KR20100113122A

KR20100113122A - 신규의 헤테로시클릭 화합물

Info

Publication number: KR20100113122A
Application number: KR1020107018056A
Authority: KR
Inventors: 라제쉬 제인; 산제이 트레한; 자가타란 다스; 니산 싱; 구밋 카우 난다; 시타람 쿠마르 마가디; 수디르 쿠마르 사마
Original assignee: 파나세아 바이오테크 리미티드
Priority date: 2008-01-24
Filing date: 2009-01-23
Publication date: 2010-10-20
Also published as: EA201070864A1; EP2250157B1; US20100311732A1; CA2712685A1; PE20091353A1; AP2010005364A0; CN101925586B; EP2250157A1; WO2009093269A1; AU2009207297B2; WO2009093269A9; AR070520A1; JP5640208B2; EA018612B1; BRPI0906705A2; CL2009000135A1; US8455479B2; JP2011510068A; AU2009207297A1; CN101925586A

Abstract

본 발명은 신규의 식 I의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, R 및 S 이성질체를 포함하는 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규의 식 I의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 합성을 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명은 식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 디펩티딜 펩티다아제 IV(DDP-IV)의 억제를 통해 조절 또는 정상화될 수 있는 하나 이상의 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

신규의 헤테로시클릭 화합물{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS}

본 발명은 식 I의 신규의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, R 및 S 이성질체를 포함하는 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 I의 신규의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-IV)의 억제를 통해 조절 또는 정상화할 수 있는 하나 이상의 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

2형 당뇨병은 다면적이며 이종의 대사증후군이고, 모든 당뇨병의 90-95%를 차지한다. 이 장애는 2030년까지 유행병 수준에 도달하는 조짐을 보이는 세계적 건강 관리 문제로서 급속히 부각되고 있으며; 세계적으로 당뇨병이 있는 사람들의 수는 2000년에 171백만에서 2030년까지 366백만으로 증가할 것으로 예상된다. 이 증가는 개발도상국에서 가장 현저할 것으로 예상되는데, 이 경우 당뇨병이 있는 사람들의 수가 84백만에서 228백만으로 증가할 것으로 예상된다.

2형 당뇨병의 병리생리학의 핵심 요소는 손상된 췌장 β-세포 기능을 포함하는데, 이것은 결국 혈당 상승에 대한 반응으로 인슐린 분비 감소에 기여한다. 2형 당뇨병의 초기 결함은 순환하는 인슐린 농도에 대한 반응성 감소 상태인 인슐린 저항이고, 종종 고혈당증의 개시 및 당뇨병의 임상 진단 전에 수년간 존재한다. β-세포는 인슐린 분비를 증가시킴으로써 인슐린 저항 증가를 보완하고 결국 β-세포 질량이 감소하게 된다. 결론적으로, 혈중 글루코스 수준이 비정상적으로 높은 수준에 머무르고, 결국에는 비만, 고혈압 및 이상지질혈증을 포함하는 환자에게서 심각한 건강 문제를 초래한다. 미조절 고혈당증은 신장병, 신경장애, 망막증 및 조기 죽상경화증과 같은 합병증을 더욱 초래할 수 있다.

글루코스-의존 인슐린 분비는 인크레틴, 주로 글루코스-의존 인슐린촉진 펩티드(GIP) 및 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)(7-36)에 의해 주로 촉진된다. 이들 장관 펩티드는 영양 섭취에 반응하여 위장관으로부터 방출되고 글루코스 의존 인슐린 분비의 상승작용을 통해 영양소 흡수를 촉진한다. 그것의 생리적 프로파일에 기초하여, GLP-1 (7-36)의 작용은 2형 당뇨병이 있는 피험체에서 혈중 글루코스 저하에 유용하며 따라서 당뇨병에 대한 만성 치료법으로서 강한 잠재성을 갖는다. 2형 당뇨병 환자에게 GLP-1을 주입한 연구는 공복 혈당증과 식후 혈당증 모두를 정상화하는데 효능을 나타내었다. 그러나, GLP-1 (7-36)은 생체 내 짧은 반감기를 갖는 것으로 나타났는데(약 1.5분), 이것은 디펩티딜 펩티다아제(DPP-IV)에 의해 급속한 아미노 말단(His-Ala) 퇴화를 거치기 때문이다. DPP-IV는 세린 펩티다아제의 s9b 패밀리의 구성원이다. 아데노신 데아미나아제 결합 단백질 (ADAbp) 또는 CD26라고도 하는 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP-IV)는 220-kD 호모다이머, 2형 막관통 당단백질이며, 다양한 상피, 내피 및 림프 세포 종류의 표면 상에서 광범위하게 발현된다. DPP-IV는 많은 케모카인, 신경펩티드 및 펩티드 호르몬을 포함하는 조절 펩티드의 N-말단으로부터 Xaa-Pro 디펩티드를 분열시킴으로써 다양한 생리적 과정을 조절한다.

GLP-1 (7-36)은 DPP-IV에 의해 효과적으로 GLP-1 (9-36)으로 퇴화되며, 이것은 GLP-1 (7-36)에 대하여 생리적 길항제로서 작용하고 GLP-1 (7-36)의 활성을 완전히 감소시키는 것으로 생각되었다. 순환에서 GLP-1의 짧은 반감기는 그것의 치료제로서의 용도에 주요 장애물이다. 이 GLP-1의 단점을 피하기 위해서, DPP-IV 억제는 지속되는 혈중 글루코스 저하를 유도하는 GLP-1 작용의 연장을 위한 유용한 전략을 나타낸다. 임상 증거는 특이적 DPP-IV 억제제가 2형 당뇨병에서 혈중 글루코스 수준을 저하시킨다는 것을 나타낸다. 유리하게, 인크레틴은 음식물 소비시에만 신체에 의해서 생성되고 그들의 작용은 글루코스 의존적이므로, DPP-IV 억제는 부적절한 시간, 예컨대 식사 사이에 인슐린의 수준을 증가시킬 것으로 예상되지 않으며, 저혈당 사례를 초래할 수 있다. 그러므로 DPP-IV의 억제는 저혈당증의 위험을 증가시키지 않고 인슐린을 증가시키는 것으로 예상되는데, 이것은 다른 인슐린 분비증강제의 사용과 연관된 위험한 부작용이다. 하기 나타낸 화합물은 DPP-IV 억제제이고, 이것은 진전된 사람 임상 시험에 도달하였거나 또는 규제 승인을 기다리고 있고: 식 A를 갖는 Merck의 "시타글립틴"은 최초 DPP-IV 억제제이며 이것은 명칭 "Januvia"으로 시판되었고 (Expert Opinion, 2007, 7, 557; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 533), 식 B는 Novartis의 "빌다글립틴"을 나타내고, 식 C는 Bristol Myers Squibb의 "삭사글립틴"을 나타내고, 식 D는 Syrrx'의 "알로글립틴"을 나타내고, 식 E는 Abbott의 "ABT-279"을 나타낸다.

다수의 DPP-IV 억제제가 그 기술분야에 설명되어 있다. 예컨대, PCT 공보 WO-199819998, WO-2000034241, WO-2006127530, 미국 특허 US 6,110,949, US 6,011,155, US 7,169,806 및 일본 공보 JP-2005139107는 DPP-IV 억제제로서 시아노피롤리딘을 개시한다. PCT 공보 WO-2004101514는 DPP-IV 억제 활성을 갖는 시아노플루오로피롤리딘을 개시한다. US 공보 US 20006110949, US 20006107317 및 PCT 공보 WO 199961431은 DPP-IV 억제제로서 시아노티아졸리딘을 개시한다. 아미노피페리딘 유도체가 예컨대 PCT 공보 WO-2006058064, WO-2006039325, WO-2006058064에 개시되었다. 다른 것들은 피롤리딘, 티아졸리딘, 피페라딘 또는 피리딘 유도체가 있다(예컨대 WO-2006116157, WO-2005120494, WO-03084940, WO-2006062063, WO-2005042488 참고). 또 다른 것들은 잔틴 및 퓨린 유도체이다(예컨대 PCT 공보 WO-2004018467, WO-2004018469 참고).

β-아미노산 기반 DPP-IV 억제제는 PCT 공보, 예컨대 WO-2004043940, WO-2005044195, WO-2006009886, WO-2006023750, WO2006039325, WO-2003004498, WO-2005116029, WO-2005113510, WO-2006097175, WO-2005120494, WO-2005121131, WO-2005123685, WO-2005040095 WO-2007063928, WO-2007054577, WO-2007053819, WO-2006081151, WO-2004085378 및 미국 특허 예컨대 US 7,259,160, US 7,101,871 및 US 7,208,498에 개시되어 있다.

본 발명은 지금까지 알려진 어떤 DPP-IV 억제제와 구조적으로 관련되지 않은 신규의 헤테로사이클을 사용하는 β-아미노산 기반 DPP-IV 억제제의 부류에 관한 것이다.

많은 DPP-IV 억제제가 기술분야에 설명되어 있지만, 그럼에도 불구하고 더 나은 반감기, 유리한 효능, 안정성, 선택성, 적은 독성 및/또는 더 나은 약력학 특성을 갖는 새로운 DPP-IV 억제제에 대한 요구가 아직 존재한다. 연장된 시간 동안 순환하는 GLP-1의 양을 증가시켜서 당뇨병 관련 합병증의 더 나은 조절을 유도할 수 있는 DPP-IV 억제제에 대한 요구가 존재한다. 이와 관련하여 새로운 부류의 DPP-IV 억제제가 본원에 제공된다.

발명의 개요

본 발명은 식 I의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, R 및 S 이성질체를 포함하는 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물에 관한 것이며, 여기서:

Ar은 아릴을 나타내며, 이것은 페닐일 수 있고; 이것은 또한 치환되지 않을 수도 있고 또는 임의의 이용가능한 위치에서 할로겐, CN, 히드록실, NH₂, C_1-12 알킬 또는 C_1-12 알콕시로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수도 있고;

R¹은 (CH₂)_nCONR^aR^b, (CH₂)_nCOOR^a, (CH₂)_nNR^aR^b, (CH₂)_nNR^aCOR^b, (CH₂)_nC(=L)R^a (여기서 L은 O 또는 S임), (CH₂)_nOR^a (여기서 각 메틸렌기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음), -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, 이들 각각은 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, 옥소, -OR^a, -SR^a, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR^a, SO₂NR^aR^b로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있음; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로 구성되지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택되고;

R² 및 R³은 이중 결합에 의해 디아제핀 고리에 연결되는 단일 산소 또는 황 원자를 함께 나타내거나; 또는 R¹ 및 R²는 디아제핀 고리에서 함께 이중 결합을 형성하고 R³은 -NR^aR^b기를 나타내거나; 또는 R¹ 및 R³은 R¹이 부착되는 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 추가적으로 함유할 수 있는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 형성된 고리는 R^c 또는 R^c'로부터 선택된 하나 이상의 치환체와 선택적으로 치환될 수 있고, R²는 수소 또는 이중 결합을 나타내고;

R⁴ 및 R⁵는 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, -OR^a, -SR^a, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR^a, SO₂NR^aR^b; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, -OR^a, -SR^a, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR³, SO₂NR^aR^b; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁸은 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_1-12 할로알킬, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, -OR^a, -SR^a, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR³, SO₂NR^aR^b; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;

R^a 및 R^b은 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, C_3-8 시클로알킬, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, 옥소, -CN, -OR⁹, -NO₂, -NR⁹R¹⁰, N(R⁹)(CO)R¹⁰, N(R⁹)(CO)OR¹⁰, N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰, -C(=L)R⁹ (여기서 L은 O 또는 S임), -(CO)NR⁹R¹⁰, -O(CO)R⁹, -O(CO)NR⁹R¹⁰, -COOR⁹, -SR⁹, S(O)_mR⁹, SO₂NR⁹R¹⁰; SO₃H, NHSO₂R⁹, P(O)R⁹R¹⁰로 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 R^a 및 R^b은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 추가적으로 함유할 수 있는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 형성된 고리는 수소, 할로겐, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12알콕시카르보닐, 옥소, CN, -OR⁹, -CF₃, -OCF₃ CH₂CF₃ CF₂CF₃, -NO₂, -NR⁹R¹⁰, N(R⁹)(CO)R¹⁰, N(R⁹)(CO)OR¹⁰, N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰, -C(=L)R⁹ (여기서 L은 O 또는 S임), -(CO)NR⁹R¹⁰, -O(CO)C₁-C₁₂알킬, -O(CO)NR⁹R¹⁰, -COOR⁹, -SR⁹, S(O)_mR⁹, SO₂NR⁹R¹⁰; SO₃H, -NH SO₂R⁹, -P(O)R⁹R¹⁰로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; 이렇게 형성된 고리는 3 내지 7 원 불포화 또는 포화 고리와 더욱 융합될 수 있고, 이것은 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 헤테로원자를 함유할 수 있고, 융합된 고리는 하나 이상의 치환체 R^c 또는 R^c'로 선택적으로 치환될 수 있고;

R^c 또는 R^c'는 수소, 할로겐, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알콕시, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, CN, -OR⁹, -OCF₃, -NO₂, =NOR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, N(R⁹)(CO)R¹⁰, N(R⁹)(CO)OR¹⁰, N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰, -C(=L)R⁹ (여기서 L은 O 또는 S임), -(CO)NR⁹R¹⁰, -O(CO)R⁹, -O(CO)NR⁹R¹⁰, -COOR⁹, -SR⁹, S(O)_mR⁹, SO₂NR⁹R¹⁰; SO₃H, NH SO₂ R⁹, P(O)R⁹R¹⁰로 구성되지만 이에 제한되지 않는 군에서 독립적으로 선택되고;

R⁹ 및 R¹⁰은 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실 또는 C_1-6 알콕시로 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 R⁹ 및 R¹⁰은 함께 결합하여 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것은 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;

m은 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명의 또 다른 양태는 식 I의 신규의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, R 및 S 이성질체를 포함하는 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 추가 양태는 식 I의 신규의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, R 및 S 이성질체를 포함하는 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(들)와 조합하여 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 DPP-IV의 억제를 통해 조절 또는 정상화될 수 있는 하나 이상의 상태(들)/질환(들)/장애(들)의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 식 I의 화합물의 사용이다.

