TWI357902B - Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth - Google Patents

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TWI357902B TW095109718A TW95109718A TWI357902B TW I357902 B TWI357902 B TW I357902B TW 095109718 A TW095109718 A TW 095109718A TW 95109718 A TW95109718 A TW 95109718A TW I357902 B TWI357902 B TW I357902B
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Geun-Tae Kim
Kyoung-Hee Kim
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Min-Jung Kim
Hyeon-Joo Yim
Dongchul Lim
Hye-Jin Kim
Hee-Oon Han
Seong-Cheol Bu
Oh-Hwan Kwon
Sung Ho Kim
Gwong-Cheung Hur
Ji-Young Kim
Zi-Ho Yeom
Dong-Jun Yeo
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Description

1357902 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於-種本發明關於—種新顆 :’針對雙胜肽分解酶IV(DPIMV)具有良好0制活性: 其製備方法與含有其為活性成分之醫藥組成物。 【先月!J技術】 糖尿病對人的健康有嚴重影響，並且伴隨多 症。主要有兩種糖尿病，第-型糖尿病特徵在於因為狹^ 胞的瓦解，幾乎或沒有胰島素的分泌，第二錄尿病特徵 在於因為其他原因造成胰島素不足或抗性。或以上的 糖尿病病人盛行的是第二型糖尿病。糖床病所伴隨的典型 併發症是，高血脂、高血壓、視網膜病變、腎功能不全(pa⑴
Zimmer，et al. ’ ’ 2001，414 ’ 782)。磺醯尿素類（刺 激胰細胞分泌胰島素）、雙胍類（抑制肝中形成葡萄糖）、α_ 葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitor ;抑制小腸内葡 萄糖之吸收）等等，曾用作為治療糖尿病的藥劑。近來， 過氧化體增殖劑活化受體(peroxisome proliferat〇ractivated receptor gamma ; PPARy)促進劑（噻唑烷二酮類 (Thiazolidinedione ) ’增進胰島素敏感度）作為糖尿病治 療的藥劑已經引起注意。然而，此等藥物具有血糖過低、 體重增加等副作用（David E. Moller，，2001，414， 821) °因此’需要發展較少副作用之糖尿病治療的藥劑， 特別是不會引起血糖過低、體重增加。 1357902 近來發現，雙胜肽分解酶-IV (DPP-IV)功能不全之小鼠 • 維持其類昇糖素蛋白1 (GLP-1)的活性與高胰島素濃度， • 導致低血糖漠度’意味著作為糖尿病治療藥劑的可能性 (Marguet D. et al » Natl. Acad. Sci. USA > (2000) 97 » 6874-6879)。GLP-1在活體中誘導胰β細胞的分化與成長， 並扮演製造與分泌騰島素的重要角色。GLP-1被DPP-IV抑 制住活性’而曾有報導DPP-IV抑制劑，經由抑制該去活性 φ 機制會增加騰島素的分泌。由於會造成大鼠的飽足與減低 食物在腸中的消化因而導致體重下降，DPP-IV抑制劑也發 展來治療肥胖。再者，許多研究員都指出在動物實驗中， DPP-IV抑制劑控制血糖與脂質濃度(p〇spislik j. a.，etal， Dz’Meia，（2002) 51，943-950)。於是，DPP-IV抑制劑可視 為治療糖尿病的潛在有用藥劑。 迄今’許多發展DPP-IV抑制劑的研究都聚焦在„比咯啶 環上連接氰基的物質。例如，WO 00/34241揭示具有如下式 春之DPP-IV抑制劑：
其中R係金剛烷基，而η為〇至3。
另外揭示於 WO 04/064778、WO 03/004498、WO 03/082817等中之抑制劑，其中特別是w〇〇4/〇64778揭示具 有如下式之DPP-IV抑制劑： 1357902
其中Ar係未取代或經取代苯基；Ris、Ri6與R〗7係氫或烧基； 且U，V與W係氮、氧或經取代之氮或碳。 WO 〇3/004498揭示具有如下式之DPP-IV抑制劑： nh2 〇
R18 其中Ar係未取代或經取代苯基；r1s係氫或烷基；且τ係氮 或經取代之碳。 WO 03/082817揭示具有如下式之DPP-IV抑制劑：
其中Ar係未取代或經取代苯基；心9，R2〇與係氫或烷 基；且Q係氮或經取代之碳。 此等DHMV抑制劑在其分子結構中具有如本發明之 醯胺鍵，此等上式抑制射Ar所代表未取代或經取代苯基 王j同於本U之飽和或不飽和五員或六員雜環取代基 。再者’上述抑·苯基位置上具有内賴 贈Μ抑制劑在先前技藝中未曾揭示。 林月 【發明内容】 1357902 發明摘述 本發明的發明人，進行過大量研究及許多實驗來發展 呈現DPP-IV抑制劑功效的化合物，發現具有視情況取代的 内醯胺環結構之化合物，展現絕佳的DPP-IV抑制活性。本 發明基於此等發現而成功。 本發明的目的是在提供一種有視情況取代的内醯胺環 結構之新穎化合物，其展現良好DPP-IV抑制活性。 本發明的另--目的是在提供一種製備此等化合物的方 法。 本發明的又一目的是在提供一種含有醫藥上有效量， 做為活性成分之此等化合物的醫藥組成物以抑制DPP-IV 活性，亦提供使用本發明化合物治療或預防因DPP-IV不適 當活性造成之疾病的方法。 從以下之詳細說明，本發明之其他目的與優點對本項 技藝人士將為淺顯。 發明之詳細說明 根據本發明，提供如下式1之化合物：
其中 (A) A選自由下式2至7之取代基所組成之群組： 1357902 其中Ri係氫，或經取代或未經取代Ci-Ct烷基；且X 係碳或氮；
其中R2係氫，或經取代或未經取代CrC4烷基；
⑷ (5) 其中R3係氫，或經取代或未經取代之烷基、環烷基 芳基或雜芳基；且R’3係氫、三氟曱基； R4
：N S
(v) vNy ⑹ 其中R4係氫、鹵素、或經取代或未經取代烷基 或選自由下式6a與6b所組成之取代基：.
Rs. (6a) (6b) 其中R5係氫、鹵素、或經取代或未經取代CVQ烷基； 丄妁7902 且X係氧、硫、或磺基；
FV (vi) 其中R6係鹵素、或經取代或未經取代Ci_C4烷基； (B) B選自由下式8至11所組成之取代基：
Rio
(0 0 R7 ⑻ 其中R7、RS、R9與Rl0各自獨立為氫、鹵素、或經取 代或未經取代crc4烷基；
Rl3 R12
i /~K
Y (ii) o/ R11 (9) 、其中Rn尺12與汉13各為獨立的氮、齒素，或經取代 或未經取代q-C4烷基；且γ係氧、硫或s VZ、R14 〇ϋ) 〇 (10) 在； 其中R14與R15各為獨立的氫、时，或經取代或未經 取代CrC4烷基；且Z係-CH-或氧，當z係氧，係不存 (iv)
-|-N
Ο
Rl7 (11) 11 其中Rn係經取代或未經取代（^-(：4烷基。 其中CrC4烧基係經取代者，如前式所定義，較佳為經 鹵素所取代之烷基，更佳者，為經氟所取代之烷基。 在—較佳實施例中’式5中之R3係選自由以下之取代基 所組成之群組： (1)氫； (ii)經取代或未經取代CrC4烷基； (ϋ〇式-CH2-R18，其中R18係CVQ烷氧烷基，或未經 取代或經滷素或羥基取代之C3-C7環烷基，或未經取代或 經鹵素或羥基取代之苯基； (iv)經取代或未經取代C3-C7環烧基；
或經取代或未經取代之Ci-CU烷基；且 (vi)未經取代或經鹵素或羥基取代之五員或六員雜芳 基。 在上述具體例中，其中C3-C7環烷基與CrC4烷基為經 取代形式，較佳為經_素或羥基取代之環烷基與烷基。 前述雜芳基之較佳實例，包括但不限於，2-°夫喃、3-口夫喃、2-°塞吩、3-養吩、比咬、比咬、4-°比咬、2-°比洛、 3-吡咯等等。 根據本發明之化合物包含其異構物，而較佳之異構物 係如下式la化合物，其中接ΝΗ2之碳係不對稱中心： ^57902
A
(la) 其中，A與B同式1中者。 本發明之化合物可與醫藥上可接受之酸形成酸加成 物。如本文所使用者，此醫藥上可接受之鹽包含無機鹽、 有機鹽、胺基酸鹽等，肖定言之，無機鹽如氫氯酸、氮漠 酸、磷酸或硫酸；有機羧酸鹽如乙酸、擰檬酸、三氟乙酸、 甲酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯 二酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、蘋果酸等等；甲磺酸、甲 笨磺酸等鹽類。 本發明之化合物或其醫藥上可接受鹽可為水合物或溶 劑化物。 在一特別較佳之具體實施例中，根據本發明之式丨之 化合物係如下之化合物： 3-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基_5,6_二氫2 4] 三嗤[4,3-a]旅嗓-7-基)-丁基]-噪唾。定-2-酉同； 3-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8η_π，2,4] 二0坐[4,3-丑]派嗓-7-基）-丁基]-5-曱基-°惡〇坐咬. 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基_5,6-二氫2 4] 二β坐[4,3-a]略唤-7-基)-丁基]-旅咬-2-鋼； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫2 4] 二°坐[4,3-&]旅嗓·7_基)-丁基]-4-曱基-〇比嘻·咬; 1-[2S-胺基_4_酮基-4_(3·三氟甲基-5,6-二氫-8H_U 2,4] 二嗤[4,3-a]a辰n秦-7-基)-丁基]-4,4-二曱基-η比洛0定酉同. 13 1357902 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4] 二0坐[4,3-a]娘0秦-7-基)-丁基]-3-藏比洛咬-2-嗣， 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4] 二〇坐[4,3-〇]旅嗓-7-基)-丁基]-'°比嗜*11定_2-酉同， 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4] 二 β坐 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8Η-[1,2,4] 1-[2S-胺基-4 -酉同基-4-(3-二乱曱基- 5,6 -二鼠- 8H-[1，2,4] 二〇坐[4,3-3·]旅°秦-7-基)-丁基]-4-曱基-1，5-二鼠-〇比洛-2-酉同， 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4] 三吐[4,3-a]旅11秦-7-基)-丁基]-4-曱基-派π定-2-酉同， 1-[2S-胺基_4_酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4] 三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)-丁基]-5,5-二氟-哌啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4] 二σ坐[4,3-a]旅嗓-7-基)-丁基]-5R-甲基-派°定-2-酉同， 3-[28-胺基-4_酉同基-4-(3-三氣曱基-5,6-二氮-81^-[1，2,4] 二 u坐[4,3-a]^σ秦-7-基)-丁基]-3-氮-二 ί展[3.1.0]己烧-2 -嗣， 1-[28-胺基-4-嗣基-4-(3-二氣甲基-5,6-二氣-811-[1，2,4] ^唾[4,3-a]旅0秦-7-基)-丁基]-4-二氣曱基-°比洛咬-2-酉同， 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4] 三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)-丁基]-4-三氟曱基-哌啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4] 三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)-丁基]-5-三氟甲基-哌啶-2-酮； 14 1357902 4-[：2S-胺基_4-酮基_4_(3·三氟甲基_5,6_二氫^ a y 三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)-丁基]_6_曱基-嗎啉-3-酮； ’ 1 -[2S-胺基-4-(3,4-二氫 _ 1H·異喹琳-2-基基 基]•旅唆-2-嗣； 1 -[2S-胺基-4-(3,4-二氫-1H-異喹琳-2-基）-4-嗣基 基]-4-甲基-吡咯啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-4,5-二氫-7H-異噁唑 φ [3,4_c]n比咬_6_基）丁基]-派交_2_酮； 1-[2S-胺基酮基-4-(3_三氟曱基j，4,5,7-四氣—比唑 [3,4-〔]σΛσ定-6-基）-丁基]-略。定_2_ 酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(4-三氟曱基-5,8-二氫_6凡外匕定 [3,4-d]嘴咬-7-基)-丁基]-5R-曱基-1-σ辰咬_2_酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4·酮基-4-[2-苯基-4-Γ 二& \ ——
基）_5,8-二氫吡啶[3,4_d]嘧啶_7(6H)_基]丁基卜s甲基 -2-酮； X 鲁 （6S)-4-{(2S)-2-胺基 _4_ 酮基 _4-[2-苯基z： & 基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基 -3-酮； ’、、、 • l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-苯基-4-(三氟甲基)·5 & 虱σ比咬[3,4-<1]痛11定-7(611)-基]丁基}-5,5-二氟略11定—2_酉同. l-{(2S)-2-胺基-4-[2-環丙基-4-(三氟甲基)·5,8·二氣。比 。定[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌咬_2_@同； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-環丙基-4-(三氟甲基）_5,8-二氫。比 啶[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_基H-酮基丁基}-5-甲基哌啶_2_g同； 15 1357902 (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-環丙基-4-(三氟甲基）_5 8_ - 氫《比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-甲基嗎琳·3_ 酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[5-(三氟甲基）-3,4-二氫異嗤 嚇·_2(1Η)_基]丁基}-5,5-二說派唆-2-嗣； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-¾ 基-4-[5_(三貌甲基)_3,4_二氣 異喧琳-2(1H)-基]丁基}-6-曱基嗎琳-3-酮； 1-{(2S)_2_胺基-4-[2-(4·氟苯基)斗(三氟甲基)·5,8·二氣 吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4- @同基丁基卜5,5·二氟派咬-2_ # 酮； (6S)-4_{(2S)-2-胺基-4-[2-(4-氟苯基）冰（三氣甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基卜6_甲 基嗎嚇> -2·嗣， l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-氟苯基)-4-(三氟曱基)_5,8-二氫 吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}._5,5_二氟哌啶-2_ 酮； (6S)-4_{(2S)-2-胺基·4_[2·(3_氟笨基）斗（三氟曱鲁 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶_7(6Η)-基]_4_酮基丁基}_6•甲 基嗎啉-3_酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基冰[2-(4-氟苯基）_4·(三氟甲 基)-5,8-二氫吼啶[3,4_d]嘧啶_7(611)_基]4_酮基丁基卜$甲 . 基派唆-2-酋同； l-{(2S)-2-胺基_4_[2_(3,4_二氟苯基)一4·(三氣甲基)58· 二氫吼唆[3,4-d]喷咬_7(科基]_4，基丁基}_5,5_二氟派咬 16 1357902 -2-酮； (6S)-4-{(2S)-2·胺基·4-[2·(3,4-二氟苯基 三氣甲 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}_6•甲 基嗎琳-3-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3,4-二氟苯基）_4<三氟甲 基）-5,8-二氫°比咬[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]_4-酮基丁基卜5_甲 基哌啶-2-酮； φ 胺基-4-[2-環戊基-4-(三氟甲基）_5,8_二 氫η比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5曱基n底咬_2· 酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-環戊基-4-(三氟甲基)_5,8_二 氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜6-甲基嗎咐_3_ 酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-環戊基-4-(三氟曱基）_5,8_二氫〇比 °定[3,4-外密咬-7(6!1)-基]同基丁基}_5,5_二氟n辰唆_2_酮； 鲁 （5R)-l-[(2S)-2-胺基-4-酮基-4-{2-[4·(三氟曱基）苯 基]-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，c]吼啶-5(4印-基} 丁基]_5_曱基0底 咬-2-酮； (6S)-4-[(2S)-2-胺基-4-酮基-4-{2-[4·(三氟甲基）苯 基]-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，c]°比啶-5(4印-基} 丁基]-6-甲基嗎 嚇*-3*晒， l-[(2S)-2-胺基-4-酮基-4-{2-[4-(三氟甲基）苯基]_6,7_二 氫[1,3]噻唑[4,5，c]吼啶-5(4H)-基} 丁基]-5,5-二氟哌啶 酮； 17 1357902 (5尺)-1-{(28)-2-胺基-4-[2-(4-氣苯基)-6,7-二氮[1，3]口塞 唑[4,5，c]»比啶-5(4H)-基]-4-酮基丁基}-5-甲基哌啶·2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(4-氟苯基）6,7-二氫 [1,3]β塞嗤[4,5，c]0比咬-5(4Η)_基]丁基}-6-甲基嗎琳-3-鲷； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(4-氟苯基）-6,7_ 二氫[1，3]塞 〇坐 [4,5，c]吡啶-5(4Η)-基]-4-酮基丁基卜5,5-二氟哌啶-2-醐； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4·鋼基-4-[2-(四氮·2Η-略喃-4_ 基)-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，c]u比啶-5(4Η)-基]丁基}-5-甲基 够 -2 -闕， (6S)-4- {(2R)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(四氫-2Η- «底喃-4-基）-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，c]吼啶-5(4H)-基]丁基}-6_ 甲基 嗎嚇*-3-酉同， 1_{(28)-2-胺基-4-嗣基-4-[2-(四氫-211-0辰喃-4-基)-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，c]吡啶-5(4H)_基]丁基}-5,5-二氟哌啶_2_ 酮； (6S)-4_{(2S)_2-胺基_4_酮基-4·[2_(三氟曱基)·6,7_二氫 鲁 [1，3]噻唑[4,5,c]吡啶-5(4Η)-基]丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(三氟甲基）-6,7-二氫[1，3] 噻唑[4,5，十比啶-5(4H)-基]丁基}-5,5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(2-甲氧乙基）_4-(三氟曱 基)-5,8-二氫0比唆[3,4-d]痛咬-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5_甲 基哌啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(2-甲氧乙基）-4-(三氟曱基)_5,8_二 氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5,5-二氟哌咬_2· 18 1357902 (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(環丙基甲基）·4_(三氟甲 基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6印_基]_4_酮基丁基卜s曱 基派唆-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(環丙基甲基）·4_(三氟甲基）_5 二氫啦啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]斗酮基丁基}_5,5_二氣派咬 -2-酮； φ (5R)-l_{(2S)-2-胺基-4-酮基 _4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶_7(6H)-基]丁基}_5_曱基哌啶 -2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4- g同基_4-[2- 〇比咬-4-基-4-(三氟甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_基]丁基}·5,5_二氟哌啶 -2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-月* 基-4-[2-(4-氟苯甲基）_4_(三氟甲 基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基卜5_甲 # 基派。定_2-嗣； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(4-氟苯甲基)-4-(三氟曱基)_5,8_二 氫吡啶[3,4-d]喷咬_7(6H)-基]冬酮基丁基卜5,5_二氟哌π定·2_ g同， (5R)_ 1- {(2S)-2-月女基-4-自同基-4-[2-(3-〇塞吩）-4-(三氣曱 基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}_5·曱基哌啶 -2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4- _ 基-4-[2-(3- <•塞吩）-4-(三氟曱 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶_7(6H)_基]丁基}-5,5_二氟哌啶 1357902 -2_ 酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4_ 酮基 _4-[2-(2-u塞吩）_4_(三敦甲 基)-5,8-二氫处啶[3,4-d]痛咬-7(6H)-基]丁基卜5_甲基哌唆 -2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2·(2-。塞吩）_4_(三氟甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]丁基卜5,5_二氟哌啶 -2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2·(2-°夫喃）-4-(三氟甲基）_5 二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜5_甲基派〇定 -2-酮； l-{(2S)-2_胺基-4-[2-(2-呋喃）·4-(三氟曱基）·5,8_二氫0比 咬[3,4-d]痛咬-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}-5,5_二氟哌啶_2_酉同； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-吱嚼）-4-(三氟甲基）_5 8_ 二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5_曱基派〇定 -2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-呋喃）-4-(三氟甲基)_5,8_二氫〇比 啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5,5·二氟哌啶_2_酮； (5R)-l-{(2S)-2^S_4j|i^-4-[2-(lH-ni：bi^-2*^)-4-(3 氟甲基）-5,8-二氫吼咬[3,4-d]嘧咬-7(6H)-基]丁基}·5·曱基 呢啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(1Η-° 比嘻-2-基）-4-(三氣甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,4_d]嘧啶_7(611)_基]丁基}_5,5•二氟哌啶 -2·酉同； (5R)-l-{(2S)-2-胺基 _4_ 酮基-4-[2_ 吡啶 _3_基_4_(三氣甲 20 1357902 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}_5_甲基哌啶 -2-酉同； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4_[2-吼咬_3_基_4_(三氟甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}·5,5-二氟哌啶 -2-_ ; l-{(2S)-2-胺基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基）_5,8•二氫吡啶 [3,4-£/]嘧咬·7(6Η)_ 基]-4-酮基丁基}_5,5-二氟派啶-2-酮； • (6S)-4气(2S)-2-胺基-4-[2-乙基-4-(三氟曱基）_5,8_ 二氫 σ比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_6_甲基嗎啪酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2·異丙基-4-(三氟甲基）_5,8-二氫吡 啶[3,4-司嘧啶_7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5,5_二氟哌啶_2·酮； l_{(2S)-2-胺基-4-[2-異丙基4-(三氟甲基)_5,8_二氫吡 °疋[3,4-d]喷咬-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5_曱基派〇定_2_|同； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-異丙基-4-(三氟曱基）·5,8-二 氫°比啶[3，4-<|嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基卜6·曱基嗎啉·3_ # 酮； (6R)-4-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4_[3-(三氟曱基)_5,6-二氫 [1，2,4]二啥[4,3-a]^n#—7(8H)-基]丁基}-6-曱基嗎淋-3-g同； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-酮基 _4-[3-(三 I 甲基）_5,6-二氫 [1，2,4]二°坐[4,3-&]旅'5秦-7(811)-基]丁基}-6-甲基嗎淋-3-綱； (5S)-l-{(2S)-2-胺基-4-嗣基_4-[3-(三氟甲基)_5,6_二氫 [1,2,4]三唑[4,3啕哌嗪-7(811)-基]丁基}-5-甲基哌啶_2_酮； (5S)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基）_5,8_二氫 〇比 啶[3,4-闳嘧啶_7(6H)_基]-4-酮基丁基}-5-曱基哌啶-2-酮； 21 1357902 (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)_5,8-二氫 吡啶[3,4-d]嘧咬-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜5-甲基哌啶-2-酮； (5R)小{(2S)-2-胺基_4-[2,4_雙（三氟曱基）-5,8-二氫吼 咬[3,4-介街咬_7(611)-基]-4-酉同基丁基}_5-甲基11底〇定_2-酮； 1-{(2S)·2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基）_5,8_二氫π比咬 咬-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}_5,5_二 辰咬_2_酮； (5R)-4-{(2S)-2-胺基-4·[2,4-雙（三氟曱基）_5,8-二氫口比 啶[3,4-<|嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}_6-曱基嗎琳_3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-甲基-4-(三氟曱基）_5,8_二氫〇比〇定 [3,4-ί/]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5,5-二氟哌啶_2_酮； (6S)-4-R2S)-2-胺基-4-[2-甲基-4-(三氟曱基)-5,8_二氫 吡啶[3,4-闳嘧啶-7(6H)-基]-4·酮基丁基卜6_甲基嗎啉_3_酮； l-{(2S)-2_胺基-4-酮基-4-[4-(三氟曱基）_5,8_二氫吡啶 [3,4-闳嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5,5-二氟哌啶_2·酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-g同基-4-[4-(三氟曱基)_5,8_二氫 吡啶[3U]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-曱基嗎啉_3_g同； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[3-(五氟乙基)_5,6_二氫[^斗] 三唑[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]丁基卜5,5-二氟哌啶·2_酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基酮基五氟乙基)_5,6_二氫 [1，2,4]三唑[4,3-4哌嗪-7(811)-基]丁基}_6_甲基嗎啉_3_酮； 4-{(2S)-2-胺基-4-[2.4-雙（三氟曱基）·5,8_二氮d比咬 [3,4-4嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜6_甲基硫代嗎啉_3__ ; H(2s)·2·胺基冬|>第三丁基_4_(三氟甲基)5,8_二氣 吼啶[3,4-θ嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜5,5_二氟哌啶、孓 22
(6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-第三丁基-4-(三氟甲基）-5,8- 二氫吡啶[3，4_<|嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-曱基嗎啉 •3、酮； 4-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[3-(三氟1 曱基)-5,6-二氫[1，2,4] 二唾[4,3-a]fl底β秦·7(8Η)_基]丁基}-6-甲基硫代嗎琳-3-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-乙基-4-(三氟曱基)-5,8·二氫 0比淀[3,4-J]癌淀-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5-曱基旅唆-2-綱； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(五默乙基）-4-(三氟 甲基)-5,8-二氩°比啶[3,4-刃嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-曱基。辰 σ定-2-嗣’ (68)-4-{(28)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(五氟乙基）-4-(三氟 甲基）-5,8-二氩σ比啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]丁基}-6-甲基嗎 淋-3-酮；. 1 - {(2S)-2-胺基-4- g同基-4-[2-(五氟乙基）-4-(二氣曱 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-〇嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5,5-二氟哌 α定-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-丙基-4-(三氟甲 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-刃嘧啶-7(611)-基]丁基}_5-曱基哌咬 -2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-丙基-4-(三氟曱基)_5,8_二 氫口比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}_5,5-二氟痕咬_2·酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(氟曱基）-4-(三氟甲基）_5,8_ 二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}·5·曱基哌啶 23 1357902 -2-酮； 1-{(叫2_胺基氟甲基）_4_(三氟甲基）·5,8·二氫 口比啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}_5,5_二氟哌啶_2_ 酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4_雙（三氟曱基）_5,8_二氫吡啶 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4·鲷基丁基甲基 _i，5 二氫 _2Η· 吼洛-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-呋喃）_4_(三氟曱基）_5,8·二氫 口比唆[Μ-d]嘴咬-7(6Η)-基]·4_酮基丁基卜‘曱基心，5·二氫 -2Η-Π 比π各-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基）-5,8•二氫吡啶 [3,4-d]嘴咬-7(6Η)-基]-4-酮基丁基卜4_曱基酮基吼洛咬_2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-呋喃）-4-(三氟曱基）-5,8-二氫 吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-嗣基丁基} _4·曱基吡咯啶_2_ 酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基）_5,8_二氫吡啶 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5_(三氟甲基）哌啶_2_ 酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟甲基）_5,8_二氫比啶 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_4-(三氟甲基）吼咯啶 -2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4_[2-(3-呋喃）·4-(三氟甲基）_5,8-二氫 °比0定[3,4_d]嘴咬-7(6Η)-基]酉同基丁基}冬(三氟甲基）η比哈 24 j3579〇2 戍-2-酮； 卜{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟甲基>5,8_二氫〇比咬 f3,4-d〗嘧咬-7(6H)-基]冬酮基丁基}冰尹基鲷基哌咬_2•酉同，· l-{(2S)-2-胺基-4-(2-(3-11 夫畴）-4-(三氟甲基二氣 口比咬[3,4-d]嘧啶-7(6H>基]-4-酮基丁基}斗T基裉咬_2,. (5RH-{(2S)_2-胺基-4_[2-環丁基-4-(三氟甲基)-5,8_二’ 氫c比咬[3,4-d]喷淀-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜5·甲基0底嘴·2 酉同，
l-{(2S)-2-胺基-4-[2-環丁基-4-(三氟甲基)-5,8_二氫口比 啶[3,4-d]射_7(6Η)_基]冬酮基丁基}_5,5_二氟娘咬如同。 本發明亦關於製備式1化合物之方法。. 至於此等製備之第一例示方法，幻化合物可由包含 將^下式12之化合物與式13之化合物反應之步驟，再移 除胺基保護基Ρι之步驟方法製得：
Vv^o ° NHPl (12) R2lNH2 °ι (13) 其中， 尺21係選自由下式13 o r8 之取代基所組成之群組： R22〇" RT R；〇 R9 R23〇
(13a) (13b) ! 25 1357902
Rl4
其中， A、B、Y、Z、R7、Rg、R9、Ri〇、Rii、Ri2、Rl3、Rl4、 R15與Rl7如前所定義； R22、R23、反24與R25各自獨立為C1-C3烧基， 卩！為胺基保護基；且
GdS不存在，或氫氯酸、硫酸或三氟乙酸。 前述反應可在-10至40°C間，如二氣乙烷或環醚（如四 氫呋喃（THF))之有機溶劑中進行。使用如傳統如層析法之 方法將反應產物自反應物中分離並純化。 前述式12之化合物可由如下之反應表1所製得： [反應表1] OH ,, Λ -rV^o — rr0 ο mp^ (14) (12) 其中， a 為 ClC02Et、Et3N、THF ; NaBH4、MeOH ; b 為 TBSC卜 imidazole、DMF ; c 為 Pd/C、H2 (苯甲酯）或 LiOH-H20、MeOH-H20 (甲 基或乙基酯）； d 為 EDC、HOBT、AH ; 26 1357902 e 為 TBAF、THF ; f 為 Swern [0]或 Dess Martin [O]; A與P!如前所定義；且 P2為苯曱基、曱基或乙基。 特定言之’前述式14之羧酸反應成酯酐，再用NaBHU 於甲醇溶劑下還原成一級醇。所得之一級醇以第三丁某二 甲基矽烷基保護，若為苯甲酯形式者，以鉑錯合物與氮水 φ 解’若為甲基或乙基酯形式者，以氫氧化鋰水解而得繞酸。 此時所要的醯胺基使用EDC與H0BT進行偶合反應，移除 TBS基，再使用Swern或Dess-Martin氧化法得到式之 醛。其中胺基保護基是Boc，使用TFA或HC1即可移除， 當胺基保護基是Cbz，使用HVPd/C或TMSI即可移除，當 胺基保護基是Fmoc，使用Et2NH即可移除。 式 12 中之胺‘A’可由 WO 04/064778、WO 03/004498、 WO 03/082817等等中之方法製備，或使用商業上可購得之 鲁胺。 要不然，式12之化合物可從式14之化合物經參考已 知之方法合成（如 J. Med. Chem. 1999，42 (18)，3557-3571 ; WO 04/069162 等）。 至於此等製備之第二例示方法，式1化合物可由包含 將如前式13之化合物與下式15之化合物反應之步驟，再 移除酸保護基P3之步驟，與將所得產物與式AH(其中A同 式1)之化合物反應之步驟方法製得，然後再移除胺基保護 基： 27 (15) 1357902
其中， P1如前所定義；且 P3是苯曱基或第三丁基。 例如，前述之方法如下反應表2所示： [反應表2]
(18) (1a)
其中， a) 是 Na(OAc)3BH，RuNH^G!，與 C1CH2CH2C1 ;
b) 是Pd/C，H2(苯曱醋）或TFA/CH2C12(第三丁醋， PfBoc)然後 Boc20 ; c) 是 EDC，HOBT，AH ; d) 是HC1/二氧陸圜； A與B如前所定義；
Pi是胺基保護基，如Boc，Cbz或Fmoc ; P2是苯甲基或第三丁基；
GjS不存在，或氫氣酸、硫酸或三氟乙酸。 製備式16A化合物之方法為已知（如J. Med. Chem. 1999 ， 42(18) ， 3557-3571)。 28 丄：o/yu:z 反應a)是在_1〇至4〇c>c 呋嗔(™F))之有機溶劑中 一 ' 院或環趟(如四氫 1.5當量之〜級 、式15之化&物與較佳0.7至 以如前之條件進行^合化合物)反應。此時，環化反應 物經反f b)得到式二之化合物’且式16之化合
L應：所得到的魏與胺-，式1一經已 若 ^H2/Pd/C^^TMSI 來移除， m〇c ’ P丨以EhNH來移除，藉此得到式丨a之化合 物。 反應 C)中之胺 AH 可以 WO 04/064778、WO 04/007468 等等中之方法製備 ，或使用現成可購得之胺。 反應c)中之胺類，可以由如下反應表3合成如下所定 義之胺：
[反應表3J
tBoc (19)
HCI (22) 29 1357902 其中， a 是 LHMDS，CF3C02Et，DME ; b 是（1) R21C=NH(NH2)，EtOH 或 iPrOH，回流， (2) R21C=NH(NH2).Ha，NaOEt，EtOH 或 iPrOH， 回流， (3) R21C=NH(NH2)，cat. BF3.OEt2，iPrOH，回流， 或 (4)R21C=NH(NH2)，吡啶，回流； c是HC1/二氧陸圜或HC1/乙酸乙酯； R21是氫、烷基或芳基。 特定言之，式20之化合物可藉由使用LHMDS製造式 19化合物之烯醇形式而得，然後再加入三氟乙酯（參考實 料：J. Fluorine Chem. 2003，123(2)，267-272)。有多種從 式20之化合物製備具有嘧啶環化合物21之方法，其中橡 用BF3.OEt2作為催化劑之方法（Synthesis 2000，12， 1738-1748)，與使用吡啶作為溶劑（Tetrahedron 1983， 39(19)，3197_3199)，較佳得到好的產率。使用所得式21 之化合物，可得所欲之式22之化合物。 至於此等製備之第三例示方法，式1化合物可由包含 將如前式15之化合物與下式23之化合物反應之步驟： H〇'v|/^'NH2G2 R26 (23) 其中， G2係不存在或酸，較佳為氫氣酸、硫酸或三氟乙酸； 30 1357902 R26是氫’經取代或未經取代crc4烷基。 當式15之化合物與下式23之化合物反應，化合物， 其如式13化合物以第二例示方法中之相同方法製備，發 成環反應，使用C〇CI2形成基團B，其後之方法如在^ ^ 例示方法中之相同方法合成式1化合物。從式15 一 與式12之化合物的反應，可製備式1之化合物，复:物 式10中的0。 、中Z是 除了特別在本發明中說明其製備之方法者外 始物之化合物係為已知，或其可以已知之方 乍為起 法經由已知之化合物合成。 $類似之方 式1之化合物可以從反應之產物中經由習知 如再結晶、離子電泳、鄉管 ^去， 或其類似者，來分離或是純化。 乂換樹脂層析 物二物、用於其製傷之起始 明有關於製備式】化合物之範=。’應被視為包含在本發 包含ί 提供一用於抑制DPP_Iv之醫藥組成物， 接受之載體。其醫樂上可接受之鹽類以及醫藥上可 式投物可以依據所欲用途，以多種醫藥劑量形 更確切㈣^照本發明的醫—時，其活性成分， c1之化合物，可與-種以上醫藥上可接受 根據本其可依照所欲製備之劑量形式來選擇。例如， 據本發明之㈣减物，可㈣成顧於 31 1357902 藥方式之劑量形式。 式1之化合物可以使用已知的醫藥上可接受之載體與 佐劑，依傳統方式調配成單位劑量形式或在多重劑量容器 中。調配物可以配成例如溶液、懸浮液或是在油質或水質 媒七彳中的乳化液形式，且可以含有傳統的分散劑、懸浮劑 j穩定劑。要不然，活性成分可以為粉末形式，用於使用 前=不含致熱原之無菌水重組。式丨之化合物亦可以調配 成a有如可可脂或其它三酸甘油酯之傳統栓劑基之栓劑。 用於口服投藥之固體劑量形式包括膠囊、片齊！、錠劑、粉 末與顆粒。較佳之劑量形式係膠囊與片劑。膠囊與片劑較 佳有膜衣。用於口服投藥之固體劑量形式，可經由混合作 為活性成分之式1之化合物與非活性之稀釋劑，如蔗糖、 礼糖、澱粉及其類似者，以及例如像硬脂酸鎂之潤滑劑之 载體，包含分解劑、連結劑及其類似者而獲得。 右有必要，式！之化合物與包含根據本發明其之組成 可與其它藥劑’例如其他治療糖尿病之藥劑，一起投藥。 當調配物以單位劑量形式呈現時，作為活性成分之式 1之化合物在單位劑量中較佳之含量為約G.1〜1，5G0毫克。 =1化合物之劑量依標體之體重與年齡，羅患之本質斑程 t生^藥醫師之判斷而定。成人所需劑量，依據次數與 ^ —天在i至500毫克之間。成人之肌肉或靜脈 旦天5 300毫克之總劑量已足夠。某些病人一日之 劑置會高於此值。 更進一步’本發明提供定義於請求項1中式i化合物 32 1357902 之用途，用來製造治.療或預防涉及DPP-IV $適當活性疾 病之藥物。 ' 此等肇因於DPP-IV不適當活性疾病之代表性實例包 括但不限於，糖尿病、肥胖與如前所述之類似者。至於糖 尿病，本發明特別關於治療或預防第二型糖尿病。 【實施方式】 φ &隹具體實施你丨說.明 本發明將藉由以下之製備與實例來更詳細例示。然而 要了解到的是’本發明不限於此等特定之製備與實例。許 多其他方式、修正與變化對熟習此技藝者皆屬明顯可知。 复備1 ♦ 3_胺氟-丁醢乙酯氫氣酸睫的厶十 LUj，4,4-三氟-3-硝甲茱-丁酴Λ酷的合点 混合1.0 g(5.94毫莫耳）的4,4,4_三氟_2_丁烯酸乙酯與 0.15 mL(1.19毫莫耳）的ι，ι，3,3_四曱基脈與1 6 mL(29.8毫 • 莫耳）的硝基曱烷。所得混合物冷卻至〇〇C然後在室溫攪拌 3小時，繼續加入1〇〇 mL的乙酸乙醯乙酯。反應混合物以 水洗，然後有機層以無水硫酸鎂乾燥❶將溶劑在減壓下蒸 除得到1.1 g(4.80毫莫耳）的標題化合物，產率為81〇/〇。 NMR: ^-NMRCCDCb) 6 5.21~4.59(2H, m), 4.22(2H, q, J=8Hz)，3.67〜3.64(lH，m)，2.82〜2.72(lH，m)，2.63〜2.57(lH， m), 1.28(3H, t, J=8Hz) 質譜(El) 176(M++1) (2)N-羥暴-3-1第.三丁氧羰月|基-甲某V4A4_三氟·丁醅Λ 33 1357902 的合成 前述步驟（1)所得的1.1 g(4.80毫莫耳）的4,4,4-三氟-3-硝曱基丁酸乙酯溶於20 mL的甲醇，然後加入1.85 g(8.47 笔莫耳）的一奴酸'一第二丁醋。反應在大氣壓與180 mg的 10%鉑/碳黑下進行15小時。反應溶液以Cellite過慮並在 減壓下蒸除’無進一步純化得到1.5 g(4.80毫莫耳）的標題 化合物，產率為100%。 NMR: iH-NMR(CDCl3) δ 6.48(1H，s)，4.20(2H，q，J=8Hz)， 3.89〜3.83(lH，m),3.66〜3.62(lH,m),3.24〜3.17(lH，m)， 2.76~2.68(1H, m), 2.53(1H, dd, J=8Hz, 16Hz), 1.48(9H, s), 1.25(3H, t, J=8Hz) 質譜(El) 262(M++1) (3)3-(第三丁氧羰胺基-艺基）·4,4,4·三顧-丁醅乙酯的会点 前述步驟（2)所得的76〇 mg(2.41毫莫耳）的N_羥基 -3-(第二丁氧羰胺基-甲基)_4,4,4_三氟_丁酸乙酯溶於8〇 的甲醇與40 mL的水，然後加入2.4 g(28.9毫莫耳）的乙酸 鈉，在室溫再逐滴加入4 mL(4.81毫莫耳）的20%三氣化鈦 水溶液。20分鐘後，300 mL的乙酸乙醯乙酯加入溶液中， 而反應溶液以水洗，然後有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶 劑在減壓下蒸除，然後剩餘物以管柱層析純化，得到5% mg(2.24毫莫耳）的標題化合物，產率為92〇/〇。 NMR: ^-NMR^DC^) δ 4.70(1H, s), 4.18(2H, q, J-6.8Hz), 3.64 3.53(lH,m)，3.35〜3.34(lH，m)，3.05〜2.90(lH，m)， 2.60(1H, dd, J=5.2Hz, 16.4Hz), 2.48(1H, dd, J=8Hz, 16.4Hz), 34 1357902 1.43(9H, s), 1.27(3H, t, J=6.8Hz) 質譜(El) 246(M++1) 胺甲基 别述步驟(3)所得的l7〇 mg(〇 69毫莫耳）的y第三丁 氧幾胺基曱基)-4,4,4-三氟-丁酸乙醋溶於6mL通以飽和氮 氯酸氣體的乙酸乙西旨，然後在室溫授拌3小時。將溶劑在 減壓下蒸除’然後剩餘物以管柱層析純化，得到ιι〇 φ mg(〇.69毫莫耳）的標題化合物，產率為μ%。 NMR: H-NMR(CDC13) δ 8.50(2H, brs), 4.18(2H, q, J=4Hz), 3.50~3.20(3H, m), 2.97-2.64(2¾ m), 1.24(3H, t, J=4Hz) 質譜(El) 182(M++1)
i備2 : 4_胺基-3-甲基曱酯氤氪酿轉的合色 (1) 3-甲基-4-石肖基-丁酸甲酷的合占I /昆5 3 g(29.9毫莫耳）的反_2_丁烯酸曱酉旨與0 69 g (5.99毫莫耳）的四曱基胍與9.14 g(149毫莫耳）的硝基曱 • 烷。所得混合物在室溫攪拌24天。100 mL的乙酸乙醯乙 酯加入溶液中，反應溶液以水洗，然後有機層以無水硫酸 鎂乾舞。將溶劑在減壓下蒸除，然後剩餘物以管柱層析純 化’得到5.7 g(23.6毫莫耳）的標題化合物，產率為ι〇〇0/〇。 NMR^H-NMRCCDCls) δ 4.48(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 4.35(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 3.71(3H, s), 2.84~2.74(1H, m), 2.47(1H, dd, J=4Hz, 16Hz), 2.37(1H, dd, J=8Hz, 16Hz), 1.11(3H, d, J=8Hz) 質譜(El) 162(M++1) 35 1357902 第U氧羰羥棊士笔^三丁氣銷胗其3 3_二甲基_丁酸 1酯的合$ 前述步驟（1)所得的4 g(24.8毫莫耳）的3-甲基-4-硝基-丁酸曱酯溶於50 mL的甲醇，然後加入10.4 g(47.6毫莫耳） 的二碳酸二第三丁酯。反應在50 psi的麗力與500 mg的 10%麵/碳黑下進行9小時。反應溶液以cellite過濾並在減 壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析純化，得到3.6 g(i〇.3 毫莫耳）的標題化合物與1.1 g(4.45毫莫耳）的N-經基-4-第 三丁氧羰胺基-3,3-二曱基丁酸甲酯，產率為62%。 質譜(El) 348(M++1) (3) N-羥基-4-第三丁氣羰胺基-3,3-二甲某-丁醢甲酯的合成 前述步驟(2)所得的600 mg(l.72毫莫耳）的N-第三丁氧 羰羥基-4-第三丁氧羰胺基-3,3-二曱基-丁酸曱酯溶於80 mL的曱醇，然後加入碳酸氮鈉250 mg，在80。(：攪拌9小 時。200ml的乙酸乙酯加入溶液中，反應溶液以水洗，然 後有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾，然後 剩餘物以管柱層析純化，得到332 mg(l.34毫莫耳）的標題 化合物，產率為77%。 NMR: ^-NMRCCDCls) δ 7.27(1H, brs), 3.49(3H, s), 3.46(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 3.33(1H，dd, J=5.6Hz， 14.4Hz), 2.51〜2.42(lH，m)，2.39(lH，dd，J=4Hz，16Hz)，2.22(lH，dd， J=4Hz, 16Hz), 1.48(9H, s), 0.98(3H, d, J=8Hz) 質譜(El) 248(M++1) (4) 4-第三丁氣類胺某-3-甲基-丁酸曱酯的合成 36 1357902 除了使用前述步驟(3)所得的33〇mg(133毫莫耳）的n 經基-4-第三丁氧幾胺基-3,3-二曱基_丁酸甲酯，如製備丨 中同法得到213 mg(0.92毫莫耳）的標題化合物，產 47%。 ’’、、 NMR: ^H-NMRCCDCb) δ 4.65(1H, brs), 3.68(3HS s), 3.10〜3.00(2H，m)，2.38〜2.33(1H，m)，2.20〜2.05(2H’ ’ 1.44(9H, s), 0.96(3H, d, J-8Hz) ’ ’ 質譜(El) 232(M++1)
