JP4977685B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害化合物、同化合物および同化合物を活性物質として含む医薬組成物の製造方法 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害化合物、同化合物および同化合物を活性物質として含む医薬組成物の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）に対する良好な阻害活性を有する新規構造の化合物、同化合物および同化合物を活性物質として含有する医薬組成物の製造方法に関する。
糖尿病は、人々の健康に深刻な影響を与え、そして、様々な合併症を伴う。
糖尿病には２種の主要なタイプがあり、Ｉ型糖尿病は、膵臓細胞の破壊により、インスリンの分泌能力が低下するか、または、全く無いことにより特徴付けられ、そして、ＩＩ型糖尿病は、他の原因によるインスリンの欠乏およびインスリンに対する抵抗性により特徴付けられる。ＩＩ型糖尿病の罹患率は、糖尿病の全患者の９０％またはそれ以上である。糖尿病を伴う合併症の代表的な例としては、高脂質血症、高血圧症、網膜症および腎不全が挙げられる（非特許文献１）。スルホニル尿素（膵臓細胞におけるインスリン分泌を刺激する）、ビグアニド（肝臓におけるグルコースの生成を阻害する）、α−グルコシダーゼ阻害剤（腸におけるグルコースの吸収を阻害する）などが、糖尿病治療のための薬剤として使用されていた。最近になって、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）促進剤（チアゾリジノン：インスリンの感受性を上昇させる）は、糖尿病の治療薬として注目を引いている。しかしながら、これらの薬物は、低血糖症、体重増加などの副作用がある（非特許文献２）。それ故、副作用を低下させ、特に、低血糖症および体重増加をもたらさない糖尿病治療薬開発の強い要求がある。
最近になって、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）欠損マウスが、グルカゴン様蛋白質１（ＧＬＰ−１）の活性、および、高インスリン濃度を維持し、その結果、血中グルコース濃度を低下させるので、糖尿病の治療薬としての使用の可能性を示唆した（非特許文献３）。ＧＬＰ−１は、生体内での膵臓β−細胞の分化および成長を誘導し、インスリンの生成および分泌に重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１は、ＤＰＰ−ＩＶにより非活性化されるので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は該非活性化機構を阻害することにより、インスリンの分泌を上昇させることが報告された。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、また、ラットを飽満に導き、腸での食物の消化を低下させ、体重減少をもたらすので、肥満症の治療薬として開発中である。更に、多くの研究者は、また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、動物実験において、血中のグルコースおよび脂質の濃度を制御することを示した（非特許文献４）。この観点より、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、糖尿病治療のための可能性のある有用な薬剤であると考えることができる。
現在までのところ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤開発のための多くの研究は、ピロリジン環にシアノ基が結合した物質に焦点を当てている。例えば、特許文献１は、以下の式：
Figure 0004977685
 （式中、Ｒはアダマンチル基であり、ｎは０〜３である）
で表されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
別の阻害剤は、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている。それらの内、特許文献２は、以下の式：
Figure 0004977685
 （式中、Ａｒは、無置換または置換フェニル基であり；Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素またはアルキル基であり；Ｕ、ＶおよびＷは、窒素、酸素、或いは置換窒素または炭素である）
で表されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
特許文献３は、次式：
Figure 0004977685
 （式中、Ａｒは、無置換または置換フェニル基であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル基であり；Ｔは窒素または置換炭素である）
で表されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
特許文献４は、次式：
Figure 0004977685
 （式中、Ａｒは、無置換または置換フェニル基であり；Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、水素またはアルキル基であり；Ｑは、窒素または置換炭素である）
で表されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。
ＷＯ第００／０３４２４１号 ＷＯ第０４／０６４７７８号 ＷＯ第０３／００４４９８号 ＷＯ第０３／０８２８１７号 ＷＯ第０４／０６９１６２号 ＷＯ第０４／００７４６８号 ＷＯ第０３／０９３２３１号 Ｐａｕｌ Ｚｉｍｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，７８２ Ｄａｖｉｄ Ｅ． Ｍｏｌｌｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４，８２１ Ｍａｒｇｕｅｔ Ｄ． ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ，（２０００） ９７，６８７４−６８７９ Ｐｏｓｐｉｓｌｉｋ Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（２００２） ５１，９４３−９５０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２（１８），３５５７−３５７１ Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．２００３，１２３（２），２６７−２７２ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００，１２，１７３８−１７４８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８３，３９（１９），３１９７−３１９９ ＪＭＣ ２００５，４８，ｐ１４１−１５１ Ｔａｎａｋａ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９４） ９１，３０８２−３０８６
これらのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は本発明と同様、分子構造中にアミド結合を有する。しかし、上式のこれらの阻害剤におけるＡｒは、本発明の飽和または不飽和の５員環または６員環ヘテロ環状置換基とは全く異なる。その上、上記阻害剤のフェニル基の位置にラクタム環を有する本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、従来技術では開示されていない。
本発明の発明者は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の効果を示す化合物を開発するため広範な研究と多くの実験を行っているが、任意に置換されたラクタム環構造を有する化合物が、ＤＰＰ−ＩＶに対する優れた阻害活性を示すことを見出した。本発明はこの発見を基礎として達成された。
それ故、本発明の目的は、ＤＰＰ−ＩＶに対する良好な阻害活性を有する任意に置換されたラクタム環構造の新規化合物を提供することである。
その様な化合物の製造方法を提供することも、本発明の更なる目的である。
本発明の別の目的は、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害するため、活性物質としてこれらの化合物を薬学的に効果のある量含む医薬組成品を提供すること、そしてまた、本発明の化合物の使用により、ＤＰＰ−ＩＶの不適当な活性により生じた疾病を治療し、または、予防するための方法を提供することである。
本発明の他の目的および利点は、次に示す詳細な説明により、当業者には明白となるであろう。
本発明によれば、下記式（１）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Figure 0004977685
 （式中、
（Ａ）Ａは、下記式（２）〜（７）：
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ１は水素或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは炭素または窒素である）
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ２は水素或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
Figure 0004977685
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ３は水素、或いは置換または無置換のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ’３は水素またはＣＦ３である）
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル或いは下記式（６ａ）および（６ｂ）：
Figure 0004977685
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは、酸素、硫黄またはスルホンである）
で表される置換基よりなる群から選択される基である）
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ６は、ハロゲン或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
で表される置換基よりなる群から選択され；
（Ｂ）Ｂは、下記式（８）〜（１１）：
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｙは、酸素、硫黄またはＳＯ２である）
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｚは、−ＣＨ−または酸素であり、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ１４は存在しない）
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ１７は、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
で表される置換基よりなる群から選択される）
Ｃ１−Ｃ４アルキルが、上式で定義した様に置換される場合、アルキルがハロゲンで置換されるのが好ましく、そして、より好ましくは、アルキルがフッ素で置換されることである。
好ましい実施態様において、式（５）におけるＲ３は、下記（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）水素
（ｉｉ）置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル
（ｉｉｉ）式−ＣＨ２−Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、無置換或いはハロゲンまたはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または無置換或いはハロゲンまたはヒドロキシで置換されたフェニルである）で表される置換基
（ｉｖ）置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル
（ｖ）下記式で表される置換基
Figure 0004977685
 （式中、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
（ｖｉ）無置換或いはハロゲンまたはヒドロキシで置換された５員環または６員環のヘテロアリール
よりなる群から選択される置換基である。
上記の実施態様において、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキルは、置換された形体であり、それらは、好ましくは、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたシクロアルキルおよびアルキルである。
上記で定義したヘテロアリールの好ましい実例としては、２−フラン、３−フラン、２−チオフェン、３−チオフェン、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、２−ピロール、３−ピロールなどが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明に基づく化合物にはその異性体を含み、そして、好ましい異性体は、ＮＨ２に隣接する炭素がキラル中心である式（１ａ）：
Figure 0004977685
 （式中、ＡおよびＢは、式（１）と同一である）
の化合物である。
本発明の化合物は、薬学的に許容された酸により、酸付加体を形成することができる。本明細書で使用される薬学的に許容される塩としては、無機塩、有機塩、アミノ酸塩などが挙げられ、より具体的には、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸との塩；酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は水和物または溶媒和物の形体でも存在することができる。
特に好ましい態様において、本発明に基づく式（１）の化合物は以下に定義するものである。
３−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン
３−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−ピロリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−フルオロ−ピロリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−フルオロ−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］− ５Ｒ−メチル−ピペリジン−２−オン
３−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オン
４−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−６−メチル−モルホリン−３−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブチル］−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブチル］−４−メチル−ピロリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ブチル］−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ブチル］−ピペリジン−２−オン
１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５Ｒ−メチル−１−ピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−１−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−１−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−１−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル１）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−６−メチルモルホリン−３−オン
１−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
（６Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
（５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２．４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルチオモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルチオモルホリン−３−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルオキソピロリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルピロリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルオキソピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
本発明はまた、式（１）の化合物の製造方法に関する。
その様な製造方法の第一の実例として、式（１）の化合物は、下記式（１２）の化合物を式（１３）の化合物と反応させる工程およびアミン保護基Ｐ１を除去する工程を含む方法により製造できる。
Figure 0004977685
 Ｒ２１ＮＨ２Ｇ１ （１３）
（式中、Ｒ２１は、下記式（１３ａ）〜（１３ｄ）：
Figure 0004977685
Figure 0004977685
Figure 0004977685
Figure 0004977685
 （式中、
Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、上記で定義したものと同一であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｐ１は、アミン保護基であり；
Ｇは、存在しないか、または塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸である）
で表される置換基よりなる群から選択される）
上記の反応は、ジクロロエタンまたは環状エーテル（例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の様な有機溶媒の存在下、−１０〜４０℃の温度で行うことができる。反応生成物を単離し、クロマトグラフィーの様な通常の方法により反応物質から精製することが可能である。
上記の式（１２）の化合物は、以下の反応スキーム１：
［反応スキーム１］
Figure 0004977685
 （式中、
ａは、ＣｌＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨであり；
ｂは、ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦであり；
ｃは、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ベンジルエステル）またはＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（メチルまたはエチルエステル）であり；
ｄは、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＡＨであり；
ｅは、ＴＢＡＦ、ＴＨＦであり；
ｆは、Ｓｗｅｒｎ［Ｏ］またはＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ［Ｏ］であり；
ＡおよびＰ１は、上記で定義したものと同一であり；
Ｐ２は、ベンジル、メチルまたはエチルである）
に基づき上手く製造できる。
より具体的には、上記式（１４）のカルボン酸を、エステル、無水物に転換させ、それを、ＮａＢＨ４を用いてメタノール溶媒の存在下で還元し、第一級アルコールを得る。得られた第一級アルコールは、ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され、その後、ベンジルエステル形体の場合は、加水分解反応を、白金錯体および水素を用いて行い、そして、メチルまたはエチルエステル形体の場合、加水分解反応は水酸化リチウムを用いて行い、それにより、カルボン酸を得る。ここにおいて、所望のアミン基を、ＥＤＣおよびＨＯＢＴを用いたカップリング反応により転換させ、その後、ＴＢＳ基を除去し、次いで、ＳｗｅｒｎまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化を行い、式（１２）のアルデヒドを得る。アミン保護基がＢｏｃである場合、それはＴＦＡまたはＨＣｌを用いて除去でき、そして、アミン保護基がＣｂｚである場合、それは、Ｈ２／Ｐｄ／ＣまたはＴＭＳＩを用いて除去し、アミン保護基がＦｍｏｃである場合、Ｅｔ２ＮＨを用いて除去できる。
式（１２）におけるアミン「Ａ」は、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに記述した方法で製造可能であり、または、工業的に入手可能なアミンも使用できる。
他方、式１２の化合物は、式１４の化合物から、公知の方法を参照して製造可能である（例えば、非特許文献５；特許文献５など）。
その様な製造方法の第二の実例として、式（１）の化合物は、上記の式（１３）の化合物を下記式（１５）の化合物と反応させる工程、酸保護基Ｐ３を除去する工程、および反応生成物を式ＡＨ（Ａは式１の場合と同一である）の化合物と反応させ、次いでアミン保護基を除去する工程を含む方法により製造できる。
Figure 0004977685
 （式中、
Ｐ１は、上記で定義したものと同一であり；
Ｐ３は、ベンジルまたはｔ−ブチルである）
例えば、上記の方法は、下記反応スキーム２により行うことができる。
［反応スキーム２］
Figure 0004977685
 （式中、
ａ）は、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、Ｒ２１ＮＨ２Ｇ１およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり；
ｂ）は、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ベンジルエステル）またはＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｔ−ブチルエステル、Ｐ＝Ｂｏｃ）およびＢｏｃ２Ｏであり；
ｃ）は、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＡＨであり；
ｄ）は、ＨＣｌ／ジオキサンであり；
ＡおよびＢは、上記で定義した通りであり；
Ｐ１は、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍｏｃなどのアミン保護基であり；
Ｐ２は、ベンジルまたはｔ−ブチルであり；
Ｇは、存在しないか、または塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸である）
式１６の化合物の製造方法は公知である（例、非特許文献５）。
反応ａ）は、ジクロロメタンまたは環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の様な有機溶媒の存在下で、−１０℃〜４０℃の温度において、式（１５）の化合物を、好ましくは０．７〜１．５当量の第一級アミン（式（１３）の化合物）と反応させることにより行う。ここにおいて、更に、環状化反応を、式（１６）を合成するため、上記と同一条件下で行い、そして、式（１６）の化合物を、反応ｂ）を経由して、式（１７）のカルボン酸に転換する。
保護基Ｐ２がベンジルの場合、Ｐ２は、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃの条件で除去され、カルボン酸を合成する。Ｐ２が、ｔ−ブチルであり、Ｐ１がＢｏｃの場合、これらの保護基は、ジクロロメタン／ＴＦＡを用いて一緒に除去し、アミン基を再びＢｏｃで保護し、カルボン酸を製造する。この様にして製造したカルボン酸およびアミンＡＨを用いて、式１８の化合物は、公知の反応ｃ）により得られる。
アミン保護基Ｐ１がＢｏｃである場合、式１ａの化合物は、反応ｄ）により得られる。Ｐ１がＣｂｚである場合、Ｐ１は、Ｈ２／Ｐｄ／ＣまたはＴＭＳＩを用いて除去され、Ｐ１が、Ｆｍｏｃである場合、Ｐ１は、Ｅｔ２ＮＨを用いて除去され、これらにより、式１ａの化合物が得られる。
反応ｃ）におけるアミンＡＨは、特許文献２、特許文献６などに記載された方法により製造でき、または、工業的に入手可能なアミンを用いることもできる。
反応ｃ）におけるアミンのなかで、以下で定義するアミンは、例えば、下記反応スキーム３により合成することができる。
［反応スキーム３］
Figure 0004977685
 （式中、
ａは、ＬＨＭＤＳ、ＣＦ３ＣＯ２Ｅｔ、ＤＭＥであり；
ｂは、
（１）Ｒ２１Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ２）で、ＥｔＯＨまたはｉＰｒＯＨによる還流、
（２）Ｒ２１Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ２）ＨＣｌで、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨまたはｉＰｒＯＨによる還流、
（３）Ｒ２１Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ２）、触媒量ＢＦ３ＯＥｔ２、ｉＰｒＯＨによる還流、または
（４）Ｒ２１Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ２）で、ピリジンによる還流
であり；
ｃは、ＨＣｌ／ジオキサまたはＨＣｌ／酢酸エチルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキルまたはアリールである）
より具体的には、式（２０）の化合物は、式（１９）の化合物からＬＨＭＤＳを用いてエノラートを製造し、そしてその後、トリフルオロ酢酸をそれに加えることにより製造可能である（参照：非特許文献６）。式（２０）の化合物からピリミジン環を有する式（２１）の化合物を製造する方法は種々あり、その内、触媒としてＢＦ３ＯＥｔ２を用いる方法（非特許文献７）、および、溶媒としてピリジンを用いる方法（非特許文献８）は、良好な収率を得るためには，好ましい方法である。この様にして製造した式（２１）の化合物を用いて、式（２２）の所望の化合物を得ることができる。
その様な製造方法の第三の実例として、式（１）の化合物は、上記の式（１５）の化合物を下記式（２３）の化合物と反応させる工程を含む方法により製造することがでる。
Figure 0004977685
 （式中、
Ｇ２は、存在しないか、または酸、好ましくは、塩酸、硫酸、または、トリフルオロ酢酸であり；
Ｒ２６は水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
式（１５）の化合物を式（２３）の化合物と反応させる場合、環化反応はＢ部分を生成するためＣＯＣｌ２を用いた、第二の方法における式（１３）の化合物と同一手法で製造した化合物で起こり、そして、次の反応が式（１）の化合物を合成するため第二の方法と同一手法で行われる。式（１５）の化合物および式（１２）の化合物の反応から、Ｚが式（１０）においてＯである式（１）の化合物が製造できる。
出発物質の化合物は、それらを製造する方法が特に本発明において記載されている場合を除いて、公知の化合物であり、または、それらは公知の方法またはそれと類似の方法により、公知の化合物から合成することができる。
式（１）の化合物は、反応生成物から、再結晶化、イオン電気泳動法、シリカゲルクロマトグラフィー、イオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの通常の方法により、単離し、精製することができる。
上記で記載した様に、本発明に基づく化合物、それを製造するための出発物質および中間物質は種々の方法により合成することができ、それは、式（１）の化合物の製造と関連して本発明の範囲内に含まれると解釈すべきである。
また本発明は、式（１）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的許容可能な担体を含む、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するための医薬組成物を提供する。
式（１）の化合物は、意図された用途に基づく種々の薬学的投与形態で投与することができる。本発明に基づく医薬組成物の製造において、活性物質、より具体的には、式（１）の化合物は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体と混合することができ、それは、製造するための投与形態に依存して選択することができる。例えば、本発明に基づく医薬組成品は、注射または経口投与に好適な投与形態で処方することができる。
式（１）の化合物は、公知の薬学的に許容可能な担体および付形剤を用いて、通常の手法により処方することができ、そして、一回の投与形態で、または、多回投与容器で提供することができる。処方品は溶液、懸濁液、または、油性または水性の基剤中での乳化液などの形態を取ることができ、そして、通常の分散剤、懸濁剤または安定剤を含んでも良い。一方、活性成分は、無菌の発熱源フリーの水で再処方するため、使用前は粉末の形態であっても良い。式（１）の化合物は、また、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の座薬基剤を含む座薬として処方することもできる。経口投与のための固体投薬形体としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。錠剤およびピルはコートされているのが好ましい。経口投与のための固体投薬形体は、活性物質として式（１）の化合物を、スクロース、ラクトース、澱粉などの非活性の希釈剤、および、崩壊剤または結合剤などを含む、例えば、ステアリン酸マグネシウムの様な可塑剤などの担体と混合することによって得られる。
必要ならば、式（１）の化合物および本発明に基づく同化合物を含む組成物は、他の医薬物質、例えば、他の糖尿病治療薬と組み合わせて投与することもできる。
処方品が、一回の投薬形体で与えられる場合、活性物質としての式（１）の化合物は、好ましくは、１回の投与当り、約０．１ｍｇ〜１５００ｍｇの量を含むことができる。式（１）の化合物の投与量は、被験者の体重および年齢、苦痛の性質および厳しさ、並びに、処方医師の判断に依存するであろう。成人の投与にたいしては、必要投与量は、投与頻度および強度に依存するが、１日当り約１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲となるであろう。成人に対する筋肉または静脈注射に対しては、１日当りの全投薬量は、約５ｍｇ〜３００ｍｇで十分であろう。１日当りの投薬量がこれより多くなる患者もある。
更に、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶの不適切な活性に関与した疾病の治療または予防のための医薬品製造のため、請求項１で定義された通りの式（１）の化合物の使用を提供する。
ＤＰＰ−ＩＶの不適当な濃度が原因となる疾病の代表的な実例としては、上記で記載した糖尿病、肥満症などが挙げられるが、それらに限定されない。糖尿病の内では、本発明はＩＩ型糖尿病の治療および予防に好ましい。
本発明は、次の製造例および実施例により、より詳細に説明されるであろう。しかしながら、本発明はこれらの特定の製造例および実施例に限定されず、当業者により認識されている本発明に係わる種々の変形法があることを理解するべきであろう。
製造例１：３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸エチルエステル・塩酸塩の合成
（１）４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステルの合成
４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（１．６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を混合した。その混合物を０℃に冷却し、その後、室温で３時間撹拌し、次いでアセト酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸留で除去し、標題の化合物（１．１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を収率８１％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２１〜４．５９（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６７〜３．６４（１Ｈ，ｍ），２．８２〜２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６３〜２．５７（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１７６（Ｍ＋＋１）。
（２）Ｎ−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４，４，４−トリフルオロ−酪酸エチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、４，４，４−トリフルオロ−３−ニトロメチル−酪酸エチルエステル（１．１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、その後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．８５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応を１０％パラジウム／炭素（１８０ｍｇ）を用い、大気圧下で１５時間行った。反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を取り除き、その後更なる精製をせず、標題の化合物（１．５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４８（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８９〜３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．７６〜２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２６２（Ｍ＋＋１）。
（３）３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４，４，４−トリフルオロ−酪酸エチルエステルの合成
上記の工程（２）で得られた、Ｎ−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４，４，４−トリフルオロ−酪酸エチルエステル（７６０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中に溶解し、その後、酢酸ナトリウム（２．４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をそれに加え、次いで、２０％の三塩化チタン水溶液（４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴下しながら加えた。２０分後、アセト酢酸エチル（３００ｍＬ）を反応溶液に加え、反応溶液を水で洗浄し、その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を収率９２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７０（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４〜３．５３（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０５〜２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２４６（Ｍ＋＋１）。
（４）３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸エチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（３）で得られた、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４，４，４−トリフルオロ−酪酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を塩酸ガスで飽和させた酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、その後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を収率８６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．５０〜３．２０（３Ｈ，ｍ），２．９７〜２．６４（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１８２（Ｍ＋＋１）。
製造例２：４−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（Ｉ）３−メチル−４−ニトロ−酪酸メチルエステルの合成
ｔｒａｎｓ−２−ブテン酸メチルエステル（３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン（０．６９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（９．１４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を混合した。その混合物を室温で２４日間撹拌した。アセト酢酸エチル（１００ｍＬ）を溶液に加え、反応溶液を水で洗浄し、その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５．７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１２Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１２Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．８４〜２．７４（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１６Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１６２（Ｍ＋＋１）。
（２）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、３−メチル−４−ニトロ−酪酸メチルエステル（４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、その後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）をそれに加えた。１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を用い、圧力５０ｐｓｉ下で、９時間反応させた。反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（１．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を収率６２％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３４８（Ｍ＋＋１）。
（３）Ｎ−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、次いで、重炭酸ナトリウム（２５０）を加え、そして、８０℃で９時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を溶液に加え、反応溶液を水で洗浄し、その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），２．５１〜２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１６Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋＋１）。
（４）４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸メチルエステルの合成
上記工程（３）で得られた、Ｎ−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（３３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（３）と同一手法を用い、標題の化合物（２１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を収率４７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．３８〜２．３３（１Ｈ，ｍ），２．２０〜２．０５（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）２３２（Ｍ＋＋１）。
（５）４−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（４）で得られた、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法を用い、標題の化合物（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を収率８３％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．１０〜２．９９（２Ｈ，ｍ），２．７７〜２．３５（３Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）１６８（Ｍ＋＋１）。
製造例３：４−アミノ−２−フルオロ−酪酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
２−ピロリジノン（１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、その後、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応溶液を室温で８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を溶液に加え、反応溶液を水で洗浄し、その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１，２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７６−３．７３（２Ｈ，ｍ），２．５３〜２．４９（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１８６（Ｍ＋＋１）。
（２）３−フルオロ−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、次いで、１時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５６１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、そして、その後、温度を徐々に、２時間かけて−３０℃に上げた。アセト酢酸エチル（１００ｍＬ）を溶液に加え、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を収率１８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１６〜５．１２（０．５Ｈ，ｍ），５．０１〜４．９４（０．５Ｈ，ｍ），３．９１〜３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６４〜３．５７（１Ｈ，ｍ），２．５Ｏ〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２５〜２．１３（１Ｈ，ｍ），１．５４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２０４（Ｍ＋＋１）。
（３）４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−酪酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、３−フルオロ−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、その後、ナトリウムメトキシド（３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃でそれに加えた。１時間後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を溶液に加え、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を収率１８％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２３６（Ｍ＋＋１）。
（４）４−アミノ−２−フルオロ−酪酸メチルエステル塩酸塩の合成
上記工程（３）で得られた、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−酪酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法を用い、標題の化合物（１７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を収率４７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．２４−５．２０（０．５Ｈ，ｍ），５．１５〜４．９５（０．５Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．２１〜３．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０〜２．１０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１７２（Ｍ＋＋１）。
製造例４：５−アミノ−２−フルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
２−ピペリジノン（１ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例３（１）と同一手法を用い、標題の化合物（１．１７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を収率８８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．５２〜２．４９（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２００（Ｍ＋＋１）。
（２）３−フルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例３（２）と同一手法を用い、標題の化合物（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を収率４８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０３〜４．７５（１Ｈ，ｍ），３．７５〜３．５５（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．５４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２１８（Ｍ＋＋１）。
（３）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−ペンタン酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、３−フルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例３（３）と同一手法を用い、標題の化合物（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を収率３０％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０２〜４．８７（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）２５０（Ｍ＋＋１）。
（４）５−アミノ−２−フルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（３）で得られた、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−ペンタン酸メチルエステル（５６ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法を用い、標題の化合物（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１５〜４．９５（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．００〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０〜１．７３（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１８６（Ｍ＋＋１）。
製造例５：４−アミノ−２−メチル−ブタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、その後、−７８℃に冷却した。この溶液に、１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、次いで、１時間撹拌した。ヨードメタン（０．１９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、温度を徐々に、２時間かけて−３０℃に上げた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を溶液に加え、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を収率４０％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９〜３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６１〜３．５４（１Ｈ，ｍ），２．５９〜２．５３（１Ｈ，ｍ），２．２５〜２．１７（１Ｈ，ｍ），１．６７〜１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２００（Ｍ＋＋１）。
（２）４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタン酸メチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例３（３）と同一手法を用い、標題の化合物（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．１７〜３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．４７（１Ｈ，ｍ），１．８９〜１．８０（１Ｈ，ｍ），１．６７〜１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２３２（Ｍ＋＋１）。
（３）４−アミノ−２−メチル−ブタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−酪酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法を用い、標題の化合物（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を収率９２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），３．０５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．５５（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１６８（Ｍ＋＋１）。
製造例６：４−アミノ−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
１−アミノ−プロパン−２−オール（１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、その後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で３時間撹拌した。溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、反応溶液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），３．３０〜３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０５〜２．９５（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１７６（Ｍ＋＋１）。
（２）（２−オキソ−プロピル）−カルバミドｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、その後、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。この溶液にジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解した、５０％ピリジン三酸化硫黄溶液（６．０５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、反応溶液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１．１５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を収率５２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０５〜４．００（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１７４（Ｍ＋＋１）。
（３）ｃｉｓ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、（２−オキソ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（８ｍＬ）に溶解し、その後、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．４５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）および安息香酸（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で、３時間加熱した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５４ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を収率２３％で得、そして、ｔｒａｎｓ化合物（３０１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を収率４５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７７（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２３０（Ｍ＋＋１）。