본 발명의 또 다른 양태는 식 I의 화합물 또는 식 I의 화합물의 약학적 유효량을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는, DPP-IV에 의해 매개되는 질환(들)/장애(들)의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 본 발명의 식 I의 화합물 또는 식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 그것을 필요로 하는 피험체에서 DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태(들)/질환(들)/장애(들)의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I의 화합물의 사용이다.

본 발명은 또한 식 I의 화합물의 프로드러그 및 활성 대사산물을 포괄한다.

본 발명의 다른 양태는 하기 설명에서 설명될 것이며, 일부 설명으로부터 명백할 것이고, 또는 본 발명의 실시에 의해 알 수 있다.

발명의 상세한 설명

m은 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명의 한 실시형태는 식 Ia의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

r, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 Ib의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

R² 및 R³은 함께 이중 결합에 의해 디아제핀 고리에 연결되는 단일 산소를 나타내고; r, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 Ic의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

R¹ 및 R³은 R¹이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 A를 형성하며, 이것은 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; R²는 수소 또는 이중 결합을 나타내고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^c 및 R^c'는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 Id의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

R¹ 및 R³은 R¹이 부착되는 질소 원자와 함께 5-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리 A를 형성하며, 여기서 X, Y 및 Z는 N 및 -CH로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 고리 A는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; R²는 이중 결합을 나타내고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^c 및 R^c'는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 Ie의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

고리 A는 R^c에 의해 선택적으로 치환되고; R²는 이중 결합을 나타내고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R^c는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 If의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

고리 A는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고; R²는 이중 결합을 나타내고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^c 및 R^c'는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 Ig의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 Ih의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 제공하며, 여기서

본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, Ar은 미치환된 또는 플루오로, 브로모 및 C_1-12 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-5 치환체로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R⁸은 수소, 할로겐, C_1-12 알킬, C_1-12 알콕시 및 C_1-12 알콕시카르보닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 다른 실시형태에서, R⁸은 수소, 플루오로, 클로로 및 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 화합물의 다른 실시형태에서, R⁸은 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R¹은 수소, (CH₂)_nCONR^aR^b, -(CO)NR^aR^b, -(CO)R³, (CH₂)_nCOOR^a, (CH₂)_nNR^aR^b, (CH₂)_nNCOR^a, (CH₂)_nC(=L)R^a (여기서 L은 O 또는 S임), C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이들 각각은 미치환되거나, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, 옥소, -OR^a, -SR^a, -NO₂, -NR^aR^b, -N(R^a)(CO)R^b, -N(R^a)(CO)OR^b, -N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R³, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의의 이용가능한 위치에서 치환된다.

본 발명의 화합물의 다른 실시형태에서, R¹은 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐,

로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 Ic, 식 Id, 식 Ie, 식 If, 식 Ig 및 식 Ih의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 할로겐, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알콕시, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, -CN, -OR⁹, -OCF₃, -NO₂, =NOR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -N(R⁹)(CO)R¹⁰, -N(R⁹)(CO)OR¹⁰, -N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰, -C(=L)R⁹ (여기서 L은 O 또는 S임), -(CO)NR⁹R¹⁰, -O(CO)R⁹, -O(CO)NR⁹R¹⁰, -COOR⁹, -SR⁹, -S(O)_mR⁹, -SO₂NR⁹R¹⁰; -SO₃H, -NHSO₂R⁹ 및 P(O)R⁹R¹⁰로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^c 및 R^c'로 치환되며, 이때 R⁹ 및 R¹⁰은 본원에 정의된 바와 같다.

식 Ic, 식 Id, 식 Ie, 식 If, 식 Ig 및 식 Ih의 화합물의 다른 실시형태에서, 고리 A는 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_3-8 시클로알킬, 페닐, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -COOH, -CONH₂, -CH₂-OCH₃, COO_1-6알킬,

로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^c 및 R^c'로 치환되는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 실시형태에서, R⁴ 및 R⁵는 수소, 할로겐, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, -NO₂, 시클로알킬 , 아릴 , 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 미치환되거나, 임의의 이용가능한 위치에서 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 다른 실시형태에서, R⁴ 및 R⁵ 모두 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 실시형태에서, R⁶ 및 R⁷은 수소, C_1-12 알킬 및 C_1-12 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이들은 미치환되거나, 임의의 이용가능한 위치에서 할로겐, 히드록실, C_1-12 알콕시 및 아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.

본 발명의 화합물의 다른 실시형태에서, R⁶ 및 R⁷ 모두 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 상기 설명에 관하여, 하기 정의를 적용한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 탄소 원자가 1 내지 12개인 직쇄 또는 분기일 수 있다. 이들 기는 예컨대 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복실, 카르복시알킬, 아지도, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알키닐, 아실, 아실옥시, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체로 더욱 치환될 수 있다.

용어 "시클로알킬"은 정의에 의해 달리 한정하지 않는 한, 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리, 예컨대 하나 이상의 올레핀 결합을 선택적으로 함유할 수 있는 융합 또는 스피로 시스템을 갖는 3 내지 20 탄소 원자로 구성된 시클릭 알킬기를 의미한다. 이러한 시클로알킬기는, 예로서 단일 고리 구조체, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸. 시클로펜테닐. 시클로헥실, 시클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조체, 예컨대 아다만틸, 및 비시클로[2.2.1] 헵탄, 또는 아릴기가 융합되는 시클릭 알킬기, 예컨대 인단 등을 포함한다. 시클로알킬기는 예컨대 할로겐, 히드록실, 옥소, 카르복시, 카르복시알킬, 아지도, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알키닐, 아실, 아실옥시, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체로 더욱 치환될 수 있다.

용어 "알콕시"는 O-알킬기를 의미하며 여기서 알킬은 상기 정의한 것과 동일하다.

용어 "아랄킬"은 알킬 (여기서 알킬은 상기 정의한 것과 동일함) 부분을 통해 연결된 알킬-아릴을 의미하고 상기 알킬 부분은 1-6 탄소 원자를 함유하고, 아릴은 후에 본원에서 정의된다. 아랄킬기의 예는 벤질 등을 포함한다.

본원에서 용어 "아릴"은 카르보시클릭 방향족기, 예컨대 할로겐, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 아실, 아릴옥시, CF₃, COOR^d (여기서 R^d는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 수 있음), 시아노, 니트로, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 예컨대 페닐 또는 나프틸 고리 등을 의미한다. 아릴기는 선택적으로 시클로알킬기와 융합될 수 있고, 여기서 상기 시클로알킬기는 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있다.

용어 "아릴옥시"는 O-아릴기를 의미하며 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "헤테로아릴"은 달리 명시하지 않으면 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖고 할로겐, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 카르복시, 아릴, 알콕시, 아랄킬, 시아노, 니트로, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 치환체(들)에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환되는 방향족 고리 구조체 또는 비시클릭 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐, 이속사졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 등을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴"은 달리 명시하지 않으면 5 내지 10 탄소 원자를 갖는 완전히 또는 부분적으로 포화된; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 갖는 시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 시클로알킬기를 의미하고, 5-6 고리 구성원의 헤테로아릴로 선택적으로 벤조융합 또는 융합되고; 고리는 선택적으로 치환될 수 있고 여기서 치환체는 할로겐, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 카르복시, 아릴, 알콕시, 아랄킬, 시아노, 니트로, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릴기의 예는 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로이속사졸릴, 디히드로벤조푸릴, 아자비시클로헥실, 디히드로인도닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"헤테로아릴알킬"은 알킬 부분을 통해 연결된 알킬-헤테로아릴기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로알킬은 앞서 정의한 바와 같다.

"헤테로시클릴알킬"은 알킬 부분을 통해 연결된 알킬-헤테로시클릴기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴은 앞서 정의한 바와 같다.

할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도를 의미한다 .

용어 "보호기" 또는 "PG"는 변형된 형태로 보호되는 부위에서 원하지 않는 부반응을 배재하는 기를 의미한다. 용어 보호기는 달리 명시하지 않으면 기, 예컨대 히드록실, 아미노, 카르복실과 함께 사용될 수 있고, 이러한 기들의 예는 T.W. Greene, et al. "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3^rd Ed, Wiley, New York에서 발견할 수 있고, 이것은 본원에 참조로 포함된다. 유도되는 부분들/부분이 후속 반응의 조건에 안정하고 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 제거할 수 있는 한, 사용되는 카르복실 보호기, 아미노 보호기 또는 히드록실 보호기의 종은 비판적이지 않다. 안정한 히드록실 및 아미노 보호기의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, t-부틸디페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐(CBz), t-부톡시카르보닐(Boc), 9-플루오레닐에틸렌옥시카르보닐(Fmoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 카르복실 보호기의 예는 벤즈히드릴, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 2-나프틸메틸, 알릴, 2-클로로알릴, 벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 2-(트리메틸실릴)에틸, 페나실, p-메톡시벤질, 아세토닐, p-메톡시페닐, 4-피리딜메틸, t-부틸 등을 포함한다.

용어 "치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위한 피험체에 투여했을 때 이러한 질환의 치료에 작용하기 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 다른 요인들 중에서, 화합물, 질환 및 그것의 심각성, 체중, 신체적 조건 및 치료되는 피험체의 반응성에 따라 달라질 것이다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다.

본 발명의 화합물에 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 식 I의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있으며 따라서 광학 이성질을 나타낼 수 있다. 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 에피머를 포함하는 이러한 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명은 단일 이성질체(R 및/또는 S) 및 라세미체를 포함하는 혼합물로서 이러한 혼합물을 포함한다. 원한다면, 개별 거울상이성질체가 분리되도록 화합물의 라세미 혼합물을 분리할 수 있다. 분리는 그 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 행할 수 있고, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상체적으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개별 입체이성질체를 분리한다. 특히 입체화학의 출발 물질은 시중에서 이용가능하거나 본원에 설명된 방법에 의해 제조할 수 있고 그 기술분야에 잘 알려진 기술에 의해 해결된다.

식 I은 임의의 바람직한 입체화학이 없는 화합물의 구조체를 나타낸다. 식 Ia는 β 아미노산의 아미노기가 부착되는 탄소원자에서 바람직한 입체화학을 나타내고, 이들 화합물이 바람직하다.

이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그들의 크로마토그래피 분리는 적절한 변형에 의해 그 기술분야에 알려져 있는 대로 이루어질 수 있다.

식 I에 따른 특정 화합물은 토토머로서 존재할 수도 있으며 하나 이상의 이중 결합 이동에 의해 달성된 상이한 수소 부착점을 갖는다. 이들 토토머는 또한 분리하여 또는 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.

본 발명은 또한 식 I의 화합물의 기하 입체이성질체 및 그것의 혼합물을 포괄한다.

본 발명의 특히 유용한 예는 표 1 내지 5로부터 선택된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:

본 발명의 한 실시형태는 식 Ib의 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 표 1로부터 선택된다:

본 발명의 한 실시형태는 식 Ie의 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 표 2에서 선택된다:

본 발명의 실시형태는 식 If의 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 표 3으로부터 선택된다:

본 발명의 한 실시형태는 식 Ig의 화합물을 제공하며, 여기서 화합물을 표 4로부터 선택된다:

본 발명의 한 실시형태는 식 Ih의 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 표 5이다.