(IK-胺基_3:,里基-丁酸甲遍_复氣酸鹽的厶充I 除了使用前述步驟(4)所得的1〇〇 mg(〇 43毫莫耳）的4_ 第三丁氧羰胺基-3-曱基-丁酸甲酯，如製備1(4)中同法得到 62 mg (0.36耄莫耳）的標題化合物，產率為83%。 NMR: 'H-NMRCCDC^) δ 8.26(2H, brs), 3.68(3H, s), 3.10~2.99(2H, m), 2.77-2.35(3H, m), 1.13 (3H, d, J=8Hz) 質譜(El) 168(M++1) 复備..3 : 4二胺基酸氫氮酸鹽的合# 丁酯的合成 1 g(11.7毫莫耳）的2-吡咯啶酮溶於15mL的二氯甲烷， 然後加入2.5 mL(17.8毫莫耳）的三乙胺與1〇7mg(〇 87毫莫 耳）的二甲基胺基^比唆與2 7g(12 3毫莫耳）的二碳酸二第三 丁酉旨。反應溶液在室溫授拌8小時。1〇〇mL的乙酸乙醋加 入>谷液中，反應溶液以水洗，然後有機層以無水硫酸鎂乾 燥。將溶劑在減壓下蒸除，然後剩餘物以管㈣析純化， 得到1.2 g(6.47毫莫耳）的標題化合物，產率為55%。 1357902 NMR: ^-NMR^CDCb) δ 3,76〜3.73(2H，m)，2,53〜2·49(2Η， m)，2·04〜1.88(2Η，m)，1.53 (9Η，s) 質譜(El) 186(M++1) (2) 3-氟-2-酮某-吡咯啶-1-#醢第三丁酯的合成 前述步驟（1)所得的300 mg(l.61毫莫耳）的2-酮基-吡 咯啶-1-羧酸第三丁酯溶於四氫呋喃中並冷卻至-78。〇逐滴 加1.7 mL(1.7毫莫耳）的四氫呋喃之1.0 Μ雙（三曱基矽烷基 )醯胺經至所得溶液中，擾拌1小時。561 mg(l.78毫莫耳) 的N-氟苯確醯亞胺加入至所得溶液中，溫度逐漸升溫至 -30°C維持2小時。1 〇〇 mL的乙酸乙酿乙S旨加入溶液中， 反應》谷液以氯化銨水溶液洗過，然後有機層以無水硫酸鎮 乾燥。將溶劑在減壓下蒸除，然後剩餘物以管柱層析純化， 得到60mg(0.29毫莫耳）的標題化合物’產率為18〇/〇。 NMR: 1H-NMR(CDC13)6 5.16-5.12(0.5H, m), 5.01-4.94 (0.5H，m)，3.91〜3.85(lH，m)，3.64〜3.57(lH，m)，2.50〜2.45 (1H，m)，2.25〜2.13(1H，m)，1.54(9H，s) 質譜(EI) 204(M+十 1) (3) 4·第二丁氧羯胺基-2·氟-丁酿甲醋的合成 前述步驟(2)所得的60 mg(〇 29毫莫耳）的3_氟_2酮基_ 鱗唆-1-缓酸第三丁醋溶於3 mL的曱醇，然後在代下 加入32 mg(0.59毫莫耳)的甲醇鈉小】、時後，ι〇机的乙 酸乙醋加人溶液中’反應溶液以氣化銨水溶液洗過，有機 層!^無水硫義乾燥。將溶·減壓下蒸除，織剩餘物 Μ㈣㈣化’㈣49mg(().29毫莫耳）的標題化合物， 1357902 產率為18%。 質譜(El) 236(M++1) ^.21 )的 4. 第三丁氧羰胺基-2-氟-丁酸甲酯，， 如製備1(4)中同法得到 Π mg (0.099宅莫耳）的標題化合物，產率為π%。 NMR: W-NMR^CDijODWSM〜5 2〇fO stj • vu-：)W,in)j 5 15~4 95 (0.5H，m), 3.81(3H，s)，3.21 〜3.〇8(2H，m) 2 fit (El) 172(M++1) -4〇~2.1〇(2H, m) 製備 4 : 5-胺基-2-氟-戊 2-酮基-旅咬-1-叛酸第三丁啼立 除了使用1 g(10.08亳莫耳）的2_旅咬鋼，如 中同法得m.ng(8綱莫耳）的標題化合物^ NMR:也丽R(CDC13) δ 3.67〜3.64郎， 马 8叫。 m)，1.86〜1.78(4H, m)，1.53 (9Η，s) ’ ·〜·49(2Η， 質譜(El) 200(Μ++1) (2) 3Γ氟_2-酮棊-哌啶-l-^j曼第三丁酯的厶t 除了使用前述步驟（1)所得的2_酮基-哌啶羧酸 丁酯，如製備3(2)中同法得到16〇叫(0.73臺苴且w 〜 化合物，產率為概。 莫耳)的標題 NMR:iH-NMR(CDCl3)8.5.〇3〜4.75(lH,m)，3.75〜3 5 m)，2.35〜2·22(1Η，m)，2.05〜1.78(3H，m)，1.54(9H，s) 質譜(El) 218(M++1) (3) 5-第三丁氧羰胺基-2_氟_戊酸甲酯的合& 39 1357902 除了使用前述步驟(2)所得l6〇mg(〇.73毫莫耳）的3-氟 -2-酮基-哌啶-1-羧酸第三丁酯，如製備3(3)中同法得到％ mg(0.22毫莫耳）的標題化合物，產率為3〇〇/〇。 NMR. H-NMR(CDC13) δ 5.02~4.87(1H, m), 4.63(1H, brs), 3.80(3H, s), 3.25~3.05(2H, m), 1.99-1.88(2H, m), 1.72〜1.64(2H, m), 1.44(9H, s) 質譜(El) 250(M++1)
⑷5_胺基_2_氟-成酸曱酯氡氧酸鹽的会出I 除了使用釗述步驟(3)所得的56 mg(0.224毫莫耳）的5_ 第二丁氧無基_2_氟·戊酸甲酯，如製備i(4)中同法得到的 40 mg(0.21毫莫耳）的標題化合物，產率為％%。 >iMR:H-NMR(CDCl3)5 5.l5〜4.95(lH，m),3.81(3H，s)， 3.00〜2.90(2H，m)，2.10〜1.73(4H，m) 質譜(El) 186(M++1) 製備5 : 4-胺基-2-甲基酯氫氪酴瞳的厶％ ⑴3-曱基-2·酮基比咯吩_1_後酸第三丁龅的厶占| 300 mg (1.61毫莫耳）的2·酮基_吡咯啶_丨_叛酸第三丁 酉旨溶於四氫t南中並冷卻至_78〇c。逐滴加入17‘(17毫 莫耳）的四氫呋喃之1，〇 Μ雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰至所得 洛液中，攪拌1小時。逐滴加入〇 19 mL(3 〇5毫莫耳）的碘 甲烷。此後，溫度逐漸升溫至_3〇C)C維持2小時。5〇m]L的 乙酸乙S旨加人紐中’反應溶液以氯傾水溶液洗過，然 後有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸除，然後 剩餘物以管柱層析純化，得到丨3〇 mg(〇 65毫莫耳）的標題 1357902 化合物，產率為40%。 NMR: ^-NMRiCDCls) δ 3.79~3.74(1H, m), 3.61~3.54(1H, m)，2.59〜2.53(lH，m)，2.25〜2.17(iH，m),1.67〜i.59(iH，m)， 1.53 (9H, s), 1.20(3H, d, J=12Hz) 質譜(El) 200(M++1) 〇4_第三丁氧幾胺基-2-甲某丁酸甲酯的合也 除了使用月i述步驟（1)所得的13〇 mg(〇.65毫莫耳）的3_ •曱基酮基吡咯啶_1_羧酸第三丁酯，如製備3(3)中同法 得到120 mg(0.51毫莫耳）的標題化合物，產率為78%。 NMR: 'H-NMRCCDC^) δ 4.58(1H, brs), 3.68(3H, s), 3.17~3.14(2H，m)，2.55〜2.47(lH,m)，1.89〜l.8〇(iHm) 1.67-1.60(1H, m), 1.44(9H, s), 1.19(3H, d, J-4HZ) ’ 質譜(El) 232(M++1) (3) 4-胺基-2:甲基-丁酸_^|_氫氣醢鹽的 除了使用前述步驟(2)所得的120 mg(〇 51 •第三丁氧裁胺基-2-甲基-丁酸甲醋，如製備 、二)的4_ 80mg(0.47毫莫耳）的標題化合物，產率為％%冋法得到 NMR:也NMR(CD3〇D) δ 3,7〇(3H, s)，3 〇5〜2°州 2.65~2.55(lH,m),2.05^1.70(2H5m)51.23(3H5d'j, ^ 質譜(El) 168(M++1) ~6Hz) 裝備6」4-胺暴甲酯 (1) (2 -輕基-一兩·基)-胺基m第三丁酯的 將1 g(l3·3毫莫耳）的i•胺基_丙^醇溶於 曱醇與10 mL的水，再加入3 7 g(16 9 «^的 旲斗）的二碳酸二 41 第〜丁醋’在室溫擾拌3小時。200 mL的乙酸乙醋加入溶 夜中，反應溶液以水洗，然後有機層以無水硫酸鎂乾燥。 將溶劑在減壓下蒸除，然後剩餘物以管柱層析純化，得到 2-24g(l2.8毫莫耳）的標題化合物，產率為96〇/〇。 H-NMR(CDC13) δ 4.91(1H, brs), 3.95~3.85(1Η, m), 3.3〇〜3.22(1Η，m)，3.05〜2.95(1Η，m)，1·43(9Η，s)，1.16(3Η，d， j==4Hz) ， 質譜(El) 176(M++1) 酮基-丙基V脸篡甲酴第芏丁酯的合忐 前述步驟（1)所得的2.24 g(12.7毫莫耳）的（2_羥基-丙 基)-胺基曱酸第三丁酯溶於30 mL的二氯甲烷，然後逐滴 加入3.6 mL(25.7毫莫耳）的三乙胺。溶於15 mL二曱亞砜 的6.05 g(19毫莫耳)5〇%吡啶的三氧化硫錯合物加入溶液 中。6小時後’加入200 mL的乙酸乙酯，反應溶液以水洗， 然後有機層以無水硫酸鎮乾燥。將溶劑在減壓下蒸除，然 後剩餘物以管柱層析純化’得到1.15 g(6.64毫莫耳)的標題 化合物，產率為52°/〇。 NMR: iH-NMR(CDCl3) δ 5.20(1H, brs)，4.05〜4.〇〇(2H，m) 2.17(3H，s), 1·43(9Η，s) ’ 質譜(El) 174(M++1) ⑶順_4-第三丁氧羱胺某甲基_2_丁烯酴甲巧 前述步驟(2)所得的500 mg(2.88毫莫耳）的（2_酮基_丙 基）-胺基曱酸第三丁酯溶於8 mL的笨，然後加入i 45 g(4.33宅莫耳）的（三苯基伸膦醯苯胺）乙酸曱酿與35 42 1357902 mg(0.28耄莫耳）的苯曱酸，反應溶液加熱至8〇〇c 3小時。 /谷劑在減壓下瘵除，然後剩餘物以管柱層析純化，得到54 mg(6.64毫莫耳）的標題化合物，產率為23%，與301 mg(1.31毫莫耳）的反式化合物，產率為μ%。 lNHVtR: iH-NMRCCDCb) δ 5.77(1H，s)，5.17(1H，brs)，4.16(2H， d, J=6.4Hz), 3.69(3H, s), 2.05(3H, s), 1.44(9H, s) 質譜(El) 230(M++1) • dl4·胺基甲基-2-丁烯酸甲酯氰葶酸轉的合^ 除了使用前述步驟(3)所得的54mg(0.235毫莫耳）的順 -4-第三丁氧羰胺基甲基_2_丁烯酸甲酯，如製備中同 法得到30mg(0.23毫莫耳）的標題化合物，產率為97%。 圓R: b-NMRCCDgOD) δ 6.05(1H, s)，4.00(2H, s)，3 72(3H， s)，3.29〜3.28(2H，m)，2.05(3H，s) 質譜(El) 130(M++1) 直_備7 : (R)-5-胺基-4-甲1戊酸甲酯氤氡g拿眵致合成 籲江)· (s)-3j烷石黃醯氧基-2·甲某_而醅甲酷的合龙 3 g(25.3宅莫耳）的（S)-3-經基-2-曱基-丙酸曱酯溶於二 氯甲烷50 mL，然後逐滴加入5 3 mL(37.9毫莫耳）的三乙 胺。此後，在0°C下加入2.16 mL(27.9毫莫耳）的曱烷磺醯 氯。1小時後，200 mL的乙酸乙醯乙酯加入溶液中，然後 反應溶液以水洗，然後有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑 在減壓下蒸除，然後剩餘物以管柱層析純化，得到4 97 g(25.3宅莫耳）的標題化合物，產率為。 質譜(ΕΙ) 197(Μ++1) 43 1357902 (2) (S)-3-疊氮_2·曱基-丙酸甲响$合< 前述步驟(2)所得的4.97 g(25.3毫莫耳）的（S)-3-曱烷磺 醯氧基-2-甲基-丙酸曱g旨溶於4〇 mL的二甲基甲醯胺，然後 加入的5 g(76.8毫莫耳）的疊氮化鈉，接著在6〇〇c下攪拌 24小時。200 mL的乙酸乙醯乙酯加入溶液中，反應溶液以 水洗，然後有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸 除’然後剩餘物以管柱層析純化，得到3.5 g(24.4毫莫耳） 的標題化合物，產率為96%。 3.40-3.30(1H, m), 2.80~2.65(1H, m), 1.20(3H, d, J=7.2Hz) 質譜(El) 144(M++1) (3) (S)-3-第三丁氧羰胺基-2-甲某-丙酿甲酯的合忐 前述步驟(2)所得的3.9 g(26.8毫莫耳）的（S)-3-疊氮-2-甲基-丙酸甲酯溶於50 mL的甲醇，然後加入8.8 g(40.3毫 莫耳）的二碳酸二第三丁酯。反應在氫氣環境與4〇 mg的 20%始/碳黑下進行9小時。反應溶液以Cellite過滤並在減 鲁 壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析純化，得到2.6 g(ll.9 毫莫耳）的標題化合物，產率為44%。 3.20(2H, m), 2.70-2.55(1H, m), 1.43(9H, s), 1.15(3H, d, J=12Hz) 質譜(El) 218(M++1) (41igH3-羥某-2-甲某-丙某）-胺基甲酸第三丁酯的合点， 前述步驟(3)所得的500 mg(2.30毫莫耳）的（S)-3-第三 44 1357902 丁氧羰胺基-2-曱基-丙酸甲酯溶於30 mL的四氫呋喃，然後 在〇°C下緩慢加入262mg(6‘9毫莫耳）的氫化鋰鋁。回溫至 室溫後，繼續反應4小時。反應溶液冷卻至〇〇c，然後緩 ’!*艾加入0.26 mL的水、0.26 mL的氫氧化納溶液與〇 78扯 的水。反應溶液以Cellite過濾並在減壓下蒸鶴，然後剩餘 物以管柱層析純化’得到430 mg(2.27毫莫耳）的標題化合 物，產率為98%。 • NMR: iH-NMR(CDCl3) δ 4.78(1H，brs)，3.55〜3.50(1H，m) 3.33〜3.20(2H，m)，3.05〜2.98(1H，m)，h75〜i 65〇h，m)’’ 1.46(9H, s), 0.87(3H, d, J=12Hz) 質譜(El) 190(M++1) (5) 曱基-3-酮基-丙基）-胺基甲酸第三丁西旨的合忠I 除了使用前述步驟(4)所得的430 mg(2.27毫莫耳）的 (SH3-羥基-2-曱基-丙基）-胺基曱酸第三丁酯外，如製備 6-(2)中同法得到423 mg(2.26毫莫耳）的標題化合物，產率 •為 99%。 質譜(El) 188(M++1) (6) (R)-5-第二丁氣幾胺基-4-甲基-2-成稀酸甲西旨的合成 除了使用前述步驟(5)所得的423 mg(2.26毫莫耳）的 (S)-(2-甲基-3-酮基-丙基）-胺基曱酸第三丁酯外，如製備 6-(3)中同法得到380 mg(2,26毫莫耳）的標題化合物，產率 為 99% 〇 NMR: ^-NMRCCDC^) δ 6.84(1H, dd, J=15Hz, 10Hz), 5.84(1H，d, J=15Hz), 4.55(1H, brs), 3.72(3H, s), 45 1357902 3.25〜3.15(lH，m)，3.06〜3.00(lH,m)，2.54〜2.47(lH，m)， 1.42(9H, s), 1.03(3H, d, J=15Hz) 質譜(El) 244(M++1) (I) (R)-5-第三丁氣羰胺基-4-甲某-戍酸甲酯的 前述步驟(6)所得的370 mg(2.26毫莫耳）的（R)_5-第三 丁乳戴胺基-4-甲基-2-戊稀酸曱g旨溶於50 mL的甲醇β反應 在氫氣環境與40 mg的20%氫氧化鈀下進行9小時，反應 溶液以Cellite過濾，濾得溶液在減壓下蒸餾，然後剩餘物 以管柱層析純化’得到310 mg(l.26毫莫耳）的標題化人 物，產率為55%。 NMR: h-NMI^CDCW δ 4.87(1H，brs)，3.67(3H，s)，3.05〜 2.96(2H，m)，2.39〜2.27(2H，m)，1.75〜1.40(3H，m)，1.44(9H， s), 0.87(3H, d, J=12Hz) 質譜(El) 246(M++1) (8) (R)-5-胺基-4-甲基-戍酸甲醋氣氣酸鹽的合成 除了使用前述步驟(7)所得的310 mg(1.26毫莫耳）的 (R)-5-第三丁氧羰胺基-4-甲基-戊酸甲酯外，如製備 中同法得到220 mg(l.21毫莫耳）的標題化合物，產率為 96%。 NMR: 'H-NMRCCDsOD) δ 3.87(3H, s), 2.96~2.91(1H, m), 2.81~2.76(lH，m)，2.47〜2.40(2H，m)，1.88~1.76(2H，m)， 1.56〜1.50(1H，m)，1.04(3H，d，J=6.4Hz) 質譜(El) 182(M++1) 製備8 : 5-胺基-3-甲基-戊酸曱酯氫氮酸鹽的合点 46 1357902 ⑴4·:甲—盖°底啶-1 -羧丁醋的合忐， 除了使用2 g(20.1亳莫耳)的私曱基哌啶外，如製備 6-⑴中同法得到3.5 g(17.5毫莫耳）的標題化合物，產率為 87%。 質譜(El) 200(M++1) (2) 4_甲棊_2·-酮基-哌酸第三丁酷的金成 前述步驟⑴所得的i g(5.〇2毫莫耳）的甲基·派咬小 叛酸第三丁㈣於70 mL的乙酸乙自旨。逐滴加入扣扯水 中溶有5.4g(25.2毫莫耳）的過碘酸鈉與247 mg(i 85亳莫耳 )的二氧化釕至所得溶液中。3小時後，加人5%的硫代硫酸 納，所得溶液以乙酸乙酉旨萃取，然後有機層以無水硫酸鎮 乾燥。將溶劑在減壓下蒸除’然後剩餘物以管柱層析純化， 得到750 mg(3.52毫莫耳）的標題化合物，產率為7〇〇/^ NMR: WNMRfDCU) δ 4.11 〜3.77(1H，m)，3.53〜3 49(m m)，2.62〜2.56(1H，m)，2.15〜1.90(3H, m)，！ 49(9h . 1.48〜1.26(lH，m)，1.02(3H，dJ=4Hz) ， 質譜(El) 214(M++1) (3) 5二第_.石_丁氧幾胺基-3^^^^酸甲酯的^ 除了使用前述步驟(2)所得的368 mg(1 72亳莫 甲基-2·酮基-哌啶小羧酸第三丁酯外，如製備 得到41〇 mg(l.67毫莫耳）的標題化合物，產率為^击 屯 NMR (CDC13) δ 4.5-4.6 (1H，br s)，3 & 阳 °〇 (2H，m)，2.3 (1H，m)，2.15 (1H，m), 2·〇 (1H，m)】4 i m), 1.45 (9H, s) ’ ’ _ . (2H， 1357902 質譜(m/e) 268 (M+Na) (4.).1-胺基-3-甲基-戊酸酸鹽的合成 除了使用前述步驟(3)所得的41〇mg(1 24毫莫耳）的5_ 第三丁氧幾胺基-3-甲基-戊酸甲酷外，如製備中同法 得到226 mg(1.24毫莫耳）的標題化合物，產率為74%。 NMR (CD3OD) δ 3.65 (3H，s)，2.9-3.0 (2H，m)，2.34 (1H， dd, J = 15, 7 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 15, 7 Hz), 2.0 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.98 (3H, d, J = 7Hz) 質譜(m/e) 146 (M+l) 製備9 : 4-胺曱基-5,5,5-三氟酸甲酯氤氰酸鹽的厶占I Π) 5-三氟曱基-p底咬-2酮的合杰， 1 g(6.13毫莫耳）的5-三氟甲基-2-«比咬醇溶於2〇 mL的 乙酸。反應在50 psi的氫氣與300 mg的氧化鉑下進行9小 時。反應》谷液以Cellite過滤並在減壓下蒸鶴，然後剩餘物 以管柱層析純化，得到920 mg(5.50毫莫耳）的標題化人 物，產率為89%。
NMR: ^-NMRCCDCls) δ 3.56~3.51(1H, m), 3.42^3 36(1H m)，2.59〜2.53(2H，m)，2.45〜2.41(lH，m)，2.19〜2‘l3(1Hm)’ 1.95〜1.87(1H，m) ’ ’ 質譜(El) 168(M++1) (2)2-酮基-5-三氤甲某-哌啶-1-羧酸第三丁 前述步驟（1)所得的1.3 g(7.7毫莫耳）的5_三氣甲義听 啶-2酮溶於10 mL的氰曱烷。溶液中加入2.0 g(l4 3毫莫 耳）的三乙胺與48mg(0.39毫莫耳）的二甲基胺基吡π定與j 8 1357902 g(8.2毫莫耳）的二碳酸二第三丁酯。在8〇。〇攪拌4小時後， 先前溶液中加入100 mL的乙酸乙酯，反應溶液以水洗。有 機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸除，然後剩餘 物以管柱層析純化，得到669 mg(2.5毫莫耳）的標題化合 物，管柱層析產率為32%。 NMR： ^-NMRCCDCls) δ 4.09~3.97(1H, m), 3.77~3.71(lH, m)，2.70〜2.47(3H，m)，2.15〜2.1〇(lH，m), 1.97〜1.89(1H，m)， φ ^50(9^ s) ，， 質譜(El) 268(M++1) 一丁氧幾胺基-甲基酯的合成 除了使用前述步驟(2)所得的669 mg(2.5毫莫耳）的2· 酮基-5-三氟曱基-哌啶-1-鲮酸第三丁酯外，如製備3_(3)中 同法得到500 mg(1.67毫莫耳）的標題化合物，產率為66%。 NMR： ^H-NMR(CDC13) δ 4.76(lHj s), 3.68(3Η, s), 3.45-3.30 (2H，m)，2.55〜2.48(2H，m)，2.40〜2.32(1H，m)，2.00〜1.95(1H， • m)，1.90〜1.80(1H，m)，1，43(9H，s) 質譜(El) 300(M++1) ^^^£_基-5,5,冱-二氟-戊@1^||氫氮酸骧的厶气 除了使用前述步驟(3)所得的5〇〇 mg(1 67毫莫耳）的 Μ第三丁氧羰胺基-曱基）-5,5,5_三氟·戊酸曱酿外，如製備 1_(句中同法得到335 mg(1.42毫莫耳）的標題化合物，產率 為 85% 〇 NMR： ^H-NMRiCDCb) δ 8.48(2Η, s), 3.69(3H, s), 3.50-3.40 OH，m)，3.30〜3.15(1H，m)，2·99〜2.89(1H，m)，2.65〜2.52(2H， 49 1357902 m)，2.11 〜1.91(2H，m) 質譜(El) 236(M++1) 製備I:}胺 A ^ ⑴(出丁氧幾胺基^ 5〇0 mg(2.85毫莫耳）的（2_經基_丙基)_胺基甲酸第三丁 酯溶於10 mL的二氣乙烧，然後加入〇 44 mL(4 24毫莫耳) 的重氣乙酸乙醋。將38 mg(0.085亳莫耳）的乙酸錢加入反 應後，.升溫至80°C維持2小時。將溶劑在減壓下蒸除，然 後剩餘物以管柱層析純化，得到381 mgG.45毫莫耳）的^' 題化合物，產率為50%。 π NMR: iH-NMR(CDCl3) δ 5.39(1H, s)，4.23(2H，q，j=8Hz) 4.09(lH，d，J=16Hz)，4.00(lH，d，J=16Hz)，3.60〜3.35(lH，m) 3.35〜3.15(lH，m)，3.10〜3.04(lH，m)，1.46(9H，s),1.31(3Ht J=4Hz), 1.16(3H, d, J=4Hz) 質譜(El) 262(M++1) (2) (2_胺基二1-...甲_盖-乙氧基)-工> 駿乙酯氡氣g乾鹽的合成 除了使用前述步驟（1)所得的381 mg(l.45毫莫耳）的2-第三丁氧幾胺基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙g旨外，如製備1_(4) 中同法得到130 mg(0.65毫莫耳）的標題化合物，產率為 44%。 NMR: iH-NMR(CDCl3) δ 8.47(2H，s)，4.23(2H, q，J=8Hz)， 4.22〜3.99(2H，m),3.80〜3.70(lH，m)，3.25〜3.20(lH，m)， 3.10~2.98(1H, m), 1.29(3H, t, J=7.5Hz), 1.20(3H, d, J=5Hz) 50 1357902 質譜(El) 200(M++1) 製備11 : 5-胺基'3-二葡甲甘屮^ ^ . 曼鹽的合成 (―lI2_ 酮棊 _4-三1的合成 2.82 g(3.2亳莫耳）的過碘酸鈉（NaI〇4)溶於2〇 mL的 水’繼續加人117 mg(0.88亳莫耳）的二氧化訂(Ru〇2)。反 應中加入660 mg(2.6毫莫耳）的4_三氟曱基哌啶i羧酸第 二丁酯溶於35 mL乙酸乙酯的溶液，繼續攪拌2小時又2〇 Φ分鐘。反應溶液以過量乙酸乙酯稀釋，再以水與NaCi水溶 液各別洗過一次，然後以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液 在減壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析純化(2:1己烷：乙酸 乙酉旨）’付到0.63 g的標題化合物，產率為9q%。 ]H NMR (CDC13) δ 3.86 (1Η, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 3.62 (1H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 2.56(1H, dd, J = 17, 10 Hz), 2 1-2 2 (1H m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.53 (9H, s) 質譜(m/e) 290 (M+Na) • (2) 5-第三丁氧羰胺基-3-三氟甲某Λ酷逆合成 前述步驟（1)所得的630 mg(2.36毫莫耳）的2-酮基-4-三氟甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯溶於曱醇，加入255 mg(4.5 毫莫耳）的乙醇納’繼續授拌15分鐘。濃縮後，以過量乙 酸乙S旨稀釋，反應溶液再以1 N氫氯酸水溶液與NaCl水溶 液各別洗過一次，然後以無水硫酸鎂乾燥並過渡。將渡液 在減壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析純化(5:1己烧：乙酸 乙酯），得到0.48 g的標題化合物，產率為65%。 NMR (CDCI3) δ 4.76 (1Η, br s), 4.17 (2H, q, j = 7.0 Hz), 51 1357902 3.1-3.3 (2H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16, 5 Hz), 2.4 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 1.9 (1H, m), 1.6 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz) 質譜(m/e) 336 (M+Na) (!)?-胺基-3-三氟曱基-戍酸乙酯氲氪酸鹽的合# 刖述步驟(2)所得的477 mg(1.5毫莫耳）的5-第三丁氧 羰胺基-3-三氟甲基-戊酸乙酯與乙酸乙酯/氫氯酸反應，然 後擾拌35分鐘。然後將反應溶液濃縮，並以乙_固體化得 到0.220 g的標題化合物，產率為68〇/〇。 lR NMR (CDC13) δ 4.16 (2Η, q, J = 7.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.9 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16, 5 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17, 8 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz) 質譜(m/e) 214 (M+l) 製備: 胺基-4,4-二氟-戊酸甲酯氤氩酸鹽的合成 (1) 3,3-二氟-哌啶-1-羧醢第三丁酷的厶占i 400 mg(2.0毫莫耳）的3-酮基·派啶-1-羧酸第三丁酯溶 於一氯甲烧並冷卻至-78°C ’然後逐滴加入0.53 mL的三氟 化二乙胺基硫(DAST，4.0毫莫耳），然後攪拌19小時。隨 後溫度逐漸回溫至室溫，再加入約0.3 mL水至反應溶液 中。濃縮後，剩餘物以管柱層析純化（1〇:1己烷：乙酸乙酯）， 得到0.29 g的標題化合物，產率為64%。 ]H NMR (CDCI3) δ 3.61 (2Η, t, J = 11 Hz), 3.4 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 1.45 (9H, s) 52 1357902 質譜(m/e) 244 (M+Na) (2)5,5-二氟:2-酮基·旅兔^_羧酸篦二丁酷的厶# 0.53 g(2.5毫莫耳）的過碘酸鈉（NaI〇4)溶於4 mL的 水，再加入22mg(0.17毫莫耳）的二氧化釕（Ru〇2)。所得溶 液溶於7 mL的乙酸乙酯。溶液中加入前述步驟（丨）所得的 110mg(0.5宅莫耳）的3,3-二氟-π底受·ι_敌酸第三丁酯，在室 溫繼續擾拌21小時。搜拌後，反應溶液以過量乙酸乙萨稀
釋，再以水與NaCl水溶液各別洗過一次，然後以無水^酸 鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱 層析純化(2:1己烷：乙酸乙酯），得到91 mg的標題化人物 產率為78%。 口 ’ !H NMR (CDC13) δ 3.97 (2Η, t, J = 13 Hz), 2.66 (2H t J = 7.0 Hz), 2.3-2.4 (2H, m), 1.53 (9H, s) ’ ’ 質譜(m/e) 258 (M+Na) ⑶5-第三丁氧羰胺基-4,4-二氟-戌酸甲^ 前述步驟(2)所得的91 mg(0.39毫莫耳彳沾c c / 的 5,5-二氟-2- 酮基-哌啶-1-羧酸第三丁酯溶於甲醇，再力σ λ μ , w刀π 入 42 mg(0.78 毫莫耳）的甲醇納’繼續攪拌20分鐘。濃縮後，反應溶液 以過量乙酸乙醋稀釋’再以1N龍氣酸水溶液與1^&(：1水溶 液各別洗過一次’然後以無水硫酸鎂乾燥並過请。將、廣液 在減壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析純化(2.^己 乙酯），得到73 mg的標題化合物，產率為。 ]H NMR (CDCI3) δ 4.83 (1Η, br s), 3.69 (3R、 、 ； V s), 3.4-3.6 (2H, m)，2.55 (2H，t, J = 8 Hz)，2.1-2.3 (2H，m)，i.44 (9h s) 53 1357902 質譜(m/e) 290 (M+Na) 胺基-4,4·^_戊酸氳遽的合成 前述步驟(3)所得的73 mg (〇 27毫莫°耳）的$第三丁氧 幾胺基-4,4-二氣-戊酸甲醋與乙駿乙酉旨/氮氯酸反應，繼_ 拌25分鐘。農縮反舰液並以乙_體化得到4〇mg 的標題化合物，產率為88%。 (2H, t, J = 15 Hz),
!H NMR (CD3OD) δ 3.68 (3Η, s), 3.48 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.3-2.4 (2H, m) 質譜(m/e) 168 (M+l) 1A13 : 3S-第三丁氧賴缝拙I丁酸茉甲醋的合成 “將6·46 g(20毫莫耳）的2S_第三丁氧幾胺基玻減4_ 苯甲酯溶於四氫呋喃，並冷卻$ 7部至0C。所得溶液中依序逐
滴加入1.9 mL(20毫莫耳）的氣曱酸乙g旨與2 79机的三乙 胺。30分鐘後’加人U g⑽毫莫耳）的喊化納，反應溶 液再慢慢倒人甲醇’繼料拌1小時。然後反應溶液以過 董乙酸乙_釋，再以1N^氣酸水溶液與水溶液各 別洗過-次’舰以無水贿鎮乾燥並過瀘/將濾液在減 壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析純化(4:1己烷:乙酸乙 酯）’得到4.44 g的標題化合物，產率為。 ]H NMR (CDCW δ 7.3-7.4 (5H, m), 5.2l(lH, d, J ^ 8Hz), 5.12 (2H, S)，4.0 (1H，m)，3.69 (2H，d，卜 5 Hz)，2 67 (2h d’ J = 5.5 Hz), 1.42 (9H, s) ’ ’ 質譜(m/e) 310 (M+l) 重備I4 . 38_第..士_丁乳缓簏^_4_酮某_ 丁酸苯甲酯的会成 54 1357902 製備13中待到的0.31 g(i.〇毫莫耳）的3S第三丁氧、 胺基-4-經基-丁酸苯甲S旨溶於二氣甲烷，再加入6机=
Dess-Ma—HU Μ) ’繼_拌4小時。濃縮後，剩餘物以 管柱層析純化(2:1己烧：乙酸乙g旨），得到Q23g的標⑷^ 物，產率為75%。 σ ^HNMRCCDCW δ 9.64 (lHsS), 7.3-7.4 (5H,m), 5.6 (lH}d J = 7.5Hz), 5.12 (2H, s), 4.35(1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 15 〇 # 5.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 15.0, 5.0 Hz), 1.44 (9H, s). ’ 質譜(m/e) 308 (M+l) ’ ㈣·15 : 3S_第三丁氧羰胺 甲酯的合成 製備14中得到的〇.68 g(2·2毫莫耳）的3S-第三丁氧幾 胺基冰酮基-丁酸苯曱酉旨溶於二氣乙烷，再冷卻至〇〇c,缺 後加入2-胺基乙醇（130 μ1，2.2亳莫耳），繼續擾摔約3〇分 鐘。然後加人1.4 g(6.6毫莫耳）的三乙酿氧蝴氮化納，繼續 •麟約1又1/6小時。所得溶液以二氯甲烧稀釋，以飽合 碳酸氫鈉水溶液洗過，然後以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將 渡液在減壓下蒸條，然後剩餘物以管柱層析純化（1:1己院: 乙酸乙酯+ 10:1CH2C12: MeOH)，得到0.14 g的標題化合 物，產率為18%。 NMR (CDCI3) δ 7.3-7.4 (5H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.15-4.35(1H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 2.9-3.15 (4H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 1.42 (9H, s) 質譜(m/e) 353 (M+l) 55 1357902 基 ντ 酹 笨曱酯的合咩 製備15中得到的l4〇mg(〇.4毫莫耳）的3S_第三丁氧羰 胺基-4-(2_經基-乙基胺基) 丁酸笨曱酿溶於二氣曱烧，然後 再冷卻至代，然後加人· μ1 (1 6毫莫耳）的n，n_二異丙 基乙胺與49 mg(0.4毫莫耳)的二甲基胺基吡啶，繼續加入 0.4 g(0.6毫莫耳）的光氣(2〇%甲苯），再搜拌2小時4〇分鐘。 然後所得雜以二氯f㈣釋，再以Naa水溶液洗過，然 後以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下蒸餾，然後 剩餘物以管柱層析純化(1:1己烷：乙酸乙酯），得到3〇 的標題化合物，產率為20%。
!HNMR (CDC13) δ 7.3-7.4 (5H, m), 5.12 (2H} s), 5.1 (1H, m) 4.3 (2H, m), 4.2 (1H} m), 3.76 (1H, m), 3.5 (2H, m), 3.22 (1H m)，2·63 (1H, dd，J = 16, 5.5 Hz)，2.58 (1H，dd，J = 16, 6 5
Hz), 1.41 (9H, s) ’ ’ 質譜(m/e) 379 (M+l) 皇備17 ··『3-酮基-1-(2-酮基-噁唑啶-3-某^ 1-5,6-二氫-8Η-Γ1，2,41 三嗤「4,3-a~| 旅p秦-7·其丙甚 1 1 $ 阶 基甲酸第三丁酯的合成 製備16中得到的30 mg(0.079毫莫耳）的38_第三丁氧 羰胺基-4-(2-酮基-嗔唑啶-3-基)-丁酸苯甲酯溶於甲醇，然後 加入3 mg的纪/碳·黑粒(Pd/C) ’在氫氣環境下繼續授掉3 ^ 時40分鐘。反應完成後’反應溶液以Cellite過據並以甲 醇沖洗，濃縮。立刻加入15 mg(〇.〇79毫篇耳）的3三氟曱 56 1357902 基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]派嗪至反應中，再溶於二 氯甲烧。反應冷卻至0°C，加入13 mg(0.095毫莫耳）的 HOBT ’繼續授拌10分鐘’加入23 mg(0.12毫莫耳）的肪匸 移除冰浴後，反應溶液繼續攪拌約17小時，濃縮剩餘 物以 prep-TLC(10:l CK^ClyMeOH)純化，得到 21 mg 的標 題化合物，總產率為57%。 • ]H NMR (CDC13) δ 5.6-5.8(1¾ m), 4.9-5.1(2H m)
4.0-4.4(6H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，2.6-2 9(2H m)，1.39 (9H，s) ’ 質譜(m/e) 463 (M+l) ί-Μ_L 3-「2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲其二^_二窗 -811二丨1^,41三唑丨4,3-&1旅嗓-7:_基)-丁基1-嗓4〇^_^^^人成 ^NrvO〇
0叫Ϊ 製備17中得到的21 mg(0.045毫莫耳）的[3__基_1_(2_ 酮基-噁唑啶-3-基曱基)-3-(3-三氟曱基·5,6_二氫2 三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丙基;1-1S-胺基曱酸第三丁 ’ ’ ^ J S曰〉谷方f乙 酸乙醋/氫氣酸，繼續攪拌約17小時，然後濃縮落液得到 白色固體。固體再以乙醚洗過，乾燥得到15 „^的桿題化 合物’產率為91%。 ” 'H NMR (CD3OD) δ 5.06 (2Η, s), 4.4 (3Η, m), 4.26 (1H m) 4.05-4.15 (2H，m)，3.9 (1H，m)，3.5-3.8 (4H，m)，3.0川m 57 1357902 m), 2.85-2.95 (1H, m), 質譜(m/e) 363 (M+l) 製備18 : 3S-第三丁氡羰胺基-4-(2-羥基-丙脍其 酯的合成 製備14中得到的〇.68g(2.2毫莫耳）的3S-第三丁备如 一』乳羧
胺基-4-酮基-丁酸苯甲酯溶於二氯乙烷，冷卻至〇c»c ,然後 再加入2-胺基乙醇（170 μΐ’ 2.2毫莫耳），繼續攪拌約3〇八 鐘。然後溶液中再加入1.4 g(6.6毫莫耳）的三乙醯氧蝴氣化 鈉’繼續攪拌約1小時10分鐘。然後溶液以二氣甲燒稀釋， 再以飽合碳酸氫鈉水溶液洗過，以無水硫酸鎂乾燥並過 濾。將濾液在減壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析純化（1:1 己烷：乙酸乙酯·>10:1(：Η2α2:Μ6〇Η)，得到〇.36g的標題化 合物，產率為45%。 'H NMR (CDC13) δ 7.3-7.4 (5H, m), 5.8-6.0 (1H, m), 5.1〇 (2H，m), 3.9-4.0(1H, m)，2.5-3.1 (6H，m), 1.40 (9H，s), i i5
(3H, d, J = 7Hz) 質譜(m/e) 367 (M+l) .製邊~~3S-第二丁乳叛胺基-4-(5_甲基」 基丁酸笨甲酯的合忐 製備18中得到的360 mg(0.98毫莫耳）的3S·第 丁 羰胺基-4-(2-羥基-丙胺基)_丁酸苯甲酯溶於二氣甲烷，再 卻至0°C，然後加入12〇 mg(0.98毫莫耳）的N,N_二異丙 乙胺與680 μ1 (3.92毫莫耳）的二甲基胺基料，繼續加 1.0奶，5毫莫耳）的光氣(20%甲笨)，顯拌2小時4〇分袭 58 1357902 反應溶液以二氯曱烷稀釋，以NaCl水溶液洗過，再以無水 硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下蒸餾，然後剩餘物以 管柱層析純化（1:1己烷：乙酸乙酯）’得到120 mg的標題化 合物，產率為31%。 NMR (CDC13) δ 7.3-7.4 (5H, m), 5.10 (2H, s), 5.1〇 (1Hj m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 3.0-3.8 (3H, m) 2.5- 2.8 (2H, m), 1.41 (12H, m) 質譜(m/e) 393 (M+l) 籲 制備20 :「l-(5-甲某-2-酮基-噁唑啶-3-某甲某V3-酮^ 三氟甲基-5.6-二 i.-8H-「l,2,41三唑「4,3-al 哌嗪 某1-1S-胺基甲酸第三丁酯的合成 製備19中得到的120 mg(0.31毫莫耳）的3S-第三丁氧 羰胺基-4-(5-曱基-2_酮基-噁唑啶-3-基)-丁酸苯曱酯溶於甲 醇，然後加入12 mg的鈀/碳黑粒(Pd/C)，在氫氣環境下繼 續攪拌3小時40分鐘。反應完成後，反應溶液以Cellite 馨 過渡並以曱醇沖洗’滚縮。立刻加入9 mg(0.31毫莫耳）的 胺至反應中，所得溶液再溶於二氯甲烷。反應冷卻至〇〇c， 加入50 mg(0.37毫莴耳）的HOBT ’攪拌10分鐘後，加入 88 mg(0,47毫莫耳）的EDC。移除冰浴後’反應溶液繼續授 拌約17小日守辰縮剩餘物以prep_TLC(l〇:l CH2Cl2:MeOH) 純化，得到88 mg的標題化合物，總產率為6〇0/〇。 ln NMR (CDCI3) δ 5.6-5.9(lH, m), 4.9-5.1(2Η, m), 4.6-4.8 (1Η, m), 3.9-4.3 (5H, ιη)9 3.6-3.8 (1H, m), 3.1-3.5 (3H, m), 2.5- 2.9 (2H, m)，1.4〇(i2H，m) 59 1357902 質譜(m/e) 477 (M+l) 實例2」.3-.[2S_胺基-4-鋼基·4-(3-二氟甲某_5,6-二氫 -8H-「1，2,41 三唑「4,3-al哌嗪-7-基V丁其 i_5_ 甲某-坐咬_2 酮的合成
製備20中得到的88 mg(0.045毫莫耳）的[ι·(5_甲基_2_ 酮基-噁唑啶-3-基曱基）-3-酮基-3-(3-三氟甲基_5,6_二氫 -8H-[1，2,4]三唑[4’3-a]哌嗪-7-基）-丙基]_is-胺基曱酸第三 丁酯溶於乙酸乙酯/氫氣酸。攪拌約30分鐘後，然後濃縮 溶液得到白色固體。固體再以乙鱗洗過，乾燥得到42 mg 的標題化合物，產率為60%。 H NMR (CD3OD) δ 5.1-5.2 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.3 (1H, m), 4.0-4.2 (3H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 1.41 (3H, m) 質譜(m/e) 377 (M+l) 備21 : 3S-第三丁氣裁胺基-4-(第三丁某-二甲其_放怡y 基)-丁酸茉甲酯的合成 製備13中得到的4.0 g(12.9毫莫耳）的3S·第三丁氧叛 胺基-4-羥基-丁酸苯甲酯溶於二曱基甲醯胺，再加入 2.34g(15.5毫莫耳）的咪唑與2.34g(32.3毫莫耳）的氣化第三 丁基二曱基矽烷，繼續攪拌約2小時。然後溶液以過量乙 酸乙酯稀釋，再以水與]^&(：：1水溶液各別洗過，然後以無水 1357902 硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下蒸鶴，然後剩餘物以 管柱層析純化(5:1己烷：乙酸乙酯）’得到4〇 g的標題化合 物，產率為73%。 !H NMR (CDC13) δ 7.3-7.4 (5H, m), 5.21(1H, d, J = 8Hz), 5.08 (1H，m), 4.0-4.1 (1H，m)，3.6-3.7 (2H，m)，2.6-2.7 (2H， m), 1.42 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.01 (6H, s) 質譜(m/e) 424 (M+l) φ 复備22 :「1-(第三丁基-二甲某-石夕烷氳甲基酮某_3_(3_ 士氣甲基-5,6-二氪-8Η-Γ1，2,4~|三峻『4.3-a~| p底嗔-7-基丙 基1-1S-胺基甲酸第三丁酯的合成 〔1·) 3S-第二丁氧幾胺基_4-(笫三丁某-二甲某-石夕烧氳基）_丁 酸的合成 製備21中得到的ΐ·〇 g(2.36毫莫耳）的3S·第三丁氧幾 胺基-4-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基丁酸苯曱酯溶於甲 醇，再加入120 mg的鈀/碳黑粒(Pd/C)，在氫氣環境下繼續 •攪拌3小時25分鐘。反應完成後，反應溶液以Cdnte過 濾並以曱醇沖洗，然後濃縮。 !H NMR (CDCI3) δ 5.10 (1Η, m), 4.02 (1H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 2.61 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.04 (6H, s) 質譜(m/e) 356 (M+Na) (?) [1-(第基-二甲某-矽烷氣甲某酮某_3·^·二气甲 基'6· 一箭，8H41.2.41三唾『4.3-al^ °秦-7-基V而等s阶 碁甲酸第三丁酯的厶# 步驟（1)中得到的333 mg(l毫莫耳）的3S-第三丁氧幾胺 1357902 基-4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基)-丁酸加入192 mg(l毫莫 耳）的3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪，再 將所得混合物溶於二氯甲烷。反應冷卻至〇°C，加入162 mg(1.2毫莫耳）的HOBT，攪拌10分鐘後，加入288 mg(1.5 毫莫耳）的EDC。移除冰浴後，反應溶液繼續攪拌約13小 時，濃縮所得之剩餘物以管柱層析（1:1己烷：乙酸乙酯）純 化，得到0.27 g的標題化合物，產率為53°/〇。 NMR (CDC13) δ 5.1-5.3 (1H, m), 4.9-5.1(2H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 1.40(9H, s), 0.87 (9H, s), 0.03 (6H, s) 質譜(m/e) 508 (M+l) 製備23 : Π-甲醯基-3-酮基-3·(3-三氟甲基-5,6-二氫 -8Η-Π,2,41三唑「4,3-al哌嘻-7-基丙基1-1S-胺基甲酸第三 丁酯的合成 ΠΗ1-羥甲基-3-酮某-3-Π-三氟甲基-5,6-二i.-8H-n.2,41三 唑「4,3-al哌嗪-7-基丙基1-1S-胺基曱酸第三丁酯的合成 製備22中得到的2.3 g(4.53毫莫耳）的[1-(第三丁基-二曱基-矽烷氧曱基）-3-酮基-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫 -8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丙基]-1S-胺基曱酸第三 丁酯溶於四氫呋喃，然後逐滴加入9 mL的氟化四丁銨（1 Μ inTHF)，繼續攪拌約12分鐘。溶液以過量乙酸乙酯稀釋， 再以水與NaCl水溶液各別洗過一次，然後以無水硫酸鎂乾 燥並過濾。將濾液在減壓下蒸餾，然後剩餘物以管柱層析 純化（15:1 CH2C12: MeOH)，得到1.78 g的[1-羥曱基-3-酮基 1357902 3 (3 一氟甲基-5,6-一虱-8Η·[1，2,4]三嗤[4,3-a]n底嘻_7·基）· 丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯，產率為99〇/〇。 丽反（CDC13) δ 5.3-5.5 (1Η，m)，5.0-5.2 (2Η，m)，3.9-4.3 (4H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 1.41 (9H, s) 質譜(m/e) 394 (M+l) (2丄^卜曱醯基-3-酮基-3-〔3-三氟甲某-5>6-二氤-81^-[1,2.41三 0坐f4,3-a~|派療-7-基）-丙基胺基甲酸第三丁酷的各占I φ 前述步驟（1)所得的500 mg(1.27毫莫耳）的[i_經甲基 -3-酮基-3-(3三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪 -7-基)-丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯溶於二氯甲燒，再加入 10 mL的Dess-Martin(〜0.3 M)，繼續攪拌2小時40分鐘。 遭縮後’剩餘物以管柱層析純化（1:2己烧：乙酸乙酯），得到 0.33 g的標題化合物，產率為66%。 'H NMR (CDC13) δ 9.67 (1Η, s), 5.7-5.9 (1H, m), 4.9-5.1(2H, m)，3.9-4.5 (5H，m)，3.1-3.2(1H，m)，2.9-3.0 (1H，m)， • 1.42(9H, s) 質講(m/e) 392 (M+l) 皇遍L24 :「3-酮某-l-〔2-酮某-哌啶-1-某甲D-3-G-三氟甲基 氫-8Η-Π,2,41 三唑 f4.3-al 哌嗪-7-某 V 而其 1-1S-胺基 酸第三丁酯的合成 77 mg(0.2宅莫耳）的[1-曱酿基-3-酉同基-3-(3-三乳甲基 -5,6_二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丙基]-l S-胺基 甲酸第三丁酯加入33 mg(0.2毫莫耳）的5-胺基-戊酸甲酯氫 氣酸鹽，再溶於二氯乙烷，繼續攪拌30分鐘。83 mg(〇.4 63 1357902 毫莫耳）的三乙酿氧棚氮化銅加入溶液中，繼續攪拌1小時 40分鐘。加熱至80。(：維持7小時。遭縮後，剩餘物以 prep-TLC(10:1 c^c^MeOH)純化，得到約2〇g的標題化 合物，產率為21%。 NMR (CD3OD) δ 6.5 (1Η, m), 4.9-5.1 (2Hj m), 4.0-4.4 (5H，m)，3.35-3.5 (3H，m)，2.6-2.8 (2H，m), 2 28 (2H t J = 6.0 Hz)，1.7-1.8 (4H，m), 1.36 (9H，s) 質譜(m/e) 475 (M+l) f—例3 : 1:[2S-胺基-4:酮暴氟甲某_56_二氤 -8H「[1，2,41二唑「4,3_a~|派嗓-7-基)·丁基也哈_9峒的合成
c F N'N
製備24中得到88 mg(0.045毫莫耳）的[3-酮基-i_(2-酮 基-D底咬-1-基曱基)-3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三峻 [4,3-a]娘嗪-7-基)-丙基]-1S-胺基甲酸第三丁酯溶於乙酸乙 酯/虱氣酸’繼續授拌約30分鐘，然後濃縮。剩餘物以 prep-TLC(10:l CH^ClyMeOH)純化，得到約 1〇.4 mg 的標題 化合物，產率為66%。 ]H NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.6 (1H, br ), 4.0-4.4 (4H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 3.35-3.5 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 2.0-2.4 (2H, m), 1.8-1.9 (4H, m), 質講(m/e) 375 (M+l) 製備:丨1-(4-曱基-2-酮某-吡咯啶-l-基甲基）-3-酮某-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8Η-Γ1.2.41三唑l~4,3-al哌嗪-7-某V丙 64 1357902 基MS-胺某甲醢笫三丁酯的合成 製備23所付的50 mg(0.13宅莫耳）的[1-甲酿基酮基 -3-(3-三氟甲基-5,6-二虱-8H-[1，2,4]三唾[4,3-a]派η秦_7_基）_ 巧基]-1S-胺基曱酸第二丁 S旨與21 mg(0.13毫莫耳）的4_胺 基-3·甲基丁酸曱酯氫氯酸鹽（製備2的產物)如製備24反 應，得到18 mg的標題化合物，產率為30%。 H NMR (CDCI3) δ 5.7-6.0 (1H, m)，4.8‘5.1 (2H，m)，3 9-4 4 • (5H, m), 3.3-3.7 (3H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 2.3-2.9 (4H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.09 (3H, d, J = 5Hz) 質譜(m/e) 475 (M+l) -貫例4 : 1-「2S-胺基-4-酮基-4-Γ3-三翁.甲美-礼 二811-[1，2,41三唑「4,3-&1哌嗪-7-基）-丁某1-4-甲早_^|7各〇定_2 酮的合成
製備25所得18 mg的[1-(4 -申基_2_g同基-π比洛0定]_基甲 基）-3-酮基-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唾[4,3_a] 哌嗪-7-基）-丙基]-IS-胺基曱酸第三丁酯與乙酸乙醋/氫氣 酸如實例3反應’得到5.8 mg的標題化合物，產率為37%。 lU NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 2.4-2.8 (4H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 1.1 (3H, m), 質譜(m/e) 375 (M+l) 製備26 : 氟-2-酮基-°比洛咬-1-基曱基）-3-酮基_3_(3_ 65 1357902 基-5,6_ 二氤-8Η-Π ,2.41 三崦 l~4.3-al 哌嗪-7-某）丙 基IiLS-胺基曱酸第三丁酯的合成 製備23所得39 mg(0.1毫莫耳）的[1-甲醯基-3-酮基 -3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯與l7mg(0.1毫莫耳）的4-胺基 -2-氟-丁酸曱酯氫氣酸鹽（製備3的產物）以及42 mg(0.2毫 莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如實例3反應，得到5.8 mg的標 題化合物，產率為37%。 !H NMR (CDC13) δ 5.7-5.9 (1H, m), 4.9-5.1 (3H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 2.4-2.8 (3H, m), 2.1-2.2 (1H, m), 1.40 (9H, s), 質譜(m/e) 479 (M+l) 貫例__5_:__l-PS-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5.6-二盘. 1，2,4~1 二嗤 f~4,3-al旅p秦-7-基丁基 1-3-獻,-哈 ρ定-2 酉同 的合成