（４）４−アミノ−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（３）で得られた、ｃｉｓ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステル（５４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法を用い、標題の化合物（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．０５（１Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．２９〜３．２８（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１３０（Ｍ＋＋１）。
製造例７：（Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後、トリエチルアミン（５．３ｍＬ，３７．９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。その後、メタンスルホニルクロリド（２．１６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を溶液に、０℃で加えた。１時間後、アセト酢酸エチル（２００ｍＬ）を溶液に加え、その後、反応溶液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４．９７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１９７（Ｍ＋＋１）。
（２）（Ｓ）−３−アジド−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４．９７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルミアミド（４０ｍＬ）に溶解し、その後、ナトリウムアジド（５ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、６０℃で２４時間撹拌した。アセト酢酸エチル（２００ｍＬ）を溶液に加え、反応溶液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３．５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５４〜３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４０〜３．３０（１Ｈ，ｍ），２．８０〜２．６５（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１４４（Ｍ＋＋１）。
（３）（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、（Ｓ）−３−アジド−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、２０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を用いて、水素圧下で、９時間行った。反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を収率４４％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．３１〜３．２０（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．５５（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２１８（Ｍ＋＋１）。
（４）（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（３）で得られた、（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（２６２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に加えた。室温まで温めた後、反応を４時間行った。反応溶液を０℃に冷却し、その後、水（０．２６ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（０．２６ｍＬ）および水（０．７８ｍＬ）を徐々に加えた。反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５〜３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３３〜３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０５〜２．９８（１Ｈ，ｍ），１．７５〜１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１９０（Ｍ＋＋１）。
（５）（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−プロピルカルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（４）で得られた、（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例６（２）と同一手法により、標題の化合物（４２３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を収率９９％で得た。
ＭａＳＳ（ＥＩ）：１８８（Ｍ＋＋１）。
（６）（Ｒ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステルの合成
上記工程（５）で得られた、（Ｓ）−（２−メチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（４２３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例６（３）と同一手法を用い、標題の化合物（３８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を収率９９％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１０Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０６〜３．００（１Ｈ，ｍ），２．５４〜２．４７（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２４４（Ｍ＋＋１）。
（７）（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの合成
上記工程（６）で得られた、（Ｒ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステル（３７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解した。反応を、２０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下で、９時間行った。反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．０５〜２．９６（２Ｈ，ｍ），２．３９〜２．２７（２Ｈ，ｍ），１．７５〜１．４０（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２４６（Ｍ＋＋１）。
（８）（Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩
の合成
上記工程（７）で得られた、（Ｒ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法により、標題の化合物（２２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），２．９６〜２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８１〜２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４７〜２．４０（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．７６（２Ｈ，ｍ），１．５６〜１．５０（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１８２（Ｍ＋＋１）。
製造例８：５−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチルエステ・塩酸塩の合成
（１）４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
４−メチルピペリジン（２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例６（１）と同一手法により、標題の化合物（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を収率８７％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２００（Ｍ＋＋１）。
（２）４−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液に過ヨー素酸ナトリウム（５．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および二酸化ルテニウム（２４７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解した。３時間後、５％チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（７５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１〜３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５３〜３．４９（１Ｈ，ｍ），２．６２〜２．５６（１Ｈ，ｍ），２．１５〜１．９０（３Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．４８〜１．２６（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２１４（Ｍ＋＋１）。
（３）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、４−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例３（３）と同一手法を用い、標題の化合物（４１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５−４．６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．３（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２６８（Ｍ＋Ｎａ）。
（４）５−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（３）で得られた、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法を用い、標題の化合物（２２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を収率７４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．７（１Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：１４６（Ｍ＋１）。
製造例９：４−アミノメチル−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オンの合成
５−トリフルオロメチル−２−ピリジノール（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）に溶解した。反応を、酸化白金（３００ｍｇ）を用いて、水素圧（５０ｐｓｉ）下で、９時間行った。反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下の蒸留で溶媒を除去し、その後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（９２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を収率８９％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５６〜３．５１（１Ｈ，ｍ），３．４２〜３．３６（１Ｈ，ｍ），２．５９〜２．５３（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．４１（１Ｈ，ｍ），２．１９〜２．１３（１Ｈ，ｍ），１．９５〜１．８７（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１６８（Ｍ＋＋１）。
（２）２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オン（１．３ ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で、４時間撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を以前に生成した溶液に加え、反応溶液を水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（６６９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を収率３２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０９〜３．９７（１Ｈ，ｍ），３．７７〜３．７１（１Ｈ，ｍ），２．７０〜２．４７（３Ｈ，ｍ），２．１５〜２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９７〜１．８９（１Ｈ，ｍ），１，５０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２６８（Ｍ＋＋１）。
（３）４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６６９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いる以外は，製造例３（３）と同一手法を用い、標題の化合物（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を収率６６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７６（１Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．４５〜３．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４０〜２．３２（１Ｈ，ｍ），２．００〜１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９０〜１．８０（１Ｈ，ｍ），１，４３（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：３００（Ｍ＋＋１）。
（４）４−アミノメチル−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（３）で得られた、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６７ｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法により、標題の化合物（３３５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．５０〜３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３０〜３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９９〜２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６５〜２．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１〜１．９１（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２３６（Ｍ＋＋１）。
製造例１０：（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル・塩酸塩の合成
（１）（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エトキシ）酢酸エチルエステルの合成
（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ジアゾ酢酸エチル（０．４４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸ロジウム（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、その後、８０℃で、２時間加熱した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３９（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６０〜３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２６２（Ｍ＋＋１）。
（２）（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）酢酸エチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル（３８１ｍｇ、１．４５ｍｏｌ）を用いる以外は，製造例１（４）と同一手法により、標題の化合物（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を収率４４％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２２〜３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８０〜３．７０（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１０〜２．９８（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２００（Ｍ＋＋１）。
製造例１１：Ｓ−アミノ−３−トリフルオロメチル−ペンタン酸エチルエステル・塩酸塩の合成
（１）２−オキソ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（２．８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、酸化ルテニウム（ＲｕＯ２）（１１７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解した、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を反応溶液に加え、次いで、２時間２０分間撹拌した。反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈し、水、ＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（２：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（０．６３ｇ）を収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，１０Ｈｚ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２９０（Ｍ＋Ｎａ）。
（２）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメチル−ペンタン酸エチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた、２−オキソ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６３０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、その後、ナトリウムエトキシド（２５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１５分間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、過剰の酢酸エチルで希釈し、そして、反応溶液を１Ｎの塩酸水溶液、ＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（５：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（０．４８ｇ）を収率６５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，５Ｈｚ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ），１．９（１Ｈ，ｍ），１．６（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋Ｎａ）。
（３）５−アミノ−３−トリフルオロメチル−ペンタン酸エチルエステル・塩酸塩の合成
上記の工程（２）で得られた、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメチル−ペンタン酸エチルエステル（４７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／塩酸と反応させ、次いで、３５分間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで固体化し、標題の化合物（０．２２０ｇ）を収率６８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，５Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，８Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２１４（Ｍ＋１）。
製造例１２：５−アミノ−４．４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解し、そして、−７８℃に冷却し、その後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、次いで、１９時間撹拌した。その後、温度を室温まで温め、そして、水（約０．３ｍＬ）を反応溶液に加えた。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（０．２９ｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２４４（Ｍ＋Ｎａ）。
（２）５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解し、次いで、酸化ルテニウム（ＲｕＯ２）（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液に、上記工程（１）で得られた、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で、２１時間撹拌した。撹拌後、反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈し、水およびＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（２：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（９１ｍｇ）を収率７８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２５８（Ｍ＋Ｎａ）。
（３）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、その後、ナトリウムメトキシド（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２０分間撹拌した。濃縮後、反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈し、そして、反応溶液を１Ｎの塩酸水溶液およびＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（２：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（７３ｍｇ）を収率７１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２９０（Ｍ＋Ｎａ）。
（４）５−アミノ−４．４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記の工程（３）で得られた、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／塩酸と反応させ、次いで、２５分間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで固体化し、標題の化合物（４０ｍｇ）を収率８８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６８（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：１６８（Ｍ＋１）。
製造例１３：
３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステルの合成
２Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ベンジルエステル（６．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、その後、０℃に冷却した。この反応溶液に、クロロギ酸エチル（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７９ｍＬ）を順番に加えた。３０分後、ナトリウムボロヒドリド（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を徐々にメタノールに注ぎ、次いで、１時間撹拌した。その後、反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈し、そして、１Ｎの塩酸水溶液およびＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（４：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（４．４４ｇ）を収率７２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．０（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１０（Ｍ＋１）。
製造例１４：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステルの合成
製造例１３で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ベンジルエステル（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ溶液（〜０．３Ｍ）（６ｍＬ）を加え、次いで４時間撹拌した。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（２：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（０．２３ｇ）を収率７５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ＋１）。
製造例１５：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）酪酸ベンジルエステルの合成
製造例１４で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解し、０℃に冷却し、その後、２−アミノエタノール（１３０ｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、約３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、約１時間１０分撹拌した。生成した溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１＝ヘキサン：酢酸エチル→１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、標題の化合物（０．１４ｇ）を収率１８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１５（４Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５３（Ｍ＋１）。
製造例１６：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）酪酸ベンジルエステルの合成
製造例１５で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８０１、１．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ホスゲン（２０％トルエン溶液）（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間４０分間撹拌した。その後、生成した溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（３０ｍｇ）を収率２０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１（１Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，５．５Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，６．５Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ＋１）。
製造例１７：［３−オキソ−１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１６で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−酪酸ベンジルエステル（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をメタノール溶解し、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（３ｍｇ）を加え、次いで、水素雰囲気下、３時間４０分間撹拌した。反応を完結させた後、反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮させた。この溶液に、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を直ちに加え、ジクロロメタンに溶解した。反応溶液を０℃に冷却し、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、その後、１０分間撹拌し、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いた後、反応溶液を約１７時間撹拌し、その後、濃縮した残留物を分取型ＴＬＣ（１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、標題の化合物（２１ｍｇ）を全収率５７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６−５．８（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．０−４．４（６Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６３（Ｍ＋１）。
実施例１：３−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−オキサゾリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１７で得られた、［３−オキソ−１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／塩酸に溶解し、次いで、約１７時間撹拌し、そして、溶液を濃縮し、白色固体を得た。その後、固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物（１５ｍｇ）を収率９１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０６（２Ｈ，ｓ），４．４（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｍ），３．５−３．８（４Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ＋１）。
製造例１８：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）酪酸ベンジルエステルの合成
製造例１４で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタンに溶解し、０℃に冷却し、その後、２−アミノエタノール（１７０ｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１，４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、次いで、約１時間１０分撹拌した。その後、溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１＝ヘキサン：酢酸エチル→１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、標題の化合物（０．３６ｇ）を収率４５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），２．５−３．１（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６７（Ｍ＋１）。
製造例１９：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造例１８で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（３６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解し、その後、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および、ジメチルアミノピリジン（６８０１、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ホスゲン（２０％トルエン溶液）（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間４０分間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ）を収率３１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），３．０−３．８（３Ｈ，ｍ），２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），１．４１（１２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋１）。
製造例２０：［１−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例１９で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−酪酸ベンジルエステル（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１２ｍｇ）を加え、次いで、水素雰囲気下、３時間４０分撹拌した。反応を完結させた後、反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮させた。アミン（９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を直ちに加え、生成した溶液を、ジクロロメタンに溶解した。反応溶液を０℃に冷却し、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＥＤＣ（８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いた後、反応溶液を約１７時間撹拌し、その後、濃縮した残留物を分取型ＴＬＣ（１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、標題の化合物（８８ｍｇ）を全収率６０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６−５．９（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），３．９−４．３（５Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），２．５−２．９（２Ｈ，ｍ），１．４０（１２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７７（Ｍ＋１）。
実施例２：３−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２０で得られた、［１−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／塩酸に溶解した。約３０分間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、白色固体を得た。その後、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物（４２ｍｇ）を収率６０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．１−５．２（２Ｈ，ｍ），４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋１）。
製造例２１：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−酪酸ベンジルエステルの合成
製造例１３で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−ブタン酸ベンジルエステル（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾール（２．３４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、約２時間撹拌した。その後、反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈し、そして、水、ＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（５：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（４．０ｇ）を収率７３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０１（６Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２４（Ｍ＋１）。
製造例２２：［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
（１）３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン酸の合成
製造例２１で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−酪酸ベンジルエステル（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解し、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１２０ｍｇ）を加え、次いで、水素雰囲気下、３時間２５分撹拌した。反応を完結させた後、反応溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮させた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１０（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０４（６Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５６（Ｍ＋Ｎａ）。
（２）［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
工程（１）から得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン酸（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をジクロロメタンに溶解した。反応溶液を０℃に冷却し、ＨＯＢＴ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＥＤＣ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いた後、反応溶液を約１３時間撹拌し、その後、濃縮した残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（０．２７ｇ）を全収率５３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１−５．３（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（４Ｈ，ｍ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０３（６Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）。
製造例２３：［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
（１）［１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２で得られた、［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦの１Ｍ溶液）（９ｍＬ）を滴下しながら加え、次いで、約１２分間撹拌した。反応溶液を過剰の酢酸エチルで希釈した後、希釈溶液を水、ＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１５：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、［１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ）を収率９９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３−５．５（１Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９４（Ｍ＋１）。
（２）［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
工程（１）から得られた、［１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解し、その後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ溶液（〜０．３Ｍ）（１０ｍＬ）を加え、次いで、２時間４０分撹拌した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１：２＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（０．３３ｇ）を収率６６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６７（１Ｈ，ｓ），５．７−５．９（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．５（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９２（Ｍ＋１）。
製造例２４：［３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、５−アミノ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンに溶解し、次いで、３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、次いで、約１時間４０分撹拌した。その反応溶液を、８０℃で、約７時間加熱し、濃縮し、その後、残留物を分取型ＴＬＣ（１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、標題の化合物（約２０ｇ）を全収率２１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．５（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．０−４．４（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．５（３Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７−１．８（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７５（Ｍ＋１）。
実施例３：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２４で得られた、［３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／塩酸に溶解し、次いで、約３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣ（１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、標題の化合物（約１０．４ｍｇ）を全収率６６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｂｒ），４．０−４．４（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．４（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（４Ｈ，ｍ），；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）。
製造例２５：［１−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および、４−アミノ−３−メチル酪酸メチルエステル塩酸塩（製造例２の生成物）（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（１８ｍｇ）を収率３０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．４（５Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），２．３−２．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７５（Ｍ＋１）。
実施例４：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２５で得られた、［１−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ）を、酢酸エチル／塩酸と、実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（５．８ｍｇ）を収率３７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．０−４．３（４Ｈ，ｍ），３．３−３．７（４Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），２．４−２．８（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．１（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）。
製造例２６：［１−（３−フルオロ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロ−酪酸メチルエステル・塩酸塩（製造例３の生成物）（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（５．８ｍｇ）を収率３７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７−５．９（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（３Ｈ，ｍ），３．８−４．３（５Ｈ，ｍ），３．３−３．７（４Ｈ，ｍ），２．４−２．８（３Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋１）。
実施例５：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−フルオロ−ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２６で得られた、［１−（３−フルオロ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ）を酢酸エチル／塩酸と、実施例３と同一手法で反応させ、アミン（５．９ｍｇ）を収率４５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０−５．３（３Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（５Ｈ，ｍ），２．５−２．８（３Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ＋１）。
実施例６：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−酪酸メチルエステル（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に加え、その後、混合物をジクロロメタンに溶解し、３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、約２時間撹拌した。濃縮後、残留物を、酢酸エチル／塩酸と、実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（１５ｍｇ）を収率２１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．００−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５３−３．４１（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ＋１）。
製造例２７：［１−（３−フルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−フルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（製造例４の生成物）（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（２４ｍｇ）を収率２１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８−６．１（１Ｈ，ｍ），４．６−５．２（３Ｈ，ｍ），３．８−４．４（５Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），２．６−３．０（２Ｈ，ｍ），１．７−２．１（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９３（Ｍ＋１）。
実施例７：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−フルオロ−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２７で得られた、［１−（３−フルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ）を、実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（６ｍｇ）を収率３１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），１．８−２．２（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋１）。
製造例２８：［１−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２５で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−メチル−ブタン酸メチルエステル・塩酸塩（製造例５の生成物）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（２０ｍｇ）を収率２２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．８−４．３（５Ｈ，ｍ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），２．５−２．９（２Ｈ，ｍ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），１．５−１．６（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．０９−１．１（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７５（Ｍ＋１）。
実施例８：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２８で得られた、［１−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を、実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（４．５ｍｇ）を収率２９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（４Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），２．２−２．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．３（１Ｈ，ｍ），１．１−１．２（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）。
