键，并且R³表示基团-NR^aR^b；或者R¹和R³与R¹所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其可另外包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子，所形成的环可任选地被一个或多个选自R^c或R^c’的取代基取代，并且R²表示氢或双键；

R⁴和R⁵独立地选自：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，-OR^a，-SR^a，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b，N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-8环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R⁶和R⁷独立地选自：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，-OR^a，-SR^a，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b，N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-8环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或杂环基其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R⁸独立地选自：氢，卤素，CN，C_1-12烷基，C_1-12卤代烷基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，-OR^a，-SR^a，-CF₃，-OCF₃，-NO₂，-NR^aR^b，N(R^a)(CO)R^b， N(R^a)(CO)OR^b，N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-6环烷基，S(O)_mR^a，SO₂NR^aR^b；环烷基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；杂芳基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；或杂环基，其可任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；

R^a和R^b独立地选自：氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基；其各自可任选地被以下基团取代：卤素，羟基，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，C_3-8环烷基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，芳基，杂环基，杂芳基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，氧代，-CN，-OR⁹，-NO₂，-NR⁹R¹⁰，N(R⁹)(CO)R¹⁰，N(R⁹)(CO)OR¹⁰，N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰，-C(＝L)R⁹(其中L是O或S)，-(CO)NR⁹R¹⁰，-O(CO)R⁹，-O(CO)NR⁹R¹⁰，-COOR⁹，-SR⁹，S(O)_mR⁹，SO₂NR⁹R¹⁰；SO₃H，NHSO₂R⁹，P(O)R⁹R¹⁰；或者R^a和R^b可与它们所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其可另外包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子，形成的环可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氢，卤素，C_1-12烷基.C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，氧代，CN，-OR⁹，-CF₃，-OCF₃，CH₂CF₃，CF₂CF₃，-NO₂，-NR⁹R¹⁰，N(R⁹)(CO)R¹⁰，N(R⁹)(CO)OR¹⁰，N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰，-C(＝L)R⁹(其中L是O或S)，-(CO)NR⁹R¹⁰，-O(CO)C₁-C₁₂烷基，-O(CO)NR⁹R¹⁰，-COOR⁹，-SR⁹，S(O)_mR⁹，SO₂NR⁹R¹⁰，SO₃H，NH SO₂R⁹，P(O)R⁹R¹⁰；如此形成的环可进一步与3-7元的不饱和或饱和的环稠合，其可包含1-3个独立地选自O、S或N的杂原子，所述稠合的环可任选地被一个或多个取代基R^c或R^c’取代；

R⁹和R¹⁰独立地选自：氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，其各自可任选地被以下基团取代：卤素，羟基或C_1-6烷氧基，或者R⁹和R¹⁰可一起形成杂环或杂芳基环，其可包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子，其可任选地被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代：

m是1或2；

n是1、2、3或4；

r是1、2、3或4。

本发明的一个实施方案提供了式Ia的化合物，其中

式Ia

r、Ar、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义如本文所述；其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。

本发明的另一个实施方案提供了式Ib的化合物，其中

式Ib

环；r、Ar、R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义如本文所述；其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。

本发明的另一个实施方案提供了式Ic的化合物，其中

式Ic

R¹和R³与R¹所连接的氮原子一起形成杂环或杂环基环A，其任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；R²表示氢或双键；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^c和R^c’的定义如本文所述；其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。

本发明的另一个实施方案提供了式Id的化合物，其中

式Id

R¹和R³与R¹所连接的氮原子一起形成5元的杂环基或杂芳基环A，其中X、Y和Z独立地选自：N和-CH，环A任选地在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；R²表示双键；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^c和R^c’的定义如本文所述；其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。

本发明的另一个实施方案提供了式Ie的化合物，其中

式Ie

环A任选地被R^c取代；R²表示双键；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R^c的定义如本文所述；其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。

本发明的另一个实施方案提供了式If的化合物，其中

式If

环A任选地被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；R²表示双键；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^c和R^c’的定义如本文所述；其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。

本发明的另一个实施方案提供了式Ig的化合物，其中

式Ig

本发明的另一个实施方案提供了式Ih的化合物，其中

式Ih

在本发明化合物的另一个实施方案中，Ar是未被取代的或被1-5个独立地选自氟代、溴代和C_1-12烷基的取代基取代的苯基。

在本发明化合物的另外的实施方案中，Ar优选选自：2，4，5-三氟苯基，2-氟苯基，3，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基。

在本发明化合物的另一个实施方案中，R⁸优选选自：氢，卤素，C_1-12烷基，C_1-12烷氧基和C_1-12烷氧基羰基。

在本发明化合物的另外的实施方案中，R⁸更优选选自：氢，氟代，氯代和甲氧基。

在本发明化合物的另外的实施方案中，R⁸优选独立地选自：氢和氟代。

在本发明化合物的另一个实施方案中，R¹选自：氢，(CH₂)_nCONR^aR^b，-(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，(CH₂)_nCOOR^a，(CH₂)_nNR^aR^b，(CH₂)_nNCOR^a，(CH₂)_nC(＝L)R^a(其中L是O或S)，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12烯基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，其各自是未被取代的或在任何可用位置处被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，CN，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，氧代，-OR^a，-SR^a，-NO₂，-NR^aR^b，-N(R^a)(CO)R^b，-N(R^a)(CO)OR^b，-N(R^a)(CO)NR^aR^b，-(CO)R^a，-(CO)NR^aR^b，-O(CO)R^a，-O(CO)NR^aR^b，-COOR^a，C_3-8环烷基，杂芳基，杂环基。

在本发明化合物的另外的实施方案中，R¹优选选自：氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，

本发明的另一个实施方案提供了式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式Ih的化合物，其中环A被一个或多个独立地选自以下的R^c和R^c’取代：卤素，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12卤代烷基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷氧基，C_3-8环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，(CH₂)_n-环烷基，(CH₂)_n-杂环基，(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基，C_1-12烷基羰基，C_1-12烷氧基羰基，-CN，-OR⁹，-OCF₃，-NO₂，＝NOR¹⁰，-NR⁹R¹⁰，-N(R⁹)(CO)R¹⁰，-N(R⁹)(CO)OR¹⁰，-N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰，-C(＝L)R⁹(其中L是O或S)，-(CO)NR⁹R¹⁰，-O(CO)R⁹，-O(CO)NR⁹R¹⁰，-COOR⁹，-SR⁹，-S(O)_mR⁹，-SO₂NR⁹R¹⁰，-SO₃H，-NHSO₂R⁹和P(O)R⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义如本文所述；

在本发明的式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式Ih的化合物的另外的实施方案中，环A优选被一个或多个独立地选自以下的R^c和R^c’取代：氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_3-8环烷基，苯基，-CH₂F， -CHF₂，-CF₃，-COOH，-CONH₂，-CH₂-OCH₃，COOC_1-6烷基，

在本发明化合物的一个实施方案中，R⁴和R⁵独立地选自：氢，卤素，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_2-12炔基，C_1-12烷氧基，C_1-12卤代烷基，C_1-12卤代烷氧基，C_2-12卤代烯基，C_2-12卤代炔基，-NO₂，环烷基，芳基，杂芳基或杂环基，其各自是未被取代的或在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代。

在本发明化合物的另外的实施方案中，R⁴和R⁵优选都是氢。

在本发明化合物的一个实施方案中，R⁶和R⁷独立地选自：氢，C_1-12烷基和C_1-12烷氧基，其各自是未被取代的或在任何可用位置处被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，C_1-12烷氧基和芳基。

在本发明化合物的另外的实施方案中，R⁶和R⁷优选都是氢。

关于上述的本发明化合物的说明，适用以下定义。

除非另有说明，否则术语“烷基”、“烯基”和“炔基”可为直链或支链的，含1-12个碳原子。这些基团可进一步被一个或多个例如选自但不限于以下的取代基取代：卤素，羟基，氧代，羧基，羧基烷基，叠氮基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环炔基，酰基，酰氧基，芳基，杂环基和杂芳基。

术语“环烷基”是指由3到20碳原子个组成的环状烷基，其具有单个的环或多个稠合的环，例如，稠合系统或螺接系统，该系统可任选地含有一个或多个烯键，除非定义另有限制。这种环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等，或者包括多环结构，例如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或包括与芳基团稠合的环状烷基，例如1，2-二氢化茚等。环烷基团可进一步被一个或多个例如选自但不限于以下的取代基取代：卤素，羟基，氧代，羧基，羧基烷基，叠氮基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环炔基，酰基，酰氧基，芳基，杂环基，杂芳基。

术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基的定义与上述相同。

术语“芳烷基”是指通过烷基部分连接的烷基-芳基(其中烷基的定义与上述相同)并且所述的烷基部分包含1-6个碳原子并且芳基的定义如下文所述。芳烷基团的实例包括苄基等。

本文的术语“芳基”是指碳环的芳香族基团，例如苯基或萘基环等，其任选被一个或多个例如选自但不限于以下的取代基取代：卤素，羟基，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷氧基，酰基，芳基氧基，CF₃，COOR^d (其中R^d可以为氢，烷基，烯基，环烷基，芳烷基，杂环基烷基或杂芳基烷基)，氰基，硝基，羧基，杂环基，杂芳基，杂环基烷基或杂芳基烷基。芳基团可任选地与环烷基团稠合，其中所述的环烷基团可任选地包含选自O、N和S的杂原子。

术语“芳基氧基”表示基团O-芳基，其中芳基的定义如上所述。

除非另有说明，否则术语“杂芳基”是指芳环结构或双环芳基，其具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地在任何可用位置处被选自但不限于以下的取代基取代：卤素，羟基，烷基，烯基，炔基，环烷基，酰基，羧基，芳基，烷氧基，芳烷基，氰基，硝基，杂环基或杂芳基。杂芳基团的实例包括

唑基，咪唑基，吡咯基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，

二唑基，苯并咪唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噻吩基，异

唑基，三嗪基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并

唑基等。

除非另有说明，否则术语“杂环基”是指环状的、双环的、或三环的环烷基团，其是完全或部分不饱和的，具有5-10个碳原子；具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，并且任选地与苯稠合或与5-6元的杂芳基稠合；所述环可任选地被取代，其中取代基选自但不限于：卤素，羟基，烷基，烯基，炔基，环烷基，酰基，羧基，芳基，烷氧基，芳烷基，氰基，硝基，杂环基或杂芳基。杂环基团的实例包括但不限于：唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡啶基，二氢异