본 발명의 화합물은 식 II의 것과 같은 β-아미노산 중간체(여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같음) 및 식 III와 같은 헤테로시클릭 중간체(여기서 r, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)로부터 표준 커플링 조건을 사용한 다음 아민 보호 관능성의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 표준 커플링 조건의 예는 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]/HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘); HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸); BOP [(벤조트리아졸릴-1-일옥시)-트리스(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트]; NMM (N-메틸모르폴린), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서 DMF, DCM, 아세토니트릴, 톨루엔 THF 등과 같은 적합한 용매 중의 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 혼합 무수물 방법을 포함한다. 아민 보호 부분을 탈보호하는데 사용되는 시약의 예는 사용하는 보호기의 성질에 따를 것이다. 적절한 아미노 보호기의 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐 (CBz), t-부톡시카르보닐 (Boc), 9-플루오레닐에틸렌옥시카르보닐 (Fmoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아민 보호기의 제거를 위한 적절한 조건은 당업자에게 잘 알려진 것에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 아민 보호 부분을 탈보호하기 위해 사용되는 시약의 예는 산성 조건 (트리플루오로아세트산, 염산, 인산, p-톨루엔술폰산 등), 염기 조건 (피페리딘 등) 또는 수소화 조건 (차콜 또는 백금 상의 팔라듐 등)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 얻어진 화합물은 보호기의 성질 및 사용하는상응하는 탈보호 시약에 따라 자유 아민 또는 염의 형태일 수 있다. 탈보호가 염을 형성하는 경우, 상응하는 아민은 염을 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 적절한 염기로 염을 처리함으로써 용이하게 얻어질 수 있다.

식 II을 갖는 거울상체적으로 순수한 β-아미노산은 Tetrahedron, 1994, 32, 9517.; Enantioselective Synthesis of β-amino acids, Ed., Wiley- VCH, New York: 1997; Aldrichimica Acta, 1994, 27:3 및 Angew Chem Int Ed Engl. 1981, 20, 798에 설명된 방법을 사용하여 편리하게 합성할 수 있다.

특히, 3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티르산은 특허 출원 WO 2004069162 및 J. Med Chem., 2005, 48, 141에 설명된 바와 같이 합성할 수 있다.

식 III의 화합물은 식 IV의 화합물 (여기서 r, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본원에 설명된 바와 같음)로부터 표준 탈보호 시약을 사용하여 아민 보호기를 탈보호함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 얻어진 화합물은 보호기의 성질 및 사용하는 상응하는 탈보호 시약에 따라 자유 아민 또는 염의 형태일 수 있다. 아민 보호 부분을 탈보호하기 위해 사용되는 시약의 예는 산성 조건 (트리플루오로아세트산, 염산, 인산, p-톨루엔술폰산 등), 염기 조건 (피페리딘 등) 또는 수소화 조건 (차콜 또는 백금 상의 팔라듐 등)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 얻어진 화합물은 보호기의 성질 및 사용하는 상응하는 탈보호 시약에 따라 자유 아민 또는 염의 형태일 수 있다. 탈보호가 염을 형성하는 경우, 상응하는 아민은 염을 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 적절한 염기로 염을 처리함으로써 용이하게 얻어질 수 있다.

식 IV의 화합물은 당업자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조를 위한 일부 일반적인 경로가 도식 1 내지 11에 설명된다.

식 IV의 화합물은 일반적으로 식 V의 화합물로부터 합성할 수 있고, 여기서 r, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다 [Ref: Synthesis, 2005, 1881]. 식 V의 화합물의 합성을 위한 한가지 편리한 경로가 도식 1에 개설된다.

식 V의 화합물은 적절한 2-니트로벤질 브로마이드로부터 출발하여 제조할 수 있고, 이것은 DIPEA, NMM, 탄산칼슘 등과 같은 염기 및 DMF, THF, 아세토니트릴 등과 같은 용매의 존재하에서 필요한 아미노산의 에스테르와 커플링되어 식 VI의 화합물이 형성되며, 여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. 식 VI의 화합물은 그 다음 적절한 보호기를 사용하여 아민 관능성에서 보호되어 식 VII의 화합물로 된다. 식 VII의 화합물(여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)은 그 다음 염기성 조건하에서 에스테르 부분을 가수분해함으로써 식 VIII의 화합물(여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환된다. 염기성 가수분해 시약의 예는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등을 포함하며, THF/물, 디옥산/물 또는 THF/MeOH/물과 같은 적절한 용매에서 사용될 수 있다. 그 다음 식 VIII의 니트로기는 활성화 차콜 상의 팔라듐, 백금 또는 루테륨과 같은 적절한 촉매를 통한 수소화와 같은 환원제 또는 당업자에게 친숙한 FeCl₃ 또는 SnCl₂/HCl 또는 Fe/NH₄Cl 또는 NiCl₂/NaBH₄ 또는 Fe/HCl와의 반응과 같은 화학적 방법에 의해 식 IX(여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)의 상응하는 아미노 화합물로 환원될 수 있다. 그 다음 아민 및 카르복실산 관능성을 함유하는 식 IX의 화합물은 표준 커플링 조건하에서, 예컨대 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]/HOBT (1-히드록시벤조트리아졸) 또는 DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘) 또는 HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 또는 BOP [(벤조트리아졸릴-1-일옥시)-트리스(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트]를 사용하여, 또는 DMF, DCM, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 THF 등 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 NMM (N-메틸모르폴린), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민) 또는 트리에틸 아민과 같은 적절한 염기의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 혼합 무수물 방법에 의해 고리화되어 식 V의 화합물을 산출한다.

식 XVII(여기서 R⁴ 및 R³은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제조하기 위한 편리한 경로가 도식 2에 설명된다.

식 XVII의 화합물은 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조할 수 있으며, 이것은 수소화알루미늄리튬 또는 보란 메틸술피드 또는 혼합 무수물/수소화붕소나트륨과 같은 적절한 환원제를 사용하여 디에틸 에테르 또는 THF 또는 DCM 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 환원되어, 식 X의 화합물을 얻는다. 그 다음 식 X의 화합물은 벤질클로로포르메이트 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드 (Fmoc-Cl)와 같은 아민 보호 시약을 사용하여 DCM 또는 디옥산 또는 THF와 같은 적합한 용매에서 보호되어, 식 XI의 화합물이 얻어진다. 그 다음 식 XI의 화합물은 티오닐 클로라이드 또는 POCl₃ 또는 PCl₅를 사용하는 표준 염소화 조건하에서 염소화되어 식 XII의 화합물이 얻어지며, 이것은 DIPEA 또는 트리에틸아민 또는 탄산칼슘 또는 탄산 세슘 또는 탄산나트륨 등과 같은 적절한 염기를 사용하여 적절한 용매에서 적절하게 보호된 아미노산과 커플링되어 식 XIII의 화합물을 산출하고, 여기서 R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같다. 그 다음 식 XIII의 화합물은 다시 식 X의 화합물을 보호하는데 앞서 사용되 것과 상이한 보호기를 사용하여 아민 부분에서 보호되어 식 XIV의 화합물을 형성하고, 여기서 R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같고, 그 다음 이것은 염기 조건하에서 가수분해되어 식 XV의 화합물을 얻고, 여기서 R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같다. 염기 가수분해 시약의 예는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등을 포함하고, 이것은 THF/물, 디옥산/물 또는 THF/MeOH/물과 같은 적절한 용매에서 사용될 수 있다. 식 XV의 화합물은 아민 부분 중 하나에서 선택적으로 탈보호되어 식 XVI의 화합물을 산출하고, 여기서 R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같고, 그 다음 내부 고리화를 수행하여 식 XVII의 화합물을 형성한다. 아민 보호기 중 하나의 선택적 제거를 위한 적절한 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 표준 고리화 조건의 예는 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]/HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘); HATU [0-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸); BOP [(벤조트리아졸릴-1-일옥시)-tirs(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트]; DMF, DCM, 아세토니트릴, 톨루엔, THF 등 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 NMM (N-메틸모르폴린), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 혼합 무수물 방법을 포함한다.

식 XX의 화합물 (여기서 r, R⁴, R⁵, R⁸ 및 R^c는 본원에 정의된 바와 같음)은 도식 3에 설명된 바와 같이 식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 V의 화합물은 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디옥산 등 또는 그것의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서 적합한 가열 조건하에서 라웨슨 시약 또는 포스포러스 펜타술피드와 반응함으로써 식 XVIII의 화합물 (여기서 r, R⁴, R⁵, 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)로 전환된다[Ref: J. Org Chem, 1964, 29, 231]. 그 다음 식 XVIII의 화합물은 가열 조건하에서 벤젠 또는 톨루엔 또는 DMSO 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 식 XIX의 화합물 (여기서 R^c는 본원에 정의된 바와 같음)과 반응하여 식 XX의 화합물을 제공한다 [Ref: 특허 출원 WO 9620941에 보고됨].

식 XIX의 화합물은 시중에서 이용가능하거나 당업자에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조를 위한 한가지 편리한 경로가 도식 4에 설명되어 있다. 시중에서 이용가능한 tert-부틸 카르바제이트로 출발하고 이것을 적절하게 치환된 산 또는 산 염화물과 표준 커플링 조건하에서 반응시켜서 식 XXI의 화합물 (여기서 R^c는 본원에 정의된 바와 같음)을 제조할 수 있고, 그 다음 이것은 트리플루오로아세트산을 사용하여 또는 히드로클로라이드 가스 또는 p-톨루엔술폰산 등을 통과시킴으로써 산성 조건하에서 탈보호되어, 식 XIX의 화합물 또는 그들의 개별 염을 얻을 수 있다. 표준 커플링 조건의 예는 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]/HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘); HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸); BOP [(벤조트리아졸릴-1-일옥시)-tirs(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트]; DMF, DCM, 아세토니트릴, 톨루엔, THF 등 또는 그것의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 NMM (N-메틸모르폴린), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 혼합 무수물 방법을 포함한다.

식 XXIX의 화합물 (여기서 r, R^c 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)은 도식 5에 설명된 과정에 따라 제조될 수 있는데, 적절하게 치환된 2-니트로 벤질 브로마이드로부터 시작하며, 이것은 가열 조건하에서 DMF 또는 THF 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 아지드화나트륨을 사용하여 상응하는 아지드로 전환되어 식 XXII의 화합물 (여기서 r 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)을 형성할 수 있고, 이것은 그 다음 THF/물에서 트리페닐 포스핀을 사용하여 중성 환원 조건하에서 환원되어, 식 XXIII의 상응하는 아민을 형성하고, 여기서 r 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. 식 XXIII의 화합물의 아민 관능성은 벤질클로로포르메이트 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드 (Fmoc-Cl)와 같은 적합한 보호기로 DCM 또는 디옥산 또는 THF와 같은 적합한 용매에서 보호되어 식 XXIV의 화합물을 산출하였고, 여기서 r 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. 식 XXIV의 화합물의 니트로기는 그 다음 활성화 차콜 상의 팔라듐, 백금 또는 루테륨과 같은 적절한 촉매를 통한 수소화와 같은 환원제 또는 당업자에게 친숙한 FeCl₃ 또는 SnCl₂/HCl 또는 Fe/NH₄Cl 또는 NiCl₂/NaBH₄ 또는 Fe/HCl와의 반응과 같은 화학적 방법에 의해 식 XXV(여기서 r 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)의 상응하는 아미노기로 환원될 수 있다. 식 XXV의 아미노 화합물은 아질산 나트륨을 사용하여 아세트산/물의 존재하에서 디아조화 반응을 더 실시한 다음 아지드화나트륨과 반응시켜서 식 XXVI의 화합물을 산출하고, 여기서 r 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. 식 XXVI의 화합물은 그 다음 식 XXVII(여기서 R^c는 본원에 정의된 바와 같음)의 프로파길 브로마이드와 반응하여 식 XXVIII의 화합물을 형성하고, 여기서 r, R⁸ 및 R^c는 본원에 정의된 바와 같고, 이것은 가열시 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 적합한 용매 또는 그것의 혼합물에서 식 XXIX의 화합물을 형성한다. [Ref: Org.Lett., 2008, 10, 1617]. 시중에서 이용가능하지 않는 식 XXVII의 치환된 프로파길 브로마이드는 문헌에 잘 설명되어 있는 하기 과정에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다. 이러한 과정의 예는 프로파길 알콜과 적절한 할라이드의 소노로시라(Sonogoshira) 반응 후 알콜의 브로마이드로의 전환을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다[Ref: Tet Lett, 1975, 50, 4467; J. Org Chem., 1993, 58. 4716; WO 95/24400].

식 XXXI의 화합물(여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)은 도식 6에 설명된 과정에 따라 제조될 수 있는데, 식 XVIII의 화합물로 출발하여 2-아미노에탄올과의 반응시 식 XXX의 화합물을 형성하고, 여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. 그 다음 식 XXX의 화합물은 스웬(Swern) 산화 후 내부 고리화하여 식 XXXI의 화합물을 제공하고, 여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. [Ref: WO 96/20941, WO 96/23790, EP1183243].

식 XXXIII의 화합물 (여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)은 도식 7에 설명된 과정에 따라 제조될 수 있다. 식 V의 화합물 (여기서 R⁶, R⁷ = H)은 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드, DBU, 탄산칼륨 및 칼륨 tert-부톡시드와 같은 다양한 염기를 사용하여 THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서 디에틸클로로포스페이트와 반응하여 식 XXXII의 화합물을 산출하고, 여기서 r, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. 그 다음 식 XXXII의 화합물은 염기로서 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 용매로서 THF를 사용하여 에틸이소시아노아세테이트와 반응하여 식 XXXIII의 화합물을 제공한다 [Ref: J. Med. Chem., 2008, 51, 4370 및 그 안에 언급된 참고문헌].