製備26所得15 mg的[1-(3-氟-2-酮基-吡咯咬小基曱 基）-3_ 酮基-3-(3-三氣曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唾[4,3-a] 0底嗪-7-基)-丙基]-IS-胺基甲酸第三丁酯與乙酸乙酯/氫氣 酸如實例3反應’得到5.9 mg的胺，產率為45%。 'H NMR (CD3OD) δ 5.0-5.3 (3H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.4-3.7 (5H, m), 2.5-2.8 (3H, m), 2.1-2.3 (1H, m) 66 1357902 質譜(m/e) 379 (M+l) 實例6 : 1-「2S-胺基-4-嗣基氟甲基·5/--气 -81^丨1，2,41三嗤丨4,3-&1略漆-7-基）-丁某1-吼咬嘧_2_|的合先
製備23所得77 mg(0.2毫莫耳）的[1_甲醯棊_3_酮基 -3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三嗤[4,3-巳]旅嗪-7-基）-• 丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯加入23 mg(0.2毫莫耳）的4-胺 基-丁酸曱酯，然後所得混合物溶於二氣乙烷，繼續攪拌3〇 分鐘。然後再加入84 mg (0.4毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化 納，繼續擾拌約2小時。濃縮後，剩餘物與乙酸乙酯/氫氯 酸如實例3反應’得到15 mg的標題化合物，產率為21〇/〇。 ]H NMR (CD3OD) δ 5.00-4.95 (2Η, m), 4.31-4.22 (2H, m), 4.10-4.01 (2H, m), 3.74 (1H, brs), 3.53-3.41 (3H, m), 2.89-2.72 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 2.08-2.05 (2H, m), ® 1.27 (2H, brs). 質譜(m/e) 361 (M+l) 製借27 :「l-(3-氟-2-酮基-p底哈-1_某甲某）_3_酮某各⑶三氟 甲某-5,6-二氫-8Η-Γ1,2,4]三唑『4.3-al 哌嗪-7-11^^1-18- 胺某甲酸第三丁酯的合# 製備23所得90 mg(〇.i毫莫耳）的[!_甲醯基_3_酮基 -3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)-丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯與43 mg(0.1毫莫耳）的5-胺基 -2-氟-戊酸甲酯氫氣酸鹽（製備4的產物）以及98 mg(0.2毫 67 1357902 莫耳）的二乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到24 mg的 標題化合物，產率為21%。 !H NMR (CDC13) δ 5.8-6.1 (1H, m), 4.6-5.2 (3H, m), 3.8-4.4 (5H, m), 3.2-3.6 (4H, m), 2.6-3.0 (2H, m), 1.7-2.1 (4H, m), 1.40 (9H，s)， 質譜(m/e) 493 (M+l) 宜_例7 : 1:J2S-胺表^-酮某·4_π_三氟甲某_5 6_二氤 忌唾[4,3-a]i嗪_7_某、-丁某μ 3-氟-哌啶-2 酮的
製備27所得24 mg的[1-(3-氟-2-酮基-略啶-1-基甲 基）-3-酮基-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑[4,3-a] 派11 秦-7-基)-丙基]-IS-胺基甲酸第三丁醋如實例3反應，得 到6 mg的標題化合物，產率為31%。 !H NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.3-3.6 (4H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 1.8-2.2 (4H, m) 質譜(m/e) 393 (M+l) 製備28 :「1-Γ3-甲基-2-酮基-吡咯咭-l-l甲篡V3_酮基-3-(3-三氟甲基-5.6-二氫-8Η-Π,2,41三崦丨4.3-al呱嗪-7-某V丙 基1-1S-胺基甲酸第三丁酯的合成 製備25所得75 mg(0.1毫莫耳）的[1-甲醯基-3-酮基 -3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）- 68 1357902 丙基]-IS-胺基曱酸第三丁酯與32 mg(〇J毫莫耳）的4胺基 -2-甲基-丁酸曱酯氫氣酸鹽（製備5的產物）以及81 mg(〇.2 毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應.，得到2〇 mg 的標題化合物，產率為22%。 H NMR (CDC13) δ 5.8-6.0 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 2.1-2.4 (2H, m), 1.5-1.6 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.09-1.1 (3H, m) φ 質譜(m/e) 475 (M+l) 宜-例~~m2S-胺某-4- g同某-4-(3-三氟甲某-5,6-二氤 三唑 j~4,3-al°底嘻-7-某丁某 1-3-甲某-吼也咹-2 酮的合成
製備28所付20 mg的[1-(3 -曱基-2-嗣基-11比洛咬-1 -基曱 基）-3-酮基-3-(3-三氟甲基 _5,6_ 二氫-8Η-[1，2,4]三峻[4,3-a] 哌嗪-7-基）-丙基]-IS-胺基曱酸第三丁酯與乙酸乙酯/氫氯 酸如實例3反應，得到4.5 mg的標題化合物，產率為29%。 lU NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 2.2-2.5 (2H,m), 1.6-1.7 (lH,m), 1.3(1H, m)5 1.1-1.2 (3H,m) 質譜(m/e) 375 (M+l) M備29 :「l-(4-甲某-2-酮基-2,5-二氣-吡咯-1-基甲基）-3-酮 基-3-Γ3-三氯甲甚-5A-二氫三唑「4.3-a~l 哌嗪-Τ-ΐ)-丙某 1-1S-脸某 甲酸第 三丁酯 的合成 69 1357902 製備23所得85 mg(〇.22毫莫耳）的[ι_曱醯基_3__基 -3-(3-三氟甲基_5,6_二氫_8IH1，2,4]三唑[4,3 a]〇辰嗪_7_基> 丙基]-is-胺基曱酸第三丁酯與36 mg(0 22毫莫耳）的4胺 基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯氫氣酸鹽（製備6的產物）以及％ mg(0.44耄莫耳）的三乙醯氧獨氫化鋼如製備24反應，得到 34 mg的標題化合物，產率為33%。 ]H NMR (CDC13) δ 5.9-6.2 (1H, m)5 5.72 (1H, m), 4.9-5.1 (2H, m), 3.9-4.4 (7H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m)3 2.7-2.9 (1H, m), 2.5-2.6 (lH,m), 2.04 (3H, s), 1.38(9H, m) 質譜(m/e) 473 (M+l) 實例~胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5.6-二箭i -8幵-『1,2,41三唑「4,3-&1哌嗪-7-某>)-丁基1-4-甲某-15-二备_：： 吡咯-2酮的合命
製備29所得34 mg的[1-(4-甲基-2-嗣基-2,5-二氫-吼咯 -1-基甲基）-3_綱基-3-(3-三氟曱基-5,6-二氮-811-[1，2,4]三嗤 [4,3-a]哌嗪-7-基)-丙基]-lS-胺基曱酸第三丁酯與乙酸乙酯/ 氫氣酸如實例3反應，得到25 mg的標題化合物，產率為 93%。 lH NMR (CD3OD) δ 5.81 (1Η, m), 5.0 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.1 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 2.75-2.85 (lH,m), 2.10 (3H, s) 1357902 質譜(m/e) 373 (M+l) 製備30 :「1·(4·曱基-2-酮基略啶小1甲基）_3_酮暮冬 .士氟甲基-5,6-二氫-8H-『1,2A三唑喊喳_7_某）·丙 基1_1S-胺基甲醢篦三丁酯的合# 製備25所得85 mg(0.22毫莫耳）的[1·曱醯基·3_酮基 -3-(3•三氟曱基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)-丙基]-1S-胺基甲酸第三丁酯與39 mg(0.22毫莫耳）的5-胺 φ 基~3-甲基-戊酸甲酯氫氣酸鹽（製備8的產物）以及92 mg(0.44毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到 46 mg的標題化合物，產率為43%。 !H NMR (CDC13) δ 5.9-6.0 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (6H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 1.4-1.5 (1H, m), 1.39 (9H, s), 0.95 (3H, m) 質譜(m/e) 489 (M+l) •實-例 10 : W2S-胺某-4-酮某-4-(3-三氱.甲某-5.6-二 1-8Η-Π ，2,4~|二°坐「4,3-al^ °秦-7-基丁基1-4-甲基-旅咬-2嗣的合成
製備30所得46 mg的[1-(4-曱基-2-酮基-哌啶-1-基甲基 )-3-酮基-3-(3-三氟1甲基_5,6-二氫-811-[1，2,4]三唾[4,3-&]0底 嗪-7-基）-丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯與乙酸乙酯/氫氯酸 如實例3反應，得到29 mg的標題化合物，產率為79%。 71 1357902 ]H NMR(CD3OD) δ 4.9-5.1 (2Η, m)} 4.2-4.4 (2Η, m), 4.0-4.2 (2H，m)，3.8-3.9 (2H, m)，3.3-3.8 (3H, m), 2.8-3.0 (2H，m)， 2.4 (1H，m)，1.8-2.0 (3H，m)，1.5-1.6 (1H，m)，1.0 (3H，m) 質譜(m/e) 389 (M+l) .製—備31 : ILlO二氟-2-酮基-痕咬-1_基甲基间早J_p_ 坌氟甲基-5,6:二氫-8仏『1,2,41^唾『4.341畈啳_7_毛)_丙基1· 1S-胺基甲酸第三丁酯的合成 製備23所得85 mg(0.22毫莫耳）的[i_甲醯基_3_酮基_3_ (3-二氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三嗤[4,3-a]0底0秦-7-基）-丙 基]-lS-胺基甲酸第三丁酯與44 mg(0.22毫莫耳）的5-胺基-4 ，4-二氟-戊酸曱酯氫氣酸鹽（製備12的產物）以及92 mg(0.4 4毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到25 mg 的標題化合物，產率為23%。 lU NMR (CDC13) 5.8-5.9 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 4.1-4.3 (4H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.3-3.5 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.4 (1H, t, J = 7.0 Hz), · 2.2-2.3 (2H, m), 1.40 (9H, s) 質譜(m/e) 511 (M+l) 實例11 : 1-『2S-胺基-4-酮篡-4-G-三氟曱某-5.6-二氤-8H-「 1,2,41三唑[4,3-al哌嗪-7-某V丁篡1-5.5-二氟-哌啶-2酮的合
72 1357902 製備31所得25 mg的[l-(5,5-二氟_2_酮基-哌啶_ι_基甲 基）·3-酮基-3-(3-三氟曱基-5,6-二氫_8H-[1，2,4]三唑[4,3-a] 哌嗪-7-基）-丙基]-IS-胺基甲酸第三丁酯與乙酸乙酯/氫氣 酸如實例3反應，得到7.9 mg的標題化合物，產率為39%。 H NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 2.8 (1H, td, J = 16, 5 Hz), 2.6-2.7 (1H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m) 質譜(m/e) 411 (M+l) 盤_備32 : fl-(5R-甲基-2-酮基-派θ定小某甲某）_3_酮某 士.氮甲.基一風- 8Η-Π,2,41三唾『4,3-al^嘻-7·基V丙棊Ι-β-胺基 甲酸第 三丁酯 的合# 製備23所得8〇 mg(0.20毫莫耳）的[1-甲醯基-3-酮基-3-(3-二氣曱基_5,6->一 氮-811-[1，2,4]二 〇坐[4,3- a]n辰n秦-7-基）-丙 基]_is-胺基曱酸第三丁酯與37 mg(0.20毫莫耳）的（R)-5-胺 基-4-曱基-戊酸甲酯氫氯酸鹽（製備7的產物）以及87 mg(0.4 〇毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到33 mg 的標題化合物，產率為33%。 !H NMR(CDC13) δ 5.9-6.0 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.2-3.7 (3H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 2.1-2.9 (4H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 1.3-1.5 (1H, m), 1.40 (9H, s), 0.98 (3H, m) 質譜(m/e) 489 (M+l) 實例12 : M2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氤-8Η-Γ 2.，2,4~|二。坐「4,3-&1派°秦-7-基丁基1-5R-甲基-旅咬-2綱的合 73 1357902
A
製備32所得33 mg的[1-(5R-曱基-2-酮基-哌啶-1-基曱 基)-3-酮基-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a] 哌嗪-7-基）-丙基]-IS-胺基甲酸第三丁酯與乙酸乙酯/氫氯 酸如實例3反應，得到15.3 mg的標題化合物，產率為58% 1HNMR(CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 2.3-2.4 (2H} m), 2.0-2.1 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.5-1.6 (1H, m), 1.03 (3H, d, J = 6 Hz) 質譜(m/e) 389 (M+l) 製備33 .「3-酮基基-4-三氟甲基-p比鳴定-1-基甲某 3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8Η-Γ1.2.41三唑 r4、3-a~l哌嗪-7-某 V · 丙基1-1S-胺基甲酸第三丁酯的合成 製備23所得80 mg(0.20毫莫耳）的[1-曱醯基-3-酮基-3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丙 基]-1S-胺基甲酸第三丁酯與48 mg(0.20毫莫耳）的3-胺甲 基-4,4,4-三氟-丁酸乙酯氫氣酸鹽（製備1的產物）以及87 mg (0.40毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到4.6 mg的標題化合物，產率為40°/〇。 !H NMR (CDC13) δ 5.6-5.7 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 74 1357902 (5H, m), 3.3-3.8 (4H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 2.4-2.9 (4H, m), 1.4 (9H, s) 質譜(m/e) 529 (M+l) 實例13 : 1-『2S-胺基-4-晒基-4-(3-三氣曱基-5,6-二亂 1,2,41三吔「4.3-al哌嗪-7-基丁某1-4-三氟曱基-吡咯啶-2酮 的合成
製備33所得18 mg的[3-酮基-1-(2-酮基-4-三氟曱基-"比咯啶-1-基曱基）-3-(3-三氟曱基-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑 [4,3-a]哌嗪-7-基)-丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯與乙酸乙酯/ 虱氯酸如實例3反應，得到7 mg的標題化合物，產率為 48%。 !H NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.5-3.7 (3H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m) 質譜(m/e) 429 (M+l) AJ1-J4 : Γ3-酮某-1-(2-酮某-4-三氟甲基-哌啶-1-某甲 羞三氟甲某-5,6-二氫-8Η-Γ1.2.41 三唑「4.3-al哌嗪-7-基.)-丙基1-1S-胺I甲酸第三丁酯的厶占， 製備23所得80 mg(0.20毫莫耳）的[1-甲醯基_3_酮基 -3-(3·三氟甲基_5,6_二氫三唑[4,3_a]哌嗪_7基)_ 丙基]_1S-胺基甲酸第三丁酯與51 mg(0.20毫莫耳）的5-胺 基-3-三氟甲基·戊酸乙酯氫氣酸鹽（製備丨丨的產物）以及87 75 1357902 mg(0.40毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到 41 mg的標題化合物，產率為37〇/〇。 !H NMR (CDC13) δ 5.7-6.0 (1HS m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (5H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.4-2.6 (3H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.4 (9H, s) 質譜(m/e) 543 (M+l) 實例14 : 1-「2S-胺基-4-酮1-4-G-三氟甲基-5,6-二i. 111-丨1,2、41三嗤「4,34哌嗔-7-某>)-丁某1-4-三氟曱基-略啶 -2酮的合忐
製備34所得41 mg的[3-酮基-1-(2·酮基-4-三氟甲基-哌啶-1-基曱基）-3-(3-三氟甲基-5,6·二氫-8Η-[1，2,4]三唑 [4,3-a]哌嗪-7-基)-丙基]-1S-胺基甲酸第三丁酯與乙酸乙酯/ 氫氣酸如實例3反應，得到28.3 mg的標題化合物，產率 為 85%。 JH NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.4-3.7 (3H, m), 2.8-3.1 (3H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.1-2.2 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 1.3 (1H, m) 質譜(m/e) 443 (M+l) 1備35 : -Γ3-酾某-1·(2-酮基-5-三氟甲某-畈啶-：[-某甲 基)-3-(3-三惫.甲某二氣- 8Η-Π，2,41 三嗤 |~4,3-310底 丙某 ~|-1 S-腙 篡甲酸 第三丁 11 1357902 製備23所得286 mg(0.73毫莫耳曱醯基_3_嗣基 -3-(3-三氟曱基-5,6_二氫_8ίΗ1，2,4]三唾[4,3 a]旅嗪_7 基)_ 丙基]-is-胺基甲酸第三丁酯與172mg(0 73毫莫耳）的4•胺 甲基-5,5,5-三氟·戊酸曱酯氫氯酸鹽（製備9的產物）以及31〇 mg(l.46毫莫耳）的三乙醯氧蝴氫化納如製備μ反應，得到 260 mg的標題化合物，產率為37〇/〇。 !H NMR (CDC13) δ 5.7-6.0 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 4.1-4.3 • (4H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 3.3-3.7 (3H, m), 2.2-2.9 (5H, m), 2.0-2.1 (1H, m), 1.8-1.9 (1H, m), 1.39 (9H, s) 質譜(m/e) 543 (M+l) 复例15 . 1-「2S-胺基-4-酉同基-4-(3-三翁·甲某二舒, 二8_a-[l，2,4~|三唑「4,3-al哌嗪-7-基V丁某1- 5-三翁，甲其-命a -2酮的合成
製備35所得260 mg的[3-酮基-1_(2-酮基·5_三氟曱基_ 口底π定-1-基甲基）-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8Η-[1，2,4]三唾 [4,3-a]0辰0秦-7-基)-丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酿與乙酸乙酉旨/ 氫氯酸如實例3反應，得到15 mg的標題化合物，產率為 7%。 !H NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 3.8-3.9 (2H, m)} 3.4-3.8 (3H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.0-2.1 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m) 質譜(m/e) 443 (M+l) 77 1357902 i備36 . [Ί_(2-甲基-5-酮基-嗎K基甲某m同基 sia 甲基-5,6-二氤-8Η-Π，2,41 三唑「4.3-al 哌啳·7-某 V 丙 基1-1S-胺基曱酸第三丁酯的合成 製備23所得140 mg(0.36毫莫耳）的[1_甲醯基-3_酮基 -3-(3-三氟曱基_5,6_二氫·8HJH4]三唑[4,3_a]哌嗪_7_基）_ 丙基]-1S-胺基甲酸第三丁酯與71 mg(0.36毫莫耳）的（2-胺 基-1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯氫氯酸鹽（製備1〇的產物）以 及151 mg(0.72毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反 應，得到78 mg的標題化合物，產率為44%。 !H NMR (CDC13) δ 5.8-6.0 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (7H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 3.1-3.5 (3H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.19 (3H, br s) 質譜(m/e) 491 (M+l) f—ffl 16 : 4-「2S·胺某-4-酮基-4-(3-三氟甲篡-5.6-二氤 -8H-{ 1,2,4~1二嗤「4,3-al娘嘻-7-基丁基1-6-甲基-嗎啦-3酉同 的合成
製備36所得78 mg的[1-(2-曱基-5-酮基-嗎啉-4-基甲 基）-3 -酉同基-3-(3-三氟曱基-5,6-二氫 _8H-[1,2,4]三唾[4,3-a] 哌嗪-7-基）-丙基]-IS-胺基曱酸第三丁酯與乙酸乙酯/氫氯 酸如實例3反應，得到25.7 mg的標題化合物，產率為451%。 ]H NMR (CD3OD)6 4.9-5.1 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 3.8-4.1 (4H, m), 3.68 (1H, m), 3.2-3.5 (3H, m), 78 1357902 2.8-3.1 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz) 質譜(m/e) 391 (M+l) 麗jj—37 : Π-(第三丁基-二Ϊ-基-氧甲某）_3彳3,4_二氤 ilff-呉0基)-3-酮基-丙基]-1§^胺某甲醅竿1丁酯的合 皮 製備22(1)所得100 mg的3S-第三丁氧基羧基胺基 -4-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基)_丁酸與110 μ1的3,4_二氮 _ -1Η-異喧淋如製備22-(2)反應’得到34 mg的標題化合物， 產率為87%。. !H NMR (CDC13) δ 7.1-7.3 (4H, m), 5.5-5.6 (lH,m), 4.7-4.8 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 3.6-3.9 (4H,m), 2.8-3.0(3H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 1.47 (9H, s), 0.92 (9H, s), 0.19 (3H, s), 0.14 (3H, s) 質譜(m/e) 449 (M+l) 盥備38 :丨3-Γ3.4-二氤-1H-異喹啉-2-某VI-甲醯某-3-酮篡-_ 丙基MS-胺基甲酸第三丁酯的合成 (1)丨3-〔3.4-二氤-111-異喹啉-2-基）-1-羥甲某-3-酮某-而 基1-1S-胺基甲酸第三丁酯的合成 使用製備37所得349 mg的[1-(第三丁基-二甲基-矽烷 氧甲基）-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-3-酮基-丙基]-1S-胺 基甲酸第三丁酯，如製備23-(1)反應’得到250 mg的[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）小羥曱基-3-酮基-丙基]-1S-胺基曱 酸第三丁酉旨，產率為96%。 !H NMR (CDCI3) δ 7.1-7.2 (4H, m), 5.5-5.6 (lH,m), 4.6-4.8. 79 1357902 (2H，m), 3.7-4.0 (5H, m)，3.3-3.4 (2H，m)，2.7-3.0(2H，m)， 1.41 (9H, s)，0.90 (9H，s)，0.10 (6H，s) 質譜(m/e) 357 (M+Na) (2U3-(3,4-二氪-1H-異喹啉-2-基）-1-甲醯基-3-酮基-丙 基1-1S-胺基曱酸第三丁酯的合成 如製備23-(2)所得250 mg的[3-(3,4-二氫-1H_異喹啉 -2-基)-1-羥曱基-3-酮基-丙基]-1S-胺基甲酸第三丁酯（步驟 1的產物）與10 mL的Dess-Martin(~0.3 M)如實例3反應， 得到180 mg的標題化合物，產率為72%。 !H NMR (CDC13) δ 9.72 (1Η, s), 7.1-7.2 (4H, m), 5.97 (lH,m), 4.3-4.8 (4H, m), 3.6-3.8 (2H,m), 2.8-3.0(2H, m), 1.45 (9H，s) 質譜(m/e) 333 (M+l) 製備39 :「3-Π.4-二氫-1H-異喹啉-2-某V3-酮基-1-(2-酮基-哌啶-1-基甲基)-丙基1-1S-胺基曱酸第三丁酯的合成 如製備30所得60 mg(0.18毫莫耳）的[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-1-甲醯基-3-酮基-丙基]-1S-胺基甲酸第三丁 酯與5-胺基-戊酸曱酯氫氯酸鹽與77 mg(0.36毫莫耳）的三 乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到9 mg的標題化合物， 產率為12%。 質譜(m/e) 416 (M+1) f例17 : 1-C2S-胺某-4-(3,4-二氳-1H-異喹啉-2-基V4-酮基-丁基1-哌啶-2酮的合成 1357902
如製備39所得9mg的[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-酮基-1-(2-酮基-哌啶-1-基曱基)·丙基]-1S-胺基曱酸第三丁 酯與乙酸乙酯/氫氯酸如實例3反應，得到4.4mg的標題化 合物，產率為64%。 'H NMR (CD3OD) δ 7.1-7.2 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 13Hz), • 3.6-3.8 (4H, m), 3.3-3.5 (3H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 1.7-1.9 (4H} m) 質譜(m/e) 316 (M+l) I備40:『3-(3,4-二氫-1H-異啥咏-2-基）-1-(4-甲其酮基_吼 备唆-1-基甲基）-3-嗣基-丙基US-胺基甲酿：丁g旨的合成 如製備38所得59 mg(0.18毫莫耳）的[3_(3,4_二氫-1H- 異圭琳-2-基）-1-甲酿基_3·酮基-丙基]胺基甲酸第三丁 籲酉曰與30 mg(0.18毫莫耳）的4-胺基-3-甲基-丁酸曱酯以及77 mg(0.36毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉如製備24反應，得到 20 mg的標題化合物，產率為27%。 質譜(m/e) 416 (M+1) 一二氫琳 _2秦4_酮某 _ 工比咯咭-2酾砧厶忐，
〇 如製備40所得20 mg的[3_(3,4_二氫·m_異喹啉_2_ 1357902 基)-1-(4-甲基-2-酮基-吡咯啶-1-基曱基）_3_酮基-丙基]_ls_ 胺基甲酸第三丁酯與乙酸乙酯/氫氣酸如實例3反應，得到 11 mg的標題化合物，產率為72%。 JH NMR (CD3OD) δ 7.1-7.2 (4H, m)s 4.67 (2H, d, J = i3Hz), 3.6-3.8 (4H, m), 3.5 (1H, d, J = 6 Hz), 3.3-3.4 (1H, m)[ 3.0-3.2(lH, m), 2.8-3.0 (3H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.0-2.1 (1H, m), 1.1 (3H, m) 質譜(m/e) 316 (M+l) 製備_41 : 氧Jj·胺棊丁酸第三丁酯的合也 · 0.69mL(9,72毫莫耳）的二甲亞砜溶於2〇mL的二氣甲 烧，然後以乾冰/丙酮冷卻至-78°C，然後緩慢加入〇42 mL(4.81毫莫耳）的草醯氣。20分鐘後，所得溶液在相同溫 度下5分鐘内緩慢加入參考j Med. Chem. 1999，42，
3557-3571 ’ 從 Boc-L-Asp(0-tBu)-〇H 所合成，溶於 9 mL 二氯甲烷的666 mg(2.42毫莫耳）的3S_第三丁氧羰胺基_4_ 1%基-丁酸第二丁酯。相同溫度下搜拌2〇分鐘後，溶於5 mL φ 二氣甲烷的2.0 mL的三乙胺（11.7毫莫耳）溶液5分鐘内逐 滴加入至反應溶液。然後回溫至_7〇。(：，反應溶液以乙鱗稀 釋，並以0.5NKHS〇4水溶液、水與NaC1水溶液各別洗過 一次，有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮得到標題化 合物。化合物不進一步純化直接用於下一反應。 JH NMR (CDCI3) δ 9.65 (1Η, s), 5.65 (1H, brs), 4.54 (1H, brs), 2.92-2.72 (2H, m), 1.52-1.44 (18H, m) 質譜(m/e) 274 (M+l) 82 1357902 製借42 . 3S-苐二丁氧羯胺基-4-Q-酮某-派淀小^|^丁酸免 三丁酯的合成 576 1^(3.44 1^)的5-胺基-戊酸甲酯氫氯酸鹽溶於12_ 二氯乙烷的5mL溶液在室溫加入丨8〇§的3S_第三丁氧羰 胺基-4-酮基-丁酸第三丁酯（製備41的產物）溶於5〇 1，2-二氣乙烷的溶液。在室溫攪拌15分鐘後，再加入丨46 g(6.88毫莫耳）的三乙醯氧硼氫化鈉。在室溫攪拌5小時 φ 後，所得溶液以氯曱烧稀釋，依序以1N氫氯酸水溶液與 NaCl水溶液洗過。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，溶劑在 減壓下蒸除’所得剩餘物在減壓下濃縮，以管枉層析純化 得到568 mg的標題化合物，產率為46〇/〇。 H NMR (CDC13) δ 5.34-5.29 (1H，m)，4.17 (1H，brs)， 3.92-3.84 (1H，m)，3.51-3.46 (1H，m), 3.27-3.23 (1H，m)， 3.10-3.05 (1H，m)，2.56-2.51 (1H，m)，2 41_2.31 (3H，m), 1.82-1.75 (4H，m), 1.45 (9H，s) •質譜(m/e) 357 (M+l) 製備J3 : 3S-第三丁氧羯_跋羞二4_(2_酮某-畈咹-卜基上 合成 ωϋ胺基-4-(2-匿^^^基）·丁醏的合杰 製備42中得到214 mg(〇 6〇 mm〇1)的第三丁氧叛胺基 -4-(2-酉同基略咬-1-基)_丁酸第三丁醋溶於2mL的二氣甲炫 /三氟乙酸（in)溶液’繼、續在室溫擾拌18小時。減壓下移 除過量三氟乙酸與二氣甲貌得到· mg的標題化合物。化 合物不進一步純化直接用於下一反應。 83 1357902 !H NMR (CD3OD) δ 4.00-3.77 (2H, m), 3.48-3.38 (3H, m), 2.80-2.70 (2H, s), 2.43-2.40 (2H, m), 1.89-1.82 (4H, m) 質譜(m/e) 200 (M+l) (2)3S-第三丁氣羱胺某-4-Γ2-酮疾，哌啶-1-基）-丁酸的合成 步驟（1)中得到280 mg的3S-胺基-4-(2-酮基 基)-丁酸溶於10 mL的水/1,4-二氧陸園（1/1)溶劑，再加入 144 mg(0.66毫莫耳）的二第三丁基二碳酸酯。加入2.3 mL 的IN氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌18小時。反應溶液以 二氣甲烷稀釋，有機層以1 N氫氯酸水溶液與NaCl水溶液 各別洗過一次，以無水硫酸鎮乾燥，過濾、減壓濃縮。分 離所得化合物，剩餘物以管柱層析純化得到110 mg的標題 化合物，產率為61%。 lH NMR (CD3OD) δ 4.28-4.25 (1Η, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.54-3.49 (1H, m), 3.40-3.32 (3H, m), 2.59-2.47 (2H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 1.83-1.81 (4H, m), 1.44 (9H, s). 質譜(m/e) 301 (M+l) 复3·三氟曱基-d7-四氫-異咬的合
A 參考WO 04/064778得到的365 mg(l.24毫莫耳）的3- 酮基·4_(三氟乙醯基)·哌啶-1-羧酸第三丁基酯以7 的乙 酸稀釋，再加入1〇7 mg(153毫莫耳）的羥基胺，然後回流。 在6小時回流後，反應溶液冷卻至室溫，減壓下移除乙酸。 分離所得化合物’剩餘物以prep-TLC純化得到45 mg的標 題化合物，產率為19〇/0。 84 1357902 H NMR (CDC13) δ 4.05 (1Η, S), 3.04-3.02 (2Η, m), 2.70-2.69 (2Η, m) 質譜(m/e) 193 (M+l) 复谨lj5 :「3-酮基娘啶小某甲基三氤甲甚 氫-711_異°惡唾比啶「6_基）_丙基·^s—胺基甲酴 丁 g旨的合成 11.8 mg(0.087 毫莫耳）的 hobt 與 166 mg(0.087 毫莫 • 耳）的EDC在室溫依序逐滴加入至20 mg(0.067毫莫耳）依 製備42所得的3S-第三丁氧羰胺基_4_(2_酮基_哌啶基)· 丁酸溶於10 mL的二甲基曱醯胺溶液中。攪拌1〇分鐘後， 反應溶液逐滴加入至依製備44所得溶於3 mL二曱基曱醯 胺中的14 mg(0.073毫莫耳）的3·三氟曱基_4,5,6,7_四氫_異 噁唑[3,4，c]吡啶。在室溫攪拌10分鐘後，加入〇.035 mL(0.20 毫莫耳）的二異丙基乙胺至溶液中。在室溫攪拌12小時後， 反應溶液以乙酸乙酯稀釋，再依序以1 N氫氯酸水溶液與 • NaC1水溶液洗過’然後有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。 將濾液在減壓下蒸餾，然後分離出剩餘物以prep_TLC純 化’得到23 mg的標題化合物，產率為73〇/〇。 !H NMR (CDCI3) δ 5.87-5.86 (1Η, m), 4.86 (1H, brs), 4.76-4.70 (1H，m)，4.14 (1H，brs)，3.81 (1H，brs)，3.70-3.64 (2H, m), 3.44-3.30 (3H, m), 2.85-2.77 (2H, m), 2.50-2.45 (1H, m), 2.33-2.32 (2H, m), 1.83 (1H, brs), 1.77-1.75 (4H, m), 1.39 (9H, s). 質譜(m/e) 475 (M+l) 85 1357902 1# 46 : [3_酮酮某-哌啶-1-基曱某）-3-Π-三氟甲基 -1，4,5,7-四氫,-〇底°秦「3,4-〇°比咬『6-基）-丙某~|-18-胺某甲酸第 三丁酯的合成 除了使用參考WO 04/064778所得的14 mg(0.062毫莫 耳）的3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-111-哌嗪[3,4-(；]'1比啶氫氯 酸鹽與製備43所得的17 mg(0.057毫莫耳）的3S-第三丁氧 幾胺基-4-(2-酮基-派咬-1-基)-丁酸外，如製備45中同法得 到25 mg的標題化合物，產率為93%。 !H NMR (CDC13) δ 5.99-5.90 (1Η, m), 4.82-4.64 (2H, m), _ 4.30-20 (1H, m), 3.90-3.84 (1H, m), 3.68-3.66 (1H, m), 3.64-3.31 (5H, m), 2.96-2.71 (3H, m), 2.66-2.56 (1H, m), 2.41-2.37 (2H, m), 1.93 (1H, brs), 1.79 (2H, brs), 1.39 (9H, m) 質譜(m/e) 474 (M+l) 貫feL.19 : 1-[2S-月皇基酮基-4-〔3-三氟甲篡-4.5-二翁
鳴$「3,4-〇-°比咬「6-基）丁基定_2酮的合成 · 除了使用前述製備45所得的23 mg(0.048毫莫耳）的[3-酮基-1-(2-酮基-哌啶小基曱基）·3·(3_三氟甲基_4,5_二氫 -7Η-異噁唑[3,4- •C-D比 〇索 Γ6-其、_ 系且 1 _ 1 C 甘 07 «λ· Α·/τ _
: 、-” 、 上，αχχ/3 、-” m), 2.90-2.68 (4Η，m)，2.37-2.34 (2Η，m)， 86 1357902 1.89-1.78 (5H, m). 質譜(m/e) 375 (M+l) 實例 2Q: l-f2„S-胺基氟甲基 皇「3,41卜咐!.咬[6-基）-丁基1-。政喷_；2綱的合成
除了使用前述製備46所得的25 mg(〇.〇53毫莫耳）的[3_ • _基小(2__基4咬小基甲基)_3_(3_三氟甲基·⑷义四
氫-略嗪[3,4-c-«比咬[6-基)_丙基]_丄8_胺基甲酸第三丁賴外， 如實例3中同法得到8.9 mg的標題化合物’產率為他。 lH NMR (CD3〇D) δ U4-4.73 (1H，m)，4.12-3.73 (3H 3.54-3.37 (4H, m), 2.30-2.70 (4H, m), 2.46-2.34 (2H, m) 1.94-1.80 (5H, m) ’ 質譜(m/e) 374 (M+l) •复盤麵基_4_(毛氳定-1-羧酸第三丁 5.〇g(25毫莫耳）的3-嗣基旅咬小羧酸第三丁醋溶於二 :氧基乙烧’所得溶液冷卻至_78〇c，再逐滴加人3()扯⑼ 宅莫耳）的LHMDS(lMinTHF)並授拌約η、時，然後逐滴 加入3.9 mL(33毫莫耳）的三氟乙酸乙酯。攪拌】小時後， =除乾冰/丙酮並繼續攪拌約2小時3〇分鐘，反應溶液回 佩至室溫。反應溶液以飽合氯化銨水溶液洗過，以乙酸乙 酯萃取三次。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下 蒸除，然後剩餘物以管柱層析(20:1二氯曱烷：甲醇)純化， 87 1357902 得到6.0 g的標題化合物，產率為81 % (2H, m), 2.57 (2H, lR NMR (CDC13) δ 4.22 (2Η, br s), 3 56 br s), 1.49 (9H, s) 質譜(m/e) 296 (M+l) 复览48 :心三氣甲基啶-7-羧酸 第三丁酯的合成 〇·52 mL的乙醇鈉（21% wt.乙醇溶液)在室溫下加j mg(L18毫莫耳）的甲脒氫氯酸鹽在室溫溶於2祉的益水乙 醇溶液中。在室溫授拌K)分鐘’所得溶液加入以2爪；^水 乙醇稀釋的232 mg(0.786毫莫耳）的第三丁基_3，基冰(三 敗乙醯基)_派咬-1-叛酸醋（製備47的產物）。然後溶液溫度升 溫至眺，繼續游約18小時。再冷輕室溫後，減壓下 移除乙醇，溶液以乙酸乙醋稀釋，再依序以溶液洗 過。有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液在減壓下蒸 顧’然後分離剩餘物並以prep-TLC(乙酸乙醋20%正己燒、容 劑）純化’得到30 mg的標題化合物，產率為13%。 lU NMR (CDCI3) δ 9.11 (1Η, s), 4.73 (2H, s), 3.72 (2H t J=5.5Hz), 3.02 (2H, br s), 1.48 (9H, s) ’ 質譜(m/e) 248 (M+l-第三丁基）
Jj^49 : 4-g氟甲基-5,6,7,8-四氫吡啶『3,4-(11嘧瞼裔|乾敗^ 的合成 製備48所得的30mg(0.099毫莫耳）的4-三氟甲基-5 二氫-6H_吡啶[3,4-d]嘧啶-7-羧酸第三丁酯在室溫下加入 1.8 mL的3NHC1-乙酸乙酯溶液〇在室溫下攪拌1〇分鐘， 88 1357902 移除過量HC1-乙酸乙酯溶液並濃縮得到標題化合物。化合 物不進一步純化直接用於下一反應。 !H NMR (CD3OD) δ 4.44 (2Η, s), 3.55-3.52 (2H, m), 3.23-3.20 (2H, m) 質譜(m/e) 204 (M+l) 製備50 : (3S)-第三丁氳羰胺基-4-K5R)-甲基-2-酮基-哌啶 -1-基Ί-丁酸第三丁酯的合成 φ 除了使用363 mg(1.33毫莫耳）的3S-第三丁氧羰胺基 -4-酮基-丁酸第三丁醋（製備41的產物）與前述製備7所得 的220 mg(1.21毫莫耳）的（R)-5-胺基-4-曱基-戊酸曱酯氫氣 酸鹽外，如製備42中同法得到359 mg的標題化合物，產 率為73%。 !H NMR (CDCI3) δ 5.40-5.31 (1Η, m), 4.17 (1H, br s), 3.89-3.80 (1H, m), 3.25-3.03 (3H, m), 2.58-2.29 (2H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.80 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.42 (9H, • s), 1.01 (3H, d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 371(M+1) 製備51 : (3SV3-IT第三丁氣羰）胺基l-4-(5R-甲基-2-酮基-哌 啶-1-基V 丁酸的合成 除了使用前述製備50所得的359 mg(0.97毫莫耳）的 (3S)-第三丁氧羰胺基-4-[(5R)-曱基-2-酮基-哌啶-1 -基]-丁 酸第三丁酯外，如製備43中同法得到116 mg的標題化合 物，產率為38%。 !H NMR (CDCI3) δ 8.50 (1Η, br s), 5.75-5.73 (1H, m), 4.16 89 1357902 (1H, br s), 3.76-3.54 (2H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 3.16-2.97 (1H, m), 2.59-2.38 (4H, m), 1.98 (1H, br s), 1.86-1.84 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.04 (3H, d, J=6.8Hz) 質譜(m/e) 315 (M+l) U： 52 : fl-(5R-曱基-2-酮基底咭-1-某甲某V3-嗣基-3彳4-三:氣甲基-5,8-二氫-6H-°比咬「3,4-dl痛唆-7-基）-丙基1-1S-脸 基曱酸第三丁酯的会# 除了使用前述製備51所得的34.1 mg(0.108毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧数）胺基]_4-[(5R)_曱基_2_ g同基-π辰a定_ι_ 基]-丁酸與製備49所得的26 mg(0.109 mmol)的4-三氟曱基 -5,6,7,8-四氫《比啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如製備45中同 法得到35 mg的標題化合物，產率為65%。 lB. NMR (CDC13) δ 9.15 (1Η, s), 5.95-5.88 (1H, m), 4.95-4.70 (2H, m), 4.15 (1H, br s), 3.92-3.89 (1H, m), 3.86-3.80 (1H, m), 3.57-3.55 (1H, m), 3.36 (1H, br s), 3.09-3.00 (3H, m), 2.89-2.81 (1H, m), 2.54-2.30 (3H, m), 1.94 (1H, br s), 1.81 (1H, br s), 1.64 (2H, br s), 1.42-1.40 (9H, m), 1.02-1.00 (3H, m) 質譜(m/e) 500 (M+l) 實例21 : 1-「2S-胺基-4-酮某-4-(4-三氟甲某-5,8-二ϋ.-6Η-吡 °^LU_dl嘧啶-7-某丁基1-5R-甲基-1-哌啶-2酮的合成
1357902 除了使用前述製備52所得的％ mg(0.053亳莫耳）的 1-(5R-甲基-2-酮基-派咬-1-基曱基)_3·酮基-3-(4-三氟甲基 -5,8-二氫啶[3,4-d]嘧啶-7-基)_丙基]_1S•胺基甲酸第 三丁酯外，如製備實例3中同法得到ΐ4·5 mg的標題化合 物，產率為51% 。 iH NMR (CD3OD) δ 9.15-9.14 (1H，m)，9.95 (1H，t，J=6.〇Hz)， 3.90-3.86 (1H，m)，3.80-3.77 (1H，m)，3.71-3.65 (1H，m)， _ 3.58-3.53 (1H, m)，3.48-3.37 (3H，m)，3.18-3.07 (3H，m)， 2.94-2.87 (1H, m), 2.80-2.75 (1H, m), 2.58-2.34 (2H, m), 2.05-2.03 (IH, m), 1.89-1.85 (1H，m)，ι·6(Μ.47 (1H，m), 1.06 (3H, d, J=2.8Hz) 質譜(m/e) 374 (M+l) 复備53 : (S)-(2-胺基-1-甲暴.义氢乙酸乙酯氤氡酸鹽的 合成 q) (SH2-羥基-丙基v胺基甲酸第^ 丁酉旨的合成 鲁 500 mg(6.65毫莫耳）的（s)-l、胺基_丙烷_2_醇溶於2〇 mL的曱醇與5 mL的水，再加入1.85 g(8.45毫莫耳）的二 碳酸二第三丁酯，繼續攪拌3小時。加入200 mL的乙酸乙 酯，反應溶液以水洗過。有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶 劑在減壓下無除’然後剩餘物以管柱層析純化，得到8〇2 g (4.57毫莫耳）的標題化合物，產率為68〇/〇。 NMR:iH-NMR(CDCl3”4.91(lH，brs)，3.95〜3.85(lH，m)， 3.30〜3.22(lH，m)，3.04〜2.97(lH，m)，2.31(lH，brs)，1.45(9H， s), 1.18(3H, d, J=8Hz) 1357902 質譜(EI) 176(M++1) 1.16g(6.61毫莫耳)的（S)-(2-羥基·丙基)_胺基甲酸第二 丁酯溶於20 mL的二氯乙烷，再加入0.66 mL(9.84毫莫 的重氮乙酸乙酯。逐滴加入57 mg(〇. 12亳莫耳彳沾、 六吁^的乙酸錢，
然後加熱至80。(：維持2小時。將溶劑在減壓下蒸除，妙/ 剩餘物以管柱層析純化，得到1.2 g(4.59亳莫耳）的 合物，產率為69%。 下 NMR: 】H-NMR(CDC13) δ 5.39(1H，s)，4.23(2ή s 4j j~~〇Hz) 4.09(lH，d，J=16Hz)，4.00(lH，d，J=16Hz)，3.60〜3BMxj’ m) 3.35~3.15(1H, m), 3.10~3.04(1H, m), 1.46(9H, s)} 1 3!(3H J=4Hz), 1.16(3H, d, J=4Hz) ’ ’ 質譜(El) 262(M++1)
胺A：i-甲基-乙氧.基乙一酸乙酯氡 1.2 g(4.59毫莫耳）的（SH2-第三丁氧羰胺基-丨-甲13基-乙 氧基)-乙酸乙酯溶於20 mL以氫氣酸氣飽和的乙酸乙^旨， 然後在室溫攪拌3小時。將溶劑在減壓下蒸除，然後^餘 物以管柱層析純化，得到699 mg(3.49毫莫耳）的標題化合 物，產率為76%。 NMR: iH-NMR(CD3OD) δ 5.05(2H，s)，4.32〜4.19(4H，m) 3.88〜3.83(lH，m)，3.16〜3.12(lH，m)，2.96〜2.90(lH，m) 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 1.25(3H, d, J=6Hz) ， 質譜(El) 200(M++1) 92 1357902
工氧羰）胺基l-4-rr2S)-2-甲某 第三丁酯的厶戎 使用前述製備41所得的3S-第三丁氧羰胺基·4·酮基_ 丁酸第三丁酯與製備53所得的457 mg(2.31毫莫耳）的 (SH2-胺基_：ι_甲基_乙氧基)_乙酸乙酯氫氯酸鹽，如製備％ 1中同法得到767 mg的標題化合物，產率為81%。
H NMR (CDC13) δ 5.22 (1Η, d, J = 8.5 Hz), 4.17 (2H, Abq, J φ = 18 Hz), 3.87 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 13.5, 8.5 Hz), 3.41 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.5 5.0 Hz), 2.90 (1H, dd, J - 12.0, 2.5 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.0, 5.0 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 16.0, 6,5 Hz), 1.44 (9H, s), 1.41 (9H, s)] 1.25 (3H, d, J = 6.0 Hz) 質譜(m/e) 395 (M+Na) KM 55 ： (3S)-3-f(甲某-5-酮甚 嗎啉-4-某1-丁醢的厶占i ® 除了使用則述製備54所得的767 mg(2 〇6毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(28)_2_甲基_5_酉同基嗎琳_4_ 基]-丁酸第三丁基醋外，如製備43中同法得到58〇叫的 標題化合物，產率為89%。