唑基，二氢苯并呋喃基，氮杂双环己基，二氢茚基(dihydroindonyl)，哌啶基或哌嗪基。

“杂芳基烷基”是指通过烷基部分连接的烷基-杂芳基团，其中烷基和杂芳基的定义与上述相同。

“杂环基烷基”是指通过烷基部分连接的烷基-杂环基团，其中烷基和杂环基的定义与上述相同。

卤素是指氟代、氯代、溴代或碘代。

术语“保护基”或“PG”是指处于被修饰的形式下，以在被保护的位置处不发生不希望的副反应的基团。除非另作说明，否则术语保护基可用于例如羟基、氨基、羧基的基团，并且这种基团的实例可参见T.W.Greene等人的″Protecting Groups in Organic Synthesis，″第三版，Wiley，New York，其作为参考并入本文。所用的羧基保护基、氨基保护基或羟基保护基的种类不是关键的，只要衍生化的部分对于随后的反应条件而言是稳定的并且可以在不破坏分子的其余部分的条件下被除去即可。适合的羟基和氨基的保护基的实例包括但不限于三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，邻-硝基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，乙酰基，三氟乙酰基，苄氧基羰基(CBz)，叔丁氧基羰基(Boc)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，2，2，2-三氯乙氧基羰基，烯丙基氧基羰基等。适合的羧基保护基的实例是二苯甲基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，2-萘基甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，苄基，2，2，2-三氯乙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，对-甲氧基苄基，乙酰甲基，对-甲氧基苯基，4-吡啶基甲基，叔丁基等。

术语“治疗有效量”是指当被施用于对象来治疗疾病时足以实现对这种疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、疾病及其严重程度、待治疗对象的体重、身体状态和响应以及其它因素的不同而异。

“药学可接受的盐”是指从药学可接受的无毒的碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)制备的盐。

本发明的化合物中存在有不对称中心。式I的化合物可具有一个或多个手性中心，因此可表现出旋光异构现象。所有的这些异构体，包括对映体、非对映体和差向异构体，被涵盖在本发明的范围内。而且，本发明包括作为单一异构体(R和/或S)以及作为混合物(包括外消旋物)的这种化合物。如果希望，可以分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离出单独的对映体。所述分离可以通过本领域公知的方法进行，诸如使化合物的外消旋混合物与对映纯的化合物偶联以形成非对映混合物，然后通过标准方法诸如分级结晶或色谱法分离单独的非对映体。具有特定的立体化学的起始材料可以是市售的，或者可通过本文所述的方法制备并通过本领域公知的技术进行拆分。

式I显示没有任何优选立体化学的化合物的结构。式Ia显示了在与β氨基酸的氨基连接的碳原子处具有的立体化学，这些化合物是由β氨基酸制备的。

这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离可以根据本领域已知的那样、通过适当的修改来实现。

某些式I的化合物还可作为互变异构体存在，其具有伴随一个或多个双键移位引起的不同的氢连接点。这些互变异构体，无论是单独还是作为混合物，也被认为处于本发明的范围内。

本发明还涵盖了式I的化合物的几何异构体及其混合物。

本发明的特别有用的实例包括但不限于选自表1-5中的化合物：

本发明的一个实施方案提供了式Ib的化合物，其中所述化合物选自表1：

表1

本发明的一个实施方案提供了式Ie的化合物，其中所述化合物选自表2：

表2

本发明的一个实施方案提供了式If的化合物，其中所述化合物选自表3：

表3

本发明的一个实施方案提供了式Ig的化合物，其中所述化合物选自表4：

表4

本发明的一个实施方案提供了式Ih的化合物，其中所述化合物选自表5：

表5

本发明的化合物可以从β-氨基酸中间体诸如其中Ar如本文所定义的式II的那些β-氨基酸中间体以及杂环中间体诸如其中r、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义的式III的那些杂环中间体，使用标准的偶联条件，然后进行胺保护官能团的脱保护来制备。标准偶联条件的实例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)；DCC(双环己基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐；HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；BOP[(苯并三唑基-1-基氧基)-三(二甲基胺)膦

六氟磷酸盐]；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在适合的溶剂诸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等或其混合物中并且在适合的碱诸如NMM(N-甲基吗啉)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。用于将胺保护部分脱保护的试剂的实例根据所用保护基性质的不同而异。适合的氨基保护基的实例包括但不限于：乙酰基，三氟乙酰基，苄氧基羰基(CBz)，叔丁氧基羰基(Boc)，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，2，2，2-三氯乙氧基羰基，烯丙基氧基羰基等。用于除去胺保护基的适当的条件可由具有本领域公知常识的本领域技术人员容易地进行选择。用于将胺保护部分脱保护的试剂的实例包括但不限于使用以下条件：酸性条件(三氟乙酸，盐酸，磷酸，对甲苯磺酸等)，碱性条件(哌啶等)或氢化条件(炭载钯，或铂等)。得到的化合物可以为游离的胺或盐的形式，根据保护基以及所用的相应的脱保护试剂的性质的不同而异。在脱保护导致形成盐的情况下，可以通过用适当的碱诸如三乙基胺、二乙基异丙基胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等处理所述盐而容易地获得相应的胺。

式II 式III。

由式II表示的对映纯的β-氨基酸可以使用如Tetrahedron，1994，32，9517；Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，Ed.，Wiley-VCH，New York：1997；Aldrichimica Acta，1994，27:3和Angew Chem Int Ed Engl.1981，20，798中所述的方法方便地合成。

特别地，3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸可以根据专利申请WO2004069162和J.Med Chem.，2005，48，141中报道的那样被合成。

式III的化合物可以容易地从其中r、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义的式IV的化合物，使用标准的脱保护试剂，通过胺保护基的脱保护而容易地制备。得到的化合物可以为游离的胺或盐的形式，根据保护基以及所用的相应的脱保护试剂的性质的不同而异。用于将胺保护部分脱保护的试剂的实例包括但不限于以下条件的使用：酸性条件(三氟乙酸，盐酸，磷酸，对甲苯磺酸等)，碱性条件(哌啶等)或氢化条件(炭载钯或铂等)。得到的化合物可以为游离的胺或盐的形式，根据保护基以及所用的相应的脱保护试剂的性质的不同而异。在脱保护导致形成盐的情况下，可以通过用适当的碱诸如三乙基胺、二乙基异丙基胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等处理所述盐而容易地获得相应的胺。

式IV。

式IV的化合物可以通过本领域技术人员熟知的许多方法来容易地制备。一些用于制备这种化合物的常用路线在路线1-11中进行说明。

式IV的化合物通常可从其中r、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义的式V的化合物来制备[参见：Synthesis，2005，1881]。用于合成式V化合物的方便的途径描述于路线1中。

式V。

式V化合物的制备可以从适当的2-硝基苄基溴开始，在碱诸如DIPEA、NMM、碳酸钾等以及溶剂诸如DMF、THF、乙腈等的存在下，2-硝基苄基溴与所需的氨基酸的酯偶联，导致形成其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式VI的化合物。然后使用适当的保护基，在式VI的化合物的胺官能团处进行保护，得到式VII的化合物。然后通过在碱性条件下使酯部分水解，将其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式VII 的化合物转化为其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式VIII的化合物。碱性水解试剂的实例包括氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾等，其可在适当的溶剂如THF/水、二氧杂环己烷/水或THF/MeOH/水中使用。然后借助于为本领域技术人员所熟知的各种还原剂诸如在适当的催化剂诸如活性炭载的钯、铂或钌上进行氢化或借助于化学方法诸如与FeCl₃或SnCl₂/HCl或Fe/NH₄Cl或NiCl₂/NaBH₄或Fe/HCl，将式VIII的硝基还原为相应的其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式IX的化合物中的氨基。包含胺和羧酸官能团的式IX的化合物然后在标准的偶联条件下进行环化，所述偶联条件例如使用EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)或DCC(双环己基碳二亚胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐或HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)或BOP[(苯并三唑基-1-基氧基)-三(二甲基胺)膦

六氟磷酸盐]或者通过混合酐方法(该方法使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，在适合的溶剂诸如DMF、DCM、乙腈、甲苯或THF等或其混合物中并且在适合的碱诸如NMM(N-甲基吗啉)、DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺)或三乙基胺的存在下)进行，从而提供式V的化合物。

路线1

制备其中R⁴和R⁵如本文所定义的式XVII的化合物的方便的途径描述于路线2中。

式XVII的化合物可以从2-氨基-4，5-二氟苯甲酸开始来制备，使用适当的还原剂诸如氢化铝锂或硼烷二甲硫醚或混合酐/氢化硼钠，在适合的溶剂诸如乙醚或THF或DCM或其混合物中，将2-氨基-4，5-二氟苯甲酸还原，从而获得式X的化合物。然后使用胺保护试剂诸如氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯或芴基甲基氧基羰基氯(Fmoc-C1)，在适合的溶剂诸如DCM或二氧杂环己烷或THF中将式X的化合物进行保护，获得式XI的化合物。然后在标准的氯化条件下、使用亚硫酰氯或POC1₃或PCI₅将式XI的化合物氯化，获得式XII的化合物，使用适当的碱诸如DIPEA或三乙基胺或碳酸钾或碳酸铯或碳酸钠等，在适当的溶剂中，进一步使式XII的化合物与被适当保护的氨基酸偶联，从而提供了其中R⁴和R⁵如本文所定义的式XIII的化合物。然后使用与先前所用的用于保护式X化合物的保护基不同的保护基，在式XIII的化合物的胺部分处再次进行保护，形成其中R⁴和R⁵如本文所定义的式XIV的化合物，该式XIV的化合物然后在碱性条件下水解，形成其中R⁴和R⁵如本文所定义的式XV的化合物。碱性水解试剂的实例包括氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾等，其可在适当的溶剂如THF/水、二氧杂环己烷/水或THF/MeOH/水中使用。在胺部分之一处对式XV的化合物进行选择性脱保护，以提供其中R⁴和R⁵如本文所定义的式XVI的化合物，该式XVI的化合物然后经历内环化，从而形成式XVII的化合物。用于选择性除去胺保护基之一的适当的条件可以由具有本领域公知常识的本领域技术人员来容易地进行选择。标准的环化条件的实例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)；DCC(双环己基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；BOP[(苯并三唑基-1-基氧基)-三(二甲基胺)膦

六氟磷酸盐]；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在适合的溶剂诸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等或其混合物中并且在适合的碱诸如NMM(N-甲基吗啉)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。

路线2

其中r、R⁴、R⁵、R⁸和R^c如本文所定义的式XX的化合物可以如路线3所述从式V的化合物制备。通过式V的化合物与Lawesson’s试剂或五硫化二磷在适合的溶剂诸如甲苯、苯、二甲苯、二氧杂环己烷等或其混合物的存在下在适合的加热条件下发生反应，将式V的化合物转化为其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XVIII的化合物[参见J Org Chem，1964，29，231]。然后式XVIII的化合物与其中R^c如本文所定义的式XIX的化合物在加热条件下在适当的溶剂诸如苯或甲苯或DMSO或其混合物中进行反应，以提供式XX的化合物[参见：专利申请WO 9620941中的报道]。