식 XXXVI의 화합물 (여기서 r, Ar, R⁴, R⁵, R⁸, R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같음)은 도식 8에 설명된 바와 같은 과정에 따라 제조될 수 있다. 식 XXXIII의 화합물 (여기서 r, R⁴, R³ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)은 아민 관능성에서 탈보호된 다음 표준 커플링 조건하에서 식 II의 화합물과 커플링되어 식 XXXIV의 화합물을 얻고, 여기서 r, Ar, R⁴, R⁵ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같다. 표준 커플링 조건의 예는 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]/HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘); HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸); BOP [(벤조트리아졸릴-1-일옥시)-트리스(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트]; NMM (N-메틸모르폴린), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 혼합 무수물 방법을 포함한다. 식 XXXIV의 화합물은 그 다음 염기 조건하에서 적절한 염기를 사용하여 가수분해되어 식 XXXV의 화합물을 제공하였고, 여기서 r, Ar, R⁴, R³ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같고, 이것은 표준 커플링 조건하에서 적절한 아민과 더욱 커플링되어 식 XXXVI의 화합물을 형성한다. 염기성 가수분해 시약의 예는 수산화나트륨, 수산화리튬, 나트륨 메톡시드 등을 포함하며, THF/물, 디옥산/물 또는 THF/MeOH/물과 같은 적절한 용매에서 사용될 수 있다.

식 XXXVII의 화합물(여기서 r, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)은 식 V의 화합물로부터 도식 9에 설명된 과정에 따라 제조될 수 있다. 식 V의 화합물은 적절한 할라이드를 사용하여 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 적합한 염기하에서 DMF, THF 등과 같은 적합한 극성 용매 또는 그것의 혼합물에서 아미드 위치에서 N-알킬화되었다. [Ref: US 20060148790 및 J. Med. Chem, 2007, 50, 5564].

식 XXXIX의 화합물(여기서 r, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^a 및 R^b은 본원에 정의된 바와 같음)은 도식 10에 설명된 과정에 따라 제조될 수 있다. 식 XXXVII의 화합물 (여기서 R¹은 CH₂COOEt이고 r, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)은 염기 조건하에서 가수분해되어 식 XXXVIII의 화합물(여기서 r, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 는 본원에 정의된 바와 같음)을 산출할 수 있고, 이것은 표준 커플링 조건하에서 다양한 아민에 더욱 커플링되어 식 XXXIX의 화합물을 제공한다. 염기 가수분해 시약의 예는 수산화나트륨, 수산화리튬, 나트륨 메톡시드 등을 포함하며, THF/물, 디옥산/물 또는 THF/MeOH/물과 같은 적절한 용매에서 사용될 수 있다. 표준 커플링 조건의 예는 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]/HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘); HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸); BOP [(벤조트리아졸릴-1-일옥시)-트리스(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트]; NMM (N-메틸모르폴린), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서 DMF, DCM, 아세토니트릴, 톨루에, THF와 같은 적합한 용매에서 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 혼합 무수물 방법을 포함한다.

도식 11에 나타낸 바와 같이, 식 XXXIII의 화합물은 식 XXXX의 화합물(여기서 r, R⁴, R⁵, 및 R⁸은 본원에 정의된 바와 같음)로 염기 가수분해에 이어서 적절한 아민과의 커플링을 통해 대안적으로 전환되어 식 XXXXI의 화합물을 형성할 수 있고, 여기서 r, R⁴, R⁵, R⁸, R^a 및 R^b는 본원에 정의된 바와 같다. 염기 가수분해 시약의 예는 수산화나트륨, 수산화리튬, 나트륨 메톡시드 등을 포함하며, 이것은 THF/물, 디옥산/물 또는 THF/MeOH/물과 같은 적절한 용매에서 사용될 수 있다. 표준 커플링 조건의 예는 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]/HOBT (1-히드록시벤조트리아졸); DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘); HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAT (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸); BOP [(벤조트리아졸릴-1-일옥시)-트리스(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트]; NMM (N-메틸모르폴린), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), 트리에틸아민 등과 같은 적절한 염기의 존재하에서 DMF, DCM, 아세토니트릴, 톨루에, THF와 같은 적합한 용매에서 에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트를 사용하는 혼합 무수물 방법을 포함한다.

도식 1-11에 설명된 과정을 사용하여 합성되는 신규의 헤테로시클릭 중간체의 일부 대표예는 하기를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다:

본원에 사용된 바와 같이, 구조식 I의 화합물에 대한 언급은 약학적으로 허용가능한 염, 및 또한 자유 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 위한 전구체로서 사용될 때 또는 다른 합성 조작에서 약학적으로 허용가능하지 않은 염을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해한다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 말한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 또는 별도로 염기 또는 산 부가 염을 제조함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 화합물의 자유 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아디페이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 베실레이트, 부티레이트, 캠포술포네이트, 디플루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프틸술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 피크레이트, 피발레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로르아세테이트, 글루타메이트, p-톨루엔술포네이트, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 산성 화합물의 대표적인 염은 화합물의 자유 산 형태를 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 염, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연적으로 발생하는 것, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 리신, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 푸린, 트리에틸아민 등을 포함하는 치환된 아민을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜기를 함유하는 본 발명의 화합물, 메틸, 에틸 등과 같은 카르복실산의 그들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 아세테이트 등과 같은 알콜의 아실 유도체를 사용할 수 있다. 염기성 질소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 알킬 할라이드, 알킬 술페이트 등으로 4급화될 수 있다. 이러한 염은 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물 모두의 제조를 허용한다. 자유 염기 또는 자유 산 형태는 통상적으로 그들 각각의 염 형태와 극성 용매에서의 용해도와 같은 물리적 특성이 다소 다를 것이지만, 염은 본 발명의 목적을 위한 그들 각각의 자유 형태와 동등하다.

"약학적으로 허용가능한 용매화합물"은 물을 갖거나(즉 히드레이트) 또는 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 에탄올 등을 갖는 용매화합물이다.

본 발명은 또한 생체 내 투여시 활성 약리학적 물질로 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 거치는 본 발명의 화합물의 "프로드러그"를 포괄한다. 일반적으로 이러한 프로드러그는 본 발명의 화합물로 생체 내 용이하게 전환가능한 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 과정은, 예컨대 "Targeted prodrug design to optimize drug delivery", AAPS PharmaSci (2000), 2(1), E6에 설명되어 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 활성 "대사산물"을 포괄한다. 활성 대사산물은 DPP-IV 억제제가 대사시 생성되는 DPP-IV 억제제의 활성 유도체이다.

본 발명의 일부를 형성하는 일반식 I의 화합물의 다양한 "다형체"는 상이한 조건하에서 식 I의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 재결정화; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 동안 매우 빠름 내지 매우 느림 범위의 다양한 냉각 모드에 일반적으로 사용되는 상이한 용매 또는 그들의 혼합물을 사용함으로써, 화합물의 가열 또는 용융 그 다음 점진 또는 빠른 냉각은 다형체를 얻을 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광학, IR 분광학, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 또는 이러한 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 부형체 및 보조제를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 선택적으로 조합하여 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 현탁물 등과 같은 그 기술분야에 알려진 임의의 형태일 수 있고, 향료 및 감미료 등을 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제로, 또는 적합한 살균 매체에 함유하여 주사가능한 용액 또는 현탁물을 형성할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 활성 화합물을 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 용매와 조합하여 함유한다.

본 발명의 약학적 조성물은 그 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해, 예컨대 종래의 혼합, 용해, 건식 그래뉼화, 습식 그래뉼화, 드라제-형성, 분쇄, 에멀젼화, 캡슐화, 포획, 동결건조 과정 또는 스프레이 건조를 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 또는 본 발명의 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 임의의 약학적 제형의 형태로 투여될 수 있다. 약학적 제형은 활성 화합물의 성질 및 그것의 투여 경로에 의존할 것이다. 임의의 투여 경로를 사용할 수 있으며, 예컨대 경구, 구강, 폐, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 경피, 눈 (안약), 흡입, 비강, 경점막, 주입 또는 직장 투여가 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 투여된다.

실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물로 조합되는 본 발명에 따른 식 I을 갖는 신규의 화합물의 양은 예컨대 치료하는 장애, 장애의 심각성, 환자의 체중, 투약 형태, 선택한 투여 경로 및 일당 투여 수와 같은 알려진 요인에 따라 넓은 범위에 걸쳐서 변할 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물 중의 식 I의 화합물의 양은 대략 0.01 mg 내지 약 5000 mg 범위일 것이다. 실시형태에서, 식 I을 갖는 신규의 화합물을 포함하는 조성물의 일일 투약량은 단일 또는 다중 투약으로서 투여될 수 있는 그것을 필요로 하는 피험체의 체중을 기준으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위이다.

실시형태에서, 본 발명에 따른 식 I을 갖는 신규의 화합물은 특히 사실상 급성이고 치료를 완화하기 위해 짧은 기간이 필요하고 가벼운 질환(들) 또는 장애(들), 또는 식 I을 갖는 신규의 화합물 또는 그들을 포함하는 조성물에 유리하게 반응하거나 이것에 의해 경감되는 일부 만성 상태의 치료에 특히 유용하다. 식 I을 갖는 신규의 화합물을 포함하는 조성물은 각각 예방 또는 치료하기 의도되는 병리 상태에 따라서 예방적으로 또는 치료적으로 유용하다.

본 발명의 DPP-IV 억제제는 2형 당뇨병의 예방, 개선 및/또는 치료, 및 종종 2형 당뇨병을 수반하는 많은 상태의 예방, 개선 및/또는 치료에 유용하다. 2형 당뇨병과 관련되어 DPP-IV 억제제로의 치료에 의해 치료, 제어, 일부 경우 예방되는 질환, 장애 및 상태는 예컨대 고혈당증 및 대사증후군 또는 'X 증후군'을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니고, 내당능장애, 인슐린 저항, 대사성 산증 또는 케토시스, 음식 섭취 장애, 포만감 장애, 비만, 이상지질혈증 (고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준 포함), 죽상동맥경화증 및 그것의 30 후유증, 대사 장애와 관련된 고혈압을 포함한다.

다른 염증성 상태는, 예컨대 과민성 대장 질환(IBS), 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 대장 질환, 췌장염, 신경변성 질환, 망막증, 신장병, 신경장애, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군) 및 인슐린 저항이 요소인 다른 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명의 화합물은 또한 상처 치유, 조직 허혈, 백내장, 녹내장, 심혈관 위험 증가, 성장 호르몬 결핍, 호중구 감소증, 뉴런 장애, 종양 침습 및 전이, 양성 전립선 비대증 (BPH), 치은염, 골다공증, 정자 운동/남성 피임, 통증, 신경 통증, 류머티스성 통증, 골관절염 통증, 여드름, 피부 장애 (예컨대 색소침착 장애 또는 건선), 불안, 거식증, 간질, 남성 및 여성 성기능 장애, 주요 우울 장애, 파킨슨병, 골관절염, 면역 억제, HIV 감염, 조혈, 빈혈, 및 예컨대 DPP-IV의 억제에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 류마티스 관절염, 바이러스, 암 및 위장 장애를 포함하는, 다양한 대사, 신경, 항-염증 및 자가면역 장애에 의해 나타나는 다른 상태의 예방, 개선 및/또는 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태는 그것의 필요로 하는 피험체에서 DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태(들)/질환(들)/장애(들)의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I의 화합물의 사용이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 피험체에서 DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태(들)/질환(들)/장애(들)의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서 약학적으로 유효한 양의 조성물을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는, DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태(들)/질환(들)/장애(들)의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 식 I의 신규의 화합물을 포함하는 투약 형태 조성물의 사용을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 상기한 질환, 장애 및 상태를 또 다른 질환 조절 약물과 조합하여 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물 또는 다른 약물이 효용을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 이때 약물의 조합은 약물 단독 보다 더욱 안전하거나 더욱 효과적이다.