(3H, d, J = 7 Hz) 質譜(m/e) 317 (M+l) 93 1357902 复備56 : (3S)-3-IT第三丁氣裁、胺某[4-(5,5-二截.-2-酮某畈 咳-1-基丁酸第三丁某酯的合# 除了使用3S-第三丁氧羰胺基-4-酮基-丁酸第三丁酯 (製備41的產物）與前述製備12所得的471 mg(2.31毫莫耳） 的5-胺基-4,4-二氟戊酸甲酯氫氯酸鹽外，如製備42中同法 得到900 mg的標題化合物，產率為9〇〇/0。 2H NMR (CDC13) δ 5.19 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 3.5-4.0 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 14, 4 Hz), 2.6 (2H, m), 2.5 (1H, dd, J = 16, 4 Hz), 2.4 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.2-2.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.42 (9H, s) 質譜(m/e) 393(M+1) 皇備 57 : (；3S)-3-f(第三胺某二氟_2·_ 某歧 啶-1-基丁酸的奋# 除了使用前述製備56所得900 mg(2.29 mmol)的 (3S)-3-[(第二丁氧羰）胺基；|_4_(5,5_二氟-2_酮基哌啶基)_ 丁酸第三丁基醋外，如製備43中同法得到298 mg的標題 化合物，產率為39%。 H NMR (CD3OD) δ 4.19 (1Η, m), 3.87 (1H, br q, J = 13 Hz) 3, OH, br q> , = 13 Hz), 3,2 〇H, dd, , = 14, 9 Hz)> 3.3' (1H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 1.40 (9H, s) 質譜(m/e) 337 (M+l) 製備58:2-(4-氟苯基四氤吼啶「3,4_dl 咬氫氣酸鹽的合成 (1)4-氟笨甲脒的合成 94 1357902 4.12 mL(8.24毫莫耳）的三曱基鋁（2.0 M甲苯溶液)在室 ，逐滴加入含有441 mg(8.24毫莫耳）氯化銨的1〇 mL曱 笨。攪拌1.5小時後，加入1 g(8.25毫莫耳）的4_氟笨腈， 而所得混合物加熱至85。(：維持9小時。反應完成後，冷卻 反應溶液，倒入100 mL含有500 g的矽膠的氣仿再過濾。 剩餘物以100 mL的甲醇洗過、蒸餾，得到821 9毫 莫耳）的標題化合物，產率為71%。 • NMR^ ^-NMRCDMSO d6) δ 9.44(1Η, brs), 9.25(1Η, brs), 7.96〜7.92(2H，m)，7.52〜7.31(2H，m) 質譜(ΕΙ) 139(Μ++1) £211-(4-虱本茱）-4-( 甲^-578-二息^嘧啶 三丁其岣的合成 使用前述製備47所得500 mg(1.69毫莫耳）的3_酮基 •4_(二氟乙醯基）派啶-1-羧酸第三丁酯與步驟（丨）所得351 mg(2.54毫莫耳）的4-氟苯甲脒，如製備48中同法得到 ® mg的標題化合物，產率為16%。 巾 NMR (CDC13) δ 8.47 (2H，m)，7.16 (2H，t，J = 8 5 Hz) 4.76 (2H, s), 3.74 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.02 (2HS br s), L51 (9H> s) ， 質譜(m/e) 398 (M+l) £112:(_4羞.苯基)-4-(三 l甲基嘧啶 _氫氮酸鹽的合成 前述步驟(2)所得的log mg(0.306亳莫耳）的2 (4氣苯 基)-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸第三 95 1357902 丁酯在室溫加入7.5 mL^ 4 NHC1/；l，4-二氧陸圜溶液。在 室溫攪拌25分鐘，移除過量HC1/1，4-二氧陸園溶液，滚縮 所得溶液得到69 mg的榡題化合物。化合物不進一步純化 直接用於下一反應。 !H NMR (CD3OD) δ 8.54 (2Η, m), 7.29 (2H, ts J = ι〇.〇 Ηζ)? 4.60 (2H，s)，3.67 (2H，t，J = 6.0 Hz)，其餘兩質子應該是混 雜於CD3OD的3.3 ppm中 質譜(m/e) 298 (M+l) 〇,4-dl嘧啶氤氰鹼鹽的合$ (ill,4-二氟茉甲M的厶# 3.6 mL(7.2毫莫耳）的三甲基糾2 〇 Μ甲苯溶液)在室溫 逐滴加入含有384 mg(7.17毫莫耳）氣化銨的1〇 mL甲苯。 授摔1.5小時後，加入！ g 毫莫耳）的3,心二氟苯猜，而 所得混合物加熱至85。(：維持9小時。反應完成後，反應溶 液倒入100 mL含有200 g的矽膠的氣仿再過濾。剩餘物以鲁 200 mL的曱醇洗過、蒸餾，得到37〇 mg(2 %毫莫耳）的標 題化合物，產率為33%。 NMR： H-NMR(CD3OD) δ 7.87~7.82(1H, m), 7.72~7.70(1H, m), 7.63~7.55(1H, m) 質譜(El) 157(M++1) 二氟苯基基）_5 8_二新吡啶f3,4-dl嘧 变2·7(6Η)-羧酸第三丁酯的合成 除了使用前述製備47所得的380 mg(l.28毫莫耳）的 96 1357902 3-酮基-4-(三氟乙醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯與步驟所得 300 mg(l_92毫莫耳）的3,4-二氟苯曱脒外，如製備58 ^ 中同法得到25 mg的標題化合物，產率為4 7%。 ^ NMR (CDC13) δ 8.3 (2Η, m), 7.25 (1Η, m), 4.76 (2Η, s) 3.75 (2Η，t，J-6.0Hz)，3.03 (2Η，br s)，1.51 (9Η s) 質譜(m/e) 416 (M+l) • 嘴咬氫氣酸鹽的合成 除了使用前述步驟(2)所得的25 mg(〇.62亳莫耳）的 2_(3,4·二氟苯基）-4-(三氟甲基）·5,8_二氫0比啶[3,4_d]哺1 -7(6H)-羧酸第三丁酯外，如製備59(3)中同法得到14市 的標題化合物，產率為74%。 NMR (CD3OD) δ 8.36 (2H，m)，7.48 (1H，m)，4.60 (2H，s) 3.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (2H, m) ’ 質譜(m/e) 316 (M+l) •製 16.Q」2-(3-氟苯基)-4-(三 嘧啶氫氣酸鹽的合成 Π)3-氟茉甲脎的合成 4.12 mL(8.24毫莫耳）的三甲基鋁(2.〇 M甲苯溶液)在室 溫加入含有441 mg(8.24毫莫耳）氣化銨的1〇 mL甲苯。攪 拌I.5小時後，加入2 g(28.9亳莫耳）的異丁腈，而所得】 合物加熱至㈣維持9小時。反應完成後，反應溶液倒入 200 mL含有雇g的石夕膠的氣仿再過遽。剩餘物卩ι〇〇 - 的曱醇洗過、蒸餾，得到731 mg(5.29毫莫耳）的標題化合 97 1357902 物，產率為64%。 NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 7.71~7.44(4H, m) 質譜(El) 139(M++1) (2) 2-(3-氟笨基）-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吡啶Γ3,4-(11嘧啶 -7(6H)-羧酸第三丁酯的合成 除了使用前述所得製備47的600 mg (2.03毫莫耳）的 3-酮基-4-(三氟乙醯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯與步驟（1)所得 的421 mg(3.05毫莫耳）的3-氟苯甲脒外，如製備61-58(2) 中同法得到159 mg的標題化合物，產率為20%。 ]H NMR (CDC13) δ 8.25 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.18 (1H, m), 4.78 (2H, s), 3.75 (2H, t, J=6.0Hz), 3.13 (2H, br s), 1.52 (9H, s) 質譜(m/e) 398 (M+l) Π) 2彳3-氟苯某）-44三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶f3,4-dl嘧啶 氫氣酸鹽的合成 除了使用前述步驟(2)所得的159 mg(0.62毫莫耳）的 2-(3-氟苯基）-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吨啶[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-羧酸第三丁酯外，如製備58(3)中同法得到88 mg 的標題化合物，產率為67%。 ]H NMR (CD3OD) δ 8.33 (1Η, m), 8.17 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.34 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.35 (2H, m) 質譜(m/e) 298 (M+l) 製備61 : 2-環丙基-4-(三氤甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶C3,4-dl 98 1357902 嘧啶氫氮酸鹽的合成 ⑴2-環丙某-4-Γ三氤甲基啶-7(6HV 羧酸第三丁酯的合成 在室溫將1.27 g的乙醇納（21%wt.乙醇溶液）加入500 mg(4.13毫莫耳）的環丙烷甲脒氫氣酸鹽溶於50 mL異丙醇 的溶液中。攪拌30分鐘後，濃縮過濾，再加入製備47所 得94〇mg(3.n毫莫耳）的3-酮基_4-(三氟乙醯基)哌 酸第三丁酯，繼續加入12 μΐ的BF3.OEt2.(3%催化量）。所 得溶液加熱至80°C，繼續攪拌19小時。冷卻至室溫後， 減壓下移除異丙醇。剩餘物以管柱層析（10:1己烷：乙酸乙 酯）純化’得到400 mg的標題化合物，產率為37%。 'H NMR (CDC13) δ 4.62 (2Η, s), 3.68 (2H, t, J=5.5 Hz), 2 93 (2H, br s), 2.25 (1H, m), I.49 (9H, s), 1.1-1.2 (4H, m) 質譜(m/e) 344 (M+l)
(2) 2-環丙基-4-(三氟曱基）-5/,7.8-四氪°比咬[3,4-氣酸鹽的合成 除了使用前述步驟（1)所得的400 mg(l. 16毫莫耳）的2 環丙基-4-(三I甲基)-5,8·二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-緩酉楚 第三丁酯外，如製備58-(3)中同法得到264 mg的標題化人 物，產率為81%。 ]H NMR (CD3OD) δ 4.40 (2Η, s), 3.56 (2H, t, J=6.5 Hz)s 3 2〇 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.29 (1H, m), 1.20 (4H, m) 質譜(m/e) 244 (M+l)
Ji備_62 . 2-?衷戍基-4·-(三攀甲基）_5,6,7,8-四氫吼p定 99 1357902 嘧啶氫 戊某-4-(: _ 曱甘、5 r ^ r 嘧咭-丽、- 酯的合成
月J述製備47所得1.0 g(3 39麵〇1)的3_酉同基三氣乙 醯基财⑽酸第三丁 g旨溶於1〇 mL的如定，錢加入 38〇 mg(3.39毫莫耳）的環戊燒甲肺氫氣酸鹽，將I應溶液 加熱至12〇°C並擾拌1小時20分鐘。在冷卻至室溫後， 減壓下移除吡啶。剩餘物以管桎層析(1〇:1己烷··乙酸乙酯) 純化，得到688mg的標題化合物，產率為55%。 lU NMR (CDC13) δ 4.67 (2Η, s), 3.70 (2H, t) J=5.5 Hz), 3.34 (1H, m), 2.96 (2H, br s), 2.07 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.49 (9H, s) 質譜(m/e) 372 (M+l) (2)2-%戊基-4-(二氟甲基)^,7,8·四氫吡啶「3,4-以嘧〇宗 氣酸鹽的合成
除了使用前述步驟（1)所得的688 mg(185毫莫耳）的2_ 環戊基-4-(三氟曱基)-5,8-二氫吡啶[3,4_d]嘧啶_7(6H)_羧酸 第三丁酯外，如製備58(3)中同法得到48〇 mg的標題化合 物，產率為84%。 4 丽尺（CD3OD) δ 4.44 (2H，s)，3.58 (2H，t，J=6.5 Hz)，3.4 (1H，m)，3.20 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.07 (2H，m)，1.8-2.0 (4H， m), 1.70 (2H, m) 質譜(m/e) 272 (M+l) 製備63.2-冬基-4-(^規|甲羞上5,6,7,8-四氤〇比哈『3*4-(|1哺口穿 100 1357902 氫氣酸鹽的合成 Π) 2-茉某-4-(三氟甲某）-5.8-二i.吡啶「3.4-dl嘧啶-7(6H)-翔 酸第三丁酯的合成 除了使用製備47所得的1.0 g(3.39毫莫耳）的3-酮基 -4-(三氟乙醯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯及530 mg (3.39 mmol) 的苯曱脒氫氯酸鹽外，如製備61-(1)中同法得到900 mg的 標題化合物，產率為70%。 I ]H NMR (CDC13) δ 8.46 (2Η, m), 7.49 (3H, m), 4.78 (2H, s), 3.75 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.03 (2H, br s), 1.51 (9H, s) 質譜(m/e) 380 (M+l) (2)2-笨基-4-(三氟甲基）-5,6,7.8-四氫吡啶f3,4-dl嘧啶氪氣 酸鹽的合成 除了使用前述步驟（1)所得的900 mg(2.37毫莫耳）的2-苯基-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸第 三丁酯外，如製備58(3)中同法得到730 mg的標題化合物， • 產率為97%。 NMR (CD3OD) δ 8.50 (2H，m), 7.57 (3H，m), 4.61 (2H, s)， 3.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.30 (2H, m) 質譜(m/e) 280 (M+l) 製備64 : {nSVM「(5R)-5-甲某-2-酮基旅啶-1-某1甲某}-3-酮基-3-「2_笨基-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吡啶f3,4-dl嘧啶 -7(6H)-基1丙基]胺基曱酉复第三丁酉旨的合成 使用製備51所得的77 mg(0.24毫莫耳）的（3S)-3-[(第三 丁氧羰）胺基]-4-(5R-曱基-2-酮基哌啶-1-基)-丁酸與製備63 101 1357902 所得的70 mg(0.22毫莫耳）的2-苯基-4-(三氟曱基)-5,6,7,8-四氫D比咬[3,4-d]°f唆氫氣酸鹽外，如製備45中同法得到 120 mg的標題化合物，產率為94%。 ]H NMR (CDC13) δ 8.46 (2Η, m), 7.50 (3H, m), 5.86 (1H, m), 4.93 (1H, s), 4.8 (1H, ABq, J = 16 Hz), 4.2 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.8 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 2.88 (1H, m), 2.3-2.6 (3H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.40 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.5 Hz) 質譜(m/e) 576 (M+l) 實例22 : (5R)-M(2SV2-胺基-4-酮基-4-「2-茉某-4-(三氟甲 某）-5,8-二氢吡啶[3,4-(11嘧啶-7(611)-基1丁基丨-5-甲基哌啶-2 酉同的合成
前述製備64所得的120 mg(0,21毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮基哌啶-1-基]曱基}-3-酮基-3-[2-苯基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基} 胺基曱酸第三丁酯溶於1，4-二氧陸圜/氫氯酸。在攪拌30 分鐘後，減壓下濃縮，剩餘物以prep-TLC(10:l CH2C1,2: MeOH)純化，得到83 mg的標題化合物，產率為84%。 lU NMR (CD3OD) δ 8.46 (2Η, m), 7.50 (3H, m), 5.0-4.8 (2H, m), 3.94 (1H, t, J = 6.5 Hz)，3.86 (1H，m)，3.75 (1H，m), 3.64 102 1357902 (1H，m)，3.53 (1H，m)，3.3-3.4 (1H，m)，3.0-3.2 (3H，m)，2.86 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.0 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.02 (3H, m) 質譜(m/e) 476 (M+l) 製備65 :_f(lS)-l-{[Y2S)-2-甲基-5-酮甚嗎嚇^_4_某1甲其p· Μ·基二3:『2-苯基-4_(兰ϋ^」-5,8ϋ, η比啶嘧口企 二7(6HV某1丙基1胺某甲酸第三丁酯的厶卞 φ 除了使用前述製備55所得的77 mg (0.24毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧叛）胺基]-4-[(2S)-2-甲基-5-酮基嗎琳_4_ 基]-丁酸與製備63所得的70 mg(0.22毫莫耳）的2-苯基 -4-(三氟曱基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如 製備45中同法得到182 mg的標題化合物，產率為99〇/〇。 H NMR (CDC13) δ 8.46 (2Η, m), 7.51 (3H, m), 5.80 (1H, m), 4.93 (1H, s), 4.8 (1H, ABq, J = 16 Hz), 4.2-4.3 (2H, m), 3.8-4.0 (3H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.3-3.4 φ (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 1.41 (9H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.5 Hz) 質譜(m/e) 578 (M+l) 23 : (6S)-4](2S)-2-胺某-4-酮某-4-「2-芏策-4彳三氤甲 基二氫吼鳴哺啶⑽出-某]丁某甲某嗎啉_3 酮的合成
103 1357902 除了使用製備65所得的l27爪呂⑴.22毫莫耳）的 [(is)-i-{[(2s)-2_曱基_5·酮基嗎啉_4·基]甲基}3酮基-3_[2_ 苯基，4_(二氟曱基)_5,8_二氫。比咬[3,4_d]哺咬_7(邱基]丙基] 胺基甲酸第三丁酯外，如實例23中同法得到91mg的標題 化合物，產率為87%。 NMR (CD3OD) δ 8.46 (2H} m), 7.50 (3H, m), 5.0-4.8 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m)5 3.8-4.0 (3H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 1.23 (3H, m) 質譜(m/e) 478 (M+l) 麗備66 : {(lS)-l-『(5,5-二氟·υ同基哌啶某、甲某13_醎其 本基-4-(二氟甲基）·5,8-二氣 η比咬 f3.4-dl 痛哈-7(<SPT)_ 基1丙基}胺基甲酸篦三丁酯的合点 除了使用製備57所得的82 mg(0.24毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4·(5,5_二氟_2_酮基哌啶“基）_ 丁酸與製備63所得的70mg(0.22毫莫耳）的2-苯基_4·(三氟 甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如製備45 中同法得到108 mg的標題化合物，產率為82〇/〇。 ]H NMR (CDCI3) δ 8.46 (2Η, m), 7.50 (3H, m), 5.78 (1H, m), 4.93 (1H, s), 4.78 (1H, ABq, J = l6 Hz), 4.22 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.7-3.8 (3H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.56 (3H, m), 2.27 (2H, m), 1.41 (9H, m) 質講(m/e) 598 (M+l) 宜24 : 1-U2SV2-胺基-4-酮篡-4-「2-笑某-4彳三串甲 104 1357902 -2酮的合成
除了使用製備65所得的⑽mg(0.18毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二氟-2-酮基派。定]•基）甲基]3_g同基_3[2_笨基 # -4-(三敗曱基)-5,8-二氫呢咬[3,4_d]嘴咬_7_基]丙基}胺 基甲酸第三丁酉旨外，如實例23中同法得到78mg的標題化 合物，產率為87%。 A NMR (ChOD) δ 8.46 (M，m)，7.5〇 (3H，m)，5似 8 郎， m), 3.6-4.0 (6H, m), 3.48 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 2.83 (1h! m)，2.71 (1H，m)，2.57 (2H，m)，2.34 (2H，m) 質譜(m/e) 498 (M+l) • 二氟^啶小某、甲 透-基 二氡°生复!14-〇11 嘧噔-7f6H、_等]^ H1¾ 基甲酸篦三丁酿 除了使用製備57所得的8.4 mg(〇〇24毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧幾）胺基]_4_(5,5二氣_2_綱基旅咬小基） 丁酸與製備61所得的7 mg(0.025毫莫耳）的2環丙基冰(三 氟甲基^乂狀四氫吼咬从触咬氫氯酸鹽外^製備 45中同法得到12mg(讀i毫莫耳）的 合物 870/〇。 庄干芍 105 1357902 質譜(EI) 562(M++1) 复例25 : 胺基^丙基-4·Γ三惫甲 1°比咬「3,4-dI^咬·7(6Η)_基1·ϋ同基丁篡丨_5 5_二荦喻々_0 酮的合成
除了使用製備67所得的12 mg(〇 〇21毫莫耳）的 {(18)-1-[(5,5-二氟-2-酮基旅咬-1_基）曱基]_3_[2_環丙基 -4-(二氟甲基）_5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-酮基 丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例23中同法得到6 mg(0.012毫莫耳）的標題化合物’產率為57%。 NMR: h-NMRiCDsOD) δ 4.84〜4.73(2H，m)，3.89〜3.76(4H， m), 3.55~3.47(3H, m), 3.1〇~2.96(2H, m), 2.69^2.55(4H, m), 2.39~2.17(3H, m), 1.17-1.12(4H, m) ，， 質譜(El) 462(M++1) 麗備 基哌啶_1_其]甲其 μ3_Γ2_ 逶丙基-4-(二氟甲二氮吡啶Dj-dl嘧啶 羞J-3-酮基丙基丨胺基甲醅第三丁酯的合占| 除了使用製備51所得8.0 mg(〇〇25毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧幾）胺基]_4_[(5R)_5_尹基·2·剩基派咬小 基]丁酸與製備61所得的7 mg (〇 〇25毫莫耳）的孓環丙基 -4-(二氟甲基:^从四氫吼淀如-㈣唆氫氣酸鹽外，* 106 1357902 製備45中同法得到11 mg(0.020毫莫耳）的標題化合物，產 率為80%。 質譜(El) 540(M++1) 實例26 : l-U2S)-2-胺某-4-「2-環丙基-4-(三氟甲某）-5,8-二 氫吡啶「3,4-dl嘧啶-7(6H)-基1-4-酮基丁基丨-5-甲基哌啶-2酮 的合成
除了使用製備68所得的11 mg(0.020毫莫耳）的 (lS)-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮基哌啶-1-基]曱基}-3-[2-環丙基 -4-(三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[；3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-酮基 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例23中同法得到7 mg(0.014毫莫耳）的標題化合物，產率為70%。 NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 4.80~4.73(2H, m), 3.89~3.81(2H, ® m)，3.70〜3.60(lH，m)，3.52〜3.50(2H，m)，3.40〜3.37(lH，m)， 3.10〜2.90(3H,m),2.77~2.72(lH,m)，2.65〜2.59(lH，m), 2.42〜2.17(3H，m)，2.10〜1.95(lH，m)，1.90~1.80(lH,m)， 1.58-1.49(1H, m), 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 1.04(4H, d, J=6.4Hz) 質譜(El) 440(M++1) 製備69:ΠS)-l-{「(2R)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基l甲基}-3-「2-環丙基-4彳三氟甲基）-5,8-二氫吡啶^·3,4-dl嘧啶-7(6H)- 107 1357902 基1-3-酮基丙基丨胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得的8.0 mg(0.025毫莫耳）的 (3S)-3-[(弟二丁氧.羰）胺基]-4-[(2S)-2-甲基-5- g同基π展咳^嗎 啉-4-基]丁酸與製備61所得的7mg(0.025毫莫耳）的2_環丙 基-4-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫β比唆[3,4-d]嘴咬氫氣酸趟 外，如製備45中同法得到I2mg(0.022毫莫耳）的標題化合 物，產率為88%。 質譜(El) 528(M++1) 實例27 :(适l-4」(2S)-2-胺某-4-Γ2-環丙某· 基）-5,8-二氫比。定[_3,4-d1 嘧啶-7(6HV某 1-4-酮某 基嗎你酮的合成
除了使用製備69所得的12 mg(0.022毫莫耳）的 (lS)-l-{[(2R)-2·曱基-5-酮基嗎啉_4_基]甲基}_3-[2·環丙基 -4-(三氟甲基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基；]_3_酮基 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例23中同法得到7 mg(0.014毫莫耳）的標題化合物，產率為63%。 NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 4·80〜4.73(2H，m)，4.20〜4·13(2Η m)，3.97〜3_82(3H，m)，3.60〜3.52(2H，m)，3.46〜3.32(3H m) 3.10〜3.05(lH，m)，3.00〜2.94(lH，m),2.73〜2.68(lH，m) 2.62〜2.56(1H，m)，2.30〜2.17(1H，m)，1.25(3H，d，J=6.0Hz) 108 1357902 1.15(4H, d，J=9.2Hz) 質譜(El) 442(M++1) 製備7〇 : 二氟-2-酮基哌啶-1-某）甲某1-3-酮某 -3-丨5-(三氟甲.基)-3士二氫異唑啉-2ΠΚΠ-基1丙某}胺某甲醴 第三丁酯的合成 除了使用製備57所得31 mg(0.092毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4-(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基） 丁酸與參考WO 〇3/〇93231所得20 mg(0.099毫莫耳）的 5-(三氟甲基)-1，2,3,4-四氫異喹啉外，如製備45中同法得到 12 mg(0.023毫莫耳）的標題化合物，產率為25%。 質譜(El) 520(M++1) 實例28 : 1-U2SV2-胺某-4-酮某-4-『5-(三1.甲甚二备 異喹啉-2(1Η)-基1 丁某丨-5,5-二氤哌啶-2酮的合忐
除了使用製備70所得的12 mg(0.023毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二 l-2-g同基旅 °定-1-基）甲基]-3-酮基_3-[5-(三 氟甲基)·3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基]丙基}胺基曱酸第三丁 酯外，如實例23中同法得到6 mg(0.012亳莫耳）的標題化 合物，產率為57%。
NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 7.61~7.38(3H, m), 4.79-4.78(2H m)，3.84〜3.75(4H，m),3.67~3.62(2H，m)，3.48〜3.46(lHm) 3.15〜3.12(lH，m),3.04〜3.02(lH，m)，2.81〜2.70(lH，m) 109 1357902 2.66〜2.56(3H，m)，2.41〜2,32(2H，m) 質譜(El) 420(M++1) 製備71 : U1SV1-(丨(2S)-2-曱基-5-酮基嗎啉-4-基1甲基μ3-酮某-3-「5-(三氤甲某V3,4-二氫異喹啉-2(1H)_基1丙基丨胺基 甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得的31 mg(0.097毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧親）胺基]-4-[(2S)-2-甲基-5 -酮基略咬-嗎 啉-4-基]丁酸與參考WO 03/093231所得的20 mg(0.099毫 莫耳）的5-(三氟曱基)-1,2,3,4-四氫異喹啉外，如製備45中 同法得到10 mg(0.020毫莫耳）的標題化合物，產率為20%。 質譜(El) 500(M++1) 實例 29 : (6S)-4-K2S)-2:胺基-4-酮某-4-「5-(三氟甲某V3.4-二氤異嗅味-2(1H)-基1 丁基丨-6-甲某嗎啦-3酮的合成
除了使用製備76所得的1〇 rng(0.020毫莫耳）的 {(1S)-1-{[(2S)-2-曱基-5-酮基嗎啉_4·基]曱基}-3-酮基 -3-[5-(三ll甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]丙基}胺基甲酸 第三丁酯外，如實例23中同法得到6 mg(0.013毫莫耳）的 標題化合物，產率為65%。 NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 7.61~7.40(3H, m), 4.87~4.79(2H, m)，4.20〜4.07(2H，m)，3.94〜3.90(1H，m)，3.82〜3·76(2Η，m)， 3.66〜3.49(3H，m)，3.40〜3.35(2H，m)，3.14~3.00(2H，m)， 110 1357902 2.73~2.60(2H, m), 1.24(3H, d, J=6Hz) 質譜(El) 400(M++” 酮基哌啶-卜基）甲其卜夂『2_(4· 蓋本基）4-( 一 )_5,8_二氫吼〇定「Μ·」〗哺咬 基.1·3-酮基丙基}農基曱醢第二丁酯的合成 除了使用製備57所得16 mg(〇.067毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_(5,5_二氟_2_酮基哌啶_丨_基） _ 丁 I與製備58所得20 mg(0.067毫莫耳）的2-(4-氟苯 基）-4-(三氟曱基）_5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽 外，如製備45中同法得到22 mg的標題化合物，產率為 53%。 'H NMR (CDC13) 6 8.48-8.46 (2Η, m), 7.18-7.16 (2H, m)5 5.79-5.77 (1H，m)，4.94-4.88 (1H，m)，4.82-4.72 (1H，m), 4.21 (1H, brs), 3.94-3.88 (1H, m), 3.80-3.70 (3H, m)} 3.62-3.58 (1H, m), 3.12-3.03 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m)} • 2.60-2.52 (4H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 1.41-1.40 (9H, m) 質譜(m/e) 516 (M+l-BOC) f例30: 1-U2SV2-胺基_4-Γ2·(4·氟茉某V4-r三裔！甲其、-上i A氫啦啶「3,4-dl嘧啶-7(6H)-基Μ-酮某丁篡 -2酮的合成
F
111 1357902 除了使用製備72所得的22 mg(0.036毫莫耳）的 {(18)-1-[(5,5-二氟-2-嗣基〇底咬-1-基）甲基]-3-[2-(4-氣苯 基）-4-(三氟曱基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-oxpropyl}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得 到15.3 mg的標題化合物，產率為78%。 ]H NMR (CD3OD) δ 8.49-8.48 (2Η, m), 7.23-7.20 (2H, m), 4.90-4.85 (2H, m), 3.95-3.70 (5H, m), 3.50-3.46 (1H, m), 3.30-3.28 (1H, m), 3.13 (1H, brs), 3.03 (1H, brs), 2.90-2.86 (1H, m), 2.76-2.72 (1H, m), 2.58-2.54 (2H, m), 2.37-2.32 (2H,鲁 m) 質譜(m/e) 516 (M+l) 製備73.「（18)-3-「2-(4-氟装基）-4-(三氟甲某）-5,8-二氫;1比哎 f3,4-dl嘧啶-7(6HV某l-l-m2SV2-甲某-5-酮 I噍啉-4-某 1 甲 基}3-酮基丙基1胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得21.2 mg(0.067毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4_[2⑻·2·甲基酮基嗎啉冰 φ 基]丁酸與製備58所得20 mg(0.067毫莫耳）的2-(4-氟苯 基）-4-(三氟曱基）-5,6,7,8·四氳吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽 外’如製備45中同法得到26 mg的標題化合物，產率為 40%。 !H NMR (CDCI3) δ 8.49-8.46 (2Η, m), 7.17-7.15 (2H, m), 5.81-5.76 (1H, m), 4.96-4.88 (1H, m), 4.83-4.72 (1H, m), 4.23-4.09 (3H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.79 (1H, brs), 3.68-3.61 (1H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 3.39-3.30 (2H, m), 112 1357902 3.10-3.03 (3H, m), 2.60-2.53 (1H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1.25 (3H, d, J=6.1Hz), 質譜(m/e) 496 (M+l-BOC) 實例 31 : r6SV4-U2S)-2-胺某-4-Γ2-(4-氟茉某 基）_5·8-二氤吡啶「3,4-dl嘧啶-7(6ΚΠ-某1-4-酮某丁苹}^ 基嚇 -2 g同的合成
F
除了使用製備73所得的26 mg(0.044毫莫耳）的 [(lS)-3-[2-(4-1 苯基)-4-(三氟甲基)-5,8-二氫π比π定[3,4-d]口密 °定-7(611)-基]-l-{[(2S)-2-曱基-5-酮基嗎琳冰基]曱基}3•嗣 基丙基]胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到17.8 mg的標題化合物，產率為77%。 φ !H NMR (CD3OD) δ 8.49-8.48 (2Η, m), 7.24-7.21 (2H, m), 4.97-4.85 (2H, m), 4.20-4.10 (2H, m), 3.96-3.93 (2H, m), 3.87-3.84 (1H, m), 3.79 (1H, brs), 3.67-3.55 (2H, m), 3.33-3.30 (2H, m), 2.13 (1H, brs), 3.03 (1H, brs), 2.91-2.87 (1H, m), 2.76-2.71 (1H, m), 1.24-1.22 (3H, m) 質譜(m/e) 496 (M+l) .製備 74 · ~ίΠ S)-l_『(5,5-二氣-2-嗣美略α定_i _基）甲 基_1:3-{2-(3_-氟笨基)-4-(三氟曱基)-5,8-二錯|。比喷「34_(|1喃口定 _-7(6印-基}-3-酮基丙某}胺基甲酸篦^ 丁 g旨的合志 113 1357902 除了使用製備57所得的22.6 mg(0.067毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_(5,5_二氟_2·酮基哌啶小基） 丁酸與製備60所得的20 mg(〇.067毫莫耳）的2-(3-氟苯. 基）-4-(二狀曱基）-5,6,7,8-四氫〇比咬[3,4-d]嘴咬氫氣酸鹽 外，如製備45中同法得到27 mg的標題化合物，產率為 72%。 NMR (CDC13) δ 8.29-8.25 (1Η, m), 8.18-8.15 (1H, m), 7.53-7.44 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m) 5.81-5.79 (1H, m), 4.99-4.88 (1H, m), 4.85-4.75 (1H, m), 4.23 (1H, brs), _ 3.94-3.91 (1H，m)，3.81-3.67 (4H，m)，3.64-3.58 (2H，m)， 3.12-3.06 (2H, m), 2.88-2.84 (1H, m), 2.63-2.54 (3H, m), 2.27-2.24 (1H, m), 1.43-1.41 (9H, m) 質譜(m/e) 516 (M+l-BOC) 實例32 . 1-{(2S)_2-胺基-4-「2-(3-氟,策某）-4-(三氟甲某)_5只_ 二氫n比啶LM-dl嘧啶·7(6Η)-基I·4-酮某丁某卜5,5·二患畹说 -2酮的合成 _
除了使用製備74所得的27 mg(0.044毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二氟-2-酮基旅咬小基）甲基]_3_{2-(3-氟苯 基)-4-(三氟曱基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(611)-基}-3-酮 基丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到18 5 114 1357902 mg的標題化合物，產率為76%。 !H NMR (CD3OD) δ 8.31-8.28 (1Η, m), 8.16-8.12 (1H, m), 7.57-7.51 (1H, m), 7.31-7.26 (1H, m) 5.00-4.88 (2H, m), 3.99-3.88 (2H, m), 3.85-3.77 (2H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 3.51-3.46 (2H, m), 3.16 (1H, brs), 3.06 (1H, brs), 2.75-2.70 (1H, m), 2.63-2.52 (3H, m), 2.40-2.32 (2H, m) 質譜(m/e) 516(M+1) 籲 75:「（lS)_3-f2-_(3-氟茉某V4彳三氟）-5,8-二氤吡咭n.4_cq
t咬-7(6HV基l-l-(「(2S)-2-甲某-5-酮基嗎啉-4-某1甲篡H 基丙基1胺基甲酸箆三丁酯的合成 除了使用製備55所得的21.2 mg(0.067毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[2(s)_2_甲基_5_酮基嗎啉_4_ 基]丁酸與製備60所得的20 mg(0.067毫莫耳）的2-(3-氟苯 基）-4-(三氟曱基）_5,6,7,8-四氫吨啶[3,4-(1]嘧啶氫氣酸鹽 外，如製備45中同法得到27 mg的標題化合物，產率為 _ 680/〇。 NMR (CDCI3) δ. 8.33-8.29 (1Η, m), 8.22-8.19 (1H, m) 7.54-7.48 (1H, m), 7.28-7.23 (1H, m) 5.86-5.81 (1H, m) 5.03-4.92 (1H，m)，4.90-4.79 (1H，m)，4.29-4.23 (2H，m) 4.19-4.15 (1H，m)，4.00-3.90 (2H，m)，3.85 (1H，brs) 3.75-3.68 (1H，m)，3.59-3.52 (1H，m)，3.45-3.35 (2H，m) 3.15-3.10 (2H, m), 2.96-2.90 (1H, m), 2.64-2.60 (1H, m) 1.47-1.46 (9H, m), 1.32-1.28 (3H, m) 質譜(m/e) 496 (M+l-BOC) 115 1357902 實例 33 : (6S)-4-{(2SV2-胺基-4-r2-G-氟裟某氣甲 基)-5,8-二氫吡啶「3,4-dl嘧啶-7Γ6Η)-篡1-4-酮篡丁 基嗎琳-3酮的合成
除了使用製備75所得的27 mg(0.045毫莫耳）的
[(lS)-3-[2-(3-氟苯基）-4-(三氟）-5,8-二氫 σ比咬[3,4-d]喷咬 -7(6H)-基]-l-{[(2S)-2-曱基_5-0同基嗎淋-4-基]甲基}_3-酮基 丙基]胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到16.5 mg 的標題化合物，產率為68%。
'H NMR (CD3OD) δ 8.30-8.28 (1Η, m), 8.16-8.12 (1H, m), 7.57-7.51 (1H, m), 7.31-7.26 (1H, m) 5.01-4.88 (2H, m), 4.21-4.09 (2H, m), 4.00-3.84 (3H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 3.46-3.35 (3H, m), 3.16 (1H, brs), 3.06 (1H, brs), 2.78-2.72 (1H, m), 2.64-2.57 (1H, m), 1.27-1.24 (3H, m) 質譜(m/e) 496 (M+l) 篁備76 :「nS)-3-「2-(4-i·笑某V4-(三氟甲某）氲吡咭 嘧啶-7(6HV篡 1-MIY5RV5-甲基-2-酮某畈甲 基}-3-酮基丙基1胺某甲酸笫三丁酯的合成 除了使用製備51所得的28 mg(0.094毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5R)_5-曱基-2-酮基哌咬_ 基]丁酸與製備58所得的30 mg(0.094毫莫耳）的2-(4-氟苯 116 1357902 基）-4·(二氣曱基）-5,6,7,8-四氫0比淀[3,4-d]喷咬氫氣酸趟 外’如製備45中同法得到29 mg的標題化合物’產率為 52%。 ‘、、 ]H NMR (CDC13) δ 8.50-8.46 (2Η, m), 7.26-7.00 (2H, m) 5.88-5,87 (1H，m)，4.92 (1H，s)，4.86-4.74 (1H，m)，4.21 (1H， brs), 3.92 (1H, brs), 3.82-3.79 (1H, m), 3.64-3.52 (2H, m), 3.38-3.35 (1H, m), 3.10-3.04 (3H, m), 2.87-2.85 (1H, m), • 2.55-2.45 (1H, m), 2.41-2.21 (2H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.82-1.80 (1H, m), 1.43-1.41 (10H, m), 1.01-0.99 (3H, m) 質譜(m/e) 494 (M+l-BOC) 實」列~34 : (5R)_l-{(2S)-2-胺基-4-「2-(4-氟菜幕:氟甲 基）-5,8-二氤吼咬「3.4_(^峨咬-7("611)-基1-4-酮篡丁某卜1甲 基哌啶-2酮的厶$
F
除了使用製備76所得的29 mg(0.〇49毫莫耳）的 [(lS)-3-[2-(4-l 苯基)-4-(三氟甲基)-5,8-二氫η比〇定[3,4-d]口密 啶-7(6H)-基]-l-{[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1-基]甲基}-3-酮 基丙基]胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到20 mg 的標題化合物，產率為77%。 lR NMR (CD3OD) δ 8.51-8.48 (2Η, m), 7.25-7.20 (2H, m) 4.93-4.86 (2H, m), 3.95-3.92 (1H, m), 3.87-3.84 (1H, m), 117 1357902 3.77-3.76 (1H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.54-3.50 (1H, m). 3.35-3.32 (1H, m), 3.30-3.29 (1H, m), 3.13-3.02 (2H, m)3 2.90-2.83 (1H, m), 2.75-2.70 (1H, m), 2.44-2.32 (2H, m)3 1.99 (1H, brs), 1.82 (1H, brs), 1.52-1.46 (1H, m), 1.03-1.01 (3H, m) 質譜(m/e) 494 (M+l) 備 77 : {nSV].[Y5,5-二氟-2-酮某哌啶-l-等 |^
遭°定-7(611)-基l-3-g同基丙基丨胺某甲醅第三丁醅的合^ 除了使用製備57所得的7.0 mg(〇.〇2〇毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧羰）胺基]_4-(5,5-二氟-2-酮基旅咬_；[_基) 丁酸與製備59所得的7.0 mg(0.020毫莫耳）的2_(3,4·二氟 苯基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8_四氫,比啶[3,4_d]嘧啶氫氯酸鹽 外，如製備45中同法得到6.0 mg的標題化合物，產率為 47% ° ‘’、、
H NMR (CDC13) δ 8.33-8.28 (2H，m)，7.31-7 25 (1H m) 5.79-5.78 (1H, m), 4.98-4.87 (1H, m), 4.84-4.73 (1H, m) 4.22-4.21 (1H, m), 3.93-3.91 (1H, m), 3.79-3.64 (3h! m)! 3.62- 3.56 (2H, m), 3.12-3.05 (2H, m), 2.88^2.84 (1h! m) 2.62- 2.54 (3H, m), 2.27-2.24 (2H, m), 1.43-1.41 (9H, m) ’ 質譜(m/e) 534 (M+l-BOC) 1例 35 : l-{(2S)-2-乾三孝甲 基1-.5,8-二氫咐1啶『3,4-出座_唆-7(6!1)-42：：1：1^1、丁甚 ς 二氟哌啶-2酮的合成 118 1357902
F
除了使用製備77所得的6.0 mg(〇.〇〇9毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-一 氟-2-酮基旅咬-1-基）曱基]_3·[2_(3,4_二氟 苯基）-4-(三氟甲基）_5,8-二氫咐•啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-3- 酮基丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到4〇 • mg的標題化合物，產率為74%。 lU NMR (CD3OD) δ 8.31-8.28 (2Η, m), 7.41-7.39 (1H, m), 4.96-4.85 (2H, m), 3.93-3.84 (2H, m), 3.80-3.74 (2H, m), 3.53-3.49 (1H, m), 3.47-3.44 (2H, m), 3.12 (1H, brs), 3.03 (1H, brs), 2.70-2.66 (1H} m), 2.58-2.52 (3H, m), 2.34-2.32 (2H, m) 質譜(m/e) 534 (M+l) 鲁 1 備 77 : IO_i)-3-「2-(3,4-二氟笨基）-4-(三氟甲某V5J--一气 基 1-1-{[(2SV2-甲某-5-酮某嗎嗷_4_ 丙基1胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得的6.3 mg(0.020毫莫耳）的 (3S) 3 [(弟二丁氧幾）胺基]_4_[2(s)-2-甲基-5-酉同基嗎琳_4_ 基]丁酸與製備59所得7.0 mg(0.020 mmol)的2-(3,4-二敗笨 基）-4-(三氟曱基）-5,6,7,8-四氫咐^啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽 外’如製備45中同法得到6.0 m的標題化合物，產率為49〇/〇。 !H NMR (CDCI3) δ 8.32-8.24 (2Η, m), 7.30-7.23 (1H, m), 119 1357902 5.84-5.79 (1H, m), 4.98-4.74 (2H, m), 4.24-4.19 (2H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 3.94-3.84 (2H, m), 3.81 (1H, brs), 3.74-3.67 (1H, m)，3.66-3.46 (1H，m)，3.40-3.31 (2H, m)， 3.12-3.00 (2H，m)，2.91-2.86 (1H，m)，2.63-2.57 (1H，m)， 1.43-1.42 (9H，m)，1.28-1.24 (3H，m) 質譜(m/e) 514 (M+l-BOC) 列 36 : 丨2_G 4·二氩笔基）_^三氩
£J〇-5,8-二氫！咬「3,4-(Γ|@_7(6Η)_某y4_g同其 丁芊卜< 甲基嗎淋-3酮的合成
/-λ'
rcK 除了使用製備78所得的6.0 mg(0.012毫莫耳）的 [(lS)-3-[2-(3,4-一 氟本基）-4-(三氣）-5,8-二氫 π比t»定[3,4_d]0密 啶-7(6H)-基]-l-{[(2S)-2-曱基-5-酮基嗎啉-4-基]甲基卜3-酮 基丙基]胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到3 6mg 的標題化合物，產率為56%。 NMR (CD3OD) δ 8.33-8.26 (2Η, m), 7.45-7.38 (1H, m), 5.00-4.87 (2H，m)，4.18-4.11 (2H，m)，3.99-3.89 (3H，m), 3.66-3.55 (2H, m), 3.51-3.48 (1H, m), 3.38-3.29 (2H, m), 3.16 (1H, brs), 3.06 (1H, brs), 2.81-2.76 (1H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 1.27-1.23 (3H, m) 質譜(m/e) 514 (M+l) 120 1357902 髮備79 4-二氟笨某)-4-(三氤甲某、Ί -， 基 1-ΜΙΥ5ΙΟ-5-甲基-2-酮其 基.1甲基HjS^_丙基1胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備51所得的44 mg(0.139毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[(5R)-5-曱基-2-酮基哌啶+ 基]丁酸與製備59所得的49 mg(0.139毫莫耳)的2-(3,4-二 氟苯基)-4_(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫u比啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸 φ 鹽外’如製備45中同法得到82 mg的標題化合物，產率為 96%。 lH NMR (CDC13) δ 8.33-8.26 (2Η, m), 7.32-7.25 (1H, m), 5.93-5.92 (1H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.89-4.77 (1H, m), 4.22 (1H, brs), 3.96-3.93 (1H, m), 3.85-3.82 (1H, m), 3.76-3.55 (2H, m), 3.52-3.48 (2H, m), 3.42-3.38 (1H, m), 3.19-3.07 (4H, m), 2.92-2.87 (1H, m), 2.60-2.54 (1H, m), 2.47-2.29 (2H, m), 1.99-1.96 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), • 1.45-1.43 (9H, m), 1.02 (3H, d, J=6.8Hz) 質譜(m/e) 512 (M+l-BOC) 實例 37 : (5RV1-U2SV2·胳某-4-「2-Π,4-二氟茇基）-4-f三蠢. 甲基）·5,8·二说°比g定「3，4-dl 〇密g定·7(6H)_基1_4-酉同幕丁其} 甲某哌啶-2酮的合成