製造例２９：［１−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステル・塩酸塩（製造例６の生成物）（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（３４ｍｇ）を収率３３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９−６．２（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．４（７Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７３（Ｍ＋１）。
実施例９：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例２９で得られた、［１−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ）
および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（２５ｍｇ）を収率９３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．８１（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７３（Ｍ＋１）。
製造例３０：［１−（４−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２５で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（製造例８の生成物）（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（４６ｍｇ）を収率４３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（６Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（３Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），１．４−１．５（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８９（Ｍ＋１）。
実施例１０：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３０で得られた、［１−（４−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（２９ｍｇ）を収率７９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．８（３Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），１．５−１．６（１Ｈ，ｍ），１．０（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。
製造例３１：［１−（５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩（製造例１２の生成物）（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（２５ｍｇ）を収率２３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５．８−５．９（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１１（Ｍ＋１）。
実施例１１：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３１で得られた、［１−（５，５−ジフルオロ−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルおよび酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（７．９ｍｇ）を収率３９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１６，５Ｈｚ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１１（Ｍ＋１）。
製造例３２：［１−（５Ｒ−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（製造例７の生成物）（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（３３ｍｇ）を収率３３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．８−４．３（５Ｈ，ｍ），３．２−３．７（３Ｈ，ｍ），２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．９（４Ｈ，ｍ），１．７−２．０（２Ｈ，ｍ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８９（Ｍ＋１）。
実施例１２：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５Ｒ−メチル−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３２で得られた、［１−（５Ｒ−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（１５．３ｍｇ）を収率５８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。
製造例３３：［３−オキソ−１−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸エチルエステル塩酸塩（製造例１の生成物）（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（４．６ｍｇ）を収率４０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６−５．７（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（５Ｈ，ｍ），３．３−３．８（４Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），２．４−２．９（４Ｈ，ｍ），１．４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５２９（Ｍ＋１）。
実施例１３：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３３で得られた、［３−オキソ−１−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（７ｍｇ）を収率４８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（３Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２９（Ｍ＋１）。
製造例３４：［３−オキソ−１−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−トリフルオロメチル−ペンタン酸エチルエステル・塩酸塩（製造例１１の生成物）（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（４１ｍｇ）を収率３７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．８−４．３（５Ｈ，ｍ），３．３−３．７（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（３Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，ｍ），１．８（１Ｈ，ｍ），１．４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５４３（Ｍ＋１）。
実施例１４：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３４で得られた、［３−オキソ−１−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（４１ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（２８．３ｍｇ）を収率８５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（３Ｈ，ｍ），２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．３（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）。
製造例３５：［３−オキソ−１−［２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル］−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２８６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４−アミノメチル−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（製造例９の生成物）（１７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（２６０ｍｇ）を収率３７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），２．２−２．９（５Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ：（ｍ／ｅ）：５４３（Ｍ＋１）。
実施例１５：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３５で得られた、［３−オキソ−１−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（１５ｍｇ）を収率７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．８（３Ｈ，ｍ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）。
製造例３６：［１−（２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル・塩酸塩（製造例１０の生成物）（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（７８ｍｇ）を収率４４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（７Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），２．５−２．９（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９１（Ｍ＋１）。
実施例１６：４−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル１−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３６で得られた、［１−（２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（２５．７ｍｇ）を収率４５．１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），３．８−４．１（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．２−３．５（３Ｈ，ｍ），２．８−３．１（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ＋１）。
製造例３７：［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２２（１）で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボキシルアミノ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−酪酸（１００ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１１０ｌ）を、製造例２２（２）と同一手法で反応させ、標題の化合物（３４ｍｇ）を収率８７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），５．５−５．６（１Ｈ，ｍ），４．７−４．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．６−３．９（４Ｈ，ｍ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ＋１）。
製造例３８：［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ホルミル−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
（１）［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）を、製造例３７で得られた、［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（３４９ｍｇ）を用いて、製造例２３（１）と同一手法で、収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），５．５−５．６（１Ｈ，ｍ），４．６−４．８（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（５Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋Ｎａ）。
（２）［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ホルミル−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例２３（２）で得られた、［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（工程１の生成物）（２５０ｍｇ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ溶液（〜０．３Ｍ）を、実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（１８０ｍｇ）を収率７２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７２（１Ｈ，ｓ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｍ），４．３−４．８（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ＋１）。
製造例３９：［３−（３．４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例３０で得られた、［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ホルミル−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（９ｍｇ）を収率１２％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋１）。
実施例１７：１−［２Ｓ−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソブチル］−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例３９で得られた、［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（９ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（４．４ｍｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），３．３−３．５（３Ｈ，ｍ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ＋１）。
製造例４０：［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例３８で得られた、［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ホルミル−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メチル−ブタン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（２０ｍｇ）を収率２７％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋１）。
実施例１８：１−［２Ｓ−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例４０で得られた、［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）および酢酸エチル／塩酸を実施例３と同一手法で反応させ、標題の化合物（１１ｍｇ）を収率７２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），１．１（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ＋１）。
製造例４１：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（０．６９ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却し、その後、オキサリルクロリド（０．４２ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２０分後、反応液に、非特許文献５を参照して、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨから合成した、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸ｔ−ブチルエステル（６６６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）を溶解した溶液を、同一温度で、５分間に亘って徐々に加えた。同一温度で２０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した溶液を、５分間に亘って、反応溶液に滴下しながら加えた。その後、温度を徐々に、−７０℃に上昇させ、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、その後、０．５ＮのＫＨＳＯ４水溶液、水、ＮａＣｌ水溶液で各々一回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、濃縮して標題の化合物を得た。化合物は更に精製せずに、次の反応に用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６５（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２−２．７２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４４（１８Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２７４（Ｍ＋１）。
製造例４２：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｔ−ブチルエステルの合成
５−アミノ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（５７６ｍｇ、３．４４ｍｇ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル（製造例４１の生成物）（１．８０ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、その溶液を塩化メチルで希釈し、その後、１Ｎの塩酸水溶液および食塩水を用いてその通りに洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下での蒸留で除去し、その後、減圧下で濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５６８ｍｇ）を収率４６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３４−５．２９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３１（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋１）。
製造例４３：３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ブタン酸の合成
（１）３Ｓ−アミノ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ブタン酸の合成
製造例４２で得られた、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸ｔ−ブチルエステル（２１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）溶液（２ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で１８時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減圧下で除去し、標題の化合物（２８０ｍｇ）を得た。化合物は更に精製せずに、次の反応に用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．００−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．３８（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（２Ｈ，ｓ），２．４３−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８２（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２００（Ｍ＋１）。
（２）３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ブタン酸の合成
上記工程（１）で得られた、３Ｓ−アミノ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ブタン酸（２８０ｍｇ）を、水／１，４−ジオキサン（１／１）（１０ｍＬ）溶媒に溶解し、次いで、二炭酸ジｔ−ブチル（１４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を１Ｎの塩酸水溶液およびＮａＣｌ水溶液で各々１回洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した化合物を単離し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１１０ｍｇ）を収率６１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２８−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３２（３Ｈ，ｍ），２．５９−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ＋１）。
製造例４４：３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
特許文献２を参照して得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、酢酸（７ｍＬ）で希釈し、その後、ヒドロキシルアミン（１０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、還流した。６時間還流した後、反応溶液を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。生成した化合物を単離し、その後、残留物を分取型ＴＬＣで精製し、標題の化合物（４５ｍｇ）を収率１９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（１Ｈ，ｓ），３．０４−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．６９（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：１９３（Ｍ＋１）。
製造例４５：［３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｃ］−ピリジン−６−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、室温で、この順序通りに、製造例４２で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−酪酸（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した溶液に滴下しながら加えた。１０分間撹拌した後、この反応溶液を、製造例４４で得られた、３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した溶液に滴下しながら加えた。室温で１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして、１Ｎの塩酸水溶液およびＮａＣｌ水溶液でこの順序通りに洗浄し、その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過した溶液を減圧下での蒸留で除去し、残留物を分取型ＴＬＣで精製し、標題の化合物（２３ｍｇ）を収率７３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８７−５．８６（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７６−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．８５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７７−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７５（Ｍ＋１）。
製造例４６：［３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３．４−ｃ］ピリジン−６−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
特許文献２を参照して得られた、３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン・塩酸塩（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および製造例４３で得られた３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ブタン酸（１７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法を用いて標題の化合物（２５ｍｇ）を収率９３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９９−５．９０（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．３０−２０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．３１（５Ｈ，ｍ），２．９６−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．６６−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３７（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３９（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７４（Ｍ＋１）。
実施例１９：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イソオキサゾロ［３．４−ｃ］ピリジン−６−イル）ブチル］−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例４５で得られた、［３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例３と同一手法を用いて標題の化合物（９．５ｍｇ）を収率５０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．４５−５．４７（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．２８（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７８（５Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋１）。
実施例２０：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ブチル］−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例４６で得られた、［３−オキソ−１−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−（３−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例３と同一手法を用いて標題の化合物（８．９ｍｇ）を収率４１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８４−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．１２−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．５４−３．３７（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８０（５Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７４（Ｍ＋１）。
製造例４７：３−オキソ−４−（トリフルオロアセチ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタンに溶解し、その溶液を−７８℃に冷却し、その後、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下しながら加え、約１時間撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（３．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。１時間撹拌した後、ドライアイス／アセトン浴を除去し、そして、更に、約２時間３０分撹拌し、反応溶液を室温まで温めた。反応溶液を、飽和の塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、酢酸エチルでの抽出を３回行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下での蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（２０：１＝ジクロロメタン：メタノール）で精製し、標題の化合物（６．０ｇ）を収率８１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５６（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２９６（Ｍ＋１）。
製造例４８：４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ナトリウムエトキシド（２１重量％エタノール溶液）（０．５２ｍＬ）を、ホルムアミジン・塩酸塩（９５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に室温で溶解した溶液に、室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、その溶液を、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（２３２ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）で希釈した溶液に加えた。その後、溶液の温度を８０℃に上昇させ、約１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧下で除去し、反応溶液を酢酸エチルで稀釈し、その後、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾過溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物を単離し、分取型ＴＬＣ（酢酸エチル２０％、ｎ−へキサン溶媒中で）で精製し、標題の化合物（３０ｍｇ）を収率１３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２４８（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）。
製造例４９：４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
製造例４８で得られた、４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、３ＮのＨＣｌ−酢酸エチル溶液（１８ｍＬ）に室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、過剰のＨＣｌ−酢酸エチルを除去し、濃縮して、標題の化合物を得た。化合物は、次の反応において、更なる精製を行わずに用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４４（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２０４（Ｍ＋１）。
製造例５０：（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−ブタン酸ｔ−ブチルエステルの合成
３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル（製造例４１の生成物）（３６３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および製造例７で得られた（Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（２２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例４２と同一手法により、標題の化合物（３５９ｍｇ）を収率７３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４０−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８９−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．０３（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。
製造例５１：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５Ｒ−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ブタン酸の合成
製造例５０で得られた（３Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−ブタン酸ｔ−ブチルエステル（３５９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例４３と同一手法により標題の化合物（１１６ｍｇ）を収率７３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７５−５．７３（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７６−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１６−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．３８（４Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ＋１）。
製造例５２：［１−（５Ｒ−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−ブタン酸（３４．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および製造例４９で得られた（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−ブタン酸（２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用いること以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（３５ｍｇ）を収率６５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｓ），５．９５−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０９−３．００（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．３０（３Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．０２−１．００（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５００（Ｍ＋１）。
実施例２１：１−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５Ｒ−メチル−１−ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例５２で得られた、１−（５Ｒ−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例３と同一手法により、標題の化合物（１４．５ｍｇ）を収率５１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１５−９．１４（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９０−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．０７（３Ｈ，ｍ），２．９４−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７４（Ｍ＋１）。
製造例５３：（Ｓ）−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル・塩酸塩の合成
（１）（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（５００ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．８５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）をそれに加え、３時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、反応溶液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（８０２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），３．３Ｏ〜３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０４〜２．９７（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１７６（Ｍ＋＋１）。
（２）（Ｓ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステルの合成
（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後、ジアゾ酢酸エチル（０．６６ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸ロジウム（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、その後、８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１．２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を収率６９％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３９（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６０〜３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２６２（Ｍ＋＋１）
（３）（Ｓ）−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル・塩酸塩の合成
（Ｓ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸 エチルエステル（１．２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、塩酸ガスで飽和させた酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（６９９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を収率７６％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０５（２Ｈ，ｓ），４．３２〜４．１９（４Ｈ，ｍ），３．８８〜３．８３（１Ｈ，ｍ），３．１６〜３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９６〜２．９０（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）２００（Ｍ＋＋１）。
製造例５４：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４１と同一手法で得られた、３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステルおよび製造例５３で得られた、（Ｓ）−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル・塩酸塩（４５７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を製造例５０と同一手法で反応させ、標題の化合物（７６７ｍｇ）を収率８１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．５Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６，５Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９５（Ｍ＋Ｎａ）。
製造例５５：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸の合成
製造例５４で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸ｔ−ブチル（７６７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例４３と同一手法により、標題の化合物（５８０ｍｇ）を収率８９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１７（Ｍ＋１）。
製造例５６：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸ｔ−ブチルの合成
３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル（製造例４１の生成物）および製造例１２で得られた、５−アミノ−４，４−ジフルオロペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（４７１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、標題の化合物（９００ｍｇ）を製造例４２と同一手法により、収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５−４．０（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ），２．６（２Ｈ，ｍ），２．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，４Ｈｚ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９３（Ｍ＋１）。
製造例５７：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸の合成
製造例５６で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸ｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例４３と同一手法により、標題の化合物（２９８ｍｇ）を収率３９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．１９（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋１）。
製造例５８：２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）４−フルオロベンゼンカルボキシイミドアミドの合成
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液）（４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（４４１ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（１０ｍＬ）に室温で滴下しながら加えた。１．５時間撹拌した後、４−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８５℃で９時間加熱した。反応を完結させた後、反応溶液を冷却し、その後、シリカゲル（５００ｇ）含むクロロホルム（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸留を行って、標題の化合物（８２１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を収率７１％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６〜７．９２（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．３１（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）１３９（Ｍ＋＋１）。
（２）２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、４−フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド（３５１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を製造例４８と同一手法で反応させ、標題の化合物（１０８ｍｇ）を収率１６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９８（Ｍ＋１）。
（３）２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍＬ）に室温で加えた。室温で２５分間撹拌した後、過剰のＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液を除去し、その溶液を濃縮し、標題の化合物（６９ｍｇ）を得た。化合物は更なる精製を行わず、次の工程で用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５４（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），残りの２つのプロトンは、３．３ｐｐｍのＣＤ３ＯＤに含まれていると推測される。Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２９８（Ｍ＋１）。
製造例５９：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）３，４−ジフルオロベンゼンカルボキシイミドアミドの合成
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液）（３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（３８４ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（１０ｍＬ）に室温で滴下しながら加えた。１．５時間撹拌した後、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８５℃で９時間加熱した。反応を完結させた後、反応溶液をシリカゲル（２００ｇ）含むクロロホルム（１００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、蒸留を行って、標題の化合物（３７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を収率３３％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８７〜７．８２（１Ｈ，ｍ），７．７２〜７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６３〜７．５５（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１５７（Ｍ＋＋１）。
（２）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３８０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および上記（１）で得られた、３，４−ジフルオロベンゼンカルボキシイミドアミド（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例５８（２）と同一手法により、標題の化合物（２５ｍｇ）を収率４．７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋１）。
（３）２−（３．４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例５９（３）と同一手法により、標題の化合物（１４ｍｇ）を収率７４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ＋１）。
製造例６０：２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）３−フルオロベンゼンカルボキシイミドアミドの合成
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液）（４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（４４１ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（１０ｍＬ）に室温で滴下しながら加えた。１．５時間撹拌した後、イソブチロニトリル（２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８５℃で９時間加熱した。反応を完結させた後、シリカゲル（２００ｇ）含むクロロホルム（２００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸留を行って、標題の化合物（７３１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を収率６４％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７１〜７．４４（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１３９（Ｍ＋＋１）。
（２）２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、３−フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド（４２１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例６１−５８（２）と同一手法により、標題の化合物（１５９ｍｇ）を収率２０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９８（Ｍ＋１）。
（３）２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１５９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（８８ｍｇ）を収率６７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３３（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２９８（Ｍ＋１）。
製造例６１：２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
ナトリウムエトキシド（２１重量％エタノール溶液）（１．２７ｇ）を、シクロプロパンカルボキシイミドアミド・塩酸塩をイソプロパノール（５０ｍＬ）に室温で溶解した溶液に、室温で加えた。３０分間撹拌した後、濃縮、濾過を行い、製造例４７で得られた３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９４０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＢＦ３ＯＥｔ２（３％触媒量）（１２ｌ）を加えた。溶液を８０℃に加熱し、１９時間撹拌した。室温に冷却した後、イソプロパノールを減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（４００ｍｇ）を収率３７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６２（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．１−１．２（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３４４（Ｍ＋１）。