본 발명의 화합물과 조합에 적합한 다른 치료제는 상기한 장애의 치료에 유용한 공지된 치료제: 항-당뇨병제; 항-고혈당제; 고지혈증제/지질저하제; 항-비만제; 항-고혈압제, 항-TNF제 또는 c-AMP 상승제 및 식욕 억제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는데 적합한 항-당뇨병제의 예는 (a) Sitagliptin(Merck), Vildagliptin (Novartis)와 같은 다른 DPP-IV 억제제; (b) (i) 글리타존 (예컨대 피오글리타존, 로지글리타존 등) 및 다른 PPAR 리간드와 같은 PPAR γ 작용제, 페노피브릭산 유도체 (젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트)와 같은 PPAR α/γ 이중 작용제 및 PPAR α 작용제 포함, (ii) 메트포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니드, 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타아제-IB (PTP-IB) 억제제를 포함하는 인슐린 증감제; (c) 인슐린 또는 인슐린 모방체; (d) 술포닐우레아 및 다른 인슐린 분비증강제, 예컨대 톨부타미드, 글리부라이드, 글리피지드, 글리메피리드, 및 메글리티나이드, 예컨대 레파글리나이드; (e) 알파-글루코시다아제 억제제 (예컨대 아카보즈 및 미글리톨); (f) 글루카곤 수용체 길항제; (g) GLP-1, GLP-1 모방체, 예컨대 엑센딘-4 또는 아밀린 및 GLP-1 수용체 작용제; (h) GIP 및 GIP 모방체 (i) PACAP, PACAP 모방체 및 PACAP 수용체 작용제; (j) AMPK 활성화제; (k) 11β-HSD 억제제; (1) SGLT-2 억제제; (m) 글루코스-6-포스페이트, 프룩토스-1,6-비포스페이트, 글리코겐 포스포릴라아제, 아미노펩티다아제-N 또는 피루베이트 데히드로키나아제의 억제제; (n) 글루코키나아제 활성화제 (GKA)를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

식 I의 화합물을 적어도 하나 이상의 다른 항-당뇨병제(들)과 조합하여 사용하는 것은 이들 의약품 단독으로부터 가능한 것보다 더 크거나 이들 의약품에 의해 생성된 조합된 추가 항-고혈당 효과보다 더 큰 항-고혈당 결과를 제공하는 것으로 생각된다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 저질혈증/지질저하제의 예는 (a) 콜레스테롤 저하제, 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타아제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴. 및 다른 스타틴류), (ii) 격리제 (콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알콜, 니콘틴산 또는 그것의 염, (iv) 본원에 설명된 PPAR 작용제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 베타-시토스테롤 및 에제티미브, (vii) 아실 CoA 콜레스테롤 아실트랜스페라아제 억제제, 예컨대 아바시미베, 및 (viii) 항산화제, 예컨대 프롤부콜; (b) 회장 담즙산 수송체 억제제; (c) HDL 상승 화합물, 예컨대 CETP 억제제 (d) 리폭시지나아제 억제제; (e) ACAT 억제제, 예컨대 아바시미베; (f) 피브릭산 유도체; (g) MTP 억제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 항-비만 화합물의 예는 (a) 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테민, 시부트라민, 오르리스타트 등; (b) 뉴로펩티드 Y₁ 또는 Y₅ 길항제; (c) CB-1 수용체 역작용제 및 길항제; (d) β₃ 아드레날린 수용체 작용제; (e) 멜라노코르틴 수용체 길항제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 길항제; (f) 그릴렌 길항제; (g) 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 항-고혈압제의 예는 (a) 바소펩티다아제 억제제 유사 중성 엔도펩티다아제 (네프릴라이신) 억제제 및/또는 ACE 억제제 또는 이중 NEP/ACE 억제제 (에나라프릴, 리시노프릴, 카프토프릴, 퀴나프릴, 탄도라프릴); (b) 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제; (c) A-II 수용체 차단제 (로사이탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄); (d) 레닌 억제제 예컨대 알리스키렌을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 항-염증제의 예는 아스피린, 비-스테로이드 항-염증 약물, 글루코코르티코이드, 아줄피딘 및 선택적 시클로옥시제나아제-2 억제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에서 상세하게 설명되며, 이것은 예시 목적으로서만 주어지므로 본 발명의 범위를 제한하도록 구성되어서는 안된다. 모든 출발 재료는 시중에서 이용가능하거나 유기 화학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 용매는 사용 전 필요하다면 표준 방법에 의해 건조되었다 (Perrin, D. D.; Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press: Oxford, 1988). 질량 스펙트럼 (MS)은 Applied biosystem 400 Q TRAP를 사용하여 전자 분사 이온화(ESI)에 의해 얻어졌다. ¹H NMR은 Bruker 400 MHz Avance II NMR spectrometer 상에 기록되었다. 화학 이동은 내부 표준으로서 TMS에 대하여 백만분의 일(ppm)로 δ값으로서 보고된다. AU 커플링 상수(J) 값은 Hz으로 주어진다.

약어

하기 약어가 본원의 실시예 및 그 밖의 곳에서 사용된다:

실시예 1: 4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: (2-니트로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르의 제조

건조 DMF (10 mL) 중의 2-니트로벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.63 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (868 mg, 6.94 mmol)의 용액에, 질소 분위기하에서 DIPEA (2.42 mL, 13.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 수성층을 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:9 EtOAc : Pet Ether)로 정제하여 점성 오일로서 순수한 (2-니트로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (765 mg 73 %)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 224.7 (M+1)

단계 2: [tert-부톡시카르보닐-(2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 제조

건조 DCM (20 mL) 중의 (2-니트로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (760 mg, 3.39 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.11 g, 5.08 mmol)를 첨가하고 반응물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 진공에서 용매를 제거하여 미정제 화합물을 산출하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:8 EtOAc:Pet Ether)로 정제하여 순수한 [tert-부톡시카르보닐-(2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (850 mg, 77%)를 점성 오일로서 산출하였다.

ESIMS (m/z): 346.8 (M+Na), 325.1 (M+1)

단계 3: [(2-아미노-벤질)-tert-부톡시카르보닐-아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 제조.

MeOH (15 mL) 중의 tert-부톡시카르보닐-(2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (845 mg, 2.61 mmol)의 용액에, 질소 분위기하에서 10% Pd/C (84 5 mg, 10중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이동시킨 다음 수소 가스로 채우고 3시간 동안 수소 벌룬을 사용하여 수소화하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 이동시키고 질소 분위기로 한 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하고, MeOH (10 mL)로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 노란색 오일로서 [(2-아미노-벤질)-tert-부톡시카르보닐-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (660 mg, 86%)를 산출하고, 어떤 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

ESIMS (m/z): 295.4 (M+1)

단계 4: 2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

톨루엔 (30 mL) 중의 [(2-아미노-벤질)-tert-부톡시카르보닐-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (640 mg, 2.18 mmol)의 용액에, HOBT (177 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 h 동안 가열하였다. TLC에 의해 확인된 바와 같이 반응의 완료 후, 진공에서 용매를 제거하여 미정제 화합물을 산출하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 7:13 EtOAc: Pet. Ether)로 정제하여 고체로서 순수한 2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 61%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 263.3 (M+1)

단계 5: 1,3,4,5-테트라히드로- 벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

건조 DCM (10 mL) 중의 2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.14 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (3.42 mL, 3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM을 진공하에서 제거하여 고무질 고체로서 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염 (295 mg, 93 %)을 산출하였다. 미정제 화합물을 다른 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 185.3 (M+Na), 163.3 (M+1)

단계 6: [(R)-3-옥소-3-(2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

건조 DCM (10 mL) 중의 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (90 mg, 0.26 mmol)의 용액에, HOBT (47 mg, 0.34 mmol), EDC (67 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 DCM (5 mL) 중의 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 트리플루오로 아세테이트 (74 mg, 0.26 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 질소 분위기하에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 DCM (10 mL)로 추출하고 이어서 10% HCl 용액 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축시켜서 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:3 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 흰색 고체로서 [(R)-3-옥소-3-(2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 62%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 500.2 (M+Na), 478.2 (M+1)

단계 7: (R)-4-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM (5 mL) 중의 [(R)-3-옥소-3-(2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.24 mL, 3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 증발시키고 고무질 고체를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 고체화하여 고체로서 4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4] 디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염 (30 mg, 73%)을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.62-2.70 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 2H), 3.76-3.86 (two m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H)

ESIMS (m/z): 400.3 (M+Na), 378.2 (M+1)

실시예 2: (R)-4-(3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 2-아미노-4,5-디플루오로-페닐-메탄올의 제조

건조 THF (35 mL) 중의 수소화알루미늄리튬 (2.13 g, 57.76 mmol)의 용액에 0℃에서, 건조 THF (35 mL)에 용해된 2-아미노-4,5-디플루오로 벤조산 (5 g, 28.88 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 물 (2,1 mL), 10 % NaOH (2.1 mL) 및 물 (3x 2.1 mL)을 순차적으로 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 상온에서 20분 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 베드로부터 여과하고 EtOAc (2x20 mL)으로 세정하였다. 여과액을 Na₂SO₄에서 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 고체로서 미정제 화합물을 산출하였다. 미정제 화합물, (2-아미노-4,5-디플루오로-페닐)-메탄올 (4.50 g, 98%)을 다음 단계를 위해 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 158.1 (M-1)

단계 2: tert-부틸 4,5-디플루오로-2-(히드록시메틸)페닐카르바메이트의 제조

1,4-디옥산 및 물 (1:1, 50 mL) 중의 (2-아미노-4,5-디플루오로-페닐)-메탄올 (4.50 g, 28.30 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (4.7 g, 56.60 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.7 mL, 42.45 mmol)를 첨가하였다. 반응을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 바와 같이 반응 완료 후, 1,4-디옥산을 진공에서 제거하고 미정제 화합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 클럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:9 EtOAc : Pet. Ether)로 정제하여 걸죽한 겔로서 순수한 (4,5-디플루오로-2-히드록시메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.86 g, 80%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 258.3 (M-1)

단계 3: 2-(클로로메틸)-4,5-디플루오로페닐카르바메이트의 제조

건조 DCM (50 mL) 중의 (4,5-디플루오로-2-히드록시메틸-페닐)-카르바밤산 tert-부틸 에스테르 (5.86 g, 22.62 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (3.28 mL, 45.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 상온에서 2시간 동안 아르곤하에서 u반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 물 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 미정제 화합물을 DCM (3x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 미정제 (2-클로로메틸-4,5-디플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.65 g, 90%)를 산출하였으며 이것을 다음 단계를 위해 어떤 정제없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 279.3 (M+1)

단계 4: (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5 디플루오로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르의 제조

DMF (50 mL) 중의 (2-클로로메틸-4,5-디플루오로-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르) (5.65 g, 20.3 mmol)의 용액에 DIPEA (10.6 mL, 60.9 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 5분 동안 교반한 다음 DMF 중의 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 용액에 0℃에서 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 50℃에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 물 (60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 미정제 화합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 1.5:8.5 EtOAc: Pet. ether)로 산출하여 걸죽한 겔로서 순수한 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5 디플루오로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (5.37 g, 80%)를 얻었다.

ESIMS (m/z): 331.4(M+1)

단계 5: 벤질옥시 카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5-디플루오로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 제조

1,4-디옥산:물 (1:1, 50 mL) 중의 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5 디플루오로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (5.37 g, 16.28 mmol)의 용액에 0℃에서 NaHCO₃ (2.73 g, 32.56 mmol)을 첨가한 다음 벤질 클로로포르메이트 (4.09 mL. 24.42 mmol)를 첨가하였다. 반응을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 1,4-디옥산을 진공에서 제거하고 미정제 화합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하여 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1.5: 8.5 EtOAc: Pet. ether)로 정제하여 걸죽한 겔로서 순수한 [벤질옥시 카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5-디플루오로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (5.28 g, 70%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 463.4(M-1)

단계 6: 벤질옥시 카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5-디플루오로-벤질)-아미노]-아세트산의 제조

THF (30 mL) 중의 벤질옥시 카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5-디플루오로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (5.28 g, 11.39 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중의 수산화 리튬 용액 (2.87 g, 68.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 10% HCl을 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 4로 산성화하고 미정제 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 고체로서 미정제 화합물 [벤질옥시 카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5- 디플루오로-벤질)-아미노]-아세트산 (4.76 g, 93%)을 산출하였고, 이것을 다음 단계를 위한 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 448.8(M-1)

단계 7: 2-[(벤질옥시카르보닐-카르복시메틸-아미노)-메틸]-4,5-디플루오로-페닐-암모늄 트리플루오로아세테이트의 제조

건조 DCM (40 mL) 중의 {벤질옥시 카르보닐-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4,5-디플루오로-벤질)-아미노]-아세트산} (4.76 g, 10.56 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (14.35 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 아르곤하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜서 과량의 용매 및 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 나머지 용매를 진공하에서 제거하고 2-[(벤질옥시카르보닐-카르복시메틸-아미노)-메틸]-4,5-디플루오로-페닐-암모늄 트리플루오로아세테이트 (4.75 g, 97%)를 걸죽한 갈색 젤리로서 얻고 이것을 다음 단계를 위해 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 351.2 (M+ 1)

단계 8: 벤질 7,8-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트의 제조

DCM (40 mL) 중의 2-[(벤질옥시카르보닐-카르복시메틸-아미노)-메틸]-4,5-디플루오로-페닐-암모늄 트리플루오로아세테이트 (4.75 g, 10.25 mmol)의 용액에 EDC (2.55 g, 13.32mmol) 및 HOBT (1.79g, 13.32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 5분 동안 교반하고 DIPEA (5.35 mL, 30.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 상온에서 아르곤하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 물 (60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 미정제 화합물을 DCM(3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 2:8 EtOAc: Pet. ether)로 정제하여 걸죽한 겔로서 순수한 벤질 7,8-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (2.04 g, 60%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 331.2(M-1)

단계 9: 7,8-디플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4] 디아제핀-2-온의 제조

MeOH (30 mL) 중의 (7,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e] [1,4] 디아제핀-4-카르복실산 페닐 에스테르) (2.04 g, 6.15 mmol)의 용액에 10% Pd/C (200 mg, 20% w/w)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응을 상온에서 5시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc 및 MeOH로 세정하였다. 진공에서 용매를 제거하여 미정제 화합물을 산출하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 1:9 MeOH: CHCl₃)로 정제하여 회색 고체로서 순수한 7,8-디플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e] [1,4] 디아제핀-2-온을 산출하였다 (0.98 g, 80%).