路线3

式XIX的化合物是市售的或者可以由本领域技术人员来制备。制备这种化合物的一个方便的途径描述于路线4中。从市售的肼基甲酸叔丁酯开始，使其与被适当取代的酸或酰氯在标准的偶联条件下反应，可以制备其中R^c如本文所定义的式XXI的化合物，然后在酸性条件下，诸如使用三氟乙酸或通过鼓入盐酸气或对-甲苯磺酸等，将式XXI的化合物脱保护，形成式XIX的化合物或其各自的盐。标准偶联条件的实例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)；DCC(双环己基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

路线4

其中r、R^c和R⁸如本文所定义的式XXIX的化合物可以根据如路线5中所述的方法来制备，从被适当取代的2-硝基苄基溴开始，使用叠氮化钠在适合的溶剂如DMF或THF或甲苯中在加热条件下，将2-硝基苄基溴转化为相应的叠氮化物，形成其中r和R⁸如本文所定义的式XXII的化合物，然后在中性的还原条件下，使用三苯基膦在THF/水中将式XXII的化合物还原，形成相应的其中r和R⁸如本文所定义的式XXIII的胺。使用适合的保护基诸如氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯或芴基甲基氧基羰基氯(Fmoc-Cl)在适合的溶剂诸如DCM或二氧杂环己烷或THF中将式XXIII的化合物的胺官能团保护起来，以提供其中r和R⁸如本文所定义的式XXIV的化合物。然后借助于为本领域技术人员所熟知的各种还原剂诸如在适当的催化剂诸如活性炭载的钯、铂或钌上进行氢化或借助于化学方法诸如与FeCl₃或SnCl₂HCl或Fe/NH₄Cl或NiCl₂/NaBH₄，式XXIV的化合物中的硝基团还原为相应的其中r和R⁸如本文所定义的式XXV中的氨基团。使用亚硝酸钠，在乙酸/水的存在下，使式XXV的氨基化合物进一步经历重氮化反应，然后与叠氮化钠反应，以提供其中r和R⁸如本文所定义的式XXVI的化合物。然后使式XXVI的化合物与其中R^c如本文所定义的式XXVII的溴丙炔反应，导致形成其中r、R⁸和R^c如本文所定义的式XXVIII的化合物，该式XXVIII的化合物当在适合的溶剂如苯、甲苯、二甲苯等或其混合物中被加热时，导致形成式XXIX的化合物[参见：Org.Lett.，2008，10，1617]。不能购得的式XXVII所示的被取代的溴丙炔可以由本领域技术人员根据文献中充分记载的方法来制备。这些方法的实例包括但不限于炔丙醇与适当的卤化物的Sonogoshira反应，然后将醇转化为溴化物[参见：Tet Lett，1975，50，4467；J.Org Chem.，1993，58.4716；WO95/24400]。

路线5

其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXI的化合物可以根据如路线6中所述的方法来制备，从式XVIII的化合物开始，该式XVIII的化合物当与2-氨基乙醇反应时导致形成其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXX的化合物。然后使式XXX的化合物经历Swern氧化，然后经历内环化，以提供其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXI 的化合物。[参见：WO 96/20941，WO 96/23790，EP1 183243]。

路线6

路线7

其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXIII的化合物可以根据如路线7中所述的方法来制备。使用各种碱诸如氢化钠、二异丙基氨基锂、DBU、碳酸钾和叔丁醇钾，在适合的溶剂如THF或DMF中，使式V的化合物(其中R⁶，R⁷＝H)与氯磷酸二乙酯反应，以提供其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXII的化合物。然后使用叔丁醇钾作为碱，使用THF作为溶剂，使式XXXII的化合物与异氰基乙酸乙酯反应，以提供式XXXIII的化合物[参见：J.Med.Chem.，2008，51，4370及其中所引用的文献]。

其中r、Ar、R⁴、R⁵、R⁸、R^a和R^b如本文所定义的式XXXVI的化合物可以根据如路线8中所述的方法来制备。其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXIII的化合物在胺官能团处进行脱保护，然后在标准的偶联条件下与式II的化合物偶联，得到其中r、Ar、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXIV的化合物。标准偶联条件的实例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)；DCC(双环己基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；BOP[(苯并三唑基-1-基氧基)-三(二甲基胺)膦

六氟磷酸盐]；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在适合的溶剂诸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等中或其混合物中并且在适合的碱诸如NMM(N-甲基吗啉)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。然后使用适当的碱在碱性条件下将式XXXIV的化合物水解，以提供其中r、Ar、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXV的化合物，其进一步与适当的胺在标准的偶联条件下偶联，导致形成式XXXVI的化合物。碱性水解试剂的实例包括氢氧化钠，氢氧化锂，甲醇钠等，其可在适当的溶剂如THF/水、二氧杂环己烷/水或THF/MeOH/水中使用。

路线8

其中r、R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义的式XXXVII的化合物可以根据如路线9中所述的方法从式V的化合物来制备。使用适当的卤化物，在适合的碱如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适合的极性溶剂诸如DMF、THF等或其混合物中，在式V的化合物的酰胺位置处将式V的化合物进行N-烷基化[参见：US 20060148790和J.Med.Chem，2007，50，5564]。

式V 式XXXVII

路线9

其中r、R⁴、R⁵、R⁶、R7、R⁸、R^a和R^b如本文所定义的式XXXIX的化合物可以根据如路线10中所述的方法来制备。其中R¹是CH₂COOEt 且r、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义的式XXXVII的化合物可以在碱性条件下水解以提供其中r、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义的式XXXVIII的化合物，式XXXVIII的化合物进一步与多种胺在标准的偶联条件下进行偶联，以提供式XXXIX的化合物。碱性水解试剂的实例包括氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠等，其可在适当的溶剂如THF/水、二氧杂环己烷/水或THF/MeOH/水中使用。标准偶联条件的实例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)；DCC(双环己基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲

六氟磷酸盐]；使用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯、在适合的溶剂诸如DMF、DCM、乙腈、甲苯、THF等中或其混合物中并且在适合的碱诸如NMM(N-甲基吗啉)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、三乙基胺等的存在下的混合酐方法。

路线10

如路线11所示，作为替代，式XXXIII的化合物可以通过碱性水解被转化为其中r、R⁴、R⁵和R⁸如本文所定义的式XXXX的化合物，然后与适当的胺偶联，导致形成其中r、R⁴、R⁵、R⁸、R^a和R^b如本文所定义的式XXXXI的化合物。碱性水解试剂的实例包括氢氧化钠，氢氧化锂，甲醇钠等，其可在适当的溶剂如THF/水、二氧杂环己烷/水或THF/MeOH/水中使用。标准偶联条件的实例包括EDC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺]/HOBT(1-羟基苯并三唑)；DCC(双环己基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

路线11

使用如路线1-11中所述的方法来合成的所述新的杂环中间体的一些典型的实例包括但不限于：

可以理解，本文所指的结构式I的化合物还意在包括药学可接受的盐，以及非药学可接受的盐，所述非药学可接受的盐用作游离化合物或其药学可接受的盐的前体或用在其它的合成操作中。本发明的化合物可以药学可接受的盐的形式被施用。术语“药学可接受的盐”是指从药学可接受的无毒的碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)制备的盐。所述盐可以在所述化合物的最终的分离和纯化过程中制备，或者通过制成碱性的或酸性的加成盐而被单独地制备。本发明的碱性化合物的典型的盐可以通过使游离碱形式的化合物与适合的酸反应来制备，包括但不限于乙酸盐，三氟乙酸盐，己二酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，苯磺酸盐，丁酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸(difluconae)，半硫酸盐，庚酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，三氯乙酸盐，谷氨酸盐，对甲苯磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等。本发明的酸性化合物的典型的盐可以通过使游离酸形式的化合物与适合的碱反应来制备，包括但不限于铵，钙、镁、钾、钠的盐，伯胺、仲胺和叔胺的盐，被取代的胺的盐，包括天然存在那些胺的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、赖氨酸、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、三乙基胺等的盐。可以使用包含羧酸(-COOH)或醇基团的本发明的化合物，它们的药学可接受的羧酸的酯诸如甲酯、乙酯等，或醇的酰基衍生物诸如乙酸酯等。包含碱性氮原子的本发明的化合物可以用烷基卤化物、烷基硫酸酯等进行季铵化。这种盐允许制备水溶性的和油溶性的本发明的化合物。应该认识到，游离碱或游离酸形式一般与它们各自的盐形式在物理性质方面，诸如在极性溶剂中的溶解度方面多少有些不同，但是对于本发明的目的来说，所述盐在其它方面与它们各自的游离形式是等同。

“药学可接受的溶剂合物”是指与水形成的溶剂合物(即，水合物)或与药学可接受的溶剂例如乙醇等形成的溶剂合物。

本发明还涵盖了本发明化合物的“前体药物”，其在体内施用时经历由代谢过程所引起的化学转化，然后变成活性的药理学物质。通常，这种前体药物将是本发明化合物的官能衍生物，其可容易地在体内转化为本发明的化合物。用于选择和制备适合的前体药物衍生物的常规方法描述于例如″Targeted prodrug design to optimize drug delivery″，AAPS PharmaSci(2000)，2(1)，E6中。

本发明还涵盖了本发明化合物的活性“代谢物”。活性代谢物是当DPP-IV抑制剂被代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。

构成了本发明的一部分的通式I的化合物的多种“多晶型物”可通过式I的化合物在不同的条件下进行结晶来制备。例如，通过使用重结晶用的不同的常用溶剂或其混合物；在不同温度下的结晶；多种冷却方式，在结晶过程中从极快的冷却到非常缓慢的冷却，加热或溶化化合物、然后逐渐冷却或快速冷却，也可获得多晶型物。多晶型物的存在可以通过固体探针核磁共振谱学、红外光谱学、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射或其它的这类技术进行确定。

本发明还提供了药物组合物，其包含任选地与一种或多种药学可接受的载体(包括赋形剂和助剂)组合的本发明的化合物或其药学可接受的衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、盐或溶剂合物。所述药物组合物可为本领域已知的任何形式，诸如片剂，胶囊，粉剂，糖浆剂，溶液剂，混悬剂等，可以在适合的固体或液体载体或稀释剂中包含香料、甜味剂等，或者在适合的无菌的介质中以形成可注射的溶液或混悬剂。这种组合物一般包含任选地与药学可接受的载体、稀释剂或溶剂组合的活性化合物。

本发明的药物组合物可以借助于本领域公知的方法来制备，所述方法为例如常规混合、溶解、干法造粒、湿法造粒、造糖衣丸、磨光、乳化、囊封、截留、冻干过程或喷雾干燥。本发明的所述化合物或包含所述化合物的药物组合物可以任何药学制剂的形式被施用。药学制剂将根据活性化合物的性质及其给药途径的不同而异。可使用任何的给药途径，例如经口、经颊、经肺、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)，经皮，经眼(眼用)，吸入，鼻内，经粘膜，植入或直肠给药。本发明的化合物优选经口、非肠道或局部给药。