（２）２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（２６４ｍｇ）を収率８１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４０（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．２０（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２４４（Ｍ＋１）。
製造例６２：２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、シクロペンタンカルボキシイミドアミド・塩酸塩（３８０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃に加熱し、１時間２０分撹拌した。室温に冷却した後、ピリジンを減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（６８８ｍｇ）を収率５５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６７（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋１）。
（２）２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（６８８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（４８０ｍｇ）を収率８４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４４（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２７２（Ｍ＋１）。
製造例６３：２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびベンゼンカルボキシイミドアミド・塩酸塩（５３０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例６１（１）と同一手法により、標題の化合物（９００ｍｇ）を収率７０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（２Ｈ，ｍ），７．４９（３Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ＋１）。
（２）２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（７３０ｍｇ）を収率９７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（２Ｈ，ｍ），７．５７（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２８０（Ｍ＋１）。
製造例６４：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（５Ｒ−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および製造例６３で得られた、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、製造例４５と同一手法で反応させ、標題の化合物（１２０ｍｇ）を収率９４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．３−２．６（３Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５７６（Ｍ＋１）。
実施例２２：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例６４で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／塩酸に溶解した。３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した後、残留物を分取型ＴＬＣ（１０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製し、標題の化合物（８３ｍｇ）を収率８４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），５．０−４．８（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋１）．
製造例６５：［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（７７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および製造例６３で得られた、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１８２ｍｇ）を収率９９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（２Ｈ，ｍ），７．５１（３Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（３Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５７８（Ｍ＋１）。
実施例２３：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−Ｓ−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例６５で得られた、［（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（１２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一手法により、標題の化合物（９１ｍｇ）を収率８７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），５．０−４．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（３Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７８（Ｍ＋１）。
製造例６６：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸（８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および製造例６３で得られた、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１０８ｍｇ）を収率８２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．７−３．８（３Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５９８（Ｍ＋１）。
実施例２４：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例６５で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一手法により、標題の化合物（７８ｍｇ）を収率８７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｍ），５．０−４．８（２Ｈ，ｍ），３．６−４．０（６Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９８（Ｍ＋１）。
製造例６７：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシｃａｒｂオキソイル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（８．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および製造例６１で得られた、２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一の方法により、標題の化合物（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を収率８７％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５６２（Ｍ＋＋１）。
実施例２５：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例６７で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一の方法により、標題の化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を収率５７％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８４〜４．７３（２Ｈ，ｍ），３．８９〜３．７６（４Ｈ，ｍ），３．５５〜３．４７（３Ｈ，ｍ），３．１０〜２．９６（２Ｈ，ｍ），２．６９〜２．５５（４Ｈ，ｍ），２．３９〜２．１７（３Ｈ，ｍ），１．１７〜１．１２（４Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４６２（Ｍ＋＋１）。
製造例６８：（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（８．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および製造例６１で得られた、２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５４０（Ｍ＋＋１）。
実施例２６：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例６８で得られた、（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一手法により、標題の化合物（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８０〜４．７３（２Ｈ，ｍ），３．８９〜３．８１（２Ｈ，ｍ），３．７０〜３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５２〜３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４０〜３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１０〜２．９０（３Ｈ，ｍ），２．７７〜２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６５〜２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４２〜２．１７（３Ｈ，ｍ），２．１０〜１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９０〜１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５８〜１．４９（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４４０（Ｍ＋＋１）。
製造例６９：（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボキシル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソピペリジン−モルホリン−４−イル］ブタン酸（８．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および製造例６１で得られた、２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を収率８８％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５２８（Ｍ＋＋１）。
実施例２７：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例６９で得られた、（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一手法により、標題の化合物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を収率６３％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８０〜４．７３（２Ｈ，ｍ），４．２０〜４．１３（２Ｈ，ｍ），３．９７〜３．８２（３Ｈ，ｍ），３．６０〜３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４６〜３．３２（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．００〜２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７３〜２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６２〜２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４４２（Ｍ＋＋１）。
製造例７０：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（３１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、および、特許文献７を参照して得られた、５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を収率２５％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５２０（Ｍ＋＋１）。
実施例２８：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７０で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一手法により標題の化合物（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を収率５７％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１〜７．３８（３Ｈ，ｍ），４．７９〜４．７８（２Ｈ，ｍ），３．８４〜３．７５（４Ｈ，ｍ），３．６７〜３．６２（２Ｈ，ｍ），３．４８〜３．４６（１Ｈ，ｍ），３．１５〜３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０４〜３．０２（１Ｈ，ｍ），２．８１〜２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６６〜２．５６（３Ｈ，ｍ），２．４１〜２．３２（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４２０（Ｍ＋＋１）。
製造例７１：｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−モルホリン−４−イル）ブタン酸（３１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、および、特許文献７を参照して得られた、５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５００（Ｍ＋＋１）。
実施例２９：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７６で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一手法により、標題の化合物（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を収率６５％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１〜７．４０（３Ｈ，ｍ），４．８７〜４．７９（２Ｈ，ｍ），４．２０〜４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９４〜３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８２〜３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６６〜３．４９（３Ｈ，ｍ），３．４０〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７３〜２．６０（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４００（Ｍ＋＋１）。
製造例７２：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および製造例５８で得られた、２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２２ｍｇ）を収率５３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８−８．４６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．７９−５．７７（１Ｈ，ｍ），４．９４−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．４０（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；５１６（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３０：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７２で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２３と同一手法により、標題の化合物（１５．３ｍｇ）を収率７８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４９−８．４８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．８５（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．７０（５Ｈ，ｍ），３．５０−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３２（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１６（Ｍ＋１）。
製造例７３：｛（１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル｝メチル−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（２１．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および製造例５８で得られた、２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２６ｍｇ）を収率４０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９−８．４６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．１５（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．７６（１Ｈ，ｍ），４．９６−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．０９（３Ｈ，ｍ），３．９３−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．０３（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３１：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７３で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１７．８ｍｇ）を収率７７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４９−８．４８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２１（２Ｈ，ｍ），４．９７−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６７−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７１（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．２２（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋１）。
製造例７４：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（２２．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および製造例６０で得られた、２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５同一手法により、標題の化合物（２７ｍｇ）を収率７２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．１５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ）５．８１−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１６（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３２：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７４で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−｛２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１８．５ｍｇ）を収率７６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ）５．００−４．８８（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．３２（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１６（Ｍ＋１）。
製造例７５：［（１Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛１［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（２１．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および製造例６０で得られた、２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２７ｍｇ）を収率６８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．１９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ）５．８６−５．８１（１Ｈ，ｍ），５．０３−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．００−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６０（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．４６（９Ｈ，ｍ），１．３２−１．２８（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３３：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７５で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１６．５ｍｇ）を収率６８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ）５．０１−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．２４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９６（Ｍ＋１）。
製造例７６：［（１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛１［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（２８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および製造例５８で得られた、２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２９ｍｇ）を収率５２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０−８．４６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．００（２Ｈ，ｍ）５．８８−５．８７（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），４．８６−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０４（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４１（１ＯＨ，ｍ），１．０１−０．９９（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９４（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３４：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７６で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２０ｍｇ）を収率７７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５１−８．４８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ）４．９３−４．８６（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５２−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．０３−１．０１（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９４（Ｍ＋１）。
製造例７７：｛（１Ｓ）−１−［５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（７．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および製造例５９で得られた、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６．０ｍｇ）を収率４７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３−８．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（１Ｈ，ｍ）５．７９−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５３４（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３５：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７７で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４．０ｍｇ）を収率７４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１−８．２８（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３９（１Ｈ，ｍ），４．９６−４．８５（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．３２（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）；５３４（Ｍ＋１）。
製造例７８：［（１Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−１−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝ −３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（６．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および製造例５９で得られた、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（７．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６．０ｍｇ）を収率４９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２−８．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．７４（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７４−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．００（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４２（９Ｈ，ｍ），１．２８−１．２４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１４（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３６：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７８で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（６．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（３．６ｍｇ）を収率５６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３３−８．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３８（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８７（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８１−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．６１（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．２３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１４（Ｍ＋１）。
製造例７９：［（１Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、および、製造例５９で得られた、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（８２ｍｇ）を収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３−８．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．９３−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．００−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９６−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．４３（９Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１２（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３７：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例７９で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（８２ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（５８．３ｍｇ）を収率７９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２−８．２４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３７（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８８（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０７（３Ｈ，ｍ），２．９３−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．０４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１２（Ｍ＋１）。
製造例８０：｛（１Ｓ）−３−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（１１２ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）および製造例６２で得られた、２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６５ｍｇ）を収率８４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．７６−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６３−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．１７−２．０４（３Ｈ，ｍ），１．９３−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例３８：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−（２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８０で得られた、｛（１Ｓ）−１−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１２０ｍｇ）を収率８３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９１−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｓ），２．９６−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０３（３Ｈ，ｍ），１．９８−１．８２（５Ｈ，ｍ），１．７９−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１）。
製造例８１：［（１Ｓ）−３−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル｝メチル］−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（１１３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）および製造例６２で得られた、２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１８０ｍｇ）を収率９７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８２−５．７７（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．０９−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４３−１．４２（９Ｈ，ｍ），１．２８−１．２４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋１）。
実施例３９：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８１で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１１７ｍｇ）を収率７９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８３−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．００（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋１）．
製造例８２：｛（１Ｓ）−３−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１２０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）および製造例６２で得られた、２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１８２ｍｇ）を収率９５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），４．７７−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９０（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例４０：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８２で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１８２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１０５ｍｇ）を収率７０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９０−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．００（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．７３（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９０（Ｍ＋１）。
製造例８３：３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（１）３，６−ジヒドロキシピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
１，２，３，６−テトラヒドロキシピリジン（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および二炭酸ｔ−ブチル（２．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／水（１：１）（４０ｍＬ）に溶解し、５時間撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を収率９１％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８１（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１３（２ｈ，ｂｒｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
（２）７−オキサ−３−アザシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３，６−ジヒドロキシピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（工程（１）の生成物）（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ安息香酸（３．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、５時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を収率８７％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２００（Ｍ＋１）。
（３）３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（工程２の生成物）（２．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）に溶解し、そして、還流下で１２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留で除去し、溶液をメタノールに溶解した。反応を２０％パラジウム／炭素（１２０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下で９時間行い、溶媒を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過した溶液を減圧下の蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を収率２３％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２１７（Ｍ＋１）。
製造例８４：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン・塩酸塩の合成
（１）４−ヒドロキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例８３の生成物）（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、その間０℃で撹拌した。次いで、アセト酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、その後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を濾過し、減圧下での蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を収率５４％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３５（Ｍ＋１）。
（２）４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
４−ヒドロキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（工程１の生成物）（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。５時間撹拌後、アセト酢酸エチル（５０ｍＬ）を滴下しながら加え、そして、溶液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を濾過し、減圧下での蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を収率６５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５−５．００（１Ｈ，ｍ），４．７０〜４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５５〜４．４５（１Ｈ， ｍ），３．１２−３．００（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．６１〜２．５７（２Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８７（Ｍ＋１）。
（３）２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（工程２の生成物）（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解し、その溶液をトルエン（３０ｍＬ）の還流下で撹拌し、減圧下での蒸留で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を全収率９１％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ＋１）。
（４）２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン・塩酸塩の合成
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（工程３の生成物）（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液に溶解し、次いで、２時間攪拌した。溶媒を減圧下での蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を全収率５８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２８５（Ｍ＋１）。
製造例８８：［（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸（３０．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および製造例６８で得られた、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３０．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、製造例４５と同一手法で反応させ、標題の化合物（３０ｍｇ）を収率１３％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．０３〜３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．５５〜２．３５（３Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５８１（Ｍ＋１）。
実施例４１：（５Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造８５で得られた、［（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（５ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同一手法により、標題の化合物（１．２ｍｇ）を収率２９％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ＋１）。
実施例４２：（６Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８４で得られた、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（２９ｍｇ）を収率４３％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，Ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ）１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８３（Ｍ＋１）。
実施例４３：１−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５‐ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８４で得られた、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（４５ｍ、０．１４ｍｍｏｌ）および製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（４５ｍｇ）を、収率６４％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５０３（Ｍ＋１）。
製造例８９：２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン・塩酸塩の合成
製造例８３で得られた、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例８４と同一手法を用いて、標題の化合物（７０ｍｇ）を収率３２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９０（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２３５（Ｍ＋１）。
実施例４４：（５Ｒ）−１−（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル］−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８６で得られた、２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および製造５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸（１２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（５．８ｍｇ）を収率３６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８Ｏ（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４３１（Ｍ＋１）。
実施例４５：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８６で得られた、２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（１２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（５．０ｍｇ）を収率３１％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，Ｍ），３．７Ｏ（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４３３（Ｍ＋１）。
実施例４６：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８６で得られた、２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５，ｃ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１４．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（８．０ｍｇ）を収率４８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９１（２Ｈ，ｄｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ＋１）。
製造例８７：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
標題の化合物（４５ｍｇ）を、製造例８３で得られた、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（０．１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、収率１７％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２２５（Ｍ＋１）。
実施例４７：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８７で得られた、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（８．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸（９．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例４２と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（３．２ｍｇ）を収率２５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．７３（１Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２１（Ｍ＋１）。
実施例４８：（６Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８７で得られた、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（８．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例４２と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（２．２ｍｇ）を収率１９％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８８（１Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ＋１）。
実施例４９：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８７で得られた、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（８．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および、製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順番に用いて、標題の化合物（３．６ｍｇ）を収率２６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８８（１Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）。
製造例８８：２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
製造例８３で得られた、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例８４と同一手法により、標題の化合物（２０ｍｇ）を収率９．３％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２０９（Ｍ＋１）。
実施例５０：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造８８で得られた、２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（２．０ｍｇ）を収率１５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８０（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０７（Ｍ＋１）。