ESIMS (in/z): 199.7 (M+ 1)

단계 10: (R)-tert-부틸 4-(7,8-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-일)-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카르바메이트의 제조

건조 DCM (15 mL) 중의 (R)-3-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (1.64 g, 4.92 mmol)의 용액에 EDC (1.037 g, 5.412 mmol) 및 HOBT (0.731 g, 5.412 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 5분 동안 교반하고 DIPEA (0.94 mL, 5.412 mmol)을 첨가한 다음, 7,8-디플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4] 디아제핀-2-온 (0.97 g, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 상온에서 아르곤하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고 미정제 화합물을 DCM (3x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 0.7:99.3 MeOH: CHCl₃)로 정제하여 순수한 [3-(7,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸에스테르 (0.682 g, 27%)를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.35 및 1.38 (two rotameric singlets, 9H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.44-4.62 (m, 3H), 5.38-5.43 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.98-7.21 (m, 2H), 8.11 and 8.31 (two bs, 1H)

ESIMS (m/z): 514.4 (M+1)

단계 11: (R)-4-(3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

건조 DCM (5 mL) 중의 [3-(7,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸에스테르 (0.682 g, 1.32 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.96 mL, 3mL/mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 아르곤하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜서 과량의 용매 및 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 나머지 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 화합물을 디에틸에테르 (5 mL)로 분쇄하여 흰색 고체로서 (R)-4-(3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일)-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온의 트리플루오로아세트산 염 (0.63 g, 90%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.65-2.88 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H). 4.22 (s, 1H), 4.45-4.64 (m, 3H), 7.01-7.33 (m, 4H)

ESIMS (m/z): 415.6 (M+ 1)

실시예 3: 4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 1-메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

수소화나트륨 (18 mg, 0.45 mmol, 미네랄 오일 중 60% 현탁물)을 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기하에서 헥산 (2x2 mL)으로 세정하였다. 얻어진 자유 유동 분말에, 건조 DMF (3 mL) 중의 2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이오도메탄 (0.019 mL, 0.30 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 상온으로 되게 하고 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화된 염화암모늄 용액(2 mL)을 반응 혼합물에 적하 첨가하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (2x 1O mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 점성 오일로서 1-메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 89%)를 산출하였으며, 이것을 다음 단계를 위해 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 278.3 (M+2), 277.3 (M+ 1)

단계 2: 1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조 [e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

건조 DCM (10 mL) 중의 1-메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 0.25 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.75 mL, 3mL/mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 과량의 TFA 및 DCM을 진공에서 증발시켜서 고무질 고체로서 1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조 [e] [1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 95%)을 산출하였고, 이것을 다음 커플링을 위해 그대로 사용하였다.

단계 3: 2 [3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-옥소-(R)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

건조 DCM (10 mL) 중의 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (80 mg, 0.24 mmol)의 용액에, HOBT (42 mg, 0.31 mmol), EDC (59 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.20 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 건조 DCM (5 mL) 중의 1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조 (e)[1,4]디아제핀-2-온 트리플루오로아세테이트(70 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 DCM (10 mL)로 추출하고 순차적으로 10% HCl 용액 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고 브라인으로 세정하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:7 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 점성 오일로서 2 [3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-옥소-(R)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (95 mg, 78%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 492.3 (M+1)

단계 4: 4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

건조 DCM ( 5 mL) 중의 2 [3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-옥소-(R)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.55 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 과량의 TFA 및 DCM을 진공에서 제거하여 고무질 고체를 산출하였고, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 흰색 고체로서 4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 76% )을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.72-2.89 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.53 (m, 5H) ESIMS (m/z): 415.4 (M+Na), 391.1 (M+1)

실시예 4: {4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일]-아세트산의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 1-에톡시카르보닐메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

수소화나트륨 (152.6 mg, 3.81 mmol, 미네랄 오일 중 60% 현탁물)을 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기하에서 헥산(2x2 mL)으로 세정하였다. 얻어진 자유 유동 분말에, 건조 DMF (10 mL) 중의 2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.90 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (0.21 mL, 1.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였고 반응 혼합물을 상온으로 되게 하고 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 반응 혼합물에 포화된 염화암모늄 용액(3 mL)을 적하 첨가하였다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 점성 오일로서 1-에톡시카르보닐메틸-2-옥소-1,2,3.5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (480 mg, 72%)를 산출하였으며, 이것을 다음 단계를 위해 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 349.1 (M+1)

단계 2: (2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 트리클로로아세트산 염의 제조

건조 DCM (5 mL) 중의 1-에톡시카르보닐메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (125 mg, 0.36 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.08 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM을 진공에서 증발시켜서 (2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 트리플루오로아세트산 염 (119 mg, 92 %)을 고무질 고체로서 산출하였고, 이것을 다음 단계에서 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

단계 3: {4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산 메틸 에스테르의 제조

건조 DCM (10 mL)에 용해된 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4.5-트리플루오로페닐)부탄산 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에, HOBT (53 mg, 0.39 mmol), EDC (75 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. DCM (5 mL) 중의 (2-옥소-2,3,4.5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (119 mg, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 DCM (10 mL)로 추출하고 10% HCl (10 mL) 및 중탄산나트륨의 포화 용액 (10 mL)으로 순차 세정하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 혼합물을 산출하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc:Pet Ether)로 정제하여 점성 오일로서 {4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e] [1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 메틸 에스테르 (103 mg, 61 %)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 586.1 (M+Na), 564.0 (M+1)

단계 4: {4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산의 제조

THF (2 mL) 및 물 (2 mL) 중의 {4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (40 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10% HCl 용액으로 중화시키고 pH를 1로 조정하였다. 미정제 화합물을 에틸아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 {4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산 (70 mg, 82 %)을 점성 오일로서 산출하였다.

ESIMS (m/z): 558.3 (M+Na), 536.4 (M+1), 534.3 (M-1)

단계 5: {4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산의 트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM (3 mL) 중의 {4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.33 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM을 진공에서 증발시켜서 고무질 고체를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 고체로서 {4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산의 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다(50 mg, 82 %).

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.64-2.90 (m, 2H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 2H), 4.73-4.81 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H)

ESIMS (m/z): 458.4 (M+Na), 436.3 (M+1)

실시예 5: 2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-N-시클로프로필-아세트아미드의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: [3-(1-시클로프로필카르바모일메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

이 화합물은 {4-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-아세트산과 시클로프로필아민의 커플링에 의해 HOBT, EDC, DIPEA를 사용하여 상기 언급한 과정에 따라 얻어졌다.

ESIMS (m/z): 597.5 (M+Na), 575.4 (M+1)

단계 2: 2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-N-시클로프로필-아세트아미드의 트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM (2 mL) 중의 [3-(1-시클로프로필카르바모일메틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 제거하여 고무질 고체를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일}-N-시클로프로필-아세트아미드의 트리플루오로아세트산 염 (32 mg, 78 %)을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 0.46-0.47 (m, 2H), 0.68-0.70 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.65-3.07 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.72-3.88 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.09-4.21 (m. 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.70-4.79 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 6H) ESIMS (m/z): 497.3 (M+Na), 475.1 (M+1)

실시예 6: (R)-3-아미노-1-(9-플루오로-4H-벤조[f][l,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-5(6H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: (4-플루오로-2-니트로-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르의 제조

DMF (50 mL) 중의 1-브로모에틸-4-플루오로-2-니트로벤젠 (5.00 g, 21.36 mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에서 DIPEA (11.16 mL, 64.10 mmol)을 0℃에서 적하 첨가하였다. 얻어진 용액을 5분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중의 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.48 g, 27.77 mmol)의 용액을 0℃에서 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 미정제 화합물을 EtOAc (3x200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세정하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 2:8 EtOAc: Pet. ether]로 정제하여 어두운 노란색 점성 액체로서 4-플루오로-2-니트로-벤질아미노-아세트산 메틸 에스테르를 산출하였다 (4.65 g, 90%).

ESIMS (m/z): 242.8(M+1)

단계 2: [tert-부톡시카르보닐-(4-플루오로-2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 제조

DCM (30 mL) 중의 4-플루오로-2-니트로-벤질아미노-아세트산 메틸 에스테르 (4.65 g, 19.21 mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.41 mL, 19.21 mmol)에 상온에서 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 2:8 EtOAc: Pet. ether]로 정제하여 어두운 노란색 액체로서 순수한 tert-부톡시카르보닐-(4-플루오로-2-니트로-벤질)-아미노-아세트산 메틸 에스테르를 산출하였다 (5.91 g, 90%).

ESIMS (m/z): 366.1 (M+Na), 343.2 (M+1)

단계 3: 2-(tert-부톡시카르보닐(4-플루오로-2-니트로벤질)아미노)-아세트산의 제조

THF (50 mL) 중의 미정제 [rert-부톡시카르보닐-(4-플루오로-2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (5.91g, 17.2 mmol)의 용액에 물 (17 mL)에 용해된 수산화리튬 (4.35 g , 103.6 mmol,)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 10% HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고 미정제 화합물을 MeOH 및 CHCl₃ (1:9, 3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 걸죽한 겔로서 2-(tert-부톡시카르보닐(4-플루오로-2-니트로벤질)아미노)-아세트산 (5.11 g, 90%)을 산출하였으며, 이것을 다음 단계를 위한 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 328.0 (M-1)

단계 4: 2-((2-아미노-4-플루오로벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노) 아세트산의 제조

무수 EtOH (30 mL) 중의 [tert-부톡시카르보닐-(4-플루오로-2-니트로-벤질)-아미노]-아세트산 (5.11 g, 15.50 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (1.02 g, 20% w/w)을 첨가하였다. 반응을 상온에서 5시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc (10 mL) 및 MeOH (10 mL)로 세정하였다. 용매를 진공에서 제거하여 2-((2-아미노-4-플루오로벤질) (tert-부톡시카르보닐)아미노) 아세트산 (4.64 g, 99.9%)을 산출하였으며, 이것을 어떤 다른 정제 없이 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다.

단계 5: tert-부틸 8-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H 벤조[e][1,4] 디아제핀-4(5H)-카르복실레이트의 제조

DCM (60 mL) 중의 [(2-아미노-4-플루오로-벤질) tert-부톡시카르보닐)-아미노]-아세트산 (4.64 g, 15.51 mmol)의 용액에, EDC (3.83 g, 20.17 mmol) 및 HOBT (2.72 g, 20.17 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 5분 동안 교반하고 DIPEA (8.10 mL, 46.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 상온에서 아르곤하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물에 증류수 (60 mL)를 첨가하고 미정제 화합물을 DCM (3x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였고, 이것을 EtOAc로 세정함으로써 정제하여 흰색 고체로서 순수한 tert-부틸 8-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H 벤조[e][1,4] 디아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (2.91 g, 67%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 279.5 (M-1)

단계 6: 8-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로벤조[e][1,4]디아제핀-4- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

톨루엔 (50 mL) 중의 8-플루오로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.24 g, 11.57 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (2.33 g, 5.78 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30-40분 동안 가열하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 증류수 (50 mL)를 첨가하고 미정제 화합물을 EtOAc (3x50mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:8 EtOAc: Pet. ether)로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 순수한 8-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert 부틸 에스테르 (2.36 g, 69%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 297.3 (M+ 1)

단계 7: 9-플루오로-4H, 6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

건조 벤젠 (25 mL) 중의 8-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.36 g, 7.97 mmol)의 용액에 5 mL의 건조 DMSO (1.43 g, 23.91 mmol)에 용해된 포름산 히드라지드를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 Dean-Stark 장치를 사용하여 18시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 증류수 (40 mL)를 첨가하고 미정제 화합물을 디에틸 에테르 (3x40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 1.5:8.5 아세톤 : Pet. ether]로 정제하여 흰색 고체로서 9-플루오로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다 (1.455 g, 60%).