在一实施方案中，要被并入到本发明的药物组合物中的本发明的由式I表示的新的化合物的量可以根据诸如例如以下的已知因素而在宽范围内变化：待治疗的病症，病症的严重程度、患者的体重、剂型、所选的给药途径和每天的给药次数。一般来说，在本发明药物组合物中的式I的化合物的量一般为约0.01毫克到约5000毫克。在一个实施方案中，包含式I的新的化合物的组合物的日剂量为约0.01毫克/千克有需要的对象的体重到约100毫克/千克有需要的对象的体重，其可以作为单剂量或多剂量被给予。

在一个实施方案中，本发明的式I的新的化合物特别地可用于治疗的疾病或病症具体是急性的并且要求短期但是轻度到中度治疗的疾病或病症，或者是一些慢性病况，这些慢性病况可有利地对式I的新的化合物或包含该式I的新化合物的组合物有响应或被式I的新的化合物或包含该式I的新化合物的组合物所缓解。包含式I的新化合物的组合物可用于预防性地或治疗性目的，根据意在分别要预防或治疗的病理学病况的不同而异。

本发明的DPP-IV抑制剂可用于预防、改善和/或治疗2型糖尿病以及用于预防、改善和/或治疗通常伴随2型糖尿病的多种病况。与2型糖尿病相关并因此可用DPP-IV抑制剂的治疗来进行治疗、控制、有时被预防的疾病、病症和病况包括但不限于，例如，高血糖症和代谢综合征或‘综合征X’，包括葡萄糖耐量异常，胰岛素抵抗力，代谢性酸中毒或酮症，食物摄入障碍，饱食病症，肥胖症，异常脂血症(包括高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL水平，高LDL水平)，动脉粥样硬化及其30种后遗症，与代谢失调有关的高血压。

其它的炎性病况包括但不限于例如肠激惹疾病(IBS)，包括克隆病和溃疡性结肠炎的炎性肠病，胰腺炎，神经变性疾病，视网膜病，肾病，神经病，卵巢雄激素过多症(多囊卵巢过度刺激综合征)和其中胰岛素抵抗力作为要素(component)的其它病症。

另外，本发明的化合物还可用于预防、改善和/或治疗以下病症：伤口愈合，组织缺血，白内障，青光眼，增加的心血管风险，生长激素不足，中性粒细胞减少，神经元病症，肿瘤侵入和转移，良性前列腺肥大(BPH)，龈炎，骨质疏松症，精子活力/男性避孕，疼痛，神经性疼痛，类风湿性疼痛，骨关节炎性疼痛，粉刺，皮肤病(例如色素沉着障碍或银屑病)，焦虑症，厌食症，癫痫症，男性和女性性机能障碍，重度抑郁症，帕金森病，偏头痛，骨关节炎，免疫抑制，HIV感染，血细胞生成，贫血症和表现为多种代谢病症、神经病症、抗炎病症和自身免疫病症的其它病况，包括，例如可通过DPP IV的抑制得以被预防或治疗的类风湿性关节炎，病毒，癌和胃肠机能紊乱。

本发明的另一个实施方案是式I的化合物在制备用于在有需要的对象中预防、改善和/或治疗由DPP-IV介导的一种或多种病况/疾病/病症的药物中的应用。

本发明的另一个实施方案提供了在有需要的对象中预防、改善和/或治疗一种或多种由DPP-IV介导的病况/疾病/病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了包含新的式I的化合物的剂型组合物在治疗一种或多种由DPP-IV介导的病况/疾病/病症中的应用，包括对有需要的对象施用药学有效量的所述组合物。

在又一个实施方案中，本发明的化合物可与另外的疾病调节药物组合用在上述疾病、病症和病况的治疗中。可将本发明的化合物与一种或多种其它的药物组合使用，用于治疗、预防、抑制或改善适用式I的化合物或其它药物的疾病或病况，其中药物在一起的组合比任一种单独的化合物更安全或更有效。

适于与本发明化合物组合的其它治疗剂包括但不限于可用于治疗上述病症的已知的治疗剂，包括：抗糖尿病药物；抗高血糖药物；降血脂药物/降脂药物；抗肥胖症药物；抗高血压药物，抗TNF药物或增加c-AMP的药物以及食欲抑制剂。

可与本发明的化合物组合使用的适合的抗糖尿病药物的实例包括但不限于：(a)其它的DPP-IV抑制剂，诸如西他列汀(Merck)，维达列汀(Novartis)；(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂，诸如格列酮类(例如吡格列酮，罗格列酮等)和其它的PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂和PPARα激动剂，诸如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特，(ii)双胍类，诸如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(c)胰岛素或胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其它的胰岛素促泌剂，诸如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，和格列奈类(meghtinides)，诸如瑞格列奈；(e)α-葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖和米格列醇)；(f)高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物，诸如exendin-4或胰淀素和GLP-1受体激动剂；(h)GIP和GIP模拟物；(i)PACAP、PACAP模拟物，和PACAP受体激动剂；(j)AMPK活化剂；(k)11β-HSD抑制剂；(1)SGLT-2抑制剂；(m)葡糖-6-磷酸，果糖-1，6-二磷酸，糖原磷酸化酶，氨基肽酶-N或丙酮酸盐脱氢酶的抑制剂；(n)葡糖激酶活化剂(GKA)。

相信式I的化合物与至少一种或多种其它的抗糖尿病药物的组合使用提供的抗高血脂效果大于这些药物各自单独可能获得效果或者大于由这些药物所产生的组成的相加合的抗血脂效果。

可与本发明的化合物组合使用的适合的降血脂药物、降脂药物的实例包括但不限于：(a)降胆固醇药物，诸如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀和瑞舒伐他汀，和其它的他汀类)，(ii)多价螯合剂(考来烯胺，考来替泊和交联的右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇，烟酸或其盐，(iv)本文所定义的PPAR激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，诸如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，诸如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，诸如普罗布考；(b)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(c)升高HDL的化合物诸如CETP抑制剂；(d)脂氧合酶抑制剂；(e)ACAT抑制剂诸如阿伐麦布；(f)苯氧酸衍生物；(g)MTP抑制剂。

用于与本发明的化合物组合使用的适合的抗肥胖症化合物的实例包括但不限于：(a)芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他等；(b)神经肽Y1或Y5拮抗剂；(c)CB-1受体反向激动剂和拮抗剂；(d)β3肾上腺素能受体激动剂；(e)黑素皮质素受体激动剂，特别是黑素皮质素-4受体激动剂；(f)饥饿素(ghrelin)拮抗剂；(g)黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。

可与本发明的化合物组合使用的适合的抗高血压药物的实例包括但不限于：(a)血管肽酶抑制剂如中性肽链内切酶(neprilysin)抑制剂和/或ACE抑制剂或双重NEP/ACE抑制剂(依那普利，赖诺普利，卡托普利，喹那普利，群多普利)；(b)β阻断剂和钙通道阻断剂；(c)A-II受体阻断剂(洛沙坦，坎地沙坦，厄贝沙坦，缬沙坦，替米沙坦，依普罗沙坦)；(d)肾素抑制剂，如阿利吉仑(aliskiren)。

用于与本发明的化合物组合使用的适合的抗炎药的实例包括但不限于阿司匹林，非甾体抗炎药，糖皮质激素，柳氮磺胺吡啶和选择性性环加氧酶-2抑制剂。

实施例

将结合以下的实施例来更详细地描述本发明，这些实施例只是用于说明性的目的，因此不应看作是对本发明的范围构成限制。全部的起始材料是市售的或者可以根据有机化学领域普通技术人员公知的方法来制备。必要时，溶剂在用前通过标准方法进行干燥(Perrin，D.D.；Armarego，W.L.F.Purification of Laboratory Chemicals，Pergamon Press：Oxford，1988)。质谱(MS)使用Applied biosystem 4000Q TRAP通过电子喷雾离子化(ESI)eV被获得。¹H NMR在Bruker 400MHz Avance II NMR波谱仪上记录。化学位移以相对于作为内标的TMS以百万分之一(ppm)表示的δδ值来报道。所有的偶合常数(J)值都是以Hz表示的。

缩写

以下的缩写在实施例中和本文的其它地方被使用：

实施例1：制备4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备(2-硝基苄基氨基)-乙酸甲酯

在氮气气氛下，向2-硝基苄基溴(1.0g，4.63mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(868mg，6.94mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(2.42mL，13.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，向反应混合物中加入水(50mL)。将粗产物用乙酸乙酯(20mL)提取。水层用乙酸乙酯洗涤(2×10mL)。合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥，并真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯(硅胶，1∶9EtOAc∶石油醚)化，得到纯的(2-硝基苄基氨基)-乙酸甲酯(765mg，73％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：224-7(M+1)

步骤2：制备[叔丁氧基羰基-(2-硝基苄基)-氨基]-乙酸甲酯

向(2-硝基苄基氨基)-乙酸甲酯(760mg，3.39mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.11g，5.08mmol)并将反应在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，2∶8EtOAc∶石油醚)，得到纯的[叔丁氧基羰基-(2-硝基苄基)-氨基]-乙酸甲酯(850mg，77％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：346.8(M+Na)，325.1(M+1)

步骤3：制备[(2-氨基-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸甲酯

在氮气气氛下，向[叔丁氧基羰基-(2-硝基苄基)-氨基]-乙酸甲酯(845mg，2.61mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(84.5mg，10重量％)。将反应混合物抽成真空，然后使用氢气球装载氢气氢化3小时。通过TLC证实反应完成后，将反应混合物抽成真空并使其处于氮气气氛下，然后过滤通过赛力特硅藻土床，用MeOH(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到[(2-氨基-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸甲酯(660mg，86％)，为黄色油状物，其无需更进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：295.4(M+1)

步骤4：制备2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

向[(2-氨基-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸甲酯(640mg，2.18mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入HOBT(177mg，1.31mmol)。将反应混合物在100℃加热24小时。通过TLC证实反应完成后，真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，7∶13EtOAc∶石油醚)，得到纯的2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(350mg，61％)，为固体。

ESIMS(m/z)：263.3(M+1)

步骤5：制备1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮的三氟乙酸盐

向2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(300mg，1.14mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.42mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，真空除去过量的三氟乙酸和DCM，得到1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮(295mg，93％)的三氟乙酸盐，为胶状的固体。该粗的化合物无需更进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：185.3(M+Na)，163.3(M+1)

步骤6：制备[(R)-3-氧代-3-(2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(90mg，0.26mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入HOBT(47mg，0.34mmol)、EDC(67mg，0.34mmol)和DIPEA(0.24mL，1.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。在氮气气氛下加入1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮三氟乙酸盐(74mg，0.26mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液并将反应混合物在氮气气氛下在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，将粗产物用DCM(10mL)提取并依次用10％的HCl溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。分离有机层，用水洗涤，用Na₂SO₄ 干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，2∶3EtOAc：石油醚)，得到[(R)-3-氧代-3-(2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-基)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(80mg，62％)，为白色固体。