実施例５１：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５‐ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例８８で得られた、２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５および実施例３と同一手法をこの順序に用いて、標題の化合物（３．０ｍｇ）を収率２２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８２（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２７（Ｍ＋１）。
製造例８９：２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）３−メトキシプロパンイミドアミドの合成
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液）（１１．７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（１．２６ｇ）を含むトルエン溶液（２０ｍＬ、２３，４ｍｍｏｌ）に室温で滴下しながら加えた。１．５時間撹拌した後、３−メトキシプロパンニトリル（２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、８５℃で９時間加熱した。反応を完結させた後、溶液を冷却し、その後、シリカゲル（２００ｇ）含むクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、濾過した。メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸留した後、標題の化合物（２．３５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
（２）２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
の合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、３−メトキシプロパンイミドアミド（１７３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）に加え、その後、９０℃に加熱し、約１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、ピリジンを減圧下の蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題の化合物（２２０ｍｇ）を全収率３６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ＋１）。
（３）２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（１２０ｍｇ）を収率７５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．５１（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２−３．４（７Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ＋１）。
製造例９０：２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）シクロプロピルエタンイミドアミドの合成
シクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により、標題の化合物（１．６１ｇ）を収率６６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０９（１Ｈ，ｍ），０．６６（２Ｈ，ｍ），０．３５（２Ｈ，ｍ）
（２）２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、シクロプロピルエタンイミドアミド（１６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（１５５ｍｇ）を収率２６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７０（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２５（１Ｈ，ｍ），０．５１（２Ｈ，ｍ），０．２９（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ＋１）。
（３）２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルを用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（８５ｍｇ）を収率７６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．３３（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０（１Ｈｍ），０．３０（２Ｈ，ｍ），０．１（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２５８（Ｍ＋１）。
製造例９１：２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）ピリジン−４−カルボキシイミドアミドの合成
イソニコチノニトリル（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により、標題の化合物（１．０６ｇ）を収率４５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８６（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｍ）。
（２）２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、ピリジン−４−カルボキシイミドアミド（２１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（２４０ｍｇ）を収率３７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８１（Ｍ＋１）。
（３）２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（１６０ｍｇ）を収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２８１（Ｍ＋１）。
製造例９２：２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−（４−フルオロフェニル）エタンイミドアミドの合成
（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により、標題の化合物（２．０ｇ）を収率８９％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ）。
（２）２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、２−（４−フルオロフェニル）エタンイミドアミド（２５８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（２５０ｍｇ）を収率３６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１２（Ｍ＋１）。
（３）２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（７７ｍｇ）を収率４１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ＋１）。
製造例９３：２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）チオフェン−３−カルボキシイミドアミドの合成
チオフェン−３−カルボニトリル（１．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により、標題の化合物（１．８１ｇ）を収率９５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ）。
（２）２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、チオフェン−３−カルボキシイミドアミド（２１４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（２２８ｍｇ）を収率３５％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋１）。
（３）２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（１６８ｍｇ）を収率６１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２８６（Ｍ＋１）。
製造例９４：２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）チオフェン−２−カルボキシイミドアミドの合成
チオフェン−２−カルボニトリル（１．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により、標題の化合物（１．８ｇ）を収率９５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ）。
（２）２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、チオフェン−２−カルボキシイミドアミド（１４６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（１４４ｍｇ）を収率２５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋１）。
（３）２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（７２ｍｇ）を収率６１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２８６（Ｍ＋１）。
製造例９５：２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）フラン−２−カルボキシイミドアミドの合成
２−フロニトリル（２．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により、標題の化合物（２．１ｇ）を収率６４％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｍ）。
（２）２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）および上記工程（１）で得られた、フラン−２−カルボキシイミドアミド（１．１２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（２．５５ｇ）を収率６８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ＋１）。
（３）２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２．５５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（１．４２ｇ）を、収率６７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ＋１）。
製造例９６：２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）フラン−３−カルボキシイミドアミドの合成
標題の化合物（１．５６ｇ）を、３−フロニトリル（１．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により収率９４％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ）。
（２）２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、フラン−３−カルボキシイミドアミド（１８６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（１７０ｍｇ）を収率２７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ＋１）。
（３）２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（８６ｍｇ）を収率６９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ＋１）。
製造例９７：２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（製造例４７の生成物）（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（３７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により、標題の化合物（６４０ｍｇ）を収率７１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６５（ＩＨ，ｓ），８．７３（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８１（Ｍ＋１）。
（２）２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題化合物（５００ｍｇ）を収率９４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７２（ＩＨ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝５，５Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２８１（Ｍ＋１）。
製造例９８：２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）１Ｈ−ピロール−２−カルボキシイミドアミドの合成
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．３８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（１）と同一手法により、標題化合物（５００ｍｇ）を収率６７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１２（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
（２）２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
標題化合物（１８５ｍｇ）を、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（製造例４７の生成物）（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、１Ｈ−ピロール−２−カルボキシイミドアミド（３００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例８９（２）と同一手法により収率１９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ＋１）。
（３）２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例５８（３）と同一手法により、標題化合物（４８ｍｇ）を収率３６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１１．２５（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２６９（Ｍ＋１）。
製造例９９：［（１Ｓ）−３−［２−（２−メトキシエチル）−４−トリフルオロメチル］−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４４．０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌｅ）および製造例８９で得られた、２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３７．５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題化合物（６１ｍｇ）を収率７９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５，８９−５，８７（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３，４７（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１１−２．９９（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．２７（３Ｈ，ｍ），１．９７−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５５８（Ｍ＋１）。
実施例５２：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例９９で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（２−メトキシエチル）−４−トリフルオロメチル］−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（６１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（５１．９ｍｇ）を収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９２−４．８０（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５４−３．５３（２Ｈ，ｍ），３，４２−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５８（Ｍ＋１）。
製造例１００：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４７．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌｅ）および製造例８９で得られた、２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３７．５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（４７ｍｇ）を収率５８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７９−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５８０（Ｍ＋１）。
実施例５３：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１００で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（２５．４ｍｇ）を収率６１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８６−４．８０（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．８９−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．５７−３，４５（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．３０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８０（Ｍ＋１）。
製造例１０１：｛（１Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌｅ）および製造例９０で得られた、２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４３．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（６６ｍｇ）を収率７５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５，８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９０−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６５−３，４７（２Ｈ，ｍ），３，４３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．９９（３Ｈ，ｍ），２．８６−２．８１（３Ｈ，ｍ），２．５６−２．２７（３Ｈ，ｍ），２．０２−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．３０−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．５５−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．３４−０．２８（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ：（ｍ／ｅ）５５４（Ｍ＋１）。
実施例５４：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０１で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（４７．９ｍｇ）を収率８２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６８−４．５６（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３，４０−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．０６−０．９７（１Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．３１−０．２３（２Ｈ，ｍ），０．１１−０．０４（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５４（Ｍ＋１）。
製造例１０２：｛（１Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［ｆ（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（５３．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌｅ）および製造例９０で得られた、２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４３．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（６６ｍｇ）を、収率７５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８７−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．５９−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３９（９Ｈ，ｍ），１．２４−１．２３（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．２８−０．２７（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５７６（Ｍ＋１）。
実施例５５：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０２で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルを用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（３５．９ｍｇ）を収率６６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．６７−４．５５（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．２３（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．０３−０．９８（１Ｈ，ｍ），０．３１−０．２６（２Ｈ，ｍ），０．０７−０．０４（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋１）。
製造例１０３：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４４．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌｅ）および製造例９１で得られた、２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４５．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（５０ｍｇ）を収率６２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０−８．７９（２Ｈ，ｍ），８．３１（２Ｈ，ｍ）， ５，８９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０３−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０−３，４６（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０４（３Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４３−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ５７７：（ｍ／ｅ）（Ｍ＋１）。
実施例５６：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０３で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（３３．６ｍｇ）を収率８１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７７−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．４４−８．４２（２Ｈ，ｍ），５．０５−４．９３（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．０３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７７（Ｍ＋１）。
製造例１０４：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７６Ｈ］−イル｝プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４７．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌｅ）および製造例９１で得られた、２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４５．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（６５ｍｇ）を収率７８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３２−８．３１（２Ｈ，ｍ），５，８１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９８−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．６２−３，４９（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５９９（Ｍ＋１）。
実施例５７：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０４で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（３４．４ｍｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７７−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．４５−８．４３（２Ｈ，ｍ），５．０６−４．８６（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３，４９（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．３３（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９９（Ｍ＋１）。
製造例１０５：［（１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（３８．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌｅ）および製造例９２で得られた、２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３８．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（７０ｍｇ）を収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．００−６．９６（２Ｈ，ｍ），５，８６−５，８５（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５６−３，４７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．０６−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．８５−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．８３（４Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４０−１．３８（９Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：６０８（Ｍ＋１）。
実施例５８：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０５で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（７７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（４９．７ｍｇ）を収率８５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．００（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．０９−２．９９（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）。
製造例１０６：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４０．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌｅ）および製造例９２で得られた、２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３８．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（６６ｍｇ）を収率８７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．００−６．９７（２Ｈ，ｍ），５．７７−５．７５（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３，４８（３Ｈ，ｍ），３．０７−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．１９（２Ｈ，ｍ）１．４０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：６３０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例５９：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０６で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６６．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（４４．４ｍｇ）を収率８０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．００（２Ｈ，ｍ），４．８９−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．５３−３，４７（３Ｈ，ｍ），３．０９−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．２９（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ＋１）。
製造例１０７：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４３．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌｅ）および製造例９５で得られた、２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（７５．０ｍｇ）を収率９４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８−８．３７（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４０（１Ｈ，ｍ），５．９０−５，８８（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），４．９２−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．５１（２Ｈ，ｍ），３，４２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０４（３Ｈ，ｍ），２．９３−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．０４−１．０３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５８２（Ｍ＋１）。
実施例６０：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０７で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（７５．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（５４．４ｍｇ）を収率８８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１−８．４０（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５２（１Ｈ，ｍ），４．９７−４．８６（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５７−３，４５（２Ｈ，ｍ），３，４２−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０３（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８４−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．０３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ＋１）。
製造例１０８：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル−１−プロピル−１−カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌｅ）および製造例９３で得られた、２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（６６．０ｍｇ）を収率８０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５−８．３４（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３７（１Ｈ，ｍ），５．７９−５．７７（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．８０−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：６０４（Ｍ＋１）。
実施例６１：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０８で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（４４．０ｍｇ）を収率８０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１−８．４０（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８９（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５０−３，４５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．３３（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５０４（Ｍ＋１）。
製造例１０９：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４３．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌｅ）および製造例９４で得られた、２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（８０．０ｍｇ）を収率１００％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５−８．０４（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１３（１Ｈ，ｍ），５，８９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），４．７６−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．９９（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．０１−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５８２（Ｍ＋１）。
実施例６２：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１０９で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（８０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（５８．６ｍｇ）を収率８９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１８（１Ｈ，ｍ），４．９３−４．８２（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５６−３，４４（２Ｈ，ｍ），３，４２−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．００（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．０３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ＋１）。
製造例１１０：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４３．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌｅ）および製造例９４で得られた、２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（２９．０ｍｇ）を収率３５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０−８．０９（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１８（１Ｈ，ｍ），５，８３−５，８１（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．７２（１Ｈ，ｍ），４，３０−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．４５（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：６０４（Ｍ＋１）。
実施例６３：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１０で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（２０．３ｍｇ）を収率８４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１９（１Ｈ，ｍ），４．９４−４．８２（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．５４−３，４８（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．３５（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５０４（Ｍ＋１）。
製造例１１１：｛（１Ｓ）−３−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４５．３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌｅ）および製造例９５で得られた、［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（７０．０ｍｇ）を収率８６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３８（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．５９（１Ｈ，ｍ），５．９１−５，８９（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．６２−３，４８（３Ｈ，ｍ），３，４４−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８４−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５６６（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例６４：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル−１−４−オキソブチル−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１１で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（７０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（５７．７ｍｇ）を収率９３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４２（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．８７（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．５９−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６６（Ｍ＋１）。
製造例１１２：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌｅ）および製造例９５で得られた、２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（７５．０ｍｇ）を収率８９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３８（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．５６（１Ｈ，ｍ），５，８２−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５８８（Ｍ＋１）。
実施例６５：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１２で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（４８．９ｍｇ）を収率７３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４２（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．８８（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．７５（６Ｈ，ｍ），３．６１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１０（１Ｈ，ｍ）３．０７−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３４（２Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４８８（Ｍ＋１）。
製造例１１３：［（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４９．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌｅ）および製造例９６で得られた、２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（４３．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（８０．０ｍｇ）を収率９１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０３（１Ｈ，ｍ），５，８７−５，８３（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．７４−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３，４７（３Ｈ，ｍ），３，４０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０７−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．３１（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４１−１．３９（９Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５６６（Ｍ＋１）。
実施例６６：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１３で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（８０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（６８．１ｍｇ）を収率９５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），４．９７−４．８６（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．５９（１Ｈ，ｍ），３，４３−３．３７（１Ｈ，ｍ）３．２０−３．１５（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８８−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６６（Ｍ＋１）。
製造例１１４：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（５２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌｅ）および製造例９６で得られた、２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４３．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（８５．０ｍｇ）を収率９３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０３（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８４（１Ｈ，ｓ），４．７５−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７５−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．４０（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５８８（Ｍ＋１）
実施例６７：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１４で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（６８．８ｍｇ）を収率９１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．９７−４．８０（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．７９（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．３６（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８８（Ｍ＋１）。
製造例１１５：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（２７．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌｅ）および製造例９８で得られた、２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２４．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（４３．０ｍｇ）を収率８８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），５．９１−５，８８（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．８０−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．５４（２Ｈ，ｍ），３，４１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１４−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．３７（３Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．０６−１．０３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５６５（Ｍ＋１）。
実施例６８：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１５で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４３．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（３５．２ｍｇ）を収率８６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１０−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．００（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．２６（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．８３（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．６６（１Ｈ，ｍ），３，４１−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．２３−２．８３（５Ｈ，ｍ），２．４５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６５（Ｍ＋１）。
製造例１１６：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（２０．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌｅ）および製造例９８で得られた、２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２４．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（３７．０ｍｇ）を収率７３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），６．４０−６．３８（１Ｈ，ｍ），５，８３−５，８１（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．７７−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．００（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．４５（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５８７（Ｍ＋１）。
実施例６９：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１６で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（３４．９ｍｇ）を収率９９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１０−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．２６（１Ｈ，ｍ），４．９３−４．８２（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．７４（６Ｈ，ｍ），３．７０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３５（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８８（Ｍ＋１）。