ESIMS (m/z): 305.5 (M+ 1)

단계 8: 9-플루오로-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e] 아줄렌 트리플루오로아세테이트의 제조

건조 DCM (15 mL) 중의 9-플루오로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르, (1.45 g, 4.76 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (14.30 mL, 3 mL/mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 아르곤하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, MeOH (2x1OmL)을 첨가하고 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜서 과량의 용매 및 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 진공하에서 나머지 용매를 제거하고 9-플루오로-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e] 아줄렌 트리플루오로아세테이트 (1.50 g, 4.71 mmol, 99%)를 걸죽한 갈색 젤리로서 얻었다. 미정제 화합물을 다음 단계를 위해 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 205.2 (M+1), 자유 아민에 대하여

단계 9: [3-(9-플루오로-4H,6H-2,3,5,10b 테트라아자-벤조[e]-아줄렌-5-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산-tert-부틸 에스테르의 제조

건조 아세토니트릴 (15 mL) 중의 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (1.56 g, 4.68 mmol)의 용액에, DIPEA (2.03 mL, 11.71 mmol)를 첨가한 다음 (벤조트리아졸릴-1-일옥시)-tris(디메틸아민) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (2.27 g, 5.15 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 건조 아세토니트릴 (1OmL)에 용해된 9-플루오로-5,6-디히드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 트리플루오로아세테이트 (1.56 g, 4.91 mmol) 및 DIPEA (0.98 mL, 5.63 mmol)를 반응 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 반응을 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 용매를 진공에서 제거하고 증류수 (40 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 미정제 화합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1.2:8.8 MeOH: CHCl₃)로 정제하여 흰색 고체로서 3-(9-플루오로-4H,6H-2,3,5,10b 테트라아자-벤조[e]-아줄렌-5-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산-tert-부틸 에스테르, (2.04 g, 83.9 %)를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 1.35 and 1.37 (two rotameric singlets, 1H), 2.62-2.93 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 4.14- 4.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.44-5.46 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.49 and 8.50 (two rotameric singlets, 1H)

ESIMS (m/z): 520.5 (M+1)

단계 10: (R)-3-아미노-1-(9-플루오로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

건조 DCM (12 mL) 중의 [3-(9-플루오로-4H,6H-2,3,5,10b 테트라아자-벤조[e]-아줄렌-5-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산-tert-부틸 에스테르 (2.04 g, 3.93 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (11.79 mL, 3 mL/mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 아르곤하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 메탄올 (2x5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜서 과량의 용매 및 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 나머지 용매를 진공하에서 제거하여 흰색 고체로서 (R)-3-아미노-1-(9-플루오로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4.5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염 (1.82 g, 3.42 mmol, 87%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.62-3.15 (m, 4H), 3.87 (bs, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.52- 4.70 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 2H). 9.02-9.03 (two rotameric singlets, 1H)

ESIMS (m/z): 420.5 (M+1), 자유 아민의 질량

실시예 7: (R)-3-아미노-1-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 2-(2-히드록시-에틸아미노)-3,5-디히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

2-아미노에탄올 (3.5 mL, 10 mL/mmol)을 2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, [실시예 6, 단계 6에 설명된 바와 같이 제조됨] 반응 혼합물을 가열하여 24시간 동안 질소 분위기하에서 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 점성 오일로서 원하는 화합물을 제공하였으며(100.0 mg, 90 %), 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 328.3 (M+Na), 305.9 (M+1).

단계 2: 4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

DCM (5.0 mL) 중의 DMSO (0.05 mL, 0.82 mmol)의 용액에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.04 mL, 0.43 mmol)를 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음 DCM (1 mL) 중의 2-(2-히드록시-에틸아미노)-3,5-디히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액을 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸에틸아민 (1.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 상온으로 가온하였다. 미정제 생성물을 DCM (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2x15 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8:2 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 점성 오일로서 4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25 mg, 27 %)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 301.3 (M+1).

단계 3: [3-옥소-3-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조.

4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호하고 얻어진 염을 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산과 함께 HOBT, EDC 및 DIPEA을 사용하여 커플링하여 점성 오일로서 [3-옥소-3-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 424.1 (M+Na), 401.4 (M+1).

단계 4: 3-아미노-1-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM (3 mL) 중의 [3-옥소-3-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.18 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를진공에서 제거하여 고무질 고체를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 3-아미노-1-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다 (30 mg, 98%).

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.72-2.99 (m, 2H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 4.72-5.08 (m, 2H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.28-7.42 (m, 1H), 7.45-7.81 (m, 5H), 7.82-8.12 (m, 1H)

ESIMS (m/z): 424.1 (M+Na), 401.4 (M+1)

실시예 8: (R)-3-아미노-1-(4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: (2-아지도-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

아세트산 (2.46 mL) 중의 (2-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [2-아미노벤질아민 및 디-tert-부틸 디카르보네이트로부터 제조됨], (100 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 물 (26 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (4.3 ml) 중 아질산나트륨 (62 mg, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음 아지드화나트륨 (64 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 바와 같이 반응이 완결되었을 때, 10 N NaOH (5.0 mL)을 적하 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 미정제 화합물을 에틸아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여 (2-아지도-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (105 mg, 96 %)를 산출하였으며, 이것을 다음 단계를 위해 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 271.3 (M+Na), 249.1 (M+1).

단계 2: (2-아지도-벤질)-프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

수소화나트륨 (5.0 mg, 0.120 mmol, 미네랄 오일 중 60% 현탁물)을 헥산 (2 mL)으로 화염 건조 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기하에서 세정하였다. 얻어진 자유 유동 분말에 건조 DMF (1 mL) 중의 (2-아지도-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.08 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 프로파길 브로마이드 (0.021 mL, 0.24 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 에틸아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2x5 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 1:9 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 점성 오일로서 (2-아지도-벤질)-프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 87%)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 309.2 (M+Na), 287.4 (M+1).

단계 3: 4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

톨루엔 (3 mL)을 (2-아지도-벤질)-프로프-2-이닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.34 mmol)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. TLC에 의해 확인되는 반응이 완료되었을 때, 용매를 진공에서 제거하여 4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (92 mg, 92%)를 산출하였으며, 이것을 다음 단계에서 어떤 다른 정제 없이 그대로 사용하였다.

ESIMS (m/z): 309.4 (M+Na), 287.1 (M+1).

단계 4: [3-옥소-(4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호하고 얻어진 염을 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산과 함께 HOBt, EDC 및 DIPEA를 사용하여 커플링하였다. 원하는 화합물을 점성 오일로서 얻었다.

ESIMS (m/z): 524.9(M+Na), 502.5 (M+1).

단계 5: (R)-3-아미노-1-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM (3 mL) 중의 [3-옥소-3-(4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.18 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 바와 같이 반응이 완료되었을 때, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 제거하여 고무질 고무를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 (R)-3-아미노-1-(4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일)-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온 (30 mg, 98%)의 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.52-2.83 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H);

ESIMS (m/z): 424.4 (M+Na), 402.4 (M+1)

실시예 9: (R)-3-아미노-1-[3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 3-(4-플루오로-페닐)-프로프-2-인-1-올의 제조

4-플루오로이오도벤젠 (710.0 mg, 3.82 mmol), 비스트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드 (27.0 mg, 0.038 mmol), CuI (3.64 mg, 0.019 mmol) 및 프로파길 알콜 (214.0 mg, 3.82 mmol)의 혼합물에, 디이소프로필아민 (6.1 mL, 1.6 mL/mmol)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 에틸아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 10% HCl (20 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:8 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 점성 오일로서 3-(4-플루오로-페닐)-프로프-2-인-1-올 (366.0 mg, 64%)을 산출하였다.

단계 2: 1-(3-브로모-프로프-1-이닐)-4-플루오로-벤젠의 제조

건조 DCM (5 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-프로프-2-인-1-올 (360 mg, 2.4 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.7 mL, 3.6 mmol)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 mL, 3.6 mmol)를 적하 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 DCM (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (10 mL)로 세정하고, 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 점성 오일로서 메실화된 생성물을 산출하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 건조 THF (20 mL) 중의 얻어진 화합물 (600 mg, 21.04 mmol)에 0℃에서 고체 리튬 브로마이드 (1.8 g, 21.63 mmol)를 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고 미정제 화합물을 에틸아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:8 EtOAc: Pet. Ether)로 정제하여 점성 오일로서 1-(3-브로모-프로프-1-이닐)-4-플루오로-벤젠 (460 mg, 82.5 %)을 산출하였다.

ESIMS (m/z): 214.5 (M+2)

단계 3: 3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

수소화나트륨 (80.0 mg, 2.0 mmol, 미네랄 오일 중 60% 현탁물)을 헥산 (2 mL)으로 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기하에서 세정하였다. 얻어진 자유 유동 분말에, 건조 DMF (3 mL) 중의 (2-아지도-벤질)-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (250 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 분위기하에서 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 건조 DMF (1.5 mL) 중의 1-(3-브로모-프로프-1-이닐)-4-플루오로-벤젠 (318.0 mg, 1.50 mmol)의 용액을 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 미정제 화합물을 에틸아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2x10 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:9 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 점성 오일로서 3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 12.2 %)를 산출하였다

ESIMS (m/z): 381.6 (M+1).

단계 4: [3-[3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-S-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호하고, 얻어진 염을 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산과 함께 HOBT, EDC 및 DIPEA를 사용하여 커플링하였다. 점성 오일로서 원하는 화합물을 얻었다.

ESIMS (m/z): 619.1 (M+Na), 596.9 (M+1).

단계 5: (R)-3-아미노-1-[3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM (2 mL) 중의 [3-[3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (28.0 mg, 0.047 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.18 mL, 3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 증발시켜서 고무질 고체를 산출하였고, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 (R)-3-아미노-1-[3-(4-플루오로-페닐)-4H,6H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온 (25 mg, 87 %)의 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 2.67-2.84 (m, 4H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 4H), 7.11-7.30 (m, 4H), 7.58-7.79 (m, 5H), 7.98-8.02 (m, 1H)

ESIMS (m/z): 496.7 (M+1)

실시예 10: 5-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3,5-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르의 제조

건조 THF (300 mL) 중의 2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 38.16 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨tert-부톡시드 (6.4 g, 56.76 mmol)를 질소 분위기하에서 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 디에틸클로로포스페이트 (11 mL, 76.33 mmol)를 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 캐뉼라를 통해 건조 THF (150 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (12.86 g, 114.56 mmol)와 에틸 이소시아노아세테이트 (11.66 mL, 102.65 mmol)의 현탁물로 이동시키고, 별도의 플라스크에서 0℃에서 질소 분위기하에서 유지하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 상온으로 되게 하고 45분 동안 교반하였으며, 그 동안 반응이 TLC에 의해 확인되는 바와 같이 완료되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 10% 아세트산 용액으로 퀀칭하고, 20분 동안 교반하였다. 미정제 화합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (중성 알루미나를 사용하는 중성 알루나, 3:7 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 점성 겔을 산출하였고, 이것을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화에 의해 더욱 정제하여 흰색 고체로서 4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3,5-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 산출하였다 (4.4 g, 33%)

ESIMS (m/z): 380.6 (M+Na), 358.3 (M+1).

단계 2: 5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 제조

DCM (30 mL) 중의 4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3,5-디카르복실산 5-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (300 mg, 1.14 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.42 mL, 3 ml/mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 제거하여 고무질 고체로서 5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (295 mg, 93 %)를 산출하였으며, 이것을 다음 단계를 위한 어떤 다른 정제 없이 사용하였다.

ESIMS (m/z): 280.7 (M+Na), 258.3 (M+1).

단계 3: (R)-5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

건조 DCM (15 mL) 중의 (R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액에, HOBT (42 mg, 0.31 mmol), EDC (60 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DCM (5 mL) 중의 5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (98 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 반응을 상온에서 하룻밤 질소 분위기하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 DCM (10 mL)로 추출하고 10% HCl 용액 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 순차 세정하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:7 EtOAc:Pet.Ether)로 정제하여 점성 오일로서 (R)-5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (105 mg, 77 %)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 596.0 (M+Na), 573.9 (M+1)

단계 4: 5-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르의 트리플루오로아세트산 염의 제조

DCM (5 mL) 중의 (R)-5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.174 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.52 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 증발시켜서 고무질 고체를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 5-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (80 mg, 79%)의 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 1.39 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 2.80-3.06 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4,35 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 4.43-4.62 (m, 3H), 4.77-5.01 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.25 (s, 1H) ESIMS (m/z): 495.8 (M+Na), 473.5 (M+1)

실시예 11: 5-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: 5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산의 제조

THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에, 수산화리튬(43 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 10% HCl 용액으로 pH~4로 중화하였다. 화합물을 에틸아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 점성 겔로서 5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 (85 mg, 89 %)을 산출하였으며, 이것을 다음 단계를 위해서 다른 정제 없이 사용하였다.

ESIMS (m/z): 568.0(M+Na), 546.0(M+2)

단계 2: 5-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산의 트리플루오로아세트산 염의 제조

건조 DCM (5 mL) 중의 (R)-5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 (35 mg, 0.06 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.18 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인된 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 증발시켜서 고무질 고체를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 5-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산의 트리플루오로아세트산 염 (28 mg, 78%)을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.80-2.99 (m, 4H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.31-5.01 (m, 3H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 2H)

ESIMS (m/z): 443.8 (M-1)

실시예 12: (R)-3-아미노-1-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H,6H,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 제조

단계 1: (R)-[3-옥소-3-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조

건조 DCM (15 mL) 중의 (R)-5-[3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티릴]-5,6-디히드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-3-카르복실산 (60 mg, 0.11 mmol)의 용액에, HOBT (19 mg, 0.14 mmol), EDC (27 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 피롤리딘 (0.02 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고 반응을 상온에서 하룻밤 질소 분위기하에서 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 미정제 생성물을 DCM (15 mL)으로 추출하고 10% HCl 용액 (10 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하고 물로 세정하고 Na₂SO₄으로 건조하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 산출하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:7 to 9:1 EtOAc:Pet. Ether)로 정제하여 고체로서 (R)-[3-옥소-3-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (55 mg, 83 %)를 산출하였다.