ESIMS(m/z)：500.2(M+Na)，478.2(M+1)

步骤7：制备(R)-4-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮的三氟乙酸盐

向[(R)-3-氧代-3-(2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-基)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.24mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC证实反应完成后，真空蒸发掉过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状的固体，其从己烷固化，得到4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮的三氟乙酸盐(30mg，73％)，为固体。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.62-2.70(m，1H)，2.75-2.87(m，1H)，2.97-3.03(m，2H)，3.76-3.86(两个m，1H)，4.17(s，1H)，4.50(s，1H)，4.62(s，1H)，4.66(s，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)

ESIMS(m/z)：400.3(M+Na)，378.2(M+1)

实施例2：制备(R)-4-(3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-7，8-二氟-4，5-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-2(3H)-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备2-氨基-4，5-二氟-苯基-甲醇

向氢化铝锂(2.13g，57.76mmol)在无水THF(35mL)中的0℃的溶液中缓慢加入溶于无水THF(35mL)中的2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(5g， 28.88mmol)的溶液。将反应在室温搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，向0℃的反应混合物中依次加入水(2.1mL)、10％NaOH(2.1mL)和水(3×2.1mL)。将生成的浆料在室温搅拌20分钟。将浆料从赛力特硅藻土床过滤并用EtOAc洗涤(2×20mL)。将滤液用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到粗的化合物，为固体。该粗的化合物即(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-甲醇(4.50g，98％)，无需任何进一步的纯化即可用于下一步。ESIMS(m/z)：158.1(M-1)

步骤2：制备4，5-二氟-2-(羟基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯

在0℃向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-甲醇(4.50g，28.30mmol)在1，4-二氧杂环己烷和水(1∶1，50mL)中的溶液中加入NaHCO₃(4.7g，56.60mmol)。向生成的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.7mL，42.45mmol)。将反应在室温搅拌10小时。通过TLC证实反应完成后，真空除去1，4-二氧杂环己烷并将粗的化合物用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，1∶9EtOAc∶石油醚)，得到纯的(4，5-二氟-2-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5.86g，80％)，为稠厚的凝胶状物。

ESIMS(m/z)：258.3(M-1)

步骤3：制备2-(氯甲基)-4，5-二氟苯基氨基甲酸酯

在0℃向(4，5-二氟-2-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5.86g，22.62mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(3.28mL，45.64mmol)。在氩气气氛下将反应在室温搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，向反应混合物中加入水(30mL)，并将粗的化合物用DCM提取(3×30mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到粗的(2-氯甲基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5.65g，90％)，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：279.3(M+1)

步骤4：制备(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基氨基)-乙酸甲酯

向(2-氯甲基-4，5-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯)(5.65g，20.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入DIPEA(10.6mL，60.9mmol)。将生成的溶液搅拌5分钟，然后在0℃下滴加甘氨酸甲酯盐酸盐在DMF中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，向反应混合物中加入水(60mL)，并将粗的化合物用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗的化合物其通过柱色谱纯化(硅胶：1.5∶8.5EtOAc∶石油醚)，获得纯的(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基氨基)-乙酸甲酯(5.37g，80％)，为稠厚的凝胶状物。ESIMS(m/z)：331.4(M+1)

步骤5：制备[苄氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基)-氨基]-乙酸甲酯

在0℃向(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基氨基)-乙酸甲酯(5.37g，16.28mmol)在1，4-二氧杂环己烷：水(1∶1，50mL)中的溶液中加入NaHCO₃(2.73g，32.56mmol)，然后加入氯甲酸苄酯(4.09mL.24.42mmol)。将反应在室温搅拌10小时。通过TLC证实反应完成后，真空除去1，4-二氧杂环己烷并将粗的化合物用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，1.5∶8.5EtOAc∶石油醚)，得到纯的[苄氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(5.28g，70％)，为稠厚的凝胶状物。

ESIMS(m/z)：463.4(M-1)

步骤6：制备苄氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基)-氨基]-乙酸

向苄氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(5.28g，11.39mmol)在THF(30mL)中的溶液中加氢氧化锂(2.87g，68.34mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应在室温搅拌10小时。通过TLC证实反应完成后，通过加入10％HCl将反应混合物酸化到pH 4，并将粗的化合物用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄ 干燥并真空除去溶剂，得到粗的化合物[苄氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基)-氨基]-乙酸(4.76g，93％)，为固体，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：448.8(M-1)

步骤7：制备2-[(苄氧基羰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氟-苯基-铵三氟乙酸盐

在0℃向{苄氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-4，5-二氟-苄基)-氨基]-乙酸}(4.76g，10.56mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液中加入三氟乙酸(14.35mL，3mL/mmol)。在氩气气氛下将反应混合物在室温搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，将反应混合物真空蒸发以除去过量的溶剂和三氟乙酸。将剩余的溶剂真空除去，并且获得2-[(苄氧基羰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氟-苯基-铵三氟乙酸盐(4.75g，97％)，，为稠厚的褐色胶冻状物，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：351.2(M+1)

步骤8：制备7，8-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-4(5H)-甲酸苄酯

在0℃向2-[(苄氧基羰基-羧基甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氟-苯基-铵三氟乙酸盐(4.75g，10.25mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入EDC(2.55g，13.32mmol)和HOBT(1.79g，13.32mmol)。将生成的溶液搅拌5分钟并向其中加入DIPEA(5.35mL，30.75mmol)。将反应混合物在氩气气氛下在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，将水(60mL)加入到反应混合物中并将粗的化合物用DCM提取(3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到粗的化合物其通过柱色谱纯化(硅胶：2∶8EtOAc∶石油醚)，得到纯的7，8-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -4(5H)-甲酸苄酯(2.04g，60％)，为稠厚的凝胶状物。

ESIMS(m/z)：331.2(M-1)

步骤9：制备7，8-二氟-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮

在氩气气氛下向(7，8-二氟-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸苯酯)(2.04g，6.15mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(200mg，20％w/w)。在氢气氛下将反应在室温搅拌5小时。通过TLC证实反应完成后，将反应混合物过滤通过赛力特硅藻土床并用EtOAc和MeOH洗涤。真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶：1∶9MeOH∶CHCl₃)，得到纯的7，8-二氟-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮，为灰白色固体(0.98g，80％)。

ESIMS(in/z)：199.7(M+1)

步骤10：制备(R)-4-(7，8-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-4(5H)-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯

在0℃向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(1.64g，4.92mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中加入EDC(1.037g，5.412mmol)和HOBT(0.731g，5.412mmol)。将生成的溶液搅拌5分钟并向其中加入DIPEA(0.94mL，5.412mmol)，然后加入7，8-二氟-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮(0.97g，4.92mmol)。将反应混合物在氩气气氛下在室温搅拌5分钟。通过TLC证实反应完成后，将水(30mL)加入到反应混合物中并将粗的化合物用DCM提取(3×30mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到粗的化合物其通过柱色谱纯化(硅胶：0.7∶99.3MeOH∶CHCl₃)，得到纯的[3-(7，8-二氟-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.682g，27％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.35和1.38(两个几何异构单峰，9H)，2.54-2.65(m，2H)，2.89-2.92(m，2H)，4.12(m，1H)，4.17-4.20(m，1H)，4.44-4.62(m，3H)，5.38-5.43(m，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.98-7.21(m，2H)，8.11和8.31(两个bs，1H)

ESIMS(m/z)：514.4(M+1)

步骤11：制备(R)-4-(3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-7，8-二氟 -4，5-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂 -2(3H)-酮的三氟乙酸盐

在0℃向[3-(7，8-二氟-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.682g，1.32mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.96mL，3mL/mmol)。在氩气气氛下将反应混合物在室温搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，将反应混合物真空蒸发以除去过量的溶剂和三氟乙酸。将剩余的溶剂真空除去，并将粗的化合物与乙醚(5mL)研磨，得到(R)-4-(3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-7，8-二氟-4，5-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-2(3H)-酮的三氟乙酸盐(0.63g，90％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.65-2.88(m，2H)，2.97-3.08(m.2H)，3.81-3.92(m，1H)，4.22(s，1H)，4.45-4.64(m，3H)，7.01-7.33(m，4H)

ESIMS(m/z)：415.6(M+1)

实施例3：制备4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

将氢化钠(18mg，0.45mmol，60％的在矿物油中的悬浮液)在火焰干燥的圆底烧瓶中在氮气气氛下用己烷(2×2mL)洗涤。在0℃向得到的自由浮动的粉末中加入2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.30mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液。将该反应混合物在该温度搅拌1小时。在0℃加入碘甲烷(0.019mL，0.30mmol)，允许反应混合物回温到室温并搅拌过夜。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物冷却到0℃并向反应混合物中滴加氯化铵的饱和溶液(2mL)。粗产物用乙酸乙酯提取(2×10mL)。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(75mg，89％)，为粘稠的油状物，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：278.3(M+2)，277.3(M+1)

步骤2：制备1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮的三氟乙酸盐

向1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(70mg，0.25mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.75mL，3mL/mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，通过TLC证实反应完成后，真空蒸发掉过量的TFA和DCM，得到1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂

-2-酮的三氟乙酸盐(70mg，95％)，为胶状固体，其就这样用于后面的偶联。

步骤3：制备2[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-基)-3-氧代-(R)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(80mg，0.24mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入HOBT(42mg，0.31mmol)、EDC(59mg，0.31mmol)和DIPEA(0.20mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并(e)[1，4]二氮杂

-2-酮三氟乙酸盐(70mg，0.24mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，将粗产物用DCM(10mL)提取，并依次用10％的HCl溶液(10mL)和碳酸氢钠的饱和溶液(10mL)洗涤。分离有机层并用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，3：7EtOAc：石油醚)，得到2[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-基)-3-氧代-(R)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(95mg，78％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：492.3(M+1)

步骤4：制备4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -2-酮的三氟乙酸盐

向2-[3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-基)-3-氧代-(R)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.18mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.55mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC证实反应完成后，真空蒸发掉过量的TFA和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -2-酮的三氟乙酸盐(70mg，76％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.72-2.89(m，2H)，2.99-3.09(m，2H)，3.40(s，3H)，3.88-3.92(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.50-4.58(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.28-7.53(m，5H)

ESIMS(m/z)：415.4(M+Na)，391.1(M+1)

实施例4：制备的三氟乙酸盐{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸

步骤1：制备1-乙氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

在火焰干燥的圆底烧瓶中在氮气气氛下将氢化钠(152.6mg，3.81mmol，60％的在矿物油中的悬浮液)用己烷洗涤(2×2mL)。在0℃向得到的自由浮动的粉末中加入2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.90mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌1小时。在0℃加入溴乙酸乙酯(0.21mL，1.9mmol)，允许反应混合物回温到室温并搅拌过夜。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物冷却到0℃并向反应混合物中滴加氯化铵的饱和溶液(3mL)。将粗产物用乙酸乙酯提取(3×10mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到1-乙氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3.5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯(480mg，72％)，为粘稠的油状物，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：349.1(M+1)