製造例１１７：｛（１Ｓ）−１−｛（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル｝メチル｝−３−オキソ−３−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌｅ）および製造例９７で得られた、２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（６５．６ｍｇ）を収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６８（１Ｈ，ｓ），８．７８−８．７６（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４４（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．０４−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９８−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３，４４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１１（３Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３５（３Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４６−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５７７（Ｍ＋１）。
実施例７０：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１７で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６５．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（５９．７ｍｇ）を収率９５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７８（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，５．２Ｈｚ），８．３５−８．３２（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．０３−３．９５（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５９（１Ｈ，ｍ），３，４４−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１９−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８９−１．８４（１Ｈ， ｍ），１．５９−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７７（Ｍ＋１）。
製造例１１８：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４２．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌｅ）および製造例９７で得られた、２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジ・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌｅ）を用いて、製造例４５と同一手法により、標題化合物（７１．０ｍｇ）を収率９３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６７（１Ｈ，ｓ），８．７８−８．７４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４１（１Ｈ，ｍ），５，８５−５，８４（１Ｈ，ｍ），５．０３−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５９９（Ｍ＋１）。
実施例７１：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１１８で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌｅ）を用いて、実施例２２と同一手法により、標題化合物（３４．４ｍｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７８（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，４．０Ｈｚ），８．３６−８．３３（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．０２−３．６７（６Ｈ，ｍ），３．６２−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．０３−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３７（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９９（Ｍ＋１）。
製造例１１９：（Ｒ）−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）酢酸エチルエステル・塩酸塩の合成
（１）（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（５００ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例６（１）と同一手法により、標題化合物（７２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を収率６１％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），３．３Ｏ〜３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０５〜２．９５（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１７６（Ｍ＋＋１）。
（２）（Ｒ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸 エチルエステルの合成
（Ｒ）−（２−ヒドロキシヒドロキシ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（工程１の生成物）（４．９３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例１０（１）と同一手法により、標題化合物（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３９（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．６０〜３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２６２（Ｍ＋＋１）。
（３）（Ｒ）−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）酢酸エチルエステル・塩酸塩の合成
（Ｒ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エトキシ）酢酸エチルエステル（工程１の生成物）（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例１０（２）と同一手法により、標題化合物（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を収率８１％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），３．８０〜３．７０（１Ｈ，ｍ），３．２７〜３．２３（１Ｈ，ｍ），３．０３〜２．９７（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２００（Ｍ＋＋１）。
製造例１２０：（Ｓ）−５−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
（１）（Ｒ）−３−アジド−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を用いて、それは、更なる精製をせずに次の反応に用いたが、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、製造例１（４）と同一手法により得た。（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、その後、ナトリウムアジド（８．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、２４時間撹拌した。アセト酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を収率３２％で得た。
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、および、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例７（１）、製造例７（２）をこの順序で用いて、標題化合物（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を収率３２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５４〜３．５２（１Ｈ，ｍ），３，４０〜３．３０（１Ｈ，ｍ），２．８０〜２．６５（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）１４４（Ｍ＋＋１）。
（２）（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
上記工程（１）で得られた（Ｒ）−３−アジド−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７（３）と同一手法により、標題化合物（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を収率６３％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．３１〜３．２０（２Ｈ，ｍ），２．７０〜２．５５（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２１８（Ｍ＋＋１）。
（３）（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（２）で得られた、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７（４）と同一手法により、標題化合物（９００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を収率５４％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５〜３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３３〜３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０５〜２．９８（１Ｈ，ｍ），１．７５〜１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１９０（Ｍ＋＋１）。
（４）（Ｒ）−（２−メチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステルの合成
上記工程（３）で得られた、（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６（２）と同一手法により、標題化合物（８５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を収率９５％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１８８（Ｍ＋＋１）。
（５）（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステルの合成
上記工程（４）で得られた、（Ｒ）−（２−メチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例６（３）と同一手法により、標題化合物（１．１９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１０Ｈｚ），５，８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０６〜３．００（１Ｈ，ｍ），２．５４〜２．４７（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２４４（Ｍ＋＋１）。
（６）（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの合成
上記工程（５）で得られた、（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチルエステル（１．０９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例７（７）と同一手法により、標題化合物（７９０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を収率７２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．０６〜２．８４（２Ｈ，ｍ），２．４３〜２．２７（２Ｈ，ｍ），１．７５〜１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４８〜１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２４６（Ｍ＋＋１）。
（７）（Ｓ）−５−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩の合成
上記工程（６）で得られた、（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（７９０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例１（４）と同一手法により、標題化合物（５７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），２．９４〜２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７９〜２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５２〜２．３６（２Ｈ，ｍ），１．８６〜１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５４〜１．４７（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１８２（Ｍ＋＋１）。
製造例１２１：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸ｔ−ブチルの合成
３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル（製造例４１の生成物）および（Ｓ）−５−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩（製造例１２０の生成物）（７００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４２と同一手法により、標題化合物（７７０ｍｇ）を収率５４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３，４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），２．３−２．６（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。
製造例１２２：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸の合成
（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸ｔ−ブチル（製造例１２１の生成物）（７７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４３と同一手法により、標題化合物（５２８ｍｇ）を収率８１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６（１Ｈ，ｍ），３，４−３．７（３Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ＋１）。
製造例１２３：［（２−アミノ−１−メチルエチル）チオ］酢酸メチルの合成
（１）３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］ブタン酸ｔ−ブチルの合成
チオグリコール酸メチル（０．８ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびクロトン酸ｔ−ブチル（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸留した。反応溶液をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．０５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を収率９２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），３．３４〜３．２５（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：２４９（Ｍ＋＋１）。
（２）３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］ブタン酸の合成
３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］ブタン酸ｔ−ブチル（工程１の生成物）（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と共に、室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸留した。アセト酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、水で洗浄した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），３．３９〜３．２７（３Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１６Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１９３（Ｍ＋＋１）。
（３）［（２−アミノ−１−メチルエチル）チオ］酢酸メチルの合成
３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］ブタン酸（工程２の生成物）（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を、滴下しながら加えた。クロロギ酸イソブチル（０．４ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１時間撹拌後、水（６ｍＬ）に溶解したナトリウムアジド（１．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液をその混合物に注ぎ、その後、反応を３０分間行った。アセト酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水で洗浄した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下での蒸留で除去し、溶液を更に精製せずに用いた。溶液をベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、その後、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアルコール（０．３９ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下での蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、［（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチルエチル）チオ］酢酸メチルを得た。上記化合物を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と共に、３時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下での蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、収率８９％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３，４５〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２７〜３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９０〜２．７８（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：１６４（Ｍ＋＋１）。
製造例１２４：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）ブタン酸ｔ−ブチルの合成
３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル（製造例４１の生成物）および製造例１２３で得られた、［（２−アミノ−１−メチルエチル）チオ］酢酸メチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４２と同一手法により、標題化合物（２１０ｍｇ）を収率７５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２１（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），３．７−３．８（３Ｈ，ｍ），３．２−３．３（３Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２−１．３（３Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３８９（Ｍ＋１）。
製造例１２５：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）−ブタン酸の合成
製造例１２４で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）−ブタン酸ｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４３と同一手法により、標題化合物（５０ｍｇ）を収率２８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５−３．８（４Ｈ，ｍ）， ３．２−３，４（３Ｈ，ｍ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２３３（Ｍ−ｔＢｏｃ）。
製造例１２６：２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
ナトリウムエトキシド（２１重量％エタノール溶液）（１．３ｍＬ）を、アセトアミジン塩酸塩（２８３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に室温で加えた。５分間撹拌した後、その溶液を、製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５９０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、エタノールを減圧下の蒸留で除去し、次いで、酢酸エチルで希釈した食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下での蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題化合物（９８ｍｇ）を収率１６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７０（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ＋１）。
（２）２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４９と同一手法により、標題化合物（７０ｍｇ）を収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４５（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２１８（Ｍ＋１）。
製造例１２７：２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアミジン（４５５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中で、９０℃に加熱しつつ、１５時間撹拌した。室温に冷却した後、エタノールを除去し、その後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下での蒸留で除去し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２３０ｍｇ）を収率２３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６７（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋１）。
（２）２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４９と同一手法により、標題化合物（１８４ｍｇ）を収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．６６（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３，４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２７２（Ｍ＋１）。
製造例１２８：２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）プロパンイミドアミドの合成
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液）（９．０７ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（９７１ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４０ｍＬ）溶液に、室温で滴下しながら加えた。１．５時間撹拌した後、プロピオニトリル（１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、８５℃で９時間加熱した。反応を完結させた後、その溶液を冷却し、その後、シリカゲル（２００ｇ）を含むクロロホルム（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、蒸留を行い、標題化合物（１．０１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４６〜２．４４（２Ｈ，ｍ），１．２８〜１．２４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：７３（Ｍ＋＋１）。
（２）２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、プロパンイミドアミド（５０８ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４８と同一手法により、標題化合物（１６０ｍｇ）を収率９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．７０（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）。
（３）２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４９と同一手法により、標題化合物（６０ｍｇ）を収率５４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２９（２Ｈ，ｓ），３，４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２３２（Ｍ＋１）。
製造例１２９：２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパンイミドアミド（５８５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に加え、その後、ＢＦ３ＯＥｔ（３％：触媒量）（１０ｌ）を滴下しながら加え、その混合物を１２０℃に加熱し、１７時間撹拌した。飽和の重炭酸ナトリウム水溶液を１〜２滴、室温で加え、次いで、室温に冷却した。イソプロパノールを減圧下での蒸留で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標題化合物（６９０ｍｇ）を収率５９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８４（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ＋１）。
（２）２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（６９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４９と同一手法により、標題化合物（５０６ｍｇ）を収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．６５（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３，４０（２Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３２２（Ｍ＋１）。
製造例１３０：２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−メチルプロパンイミドアミドの合成
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液）（１４．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（１．５５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）溶液に、室温で滴下しながら加えた。１．５時間撹拌した後、イソブチロニトリル（２ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８５℃で９時間加熱した。反応を完結させた後、反応溶液を、シリカゲル（５００ｇ）を含むクロロホルム（２００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、そして、蒸留を行い、標題化合物（２．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を収率９２％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）；８７（Ｍ＋＋１）。
（２）２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、２−メチルプロパンイミドアミド（３９４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例６１と同一手法により、標題化合物（１７４ｍｇ）を収率１７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６８（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３４６（Ｍ＋１）。
（３）２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４９と同一手法により、標題化合物（８０ｍｇ）を収率５６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．７１（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２４６（Ｍ＋１）。
製造例１３１：２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
製造例４７で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパンイミドアミド（３５６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４８と同一手法により、標題化合物（２９ｍｇ）を収率３．４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６７（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６０（Ｍ＋１）。
（２）２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（１）で得られた、２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４９と同一手法により、標題化合物（１８ｍｇ）を収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４５（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ＋１）。
製造例１３２：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボキシル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および製造例１２８で得られた、２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題化合物（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を収率８２％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７９〜５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９〜４．７８（１Ｈ，ｍ），４．７３〜４．６４（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０〜３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７４〜３．７１（３Ｈ，ｍ），３，６０〜３．５２（２Ｈ，ｍ），３．０５〜２．９７（４Ｈ，ｍ），２．８５〜２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．５０（３Ｈ，ｍ），２．３２〜２．２０（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３８〜１．３４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５５０（Ｍ＋＋１）。
実施例７２：１−（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル］−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
Figure 0004977685
 製造例１３２で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題化合物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．７３〜４．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０〜３．６７（４Ｈ，ｍ），３．５６〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３８〜３．３６（１Ｈ，ｍ），３．００〜２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９１〜２．８５（３Ｈ，ｍ），２．６９〜２．４５（４Ｈ，ｍ），２．２７〜２．２２（２Ｈ，ｍ），１．２７〜１．１３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４５０（Ｍ＋＋１）。
製造例１３３：（１Ｓ）−｛３−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、３Ｓ−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２８の生成物）（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題化合物（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を収率５１％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５，８２〜５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９０〜４．７８（１Ｈ，ｍ），４．７５〜４．６４（１Ｈ，ｍ），４．２４〜４．０９（３Ｈ，ｍ），３．９３〜３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７６〜３．７４（１Ｈ，ｍ），３，６９〜３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５３〜３，４７（１Ｈ，ｍ），３．３７〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．０３〜２．９７（４Ｈ，ｍ），２．８８〜２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５９〜２．４９（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３８〜１．３４（３Ｈ，ｍ），１．２７〜１．２４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５３０（Ｍ＋＋１）。
実施例７３：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン・塩酸塩の合成
Figure 0004977685
 製造例１３３で得られた、（１Ｓ）−（３−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル）カルバミド酸ｔ−ブチル（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題化合物（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を収率７９％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９２〜４．７９（２Ｈ，ｍ），４．２１〜４．１４（２Ｈ，ｍ），３．９７〜３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８７〜３．８３（１Ｈ，ｍ），３，７１〜３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５６〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３７〜３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１０〜２．９７（４Ｈ，ｍ），２．８３〜２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６９〜２．６１（１Ｈ，ｍ），１．３９〜１．３５（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４３０（Ｍ＋＋１）。
製造例１３４：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボキシル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１３０の生成物）（２６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題化合物（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５６４（Ｍ＋＋１）。
実施例７４：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
Figure 0004977685
 製造例１３４で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題化合物（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を収率８６％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．７９〜４．６８（２Ｈ，ｍ），３．８３〜３．６６（４Ｈ，ｍ），３．５５〜３，４８（２Ｈ，ｍ），３．３８〜３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１５〜３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０１〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６９〜２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５８〜２．４０（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．１４（６Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）４６４（Ｍ＋＋１）。
製造例１３５：（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボキシル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および、２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１３０の生成物）（２６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題化合物（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を収率４７％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５４２（Ｍ＋＋１）。
実施例７５：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン・塩酸塩の合成
Figure 0004977685
 製造例１３５で得られた、（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−３−オキソプロピル）カルバミド酸ｔ−ブチル（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題化合物（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を収率８４％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８６〜４．７８（２Ｈ，ｍ），３．９２〜３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６７〜３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５２〜３，４８（２Ｈ，ｍ），３，４１〜３．３７（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．００（１Ｈ，ｍ），２．７８〜２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６５〜２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４６〜２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０５〜２．００（１Ｈ，ｍ），１．８７〜１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５８〜１．４７（１Ｈ，ｍ），１．３６〜１．３６（６Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ＥＩ）：４４２（Ｍ＋＋１）。
製造例１３６：（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］ブタン酸（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１３０の生成物）（２６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題化合物（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を収率４７％で得た。
Ｍａｓｓ（ＥＩ）：５４４（Ｍ＋＋１）。
実施例７６：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン・塩酸塩の合成
Figure 0004977685
 製造例１３６で得られた、（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．８０〜４．７８（２Ｈ，ｍ），４．２０〜４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９８〜３．７９（３Ｈ，ｍ），３．５９〜３．５２（２Ｈ，ｍ），３，４５〜３．３２（３Ｈ，ｍ），３．２５〜３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０９〜２．９４（２Ｈ，ｍ），２．７４〜２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６１〜２．５３（１Ｈ，ｍ），１．３６〜１．３４（６Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）４４４（Ｍ＋＋１）。
製造例１３７：｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸の合成
製造例２４で得られた、［１−ホルミル−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−１Ｓ−カルバミド酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−アミノ−１−メチル−エトキシ）−酢酸エチルエステル・塩酸塩（製造例１１９の生成物）（１５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を製造例２４と同一手法で反応させ、標題の化合物（１５０ｍｇ）を収率４０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５，８−６．０（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．８−４，３（９Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），３．２−３，４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９１（Ｍ＋１）。
実施例７７：（６Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１３７で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル・酢酸エチル／塩酸塩（１５０ｍｇ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題化合物（８０ｍｇ）を収率６７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．４（４Ｈ，ｍ），３．８−４．１（４Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ＋１）。
製造例１３８：｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、これは特許文献３を参照して合成した、を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題化合物（１００ｍｇ）を収率５６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５，８７（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４，３（７Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．２−３，４（３Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），０．９（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９１（Ｍ＋１）。
実施例７８：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１３８で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ）を酢酸エチル／塩酸と反応させること以外は、実施例２２と同一手法により標題の化合物（３７ｍｇ）を収率４７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．０−４．４（７Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．３−３，４（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ＋１）。
製造例１３９：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）‐５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１２２で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および、特許文献３を参照して合成した、３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いる以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（３０ｍｇ）を収率３８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９７（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），３．９−４，３（６Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），２．２−２．５（３Ｈ，ｍ），１．７−２．０（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８９（Ｍ＋１）。
実施例７９：（５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１３９で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（３０ｍｇ）を用いる以外は実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１１．６ｍｇ）を収率４９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．０−４．４（４Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．１（３Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ），１．９−２．１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。
製造例１４０：［（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１２２で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−ブタン酸（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２７の生成物）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いる以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（３ｍｇ）を収率６．４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９４（１Ｈ，ｍ），４．８−５．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（３Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５，６８（Ｍ＋１）。
実施例８０：（５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４０で得られた、［（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（３．０ｍｇ）を用いる以外は実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２．３ｍｇ）を収率９３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８−５．０（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），３．３−３．７（５Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．３−２，４（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．４−１．５（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１）。