ESIMS (m/z): 621.0 (M+Na), 599.0 (M+1)

단계 2: (R)-3-아미노-1-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온의 트리플루오로아세트산 염의 정제

DCM (5 mL) 중의 (R)-[3-옥소-3-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.24 mL, 3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인되는 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산 및 DCM를 진공에서 증발시켜 고무질 고체를 산출하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화하여 (R)-3-아미노-1-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-4H,6H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부탄-1-온 (40 mg, 86%)의 트리플루오로아세트산 염을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 1.98-2.02 (m, 4H). 2.97-3.11 (m, 4H). 3.62 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.92-4.05 (m, 3H), 4.41-4.87 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.17 (s, 1H)

ESIMS (m/z): 520.1 (M+Na), 498.6 (M+ 1)

표 6 내지 9에 열거한 화합물은 실시예 1 내지 12에 설명한 과정에 따라 기본적으로 제조되었다:

시험관내 연구

시험관내 DPP-IV 분석을 위한 프로토콜

합성 기질 글리신-프롤린-pNA로부터 p-니트로 아닐린 (pNA)의 분열 속도에 의해 DPP-IV 활성을 측정하였다. 100 μL의 분석 버퍼 (100 mM Tris, pH 7.4, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, 1% BSA) 중의 1 μg의 돼지 신장 또는 사람 재조합 DPP-IV 효소 (Sigma Aldrich, USA)를 96 웰 Cellstar 평면 마이크로티터 플레이트 (Greiner Bio-one, Germany)에 첨가함으로써 분석을 행하였다. 80 μL의 500 μM 기질 Gly-Pro-pNA를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 키네틱 모드에서 30℃에서 30분 동안 인큐베이션을 행하였다. Synergy HT Biotek Multiplate 리더를 사용하여 410 nm에서 흡광도를 측정하였다. 테스트 화합물 및 용매 조절제를 10 μL 첨가로서 첨가하였다. 분석 버퍼 중 0-2000 μM pNA를 사용하여 자유 p-니트로 아닐린 (pNA)의 표준 곡선을 발생시켰다. 또한 사람 재조합 DPP-IV 효소 (Sigma Aldrich USA)를 사용하는 Flourogenic 기질 (Gly-Pro-AMC)을 사용하여 DPP-IV 활성을 측정하였다.

IC ₅₀ 연구를 위한 테스트: DMSO에 용해된 테스트 화합물을 9-10 상이한 농도에서 용매 조절제 및 블랭크 샘플과 함께 3회 테스트하였다. 용매 조절제(테스트 화합물 첨가하지 않음)에 대하여 각 농도에서 %age 억제를 계산하였다. Graph Pad Prism 또는 Sigma Stat 소프트웨어를 사용하여 3회 실험으로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다.

생체내 연구

C57BL/6J 마우스에서 경구 글루코스 내성 테스트 (OGTT)

경구 글루코스 내성 테스트 (OGTT)는 신체의 주요 에너지원인 글루코스를 사용하는 신체의 능력을 측정한다. OGTT는 그들의 항당뇨병 활성에 효능이 있는 테스트 화합물을 선택하기 위한 1차 생체내 스크린으로서 기능한다. 화합물은 tween 80 (선택적)의 액적과 함께 0.25% CMC으로 제형화되었다. C57BL/6J 수컷 마우스 (8-9주)를 하룻밤 단식시키고 체중을 기준으로 상이한 그룹(n=6)으로 무작위로 선택하였다. 글루코스 평가를 위해 각 그룹으로부터 T_-15분에 혈액을 수집하였다. T₀에 각 그룹에 글루코스(2g/kg p.o.)의 동시 투여와 함께 화합물 또는 비히클을 투여하였다. 글루코스가 없는 대조군에 RO 물을 투여하였다. 글루코스 평가를 위한 투약 후 15, 30, 60 및 120 분에 안와정맥층으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 글루코스에 대한 AUC를 계산하여 글루코스 변동 감소를 얻었다.

* 3 mg/체중kg에서 C57BL/6J 마우스에서의 OGTT

Claims

식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 토토머 형태, R 및 S 이성질체를 포함하는 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
Ar은 아릴을 나타내며, 이것은 페닐일 수 있고; 이것은 또한 치환되지 않을 수도 있고 또는 임의의 이용가능한 위치에서 할로겐, CN, 히드록실, NH₂, C_1-12 알킬 또는 C_1-12 알콕시로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수도 있고;
R¹은 (CH₂)_nCONR^aR^b, (CH₂)_nCOOR^a, (CH₂)_nNR^aR^b, (CH₂)_nNR^aCOR^b, (CH₂)_nC(=L)R^a (여기서 L은 O 또는 S임), (CH₂)_nOR^a (여기서 각 메틸렌기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음), -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, 이들 각각은 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, 옥소, -OR^a, -SR^a, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR^a, SO₂NR^aR^b로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있음; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로 구성되지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택되고;
R² 및 R³은 함께 이중 결합에 의해 디아제핀 고리에 연결되는 단일 산소 또는 황 원자를 나타내거나; 또는 R¹ 및 R²는 함께 디아제핀 고리에서 이중 결합을 형성하고 R³은 -NR^aR^b기를 나타내거나; 또는 R¹ 및 R³은 R¹이 부착되는 질소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 추가적으로 함유할 수 있는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 형성된 고리는 R^c 또는 R^c'로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며 R²는 수소 또는 이중 결합을 나타내고;
R⁴ 및 R⁵는 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, -OR^a, -SR^a, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR^a, SO₂NR^aR^b; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁶ 및 R⁷은 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, -OR^a, -SR^a, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR³, SO₂NR^aR^b; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁸은 수소, 할로겐, CN, C_1-12 알킬, C_1-12 할로알킬, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, -OR^a, -SR^a, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -NR^aR^b, N(R^a)(CO)R^b, N(R^a)(CO)OR^b, N(R^a)(CO)NR^aR^b, -(CO)R^a, -(CO)NR^aR^b, -O(CO)R^a, -O(CO)NR^aR^b, -COOR^a, C_3-8 시클로알킬, S(O)_mR³, SO₂NR^aR^b; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 시클로알킬; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R^a 및 R^b은 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, C_3-8 시클로알킬, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, 옥소, -CN, -OR⁹, -NO₂, -NR⁹R¹⁰, N(R⁹)(CO)R¹⁰, N(R⁹)(CO)OR¹⁰, N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰, -C(=L)R⁹ (여기서 L은 O 또는 S임), -(CO)NR⁹R¹⁰, -O(CO)R⁹, -O(CO)NR⁹R¹⁰, -COOR⁹, -SR⁹, S(O)_mR⁹, SO₂NR⁹R¹⁰; SO₃H, NHSO₂R⁹, P(O)R⁹R¹⁰로 선택적으로 치환될 수 있음; 또는 R^a 및 R^b은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 추가적으로 함유할 수 있는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 형성된 고리는 수소, 할로겐, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12알콕시카르보닐, 옥소, CN, -OR⁹, -CF₃, -OCF₃ CH₂CF₃ CF₂CF₃, -NO₂, -NR⁹R¹⁰, N(R⁹)(CO)R¹⁰, N(R⁹)(CO)OR¹⁰, N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰, -C(=L)R⁹ (여기서 L은 O 또는 S임), -(CO)NR⁹R¹⁰, -O(CO)C₁-C₁₂알킬, -O(CO)NR⁹R¹⁰, -COOR⁹, -SR⁹, S(O)_mR⁹, SO₂NR⁹R¹⁰; SO₃H, NH SO₂R⁹, P(O)R⁹R¹⁰로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; 이렇게 형성된 고리는 3 내지 7 원 불포화 또는 포화 고리와 더 융합될 수 있고, 이것은 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 헤테로원자를 함유할 수 있고, 융합된 고리는 하나 이상의 치환체 R^c 또는 R^c'로 선택적으로 치환될 수 있고;
R^c 또는 R^c'는 수소, 할로겐, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_2-12 할로알키닐, C_1-12 알콕시, C_1-12 할로알콕시, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴, C_1-12 알킬카르보닐, C_1-12 알콕시카르보닐, CN, -OR⁹, -OCF₃, -NO₂, =NOR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, N(R⁹)(CO)R¹⁰, N(R⁹)(CO)OR¹⁰, N(R⁹)(CO)NR⁹R¹⁰, -C(=L)R⁹ (여기서 L은 O 또는 S임), -(CO)NR⁹R¹⁰, -O(CO)R⁹, -O(CO)NR⁹R¹⁰, -COOR⁹, -SR⁹, S(O)_mR⁹, SO₂NR⁹R¹⁰; SO₃H, NH SO₂ R⁹, P(O)R⁹R¹⁰로 구성되지만 이에 제한되지 않는 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁹ 및 R¹⁰은 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_2-12 할로알케닐, C_3-8 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (CH₂)_n-시클로알킬, (CH₂)_n-헤테로시클릴, (CH₂)_n-아릴, (CH₂)_n-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실 또는 C_1-6 알콕시로 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 R⁹ 및 R¹⁰은 함께 결합하여 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이것은 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 1 또는 2일 수 있고;
n은 1, 2, 3 또는 4일 수 있고;
r은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다.
제 1 항에 있어서, 식 Ia를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
r, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 식 Ib를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
r, Ar, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 식 Ic를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
고리 A는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; R²는 수소 또는 이중 결합을 나타내고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^c 및 R^c'는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 식 Id를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
X, Y 및 Z는 N 및 -CH로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 고리 A는 R^c 또는 R^c'로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의의 이용가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^c 및 R^c'는 제 1 항 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 식 Ie를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
고리 A는 R^c에 의해 치환되고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R^c는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 식 If를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
고리 A는 R^c 또는 R^c'에 의해 치환되고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^c 및 R^c'는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 식 Ig를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
고리 A는 R^c에 의해 치환되고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R^c는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, 식 Ih를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물.

여기서
고리 A는 R^c 또는 R^c'에 의해 치환되고; r, Ar, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^c 및 R^c'는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항에 있어서, Ar은 2,4,5-트리플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁸은 수소, 플루오로, 클로로 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_1-12 할로알킬, C_1-12 할로알콕시, C_2-12 할로알케닐, (CH₂)_n-알릴,

로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 수소, C_1-12 알킬, C_2-12 알케닐, C_2-12 알키닐, C_3-8 시클로알킬, 페닐, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -COOH, -CONH₂, -CH₂-OCH₃, COOC_1-6알킬,

로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 R^c 및 R^c'로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷는 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매화합물.
하기로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매화합물.
하기로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매화합물.
하기로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매화합물.
하기로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 용매화합물.
하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 제조방법.
a) 커플링 조건, 시약 및 보호기를 사용하여 식 II의 화합물을 식 III의 화합물과 커플링하는 단계;

(여기서 PG는 보호기이다.)

(여기서 r, Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 제 1 항에 정의된 바와 같다.)
b) 탈보호 시약을 사용하여 보호기 (PG)를 제거하는 단계.
제 1 항, 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체, 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물을 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(들)와 조합하여 포함하는 약학적 조성물.
DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 제 1 항, 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체, 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
당뇨병의 예방, 개선 및/또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 당뇨병의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 제 1 항, 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
내당능장애, 인슐린 저항, 대사성 산증 또는 케토시스, 음식 섭취 장애, 포만감 장애, 비만, 이상지질혈증 (고지혈증, 고중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준 포함), 죽상동맥경화증 및 그것의 30 후유증, 대사 장애와 관련된 고혈압을 포함하는, 고혈당증 및 대사증후군 또는 'X 증후군'으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 질환, 장애 및 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 제 1 항, 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체, 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
과민성 대장 질환(IBS), 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 대장 질환, 췌장염, 신경변성 질환, 망막증, 신장병, 신경장애, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군)으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염증성 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체, 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
인슐린 저항이 한 요소인 하나 이상의 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
상처 치유, 조직 허혈, 백내장, 녹내장, 심혈관 위험 증가, 성장 호르몬 결핍, 호중구 감소증, 뉴런 장애, 종양 침습 및 전이, 양성 전립선 비대증 (BPH), 치은염, 골다공증, 정자 운동/남성 피임, 통증, 신경 통증, 류머티스성 통증, 골관절염 통증, 여드름, 피부 장애 (예컨대 색소침착 장애 또는 건선), 불안, 거식증, 간질, 남성 및 여성 성기능 장애, 주요 우울 장애, 파킨슨병, 편두통, 골관절염, 면역 억제, HIV 감염, 조혈, 빈혈, 류마티스 관절염, 바이러스, 암 및 위장 장애로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 질환, 장애 및 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 필요로 하는 피험체에서 DPP-IV에 의해 매개되는 하나 이상의 상태의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 제 1 항, 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 사용.
다른 치료제와 조합하여 제 1 항, 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 그것의 토토머 형태, 입체이성질체, 다형체, 프로드러그, 대사산물, 염 또는 용매화합물의 사용.
제 29 항에 있어서, 의약품은 경구, 비경구 또는 국소 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
본원에 설명되고 나타낸 식 I의 화합물, 공정, 방법 및 조성물.