步骤2：制备(2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基)-乙酸乙酯的三氟乙酸盐

向1-乙氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(125mg，0.36mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.08mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC证实反应完成后，真空蒸发掉过量的三氟乙酸和DCM，得到(2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基)-乙酸乙酯的三氟乙酸盐(119mg，92％)，为胶状固体，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

步骤3：制备{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸甲酯

向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4.5-三氟苯基)丁酸(100mg，0.30mmol)溶于无水DCM(10mL)中的溶液中加入HOBT(53mg，0.39mmol)、EDC(75mg，0.39mmol)和DIPEA(0.26mL，1.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入(2-氧代-2，3，4.5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基)-乙酸乙酯三氟乙酸盐(119mg，0.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液，将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后。将粗产物用DCM(10mL)提取并依次用10％HCl(10mL)和碳酸氢钠的饱和溶液(10mL)洗涤。分离有机层，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，1∶1EtOAc∶石油醚)，得到{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][11，4]二氮杂

-1-基}-乙酸甲酯(103mg，61％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：586.1(M+Na)，564.0(M+1)

步骤4：制备{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，354，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸

向搅拌的{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸甲酯(90mg，0.16mmol)在THF(2mL)和水(2mL)的溶液中加入氢氧化锂(40mg，0.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物冷却到0℃并用10％HCl溶液中和，并调节pH到1。将粗的化合物用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸(70mg，82％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：558.3(M+Na)，536.4(M+1)，534.3(M-1)

步骤5：制备{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸的三氟乙酸盐

向{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸(60mg，0.11mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.33mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC证实反应完成后，真空蒸发掉过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸的三氟乙酸盐(50mg，82％)，为固体。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.64-2.90(m，2H)，2.98-3.12(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，3.95(s，1H)，4.05-4.17(m，1H)，4.61-4.64(m，2H)，4.73-4.81(m，2H)，7.20-7.40(m，6H)

ESIMS(m/z)：458.4(M+Na)，436.3(M+1)

实施例5：制备2-{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-N-环丙基-乙酰胺的三氟乙酸盐

步骤1：制备[3-(1-环丙基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

遵循上述的过程，使用HOBT、EDC、DIPEA，通过{4-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-乙酸和环丙胺之间的偶联，获得该化合物。

ESIMS(m/z)：597.5(M+Na)，575.4(M+1)

步骤2：制备2-{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -1-基}-N-环丙基-乙酰胺的三氟乙酸盐

向[3-(1-环丙基氨基甲酰基甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.2mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC确认反应完成后，真空除去过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到2-{4-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-1-基}-N-环丙基-乙酰胺的三氟乙酸盐(32mg，78％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ0.46-0.47(m，2H)，0.68-0.70(m，2H)，2.55-2.65(m，IH)，2.65-3.07(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.72-3.88(m，1H)，3.95(s，1H)，4.09-4.21(m.1H)，4.45-4.54(m，2H)，4.70-4.79(m，2H)，7.20-7.50(m，6H)

ESIMS(m/z)：497.3(M+Na)，475.1(M+1)

实施例6：制备(R)-3-氨基-1-(9-氟-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

-5(6H)-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备(4-氟-2-硝基苄基氨基)-乙酸甲酯

在氩气气氛下在0℃向1-溴乙基-4-氟-2-硝基苯(5.00g，21.36mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加滴加DIPEA(11.16mL，64.10mmol)。将生成的溶液搅拌5分钟，然后在0℃滴加甘氨酸甲酯盐酸盐(3.48g，27.77mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌8小时。通过TLC证实反应完成后，加入水(100mL)，将粗的化合物用EtOAc提取(3×200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤和用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化[硅胶，2∶8EtOAc∶石油醚]，得到4-氟-2-硝基苄基氨基-乙酸甲酯，为暗黄色的粘性液体(4.65g，90％)。

ESIMS(m/z)：242.8(M+1)

步骤2：制备[叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基苄基)-氨基]-乙酸甲酯

在氩气气氛下在室温下向4-氟-2-硝基苄基氨基-乙酸甲酯(4.65g，19.21mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(4.41mL，19.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，加入水(30mL)并将混合物用DCM提取(3×100mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗的化合物通过柱色谱纯化[硅胶，2∶8EtOAc∶石油醚]，得到纯的叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基-苄基)-氨基-乙酸甲酯，为暗黄色的液体(5.91g，90％)。

ESIMS(m/z)：366.1(M+Na)，343.2(M+1)

步骤3：制备2-(叔丁氧基羰基(4-氟-2-硝基苄基)氨基)-乙酸

向粗的[叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基苄基)-氨基]-乙酸甲酯(5.91g，17.2mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入溶于水(17mL)中的氢氧化锂(4.35g，103.6mmol)。将反应在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，使用10％HCl将反应混合物酸化到pH 4，并将粗的化合物用MeOH和CHCl₃提取(1∶9，3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到2-(叔丁氧基羰基(4-氟-2-硝基苄基)氨基)-乙酸(5.11g，90％)，为褐色的稠厚的凝胶状物，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：328.0(M-1)

步骤4：制备2-((2-氨基-4-氟苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸

向[叔丁氧基羰基-(4-氟-2-硝基苄基)-氨基]-乙酸(5.11g，15.50mmol)在绝对EtOH(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1.02g，20％w/w)。将反应在室温在氢气气氛下搅拌5小时。通过TLC证实反应完成后，将反应混合物过滤通过赛力特硅藻土床并用EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)洗涤。真空除去溶剂，得到2-((2-氨基-4-氟苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(4.64g，99.9％)，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

步骤5：制备8-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-4(5H)-甲酸叔丁酯

在0℃向[(2-氨基-4-氟-苄基)叔丁氧基羰基)-氨基]-乙酸(4.64g，15.51mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入EDC(3.83g，20.17mmo1)和HOBT(2.72g，20.17mmol)。将将生成的溶液搅拌5分钟，并加入DIPEA(8.10mL，46.55mmol)。将反应混合物在氩气气氛下在室温搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，向反应混合物中加入蒸馏水(60mL)，将粗的化合物用DCM提取(3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗的化合物，其用EtOAc洗涤进行纯化，得到纯的8-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-4(5H)-甲酸叔丁酯(2.91g，67％)，为白色固体。

ESIMS(m/z)：279.5(M-1)

步骤6：制备8-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

在室温下向8-氟-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(3.24g，11.57mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入Lawesson′s试剂(2.33g，5.78mmol)。将反应混合物在90℃加热30-40分钟。通过TLC证实反应完成后，加入蒸馏水(50mL)，并将粗的化合物用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，2∶8EtOAc∶石油醚)，得到纯的8-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(2.36g，69％)，为浅黄色的固体。

ESIMS(m/z)：297.3(M+1)

步骤7：制备9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

在室温下向8-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(2.36g，7.97mmol)在无水苯(25mL)中的溶液中加入溶于5mL的无水DMSO中的甲酸酰肼(1.43g，23.91mmol)。使用Dean-Stark设备将反应混合物在80℃加热18小时。通过TLC证实反应完成后，加入蒸馏水(40mL)，将粗的化合物用乙醚提取(3×40mL)。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物其通过柱色谱纯化[硅胶，1.5∶8.5丙酮∶石油醚]，得到9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，(1.455g，60％)，为白色固体。

ESIMS(m/z)：305.5(M+1)

步骤8：制备9-氟-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐

在0℃向9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(1.45g，4.76mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(14.30mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温在氩气气氛下搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，加入MeOH(2×10mL)，并将反应混合物真空浓缩，以除去过量的溶剂和三氟乙酸。真空除去剩余的溶剂，获得9-氟-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(1.50g，4.71mmol，99％)，为稠厚褐色的胶冻状物。该粗的化合物无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：205.2(M+1)，对于游离碱而言。

步骤9：制备[3-(9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]-薁-5-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸-叔丁酯

向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(1.56g，4.68mmol)在无水乙腈(15mL)中的溶液中加入DIPEA(2.03mL，11.71mmol)，然后在室温下加入(苯并三唑基-1-基氧基)-三(二甲基胺)膦六氟磷酸盐(2.27g，5.15mmol)。在室温下向反应混合物中加入溶于无水乙腈(10mL)和DIPEA(0.98mL，5.63mmol)中的9-氟-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁三氟乙酸盐(1.56g，4.91mmol)。将反应在40℃搅拌48小时。通过TLC证实反应完成后，真空除去溶剂并向残余物中加入蒸馏水(40mL)。将粗的化合物用EtOAc提取(3×50mL)，并将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，1.2∶8.8MeOH∶CHCl₃)，得到3-(9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]-薁-5-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸-叔丁酯(2.04g，83.9％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35and 1.37(两个几何异构单峰，1H)，2.62-2.93(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，4.14-4.17(m，1H)，4.41(s，1H)，4.57-4.60(m，1H)，4.76(s，I H)，4.93(s，1H)，5.44-5.46(m，1H)，6.86-6.89(m，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.57-7.60(m，1H)，8.49和8.50(两个几何异构单峰，1H)

ESIMS(m/z)：520.5(M+1)

步骤10：制备(R)-3-氨基-1-(9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

在0℃向[3-(9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]-薁-5-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸-叔丁酯(2.04g，3.93mmol)在无水DCM(12mL)中的溶液中加入三氟乙酸(11.79mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温在氩气气氛下搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，加入甲醇(2×5mL)并将反应混合物真空蒸发以除去过量的溶剂和三氟乙酸。真空除去剩余的溶剂，得到(R)-3-氨基-1-(9-氟-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4.5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐，为白色固体(1.82g，3.42mmol，87％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ2.62-3.15(m，4H)，3.87(bs，1H)，4.50-4.52(m，1H)，4.52-4.70(m，1H)，4.82-4.90(m，2H)，7.20-7.34(m，3H)，7.58-7.64(m，2H)。9.02-9.03(两个几何异构单峰，1H)

ESIMS(m/z)：420.5(M+1)，游离胺的质量

实施例7：制备(R)-3-氨基-1-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备2-(2-羟基-乙基氨基)-3，5-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

将2-氨基乙醇(3.5mL，10mL/mmol)加入到2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-4(5H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.35mmol)[根据实施例6步骤6所述制备]的溶液中，并将反应混合物在氮气气氛下加热到回流历时24小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(20mL)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到所需的化合物，为粘稠的油状物(100.0mg，90％)，其就这样用于下一步。