製造例１４１：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（１３１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および製造例１２６で得られた、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１０６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を用いる以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１３７ｍｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６２−３，４８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．８４−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．２０（３Ｈ，ｍ），１．９６−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例８１：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４１で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１３７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同一手法により、標題の化合物（９９ｍｇ）を収率８３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８９−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５，６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３，４１−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ＋１）。
製造例１４２：｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（６４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２７の生成物）（６３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）と反応させる以外は製造例４２と同一手法により、標題の化合物（２８ｍｇ）を収率２４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９６−５．９１（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．５３−３，４４（１Ｈ，ｍ），３，４０−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．１７（４Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例８２：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４２で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）用いる以外は実施例１と同一手法により、標題の化合物（３３ｍｇ）を収率８０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０５−４．８９（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６４−３，４９（２Ｈ，ｍ），３，４２−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１３−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２，４９−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１）。
製造例１４３：｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ［ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸（４６．４ ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、および、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２７の生成物）（４２．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いる以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（４２ｍｇ）を収率５１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５，８３−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．０５−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．５２−３，４８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５９−２，４８（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．４０（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例８３：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）］−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４３で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同一手法により、標題の化合物（２１ｍｇ）を収率５６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０５−４．９２（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．５４−３，４８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８３−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．５３（３Ｈ，ｍ），２，４３−２．３４（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９０（Ｍ＋１）。
製造例１４４：｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（４３．７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２７の生成物）（４２．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いる以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１４ｍｇ）を収率１７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８５，５．８３（１Ｈ，ｍ），５．０９−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．０４−３．７６（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．６６（１Ｈ，ｍ），３，４６−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．２８−１．２４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例８４：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４４で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同一手法により、標題の化合物（６．９ｍｇ）を収率５９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８９−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０６（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７０−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．２０（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋１）。
製造例１４５：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）］−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸（５５．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および製造例１２６で得られた、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４１．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を用いる以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（５１．６ｍｇ）を収率５９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７９−５．７６（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．５７−２，４９（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．３７（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４，３６（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例８５：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４５で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（５１．６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４３ｍｇ）を収率７８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．８３，４．７７（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．６０（３Ｈ，ｍ），３，４７−３，４，３（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６７−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３０（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４，３６（Ｍ＋１）。
製造例１４６：｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イルメチル］−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（６２，４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２８の生成物）（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（３９．８ｍｇ）を収率３９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８２−５．７７（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２，４９（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４２（９Ｈ，ｍ），１．２８−１．２４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例８６：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４６で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（３９．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２６．５ｍｇ）を収率７６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８３，４．７７（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．０７（３Ｈ，ｍ），３．９５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８１（１Ｈ， ｍ），３．５８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８１−２．７６（１Ｈ， ｍ），２．７０−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．６７−２．６０（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋１）。
製造例１４７：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸（１６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例４９の生成物）（２２．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）と反応させること以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１６．４ｍｇ）を収率４７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６−９．１５（１Ｈ，ｍ），５．８１−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例８７：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４７で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１６．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（９．７ｍｇ）を収率６７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０３−９．０２（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．７３（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．４８（３Ｈ，ｍ），３，４，３−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７５−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ＋１）。
製造例１４８：｛（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル｝メチル｝−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（２１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例４９の生成物）（１６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）と反応させること以外は製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１６．４ｍｇ）を収率４７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１５−９．１４（１Ｈ，ｍ），５．８３−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．９６−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．０８（３Ｈ，ｍ），３．９３−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３，４０−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３，４５（１Ｈ，ｍ），３，４０−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４２（９Ｈ，ｍ），１．２８−１．２６（３Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４０２（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例８８：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４８で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１０．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（６．７ｍｇ）を収率７３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１−９．１０（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．０８（３Ｈ，ｍ），３．９５−３．８６（２Ｈ， ｍ），３．８５−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８０−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５８（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋１）。
製造例１４９：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、Ｊ．Ｍ．Ｃ ２００５，４８，ｐ１４１−１５１を参照して合成した、３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６３ｍｇ）を収率６３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９０−５．８８（１Ｈ，ｍ），５．１３−４．７７（２Ｈ，ｍ），４，３１−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６３（３Ｈ，ｍ），３，４８−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６２−２，４９（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６１（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例８９：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１４９で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２４．７ｍｇ）を収率４４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．１２−５．００（２Ｈ，ｍ），４．４２，４，３９（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２１−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．０２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３５（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６１（Ｍ＋１）。
製造例１５０：｛（１Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル｝メチル｝−３−オキソ−３−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（５，６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、非特許文献９を参照して合成した、３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４，３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６８ｍｇ）を収率７１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９０−５．８８（１Ｈ，ｍ），５．１３，４．７７（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．０９（５Ｈ，ｍ），４．０５−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．６９（２Ｈ，ｍ），３，４０−３．２３（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｂｒｓ），１．２７−１．２５（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９０：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５０で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［３−（ペンタフルオロエチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）カルバミド酸ｔ−ブチル（６８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２０．４ｍｇ）を収率３０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．１１−５．００（２Ｈ，ｍ），４，３８（１Ｈ，ｂｒｓ），４，３０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２１−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７６（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋１）。
製造例１５１：
｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１２５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）−ブタン酸（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２７の生成物）（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２４．５ｍｇ）を収率５６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９１−５．８１（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．１３−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５５−２，４７（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．３１−１．２３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８６（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９１：４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルチオモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５１で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２４．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１４．６ｍｇ）を収率６７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．００−４．８５（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．２２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．２７（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４８６（Ｍ＋１）。
製造例１５２：｛（１Ｓ）−３−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］メチル｝−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７の、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸（１６．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１３１の生成物）（１３．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１９ｍｇ）を収率６６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７２，４．６３（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８７−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．０３−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．３８（１８Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７５（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９２：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５２で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１１．０ｍｇ）を収率９２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８６−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．５０−３，４，３（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６７−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．３７（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７８（Ｍ＋１）。
製造例１５３：［（１Ｓ）−３−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジ・塩酸塩（製造例１３１の生成物）（１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１８ｍｇ）を収率６５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７５，５．７４（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．２，４−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３，４９（１Ｈ，ｍ），３，４０−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．４，３−１．４２（９Ｈ，ｍ），１．３９−１．３８（９Ｈ，ｓ），１．２８−１，２，４（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５８（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９３：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５３で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１０．２ｍｇ）を収率９４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８６−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．９４，３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．５，５−３．５０（２Ｈ，ｍ），３，４０−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７０−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．５２（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．３７（９Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５８（Ｍ＋１）。
製造例１５４：｛（１Ｓ）−１−［（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）メチル］−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）］−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１２５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）−ブタン酸（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、特許文献３を参照して合成した３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２１ｍｇ）を収率５５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９５，５．８６（１Ｈ，ｍ），５．１，２，４．８０（３Ｈ，ｍ），４，３０−４．０６（３Ｈ，ｍ），３．９９−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３，４２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．０６（３Ｈ，ｍ），２．９０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５２−２，４７（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．２９−１．２８（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０７（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９４：４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルチオモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５４で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（２−メチル−５−オキソチオモルホリン−４−イル）メチル］−３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（５．８ｍｇ）を収率３４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０８−４．９８（２Ｈ，ｍ），４，３，４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２０−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．７４，３．６９（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．６２（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．３１（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０７（Ｍ＋１）。
製造例１５５：｛（１Ｓ）−３−［２−エチル４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（６６．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を、２−エチル４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２８の生成物）（４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６３ｍｇ）を収率６２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５，８７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９１−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．９７（６Ｈ，ｍ），２．８８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５，５−２．２８（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．３８−１．３，４（３Ｈ，ｍ），１．０１−０．９９（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４，３８（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９５：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５５で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−エチル４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（３８．３ｍｇ）を収率６９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９２，４．８０（２Ｈ，ｍ），３．９４，３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３，４２−３．３，４（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．０３−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２，４８−２．３，４（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２８（Ｍ＋１）。
製造例１５６：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酪酸（４，３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２９の生成物）（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６５ｍｇ）を収率８４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９８−５．９１（１Ｈ，ｍ），５．３０−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．６９−３，４７（２Ｈ，ｍ），３，４０−３．３，４（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．３（１Ｈ，ｍ），２，４０−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１８（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９６：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５６で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（ペンタフルオロエチル）−４（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４３．９ｍｇ）を収率８２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９９−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３，４１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２，４５−２．３，４（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１８（Ｍ＋１）。
製造例１５７：｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２（Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］−ブタン酸（４３．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２９の生成物）（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（５８ｍｇ）を収率７５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８７−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．０９−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．２３−３．９８（３Ｈ，ｍ），３．８９−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６５（１Ｈ，ｍ），３，４６−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．４，３−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５２０（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９７：（６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５７で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４３．９ｍｇ）を収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９９−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２，４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．５８（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５２０（Ｍ＋１）。
製造例１５８：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）−ブタン酸（４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（製造例１２９の生成物）（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と反応させること以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１６．４ｍｇ）を収率４７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８５，５．７８（１Ｈ，ｍ），５．０７−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０４，３．６１（５Ｈ，ｍ），３．５３−３，４９（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２，４８（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．２，４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５４０（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
実施例９８：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１５８で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４２．８ｍｇ）を収率８３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９８−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３，４６（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．２，４（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．０３（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５４０（Ｍ＋１）。
製造例１５９：２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）ブタンイミドアミドの合成
ブチロニトリル（２．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（１）と同一手法により、標題の化合物（１．９５ｇ）を収率７９％で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２，４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（２）２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
上記工程（１）で得られた、３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびブタンイミドアミド（１４６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（２）と同一手法により、標題の化合物（１４４ｍｇ）を収率２５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７３（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．００（４Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３４６（Ｍ＋１）。
（３）２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（７２ｍｇ）を収率６１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４６（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２，４６（Ｍ＋１）。
製造例１６０：｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−ｔ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（４４．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌｅ）および製造例１５９で得られた、２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３６．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（７０ｍｇ）を収率９１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６２−５１（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．８０（７Ｈ，ｍ），２．５６−２．２８（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．０１−０．９８（６Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５４２（Ｍ＋１）。
実施例９９：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１６０で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４１．９ｍｇ）を収率６８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８６−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３，４７（２Ｈ，ｍ），３，４１−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０３−０．９９（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４４２（Ｍ＋１）。
製造例１６１：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）］−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（４７．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および製造例１５９で得られた、２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３６．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６１ｍｇ）を収率７７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８３，４．６８（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．５，６（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．７８（５Ｈ，ｍ），２．６１−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．０２−０．９８（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５６４（Ｍ＋１）。
実施例１００：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１６１で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソ−３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（３４．４ｍｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９０−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．５７−３，４６（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．７６−２．５１（４Ｈ，ｍ），２，４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０３−０．９５（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ＋１）。
製造例１６２：２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）２−フルオロエタンイミドアミドの合成
フルオロアセトニトリル（１．５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（１）と同一手法により、標題の化合物（１．７７ｇ）を収率９３％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４５．２Ｈｚ）。
（２）２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、２−フルオロエタンイミドアミド（３３５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（２）と同一手法により、標題の化合物（２２０ｍｇ）を収率１９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋１）。
（３）２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（１７０ｍｇ）を収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．２６−３．２０（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２３６（Ｍ＋１）。
製造例１６３：［（１Ｓ）−３−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（１２５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、および、製造例１６２で得られた、２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（８５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１１５ｍｇ）を収率６０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９０−５．８８（１Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．５，２．７５Ｈｚ），４．９７−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．９８（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．２８（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．３８（９Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）５３２（Ｍ＋１）。
実施例１０１：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１６３で得られた、｛（１Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソ−３−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４１．９ｍｇ）を収率６８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８６−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３，４７（２Ｈ，ｍ），３，４１−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３，４，３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．５７（１Ｈ，ｍ），２，４７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０３−０．９９（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４３２（Ｍ＋１）。
製造例１６４：｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７の（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（１３４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌｅ）、および、製造例１６２で得られた、２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（８５．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（８５ｍｇ）を収率４３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８０−５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，４．４Ｈｚ），４．９６−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９１−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８０−３，４９（５Ｈ，ｍ），３．１１−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２，４８（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５５４（Ｍ＋１）。
実施例１０２：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１６４で得られた、｛（１Ｓ）−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（３４．４ｍｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９０−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．５７−３，４６（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．１０（１Ｈ， ｍ），３．００−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．７６−２．５１（４Ｈ，ｍ），２，４１−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．０３−０．９５（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ＋１）。
製造例１６５：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸ｔ−ブチルの合成
３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔ−ブチルエステル（製造例４１の生成物）および製造例６で得られた、４−アミノ−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステル・塩酸塩（５９０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４２と同一手法により、標題の化合物（４１０ｍｇ）を収率３４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０３（１Ｈ，ｓ），５．３，４−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．１５−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３，４１−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．０４（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ＋１）。
製造例１６６：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸の合成