121 1357902 除了使用製備79所得82 mg(〇.134 mmol)的 [(lS)-3-[2-(3,4·二氟苯基）-4-(三氟曱基）_5,8_二氫0比咬 [3,4-d]嘧啶·7(6Η)_基H-{[(5R)-5-曱基_2-酉同基哌啶基]甲 基}· -3 -嗣基丙基]胺基甲酸第三丁 g旨外，如實例22中同法得 到58.3 mg的標題化合物，產率為79%。 NMR (CD3OD) δ 8.32-8.24 (2H，m)，7.45-7.37 (1H，m), 5.00-4.88 (2H，m), 3.98-3.95 (1H，m)，3.92-3.89 (1H, m)’ 3.79-3.76 (1H, m), 3.65-3.56 (2H, m), 3.42-3.37 (1H, m), 3.17-3.07 (3H, m), 2.93-2.87 (1H, m), 2.80-2.76 (1H} m)5 · 2.44-2.36 (2H, m), 2.05-2.02 (1H, m), 1.88-1.85 (1H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.06-1.04 (3H, m) 質譜(m/e) 512 (M+l) 复逢—80 : {(IS)-—3-「2-環戊基-4-(三氟甲篡、·5,8-二氤吡嘧 羞JL-3-酮基丙基丨胺篡甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備51所得112 mg(〇.357毫莫耳）的 鲁 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5Κ)·5·曱基_2_酮基哌啶小 基]丁酸與製備62所得1〇〇 mg(0.325毫莫耳）的2_環戊基 -4-(二氟曱基)·5,6,7,8-四說吼咬[3,4-d]嘴唆氫氣酸鹽外，如 製備45中同法得到65 mg的標題化合物，產率為84%。 lR NMR (CDC13) δ 5.88 (1Η, brs), 4.88 (1H, s), 4.76-4.64 (1H，m)，4.18 (1H，brs), 3.88 (1H，brs)，3.77 (1H，brs)， 3.63-3.47 (2H, m), 3.39-3.35 (2H, m), 3.01-2.97 (3H, m), 2.88-2.81 (1H, m), 2.55-2.30 (3H, m), 2.17-2.04 (3H, m), 122 1357902 1.93-1.85 (6H, m), 1.70 (2H, brs), 1.42-1.40 (9H, m), 1.00 (3H, d, J=5.6Hz) 質譜(m/e) 468 (M+l-BOC) 實例38」__(5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-「2-環成基-4-(三氟甲 基）-5,8-二氫吡啶「3.4-(11嘧啶-7(6?^-某1-4-酮其丁基15-甲 基ρ底咬-2酮的合成
除了使用製備80所得的176 mg(0.310毫莫耳）的 {(lS)-l-[2-環戊基-4-(三氟曱基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-基]-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮基略咬_ι_基]甲基卜3_g同基 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到12〇 mg 的標題化合物，產率為83%。 !H NMR (CD3OD) δ 4.91-4.80 (2Η, m), 4.15-4.11 (1H, m)j 3.94-3.80 (2H，m)，3.75-3.67 (1H，m)，3.58-3.53 (1H，’ m)| 3.44-3.37 (2H，m)，3.15-3.10 (2H，m)，3.01 (1H，s)，2狐2 ⑽ (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.46-2.34 (2H, m), 2.12-2.03 (3H, m), 1.98-1.82 (5H，m)，1.79-1.73 (2H，m)，1.59-1.49 1.05 (3H, d, J=6.4Hz) ’ ’ 質譜(m/e) 468 (M+l) 環戊基-4-(三氤甲其^^盘吡咭 IL_4.:dl 督交-7(6H)-基 l-l-{JI2g.)-2·甲某 123 1357902 羞:1-3-酮基丙赛丄胺某甲醴第三丁酯的合$ 除了使用製備55所得113 mg(〇.357毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[2(8)_2_甲基_5•酮基嗎啉-4_ 基]丁酸與製備.62所得1〇〇 mg(〇.325毫莫耳）的2_環戊基 -4-(三氟甲基)·5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如 製備45中同法得到1mg的標題化合物，產率為。 !H NMR (CDC13) δ 5.82-5.77 (1Η, m), 4.89-4.78 (1H, m), 4.75-4.63 (1H, m), 4.31-4.19 (2H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 3.94-3.84 (2H, m), 3.69 (1H, brs), 3.68-3.62 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.41-3.30 (2H, m), 3.09-2.98 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.10-2.07 (2H, m), 1.97-1.85 (5H, m), 1.72-1.68 (2H, brs), 1.43-1.42 (9H, m), 1.28-1.24 (3H, m) ’ 質譜(m/e) 470 (M+l) 例39 :胺某-4-『2-環戍篡-4彳=㊉曱 基j-5,8-二氫啶_7r6m•某酮篡丁其卜^甲 基嗎咏-3酮的奋点
除了使用製備81所得的180 mg(0.316毫莫耳）的 [(lS)-3-[2-環戊基_4-(三氟甲基”，二氫吼啶卩泠引嘧啶 -7(6H)-基]-l-{[(2s)·2·甲基_5_酮基嗎啉基]甲基卜3_酮基 124 1357902 丙基]胺基甲酸第三丁醋外，如實例22中同法得到ιΐ7叫 的標題化合物，產率為79%。 H NMR (CD3OD) δ 4.83-4.78 (2H，m)，4.22-4.10 (2H，m)， 4.00-3.81 (3H, m), 3.69-3.66 (1H, m)5 3.59-3.47 (2H, m), 3.45-3.36 (4H, m), 3.10 (1H, brs), 3.00 (lH, brs), 2.82-2.76 (1H, m), 2.68-2.59 (1H, m), 2.12-2.10 (2H, m), 1.97-1.82 (4H, m), 1.79-1.73 (1H, m), 1.26 (3H, d, J=6.0Hz)
質譜(m/e) 470 (M+l)
口比口定 鳴突-7(6H)-基卜氟-2-酮其〇麻设_ι·某、甲 基>3-酮基丙基丨胺基甲酸第三丁酯的厶杰
除了使用製備57所得120 mg(〇.357毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4·(5,5-二氟-2-酮基哌啶_ι·基） 丁酸與製備62所得100 mg(0.325毫莫耳）的2-環戊基_4_(三 氟曱基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如製備 45中同法得到182 mg的標題化合物，產率為95%。 'H NMR (CDC13) δ 4.78 (1Η, brs), 4.87 (1H, s), 4.77-4.63 (1H, m), 4.20 (1H, brs), 3.89-3.86 (1H, m), 3.75-3.63 (3H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 3.41-3.33 (1H, m), 3.05-2.98 (2H, m), 2.82-2.80 (1H, m), 2.60-2.51 (3H, m), 2.31-2.21 (2H, m), 2.10-2.07 (2H, m), 1.95-1.85 (4H, m), 1.75-1.70 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m) 質譜(m/e) 490 (M+l-BOC) 复i列40 : 胺基-4-『2-環戊基-4-(三顧.甲某）-5.8-二 125 1357902 氫吡啶「3,4-(11嘧啶-7(611)-某1-4-酮基丁基丨-5,5-二氟哌啶-2 酮的合成
除了使用製備82所得的182 mg(0.309毫莫耳）的 {(lS)-3-[2-環戊基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-基]-l-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）曱基]-3-酮基丙 基}胺基曱酸第三丁酯外，如同法得到105 mg的標題化合 物，產率為70% 。 !H NMR (CD3OD) δ 4.90-4.79 (2Η, m), 3.93-3.77 (4H, m), 3.64-3.56 (2H, m), 3.49-3.37 (2H, m), 3.15 (1H, brs), 3.00 (1H, brs), 2.79-2.73 (1H, m), 2.66-2.52 (3H, m), 2.42-2.31 (2H, m), 2.12-2.08 (2H, m), 1.97-1.83 (4H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 質譜(m/e) 490 (M+l) 製備83 : 3-胺基-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯的合成 Π) 3,6-二羥基吡啶-U2H)-羧酸第三丁酯的合成 1 g(12毫莫耳）的1,2,3,6-四羥基吡啶與2.76 g(12.6毫 莫耳）的二碳酸二第三丁酯溶於40 mL的四氫呋喃/水 (1:1)，在攪拌5小時後，加入100 mL的乙酸乙酯。以水洗 過後，有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸除， 然後剩餘物以管柱層析純化，得到2.1 g(ll.5毫莫耳）的標 126 1357902 題化合物，產率為91%。 NMR: 'H-NMRCCDCh) δ 5.81(1H, m), 5.66(1H, m), 3.88(2H, s), 3.49(2H, t, J=6Hz), 2.13(2h, brs), 1.47(9H, s) (2) 7-氧-3-氮二環『4.1.01麼烷-3-羧酸箆三丁酯的合成 2.1 g(11.5毫莫耳）的3,6-二羥基吡啶-1(2H)-羧酸第三 丁酯（步驟1的產物）與3.1 g(12.6毫莫耳）的m-氯苯甲酸溶 於30 mL的二氯甲烷，在攪拌5小時後，加入1〇〇 mL的 鲁乙酸乙酯。以水洗過後，有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶 劑在減壓下蒸除’然後剩餘物以管柱層析純化，得到2.1 g(l0.5毫莫耳）的標題化合物，產率為87〇/〇。 質譜(m/e) 200 (M+1) (3) 3-胺基-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯的合成 2.9 g(10.0毫莫耳）的7-氧-3-氮二環[4.1,0]庚烷羧酸 第二丁醋（步驟2的產物）與1.2 g( 1〇.〇毫莫耳）的（§)_ι•笨基 乙胺溶於30 mL的水，並回流攪拌π小時，再加入1〇〇ιηί φ 的乙酸乙醯乙醋。反應混合物以水洗過後，有機層以無水 硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸除，所得溶液溶於甲醇。 反應在氫氣環境與120 mg的20%鉑/碳黑下進行9小時， 以Cellite過濾溶劑，濾液在減壓下蒸餾，剩餘物以管柱層 析純化，得到0.50 g(2.3毫莫耳）的標題化合物，產率為23%。 質譜(m/e) 217 (M+1) 製備.8.4:.2-「4-(三1曱基）苯基1_4,56.7_四氣「13>塞唆|_4,5_^ 吡啶氫氣酸鹽的合# (1)4-羥基甲醯某]胺某}兔这酸第 127 1357902 三丁酯的合成 0.50g(2.3毫莫耳）的3·胺基化_ 酯（製備83的產物）與0.32 mL (2 3 羧馱第二丁 τ从-备田* ^ „ 宅莫耳）的三乙胺溶於30 mL的一虱甲烷，然後逐滴加入〇 % 三氟甲基苯甲酿氣，同時在代樓 （·笔莫耳）的4_
， 攪拌1小時，再加入100 mL 的=酿乙醋’以水洗過後’有機層以無水硫酸㈣燁。 過叙應祕，在減m 、_ 得到o.48g(1.2毫莫耳）的標題化合物，產率為2 質譜(m/e) 335 (M+1) (2)4-魏啶 +翔酴筮 三丁酯的合成 0.48 g(1.2毫莫耳）的4_經基_3_{[4_(三氟甲基)苯甲醯 基]胺基}旅咬小幾酸第三丁醋（步驟i的產物）溶於1〇紅 的二氯甲烧’再逐滴加入5.24g(l.9毫莫耳）的Dess<_Martin Pedodinane。在攪拌5小時後，逐滴加入5〇紅的乙酸乙 醯乙酯。所得溶液水洗過後，有機層以無水硫酸鎂乾燥。 過濾反應溶液，在減壓下蒸餾，剩餘物以管柱層析純化， 知到0.30 g(0.78毫莫耳）的標題化合物，產率為65%。 NMR: 'H-NMRCCDCb) δ 7.94(2H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d, J=8Hz)，7.16(lH，brs)，5.05〜5.00(iH，m)，4.70〜4.60(lH，m)， 4.55〜4.45(lH，m)，3.12〜3.00(lH，m)，2.77〜2.66(2H,m)， 2.61-2.57(2H, m), 1.55(9H, s) 質譜(m/e) 387 (M+l) (3)2-|~4--(二乳甲.基）本基 l-6,7_ 二氣「1,31 α寒吨「4,5_c_ P比喷 128 Ι~5(4Η)ϋ見 0.40 g(1.0 毫莫耳）的 4， 一 基]胺基}派唆·!·缓酸第三丁 ς ·ί[4-(二氟甲基)苯τ醯 …毫莫耳）的La職SGn試劑日==的產物）溶於_ 猜回流4小時，並減壓 =液们GmL的f苯 得到〇.3〇_毫莫耳)的二物以 顏：ΐΗ._3))Γς=’產率為㈣。 ftt(m/e)331(M+l) iSX2-93^m),1.50(9H,s) 0坐「4.5-cl°比哈 (4)处K 三四 氫氣酸鹽的奋# 0.30 g_毫莫耳)的2例三氟曱基)苯基]_6,7二氮 [1，3]嗟唾[4,5·Κ邻(4H)侧第三丁 S旨(步驟3的產物) 冷於15 mL的4·0 Μ氫氣酸/二氧陸園溶液，繼續授拌2小 時。溶劑在減壓下蒸除，剩餘物以管柱層析純化，得到〇15 g(0.53毫莫耳）的標題化合物，產率為观。 NMR: kNMIKC^OD) S 8.〇8(2H, d，J=8Hz)，7 77(2H，山 J-8Hz), 4.03(2H, s), 3.16(2H, t, J=6Hz), 2.96 (2H, m) 質譜(m/e) 285 (M+l) 製Ji 88 :『（lg)-J-{|~(5R)-jj某_2•酮篡畋啶某i甲某u_ 西同U-{2-「4-(三氟甲基）蕊二氤「131嶁吔「4 5。_吡 啶[5(4出-基> 丙基1羧酸第兰丁酯的奋成 使用製備51所得30.0 mg(〇.〇95毫莫耳）的（3S)-3-[(第 三丁氧幾）胺基]-4-[(5R)-甲基_2·酮基略。定小基]-丁酸與製 129 1357902 備68所得的30.0 mg(0.095毫莫耳）的2-[4-(三氟甲基）苯 基]-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑[4,5-c]吡啶外，如製備45中同法 得到30 mg的標題化合物，產率為13°/〇。 NMR: ^-NMRiCDCls) δ 8.00(2H, m), 7.69(2H, m), 5.84(1H, m), 4.84(1H, s), 4.70(1H, m), 4.22(1H, m), 4.03~3.89(1H, m), 3.81(1H, t, J=6hz), 3.65(1H, m), 3.52(2H, m), 3.36(1H, m), 3.10~2.80(4H, m), 2.55~2.35(3H, m), 1.95(1H, m), 1.80(1H, m), 1.42(9H, s), 1.00(3H, m) 質譜(m/e) 581 (M+l) 實例41 : (5RV1-K2SV2·胺基-4-酮某-4-{2-「4-(三氟甲基）茉 基1-6,7-二氫丨1,31噻唑「4,5，c-吡咭丨5ΜΕΠ-基} 丁某1-5-甲某哌 口定-2 g同的合成
使用製備85所得的5 mg(0.0086毫莫耳）的 [(lS)-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮基旅π定_1_基]曱基}_3_酮基 -3-{2-[4-(三氟甲基）苯基]-6,7-二款[1,3]嗟 〇坐[4,5，c- <°比 α定 [5(411)-基}丙基]胺基甲酸第三丁酯，如實例3中同法得到 1.2 mg的標題化合物，產率為29%。 NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 8.12(2H, d, J=8Hz), 7.80(2H, d, J=8Hz), 4.85(1H, s), 4.79(1H, s), 4.03(1H, t, J=6Hz), 3.89(2H, m), 3.79(1H, m), 3.55(1H, m), 3.36(1H, m), 3.13(2H, m), 2.98(2H, m), 2.81(1H, m), 2.42(2H, m), 130 1357902 2.03(1H, m), 1.86(1H, m), 1.53(9H, s), 1.05(3H, d, J=7Hz) 質譜(m/e) 481 (M+l) 實例42 : (6SV4-「(2S)-2-胺基-4-酮基-4-{2-「4-(三氟甲某）茉 某1-6,7-二氪「1,31噻唑『4,5,〇-吡啶「5(4^0-基}丁基1-6-甲基嗎 啭-3嗣的合成
φ 除了使用製備84所得的45 mg(0.14毫莫耳）的2-[4-(三 氟曱基）苯基]-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑[4,5-c]吼啶與製備55 所得的45 mg(0.14毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺 基]-4-[2(S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]丁酸外，依序如製備 45與實例3中同法得到29 mg的標題化合物，產率為43%。 NMR: lU-^UR(CO3OO) δ 8.12(2H, d, J=8Hz), 7.79(2H, d, J=8Hz), 4.85(1H, s), 4.79(1H, s), 4.20(2H, m), 4.02(1H, t, J-6Hz), 3.98(1H, m), 3.90(1H, M), 3.88(1H, m), 3.72(1H, m), • 3.60(1H, m), 3.38(2H, m), 3.09(1H, m), 2.99(1H, m), 2.96(1H, m), 2.77(1H, m), 1.26(3H, d, J=6Hz) 質譜(m/e) 483 (M+l) 實例43 : 14(2S)-2-胺基-4_酮基-4-{2-「4-(三氟甲某）茉 某1-6,7-二氫 Π,31噻唑 f4,5,c-吡啶「5(4H)-基} 丁基1-5,5-二氟 口辰口定-2酮的合成
131 1357902 除了使用製備84所得45 mg((U4毫莫耳）的2-[4-(三氟 曱基）笨基]-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑[4,5-(：]»比啶與製備57所 得47 mg(0.14毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(5,5-二氟-2-酮基哌啶-l-基）丁酸外，依序如製備45與實例3中 同法得到45 mg的標題化合物，產率為64%。 NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 8.12(2H, d, J=8Hz), 7.79(2H, d, J=8Hz), 4.85(1H, s), 4.79(1H, s), 4.02(1H, t, J=6Hz), 3.90(2H, m), 3.81(3H, m), 3.50(1H, m), 3.09(1H, m), 3.00(1H, m), 2.91(1H, m), 2.62(2H, m), 2.37(2H, m) ^ 質譜(m/e) 503 (M+l) 製備89 : 2-(4-氤茉某）-4,5.6.7-四氤「1,31噻唑K5，cl吡啶氫 氯酸鹽的合成 除了使用製備83所得0.20 g(0.92毫莫耳）的3-胺基-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯與0.11 mL(0.92毫莫耳）的4-氟 苯曱醯氯外，如製備84中同法得到70 mg的標題化合物， 產率為32%。 φ NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 7.90(2H, m), 7.20(2H, m), 4.98(2H, s), 3.13(2H, t, J=6Hz), 2.89 (2H, m) 質譜(m/e) 235 (M+l) f 例 44:(5RVM(2SV2-胺某-4-「2-(4-氟茉某V6,7-二氤「1.31 噻唑f4,5，c-吡啶基1-4-酮基丁基丨-5-曱基哌啶-2酮的 合成
132 1357902 除了使用製備86所得的10 mg(0.037毫莫耳）的2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑[4,5,(：]。比啶與製備51所得的 12.0 mg(0.037毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺 基]-4-[(5R)-甲基-2-酮基哌啶-1-基]-丁酸外，依序如製備45 與實例3中同法得到5.8 mg的標題化合物，產率為36%。 NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 7.92(2H, m), 7.20(2H, m), 4.78(1H, s), 4.71(1H, s), 3.98(1H, m), 3.89(2H, m), 3.71(1H, m), 3.51(1H, m), 3.36(1H, m), 3.13(2H, m), 2.98(2H, m), 2.80(1H, m), 2.38(2H, m), 1.98(1H, m), 1.82(1H, m), 1.50(9H, s), 1.00(3H, m) 質譜(m/e) 431 (M+l) 實例 45 : (6S)-4-((2SV2-胺某-4-酮某-4-f2-(4-氤茉某）6,7-二氤「1,31噻唑「4,5,c-吡啶『5(4H)-基1 丁某卜6-甲基嗎啉-3酮 的合成
除了使用製備86所得的10 mg(0.037毫莫耳）的2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑[4,5,c]吼啶與製備55所得的 12.0 mg(0.037毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺 基]-4-[2(S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]丁酸外，依序如製備 45與實例3中同法得到5.0 mg的標題化合物，產率為31%。 NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 7.91(2H, m), 7.18(2H, m), 4.78(1H, s), 4.71(1H, s), 4.15(2H, m), 4.02(1H, t, J=6Hz), 133 1357902 3.91(2H, m), 3.81(2H, M), 3.70(1H, m), 3.65(2H, m), 3.55(1H, m), 3.00(2H, m), 2.93(1H, m), 2.80(1H, m), 1.22(3H, m) 質譜(m/e) 433 (M+l) 實例 46: M(2SV2-胺基-4-f2-(4-氟茉基）-6,7-二 i.H,31 噻唑 「4,5,c-吡啶l~5(4H)-基1-4-酮某丁基丨-5,5-二氟哌啶-2酮的合
A
除了使用製備86所得10 mg(0.037毫莫耳）的2-(4-氟 苯基)-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑[4,5，c]吡啶與製備57所得14.0 mg(0.037毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰)胺基]-4-(5,5-二氟 -2-酮基哌啶-1-基）丁酸外，依序如製備45與實例3中同法 得到8.0 mg的標題化合物，產率為48%。 NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 7.91(2H, dm), 7.20(2H, m), 4.79(1H, s), 4.71(1H, s), 3.95(1H, m), 3.90(3H, m), 3.82(2H, m), 3.45(1H, m), 3.00(2H, m), 2.92(1H, m), 2.80(1H, m), 2.59(2H, m), 2.34(2H, m) 質譜(m/e) 453 (M+l) M備 87:2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-4,5,6,7-四氫Π,31 噻唑「4,5,cl °比啶的合成 除了使用製備83所得的0.22 g(1.0毫莫耳）的3-胺基-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯與0.15 mg(1.0毫莫耳）的四氫 -2H-哌喃-4-醯氯外，如製備45中同法得到45 mg的標題化 134 1357902 合物，產率為17%。 質譜(m/e) 225 (M+1) 實例 47:(5RVl-U2S)-2-胺某-4-酮基-4·「2-(四 哌喃-4- 基）-6,7-二氤[1,31噻唑C4,5,c-吡啶「5(4H)-基1 丁基丨-5-甲某哌 啶-2酮的合成
φ 除了使用製備87所得的8.0mg(0.031毫莫耳）的2-(四 氫-2H-旅喃-4-基)-4,5,6,7-四氫[1，3]嗟嗤[4,5,〇]°比咬與製備 51所得的9.6 mg(0.031毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰)胺 基]-4-[(5R)-甲基-2-酮基哌啶-1-基]-丁酸外，依序如製備45 與實例42中同法得到3.2 mg的標題化合物，產率為25%。 NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 4.73(1H, s), 4.65(1H, s), 4.03(2H, m), 3.96(1H, t, J=6Hz), 3.83(2H, m), 3.76(1H, m), 3.69(1H, m), 3.60(3H, m), 3.52(1H, m), 3.35(1H, m), 3.25(1H, m), • 3.11(1H, m), 2.97(1H, m), 2.88(2H, m), 2.75(1H, m), 2.43(2H, m), 1.99(2H, m), 1.85(2H, m), 1.55(1H, m), 1.05(3H, d, J=7Hz) 質譜(m/e) 421 (M+1) 實例48: (6SV4-K2RV2-胺某-4-酮某-442-(四 i.-2H-哌喃-4-基）-6,7-二氤「1,31噻唑「4,5，c-吡啶f5(4HV基1 丁某丨-6-甲某嗎 嘛-3酮的合成 135 1357902
除了使用製備87所得的8.0mg(0.031毫莫耳）的2-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-4,5,6,7_四氫[1，3]噻唑[4,5,c]吡啶與製備 55所得的10 mg(0.031毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺 基]-4-[2(S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]丁酸外，依序如製備 45與實例42中同法得到2.5 mg的標題化合物，產率為 19%。 NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 4.88(1H, s), 4.66(1H, s), 4.21(2H, m), 4.05(2H, m), 3.95(2H, m), 3.83(1H, m), 3.75(1H, m), 3.58(4H, m), 3.36(2H, m), 3.25(1H, m), 2.97(1H, m), 2.86(2H, m), 2.68(1H, m), 2.00(2H, m), 1.85(2H, m), 1.26(3H, d, J=7Hz) 質譜(m/e) 423 (M+l) 實例49 : M(2SV2-胺某-4-酮基-4_「2-(四氤-2H-哌喃-4-基）-6,7-二氤「1，31噻唑[4.5,〇吡啶「5(4出-基1丁某卜5,5-二氟 11底α定-2酮的合成
除了使用製備87所得的8.0mg(0.031毫莫耳）的2-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑[4,5,〇]吼啶與製備 57所得的10 mg(0.031毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺 基]-4-(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）丁酸外，依序使用製備45 136 1357902 與實例3中同法得到3.6 mg的標題化合物，產率為26%。 NMR: ^-NMRCCDsOD) δ 4.88(1H, s), 4.73(1H, s), 4.〇3(2H, m), 3.95(1H, t, J=6Hz), 3.83(2H, m), 3.77(3H, m), 3.58(2H, m), 3.48(1H, m), 3.25(1H, m), 2.97(1H, m), 2.88(2H, m), 2.70(1H, m), 2.61(2H, m), 2.37(2H, m), 2.01(2H, m), 1.85(2H, m) 質譜(m/e) 443 (M+l) 製備88: 2-(三氟甲基)4,5,6,7-四氫|~1,31°塞°坐『4,5.ciP1;卜咬的合
A 除了使用製備83所得的0.30 g(1.4毫莫耳）的3_胺基_4_ 羧基派°定-1-叛酸第三丁酯與0.19 mL(1.4毫莫耳）的三氣乙 酐外，如製備84中同法得到20 mg的標題化合物，產率為 9.3%。 NMR: ^-NMRCCDCla) δ 4.52(2H, brs), 3.64(2H, brs), 3.41(2H, brs) •質譜(m/e) 209 (M+l) 實例 50 . (6S)-4-{(28)-2-胺基-4-酉同基-4-|~2·ί 二攀，甲甚 二氫[1,31噻唑f4,5,c-吡啶f5(4H)-基~1 丁基卜6-甲—基嗎啉_3酮 的合成
除了使用製備88所得的5.0mg(0.032毫莫耳）的2_(三 氟甲基)-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑[4,5，c]吡啶與製備55所得的 137 1357902 11 mg(0.032毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺 基]_4-[2(S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]丁酸外，依序如製備 45與實例3中同法得到2.0 mg的標題化合物，產率為15%。 NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 4.80(1H, s), 4.75(1H, s), 4.11(3H, m), 3.95(2H, m), 3.85(2H, m), 3.80(1H, m), 3.67(1H, m), 3.56(2H, m), 3.08(1H, m), 2.99(1H, m), 2.89(1H, m), 2.72(1H, m) 質譜(m/e) 407 (M+l) 實例51 : M(2SV2-胺基-4-酮基-4-f2-(三氟甲基）-6,7-二氫 Π.31噻唑「4.5.c-吡啶[5(4HV基1 丁基丨-5,5-二氟哌啶-2酮的 合成
除了使用製備88所得5.0mg(0.032毫莫耳）的2-(三氟 甲基)-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑[4,5，cp比啶與製備57所得11 mg(0.032毫莫耳）的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(5,5-二氟 -2-酮基哌啶-1-基）丁酸外，依序如製備45與實例3中同法 得到3.0 mg的標題化合物，產率為22%。 NMR: 1H-NMR(CD3OD) δ 4.82(1H, s), 4.75(1H, s), 3.96(1H, t, J=6Hz), 3.85(2H, m), 3.80(1H, m), 3.72(2H, m), 3,45(1H, m), 3.08(1H, m), 2.99(1H, m), 2.85(1H, m), 2.72(1H, m), 2.57(2H, m), 2.33(2H, m) 質譜(m/e) 427 (M+l) 138 1357902 复复基乙基）-4-(三氟甲基V5.6.7J-四氤吡啶 嘴咬氫氪酿鹽的合成 基丙烷甲脒的合七 Π.7 mL的三甲基鋁(23.4毫莫耳，曱苯中2.0M)在室 溫逐滴加入含有1.26 g氣化銨的20 mL (23.4毫莫耳）曱 苯。攪拌1.5小時後，加入2 g(23 4毫莫耳）的3_曱氧基丙 腈繼續加熱至85。(：維持9小時。反應完成後，冷卻溶液， ===有2⑻g石夕膠的氣仿再過渡。再以 的甲醇洗過、蒸餾，得到2.35 g(23喜社 產率為98%。 莫耳）的標題化合物， (3H， NMR： ^-NMR (CD3OD) δ 3.70 (2H t τ s), 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz) ^ 7.0 Hz), 3.39
製備47中得到的500 mg(l .69蒼望 氟乙醯基)終丨·紐第三丁 s|與前述所^基的Η三 ill 2-(2-甲氫篡Λ其 空-7(6HV羧酸第三丁酯的厶# 熱至贊，繼續約h5小時。^⑽▲的心定並 下蒸除啦咬，剩餘物以管柱層析（1 =至至溫後’在減壓 化，得到220 mg的標題化合物，產率二$乙酸乙酿）純 NMR (CDC13) δ 4.69 (2H，s)，3.9〇 (2H 36%。 (2H，t，J = 5.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3 23 > Μ HZ)，3.70 (2H,brs)51.47(9H,s) . 3 Hz)，2.97 質譜(m/e) 362 (M+l) 139 1357902 基乙基四^^定门,4 氫氣酸鹱的厶# 使用丽述步驟(2)所得的220 mg(〇.6〇9毫莫耳）的2 (2_ 甲氧基乙基)·4·(三敗曱基)_5,8_二氫σ比咬[3,4_d]哺唆_7(㈣_ 羰酸第三丁酉旨’如製備58(3)中同法制12〇邮的標題化 合物，產率為75 %。 lH NMR (CD3OD) δ 4.51 (2Η, s), 3.93 (2H, t, J = 6.〇 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.2-3.4 (7H, m)
質譜(m/e) 262 (M+l) (1)環丙某乙烷甲脒的厶杰 使用2.0 g(25毫莫耳）的環丙基氰甲烷，如製備沾⑴ 中同法得到1.61 g的標題化合物，產率為66〇/〇。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 2 ου ^ τ ” ^^.39(2Η, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (lH,
m), 0.66 (2Η, m), 0.35 (2H, m) ⑵2-(環丙基曱基）-4-(三 -7(6H)-羧酸第三丁酯的 使用500 mg(1.69毫莫耳 淀-1-羧酸第三丁醋(製備47的產物)與前述步： 166mg(1.69毫莫耳）的環丙美7 ^ ^ ^ 土乙烷甲脒，如製備89(2)中f 法得到155邮的標題化合物，產率為26%。 4 NMR (CDC13) δ 4.70 (2H，s)
(2H, brs),2.84(2H, d, J = 7 5H ^ 1 6.0Hz)，2.S Λ5 Hz), 1.49 (9H, s),i.25(lH,n 140 1357902 0.51 (2H, m), 0.29 (2H, m) 質譜(m/e) 358 (M+l) (3)2-(環丙基曱基）-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氤吡啶「3,4-dl嘧 p定氫氯酸鹽的合成 使用前述步驟(2)所得的155 mg(0.43毫莫耳）的2-(環 丙基甲基)-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吨啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧 酸第三丁酯，如製備58(3)中同法得到85 mg的標題化合 物，產率為76%。 NMR (CD3OD) δ 4.33 (2Η, s), 3.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.0 (1H, m), 0.30 (2H, m), 0.1 (2H, m) 質譜(m/e) 258 (M+l) 製備91 :2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基）-5,6,7.8-四氤吡啶「3,4-dl 嘴p定氫氣酸鹽的合成 Π)吡啶-4-曱脒的合成 • 使用2.0 g(l9.2毫莫耳）的異菸鹼曱腈，如製備89(1) 中同法得到1.06 g的標題化合物，產率為45%。 (2) 2-吡啶-4-基-4-(三氟甲某）-5,8-二氫吡啶f3,4-dl嘧啶 -7(6H)-羧酸第三丁酯的合成 使用500 mg(l.69毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯基）哌 啶-1-羧酸第三丁酯（製備47的產物）與前述步驟（1)所得的 210 mg(l.69毫莫耳）的吡啶-4-甲脒，如製備89(2)中同法得 到240 mg的標題化合物，產率為37%。 lU NMR (CDCI3) δ 8.78 (2Η, d, J = 5.5 Hz), 8.30 (2H, d, J = 141 1357902 5.5 Hz), 4.81 (2H, s), 3.76 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.07 (2H, br s), 1.51 (9H, s) 質譜(m/e) 381 (M+l) (3) 2-°比°定-4-基-4-(三氟曱基）-5·6·7,8-四 定「3 4_dl痛。定 氫氣酸鹽的合成 使用前述步驟(2)所得的240 mg(0.63毫莫耳）的2-。比咬 -4-基-4-(三氟曱基)-5,8-二氫比咬[3,4-d]嘴唆-7(6H)-叛酸第 三丁酯，如製備58(3)中同法得到160 mg的標題化合物， 產率為90%。 H NMR (CD3OD) δ 9.07 (2Η, d, J = 6.0 Hz), 9,02 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 3.70 (2H, br t, J=6.0 Hz), 3.43 (2H, br s) 質譜(m/e) 281(M+1)
[3,4-dl喷咬氫氣酸鹽的合成 (1)2-(4-氟笨基）乙烷甲賊66合$ 使用2.0 g(14.8亳莫耳）的⑷氣苯基）氮甲烧，如製備 89(1)中同法得到2.0 g的標題化合物，產率為。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 7.50 (2Η, m), 7.15 (2H, m), 3 90 (2H, s) ⑵ 2 (4 狀 氫吡啶 二7(6H)-羧酸第三丁酷 使用500 mg(1.69 ^莫耳）的3_酉同基_4_(三氣乙酿基 >辰 咬顿酸第三丁峨備47的產物）與前述步驟⑴所得的 142 1357902 258 mg(1.69毫莫耳）的2_(4-氟苯基）乙燒甲縣，如製備 中同法得到250 mg的標題化合物，產率為36〇/。。 C ) ]H NMR (CDC13) δ 7.37 (2Η, m), 6.95 (2Η t τ 〇 v J = 8.0 Hz), 4.67 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.96 (2H, br s), 1.49 (9H, s) ’ 質譜(m/e) 412 (M+l) £^12-(4-氟苯甲基）-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四新|咐.啤「3.4-引碗 φ 笼氫氯酸鹽的合成 使用前述步驟(2)所得的250 mg(0.61毫莫耳）的2-(4-氟苯甲基)-4-(三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧 酸第三丁酯’如製備58(3)中同法得到77 mg的標題化合 物，產率為41%。 NMR (CD3OD) δ 7.35 (2Η, m), 6.99 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.45 (2H, s)5 4.27 (2H, s), 3.57 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.23 (2H, t, J=6.5 Hz) •質譜(m/e) 312 (M+l) 2-(3-噻吩基三顧.甲某）-5·6-7,8•四氤吼啶「3.4-dl 濟啶氫氣酸鹽的合成 £1)噻吩-3-甲胨的合忐 使用1.64g(15毫莫耳）的噻吩_3·曱腈，如製備89 (1) 中同法得到1.81 g的標題化合物，產率為95%。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 8.41 (1Η, m), 7.69 (1H, m), 7.59 (1H, m) QI_2-(3-售吩基甲某V5.8•二船.吡啶n.4-dl嘧嘧 143 1357902 -7(6H)-羧酸第三丁酯的合成 使用500 mg(1.69毫莫耳）的3,基三氣乙酿基)旅 咬小叛酸第三丁醋(製備47的產物)與前述步驟⑴所得的 214 mg(1.69毫莫耳）的嗟吩-3-曱脒’如製備89⑺中同法得 到228 mg的標題化合物，產率為350/。。
4 NMR (CDC13) δ 8.34 (1H，m)，7.90 (1H，m)，7 % (1H，⑹， 4.74 (2H，s)，3.74 (2H，t，J=6.0 Hz)，3.00 (2H，br s)，151 ’(9H s)
質譜(m/e) 386 (M+l) (3) .1(3-嚷吩基)-4-(三氟甲基)-5 A7，,呀農^定 氫氣酸鹽的合成 使用前述步驟(2)所得的228 mg(0.59毫莫耳）的2_(3_ 0塞吩基)-4-(三氟曱基)-5,8-二氫D比咬[3,4-d]^〇^7(6H)_敌酸 第三丁酯’如製備58(3)中同法得到168 mg的標題化合物， 產率為61%。
!H NMR (CD3OD) δ 8.42 (1Η, m), 7.86 (1H, m), 7.53 (1H m) 4.53 (2H，s)，3.62 (2H，t，J = 6.5 Hz), 3.30 (2H，m) 質譜(m/e) 286 (M+l) 嘧啶氫氣酸鹽的合成 (1)噻吩-2-甲脒的合忐 使用1.64 g(15毫莫耳）的嗟吩_2_甲腈，如製備 中同法得到1.8 g的標題化合物，產率為。 >TMR. H-NMR (CD3OD) δ 7.94 (1H，m)，7.89 5 h y m), 7.24 144 1357902 (1H, m) (2)2-(2-噻吩某）-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吡啶「3,4-(1~1嘧啶 -7(6HV羧酸第三丁酯的合成 使用500 mg(l.69毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯基）哌 啶-1-羧酸第三丁酯（製備47的產物）與前述步驟（1)所得的 146 mg(l.69毫莫耳）的噻吩-2-甲脒，如製備89(2)中同法得 到144 mg的標題化合物，產率為25%。 !H NMR (CDC13) δ 8.04 (1Η, d, J - 4.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 籲 5.0 Hz), 7.14 (1H, m), 4.72 (2H, s), 3.72 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.99 (2H, br s), 1.54 (9H, s) 質譜(m/e) 386 (M+l) Π) 2-〔2-噻吩某）-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氤吡啶「3,4-dl嘧啶 氫氮酸鹽的合成 使用前述步驟(2)所得的144 mg(0.42毫莫耳）的2-(2-噻吩基)-4-(三氟曱基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸 • 第三丁酯，如製備58(3)中同法得到72 mg的標題化合物， 產率為61%。 !H NMR (CD3OD) δ 8.09 (1Η, m), 7.72 (1H, m), 7.23 (1H, m), 4.55 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.30 (2H, m) 質譜(m/e) 286 (M+l) 製備95 : 2-(2-咹喃基）-4·(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶「3,4-dl 定氫氣酸鹽的合成 Π)呋喃-2-甲脒的合成 使用2.77 g(30毫莫耳）的2-呋喃腈，如製備89(1)中同 145 1357902 法得到2.1 g的標題化合物，產率為64%。 NMR: JH-NMR (CD3OD) δ 7.94 (1Η, s), 7.58 (1H d J = ^ Hz), 6.78(lH,m) ^ 氟甲棊)-5, -7(6H)-羧l第三丁酯的合成 使用3 g(l〇.2毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯基）哌啶4 羧酸第三丁醋（製備〇的產物）與前述步驟（1)所得的l u g(10.2毫莫耳）的呋喃_2-甲脒，如製備89(2)中同法得到 g的標題化合物，產率為68%。 H NMR (CDC13) δ 7.65 (1H，s)，7.39 (1H，d，J = 3.0 Hz) 6.58 (1H，m)，4.78 (2H，s)，3.73 (2H，t，J=5.5 Hz)，3.0 (2H，br s), 1.49 (9H, s) ’ 質譜(m/e) 370 (M+l) ⑶』.:(2 令南棊 氫氯酸鹽的合成 使用月(j述步驟(2)所得的2.55 g(6.9毫莫耳）的2:(2-咬喃 基)-4-(二說甲基)-5,8-二氫n比啶[3,4_d]嘧啶_7(6H)羧酸第三 丁酯，如製備58(3)中同法得到142g的標題化合物，產率 為 67%。 H NMR (CD3OD) δ 7.58 (1Η, s), 7.43 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.67 (1H, m), 4.51 (2H, s), 3.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.5 Hz) ’ 質譜(m/e) 270 (M+l) 复備96 :2-(3-咬査基)_5,6,7 8·四氣吡喵「n引 146 1357902 嘴咬氫氣酸鹽的合成 (1)呋喃-3-甲脒的合成 使用1.4 g(15毫莫耳）的3-呋喃腈，如製備89(1)中同 法得到1.56 g的標題化合物，產率為94%。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 8.4 (1Η, s), 7.76 (1H, m), 6.96 (lH，m) m 2-(3-呋喃基）-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吡啶『3,4-dl嘧啶 -7(6H)-羧酸第三丁酯的合成 * 使用500 mg(l.69毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯基）哌 啶-1-羧酸第三丁酯（製備47的產物）與前述步驟（1)所得的 186 mg(l.69毫莫耳）的呋喃-3-曱脒，如製備89(2)中同法得 到170 mg的標題化合物，產率為27%。 ]H NMR (CDCI3) δ 8.26 (1Η, s), 7.49 (1H, s), 7.06 (1H, s), 4.70 (2H, s), 3.72 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.0 (2H, br s), 1.54 (9H, s) φ 質譜(m/e) 370 (M+l) (3) 2-(3-呋喃基）-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氤吡啶|~3,4-dl嘧啶 氫氯酸鹽的合成 使用前述步驟(2)所得的170 mg(0.46毫莫耳）的2-(3-呋喃基)-4-(三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸 第三丁酯，如製備58(3)中同法得到86 mg的標題化合物， 產率為69°/〇。 ]H NMR (CD3OD) δ 8.39 (1Η, s), 7.67 (1H, m), 7.09 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz) 147 1357902 質譜(m/e) 270 (M+l) 製備97: 2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氤吡啶「3,4-dl 嘧啶氫氣酸鹽的合成 Π) 2-吡啶-3-某-4-(三氟曱基V5,8-二氫吡啶「3,4-dl嘧啶 -7(6H)-羧酸第三丁酯的合成 使用前述步驟（1)所得的700 mg(2.37毫莫耳）的3-酮基 -4-(三氟乙醯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（製備47的產物）與前 述步驟（1)所得的370 mg(2.37毫莫耳）的吡啶-3-曱脒，如製 備89(2)中同法得到640 mg的標題化合物，產率為71%。 !H NMR (CDC13) δ 9.65 (1Η, s), 8.73 (2H, m), 7.43 (1H, m), 4.80 (2H, s), 3.76 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.05(2H, br s), 1.51 (9H, s) 質譜(m/e) 381 (M+l) (2)2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶「3,4-dl嘧啶 氫氣酸鹽的合成 使用前述步驟(2)所得的640 mg(l.68毫莫耳）的2-吡啶 -3-基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸第 三丁酯，如製備58(3)中同法得到500 mg的標題化合物， 產率為94%。 lU NMR (CD3OD) δ 9.72 (1Η, s), 9.49 (1H, m), 9.00 (1H, br s), 8.23 (1H, m), 4.67 (2H, s), 3.66 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.39 (2H, br s) 質譜(m/e) 281 (M+l) 製備98 : 2-ΠΗ-吡咯_2_基V4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶 148 1357902 「3,4-dl禮咬氫氣酸鹽的合成 Π) 1H-吡咯-2-甲脎的合成 使用1.38 g(15毫莫耳）的1H-吡咯-2-曱腈，如製備89-(1) 中同法得到1.09 g的標題化合物，產率為67%。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 7.12(2H, m), 6.31 (1H, t, J - 3.3 Hz) (2) 2-(111-吡咯-2-基）-4-(三氟甲基）-5,8-二氤吡啶『3,4-(11嘧 啶-7(6H)-羧酸第三丁酯的合成 使用800 mg(2.7毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯基）哌啶 -1-羧酸第三丁酯（製備47的產物）與前述步驟（1)所得的300 mg (2.7毫莫耳）的1H-吡咯-2-曱胨，如製備89(2)中同法得 到185 mg的標題化合物，產率為19%。 4 NMR (CDC13) δ 7.14 (1H，m), 6.98 (1H，m)，6.34 (1H，m)， 7.18 (1H, m), 4.67 (2H, s), 3.71 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.95 (2H, br s), 1.49 (9H, s) φ 質譜(m/e) 369 (M+l) (3) 2-(111-吡咯-2-基）-4彳三氤甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶『3,4-(11 鳴咬氫氣酸鹽的合成 使用前述(2)所得的185 mg(0.50毫莫耳）的2-(1Η-吡咯 -2-基）-4-(三氟曱基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸 第三丁酯，如製備58-(3)中同法得到48 mg的標題化合物， 產率為36% 〇 !H NMR (CD3OD) δ 11.25 (1Η, m), 7.08 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.26 (1H, m), 4.45 (2H, s), 3.59 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.20 149 1357902 (2H, t, J = 5.5 Hz) 質譜(m/e) 269 (M+l) 99 :「(lS)-3-[2-(2-曱氣某乙基)-4-三氤甲某 基1甲基}-3-酮基丙基1胺基甲酸篱三丁酯的奋成 除了使用製備51所得的44.0 mg(0.139毫莫耳）的 (3S)-3-第三丁氧羰胺基_4_[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1 -基] 丁酸與製備89所得的37.5 mg(0.126毫莫耳）的2-(2-曱氧基 乙基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫η比啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽 外，如製備45中同法得到61 mg的標題化合物，產率為 79%。 H NMR (CDC13) δ 5.89-5.87 (1Η, m), 4.90-4.79 (1H, m), 4.78- 4.67 (1H} m), 4.20-4.15 (1H, m), 3.92-3.82 (2H, m), 3.78- 3.75 (1H, m), 3.64-3.47 (4H, m), 3.39-3.36 (4H, m), 3.26-3.23 (2H, m), 3.11-2.99 (3H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 2.55-2.27 (3H, m), 1.97-1.93 (1H, m), 1.84-1.81 (1H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1.00 (3H, d, J=5.6Hz) 質譜(m/e) 558 (M+l) 豈例,.52 : (5R)-1-{(2SV論基_4_「2_dy 氩暮 Λ 三患