ESIMS(m/z)：328.3(M+Na)，305.9(M+1)。

步骤2：制备4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

向DMSO(0.05mL，0.82mmol)在DCM(5.0mL)中的-78℃的溶液中滴加草酰氯(0.04mL，0.43mmol)。将反应混合物在该温度搅拌0.5小时，然后滴加2-(2-羟基-乙基氨基)-3，5-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2小时。向反应混合物中加入三乙基胺(1.0mL)并回温到室温。将粗产物用DCM(20mL)提取。将有机层用水洗涤(2×15mL)，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，8∶2EtOAc∶石油醚)，得到4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(25mg，27％)为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：301.3(M+1)

步骤3：制备[3-氧代-3-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

使用三氟乙酸将4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯脱保护，使用HOBT、EDC和DIPEA使生成的盐与(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸偶联，得到[3-氧代-3-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：424.1(M+Na)，401.4(M+1)

步骤4：制备3-氨基-1-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

向[3-氧代-3-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.18mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1 小时。通过TLC确认反应完成后，真空除去过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，将其从己烷结晶，得到3-氨基-1-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐(30mg，98％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.72-2.99(m，2H)，3.00-3.17(m，2H)，3.80-3.98(m，1H)，4.51-4.70(m，2H)，4.72-5.08(m，2H)，7.12-7.27(m，1H)，7.28-7.42(m，1H)，7.45-7.81(m，5H)，7.82-8.12(m，1H)

ESIMS(m/z)：424.1(M+Na)，401.4(M+1)

实施例8：制备(R)-3-氨基-1-(4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备(2-叠氮基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

向(2-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯[从2-氨基苄基胺和二碳酸二叔丁酯制备](100mg，0.45mmol)在乙酸(2.46mL)中的溶液中加入水(26mL)。将反应混合物冷却到0℃，并加入亚硝酸钠(62mg，0.9mmol)在水(4.3ml)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入叠氮化钠(64mg，0.99mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。当通过TLC证实反应完成后，通过滴加10N NaOH(5.0mL)将反应混合物淬灭。将粗的化合物用乙酸乙酯提取(2×10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空除去溶剂，得到(2-叠氮基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(105mg，96％)，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：271.3(M+Na)，249.1(M+1)

步骤2：制备(2-叠氮基-苄基)-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯

将氢化钠(5.0mg，0.120mmol，60％的在矿物油中的悬浮液)在火焰干燥的圆底烧瓶中在氮气气氛下用己烷(2mL)洗涤。在0℃向得到的自由浮动的粉末中加入(2-叠氮基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.08mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌30分钟。加入溴丙炔(0.021mL，0.24mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，将粗产物用乙酸乙酯(10mL)提取。将有机层用水洗涤(2×5mL)。将有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶；1∶9EtOAc∶石油醚)，得到(2-叠氮基-苄基)-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(20mg，87％)为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：309.2(M+Na)，287.4(M+1)

步骤3：制备4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

将甲苯(3mL)加入到(2-叠氮基-苄基)-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)中并将生成的混合物在100℃加热过夜。当通过TLC证实反应完成后，真空除去溶剂，得到4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(92mg，92％)，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：309.4(M+Na)，287.1(M+1)

步骤4：制备[3-氧代-3-(4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

使用三氟乙酸将4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯脱保护，使用HOBt、EDC和DIPEA，使得到的盐与(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸偶联。获得所需的化合物，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：524.9(M+Na)，502.5(M+1)

步骤5：制备(R)-3-氨基-1-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

向[3-氧代-3-(4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基)-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.18mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。当通过TLC证实反应完成后，真空除去过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到(R)-3-氨基-1-(4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐(30mg，98％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.52-2.83(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，3.59-3.65(m，1H)，4.51(s，1H)，4.58(s，1H)，4.72-4.78(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.62-7.67(m，1H)，7.90(s，1H)，7.91-7.99(m，1H)；

ESIMS(m/z)：424.4(M+Na)，402.4(M+1)

实施例9：制备(R)-3-氨基-1-[3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇

在氮气气氛下向4-氟碘苯(710.0mg，3.82mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(27.0mg，0.038mmol)、CuI(3.64mg，0.019mmol)和炔丙醇(214.0mg，3.82mmol)的混合物中加入二异丙胺(6.1mL，1.6mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。通过TLC确认反应完成后，将粗产物用乙酸乙酯(50mL)提取。将有机层用10％HCl(20mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，2∶8EtOAc∶石油醚)，得到3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇(366.0mg，64％)，为粘稠的油状物。

步骤2：制备1-(3-溴-丙-炔基)-4-氟-苯

在氮气气氛下在0℃向3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔-1-醇(360mg，2.4mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入三乙基胺(0.7mL，3.6mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。然后滴加甲磺酰氯(0.3mL，3.6mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过TLC确认反应完成后。将粗产物用DCM(10mL)提取。将有机层用水(10mL)洗涤，分离，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。得到甲磺酸化的产物，为粘性油状物，其就这样用于下一步。在氮气气氛下在0℃向含化合物(600mg，21.04mmol)的无水THF(20mL)中加入固体溴化锂(1.8g，21.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过TLC证实反应完成后，向反应混合物中加入水(20mL)，并将粗的化合物用乙酸乙酯(20mL)提取。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，2∶8EtOAc∶石油醚)，得到1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-氟-苯(460mg，82.5％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：214.5(M+2)

步骤3：制备3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

将氢化钠(80.0mg，2.0mmol，60％的在矿物油中的悬浮液)在火焰干燥的圆底烧瓶中在氮气气氛下用己烷(2mL)洗涤。在氮气气氛下在0℃向得到的自由浮动的粉末中滴加(2-叠氮基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.0mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌30分钟，然后滴加1-(3-溴-丙-1-炔基)-4-氟-苯(318.0mg，1.50mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过TLC确认反应完成后，将粗的化合物用乙酸乙酯提取(2×10mL)。将合并的有机层用水洗涤(2×10mL)。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，1∶9EtOAc∶石油醚)，得到3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(70mg，12.2％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：381.6(M+1)

步骤4：制备[3-[3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

使用三氟乙酸将3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯脱保护，使用HOBT、EDC和DIPEA，将得到的盐与(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸偶联。获得所需的化合物，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：619.1(M+Na)，596.9(M+1)

步骤5：制备(R)-3-氨基-1-[3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

向[3-[3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(28.0mg，0.047mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.18mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC确认反应完成后，真空蒸发掉过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到(R)-3-氨基-1-[3-(4-氟-苯基)-4H，6H-1，2，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐(25mg，87％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.67-2.84(m，4H)，3.47-3.53(m，1H)，4.56-4.61(m，4H)，7.11-7.30(m，4H)，7.58-7.79(m，5H)，7.98-8.02(m，1H)

ESIMS(m/z)：496.7(M+1)

实施例10：制备5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[c]薁-3-甲酸乙酯的三氟乙酸盐

步骤1：制备4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯

在氮气气氛下向2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯(10.0g，38.16mmol)在无水THF(300mL)中的0℃的溶液中加入叔丁醇钾(6.4g，56.76mmol)，并将反应混合物在该温度搅拌30分钟，然后滴加氯磷酸二乙酯(11mL，76.33mmol)。将反应混合物在0℃搅拌40分钟。在氮气气氛下在0℃通过套管将溶液转移到保持在单独烧瓶中的叔丁醇钾(12.86g，114.56mmol)和异氰酸根合乙酸乙酯(11.66mL，102.65mmol)在无水THF(150mL)中的悬浮液中。当加料完成时，允许反应混合物回温到室温并搅拌45分钟。在此期间，通过TLC证实反应完成。将反应混合物冷却到0℃并用10％的乙酸溶液淬灭并搅拌20分钟。将粗的化合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，分离，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(使用中性氧化铝，3∶7EtOAc∶石油醚)，得到粘性凝胶状物，其从乙醚和己烷中结晶进行纯化，得到4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯，为白色固体(4.4g，33％)

ESIMS(m/z)：380.6(M+Na)，358.3(M+1)

步骤2：制备5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐

向4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯(300mg，1.14mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.42mL，3ml/mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。通过TLC确认反应完成后，真空除去过量的三氟乙酸和DCM，得到5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(295mg，93％)，为胶状固体，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：280.7(M+Na)，258.3(M+1)

步骤3：制备(R)-5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯

向(R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(80mg， 0.26mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中加入HOBT(42mg，0.31mmol)、EDC(60mg，0.31mmol)和DIPEA(0.21mL，1.21mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。加入在DCM(5mL)中的5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(98mg，0.26mmol)并将反应在室温在氮气气氛下搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，将粗产物用DCM(10mL)提取，并依次用10％的HCl溶液(10mL)和碳酸氢钠的饱和溶液(10mL)洗涤。分离有机层，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，3∶7EtOAc∶石油醚)，得到(R)-5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯(105mg，77％)，为粘稠的油状物。

ESIMS(m/z)：596.0(M+Na)，573.9(M+1)

步骤4：制备5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯的三氟乙酸盐

向(R)-5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯(100mg，0.174mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.52mL，3mL/mmo1)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC证实反应完成后，真空蒸发掉过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯的三氟乙酸盐(80mg，79％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ1.39(t，J＝4.0Hz，3H)，2.80-3.06(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.90(m，1H)，4，35(q，J＝4.0Hz，2H)，4.43-4.62(m，3H)，4.77-5.01(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.51-7.61(m，2H)，7.62-7.72(m，2H)，8.25(s，1H)

ESIMS(m/z)：495.8(M+Na)，473.5(M+1)

实施例11：制备5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸的三氟乙酸盐

步骤1：制备5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸

向5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸乙酯(100mg，0.17mmol)在THF(5mL)和水(5rnL)中的溶液中加入氢氧化锂(43mg，1.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物冷却到0℃并用10％HCl溶液中和到pH～4。将化合物用乙酸乙酯(15mL)提取。将有机层用水洗涤，分离，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸(85mg，89％)为粘性凝胶状物，其无需任何进一步的纯化即可用于下一步。

ESIMS(m/z)：568.0(M+Na)，546.0(M+2)

步骤2：制备5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸的三氟乙酸盐

向(R)-5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸(35mg，0.06mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.18mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC确认反应完成后，真空蒸发掉过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到5-[(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸的三氟乙酸盐(28mg，78％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ2.80-2.99(m，4H)，3.72-3.80(m，2H)，4.31-5.01(m，3H)，7.49-7.54(m，3H)，7.71-7.73(m，2H)，7.92-7.95(m，2H)

ESIMS(m/z)：443.8(M-1)

实施例12：制备(R)-3-氨基-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

步骤1：制备(R)-[3-氧代-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基]-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

向(R)-5-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-5，6-二氢-4H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-3-甲酸(60mg，0.11mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中加入HOBT(19mg，0.14mmol)、EDC(27mg，0.14mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。加入吡咯烷(0.02mL，0.24mmol)并将反应在室温在氮气气氛下搅拌过夜。通过TLC证实反应完成后，将粗产物用DCM(15mL)提取并用10％HCl溶液(10mL)和碳酸氢钠饱和溶液(10mL)洗涤，分离有机层，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗的化合物，其通过柱色谱纯化(硅胶，3∶7到9∶1的EtOAc∶石油醚)，得到(R)-[3-氧代-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基]-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(55mg，83％)，为固体。