製造例１６５で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸ｔ−ブチル（４１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４３と同一手法により、標題の化合物（３１０ｍｇ）を収率９０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１６−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９４，３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３，４５（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ＋１）。
製造例１６７：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸ｔ−ブチルの合成
製造例２で得られた４−アミノ−３−メチル−酪酸メチルエステル・塩酸塩（７９０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４２と同一手法により、標題の化合物（１．０３ｇ）を収率６４％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋１）。
製造例１６８：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸の合成
製造例１６７で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸ｔ−ブチル（１．０３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４３と同一手法により、標題の化合物（６７０ｍｇ）を収率７７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９７−５．５５（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７８−３，４０（２Ｈ，ｍ），３．２７−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．６６−２，４７（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４２（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ＋１）。
製造例１６９：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ブタン酸ｔ−ブチルの合成
製造例１１で得られた、４−アミノメチル−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩（１３２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４２と同一手法により、標題の化合物（４９ｍｇ）を、収率２２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５６−５．２５（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８５−３，４６（１Ｈ，ｍ），３，４２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３２−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋１）。
製造例１７０：
（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル−１−ブタン酸の合成
製造例１６９で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ブタン酸ｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４３と同一手法により、標題の化合物（１４ｍｇ）を収率１３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８−３，４８（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５，６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．４４（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ＋１）。
製造例１７１：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ブタン酸ｔ−ブチルの合成
製造例１で獲られた、３−アミノメチル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸エチル・塩酸塩（３９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４２と同一手法により、標題の化合物（１３４ｍｇ）を収率２１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．１０−５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６７−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．２８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２，４４−２，４０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１１（Ｍ＋１）。
製造例１７２：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−ブタン酸の合成
製造例１７１の、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ブタン酸ｔ−ブチル（１３，４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４３と同一手法により、標題の化合物（８９ｍｇ）を収率７８％で得た。
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５５（Ｍ＋１）。
製造例１７３：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソオキソピペリジン−１−イル）ブタン酸ｔ−ブチルの合成
製造例８で得られた、５−アミノ−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル・塩酸塩を用いる以外は、製造例４２と同一手法により、標題の化合物（７５０ｍｇ）を収率６２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３５，５．３０（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５１−３，４６（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．５４−２，４６（２Ｈ，ｍ），２，４１−２．３，４（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７１（Ｍ＋１）。
製造例１７４：（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸の合成
製造例１７３で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソオキソピペリジン−１−イル）ブタン酸ｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）用いる以外は、製造例４３と同一手法により、標題の化合物（５７９ｍｇ）を収率９２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５，５．５７（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３，４１−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ＋１）。
製造例１７５：｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１６６の（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（２５．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、および、製造例１２７で得られた、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２５．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（４５．０ｍｇ）を収率９８％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．１２−５．９９（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．０９−４．８４（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０７−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．７４，３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１３（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．４５−１．４，３（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５５２（Ｍ＋１）。
実施例１０３：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１７５で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４５．０ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２５．７ｍｇ）を収率６５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．８６−５．８４（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９７（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．１０−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．７８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１０−３．００（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５２（Ｍ＋１）。
製造例１７６：｛（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１６６で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および製造例９６で得られた、２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２５，６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（４４．９ｍｇ）を収率９７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４９（１Ｈ， ｍ），７．０６−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．０４−５．９０（１Ｈ，ｍ），５．８０−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．８３，４．７０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８４，３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０４（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．４０（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５５０（Ｍ＋１）。
実施例１０４：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１７６で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４４．９ｍｇ、０．０８１７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（３２．７ｍｇ）を収率８２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９０−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−３．８１（５Ｈ，ｍ），３．７７−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．０３（３Ｈ，ｍ），２．９４−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５０（Ｍ＋１）。
製造例１７７：｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１６８で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸（３５．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および製造例１２７で得られた、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１３．０ｍｇ）を収率２０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７８−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．０６−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３，４６−３，４４（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．０６（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５９−２，４５（３Ｈ，ｍ），２．０４−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．１２−１．１１（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５５２（Ｍ＋１）。
実施例１０５：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルオキソピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１７７で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（１３．０ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１０．０ｍｇ）を収率８７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０５−４．９７（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９１−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．５９（１Ｈ，ｍ），３，４８−３，４５（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０５−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．１７−１．６３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５２（Ｍ＋１）。
製造例１７８：｛（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１６８で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸（３５．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および製造例９６で得られた、２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３２，４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２６．０ｍｇ）を収率４４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），５．７６−５．７０（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．８０−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６７−３，４２（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．００（３Ｈ，ｍ），２．８７−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．０２−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４１（９Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５５０（Ｍ＋１）。
実施例１０６：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１７８で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル ｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２６．０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１２．５ｍｇ）を収率５４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．９１−４．８４（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７１−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０４−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．１６（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５０（Ｍ＋１）。
製造例１７９：［（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソ−１−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１７０の（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ブタン酸（１４．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および、製造例１２７で得られた、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１２．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（１８．０ｍｇ）を収率７６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８６−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．０４−４．９１（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６８−３，４４（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２，４５（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８８−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．３９（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：６２２（Ｍ＋１）。
実施例１０７：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１７８で得られた、［（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソ−１−｛［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（１８．０ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１３．３ｍｇ）を収率８３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９４−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．５２（５Ｈ，ｍ），３．１６−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４−２．７３（２Ｈ，ｍ），２，４，３−２，４１（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．８２（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５２２（Ｍ＋１）。
製造例１８０：｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソ−１−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１７２で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ブタン酸（２５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、および、製造例１２７で得られた、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３１．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２１．０ｍｇ）を収率４１％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０４−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．０４（３Ｈ，ｍ），２．８６−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．３９（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．４０（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：６０８（Ｍ＋１）。
実施例１０８：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１８０で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソ−１−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝プロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２１．０ｍｇ、０．０３，４６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（１８．２ｍｇ）を収率９６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０１−４．９１（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０３−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．５２（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）。
製造例１８１：［（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソ−１−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１７２で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］ブタン酸（２５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および製造例９６で得られた、２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２２．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（３０．０ｍｇ）を収率８２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．６１−５．５５（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７４，３，４６（４Ｈ，ｍ），３．１０−２．９８（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５０（３Ｈ，ｍ），１．４１−１．３９（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：６０６（Ｍ＋１）。
実施例１０９：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１８１で得られた、［（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−３−オキソ−１−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝プロピル］カルバミド酸ｔ−ブチル（３０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２４．７ｍｇ）を収率９２％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．９２，４．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．９５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５５（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５０６（Ｍ＋１）。
製造例１８２：｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１７４で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（３０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および製造例１２７で得られた、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２９．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（２５ｍｇ）を収率４６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．００−５．９４（１Ｈ，ｍ），５．１，２，４．８１（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４，３．６６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３，４０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．０４−１．０３（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５６８（Ｍ＋１）。
実施例１１０：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルオキソピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１８２で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（２１ｍｇ）を収率９５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．０６−４．９４（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３，４５（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０５−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８５（１Ｈ，ｍ），２，４７−２，４４（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６８（Ｍ＋１）。
製造例１８３：｛（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例１７４で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸（３０．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および製造例９６で得られた、２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２９．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（４３ｍｇ）を収率８０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），５．９２−５．９０（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），４．８０−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４，３．７９（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．５７−２，４７（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５，６６（Ｍ＋１）。
実施例１１１：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１８３で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（４−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（４３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（３７ｍｇ）を収率９７％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２，４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．５７−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．７９−４．７３（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３，４７（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７５（１Ｈ，ｍ），２，４０−２．３，４（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４６６（Ｍ＋ｌ）。
製造例１８４：２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
（１）シクロブタンカルボキシイミドアミドの合成
シクロブタンカルボニトリル（１．２２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（１）と同一手法により、標題の化合物（１．２８ｇ）を収率８７％で得た。
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．５０（１Ｈ，ｍ），２．３５（４Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，ｍ）。
（２）２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
３−オキソ−４−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および上記工程（１）で得られた、シクロブタンカルボキシイミドアミド（１６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（２）と同一手法により、標題の化合物（２００ｍｇ）を収率３３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），２，４５（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ＋１）。
（３）２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩の合成
上記工程（２）で得られた、２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５，６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、製造例５８（３）と同一手法により、標題の化合物（１００ｍｇ）を収率６９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４７（２Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），２，４（４Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２５８（Ｍ＋１）。
製造例１８５：｛（１Ｓ）−３−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５１で得られた、（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］ブタン酸（５７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌｅ）および製造例１８４で得られた、２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６５．０ｍｇ）を収率６５％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８７−５．８３（１Ｈ，ｍ），４．８８−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７４（３Ｈ，ｍ），３．５８−３，４７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．８６−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４，３−１．３９（９Ｈ，ｍ），０．９９−０．９８（３Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５５４（Ｍ＋１）。
実施例１１２：（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１８５で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−｛［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６５．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４２．４ｍｇ）を収率８０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９２，４．８０（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．６４，３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５５−３，４１（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．００（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５，６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．１００（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４５４（Ｍ＋１）。
製造例１８６：｛（１Ｓ）−３−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７６Ｈ］−イル｝−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチルの合成
製造例５７の（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）ブタン酸（６１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌｅ）および製造例１９４で得られた、２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、製造例４５と同一手法により、標題の化合物（６７．０ｍｇ）を収率６４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７３，４．６５（１Ｈ，ｍ），４．２２，４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．６８（５Ｈ，ｍ），３．５９−３，４８（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５０（３Ｈ，ｍ），２，４８−２．３，４（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４０（９Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５７６（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
実施例１１３：１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンの合成
Figure 0004977685
 製造例１８６で得られた、｛（１Ｓ）−３−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−１−［（５，５−ジフルオロ−２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−３−オキソプロピル｝カルバミド酸ｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌｅ）を用いる以外は、実施例２２と同一手法により、標題の化合物（４３．９ｍｇ）を収率７９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．９１−４．７９（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．５３−３，４８（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．３２（９Ｈ，ｍ），２．１４−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９６（２Ｈ，ｍ）；Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋１）。
実験例：ＤＰＰ−ＩＶ活性−阻害能力の測定
セリンプロテアーゼとして知られている、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＶＩ）は、公知の方法（非特許文献１０）の変形法により得られ、それには、クローニング、バキュロウイルス（Ｂａｃｕｌｏ− Ｖｉｒｕｓ）の活用による精製、および、活性化工程が含まれている。ＤＰＰ−ＩＶは、次の様な候補阻害剤の薬学的効力を評価するために用いられた。クローン化ＤＰＰ−ＩＶをバキュロウイルスで発現させ、それをニッケルカラムで精製し、その後、透析にかけた。実施例で合成された阻害剤は、蛍光基質、Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用いて、その結合活性を評価した。酵素反応は、１００ＭのＡｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＦＣを用い、２５℃において、５０ｍｍｏｌのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）および７．１ｎＭのＤＰＰ−ＩＶ濃度を含有する緩衝溶液内における種々の濃度の阻害剤に対して行われた。阻害剤のＩＣ５０値は、酵素反応１時間後に発生する蛍光量を蛍光スペクトロメーターで測定し、全酵素反応の５０％を阻害する阻害剤濃度を計算して求めた。蛍光スペクトロメーターとしては、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．のＳｐｅｃｔｒａ ＭＡＸ ＧｅｍｉｎｉＸＳ蛍光スペクトロメーターを用い、励起周波数および発光周波数は、４００ｎｍ、５０５ｎｍにそれぞれ設定した。結果を以下の表１に要約する。
Figure 0004977685
Figure 0004977685
上記で説明した通り、本発明に基づく新規化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害し、高濃度のインシュリンを生成し、血中グルコース濃度を低下させる。それにより、これらの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ関連の疾病、例えば、糖尿病（特に、ＩＩ型）、肥満症などの治療、または、予防のための処方品として使用できる。
発明のその他の実施態様および使用は、明細書および明細書に開示された本発明の実施態様を考察すれば、当業者には明白であろう。明細書および実施例は、特許請求範囲により提示された本発明の詳細な実施態様の範囲内にある典型例としてのみ解釈すべきである。

Claims (25)

  1. 下記式（１）：
    Figure 0004977685
    （式中、
    （Ａ）Ａは、下記式（２）〜（７）：
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ１は水素或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは炭素または窒素である）
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ２は水素或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
    Figure 0004977685
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ３は水素、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ’３は水素またはＣＦ３である）
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル或いは下記式（６ａ）および（６ｂ）：
    Figure 0004977685
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは、酸素、硫黄またはスルホンである）
    で表される置換基よりなる群から選択される基である）
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ６は、ハロゲン或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
    で表される置換基よりなる群から選択され；
    （Ｂ）Ｂは、下記式（８）〜（１１）：
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｙは、酸素、硫黄またはＳＯ２である）
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｚは、−ＣＨ−または酸素であり、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ１４は存在しない）
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ１７は、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
    で表される置換基よりなる群から選択される）
    で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 前記置換Ｃ１−Ｃ４アルキルが、ハロゲンで置換されたアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. 前記ハロゲンがフッ素であることを特徴とする請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. 前記Ａが、式（５）の置換基であり、
    Ｒ３が、下記（ｉ）〜（ｖｉ）：
    （ｉ）水素
    （ｉｉ）置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル
    （ｉｉｉ）式−ＣＨ２−Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、無置換或いはハロゲンまたはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、無置換或いはハロゲンまたはヒドロキシで置換されたフェニル、またはヘテロアリールである）で表される置換基
    （ｉｖ）置換または無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル
    （ｖ）下記式で表される置換基
    Figure 0004977685
    （式中、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、ハロゲン、或いは置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキルである）
    （ｖｉ）無置換或いはハロゲンまたはヒドロキシで置換された５員環または６員環のヘテロアリール
    よりなる群から選択される
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. 前記置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルキルが、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたシクロアルキルおよびアルキルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. 前記ヘテロアリールが、２−フラン、３−フラン、２−チオフェン、３−チオフェン、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、２−ピロールまたは３−ピロールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. 下記式（１ａ）：
    Figure 0004977685
    （式中、ＡおよびＢは、式（１）と同一である）
    で表わされる立体異性体であることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. 下記の化合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
    ３−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン
    ３−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−ピロリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−フルオロ−ピロリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−ピロリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−フルオロ−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−３−メチル−ピロリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−メチル−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５Ｒ−メチル−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−２−オン
    ４−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−ブチル］−６−メチル−モルホリン−３−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−ブチル］−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−ピロリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ブチル］−ピペリジン−２−オン
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−ブチル］−ピペリジン−２−オン；
    １−［２Ｓ−アミノ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ブチル］−５Ｒ−メチル−１−ピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロペンチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル｝ブチル］−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（３−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン；
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（２−チエニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（２−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｉｓｏプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    （６Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    （５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（ペンタフルオロエチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    ４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２．４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルチオモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    ４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルチオモルホリン−３−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−エチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチル−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルオキソピロリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルピロリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルオキソピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（３−フリル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−４−メチルピペリジン−２−オン
    （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン
    １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン
  9. 請求項１で定義された式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含むジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害するための医薬組成物。
  10. 糖尿病または肥満症を治療または予防するために使用されることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
  11. （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  17. （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−ｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３．４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  21. （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  22. （６Ｓ）−４−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−６−メチルモルホリン−３−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  23. １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］ブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  24. （５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５−メチルピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  25. １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン並びにそのマレイン酸、リン酸、酒石酸、塩酸、メタンスルホン酸およびクエン酸との塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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