150 1357902 使用製備99所得的61 mg(〇1〇9亳莫耳）的 [(lS)-3-[2-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱基]_5,8_二氫。比啶[3,4 d] 痛咬-7(6H)-基]-1-{[(5R)·5-甲基|酮基哌。定小基]甲基卜^ 嗣基丙基]胺基曱酸第三丁醋’如實例22中同法得到51.9 mg的標題化合物，產率為96%。 ^ NMR (CD3OD) δ 4.92-4.80 (2H, m), 3.94-3.83 (4H, m), 3.67 (1H，brs)，3.54-3.53 (2H，m)，3.42_3.34 (4H，’吨 φ 3.24-3.21 (2H, m), 3.12-3.01 (3H, m), 2.82-2.77 (1H, m) 2.70 -2.60 (1H，m)，2.47-2.32 (2H，m)，2.05-2.00 (ih，m)’， 1.88-1.85 (1H, m), 1.59-1.48 (1H, m), 1.04 (3H, d, J=6AHz) 質譜(m/e) 458 (M+l) 盤—備~~=~~二氟-2-酮基 n底咬-i-其）甲 基_Ι-3-「2_(2-曱氧基乙基)·4-(三氟甲某)-5,8_二氤〇比！^ p 遗°定-7(611)-基1-3-酮基丙基}胺基甲醢第三丁酯的公杰, 使用製備57所得的47.0 mg(0.139毫莫耳）的 • (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(5,5-二氟-2·酮基哌啶-1-基） 丁酸與製備89所得的37.5 mg(0.126毫莫耳）的2-(2-甲氧基 乙基）-4-(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫吼啶[3,4_d]嘧啶氫氯酸 鹽’如製備45中同法得到47 mg的標題化合物，產率為 58%。 JH NMR (CDC13) δ 5.79-5.78 (1Η, m), 4.90-4.79 (1H, m), 4.76-4.65 (1H, m), 4.25-4.20 (1H, m), 3.92-3.86 (3H, m), 3.80-3.68 (3H, m), 3.63-3.53 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.26-3.23 (2H, m), 3.01-2.99 (2H, m), 2.85-2.78 (1H, m), 2.61-2.50 (3H, 151 1357902 m), 2.32-2.20 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m) 質譜(m/e) 580 (M+l) 實jfeL 53 .: }-,{(2.S)-2-胺基-4:[g-(2-甲羞某 l 其）_4·(三氟甲 基）-5,8-二氫 p比咬 f3,4-dl 哺唆-7(6HV甚 1-4-酮某丁某}_5,5_ 二氟派咬-2酮的合成
使用製備100所得的47 mg(〇.〇81毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二氟-2-酮基派咬-1-基）甲基]_3-[2-(2-曱氧基 乙基）-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]喷啶-7(6H)-基]-3-酉同基丙基}胺基甲酸第三丁醋’如實例22中同法得到25.4 mg的標題化合物，產率為61%。 !H NMR (CD3OD) δ 4.86-4.80 (2H} m), 3.94-3.90 (3H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 3.57-3.45 (3H, m), 3.34-3.32 (3H, m), 3.24-3.21 (2H, m), 3.11-3.01 (2H, m), 2.73-2.51 (4H, m), 2.41-2.30 (2H, m) 質譜(m/e) 480 (M+l) 复備l〇_l : {(lS)-3-「2-(環丙基甲基)·4·(三氣甲基 A啶f3,4-dl嘧交^7(6H)-基l-Wr(5RV5-甲基-2-酮某哌 羞J·甲基}-3·酮基丙基丨胺基甲酸第三丁酯的合炎 使用製備51所得的50.0 mg(0.159毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧幾）胺基]_4_[(5R)-5 -甲基-2-酮基娘。定 152 1357902 基]丁酸與製備9G所得的43 Q mg(() 145毫莫耳)的2韻丙 土曱土）4( 一氟甲基）_5,6,7,8_四氫〇比咬[3,4，d]喷咬氫氣酸 鹽’如製備45中同法得到66 mg的標題化合物，產 75%。 ”、、 'H NMR (CDC13) δ 5.88 (1Η, brs), 4.90-4.80 (1H, m)5 4.78- 4.66 (1H, m), 4.20-4.18 (1H, m), 3.93-3.85 (1H, m)^ 3.79- 3.76 (1H，m)，3.65-3.47 (2H，m)，3.43-3.33 (1H，m)| 3.11-2.99 (3H, m), 2.86-2.81 (3H, m), 2.56-2.27 (3H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.84-1.81 (1H, m), 1.42-1.41 (9H} m), 1.30-1.17 (2H，m)，1.00 (3h，d，J=6.4Hz), 0.55-0.49 (2H，m) 0.34-0.28 (2H, m) ? ’ 質譜 554 (m/e) (M+l) 實例 54: (5尺)-1-{(28)-^：1^基-4_「2-(環丙某甲某、_4·(: φ 甲 基）-5,8-士_氣_咐啶『3,4二引嘧啶_7(6ΕΠ-某l_4_i同篡丁早卜< 甲 基哌啶-2酮的合成
使用製備101所得的66 mg(0.119毫莫耳）的 {(lS)-3-[2-(環丙基曱基)*4-(三氟甲基)-5,8-二氫。比咬[3,4-d] ♦咬-7(6H)-基]-l-{[(5R)-5 -曱基-2-酉同基ν»底咬_1_基]甲基卜3_ 酮基丙基}胺基曱酸第三丁酯，如實例22中同法得到47.9 mg的標題化合物，產率為82%。 !H NMR (CD3〇D) δ 4.68-4.56 (2Η, m), 3.70-3.58 (2H, m), 153 1357902 3.40- 3.37 (1H，m)，3.31-3.21 (2H，m)，3.17-3.12 (1H，m)， 2.87-2.77 (3H，m)，2.62-2.60 (2H，m)，2.53-2.48 (1H，m)， 2.41- 2.35 (1H，m)，2.20-2.11 (2H，m)，1.79-1.76 (1H，m)， 1.63-1.59 (1H，m)，1.34-1.23 (1H，m)，1.06-0.97 (1H，m)， 0.80 (3H，d，J=6.4Hz)，0.31-0.23 (2H，m)，0.11-0.04 (2H，m)， 質譜(m/e) 454 (M+l) 皇A 102 : 丙基甲基）-4-(三氟甲某 ϋΙΜβΙ嘧啶-7(6HV基 二氟-2-酮某哌晗 _ι _ ϋ _ϊ_Αΐ-3-酮基丙基丨胺某甲酸第三丁酯的合成 · 使用製備57所得的53.5 mg(0.159毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基;)-4-(5,5-二氟-2-酮基哌啶_；[_基） 丁酸與製備90所得的43.0 mg(0.145毫莫耳）的2-(環丙基 曱基）-4-(三氟曱基）_5,6,7,8_四氫啦啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸 鹽，如製備45中同法得到66 mg的標題化合物，產率為 75%。 JH NMR (CDC13) δ 5.77 (1Η, brs), 4.87-4.80 (1H, m), · 4.73-4.62 (1H，m), 4.19 (1H，brs)，3.89-3.86 (1H，m)， 3.78-3.68 (3H，m)，3.61-3.55 (2H，m)，3.05-2.92 (2H，m)， 2.84-2.79 (3H，m)，2.59-2.47 (3H，m)，2.29-2.15 (2H，m)， 1.40-1.39 (9H, m)5 1.24-1.23 (1H, m), 0.53-0.49 (2H, m), 0.28-0.27 (2H, m) 質譜(m/e) 576 (M+l) 复例55 : l-{(2S)-2-胺基-4-「2-(環丙某甲其、三氧甲 基1-5,8-二氡吼啶「3 4_dl嘧啶_7Γ6Ην某％4_醎旱丁暮)· 154 1357902
使用製備102所得的61 mg(0.106毫莫耳）的 {(lS)_3_[2-(環丙基曱基)_心(三氣曱基)_5,8_二氫π比唆[3 4_d] 嘧啶-7(6H)-基]-l-[(5,5_二氟-2-酮基哌啶-1-基）甲基]_3_酮 基丙基}胺基甲酸第三丁酯，如實例22中同法得到35 9 mg 的標題化合物，產率為66%。 'H NMR (CD3OD) δ 4.67-4.55 (2Η, m), 3.62-3.54 (4H, m), 3.30-3.23 (3H, m), 2.87-2.77 (2H, m), 2.62-2.60 (2H, m), 2.48-2.27 (4H, m), 2.17-2.06 (2H, m), 1.03-0.98 (ΐΗ, m), 0.31-0.26 (2H, m), 0.07-0.04 (2H, m) 質譜(m/e) 476 (M+l) 肴 103: (nsV1-{[Y5RV5-甲 1-2-酮某哌啶-1-華i甲某 • 迴基-3-「2-°比啶-4-基-4彳三氟甲某）-5·8_二氫吡嘧jj,4_dl啼 直-7(6H)-基1丙基}胺基甲醅篦三丁酯的合成 使用製備51所得的44.0 mg(0.140毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5R)_5_甲基_2_酮基哌啶4· 基]丁酸與製備91所得的45.0 mg(0.127毫莫耳）的2-吡咬 -4-基-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸 鹽’如製備45中同法得到50 mg的標題化合物，產率為 62%。 !H NMR (CDC13) δ 8.80-8.79 (2Η, m), 8.31 (2H, m), 5.89 155 1357902 (1H, brs), 5.03-4.79 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 3.94 (1H, brs), 3.70 (1H, brs), 3.60-3.46 (2H, m), 3.39-3.36 (1H, m), 3.17-3.04 (3H, m), 2.87 (1H, brs), 2.56-2.51 (1H, m), 2.44-2.31 (2H, m), 1.96 (1H, brs), 1.82 (2H, brs), 1.43-1.41 (9H, m), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz) 質譜 577 (m/e) (M+l) 實倒 56 : 同某_4_「2_吡咹其 二— 氣羞）·5,8-二氣吼咬|W-虹嘴喷某1 丁某ϋ甲莘 旅咬-2酮的合
使用製備103所得的5〇邮(〇.〇87毫莫耳
的標題化合物，產率為81%。
質譜(m/e) 477 (Μ+1) 156 1357902
兔交-1-基）甲某 基^1^比啶I基二氤吡嘧 diffl)-基1丙基丨胺基曱酸第三丁酯的合杰| 使用製備57所得47.0 mgo.wo毫莫耳）的（3S) 3 [(第 一丁氧幾）胺基]-4-(5,5-二氟_2-酮基派咬_1_基）丁酸與製備 91所得45.0 mg(0.127毫莫耳）的2_吡啶_4_基_4_(^氟甲 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽，如製備45中同 φ 法得到65 mg的標題化合物，產率為π%。 H NMR (CDC13) δ 8.81 (2Η, brs), 8.32-8.31 (2H, m), 5 81
(1H, brs), 4.98-4.96 (1H, m), 4.85-4.83 (1H, m), 4.23 (1H brs), 3.95 (1H, brs), 3.81-3.73 (3H, m), 3.62-3.49 (2H, m) 3.16-3.10 (2H, m), 2.89-2.85 (1H, m), 2.62-2.55 (3H, m), 2.28 (2H, m), 1.42 (9H, s) 質譜(m/e) 599 (M+l) 1例__37 : 1-{(2SV2-胺基-4-酮基-4-『2-p比咬-4-某·4_(三荦甲 •基>5,8-二 ft·吡啶「3,4-dl嘧啶-7(6H)-基 1 丁某 15.5_二氣礆忒 酮的合成
使用製備104所得的65 mg(0.109毫莫耳）的 {(18)-1-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）甲基]-3-酮基-3-[2-吡 啶-4-基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫。比啶[3,4-d]嘧啶_7(6h)_基] 157 1357902 丙基}胺基曱酸第三丁酯，如實例22中同法得到34.4 mg 的標題化合物，產率為64%。 ]H NMR (CD3OD) δ 8.77-8.75 (2Η, m), 8.45-8.43 (2H, m), 5.06-4.86 (2H, m), 4.00-3.88 (2H, m), 3.85-3.78 (2H, m), 3.58-3.49 (3H, m), 3.21-3.11 (2H, m), 2.75-2.70 (1H, m), 2.64-2.54 (3H, m), 2.37-2.33 (2H, m) 質譜(m/e) 499 (M+l) 製備105:[(18)-3-「2-(4-氟茉甲某）-4-(三氤甲基）-5,8-二氤 吡啶「3,4-dl嘧啶-7(6H)-基l-MIY5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1-基1甲基丨-3-酮基丙基1胺基甲酸第三丁酯的合成 使用製備51所得38.0 mg(0.120毫莫耳）的（3S)-3-[(第 三丁氧羰）胺基]-4-[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1-基]丁酸與製 備92所得38.0mg(0.109毫莫耳）的2-(4-氟苯曱基)-4-(三氟 甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽，如製備45中 同法得到70 mg的標題化合物，產率為96%。 !H NMR (CDCI3) δ 7.34-7.32 (2Η, m), 7.00-6.96 (2H, m), 5.86-5.85 (1H, m), 4.85-4.80 (1H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.23-4.15 (2H, m), 3.86-3.83 (1H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 3.56-3.47 (2H, m), 3.36-3.33 (1H, m), 3.06-2.95 (3H, m), 2.85-2.77 (1H, m), 2.50-2.83 (4H, m), 1.92 (1H, brs), 1.79 (2H, brs), 1.40-1.38 (9H, m), 0.99 (3H, d, J=6.7Hz) 質譜(m/e) 608 (M+l) 實例58 : (5RVM〔2SV2-胺基-4-「2-(4-氟茉甲基V4-(三氤甲 基）-5,8-二氫吡啶『3.4-(11嘧啶-7(6^0-基1-4-酮基丁基}-5-甲 158 1357902 某呱啶-2酮的合成
使用製備105所得的77 mg(〇n5亳莫耳 [(lS)-3-|>(4-*L 苯甲基)-4-(三 |L 甲基)_5,8_二氫吨祁 嘴咬-7(6H)-基H-{[(5R)-5-曱基|酮基哌啶+基]甲基㈠— • 酮基丙基]胺基甲酸第三丁醋’如實例22中同法得到"497 mg的標題化合物，產率為85%。 4 NMR (CD3OD) δ 7.39-7.36 (2H，m)，7.04.7.00 (2H，叫 4.86-4.77 (2H, m), 4.28-4.27 (2H, m), 3.86-3.83 (2¾ m) 3.50-3.37 (4H, m), 3.09-2.99 (3H, m), 2.73-2.66 (1^ Γχ 2.61-2.53 (1H, m), 2.43-2.29 (2H, m), 2.02-1.98 (1^ 1.85-1.82 (1H, m)5 1.56-1.46 (1H, m), 1.03 (3H, d, ^6AUZ) 質譜(m/e) 508 (M+l) _ 复1〇6 : 二氟_2-酮某畈晗丄某、甲 三氟曱基）-5,8-二氤咐 酮基丙基丨胺某甲酸第三丁酯的厶$ 使用製備57所得的40.3 mg(0.120毫莫耳）的 (S) 3 [(第二丁氧幾）胺基]_4_(5,5_二氣-2 -銅基α辰π定_ 1 _基) 丁酸與製備92所得的38.0 mg(0.109毫莫耳）的2-(4-氟苯甲 基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]鳴啶氫氯酸鹽，如 製備45中同法得到66 mg的標題化合物，產率為87%。 159 1357902 巾 NMR (CDC13) δ 7.35-7.26 (2H，m)，7.00-6.97 (2H，m)， 5.77-5.75 (1H，m)，4.85-4.80 (1H，m)，4.70-4.61 (1H，m)， 4.24-4.18 (3H, m), 3.86-3.84 (1H, m), 3.76-3.67 (2H, m), 3.59-3.48 (3H, m)，3.07-2.97 (2H，m)，2.83-2.76 (1H，m)， 2.57-2.49 (3H, m), 2.28-2.19 (2H, m) 1.40 (9H, s) 質譜(m/e) 630 (M+l-Boc) 實例59 : M(2SV2-胺基-4_Γ2-(4-氟装甲某V4彳乏氣i 基）-5,8-二氫吼咬「3,4-dl 痛咬-7(6Η)·某 1-4-酮某丁基 二氟哌啶-2酮的合成
使用製備106所得的66.0 mg(〇.1〇5毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5·二氟-2-酮基哌啶小基）甲基]_3_[2_(4<_氟苯甲 基)-4-(三氟曱基）-5,8-二氫》比啶[3,4-d]嘧咬_7(6H)-基]-3-酮 基丙基}胺基甲酸第三丁酯’如實例22中同法得到44.4 mg 的標題化合物，產率為80%。 'H NMR (CD3OD) δ 7.39-7.36 (2Η, m), 7.04-7.00 (2H, m), 4.89-4.81 (2H, m), 4.28-4.27 (2H, m), 3.88-3.77 (4H, m), 3.53-3.47 (3H, m), 3.09-2.99 (2H, m), 2.66-2.61 (iH, m), 2.58-2.49 (3H, m), 2.40-2.29 (2H, m) 質譜(m/e) 530 (M+l) 麗遭 107: 甲臬-2-酮某甲某μ3_ 1357902 三氟甲基 V5,8-二 j.吡咹丨 望·:.7(6Η·1:基1丙基丄胺基甲醢第三丁酯的合成 使用製備51所得的43.0 mg(0.137毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧緣）胺基]_4_[(5R)_5_曱基_2__j基哌啶」_ 基]丁酸與製備95所得的40.0 mg(0.124毫莫耳）的2-(3-噻 吩基）-4-(三氟甲基）·5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸 鹽，如製備45中同法得到75.〇 mg的標題化合物，產率為 • 94%。 !H NMR (CDC13) δ 8.38-8.37 (1Η, m), 7.93-7.91 (1H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 5.90-5.88 (1H, m), 5.33 (1H, s), 4.92-4.74 (1H, m), 4.23-4.13 (1H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.84-3.81 (1H, m), 3.73-3.51 (2H, m)5 3.42-3.28 (1H, m), 3.13-3.04 (3H, m), 2.93-2.87 (1H, m), 2.59-2.54 (1H, m), 2.48-2.32 (2H, m), 2.00-1.84 (3H, m), 1.46-1.44 (9H, m) 1.04-1.03 (3H, m) 質譜(m/e) 582 (M+l) •實例 60: (5|〇-l-{(2S)_2_-胺某-4-酮某-4-『2-G-噻哈華 氟甲基）-5,8-二氫吡啶f3,4-dl嘧啶-7(6Η)-基1 丁某}_<u甲早 哌啶-2酮的合成
使用製備107所得的75.0 mg(0.129毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮基略啶·ι_基]曱基}_3•酮基 161 1357902 -3-[2-(3-°塞吩基）-4-(三氟甲基）-5,8-二翕 — 飞比α疋[3,4-d]。密唆 -7(6Η)-基]丙基}胺基曱酸第三丁酯，如竇 耳例22中同法得到 54.4 mg的標題化合物，產率為88%。 NMR (CD3OD) δ 8.41-8.40 (1Η, m), 7.9〇-7.88 (1H m) 7.54-7.52 (1H, m), 4.97-4.86 (2H, m), 3.96-3.86 (2H，m) 3.67-3.63 (1H, m), 3.57-3.45 (2H, m), 3.42-3.37 (1H, m) 3.13-3.03 (3H, m), 2.80-2.76 (1H, m), 2.68-2.59 (m, m) 2.46-2.32 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 1.84-1.82 (1H m)
1.58-1.51 (1H} m), 1.06-1.03 (3H, m) 質譜(m/e) 482 (M+l) i備 108 . 二氟-2-酮基甲篡] l3-f2-(3-噻吩基氟甲基 i2(6H)-基1丙基}胺基甲醢第三丁酯的厶^
使用製備57所得的43 mg(0.137毫莫耳）的（3§)_3·[(第 三丁氧羰）胺基]-4-(5,5-二氟-2-酮基哌啶·^基）丁酸與製備 93所得的40.0 mg(〇.l24毫莫耳）的2-(3-噻吩基)_4_(三氟甲 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽，如製備45中同 法得到66.0 mg的標題化合物，產率為8〇%。 4 NMR (CD3OD) δ 8.35-8.34 (1H，m), 7.89-7.87 (1H，m) 7.40-7.37 (1H, m), 5.79-5.77 (1H, m)5 4.88 (1H, s), 4.80-4.69, (1H, m), 4.23 (1H, brs), 3.92-3.89 (1H, m), 3.78-3.66 (3H, m) 3.60-3.55 (2H, m), 3.08-3.01 (2H, m), 2.87-2.83 (1H, m) 2.62-2.53 (3H，m)，2.35-2.23 (2H，m)，1.42-1.41 (9H，m)’ ’ 質譜(m/e) 604 (M+l) 162 1357902 管例61 : 1-U2SV2-胺基-4-酮基-4-『2-(3-噻吩某V4-(三氟甲 某 V5,8-二窗.° 比 °^「3,4-dl°^ 咬-7(6H)-基 1 丁基丨-5,5-二翁破难 -2酮的合成
使用製備108所得的66 mg(0.109毫莫耳）的 鲁 {(1S)-卜[(5,5-二氟-2-酉同基派π定-1-基）曱基]-3-酮基-3-[2-(3- 噻吩基）-4-(三氟甲基)-5,8-二氫《比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基] 丙基}胺基曱酸第三丁酯，如實例22中同法得到44.0 mg 的標題化合物，產率為80%。 NMR (CD3OD) 6 8.41-8.40 (1Η, m), 7.90-7.88 (1H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 4.95-4.89 (2H, m), 3.88-3.79 (4H, m), 3.58-3.53 (1H，m)，3.50-3.45 (2H，m)，3.12-3.02 (2H，m)， 2.74-2.68 (1H, m), 2.62-2.51 (3H, m), 2.40-2.33 (2H, m) * 質譜(m/e) 504 (M+l) 製備109 · 甲某-2-酮基p底咬-1-基1甲某卜3_ 里羞_-3-[2-(2-噻吩基）-4-(三氟曱基）-5,8-二氫吡咭p 嘧 变τΙΙ6Η)-基1丙基}胺基甲酸第三丁酯的合成 使用製備51所得的43.0 mg(0.137毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5r)_5_曱基_2_酮基哌啶-卜 基]丁酸與製備94所得的40.0 mg(0.124毫莫耳）的2-(2-噻 吩基）-4-(三氟甲基）_5,6,7,8_四氩吡啶[3,4_d]嘧啶氫氯酸 163 1357902 鹽，如製備45中同法得到80.0 mg的標題化合物，產率為 100%。 lU NMR (CDC13) δ 8.05-8.04 (1Η, m), 7.52-7.51 (1H, m), 7.16-7.13 (1H, m), 5.89 (1H, brs), 4.87 (1H, s), 4.76-4.69 (1H, m)，4.25-4.18 (1H，m)，3.91-3.88 (1H，m)，3.80-3.77 (1H，m)， 3.67-3.51 (3H, m)} 3.38-3.27 (1H, m), 3.11-2.99 (3H, m), 2.89-2.83 (1H, m)5 2.56-2.28 (3H, m), 2.01-1.91 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1.00 (3HS d, J=6.8Hz) 質譜(m/e) 582 (M+l) 堂_例_62 : (5RV1-U2SV2H-4-酮某-4-「2-(2-噻吩某V4V 二 _氟—甲基）-5,8-二氫吡啶「3,4-dl嘧嘧·7(6Η)-基1 丁某V5-甲其 °底咬-2酿1的合成
使用製備109所得的80.0 mg(0.138毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1-基]甲基}_3_酮基 -3-[2-(2-嗟吩基）-4-(三乾甲基）·5,8-二氫°比咬[3,4-d]嘴u定 -7(6H)-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯，如實例22中同法得到 58.6 mg的標題化合物，產率為89%。 !H NMR (CD3OD) δ 8.04-8.03 (1Η, m), 7.68-7.66 (1H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 4.93-4.82 (2H, m), 3.93-3.86 (2H, m), 3.70-3.63 (1H, m), 3.56-3.44 (2H, m), 3.42-3.37 (1H, m), 164 1357902 3.10-3.00 (3H, m), 2.79-2.74 (1H, m), 2.66-2.58 (1H, m)j 2.45- 2.32 (2H，m), 2.05-2:00 (1H, m)，1.85-1.81 (1H，m)， 1.58-1.50 (1H, m), 1.05-1.03 (3H, m) 質譜(m/e) 482 (M+l) 赢備_11 〇 · ·ί(1 S)-1二氣-2-酉同基略喷 _ 1 -甚_)甲基 基噻吩基）-4-(三氟甲基）-5,8-二氤吡啶|~3,4-dl〇^^ ιΙί^Η)-基1丙基}胺某甲酸第三丁酯的合成
使用製備57所得的43.0 mg(0.137毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_(5,5_二氟_2_酮基哌啶小基） 丁酸與製備94所得的40.0 mg(0.124毫莫耳）的2-(2-噻吩 基)-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽，如 製備45中同法得到29.0 mg的標題化合物，產率為35%。 !H NMR (CDC13) δ 8.10-8.09 (1Η, m), 7.57-7.55 (iH m) 7.21-7，18 (1H，m)，5.83-5.81 (1H，m)，4.95-4.82 (1H，’ m)| 4.81- 4.72 (1H, m), 4.30-4.20 (1H, m), 3.95-3.93 (iH m) 3.82- 3.73 (3H, m), 3.63-3.62 (2H, m), 3.11-3.04 (2H, m), 2.90-2.86 (IH, m), 2.66-2.57 (3H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.46- 1.45 (9H, m) ’ ’ 質譜(m/e) 604 (M+l) 實例63 · 酮基-4_Γ2彳2_嚓哈基上三氟甲 定-扉)-基1 丁幕氟哌啶 165 1357902
使用製備110所得的29 mg(〇.048毫莫耳）的 {(18)-1-[(5,5-二氟-2-酮基旅咬-1_基）曱基]-3-酮基-3-[2-(2-0塞吩基Μ·(三氟甲基)·5,8-二氫π比淀[3,4-d]喷咬·7(6Η)-基] 丙基}胺基曱酸第三丁酯，如實例22中同法得到20.3 mg 的標題化合物，產率為84%。 lR NMR (CD3OD) δ 8.06-8.05 (1Η, m), 7.67-7.66 (1H} m), 7.21-7.19 (1H, m), 4.94-4.82 (2H, m), 3.94-3.78 (4H, m), 3.54-3.48 (3H, m), 3.11-3.02 (2H, m), 2.74-2.69 (1H, m), 2.62-2.56 (3H, m), 2.40-2.35 (2H, m) 質譜(m/e) 504 (M+l) 复備 111 : {(lS)-3-『2-(2-°夫喊某V4-(三氟甲某 交[3,4-dl 嘧啶-7(6H)-基 1-1-{|Y5RV5-甲基-2-酮其哌啶·] —甲基丨3-酮基丙基丨胺某甲酸第三丁酯的合成 使用製備51所得45.3 mg(0.144毫莫耳）的（3S)-3-[(第 二丁氧幾)胺基]-4-[(5R)-5-甲基-2-酮基派唆-1-基]丁酸與製 備95所得4〇.〇mg(〇.i31毫莫耳）的2-(2·呋喃基)_4·(三氟甲 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽，如製備45中同 法4于到70.0 mg的標題化合物，產率為86%。 H NMR (CDCI3) δ 7.68-7.65 (1Η, m), 7.43-7.38 (1H, m) 6.61-6.59 (1H，m)，5.91-5.89 (1H，m)，4.98-4.87 (1H，m) 1357902 4.85-4.74 (1H, m), 4.20 (1H, brs), 3.94-3.89 (1H, 3.82-3.78 (1H, m), 3.62-3.48 (3H, m), 3.44-3.36 (1H, 3.08-3.01 (3H, m), 2.88-2.81 (1H, m), 2.58-2.28 (3H, 2.04 (1H, brs), 1.84-1.82 (1H, m), 1.42-1.40 (9H, m), i>〇〇 (3H, d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 566 (M+l-Boc) 貫例 64 : (5R)-1-U2—S)-2·胺某-4-[2-(2，p夫喊基）-4-( = 基）-5,8-二氫吡啶「3,4-(11嘧啶-7(6犯-基1-4-面同某丁其}：：^ 基哌啶-2酮的合成
使用製備111所付的70.0 mg(0.124毫莫耳）的 {(is)-3-[2-(2-吱喃基)-4-(三氟甲基)_5,8_二氫〇比咬[3,4^喷 咬-7(6H)-基]-l_{[(5R)-5-甲基-2，基0底咬小基]甲基}3_酉同 基丙基}胺基曱酸第三丁酯，如實例22中同法得到57 7 mg 的標題化合物，產率為93%。 lH NMR (CD3〇D> δ 7·81 m)j 7.43-7.42 (1Η, m), 6.70-6.68 (1H，m)，4.99-4.87 (2H，m)，3 98_3 83 (5H,的， 3.59-3.55 (1H, m), 3.17-3.11 (2Hj m)j 3.04-2.98 (2H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.48-2.41 (2Hj m)s 2.10-2.06 (1H, m), 1.90-1.85 (1H，m)，1.60-1.53 (1H，m)，i 〇6 (3H, d，j=6 8Hz) 質譜(m/e) 466 (M+l) 167 1357902 ίΐ·? .__{nS)-l-|~(5,5-二氟-2-酉同某 〇氣咬 _i- 甲 基IiHg_-(2-呋喃基）-4-(三氟甲基）·5,8·二氤吡 基1-3-酮基丙基丨胺基曱酸第三丁酯的合命 使用製備57所得的48 mg(0.144毫莫耳）的（3S)-3-[(第 二丁氧幾）胺基]-4-(5,5-二氟-2-g同基派咬-1_基）丁酸與製備 95所得的40.0 mg(0.131毫莫耳）的2-(2-吱喃基)-4_(三氟甲 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽，如製備45中同 法得到75.0 mg的標題化合物，產率為89%。 ]H NMR (CDC13) δ 7.64 (lH,m), 7.40-7.38 (1H, m), 6.60-6.56 (1H, m), 5.82-5.79 (1H, m), 4.95-4.88 (1H, m), 4.80-4.71 (1H, m), 4.20 (1H, brs), 3.92-3.85 (1H, m), 3.78-3.68 (3H, m), 3.60-3.50 (1H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.85-2.78 (1H, m), 2.60-2.50 (3H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 1.40 (9H, s) 質譜(m/e) 588 (M+l) 實例65 : l-U2S)-g-胺基^夫喃甚、-4-(三氟甲基）-5/-二氫吡啶基l-4-g同某丁篡丨·5,5-二氟哌咜 -2酮的合成
使用製備112所得的75 mg(0.128毫莫耳）的 {(18)-1-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶_1_基）甲基]_3_[2_(2_呋喃 168 1357902 基)-4-(二氟曱基)_5,8-二氫°比咬[3,4-d]嘧啶_7(6H)_基]·3_酮 基丙基}胺基甲酸第三丁醋’如實例22中同法得到48 9 mg 的標題化合物，產率為73%。 】H NMR (CD3OD) δ 7.81-7.80 (1H, m)，7.43-7.42 (1H m) 6.70-6.68 (1H, m), 4.98-4.88 (2H, m), 3.98-3.75 (6H, m), 3.61-3.50 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m) 3.07-2.99 (2H m) 2.91-2.83 (1H, m), 2.69-2.62 (2H, m)} 2.44-2.34 (2H m) 鲁 質譜(m/e) 488 (M+l) 复備_113_:「（lS)-342-(3_呋喃基氤吡咹
OiidM唆-7(6H)-基 基_2__ 某嘁哈」芊 i 甲 基13-酮基丙基1胺基甲酸第三丁酯的合# 使用製備51所得49.0 mg(0.155毫莫耳）的（3S)_3_[(第 二丁氧M)胺基]-4-[(5R)_5-曱基-2-_基痕咬小基]丁酸與製 備％所得43.〇mg(〇.i4i毫莫耳）的2_(3_呋喃基)_4_(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽，如製備45中同 鲁 法得到8〇.〇 mg的標題化合物，產率為91〇/〇。 H NMR (CDC13) δ 8.25 (1H，s)，7.49-7.48 (1H, m), 7.04-7.03 (1H, m), 5.87-5.83 (1H, m), 4.85 (1H, s), 4.74.4.57 (1H, m), 4.18-4.13 (1H, m), 3.89-3.87 (1H, m), 3.80-3.75 (1H, m), 3.62-3.47 (3H, m), 3.40-3.30 (1H, m), 3.07-2.95 (3H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.52 -2.31 (3H, m), 1.93 (1H, brs), 1.80 (!Η, brs), 1.41-1.39 (9H, m), 0.99 (3H, d, J=6.9Hz) 質譜(m/e) 566 (M+l) (5R)-l-{(2S)-2二胺某夫喃某WU:氣曱 169 1357902 基）-么^-;氫°比°^[3」4-町^^7(6出_篡1_4_酮某丁其 某哌啶-2酮的合成 β
使用製備113所得的8〇 〇 mg(〇.〇76毫莫耳）的 [(is)-3-[2-(3·咬喃基)_4-(三氟甲基)_5,8_二氫〇比啶[；M_d]喷 咬-7(6H)-基]-l-{[(5R)-5-甲基„2·鲷基哌咬-卜基]甲基}3嗣 基丙基]胺基曱酸第三丁酯，如實例22中同法得到68 img 的標題化合物，產率為95%。 lH NMR (CD3OD) δ 8.53 (lHj s), 7.65-7.64 (1H, m), 7.08 (1H, s), 4.97-4.86 (2H, m), 3.96-3.83 (4H, m), 3.69-3.59 (1H, m), 3.43-3.37 (1H，m) 3.20-3.15 (4H，m)，2.88-2.75 (1H，m)， 2.50-2.40 (2H，m)，2.06 (1H，brs)，1.88-1.84 (1H，m)， 1.60-1.51 (1H, m), 1.07 (3H, d, J=6.4Hz) ’ 質譜(m/e) 466 (M+l) 使用製備57所得MmgW55毫莫耳）的（Μ)」韻三 丁氧幾)胺基]邻，5_二氟_2·酮基錢小基）了酸與製備96 所得43.0 mg(0.141毫莫耳）的2·(3_0夫喃基）_4^氟甲 基)_5,6,7,8-四氫吼咬[3,4_d]嘲啶氫氯酸鹽，如製備Μ中同 170 1357902 法得到85.0 mg的標題化合物，產率為93%。 'H NMR (CDC13) δ 8.26 (1Η, s), 7.49 (1H, s), 7.04-7.03 (1H, m), 5.77 (1H, brs), 4.84 (1H, s), 4.75-4.70 (1H, m), 4.20 (1H, brs), 3.88 (1H, brs), 3.75-3.68 (3H, m), 3,59-3.55 (2H, m), 3.06-2.99 (2H, m), 2.83-2.80 (1H, m), 2.58-2.53 (3H, m), 2.25 (2H, m), 1.41-1.40 (9H, m) 質譜(m/e) 588 (M+l) 复例 67 : l](2S)-2-胺基夹 p南某）-4-(三惫.甲 m 比啶「3,4-dl嘧啶-7(6¾)^基1-4-酮某丁其}-5,5-二氤畈。定 d酮的合成
使用製備114所得的85 mg(0.145毫莫耳）的 {(18)-1-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶_1_基）甲基]_3_[2_(3_呋喃 基）-4-(三氟曱基）-5,8-二氫吡啶[3,4_d]嘧啶_7(6H)-基]-3-酮 基丙基}胺基甲酸第三丁酯，如實例22中同法得到68.8 mg 的標題化合物，產率為91%。 !H NMR (CD3OD) δ 8.36 (1Η, s), 7.65-7.64 (1H, m), 7.09 (1H, s), 4.97-4.80 (2H, m), 3.98-3.79 (6H, m), 3.54-3.51 (1H, m), 3.15-3.01 (3H} m), 2.89-2.83 (1H, m), 2.65-2.61 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m) ’ 質譜(m/e) 488 (M+l) 171 1357902 丞備115 . {(lS)-l-{|Y5R)-5-甲基-2-g同基派咬小某1甲莘卜3 藍基-3-|~2-(1Η- η比咯-2-茱）-4-(三氟甲基）-5.8-二， 1^4-dl略咬-7(6H)-某1丙基}胺某甲酸第三丁酯的厶杰 使用製備51所得的27.3 mg(0.087毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基；|_4_[(5R)_5_甲基·2·酮基哌咬小 基]丁酸與製備98所得的24.0 mg(0.079毫莫耳）的2-(1Η_ °比洛-2-基)-4-(三氟曱基)-5,6,7,8-四氫η比咬[3,4-d]喷咬氫氣 酸鹽’如製備45中同法得到43.0 mg的標題化合物，產率 為 88%。 · !H NMR (CDC13) 6 9.55 (1Η, brs), 7.20-7.18 (1H, m), 7.04 (1H, s), 6.39 (1H, s), 5.91-5.88 (1H, m), 4.86 (1H, s), 4.80- 4.69 (1H，m)，4.23-4.17 (1H, m)，3.92-3.90 (1H，m)， 3.81- 3.79 (1H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 3.66-3.54 (2H, m), 3.41-3.38 (1H, m), 3.14-2.87 (4H, m), 2.57-2.37 (3H, m), 1.98 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.45-1.44 (9H, m), 1.06-1.03 (3H, m) φ 質譜(m/e) 565 (M+l) 實例 68 : (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-嗣某-4-Γ2-ΠΗ-口比 口各-2_ 基V4-(三氟曱基）-5,8-二氫吡啶『3.4-dl嘧咭-7(6HV某1 丁 某}-5-甲基哌啶-2酮的合成
172 1357902 使用製備115所得的43.0 mg(0.076毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶+基]甲基卜3_綱基 -3·[2-(1Η-吡咯-2-基）-4-(三氟曱基）_5,8_二氫吡啶[3,4_d]嘧 啶-7(6H)-基]丙基}胺基曱酸第三丁酯，如實例22中同法得 到35.2 mg的標題化合物，產率為86%。 lR NMR (CD3OD) δ 7.10-7.09 (1Η, m), 7.03-7.00 (1H, m), 6.28-6.26 (1H, m), 4.92-4.83 (2H, m), 3.96-3.93 (2H, m)j φ 3-86-3.83 (2H, m), 3.77-3.66 (1H, m), 3.41-3.36 (1H, m)} 3.23-2.83 (5H, m), 2.45-2.41 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 1.86 (1H, m), 1.57-1.30 (1H, m), 1,05 (3H, d, J=6.8Hz) 質譜(m/e) 465 (M+l) i.備 116 : 二翁.-2-酮基哌啶-i_某）甲某 基_-3-『2-(111-吼咯-2-基）-4-(三患.甲基）-5,8-二氤吡啶「3.4^ 喷咬-7(6HV基1丙基丨胺基甲酸第三丁酯的合成 使用製備57所得的20.0 mg(0.〇87毫莫耳）的 _ (3S) 3-[(第二丁氧《厌）胺基]_4·(5,5-二氣-2-綱基派咬-1-基） 丁酸與製備98所得的24.0 mg(0.079毫莫耳）的2-(1Η-吡略 -2-基）-4-(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸 鹽’如製備45中同法得到37.0 mg的標題化合物，產率為 73〇/〇 〇 !H NMR (CDCI3) δ 9.55 (1Η, brs), 7.20-7.18 (1H, m), 7.04 (1H，s)，6.40-6.38 (1H，m)，5.83-5.81 (1H，m)，4.86 (1H，s)， 4.77-4.67 (1H, m), 4.27 (1H, brs), 3.94-3.90 (1H, m)} 3-83-3.73 (3H, m), 3.64-3.62 (2H, m), 3.07-3.00 (2H, m), 173 1357902 2.90-2.80 (1H, m), 2.65-2.58 (3H, m), 2.36-2.27 (2H, m), 1.46-1.45 (9H, s), 質譜(m/e) 587 (M+l) 實例 69 : l-if2SV2-胺基-4-酮某-4-「2-(lH-吡嗟ii?-盖1-4-(三 氟甲基）-5,8-二氤吡啶「3,4-(!1嘧啶-7(6出-某1丁^-}1^5-：^氟 0底咬-2酉同的合成
使用製備116所得的37 mg(0.063毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二氣-2-酮基π底咬_1_基）曱基]-3-酮基 -3-[2-(1Η-σΛ洛-2-基)-4-(二氟甲基）-5,8-二氮0比 0定[3,4-d]喷 啶-7(6H)-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯，如實例22中同法得 到34.9 mg的標題化合物，產率為99%。 !H NMR (CD3OD) δ 7.10-7.08 (1Η, m), 7.03-7.02 (1H, m), 6.28-6.26 (1H, m), 4.93-4.82 (2H, m), 3.97-3.74 (6H, m), 3.70-3.54 (1H, m), 3.09-2.87 (4H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 2. 43-2.35 (2H, m) 質譜(m/e) 488 (M+l) 复備117 : {(lS)_l-{f(5R)-5-甲某-2-酮篡略咬-1-基1甲某H 趣玉-3-『2:_池;>定-3-基-4-(三氟甲某ν5.8·二氤吡啶「3,4-dl嘧 基1丙基}胺基甲酴第三丁酯的合# 使用製備45所得的40 0 mg(〇.127毫莫耳）的 1357902 (3S)-3_[(第三丁氧羰）胺基]-4-[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶_ 1 _ 基]丁酸與製備97所得的40.0 mg(0.126毫莫耳）的2-吡咬 -3-基-4-(二氟甲基>5,6,7,8四氫吡啶[3,4_引嘧啶氫氯酸 ι如製備45中同法得到65.6 mg的標題化合物，產率為 90%。 ·
H NMR (CDCI3) δ 9.68 (1Η, s), 8.78-8.76 (2H, m), 7.50-7.44 (1H, m), 5.94-5.92 (1H, m), 5.04-4.81 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 3.98-3.95 (1H, m), 3.87-3.84 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.44-3.39 (1H, m), 3.18-3.11 (3H, m), 2.89 (1H, m), 2.61-2.57 (1H, m), 2.45-2.35 (3H, m), 1.98 (1H brs), 1.84 (lH,brs), 1.46-1.44 (9H5m), 1.04 (3H,d,J=8^ 質譜(m/e) 577 (M+l) 直例70 . 綱基·442_咐冬3_某_心(三 1甲—基）·5,8-二氣吼变甚n基甲某 哌啶-2酮的合成
使用製備1Π所得的, 丁幻65.6 mg(0.114毫蕈耳 {(IS)-卜{[(5R)-5-甲基-2-酮基哌 ； 疋-1·基]曱基}-3-酮基·3-[2-吡啶-3-基-4-(三氟曱基）-5,8-二气 氫。比咬[3,4-(1]嘴1|定_7(611')-基1 丙基m基甲酸第三丁如實⑼” + 疋耶η)暴] 耳例22中同法得到59 7 me 的標題化合物，產率為95%。 8 175 1357902 1H NMR (CD3OD) δ 9.78 (1H，s)，9.62 (1H，d，8.4 Hz)，9.07 (1H, d, 5.2Hz), 8.35-8.32 (1H, m), 5.12-5.01 (2H, m), 4.03-3.95 (3H, m), 3.86-3.75 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 3.44-3.37 (1H, m), 3.28 (1H, brs), 3.19-2.96 (2H, m), 2.95-2.90 (2H, m), 2.45-2.42 (2H, m), 2.17 (1H, brs), 1.89- 1.84 (1H, m), 1.59-1.54 (1H, m), 1.07 (3H, d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 477 (M+l) 1備118 : {(1S)-1.-K5,5-二氟-2-酮某〇底境-i·基）甲基I·]·西同 比唆-3-基+(三氟i曱基）_5·8-二氤。比哺「3 4_引哺0宁 ιΖί^Η)-基1丙基}胺基甲酸第三丁酷的会减 使用製備57所得42.4 mg(0.127毫莫耳）的（3S)-3-[(第 二丁氧幾）胺基]-4-(5,5-二敗-2-酮基旅u定-1-基）丁酸與製備 97所得40.0 mg(0.126毫莫耳）的2-σ比咬-3-基-4-(三氟甲 基)-5,6,7,8-四氫吼唆[3,4-<1]哺π定氫氣酸鹽，如製備45中同 法得到71.0 mg的標題化合物，產率為93%。 ln NMR (CDC13) δ 9.67 (1Η, s), 8.78-8.74 (2H, m)j 7*50-7.41 (1H，m)，5.85-5.84 (1H, m)，5.03-4.92 (1H，m) 4.91-4.78 (1H，m)，4.27-4.22 (1H，m), 3.98-3.95 (1H，m)，’ 3.90- 3.73 (3H, m), 3.67-3.57 (2H, m), 3.21-3.09 (2H, m) 2.91- 2.87 (1H, m), 2.67-2.56 (3H, m), 2.35-2.30 (2H, m), !·45 (9H, s) ’ 質譜(m/e) 599 (M+l) 复教_71 : l-{(2S)-2·:胺基基_4_r2_吡啶_3•其/爭甲 基lijA-二氫吡某1丁篡 176 1357902 -2酮的合成 2