ESIMS(m/z)：621.0(M+Na)，599.0(M+1)

步骤2：制备(R)-3-氨基-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐

向(R)-[3-氧代-3-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基]-1-(2，4，5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.24mL，3mL/mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。通过TLC证实反应完成后，真空蒸发掉过量的三氟乙酸和DCM，得到胶状固体，其从己烷结晶，得到(R)-3-氨基-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)-4H，6H-2，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁烷-1-酮的三氟乙酸盐(40mg，86％)

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ1.98-2.02(m，4H)。2.97-3.11(m，4H)。3.62(t.J＝6.0Hz，2H)，3.92-4.05(m，3H)，4.41-4.87(m，4H)，7.19-7.26(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.51-7.61(m，2H)，7.62-7.72(m，2H)，8.17(s，1H)

ESIMS(m/z)：520.1(M+Na)，498.6(M+1)

基本上根据对于实施例1到12所述的方法，制备了在表6-9中列举的化合物：

表6

表7

表8

表9

体外研究

体外DPP-IV试验的规程

由对-硝基苯胺(pNA)从合成底物甘氨酸-脯氨酸-pNA-裂解的速率来测定DPP-IV活性。该试验如下进行：将在100μL的试验缓冲液(100mM Tris，pH 7.4，140mM NaCl，10mM KCl，1％BSA)中的1μg的猪肾或人重组DPP-IV酶(Sigma Aldrich，USA)加入到96孔Cellstar平底微量滴定板(Greiner Bio-one，Germany)中。通过加入80μL的500μM的底物Gly-Pro-pNA来引发反应。在30℃下以动力学方式温育30分钟。使用Synergy HTBiotek多板读出器在410nm处测量吸光度。供试化合物和溶剂对照作为10μL添加物被加入。使用在试验缓冲液中的0-2000μM pNA产生游离的对硝基苯胺(pNA)的标准曲线。另外，DPP-IV活性还通过使用人重组DPP-IV酶(Sigma Aldrich USA)，使用荧光底物(Gly-Pro-AMC)进行了测定。

IC₅₀研究试验：将以9-10个不同浓度溶于DMSO中的供试化合物与溶剂对照和空白样品一起一式三份进行测试。在每个浓度下计算了相对于溶剂对照(未加入供试化合物)的抑制％。使用Graph Pad Prism或Sigma Stat软件，从3个实验计算了IC₅₀值。

表10

样品编号	化合物编号	抑制％
			1	2	Y
2	3	Y
			3	16	Y
4	19	Y
			5	24	X
6	27	Y
			7	28	Y
8	39	Y
			9	34	Y
10	38	Y
			11	50	Y
12	52	Y
			13	53	Y
14	59	Y
			15	62	Y
16	65	Y
			17	70	Y
18	76	Y
			19	77	X
20	78	Y
			21	86	Y
22	88	Y
			23	89	Y
24	95	Y

X：在100nM下0-49％DPP-IV抑制

Y：在100nM下50-100％DPP-IV抑制

表11

样品编号	化合物编号	IC₅₀(nM)
			1	2	A
2	3	A
			3	19	A
4	28	A
			5	34	A
6	38	A
			7	52	A
8	53	A
			9	76	A
10	78	A
			11	86	A
12	95	A

A：IC₅₀值是1-100nM

体内研究

在C57BL/6J小鼠中的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)测量了身体利用作为身体的主要能量来源的葡萄糖的能力。OGTT用作初步的体内筛选手段基于抗糖尿病活性选择有效的供试化合物。将化合物配制在含有一滴吐温80(任选的)的0.25％CMC中。将C57BL/6J雄性小鼠(8-9周龄)禁食过夜并基于体重随机分成不同的组(n＝6)。在T_-15分钟从每组收集血液用于葡萄糖测定。在T₀在对每组施用葡萄糖(2g/kg p.o.)的同时施用化合物或介质。对无葡萄糖的对照组施用RO水。在剂量给药之后的第15、30、60和120分钟从眼眶收集血液样品进行葡萄糖测定。计算葡萄糖的AUC以获得葡萄糖波动的降低。

表12

*在3mg/体重的C57BL/6J小鼠中的OGTT

Claims

1.式I的化合物，或其药学可接受的盐及立体异构体，

其中：

Ar表示苯基；其可进一步在任何可用位置处被一个或多个卤素取代；

R¹选自：(CH₂)_nCONR^aR^b，(CH₂)_nCOOR^a，(CH₂)_nC(=L)R^a，氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，C_1-12卤代烷基，(CH₂)_n-(C_3-8环烷基)，COR^a，(CH₂)_n-芳基，芳基，其可在任何可用位置处被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-12烷氧基，氰基，C_1-12卤代烷基；

环；或者R¹和R²一起形成在二氮杂

环内的双键，并且R³表示基团-NR^aR^b；或者R¹和R³与R¹所连接的氮原子一起形成杂芳基环，其可另外包含1-3个N原子；形成的环可被一个或多个选自R^c或R^c’的取代基取代，并且R²表示双键；

R⁴和R⁵独立地选自：氢和C_1-12烷基；

R⁶和R⁷表示氢；

R⁸独立地选自：氢，卤素，C_1-12烷氧基；

R^a和R^b独立地选自：氢，C_1-12烷基，C_1-12卤代烷基，杂芳基，(CH₂)_n-芳基，C_3-8环烷基；烷基可以进一步被苯基取代；芳基可以进一步被C_1-12烷氧基取代；或者R^a和R^b可与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其可另外包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子；形成的环可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，氧代基团，-OH；如此形成的环可进一步与3-7元的不饱和或饱和的环稠合，所述稠合的环可被一个或多个C_1-12烷氧基取代；

R^c或R^c’独立地选自：氢，C_1-12烷基，C_1-12卤代烷基，C_1-12烷氧基，C_3-8环烷基，-COOR⁹，-(CO)NR⁹R¹⁰，芳基；

R⁹和R¹⁰独立地选自：氢，C_1-12烷基，C_1-12卤代烷基，C_3-8环烷基，或者R⁹和R¹⁰可一起形成杂环，其可包含1-3个独立地选自O、S和N的杂原子，并可被一个或多个独立地选自卤素，羟基的取代基取代：

L是O或S；

n是1、2、3或4；

r是1、2、3或4；

其中：

所述芳基选自苯基或萘基环；

所述杂环选自唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，二氢吡啶基，二氢异

唑基，二氢苯并呋喃基，氮杂双环己基，二氢茚基，哌啶基或哌嗪基；以及

所述杂芳基选自

唑基，咪唑基，吡咯基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，噻唑基，

唑基，三嗪基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基或苯并唑基。

2.由式Ia表示的权利要求1的化合物；

其中r、Ar、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义如权利要求1所述；其药学可接受的盐及立体异构体。

3.由式Ib表示的权利要求1的化合物：

其中r、Ar、R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义如权利要求1所述；其药学可接受的盐及立体异构体。

4.由式Ic表示的权利要求1的化合物：

其中环A在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^c和R^c’的定义如权利要求1所述；其药学可接受的盐及立体异构体。

5.由式Id表示的权利要求1的化合物：

其中X、Y和Z独立地选自：N和-CH；环A在任何可用位置处被一个或多个独立地选自R^c或R^c’的取代基取代；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^c和R^c’的定义如权利要求1所述；其药学可接受的盐及立体异构体。

6.由式Ie表示的权利要求1的化合物：

其中环A被R^c取代；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R^c的定义如权利要求1所述；其药学可接受的盐及立体异构体。

7.由式If表示的权利要求1的化合物：

其中环A被R^c或R^c’取代；r、Ar、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^c和R^c’的定义如权利要求1所述；其药学可接受的盐及立体异构体。

8.由式Ig表示的权利要求1的化合物：

9.由式Ih表示的权利要求1的化合物：

10.权利要求1的化合物，其中Ar选自：2,4,5-三氟苯基和2,5-二氟苯基。

11.权利要求1的化合物，其中R⁸选自：氢，氟代，氯代和甲氧基。

12.权利要求1-3任一项的化合物，其中R¹选自：氢，C_1-12烷基，C_2-12烯基，

13.权利要求4-9任一项的化合物，其中环A被一个或多个独立地选自以下的R^c和R^c’取代：氢，C_1-12烷基，-CH₂F，-CHF₂，-CF₃，C_3-8环烷基，苯基，-COOH，-COO(C_1-6烷基)，-CONH₂，

14.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵都是氢。

15.化合物，其选自：

及其药学可接受的盐。

16.化合物，其选自：

及其药学可接受的盐。

17.化合物，其选自：

及其药学可接受的盐。

18.化合物，其选自：

及其药学可接受的盐。

19.化合物，其选自：

及其药学可接受的盐。

20.制备权利要求1的式I的化合物或其药学可接受的盐及立体异构体的方法，包括以下步骤：

a)使用偶联条件、试剂和保护基，使其中PG是保护基的下式II的化合物

与下式III的化合物偶联，

b)使用脱保护试剂除去保护基(PG)；

其中r、Ar、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义如权利要求1所述。

21.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐，与一种或多种药学可接受的载体的组合。

22.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于在有需要的对象中，预防、改善和/或治疗一种或多种由DPP-IV介导的病况。

23.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于在有需要的对象中预防、改善和/或治疗糖尿病。

24.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于在有需要的对象中预防、改善和/或治疗一种或多种选自以下的疾病、病症和病况：糖尿病和代谢综合征或“综合征X”。

25.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于在有需要的对象中预防、改善和/或治疗一种或多种选自以下的炎性病况：肠激惹疾病，和炎性肠病。

26.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于在有需要的对象中预防、改善和/或治疗一种或多种包含胰岛素抵抗的病况。

27.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于在有需要的对象中预防、改善和/或治疗一种或多种选自以下的疾病、病症和病况：伤口愈合，组织缺血，白内障，青光眼，增加的心血管风险，生长激素不足，中性粒细胞减少，神经元病症，肿瘤侵入和转移，良性前列腺肥大，龈炎，骨质疏松症，精子活力/男性避孕，疼痛，粉刺，皮肤病，焦虑症，厌食症，癫痫症，男性和女性性机能障碍，重度抑郁症，帕金森病，偏头痛，骨关节炎，免疫抑制，HIV感染，血细胞生成，贫血症，类风湿性关节炎，病毒，癌和胃肠机能紊乱。

28.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体或权利要求15到18任一项的化合物或其药学可接受的盐和选自以下的其它治疗试剂在制备药物中的联合应用：抗糖尿病试剂，抗高血糖症试剂，降低血脂/降低脂类的试剂，抗肥胖试剂，抗高血压试剂，抗TNF试剂，c-AMP增高剂和食欲抑制剂。

29.权利要求22到27任一项的应用，其中所述药物经口、非肠道或局部给药。