使用製備118所得的65 mg(0.109毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）曱基]-3-酮基-3-[2-吨 啶-3-基-4·(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基] • 丙基}胺基甲酸第三丁酯，如實例22中同法得到34.4 mg 的標題化合物.，產率為64%。 !H NMR (CD3OD) δ 9.78 (1Η, s), 9.62 (1H, d, 8.0 Hz), 9.08 (1H, d, 4.0Hz), 8.36-8.33 (1H, m), 5.12-5.01 (2H, m), 4.02-3.67 (6H, m), 3.62-3.51 (1H, m), 3.29 (1H, brs), 3.20-3.09 (2H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.71-2.57 (2H, m), 2.43-2.37 (2H, m) 質譜(m/e) 499 (M+l) 鲁 製備119 . (R)-(2-胺基-1-甲基-乙氣基)-乙酸乙醋氣氣酸镑 的合成 (1)00-(2-羥某-丙基胺基甲酸第三丁酯的合< 除了使用500 mg的（R)-l-胺基-丙烧-2-醇(6.65毫莫耳） 外，如製備6-⑴中同法得到723 mg (4.1毫莫耳）的標題化 合物，產率為61%。 NMR: ^-NMR (CDC13) δ 4.91(1H，brs)，3.95〜3.85(1H，m)， 3.30〜3.22(lH，m)，3.05〜2.95(lH，m),1.43(9H，s)，1.16(3H， 177 1357902 d, J=4Hz) 質譜(El) 176(M++1) (2) 第二丁氣罗炭胺基-1-甲基-乙乳基)-乙酉复乙酉旨的 合成 除了使用4.93 g(28.1毫莫耳）的（R)-(2-羥基丙基)-胺 基甲酸第三丁酯（步驟1的產物）外，如10-(1)中同法得到 4.5 g(17.1毫莫耳）的標題化合物，產率為60%。 NMR: ^-NMR (CDC13) δ 5.39(1H, s), 4.23(2H, q, J=8Hz), ^ 4.09(1H，d，J=16Hz)，4.00(1H，d，J=16Hz)，3.60〜3·35(1Η, m)， 3.35~3.15(lH,m)，3.10〜3.04(lH，m)，1.46(9H,s)，1.31(3H，t， J=4Hz), 1.16(3H, d, J=4Hz) 質譜(El) 262(M++1) Π) (R)-(2-胺基-1-甲基-乙氣基V乙酸乙酯氫氮酸鹽的合 M. 除了使用4.5 g(17.1毫莫耳）的（R)_(2-第三丁氧羰胺基 -1-甲基-乙氧基)-乙酸乙酯（步驟1的產物）外，如製備10-(2) · 中同法得到2.8 g(14毫莫耳）的標題化合物，產率為81%。 NMR: ^-NMR (CDCI3) δ 8.55(2H, s), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.22(1H，d，J=20Hz)，4·03(1Η, d, J=20Hz), 3.80〜3.70(1H, m) ，3.27〜3.23(lH，m),3.03〜2.97(lH，m),1.29(3H，t，J=4Hz), 1.23(3H, d, J=4Hz) 質譜(El) 200(M++1) 製備120 : (SV5-胺基-4-甲基-戊酸甲酯氫氣酸鹽的合成 ΠΚΙΟ-3-疊氮-2-甲某-丙酸甲酯的合成 178 丄/yuz H 5 g的（R)_3_經基-2_甲基-丙酸甲酿（们毫 二A侧法得稱3侧-氧基州 曰，無進一步純化直接用於下一反應。 二曱義)甲龄甲^酿乳基^甲基''丙酸甲醋溶於100 mL的 7 ^胺，在60〇C下加入8.2 g (126毫莫耳）的 以水洗1 再加入的乙酸乙酿乙酉旨， :、4後有機層以無水硫酸鎮乾_。 蒸除，剩餘β^將&劑在減壓下 嘴物以官柱層析，得到 合物，產率為逃。 $斜）叫4化 咖用⑻_3·甲料醯氧基·2-甲基姻曱酉旨與5 備Hi)、製備7.(2)+_ZH=卜’依序如製 合物，產率為32%。 奶3.9^斜）的標題化 N嫩：1H·職（㈣3) s μ咖，& 3 54〜3 1 3..3.3〇(1H，m)，2.80〜2.65(1H，m)i2〇(3Hd H )^ 質譜(El) 144(M++1) ’ ’ · H ) (31~服^丁氧幾胺基的合成 使用前述步驟⑴所得的2 g(l3 7毫莫耳 ^ 基：甲㈣’如製備7撕同法得到Μ二 莫耳）的標題化合物，產率為63 %。 毛 NMR: ^-NMR (CDC13) δ 4Qo,1TT , 3.31〜3.20(2H，m)，2.70〜2.55(lH ’rS)，3.7〇(3H，S)， J=12Hz) (1H，叫，1.邮H，s)，U5(3H，d， 質譜(El) 218(M++1) 179 1357902 (3.)_(R)-(3-羥基-2-甲_^^基胺某甲酸第三丁酯的合成 使用前述步驟(2)所得的1.9 g(8.7毫莫耳）的（R)-3-第三 丁氧羰胺基-2-曱基_丙酸曱酯外，如製備7_(4)中同法得到 900 mg(4.7毫莫耳）的標題化合物，產率為54%。 NMR: ^-NMR (CDC13) δ 4.78(1H, brs), 3.55~3.50(1H, m), 3.33~3.20(2H,m)，3.05〜2.98(lH，m),1.75~1.65(lH，m), 1.46(9H, s), 0.87(3H, d, J=12Hz) 質譜(El) 190(M++1) (4) ,(R)-(2-_甲基_-3-酮基-丙基)-胺基甲酴第三丁酯的合成 · 除了使用前述步驟(3)所得的900 mg(4.7毫莫耳）的 (R)-(3-經基-2-曱基-丙基)-胺基曱酸第三丁醋外，如製備 6-(2)中同法得到850 mg(4.5毫莫耳）的標題化合物，產率為 95%。 質譜(El) 188(M++1) (5) (S)-5-第三丁氧幾胺基-4-曱基-2-成埽酸甲酷的合成 除了使用前述步驟(4)所得的850 mg(4.5毫莫耳）的 鲁 (R)-(2-甲基-3-酮基-丙基)-胺基曱酸第三丁酯外，如製備 6-(3)中同法得到1.19 g(4.4毫莫耳）的標題化合物，產率為 97% 〇 NMR: 1H-NMR (CDC13) δ 6.84(1H, dd, J=15Hz, 10Hz), 5.84(1H, d, J=15Hz), 4.55(1H, brs), 3.72(3H, s), 3.25〜3.15(m，m)，3.06〜3.00(lH，m)，2.54〜2.47(lH，m)， 1.42(9H, s), 1.03(3H, d, J=15Hz) 質譜(El) 244(M++1) 180 1357902 三丁氧羰胺盖-笠甲基-戍醢甲酯的合成 除了使用别迷步驟（5)所得的1 .〇9 g(4.4毫莫耳）的 (S)-5-第三丁氧羰胺基_4_甲基_2_戊烯酸甲酯外’如製備7_⑺ 中同法得到790 mg(3.2毫莫耳），產率為72〇/〇。 NMR： ^-NMR (CDC13) δ 4.90(1H, brs), 3.67(3H, s), 3.06〜2.84(2H，m)，2.43〜2.27(2H，m)，1.75~1.58(2H，m)， 1.48〜1.44(1H, m)，1.44(9H，s)，〇.88(3H，d，J=6.8Hz) 質譜(El) 246(M++1) (DXgl：5-胺基-4-甲茱-戍酸旨氫氦酸鹽的合成 除了使用前述步驟（6)所得的790 mg(3.2毫莫耳）的 (s)-5-第二丁氧羰胺基_4_曱基_戊酸甲酯外，如製備丨_(4) 中同法得到570 mg(3.1毫莫耳）的標題化合物 ，產率為96%。 NMR: ]H-NMR (CD3OD) δ 3.69(3H, s), 2.94~2.89(1H, m), 2.79~2.74(1H, m), 2.52~2.36(2H, m), 1.86-1.74(2H, m), 1.54~1.47(1H, m), 1.04(3H, d, J=7.2Hz) 質譜(El) 182(M 十+1) 意dt_ 121 : (3S)-3」J第三丁氧射胺基M七5SV5_y篡_2_酮 基座啶-1-基1-丁酸第三丁酯的令成 除了使用3S-第三丁氧羰胺基_4_酮基·丁酸第三丁酯 (製備41的產物)與7〇〇 mg(3.85毫莫耳）的⑻·5_胺基_ 基-戊酸曱酯氫氣酸鹽（製備120的產物）外，如製備二中石 法得到770 mg的標題化合物，產率為54%。 同 'H NMR (CDC13) δ 5.37 (1Η, d, J = 7.0 Hz), 4.I-4.2 (1H 3.8-3.9 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.0-3.1 〇Η, m)} 2 9 181 ^57902 m), 2.3-2.6 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.0 (3H，d, J=7.0 Hz) 質譜(m/e) 371(M+1) 复Jj—122 : (3S)-3-『（第.三丁氣羰）脸某·μ4_「Γ58ν5_甲基-2_酮 基哌啶-1-基1-丁酸的合也 除了 770 mg(0.97毫莫耳）的（3S)_3_[(第三丁氧羰）胺 基]-4-[(5S)-5-曱基-2-酮基哌啶小基]_丁酸第三丁酯（製備 ⑵的產物）外’如製備43中同法得到528 mg的標題化合 物，產率為81%。 ]H NMR (CDC13) δ 5.6 (1Η, m), 3.4-3.7 (3H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.01 (3H, d, J=6.5Hz) 質譜(m/e) 315 (M+l) 复備l23 :「(2_胺基乙基)疏化醅甲酯的合成 ί11Μ(2-甲氧基-2·酮基硫1丁酸篦三丁酯的合成 硫代甘醇酸曱酯（0.8 mL，8.9毫莫耳）、哌啶（0.12 mL， 1‘2毫莫耳)與2 g(14毫莫耳）的巴豆酸第三丁酯的混合物在 室溫攪拌12小時，再減壓下蒸餾。反應溶液以管柱層析純 化’传到2.05 g(8.2毫莫耳）的標題化合物，產率為92%。 NMR: iH-NMR (CDC13) δ 3.74(3H，s)，3.34〜3.25(2H，m)， 2.57(1H, dd, J=6.0Hz, 15.2Hz), 2.37(1H, dd, J=8.4Hz, 15.6Hz), 1.84(1H, dd, J=2Hz, 7.2Hz), 1.45(9H, s), 1.34(3H, d, J=6.8Hz) 質譜(El) 249(M++1) 182 1357902 (2) 3-IT2-曱氧基-2-酮某乙某、石奋1 丁酿1 , K5 g(6.G毫莫耳)的3_[(2·甲氧基^基乙基)硫]丁酸 第三丁醋（步驟！的產物)在室溫與1〇晚的二氣甲烧及$ mL的三氟乙酸-起攪拌6小時，然後在減壓下策德。再加 入40以的乙酸乙驢乙酉旨，以水洗1後有機層以無水硫 酸鎮乾燥。將溶劑在減壓下蒸除，冑餘物以管柱層析純化， 得到1 g(5.1毫莫耳）的標題化合物，產率為“ο/ # 匪：咖祖（CDCl3) δ 3.75(3h，s)，3抓3 °〗聊叫 2.73(1H，Hdd，K4Hz，16HZ)，2.55(1H，dd]=7 ^ 1.39(3H, d，J=6.8Hz) )， 質譜(El) 193(M++1) ί!1[ί2-胺基-1-甲基乙酸甲 300 mg(1.56毫莫耳)的H(2•甲氧基: 了 酸（步驟2的產物）溶於12 的四 土乙基）石爪]丁 mL(3.93毫莫耳）的三乙胺。在再^加入0.55 •毫莫耳）氯甲酸異丁醋。攪拌1小時後，所卜人4 mL(3·08 g(27.6毫莫耳）的疊氮化鈉溶於6扯水物甸入Ο 3〇分鐘。再加入50 mL的乙酸乙酿乙酉旨，^冰反應繼續 機層以無水硫酸鎮乾燥。將溶劑在減麗下装二’ ’然後有 無進一步純化直接用於下一步驟。 *所得溶液 此溶液溶於5 mL的苯，再加入三乙 毫莫耳）與44氧基苯甲醇(〇 39mL，3 j .坊L，3.2 下繼續授拌丨小時。溶劑在減財蒸除H耳）’在咖 析純化，得到[(2-(4-甲氧基苯甲胺基)七甲基乙T管柱層 您）硫]乙酸 183 1357902 甲酉旨。 前述化合物與4 mL的二氣甲炫、2扯的三 起在室溫齡3小時。溶劑在減壓下蒸除，剩餘物以管: 層析純化，得到25〇mg(1.4毫莫耳）的標題化 才 890/。。 座平馬 NMR: ^H-NMR (CDC13) δ 8.05(2H, s), 3.76(3Η, s) 3.45〜3·30(2Η，m)，3·27〜3.2〇(1η，m)，3 15〜3 G5(m，吨 2.90〜2.78(lH，m),1.40(3H，d，J=6.4Hz) ’ ’ 質譜(El) 164(M++1) 复麓1.24 : (3S)-3-『（第三丁 胺基^4_i2_甲其_5·酮某疏 淋-4-基)-丁酸第三丁醋的么土、| 除了使用3S-第三丁氧羰胺基_4_酮基_丁酸第三丁酯 (製備41的產物）與製備Π3所得的2〇〇 mg(〇.72毫莫耳）的 [(2-胺基-1-曱基乙基)硫]乙酸甲酯外，如製備42中同法得 到210 mg的標題化合物，產率為75〇/〇。 NMR (CDC13) δ 5.21 (1H，m)，3.9-4.0 (1H，m)，3.7-3.8 (3H, m), 3.2-3.3 (3H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.2-1.3 (3H, m) 質譜(m/e) 389 (M+l) 复備125 : (3S)-3-『（第三丁氣锇）胺某1-4-(2-甲某-5-酮基硫 公< 嗎咐·-4·-基V 丁酸的合成 除了使用製備124所得的（3S)-3-[(第三丁氧羰）胺 基]-4-(2-甲基-5-酮基硫代嗎啉-4-基）-丁酸第三丁酯外，如 製備43中同法得到50 mg的標題化合物，產率為28%。 184 1357902 lR NMR (CDC13) δ 5.61 (1H, br s), 3.5-3.8 (4H, m), 3.2-3.4 (3H, m), 2.5-2.7 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz) 質譜(m/e) 233 (M-tBoc) 製備126 : 2-曱基-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶「3,4-dl嘧 咬氫氯酸鹽的合成 Π)2-甲基-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吡啶「3,4-(Π嘧啶-7(6H)-韃 赢 酸第三丁酯的合成 W . 1.3 mL的乙醇鈉（21% wt.乙醇溶液）室溫下加入283 mg(3.0毫莫耳）的乙胨氫氯酸鹽溶於5 mL絕對乙醇的溶 液。在攪拌15分鐘後，所得溶液加入製備47所得，590 mg(2.0毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯基)-哌啶-1-羧酸第三 丁酯以5 mL絕對乙醇稀釋的溶液。所得混合物加熱至 80°C，攪拌18小時。回溫至室溫後，在減壓下蒸除乙醇， 以乙酸乙酯稀釋的鹽水洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥。將 • 溶劑在減壓下蒸除，剩餘物以管柱層析純化（10:1己烷：乙 酸乙酯），得到98 mg的標題化合物，產率為16%。 NMR (CDCI3) δ 4.70 (2Η, s), 3.72 (2H, t, J=8.0Hz), 3.00 (2H, br s), 1.50 (9H, s) 質譜(m/e) 318 (M+l) (2) 2-甲基-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氤吡啶r3,4-dl嘧啶氫氣 酸鹽的合成 使用步驟1所得的98 mg(0.306毫莫耳）的2-曱基-4-(三 氟甲基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸第三丁酯，如 185 1357902 製備49中同法得到70 mg的標題化合物，產率為90%。 lR NMR (CD3OD) δ 4.45 (2Η, s), 3.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.29 (2H, m), 2.72 (3H, s) 質譜(m/e) 218 (M+l) 製備127: 2,4-替（三氟曱基）-5,6,7,8-四氫吡啶『3,4-dl嘧啶M, 氮酸鹽的合成 (1U,4-譬（三氟甲某V5,8-二氤吡啶「3,4-dl嘧啶-7(6HV羧酸 第三丁酯的合成 製備47所得的800 mg(2.71毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟 乙醯基）哌啶-1-羧酸第三丁酯與455 mg(4.06毫莫耳）的三 氟乙脒，熱至90°C在25 mL的乙醇中攪拌15小時。回溫 至室溫後，移除乙醇，所得溶液乙酸乙酯以稀釋，再以鹽 水洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下蒸除， 剩餘物以管柱層析純化（10:1己院：乙酸乙S旨），得到230 mg 的標題化合物，產率為23%。 ]H NMR (CDCI3) δ 4.67 (2Η, s), 3.72 (2H, t, J=8.0Hz), 3.12 · (2H, br s), 1.52 (9H, s) 質譜(m/e) 372 (M+l) (2)2,4-雙（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吡啶ddl嘧啶氤氯酸鹽 的合成 除了使用步驟1所得的230 mg(0.62毫莫耳）的2,4-雙 (三氟甲基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸第三丁酯 外，如製備49中同法得到184 mg的標題化合物，產率為 96% 〇 186 1357902 !H NMR (CD3OD) δ 4.66 (2H，s)，3.69 (2H，t，J = 7.5Hz) 3.42 (2H, t, J= 7.5 Hz) ’ 質譜(m/e) 272 (M+l) 复備128 : 2-乙暴-4_(二虱甲―四氤咐交丨3 4 嘧 重氫氮酸鹽的合成 (i)丙烷甲胨的合成
9.07 mL(18.14毫莫耳）的三甲基鋁(2〇 M甲苯溶液)在 室溫逐滴加入含有971 mg(18.1毫莫耳）氣化銨的4〇mL甲 苯。攪拌1.5小時後，加入1 g(8.25毫莫耳）的丙腈，再加 熱至85°C維持9小時。反應完成後’冷卻反應溶液，倒入 lOOmL含有200 g的矽膠的氯仿再過濾。剩餘物以i〇〇mL 的甲醇洗過、蒸餾，得到1.01 g(14毫莫耳）的標題化合物， 產率為77%。
NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 2.46~2.44(2H, m), 1.28-1.24(3H m) ' ’ 質譜(El) 73(M++1) ⑵.2-乙基-j-(三氟甲基)-5,8-二氡吡变 酸第三丁酯的合成 除了使用製備47所得的L6 g(1.69毫莫耳）的3_酮基 -4-(三氟乙醯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯與步騍丨所得的$二 mg(7.04毫莫耳）的丙烷甲脒外，如製備48中同法得到 mg的標題化合物，產率為9%。 4 NMR (CDC13) δ 4·70 (2H，s), 3.72 (2H，t，施)，3 〇 (2H，m)，3.0 (2H，q，卜 7.5 Hz)，1.50 (9H，s)，l 37 (3H ;卜 187 1357902 7.5 Hz) 質譜(m/e) 332 (M+l) 二虱里Α)ι1^7,8-四箭.吨嘧n.4_dl嘧啶氯氰 酸鹽的奋# ' 除了使用步驟2所得的160 mg(〇 62毫莫耳）的2_乙基 •4-(二敗曱基)_5,8_二氫0比邻,4_d]嘴咬_7(即_緩酸第三丁 酉曰外，如製備49中同法得到6〇mg的標題化合物產率為 54% 〇 ‘ H NMR (CD3OD) δ 4.29 (2H，s)，3.42 (2H，t，J = 7.0Hz)，籲 3.12 (2H, br s), 2.98 (2H, q, j = 7.5 Hz)> l 32 (3H, t, J = 7.5 Hz) ，. 質譜(m/e) 232 (M+l) 复備129 : 2-(五氟乙甲某V5i7 急邮呻 L3,4-dl嘧啶氤氪酸_的厶出 £1)2-(五l乙基）-4-(三氟里基）-5,8_二翁吡啶「3 4_引_。空 二7(6HV羧酸第三丁酯 · 50 mL的異丙醇加入製備47所得的820 mg(2.78毫莫 耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯基）娘啶·幾酸第三丁酯與585 mg(3.61毫莫耳）的2,2,3,3,3-五氟丙烧甲脒，然後逐滴加入 10 μΐ的BF3〇Et2(3%的催化罝）’所得混合物熱至i2〇c>c授 拌17小時。在室溫加入1〜2滴的飽合碳酸氫鈉，然後回溫 至室溫。減壓下蒸去異丙醇，剩餘物以管柱層析純化（1〇:1 己烷：乙酸乙酯）’得到690 mg的標題化合物，產率為59〇/〇。 NMR (CDC13) δ 4.84 (2H，s)，3.77 (2H，t，J=5.5 Hz)，3.11 188 1357902 (2H，br s)，1.50 (9H，s) 質譜(m/e) 422 (M+l) (2)2-(五氟乙基）:j-(三龜四氤吡 氤氣酸鹽的合成 除了使用步驟（1)所得的690 mg(〇.〇8毫莫耳）的-2-(五 氟乙基)-4-(二氟甲基)-5,8-二氫咣啶[3,4_d]嘧啶_7(6H)_綾酸 第二丁 g曰外’如製備49中同法得到5〇6 mg的標題化合物， 鲁 產率為96%。 !H NMR (CD3OD) δ 4.65 (2Η, s), 3.66 (2H, t, J = 6.〇Hz), 3.40 (2H, m) ’ 質譜(m/e) 322 (M+l) 製備13Q·丄2-異西基 定氫氯酸鹽的合成 Π)2-甲基丙烷甲脎的 14.5 mL(29毫莫耳）的三曱基紹（2 〇 Μ甲苯溶液)在室 • 溫逐滴加入含有i.55g(28‘9毫莫耳）氣化銨的2〇mL甲苯。 攪拌1.5小時後，加入2 g(28.9亳莫耳）的異丁腈，而所得 混合物加熱至85°C維持9小時。反應完成後，反應溶液倒 入200 mL含有5q〇g的矽膠的氣仿再過濾。剩餘物以2〇〇 mL的甲醇洗過、蒸餾，得到2.3 g(26.7毫莫耳）的標題化合 物，產率為92%。 σ 質譜(El) 87(Μ++1) Q) 2-異丙棊-4-(三氟甲基 羧酸第三丁酯的合成 189 1357902 除了使用製備47所得的900 mg(3.05毫莫耳）的3_酮基 -4-(二氟乙醯基)哌啶_ι_羧酸第三丁酯與步驟（〗）所得的 mg(4.58毫莫耳）的2-甲基丙烷曱脒外，如製備61中同法得 到174 mg的標題化合物，產率為i7y〇。 ]H NMR (CDC13) δ 4.68 (2Η, s), 3.70 (2H, t, J=5.5 Hz), 3 21 (1H, m), 2.96 (2HS m), 1.50 (9H, s), 1.33 (6H, d, J = 7.〇 Ηζ), 質譜(m/e) 346 (M+l) (3) 2-異丙某-4-(三 氯酸鹽的合成 :1,6,7,8-四
除了使用步驟(2)所得的174 mg(0.5毫莫耳）的2_異丙 基-4-(二氟甲基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸第三 丁酯外，如製備49中同法得到80 mg的標題化合物，產率 為 56%。 ]H NMR (CD3OD) δ 4.71 (2Η, s), 3.59 (2H, t, J - 6.0Hz), 3.22 (3H, m), 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz)
質譜(m/e) 246 (M+l) 复盤_1_31: 2-第三 丁基啶丨3,4-dl 嘧啶氫氣酸鹽的合成
Olj-第—丁基_4_(二氟曱基）-H二氫t»比咬[·3 4_Η·|哺吟 il(6H)-羧酸第三丁酯的合杰 除了使用製備47所得的700 mg(2.37毫莫耳）的3-酮基 -4-(三氟乙醯基)哌啶_ι·羧酸第三丁酯與356 mg(3 %毫莫 耳）的2,2-二曱基丙烷曱脒外，如製備48中同法得到29mg 的標題化合物，產率為3.4%。 190 1357902 lU NMR (CDC13) 5 4.67 (2H, s), 3.71 (2Hj tj j=6.〇Hz), 2.96 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.39 (9H, s), 質譜(m/e) 360 (M+l) ⑵2-第三丁基-4-(三氟曱基）痛咬 氫氣酸鹽的合成 除了使用步驟（1)所得的29 mg(〇.〇8毫莫耳）的2-第三 丁基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫π比咬[3,4-d]喷咬_7(6h)-缓酸第 鲁 三丁酯外，如製備49中同法得到18 mg的標題化合物，產 率為90% 〇 !H NMR (CD3OD) δ 4.45 (2Η, s), 3.56 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.22 (2H, br t, J = 6.0 Hz), 1.39 (9H, s) 質譜(m/e) 260 (M+l) 製備 132 : 二酮基^咬-^某）甲某^3_「2_ 乙基-4-(三氟甲基）-5,8-士_A°比嘧啶某Ί-3-酮基丙基}胺1甲醅篦三丁酯姓金成 • 除了使用製備57所得的16 mg(〇.〇47毫莫耳）的 (38)-3-[(第三丁氧幾）胺基]-4-(5,5- 一 1-2-嗣基派咬-1_基) 丁酸與製備I28所得的12 mg(0.046毫莫耳）的2·乙基-4-(三 貌曱基^九^-四氫吼咬^幻嘴咬氫氣酸鹽外’如製備 45中同法得到21mg(0.038亳莫耳）的標題化合物，產率為 82%。 NMR: !H-NMR (CDCI3) δ 5.79~5.77(1H, brs), 4.89~4.78(1H, m), 4.73~4.64(1H, m), 4.25-4.15(1H, m), 3.90~3.80(1H, m), 3.74〜3.71(3H，m)，3,60〜3.52(2H，m)，3.05〜2.97(4H，m)， 191 1357902 2.85〜2.79(lH，m)，2.60〜2.50(3H，m)，2.32〜2.20(2H，m), 1.41(9H，s), 1.38〜1.34(3H, m) 質譜(El) 550(M++1) 貫例 72 . 1-{(28)-2-胺基-4-|~2-乙基-4-(二乱曱基)-5,8-二乳 吡啶『3,4-(11嘧啶-7(611)-基1-4-酮基丁基丨-5,5-二氤哌啶-2酮 氫氣酸鹽的合成
除了使用製備132所得的21 mg(0.038毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）曱基]-3-[2-乙基-4-(三 氟曱基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-酮基丙基} 胺基曱酸第三丁酯外，如製備22中同法得到13 mg(0.026 毫莫耳）的標題化合物，產率為68%。 NMR: !H-NMR (CD3OD) δ 4.73~4.68(2H, m), 3.80~3.67(4H, m),3.56〜3.53(2H，m),3.38〜3.36(lH，m)，3.00〜2.97(lH，m), 2.91〜2.85(3H,m)，2.69〜2.45(4H，m)，2.27〜2.22(2H，m)， 1.27〜1.13(3H，m) 質譜(El) 450(M++1) M 備 133:nSV(3-「2-乙某-4-〔三氟甲基）-5,8-二氤吡啶1~3,4-(11 嘧啶-7(6HV基甲基-5-酮基嗎啉-4-基1甲基}-3-酮基丙基）胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得的15 mg(0.(M7毫萬耳）的 3S-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4-[(2S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基] 192 1357902 丁酸與12 mg(〇.〇46毫莫耳)2_乙基·心(三氣甲基)5,6,7,8四 氫呢咬[3,4-d]哺啶氫氣酸鹽（製傷m的產物）外如製備 45中同法得到13 mg (0.024亳莫耳）的標題化合物，產率為 51%。 NMR:H-NMR(CDCl3)3 5.82〜5.77(lH，brs)，4.90~4.78(lH， m)，4.75〜4.64(1H，m)，4.24〜4.〇9(3H，m)，3.93〜3.83(2H，m)， 3·76〜3.74(1H，m)，3,69〜3.62(1H，m), 3.53〜3.47(1H, m)， 3.37〜3.30(2H，m)，3.03〜2.97(4H，m)，2.88〜2.81(lH，m)， 2.59~2.49(lH，m)，1.41(9H,s)，1.38〜1.34(3H，m)， 1.27-1.24(3H, m) 質譜(El) 530(M++1) ：!：例 73 . (68)-1^(28)-2-验基_4_「2_ 乙某—4(三惫甲某 w8_ ^酮基丁篡甲其噍毗3 酮氫氣酸鹽的合成
除了使用製備133所得的13 mg(〇〇24毫莫耳）的 (1S) (3 [2乙基-4-(二氟1曱基）_5,8_二氫0比咬[3,4_d]喷0定 -7(6H)-基]_l-{[(2S)-2-曱基-5,基嗎啉_4_基]甲基}冬酮基 丙基）胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到9 mg(0.019毫莫耳）的標題化合物，產率為79%。 NMR.H-NMR(CD3〇D)5 4.92〜4.79(2H,m)，4.21〜4.14(2H， m), 3.97-3.92(2H, m), 3.87~3.83(1H, m), 3,71~3.68(1H, m), 193 1357902 3.56~3.53(2H, m), 3.37~3.33(2H, m), 3.10~2.97(4H, m), 2.83〜2.70(1H，m)，2.69〜2.61(m, m)， 1.39〜1.35(3H， m)， 1.26(3H, d, J=6.4Hz) 質譜(El) 430(M++1) 复備-~ΐ34 :_二顧.-2-嗣某娘咬-1 -某）曱某 蓋丙基三氤曱基）-5,8-二箭,〇比。定|~3,4-dl痛哈 基1-3-酮基丙基丨胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備57所得的34 mg(0.10毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧幾）胺基]·4·(5,5-二l-2-g同基π底π定小基） 丁酸與26 mg(〇.〇92毫莫耳）的2-異丙基-4·(三氣甲 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備13〇的產物） 外’如製備45中同法付到26 mg(〇.〇46毫莫耳）的標題化合 物，產率為50%。 質譜(El) 564(M++1) 1_倒74_·· l-{(2S)-2-胺基4-丨2-異丙美-4-(乏氤甲某V5.8-二 复里觉IL4-dl勉-7(6H)-基1-4-喊丁某μ5.5-二惫哌哈·9 I同氫氮酸鹽的合％
除了使用製備134所得的26 mg(〇.〇46毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5·二氟-2-酮基派咬-U基）曱基]_3·[2_異丙基 -4-(二氣曱基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶_7(6Ή)_基]_3_酉同基 194 1357902 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到20 mg(0.040毫莫耳）的標題化合物，產率為86%。 NMR:1H-NMR(CD3OD)5 4.79〜4.68(2H，m)，3.83〜3.66(4H, m), 3.55〜3·48(2Η，m)，3.38~3.36(1H, m)，3.15〜3.07(1H, m)， 3.01〜2.85(2H，m)，2.69〜2.64(lH,m)，2.58〜2.40(3H，m)， 2.29〜2.19(2H，m)，1.24〜1.14(6H，m) 質譜(El) 464(M++1) 製備135 : (lS)-Mr(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1-基1甲 籲 基}-3-丨2-異丙基-4-(三氟甲基）-5,8-二氮吡啶f3,4-dl嘧啶 -7(6HV基1-3-酮基丙基丨胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備51所得的32.0 mg(0.10毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[(5R)-5-曱基-2-酮基哌啶-1-基]丁酸與26 mg(0.092毫莫耳）的2-異丙基-4-(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-(1]嘧啶氫氯酸鹽（製備130的產物) 外，如製備45中同法得到24 mg(0.044毫莫耳）的標題化合 φ 物，產率為47%。 質譜(El) 542(M++1) f例75 : l-U2S)-2-胺基-4-「2-異丙基-4-(三氟甲基）-5,8-二 氫吡啶Γ3,4-(Τ|嘧啶-7(6HV基1-4-酮基丁基}-5-曱基哌啶-2酮 氫氯酸鹽的合成
195 1357902 除了使用製備135所得的24 mg(〇.044毫莫耳）的 (1S)-1-{[(5R)·5-曱基酮基哌啶小基]曱基卜3-[2-異丙基 -4-(三氟曱基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-酮基 丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到18 mg(0.037毫莫耳）的標題化合物，產率為84%。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 4.86~4.78(2H, m), 3.92~3.83(2H, m)，3.67〜3.62(lH，m)，3.52〜3.48(2H，m)，3.41〜3.37(lH,m)， 3.25~3.20(lH，m)，3.25〜3.20(2H，m)，3.10〜3.00(lH，m)， 2.78〜2.72(lH，m)，2.65〜2.58(lH,m),2.46~2.32(2H，m)， 2.05〜2.00(lH，m)，1.87〜1.80(lH，m)，1.58〜1.47(lH,m)， 1.36〜1.36(6H，m)，1.04(3H，d, J=6.8Hz) 質譜(El) 442(M++1) 製備_13.6 ._(1S)-1-{T(2RV2-甲基-5-酮某嗎咐_4_某1甲 基}-3_「2-異丙基-4-(三氟曱基）·5,8·二藍.吼设[3,4-dl啼口定 -7(6H)-基1-3-酮基丙基丨胺某甲醢第三丁酯 除了使用製備55所得的32.0 mg(〇.1〇毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[(2S)-2-甲基_5·酮基嗎琳斗 基]丁酸與26 mg(0.092毫莫耳）的2-異丙基_4_(三敗甲 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備13〇的產物） 外，如製備45中同法得到24 mg(0.044毫莫耳）的伊、題化人 物，產率為47%。 Γ ° 質譜(El) 544(Μ++1) 實例 76 : (6S)-4-U2SV2-B» 其-4-r?-JL a # 基）-5,8-二氫吡啶「1,4-dJ嘧啶_7(6HV基 196 1357902 基嗎啭-3酮氫氯酸鹽的合成
ο N )f^y 除了使用製備136所得的24 mg(0.044毫莫耳） (lS)-l-{[(2R)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]甲基}-3-[2·異内& -4-(三氟曱基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基啊土 丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到土 mg(0.043毫莫耳）的標題化合物，產率為97%。 NMR: !H-NMR (CD3OD) δ 4.80~4.78(2H, m), 4.2〇^4 〇8(^ 如)， m), 3.98~3.79(3H, m), 3.59~3.52(2H, m), 3.45-3.32(3^ 3.25~3.20(1H, m), 3.09~2.94(2H, m), 2.74-2.69Πtr 、n，m)， 2.61〜2.53(lH，m)，1.36〜1.34(6H，m)，1.25(3H，d，J=64Hz) 質譜(El) 444(M++1)
製備137: ((1SV1-(IY2RV2-甲某-5-酮某嗎啉-4-是 酮基-3-Γ3-(三氟甲某V5.6-二氤丨1,2,41三咄Γ4 -7(8Η)-基1丙基}胺某甲酸第三丁酯的合成 使用製備24所得的300 mg(0.77毫莫耳 -3-酮基-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-[1，2,4]三〇坐『4 3'1土 ’ a】呢唆 -7_基)-丙基]-1S-胺基曱酸第三丁酯、152 mg(0.77亳 、 的(RH2-胺基-1-曱基-乙氧基)-乙酸乙醋氮氣酸鹽(製|耳） 的產物）與325 mg(l.54毫莫耳）的三乙醯氧硼氮化鈉，如製7 備24中同法得到15〇 mg的標題化合物，產率為4〇%。 197 1357902 ]H NMR (CDC13) δ 5.8-6.0 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.8-4.3 (9H, m), 3.6 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.20 (3H, br d, J = 6.0 Hz) 質譜(m/e) 491 (M+l) 實例 77 . (6R)-4-{(2S)-2-胺基-4-嗣基-4-「3-(~三氟甲基）-5,6-二氫「1,2,41三唑『4,3-al哌嗪-7〔8HV某1 丁某}-6-甲某嗎啉-3 酮的合成
除了使用製備137所得的150 mg的{(lS)-l-{[(2R)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]曱基}-3-酮基-3-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]丙基}胺基甲酸第三 丁酯的乙酸乙酯/氫氣酸外，如實例22中同法得到80 mg 的標題化合物，產率為67%。 ]H NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.1-4.4 (4H, m), 3.8-4.1 (4H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 1.22 (3H, m) 質譜(m/e) 391 (M+l) 盟備138: UlS)-Mrr2SV2-甲某-5-酮基嗎啉-4-篡1甲其}-1 憩基-3-|~3-(二献，甲基二氮 |~1,2,41 三唾派 〇春 -7(8Η)-基1丙基}胺某甲酸第三丁醋的合成 除了使用製備55所得115 mg(0.36毫莫耳）的 (3S)-3-[(弟二丁氧幾）胺基]-4-[(2S)-2-甲基-5-嗣基嗎琳-4· 基]-丁酸與參考WO 03/004498所合成70 mg(0.36毫莫耳) 198 1357902 的Η三氟甲基)-5,6-二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3_a]哌嗪外，如 製備45中同法得到1〇〇 mg的標題化合物，產率為56%。 !H NMR (CDC13) δ 5.87 (1Η, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (7H, m), 3.8-3.9(lH, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.2-3.4 (3H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 1.39 (9H, s), 0.9 (3H, br d, J = 7.0 Hz) 質譜(m/e) 491 (M+l) 78 : (6SV4-U2SV2-胺某-4-酮某-4-Γ3-(三氟甲其）Ί 二··氧『1，2,4~|二唾『4,3-al旅°秦-7(8H)-基丁基卜6-甲基嗎琳-3 _的合成
除了使用製備138所得的100 mg的{(lS)-l-{[(2S)-2-曱基-5-酮基嗎啉-4-基]曱基}-3-酮基-3-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8H)_基]丙基}胺基曱酸第三 φ 丁酯與乙酸乙酯/氫氯酸反應外，如實例22中同法得到37 mg的標題化合物，產率為47%。 NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.4 (7H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 1.3 (3H, d, J = 6.5Hz) 質譜(m/e) 391 (M+l) 复備139 : {(lS).:l-{f(5S)-5-甲某-2_酮某哌啶-1-某1甲某13-厘基-3-[3-(三氟甲基）-5,6-二氤Γ1ι2·41三崦r4,3-al哌喼 l7(8HV基1丙基}胺基甲酸第三丁酯的奋点 199 1357902 除了使用製備122所得50 mg(0.16毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5S)_5•曱基_2_酮基哌啶小 基l· 丁酸與參考W〇 03/004498所合成的31 mg(0.16毫莫耳) 的3-(三氟甲基)-5,6·二氫-8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪外，如 製備45中同法得到30 mg的標題化合物，產率為38%。
J H NMR (CDC13) δ 5.97 (1Η, m), 4.8-5.1 (2H, m), 3.9-4.3 (6H, m), 3.3-3.7(3H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 2.2-2.5 (3H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 1.39 (9H, s), 0.99 (3H, br d, J = 6.5 Hz) 質譜(m/e) 489 (M+l) 置姐J79 : (5SV1-U2SV2-胺某-4-酮基-4-「3-(三氟甲某）-5.6- ^11丨1,2,41三唑「4,3-糾哌嗪-7(811>>-某1丁某^5-甲某哌噔-?. .酮的合成
除了使用製備139所得的30 mg的{(lS)-l-{[(5S)-5-甲 基-2-酮基哌啶-1-基]甲基}_3-酮基-3-[3-(三氟甲基）-5,6-二 氫[1，2,4]三唑[4,3 -a]哌嗪-7(8H)-基]丙基}胺基甲酸第三丁 酉旨外，如實例22中同法得到11.6 mg的標題化合物，產率 為 49%。 lE NMR (CD3OD) δ 4.9-5.1 (2H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 2.7-3.1 (3H, m), 2.37 (2H, br), 1.9-2.1 (1H, br s), 1.8-1.9 (1H, m), 1.4-1.6 (1H, m), 1.03 (3H, m) 200 1357902 質譜(m/e) 389 (M+l) 复逢—140 :「（lS、-3-r2_4-鏢（三串丨甲芊V5.S_二急咐々「v瓜 座度-7(6HV某1小小5SV5-甲基-2-酮某哌咜丄^^甲竿}士 1§基丙基1胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備122所得的26 mg(0.08毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]·4_[(5δ)_5_曱基_2•酮基哌啶」_ 基]-丁酸與25 mg(〇.〇8毫莫耳）的2,4-雙（三氟曱基)-5,6,7,8_ 鲁四氫°比啶[3,4-d]喂啶氫氯酸鹽（製備127的產物）外，如製備 45中同法得到3 mg的標題化合物，產率為6.4%。 !H NMR (CDC13) δ 5.94 (1Η, m), 4.8-5.1 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.3-3.5(2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 2.3-2.5 (3H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.6-1.7 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.01 (3H, d, J = 7 Hz) 質譜(m/e) 568 (M+l) 賁例 80: (5S：U^{£2S)-2-胺基-4-「2,4-蝥（三氟甲某V5.8-二 tr φ -口比-空嘴度^7(6Η)-基Ί-4-酮某丁基}-5-甲基ρ底喷-2西同的
除了使用製備140所得的3.0 mg的[(lS)-3-[2,4-雙（三 氟甲基）-5,8-二氫吡啶[3,4_d]嘧啶曱 基-2-酮基哌啶基]甲基}_3_酮基丙基]胺基曱酸第三丁酯 201 ^57902 外，如實例22中同法得到2 3 mg的標題化合物，產率為 93%。 、、 !H NMR (CD3OD) δ 4.8-5.0 (2H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.0-3.2 (3H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.3-2.4 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.02 (3H, m) 質譜(m/e) 468 (M+l) 复廣 141 : 甲某-2-酮某畹 e + 甲 基_} 3-[~2-甲基-4-(二氟甲某）_5 8_二氫p比咱 dd] ^ iKgH)-基l-3-g同基丙某丨胺某甲酸第三丁酯的合占 除了使用製備51所得131 mg(0.418毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5ίι)_5_曱基·2_酮基哌啶」· 基]丁酸與製備126所得的1〇6 mg(0.418毫莫耳）的2-曱基 -4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫。比啶[3,4-(1]嘧啶氫氣酸鹽外，如 製備45中同法得到137 mg的標題化合物，產率為64%。 !H NMR (CDCI3) δ 5.88 (1Η, brs), 4.89-4.78 (1H, m), 4.76-4.64 (1H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.78-3.73 (1H, m), 3.62-3.48 (2H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.11-2.96 (3H, m), 2.84-2.79 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.60-2.20 (3H, m), 1.96-1.93 (1H, m), 1.84-1.81 (1H, m), 1.49-1.42 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz) 質譜(m/e) 414 (M+l-Boc) 實例81 : (5RM-U2SV2-胺某-442-甲篡-4彳二_氧甲芊、 氩吡啶[3,4-d~l嘧啶-7(6HV基1-4-酮某丁基V5-甲其哌 酮的合成 1357902
Me N人N
除了使用製備⑷所得的l37mg(〇 267毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(5R)-5-甲基-2-酮基哌咬·！·基]甲基} 3 [2•曱基 •4-(三氟甲基)-5’8-二氫吼咬[3,4-d]嘴咬_7(6H)基]_3_酉同基 丙基}胺基曱酸第三丁醋外’如實例！中同法得到列叫的 φ 標題化合物，產率為83°/〇。 NMR (CD3OD) δ 4.89-4.79 (2Η, m), 3.94-3.91 (1H, m), 3.89-3.81 (1H, m), 3.77-3.73 (1H, m), 3.67-3.61 (1H, m), 3.56-3.52 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.14-3.08 (2H, m), 3.02-2.98 (1H, m), 2.90-2.66 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.50-2.33 (2H, m), 2.05-2.00 (1H, m), 1.89-1.84 (1H, m), 1.59-1.49 (1H, m), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz) 質譜(m/e) 414 (M+l) 備142 . {(lS)-3-『2,4-雙（三氤甲基二氤吡0定『3 4·^ 定-7(6H)-基甲基-2-西同暮略p定某甲某}_3_ 磨基丙基}胺基甲酸箆三丁酯的合点i 除了使用製備51所得的64 mgiOJO5毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5R)-5-曱基-2-酮基哌啶小 基]丁酸與63 mg(0.205毫莫耳）的2,4-雙（三氟甲基)_5,6,7,8_ 四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備127的產物）反應外，如 製備42中同法得到28 mg的標題化合物，產率為24%。 203 1357902 ]H NMR (CDC13) δ 5.96-5.91 (1H, m)5 5.08-4.88 (1H, m), 4.90-4.67 (1H, m), 4.15-4.10 (1H, m), 4.03-3.80 (2H, m), 3.62-3.57 (1H, m), 3.53-3.44 (1H, m), 3.40-3.31 (1H, m), 3.27-3.01 (3H, m), 2.90-2.79 (1H, m), 2.57-2.17 (4H, m), 1.94 (1H, brs), 1.81 (1H, brs), 1.42-1.40 (9H, m), 1.01 (3H, d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 468 (M+l-Boc) 免例 82: (5R)-l-U2S)-2-胺某-4-「2,4-彆（三氤甲某V5.8-二氤 3匕J定l~3,4-dl嘧啶基1-4-酮某丁某μ5-甲某喻咭-2 _的 合成
除了使用製備142所得的47 mg(0.083毫莫耳）的 {(1S) 3 [2,4_雙（二氟甲基)_5,8_二氫0比11定[3,4_(}]鳴咬-7(611)- 基H-{[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶小基]甲基}冬酮基丙基} 胺基曱酸第三丁g旨外’如實例丨中同法得到33叫的標題 化合物，產率為80%。 H NMR (CD3OD) δ 5.05-4.89 (2Η, m), 3.98-3.90 (2H, m), 3.73-3.70 (1H, m), 3.64-3.49 (2Hj m), 3.42-3.30 (3H, m) 3.24 (1H, brs), 3.13-3.05 (2H} m), 2.88.2.81 (1H, ^ 2.75-2.62 (1H, m), 2.49-2.36 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 1.86 (lH,brs), 1.60-1.48 (lH,m),l.〇6(3Hjd}J=6 4Hz) 204 1357902 質譜(m/e) 468 (M+l) 製備 143 : (nSV3-「2,4-譬（三氟甲基）-5,8-二 i.吡啶「3,4-dl 嘧啶-7(6H)-基1-M(5,5-二氟-2-酮某哌啶-1-某）甲某1-3-酮 基丙基}胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備57所得的46.4 mg(0.138毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(5,5-二氟-2-酮基哌啶-l-基）-丁酸與42.5mg(0·138毫莫耳）的2,4-雙（三氟曱基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備127的產物）外，如製備 ^ 45中同法得到42 mg的標題化合物，產率為51%。 NMR (CDC13) δ 5.83-5.79 (1Η, m), 5.05-4.91 (1H, m), 4.89-4.78 (1H, m), 4.17 (1H, brs), 4.00-3.58 (5H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 3.20-3.12 (2H, m), 2.85-2.78 (1H, m), 2.59-2.48 (3H, m), 2.29-2.25 (2H, m), 1.48-1.40 (9H, m) 質譜(m/e) 490 (M+l-Boc) 實例83 : l-{(2S)-2-胺某-4-「2,4-彆（三氟甲基V5.8-二氤吡啶 • 「3.4-dl嘧啶-7(6HV基1-4-酮基丁基丨-5,5-二氟哌啶-2酮的合 成
F
除了使用製備143所得的42 mg(0.071毫莫耳）的 {(lS)-3-[2,4-雙（三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-1 - [(5,5-二敦-2-晒基痕。定-1-基）曱基]-3 -自同基丙基]•胺基 甲酸第三丁酯外，如實例1中同法得到21 mg的標題化合 205 1357902 物，產率為56%。 lU NMR (CD3OD) δ 5.05-4.92 (2Η, m), 3.98-3.91 (2H, m), 3.85-3.79 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 3.36-3.33 (2H, m), 3.24 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 2.83-2.76 (1H, m), 2.72-2.53 (3H, m), 2.43-2.34 (2H, m) 質譜(m/e) 490 (M+l) 镅備 144 : UlSV3-「2,4-雙（三氟甲基）-5,8-二氤吡啶「3,4-(11 嘧啶-7(6H)-基l-MR7S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基1甲基}-3-酮基丙基丨胺基曱酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得43.7 mg(0.138毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[2(S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]-丁酸與42.5 mg(0.138毫莫耳）的2,4-雙（三氟甲 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽（製備127的產物) 外，如製備45中同法得到14 mg的標題化合物，產率為 17%。 !H NMR (CDCI3) δ 5.85-5.83 (1Η, m), 5.09-4.92 (1H, m), 4.95-4.78 (1H, m), 4.23-4.08 (3H, m), 4.04-3.76 (3H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 3.46-3.38 (1H, m), 3.36-3.21 (2H, m), 3.18-3.10 (2H, m), 2.96-2.81 (1H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 1.28-1.24 (3H, m) 質譜（m/e) 470 (M+l-Boc) 實例84:〔6SV4-K2SV2-胺某-4-f2,4-譬（三氟甲某V5.8-二氤 吡啶「3,4-dl嘧啶-7(6HV基1-4-酮基丁基丨-6-甲基嗎啉-3酮的 合成 206 1357902 除了使用製備144所得的14 mg(〇〇23毫莫耳）的 {(lS)-3-[2,4-雙（三氟甲基)_5,8-二氫。比咬[3,4_d]嘧咬_7(6H)· 基]-l-{[(2S)-2-甲基—5-酮基嗎琳基]曱基卜3,基丙基} 胺基曱酸第三丁酯外，如實例丨中同法得到6 9 mg的標題 化合物，產率為59%。 NMR (CD3OD) δ 4.89-4.80 (2Η, m), 4.16-4.06 (3H, m), 3.92-3.85 (4H, m), 3.55-3.50 (2H, m), 3.34-3.30 (1^ m)! φ 3.19 (1H，brs)，3 09 (1H，brs)，2.70-2.61 (1H，m)，2.59-2.53 (1H, m), 1.23-1.20 (3H, m) 質譜(m/e) 470 (M+l) 備 145 . {(1SV1-IY5.5-二氟_2·酮某〇氣咬-i_棊、甲某 王基-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吡啶「3-4_(11嘧咭_7<7^)_早1? !_同基丙基}胺基甲酸箆三丁酯的奋# 除了使用製備57所得的55.3 jng(0.164毫莫耳）的 (38)-3-[(第二丁氧幾）胺基]_4-(5,5-二氟-2-自同基11辰1|定小基)_ 嫌 丁酸與製備1之6所得的41.7 mg(〇.i64亳莫耳）的2_甲基 -4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如 集·備45中同法传到51.6 mg的標題化合物，產率為59%。 JH NMR (CDCI3) δ 5.79-5.76 (1Η, m), 4.84-4.78 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.18 (1H, brs), 3.88-3.80 (1H, m), 3.76-3.65 (3H, m), 3.60-3.52 (2H, m), 3.02-2.95 (3H, m), 2.82-2.73 (4H, m), 2.57-2.49 (3H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 1.38-1.37 (9H, m) ’ 質谱(m/e) 436 (M+l_B〇c) 207 1357902 實例」_5 U^ps)·2·胺基冰口·甲基·4 Γ三氟甲基)_5 8二急 ^Ι^Ι^_7Χ_6_Η)-基M-酮某丁篡以.5_二翁毗哈.〇， 的合成
Me
除了使用製備145所得的5i 6 mg(0.119毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5-二1-2_酮基哌啶_1_基）曱基]各[2_曱基_4_(三 氟曱基）·5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_基]-3-酮基丙基} · 胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到43 mg的標題 化合物’產率為78%。 H NMR (CD3OD) δ 4.83-4.77 (2Η, m), 3.89-3.74 (4H, m), 3.68-3.60 (3H, m), 3.47-3.43 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.06 (1H, brs), 2.97 (1H, brs), 2.67-2.54 (2H, m), 2.37-2.30 (3H, m) 質譜(m/e) 436 (M+l) 1_備146= JX^g)-i]『(2^2-甲某_5_酮某嗎啉_4•某i甲 H_3-「2-甲基二(三氟私5 8二氣咐晾[3 4_dl嘧咭 ιΖί6Η)-基I·3-酮基丙基）骑羞甲酸箆三丁酯的合点 除了使用製備55所得的62 4 mg(〇197毫莫耳）的 (3S)_3_[(第三丁氧羰）胺基]-4-[2(S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4- 基]-丁酸與50 mg(〇.i97亳莫耳）的2_曱基_4_(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吼啶[3,4_d]嘧啶氫氣酸鹽（製備128的產物） 反應外’如製備45中同法得到39.8 mg的標題化合物，產 率為39%。 208 1357902 !H NMR (CDC13) δ 5.82-5.77 (1H, m), 4.90-4.78 (1H, m), 4.75-4.63 (1H, m), 4.29-4.09 (2H, m), 3.95-3.82 (2H, m), 3.80 (1H, brs), 3.76-3.62 (1H, m), 3.53-3.45 (1H, m), 3.41-3.29 (2H, m), 3.10-2.96 (2H, m), 2.89-2.80 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.60-2.49 (1H, m), 1.43-1.42 (9H, m), 1.28-1.24 (3H, m) 質譜（m/e) 470 (M+l-Boc) 實例 86 : (6SV4-U2S)_2-胺基-4-「2-甲基-4-(三氤甲某）-5.8-二愈ip比0定「3,4-dlp^咬-7(6H)-基l-4-酉同基丁基)-6-甲基嗎琳-3
除了使用製備146所得的39.8 mg(0.077毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(2S)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-基]甲基}-3-[2-甲基 _4-(三氟曱基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-3-酮基 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到26.5 mg 的標題化合物，產率為76%。 ln NMR (CD3OD) δ 4.83-4.77 (2Η, m), 4.18-4.07 (3H, m), 3.95-3.88 (2H, m), 3.83-3.81 (1H, m), 3.58-3.52 (2H, m), 3.38-3.29 (1H, m), 3.07 (1H, brs), 2.97 (1H, brs), 2.81-2.76 (1H, m), 2.70-2.69 (3H, m), 2.67-2.60 (1H, m), 1.23 (3H, d, J-6.1Hz) 質譜(m/e) 416 (M+l) 209 1357902 製備147 : ·ίΠ8νΐ-ΙΪ5,5-二氤-2-酮基哌啶-1-基）甲某1-3-酮 基-3-「4·(三氟甲某V5,8-二氤吡啶l~3,4-dl嘧啶-7(6Η)-某1丙 基}胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備57所得的16 mg(0.067毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）-丁酸與22.5 mg(0.067毫莫耳）的4-三氟曱基-5,6,7,8-四氫吡 啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備49的產物）反應外，如製備45 中同法得到16.4 mg的標題化合物，產率為47%。 lR NMR (CDC13) δ 9.16-9.15 (1Η, m), 5.81-5.79 (1H, m), 4.95-4.84 (1H, m), 4.81-4.70 (1H, m), 4.22-4.13 (1H, m), 3.92-3.89 (1H, m), 3.79-3.69 (3H, m), 3.65-3.52 (2H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 3.06 (1H, brs), 2.86-2.79 (1H, m), 2.62-2.52 (3H, m), 2.36-2.22 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m) 質譜(m/e) 422 (M+l-BOC) 實例87 : 1-((2SV2-胺基-4-酮基-4-「4-(三氟甲基V5,8-二氤 吡啶「3,4-(11嘧啶-7(611)-基1丁基丨-5,5-二氟哌啶-2酮的合成
除了使用製備147所得的16.4 mg(0.032毫莫耳）的 {(lS)-l-[(5,5 -二氣-2 -酉同基〇底σ定-1 -基）曱基]-3 -酉同基-3- [4-(二 氟曱基)_5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]丙基}胺基甲酸 第三丁酯外，如製備實例22中同法得到9.7 mg的標題化 合物，產率為67%。 210 丄357902 H NMR (CD3〇D) δ 9.03-9.02 (1H, m), 4.84-4.73 (2H, m), 3-84-3.66 (3H, m), 3.62-3.48 (3H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 3.06-3.03 (1H, m), 2.95 (1H, brs), 2.75-2.57 (2H, m), 2.55-2.42 (2H, m), 2.31-2.20 (2H, m) 質譜(m/e) 422 (M+l) 裏A_148 : mSVl-U〔2SV2-甲某-5-酮基嗎啉-4-某1甲某 迴^-3-|~4-(三氟甲摹）-5,8-二氫吼咬|~3,4-(11哨°^>7(6出-某1 φ 丙基}胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得的21 mg(0.〇67毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基_4-[2⑻·2_ f基_5_酮基嗎啉_4_ 基]-丁酸與16mg(〇.〇67毫莫耳）的4·三氟曱基-5,6,7,8-四氩 吼。定[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備49的產物）反應外，如製備 45中同法得到16 4 mg的標題化合物，產率為47〇/〇。 lU NMR (CDCI3) δ 9.15-9.14 (1Η, m), 5.83-5.78 (1H, m), 4.96-4.84 (1H, m), 4.82-4.70 (1H, m), 4.29-4.08 (3H, m), • 3.93-3.83 (2H, m), 3.77 (1H, brs), 3.70-3.63 (1H, m), 3.40-3.31 (1H, m), 3.51-3.45 (1H, m), 3.40-3.31 (2H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 1.42-1.42 (9H, m), 1.28-1.26 (3H, m) 質譜(m/e) 402 (M+l-BOC) t例88丄胺基-4-酮某-4-Γ4彳三氟甲某V5.8- 啶-7(6HV基1 丁某V6-甲基噍啉-3酮的合 成 211 1357902
除了使用製備148所得的i〇.5 mgfO.〇21毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(2S)-2-曱基-5-酮基嗎啉基]甲基}·3_ _基 _3-[4-(二 |L 曱基)-5,8-一鼠η比。定[3,4_d]痛咬_7(6Η)-基]丙基} 胺基曱酸第三丁酯外，如製備實例22中同法得到6 7 的標題化合物，產率為73%。 lH NMR (CDC13) δ 9.11-9.10 (1H, m), 4.88-4.81 (2H, m), · 4.17-4.08 (3H, m), 3.95-3.86 (2H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.53-3.50 (2H, m), 3.32-3.29 (1H, m), 3.12 (1H, brs), 3.02 (1H, brs), 2.80-2.75 (1H, m), 2.66-2.58 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=6.1Hz) 質譜(m/e) 402 (M+l)
Aif 149 = 同基哌啶小某）甲其 基_-3-「3-(五氣乙基）_5,6-^4]^2,4·]三唑 r4.3_al哌嗪_7Γ8ήλ_ 基1丙基}胺基甲酸第三丁酷的合成I · 除了使用製備57所得的43 mg(0.178毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧羰）胺基]_4_(5,5-二氟_2酮基哌啶_卜基） :酸與參考 J.M.C 2005,48，P14M51 所合成的 43 mg(0.178 毫莫耳）的3-(五ft乙基)_5,6_二氫[uq三唾[4,3♦辰嗪反 應外’如製備45中同法得到63 mg的標題化合物，產率為 63%。 H NMR (CDCI3) δ 5.90-5.88 (1Η, m), 5.13-4.77 (2H, m), 212 1357902 4.31-4.27 (2H, m), 4.20-4.09 (2H, m), 4.00-3.86 (1H, m), 3.73-3.63 (3H, m), 3.48-3.31 (1H, m), 2.88-2.72 (1H, m), 2.62-2.49 (2H, m), 2.43-2.39 (1H, m), 2.24-2.17 (2H, m), 1.42 (9H, s). 質譜(m/e) 461 (M+l-BOC) 堂例 89 : l-{(2S)-2_胺基-4_酮基-4-丨3-(五氟 Λ 基)-5·6-二 _ H41三唑_[4,3-al哌嗪-7(8Η)-基1 丁某二氟哌咭_2西因 的合成
除了使用製備149所得的63 mg(0.112毫莫耳）的 {(13)-1-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）甲基]-3-酮基-3-1>(五 氟乙基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]丙基}胺 基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到24.7 mg的標題 化合物，產率為44%。 • !H NMR (CD3OD) δ 5.12-5.00 (2Η, m), 4.42-4.39 (1H, m), 4.30 (1H, brs), 4.21-4.02 (2H, m), 3.89-3.75 (4H, m), 3.62-3.54 (1H, m), 3.02-2.82 (2H, m), 2.65-2.56 (2H, m), 2.43-2.35 (2H, m) 質譜(m/e) 461 (M+l) 製備150: {nS)-M「〔2SV2-甲某-5-酮基嗎啉-4-基1甲基V3-酮基-3-D-(五氟乙某V5.6-二氤丨1,2,41三唑丨4.3-al哌嗪 -7(8H)-基1丙基}胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得56 mg(0.178毫莫耳）的 213 1357902 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4·[2(δ)_2_甲基·5酮基嗎啉_4_ 基]-丁酸與參考JMC 2005, 48, Ρ14Μ51所合成的43 mg(0.178宅莫耳）的3-(五氟乙基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑 [4,3-a]哌嗪外，如製備45中同法得到68 mg的標題化合 物，產率為71%。 H NMR (CDC13) δ 5.90-5.88 (1Η, m), 5.13-4.77 (2H, m), 4.29-4.09 (5H, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.86-3.69 (2H, m), 3.40-3.23 (3H, m), 2.91-2.72 (1H, m), 2.60-2.50 (1H, m), 1.42 (9H, brs), 1.27-1.25 (3H, m) 質譜(m/e) 441 (M+l-BOC) 貫例 90 . (6SV4-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-|~3-(五荦乙某）·5·6_ 二氫Π，2,4~|三唑『4,3_al哌嗪-7(8HV基1丁某ϋ甲某嗎呲a 酮的合成
除了使用製備150所得的68 mg(0.126毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(2S)-2-曱基-5-酮基嗎啉·4-基]甲基}_3_酮基 -3_[3-(五 It 乙基)_5,6_二氫[I，2,4]三。坐[4,3_a]0底嗪_7(紐)_基] 丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到2〇 4mg 的標題化合物，產率為30%。
!H NMR (CD3OD) δ 5.11-5.00 (2Η, m), 4.38 (1H, brs), 4.30 (1H, brs), 4.21-4.13 (3H, m), 4.10-4.05 (2H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 3.80-3.75 (1H, m), 3.64-3.62 (2H, m), 3.36-3 33 (1H 214
6.0 Hz) 質譜(m/e) 441 (M+l) 151 ’ 曱某V5.8-二氯.吡啶『3,4-dl 基钸代嗎啉-4-某）甲某1-3- 基丙基}胺基甲酸第三丁^^ 除了使用製備125所得的25 mg(〇.〇75毫莫耳）的 φ (3S)-3-[(第二丁氧羰）胺基]_4_(2·甲基_5_酮基硫代嗎啉_4_ 基）-丁酸與23 mg(0.075毫莫耳）的2,4-雙（三氟曱 基)·5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽（製備127的產物) 反應外’如製備45中同法得到24.5 mg的標題化合物，產 率為56%。 !H NMR (CDC13) δ 5.91-5.81 (1Η, m), 5.08-4.78 (2H, m), 4.13-3.98 (1H，m)，3.85-3.77 (2H，m)，3:70-3.66 (2H，m)， 3.50-3.38 (2H，m)，3.27-3.22 (3H，m)，3.15-3.07 (2H，m)， φ 2.88-2.81 (1H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 1.42-1.40 (9H, m), 1.31-1.23 (3H, m) 質譜(m/e) 486 (M+l-BOC) 實例91 : 4-{(2SV2-胺基-4-丨2.4-罅（三氟甲某 「3,4-(¾]¾、咬-7(6H)-基1-4-酮基丁基丨-6-甲基硫代嗎咐酮的 合成
215 除了使用製傷151所得的24 5 mg(〇〇42毫莫耳）的 基]-Η(2_甲基-5’基硫代嗎琳_4基）甲基]_3酮基丙基}胺 基甲酸第三丁醋外’如實例22中同法得賴—的標題 化合物，產率為67%。 lH NMR (CD3〇D) δ 5·00-4.85 (2Η, m), 3.96-3.86 (3Η, m), 3.71-3.59 (2Η, m), 3.50-3.30 (5Η, m)} 3.22-3.19 (1H, m)} 3.09 (1H, brs), 2.66-2.62 (1H，m), 2.60-2.50 (1H m) 1.28-1.27 (3H, m) ’ ’ 質譜(m/e) 486 (M+l) U莆J_5? . 見(三氟甲某、_5 8_二急，心 Q"4-虹痛0定-7^1Α]1ιΗί^5-二氟-2-酮篡呱咜-Ί ·芊）甲 產1-3-酮基丙基}胺基甲酸第^ 丁酯的合成 除了使用製備57所得的16.9 mg(0.〇5〇毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧羰）胺基]_4_(5,5_二氟_2_酮基哌啶_丨_基)_ 丁酸與13.0 mg(0.050毫莫耳）的2-第三丁基-4-(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備131的產物） 反應外，如製備45中同法得到19 mg的標題化合物，產率 為 66%。 !H NMR (CDC13) δ 5.76 (1Η, brs), 4.82 (1H, brs), 4.72-4.63 (1H, m), 4.20 (1H, brs), 3.87-3.85 (1H, m), 3.78-3.68 (3H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.03-2.97 (1H, m), 2.84-2.80 (1H, m), 2.58-2.53 (4H, m), 2.29-2.20 (2H, m), 1.41-1.38 (18H, m) 質譜(m/e) 475 (M+l-BOC) 216 1357902 ^氫吡啶 Ϊ^Α-άΛΜ^ΙίΜΏ^Μ,Μ 某 丁基丨-5·5-二氣喻1 -2酮的合成 、/ -Ν、Ν
Ft^rv-0F
O NH2 Q 除了使用製備152所得的19 mg(0 023毫莫耳）的 • {(is)-3_[2-第三丁基_心（三氟甲基）_5,8二氫吡咬[34_d]哺 咬-7(6H)-基]1小[(5,5:二氟_2,基哌咬小基）甲基]_3_酮基 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到11〇 的標題化合物，產率為92%。 H NMR (CD3OD) δ 4.86-4.79 (2Η, m), 3.90-3.74 (4H, m), 3.50-3.43 (1H，m)，3·29 (2H, brs), 3.06 (1H，brs)，2.96 (1H， brs), 2.67-2.51 (4H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.38-1.37 (9H, m) 質譜(m/e) 478 (M+l) _幻脅153 :[(胜H2-第三χ^-4·(三翁甲复、_5 8_二氫吡咭 基卜曱某-5-酮某嗎啉-4-某1甲 基·}-3-酮基胺基曱酸篦三丁酯的合必 除了使用製備55所得的16 mg(〇.〇50毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[2(s)_2_甲基_5_酮基嗎啉_4_ 基]-丁酸與13 mg(0.050毫莫耳）的2_第三丁基_4_(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-(1]嘧啶氫氯酸鹽（製備131的產物) 反應外，如製備45中同法得到18 mg的標題化合物，產率 217 1357902 為 65%。 'Η NMR (CDC13) δ 5.75-5.74 (1Η, m), 4.90-4.79 (1H, m), 4.65-4.60 (1H, m), 4.24-4.10 (3H, m), 3.92-3.87 (2H, m), 3.77-3.74 (1H, m), 3.67-3.62 (1H, m), 3.55-3.49 (1H, m), 3.40- 3.31 (2H, m), 3.04-2.98 (2H, m), 2.86-2.83 (1H, m), 2.58-2.55 (1H，m)，1.43-1.42 (9H，m)，1.39-1.38 (9H，s)， 1.28-1.24 (3H, m) 質譜(m/e) 458 (M+l-BOC) 實例93 : (6S)-4_(r2S)-2-胺某-4-「2-第三丁某^;三氣甲 · 基氫 < # [·3 4_dl 嘯 _7^6HV基卜4•酮某 丁某冬甲 基嗎啉-3酮的奋# \〆
r N 〇 nh2。’厂 除了使用製備153所得的1 g mg(0.022毫莫耳）的 [(is)-3_[2-第二丁基·4_(三氟曱基>5,8-二氳^比咬[3,4_引嘴 φ 啶-7(6H)-基]-l-{[(2S)-2-甲基-5-酮基嗎啉_4_基]甲基卜3_酮 基丙基]胺基甲酸第三丁s旨外，如實例22中同法得到1〇.2 mg的檁題化合物，產率為94%。 NMR (CD3OD) δ 4.86-4.75 (2Η, m), 4.16-4.05 (2H, m), 3.94-3.89 (1H，m)，3·86_3.81 (1H，叫，3 55 3 5〇 (2h，m)， 3.40- 3.28 (4H，m)，3.07_3.05 (1H，蚧 2 96 (m，㈣， 2.70-2.65 (1H，m)，2.57-2.52 (1H，m)，138·137 (9H，m).
21S 丄乃7902 1.22 (3H, d, J=6.2Hz) 質譜(m/e) 458 (M+l) 复盤_._154 : {(1S)-1-|Y2-甲基-5-酮某鈽代嗎啉-4-篡）甲篡i_3_ &Α_-3-『3-(三氟甲基）·5,6·二氤π.2,41三吔r4-3-al哌嗪 iKiH)-基1丙某1胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備125所得的25 mg(0.075毫莫耳）的 (3S)-H(第三丁氧羰）胺基[4_(2_曱基·5_酮基硫代嗎啉冬 鲁基丁酸與參考WO 〇3/〇〇4498合成的μ 4 mg(〇 075毫莫 耳）的3·(三氟甲基)”5,6_二氫-8H-1,2,4-三唑[4,3-a]哌嗪反應 外，如製備45中同法得到21 mg的標題化合物’產率為 55%. 4 iviMR (CDC13) δ 5.95-5.86 (1H，m)，5.12-4.80 (3H，m)， 4.30-4.06 (3H, m), 3.99-3.90 (2H, m), 3.67-3.53 (2H, m), 3.42-3.35 (1H, m), 3.30-3.06 (3H, m), 2.90-2.74 (1H, m), 2.52-2.47 (1H, m), 1.40 (9H} s), 1.29-1.28 (3H, m) # 質譜(m/e) 407 (M+l-BOC) ϋ ..94 : 胺基-4-酮某-4-「3-(三氟甲某V5,6-二氤 以，3-，41三唑哌嗪-7(8H、某1 丁某K6-甲基硫杈嗎啉-3 酮的合成
W>、rMe
Ο N 〇X^S 除了使用製備154所得的21 mg(0.042毫莫耳）的 {(lS)-l-[(2-曱基-5-酮基硫代嗎啉_4_基）曱基]-3-酮基 219 1357902 -3-[3-(三氟曱基)-5,6-二氫[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基] 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到5.8 mg 的標題化合物，產率為34%。 TH NMR (CD3OD) δ 5.08-4.98 (2Η, m), 4.34 (1H, brs), 4.26 (1H, brs), 4.20-4.06 (2H, m), 3.74-3.69 (2H, m), 3.62 (1H, brs), 3.50-3.37 (4H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 2.08-2.75 (1H, m), 2.68-2.62 (1H, m), .33-1.31 (3H, m) 質譜(m/e) 407 (M+l) 复備155: (nS)-3-「2-乙基-4-(三氤甲某)-5,8-二氤吡咭n.4-d~| 瘦啶-7(6H)-基l-l-(『(5R)-5-甲某-2-酮某哌啶-1-某1甲m
M基丙基}胺基甲醴第三丁酯的厶A 除了使用製備51所得的66.3 mg(0.211毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1-基]丁酸與41 mg(0.192毫莫耳）的2·乙基_4·(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備128的產物） 反應外，如製備45中同法得到63 mg的標題化合物，產率 為 62%。 !H NMR (CDCI3) δ 5.87 (1Η, brs), 4.89-4.79 (1H, m), 4.76-4.65 (1H, m), 4.17 (1H, brs), 3.91-3.86 (1H, m), 3.78-3.75 (1H，m)，3.67-3.50 (2H, m)，3.89-3.35 (1H，m), 3.10-2.97 (6H, m), 2.88-2.81 (m, m), 2.55-2.28 (3H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.84-1.80 (m, m), 1.42-1.40 (9H, m), 1.38-1.34 (3H, m), 1.01-0.99 (3H, m) 質譜(m/e) 438 (M+l-BOC) 220 1357902 基-4·Γ2-乙基-4-(三氟甲某V5.8· _二氫吼咬JX4..-m^-7(6HV某Ί-4-酮某丁其μ5_甲某哌咛 酮的合成
除了使用製備155所得的63 mg(〇.119毫莫耳）的 {(lS)-3-[2-乙基_4-(三氟曱基）_5,8_二氫χ»比啶[3,4_d]嘧啶 鲁_7(6H)_基]-1_{[(5R)-5-甲基-2-酮基哌啶-1-基]甲基卜3_酮基 丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到38 3 mg 的標題化合物，產率為69%。 !H NMR (CD3OD) δ 4.92-4.80 (2Η, m), 3.94-3.91 (1H, m), 3.88-3.85 (1H, m), 3.78-3.76 (1H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 3.42-3.34 (2H, m), 3.15-3.09 (2H, m), 3.03-2.97 (2H, m), 2.92-2.85 (1H, m), 2.79-2.73 (1H, m), φ 2.48-2.34 (2H, m), 2.06-2.02 (1H, m), 1.89-1.84 (1H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.41-1.35 (3H, m), 1.05 (3H, d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 428 (M+l) 製備156: {(H_川5RV5-甲某·2·酮某哌啶+基甲其}二 酮基-3-『2-(毛(三氟曱基V5 8_二氤吡啶Γ3 4_引, °定-7(6出-某1而基}胺某甲酸第三丁酯的奋成 除了使用製備51所得的43 mg(0.137毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[(5r)-5_甲基_2_酮基哌啶·卜 基]丁酸與4〇 mg(〇.125毫莫耳）2-(五氟乙基）-4-(三氟曱 221 1357902 基)-5,6,7,8-四氫吡咬[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽（製備129的產物) 反應外，如製備45中同法得到65mg的標題化合物，產率 為 84%。 H NMR (CDC13) δ 5.98-5.91 (in, m), 5.30-4.79 (2H, m), 4.14-4.02 (2H, m), 3.89-3.81 (2H, m), 3.69-3.47 (2H, m), 3.40-3.34 (1H, m), 3.24-3.01 m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.57-2.43 (1H, m), 2.40-2.19 (2H, m), 1.94 (1H, brs), 1.84 (1H，brs)，1.42-1.40 (9H, m)，l.oo (3h，d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 518 (M+l-BOC) 實例96:..(1^)71-{(28)-2-胺基^同基_4_[2/五裔7其^_(二 氟甲基..)_-之§_-二氫°比啶『3,4-虹嘧啶_7(61^>-其1丁基丨_5_甲莘 p底咬-2酮的合成
除了使用製備156所得的65 mg(0.104毫莫耳）的 _ {(lS)-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮基哌啶小基]曱基_基 -3-[2-(五氟乙基）-4-(三氟甲基）_5,8_二氫吼啶[3,4_d]嘧咬 -7(6H)-基]丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得 到43.9 mg的標題化合物，產率為82〇/0。 lH NMR (CD3OD) δ 4.99-4.95 (1Η, m), 3.99-3.87 (3H, m) 3.69-3.68 (1H, m)5 3.56-3.53 (2H, m), 3.41-3.38 (1H, m) 3.25 (1H, brs), 3.15-3.06 (2H, m), 2.84-2.77 (1H, m) \ 222 1357902 2.72-2.62 (1H, m), 2.45-2.34 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 1.85 (1H, brs), 1.58-1.48 (1H, m), 1.05 (3H, d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 518 (M+l) M備157: ·ίΠ8νΜ『(28)-2-甲基-5-酮基嗎啉-4-某1甲某}-3-酮基-3-「2-(五氤乙基）-4-(三氟甲基）-5,8-二氫吡啶f3,4-dl嘧 啶-7(6H)-基1丙基丨胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備55所得的43.3 mg(0.137毫莫耳）的 鲁 （3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[2(S)-2-曱基-5-酮基嗎啉-4-基]-丁酸與40 mg(0.125毫莫耳）的2-(五氟乙基)-4-(三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備129的產物) 反應外，如製備45中同法得到58 mg的標題化合物，產率 為 75%。 NMR (CDC13) δ 5.87-5.84 (1Η, m), 5.09-4.79 (2H, m), 4.23-3.98 (3H, m), 3.89-3.80 (2H, m), 3.72-3.65 (1H, m), 3.46-3.33 (4H, m), 3.22-3.13 (2H, m), 2.90-2.81 (1H, m), • 2.61-2.50 (1H, m), 1.43-1.41 (9H, m), 1.26 (3H, d, J=6.0Hz) 質譜(m/e) 520 (M+l-BOC) f 例 97: (6SV4-U2SV2-胺基-4-酮某-4-「2-(五氟乙基）-4-〔三 氟甲基）-5,8-二氫吡啶「3,4-dl嘧啶-7(6H)-基1 丁基}-6-甲基 嗎琳-3酮的合成
223 1357902 除了使用製備157所得的58 mg(0.094毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(2S)-2-甲基-5-酮基嗎淋-4-基]甲基}_3_ @同基 -3_[2-(五氟乙基）-4-(三氟)-5,8-二氫0比°定[3,4-(1]®密。定 基]丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到43 9 mg的標題化合物，產率為9〇〇/0。 NMR (CD3OD) δ 4.99-4.95 (1Η, m), 4.21-4.10 (2H, m) 4.05-3,90 (3H, m), 3.64-3.54 (2H, m), 3.50-3.39 (2H, m), 3.62-3.35 (2H, m)，3.24 (1H，brs), 3.14 (1H, brs)，2.79-2.73 (1H, m), 2.67-2.58 (1H, m), 1.26 (3H, d, J=6.0Hz) 質譜(m/e) 520 (M+l) 篁備 158 .·:—酮某哌啶-1-基）甲篡 基-3-丨2_(X 氣乙基）-4·(三 jjf 基）-5·8-二 i.吡啶Γ3·4-(Γ|π^口企 il(6H)-棊_1丙基丨胺基甲酸第气丁酯的合成 除了使用製備57所得的46 mg(0.137毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧羰）胺基]_4_(5,5_二氟-2-酮基哌啶-1-基)_ 丁酸與40 mg(〇.125毫莫耳）的2_(五氟乙基）冬（三氟曱 基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽（製備129的產物） 反應外，如製備45中同法得到16 4 mg的標題化合物，產 率為47%。 H NMR (CDC13) δ 5.85-5.78 (1Η, m), 5.07-4.79 (2H, m), 4.17 (1H, brs), 4.04-3.61 (5H，m)，3 53·3 49 (1H，m)， 3.19-3.13 (2H，m)，2.87-2.79 (1H，m)，2.62-2.48 (3H，m)， 2.32-2.24 (2H，m)，1.42-1.41 (9h，m) 質譜(m/e) 540 (M+1-B0C) 224 1357902 實例 98 : l-{(2S)-2-胺基：!£ι：|^_4_Γ2_γ五氟乙 iV4_f三氧甲 基）-5,8-二氫°比咬某·1 丁某μ5·5_二氤哌哈 -2酮的合成
除了使用製備158所得的64 mg(0 〇95毫莫耳）的 • ((1S)_1_[(5,5_二氟-2_酮基哌啶-1-基）曱基]-3-酮基-3-[2-(五 氟乙基）-4-(三氟甲基)·5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基] 丙基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到42.8 mg 的標題化合物，產率為83%。 H NMR (CD3OD) δ 4.98-4.95 (1Η, m), 4.03-3.89 (2H, m) 3.85-3.77 (2H，m)，3.64-3.54 (2H，m)，3.52-3.46 (1H, m) 3.26-3.24 (1H，m)，3.14 (1H，brs)，2.80-2.72 (1H，m) 2.68-2.56 (4H, m), 2.04-2.03 (2H, m) •質譜(m/e) 540 (M+l) 1傲159 : 2-丙基-4-(三氟甲崩么 啶氫氣酸鹽的厶# (1) 丁烷甲胨的合忐 除了使用2.0g(1.85毫莫耳）的異丁腈外，如製備58 ^) 中同法得到1.95 g的標題化合物，產率為79〇/〇。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 2.45 (2Η, t, J ^ 6.5 Hz)j h?5 (2H m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz) ’ 225 1357902
酸第三丁酯的合忐 除了使用前述步驟(1)所得的5〇〇 „^(1.69毫莫耳）的3_ 酮基-4-(二氟乙醯基）哌啶羧酸第三丁酯與146 mg(169 毫莫耳）的丁烷曱脒外，如製備58_(2)中同法得到144 mg 的標題化合物，產率為25%。 ln NMR (CDC13) δ 4.73 (2Η, s), 3.76 (2H, t, J=8.0Hz), 3.00 (4H，m)，1.89 (2H，m), I.54 (9H, s)，1.06 (3H，t，J = 8 Hz) 質譜(m/e) 346 (M+l) · 丙基-4-(三氟甲^^，8_四氤吡啶r3·4·触啶氫氣 酸鹽 除了使用前述步驟(2)所得的144mg(〇 42毫莫耳）的2_ 丙基-4-(三氟甲基)-5’8-二氫吼0定[3,4_d]射_7(叫繞酸第 三丁酯外’如製備58-(3)中同法得到72mg的標題化合物， 產率為61%。 13 NMR (CD3OD) δ 4.46 (2Η, s), 3.59 (2H, t, J == 6 〇 Hz)j 籲 3.25 (2H, m), 2.94 (2H, t, J =： 7.2 Hz), 1.84 (2H} m), 〇.97(3H, t, J = 7.2 Hz) ’ 質譜(m/e) 246 (M+l) 製備 160 . {nSVl-{|~(5R)-5-甲某-2-酮某p底咬-1-基卜％ __基-3-「2-丙基·4-(三氟甲基）-5,8-二j.吡啶[^dl喊唆 -7(6H)-基1丙基丨胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備51所得44.0 mg(0.141亳莫耳）的 (3S)-t-[(第二丁氧獄）胺基]-4-[(5R)-曱基-2-酮基呢。定_1_基] 226 1357902 丁 I與製備159所得的36.0 mg(0.128毫莫耳）的2-丙基 -4-(二氟甲基)_5,6,7,8-四氫《比啶[3,4-(1]嘧啶氫氯酸鹽外，如 製備45中同法得到％ 的標題化合物，產率為91 %。 NMR (CDC13) δ 5.88 (1Η, brs), 4.89-4.65 (2H, m), 4.18 (1H, brs), 3.89-3.86 (1H, m), 3.78-3.76 (1H, m), 3.62-51 (2H, m), 3.38-3.35 (1H, m), 3.11-2.80 (7H, m), 2.56-2.28 (3H, m), 1.94-1.82 (4H, m), 1.42-1.40 (9H, m), 1.01-0.98 (6H, m) 質譜(m/e) 542 (M+l) 實例J9 : (5尺)-上{(28)-2-胺某-4-酮某-4_「2-而暮-4-Γ三翁甲 基氫吼啶「3,4_dl嘧咭_7f6HV某1丁基U-甲華哌咜·9 酮的合成
除了使用製備160所得的70 mg(0.129毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮基旅咬-1-基]曱基}_3_酮基-3-[2-丙基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丙基} 胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到41.9 mg的標 題化合物，產率為68%。 lR NMR (CD3OD) δ 4.86-4.79 (2Η, m), 3.95-3.82 (2H, m), 3.67-3.64 (1H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.41-3.37 (1H, m), 3.34-3.32 (1H, m), 3.11-3.10 (2H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.79-2.73 (1H, m), 2.67-2.57 (1H, m), 2.47-2.31 (2H, m), 227 1357902 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.82 (3H, m), 1.58-1.48 (1H, m)5 1.06 (3H, d, J=6.4Hz), 1.03-0.99 (3H, m) 質譜(m/e) 442 (M+l) l備 161 : 二JXU-二氟-2-酮某哌啶-1·其、甲某i_3__
il(6H)-基1丙基}胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備57所得的47.0 mg(0.141毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_(5,5_二氟_2_酮基哌啶a·基） 丁酸與製備159所得的36.0 mg(0.128毫莫耳）的2-丙基 _ -4-(三氟曱基)-5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如 製備45中同法得到61 mg的標題化合物，產率為77〇/〇。 ]H NMR (CDC13) δ 5.78 (1Η, brs), 4.83-4.68 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 3.88-3.68 (4H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 3.04-2.78 (5H, m), 2.61-2.55 (3H, m), 2.31-2.23 (2H, m), 1.87-1.82 (2H, m), 1.42-1.41 (9H, m), 1.02-0.98 (3H, m) 質譜(m/e) 564 (M+l) 實例——IP〇 ·_U(2SV2-胺基-4-嗣基-4-『2-丙基-4-(二氣甲 基1-5,8_二氫吡啶n.4-dl嘧啶-7(6HV某1 丁基丨 -2酮的合成
除了使用製備161所得的47 mg(0.081毫莫耳）的 228 1357902 {(lS)-l-[(5,5-二氟酮基哌啶基）甲基]_3·酮基_3_[2丙 基-4-(二氟甲基)·5,8_二氫〇比。定[3,4 d]嘧咬_7(即基]丙基} 胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到34.4 mg的標 題化合物，產率為64〇/0。 ]H NMR (CD3OD) δ 4.90-4.79 (2Η, m), 3.86-3.78 (4H, m), 3.57-3.46 (3H，m)，3.12-3.10 (1H，m)，3.00-2.93 (3H，m)， 2.76-2.51 (4H, m), 2.41-2.31 (2H, m), 1.92-1.82 (2H, m), 1.03-0.95 (3H, m) 質譜(m/e) 464 (M+l) 嘧啶氫氳酸鹽的合# (1) 2-氟乙烷甲脎的厶# 除了使用1.5 g(〇.〇25毫莫耳）的氟氰曱烷外，如製備 58 (1)中同法;f于到1.77 g的標題化合物，產率為93〇/〇。 NMR: ^-NMR (CD3OD) δ 5.32 (2Η, d, J = 45.2 Hz) 氟曱基）·4_(二瓜_甲棊）_5,8_ ^氫I1比吩p 4_…嘧吟 rI(6H)-羧酸第三丁酯的厶占 除了使用步驟（1)所得的1.0 g(3.39毫莫耳）的3酮基 -4-(三氟乙醯基）哌啶羧酸第三丁酯與335 mg(4 4〇毫莫 耳）的2-氟乙烷曱脎外，如製備58_(2)中同法得到22〇 的標題化合物，產率為19%。 ^ NMR (CDC13) δ 5.55 (2Η, d5 J = 46.8 Hz), 4.78 (2H, s), 3.75 (2H，t, J=6.0 Hz)，3.00 (2H，brs)，1.50 (9H，s) 質譜(m/e) 336 (M+l) 229 I3579〇2 甲基V4-(三氟甲某）-5.6.7,8-四氤吡咭丨\4;：£L：£：^ I氯酸鹽的合成 除了使用步驟(2)所得的220 mg(0‘66毫莫耳）的2_(氣 曱基)-4-(三氣曱基)-5,8-二氫0比唆[3,4-d]嘴咬·7(6Η)-緩酸第 三丁酯外’如製備58-(3)中同法得到170 mg的標題化合 物，產率為96%。 'H NMR (CD3OD) δ 5.57 (2Η, d, J = 29.6 Hz), 4.76 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 質譜(m/e) 236 (M+l) 复A 163 :「（1SV3-「2_(IL 甲基M-(三氟甲某 13^4-cn 嘧啶-7(6HV 某 1-MIY5RV5-甲基-2-酮篡破 &丨-3-酮基丙基1胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備51所得I25 mg(0.398毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁 氧羰）胺基]-4-[(5R)-5-甲基+ 基]丁酸與製備162所得85 mg(0‘361毫莫耳）的24氣甲 基）-4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫α比淀[3,4-d]嘴η定氫氣酸越 外，如製備45中同法得到115 mg的標題化合物，產率為 60% 〇 ln NMR (CDCI3) δ 5.90-5.88 (1Η, m), 5.54 (2H, dd, J=46 5 2.75 Hz)，4.97-4.72 (2H，m)，4.14 (1H，brs)，3.90 (iH，brs) 3.80-3.70 (1H，m)，3.55-3.52 (2H，m)，3.37-3.33 (1H, m) 3.10-2.98 (3H, m), 2.43-2.28 (4H, m), 1.45-1.38 (9H, m) 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz) 質譜(m/e) 532 (M+l) 230 1357902 實例101丄胺某·4-Γ2-(氟甲某V4-(三氤甲 棊氫吧交啶_7(6HV某1-4-酮某丁基}-5-甲 某旅咬-2嗣的合点
除了使用製備163所得的70 mg(0.129毫莫耳）的 {(lS)-l-{[(5R)-5·曱基-2-酮基哌啶基;| 曱基}·3_酮基_3_[2_ 丙基-4-(三氟F基)·5,8-二氫η比啶[3,4_d]嘧啶_7(611)_基]丙基} 胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到419mg的標 題化合物，產率為68%。 4 miR (CD3〇D) δ 4.86-4.79 (2H，m)，3.95-3.82 (2H，m)， 3.67-3.64 (1H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.41-3.37 (1H, m), 3.34-3.32 (1H, m), 3.11-3.10 (2H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.79-2.73 (1H, m), 2.67-2.57 (1H, m), 2.47-2.31 (2H, m), 2.04-2.00 (1H, m), 1.92-1.82 (3H, m), 1.58-1.48 (1H, m), 1.06 (3H, d, J=6.4Hz), 1.03-0.99 (3H, m) 質譜(m/e) 432 (M+l)
•2-酮基娘n定-1-甚、甲
' I I •5,8-二氫p比咬「3,4-d~|嘴吟 酮基丙基丄按基甲醅篦三丁酯的合忐 除了使用製備57所得的i34 mg(0.398亳莫耳）的 (3s)-3-[(第二丁氧羰）胺基]_4·(5,5-二氟_2_酮基哌啶基) 丁酸與製備162所得的85.0 mg(〇 361毫莫耳）的2_(氣甲 231 1357902 基）-4-(二氟甲基）-5,6,7,8-四氫《比啶[3,4-(1]嘧啶氫氯酸鹽 外，如製備45中同法得到85 mg的標題化合物，產率為 43%。 'H NMR (CDC13) δ 5.80-5.78 (1Η, brs), 5.47 (2H, d, J=24.4 Hz), 4.96-4.72 (2H, m), 4.18 (1H, brs), 3.91-3.89 (1H, m), 3.80-3.49 (5H, m), 3.11-3.〇〇 (2H, m), 2.84-2.77 (1H, m), 2.59-2.48 (3H, m), 2.29-2.21 (2H, m), 1.42-1.40 (9H, m) 質譜(m/e) 554 (M+l) 貫例i〇2.」-{(2S)-2-賤羞二氤甲某xr氟甲某）·：^· · 二氫哺咬-7(6^^4-酮某丁美μ5·5·二荦〆治 -2酮的合成
除了使用製備164所得的47 mg(〇.〇81毫莫耳）的 {(1S)_H(5,5-二氟-2-酮基哌啶基）甲基]·3·[2·(氟甲 基）-4-(三氟曱基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(611)_基]_3_酮 基丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到34 4 mg的標題化合物，產率為64%。 JH NMR (CD3OD) δ 4.90-4.79 (2Η, m), 3.86-3.78 (4H, m), 3.57-3.46 (3H, m), 3.12-3.10 (1H，m)，3.00-2.93 (3H m) 2.76-2.51 (4H, m), 2.41-2.31 (2H, m), 1.92-1.82 (2H m) 1.03-0.95 (3H，m) ’ ’ 質譜(m/e) 464 (M+l) 232 1357902 製備165:(3S)-3-「（第三丁氣羱）胺基1-4-(4-甲基-2-酮基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基）丁酸第三丁酯的合成 除了使用3S-第三丁氧羰胺基-4-酮基-丁酸第三丁酯 (製備41的產物）與製備6所得的590mg(3.56毫莫耳）的4-胺基-3-曱基-2-丁烯酸曱酯氫氯酸鹽外，如製備42中同法 得到410 mg的標題化合物，產率為34%。 !H NMR (CDC13) δ 6.03 (1Η, s), 5.34-5.31 (1H，m)， 鲁 4.15-3.84 (3H, m), 3.71-3.62 (1H, m), 3.41-3.36 (1H, m), 2.54-2.38 (2H, m), 2.07-2.04 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.39 (9H, s) 質譜(m/e) 355 (M+l) 製備166:(3S)-3-『（第三丁氣羰）胺基1-4-(4-曱基-2-酮基-2,5-二氫-1H_吡咯-1-基）丁酸的合成 除了使用製備165所得的410 mg(l.16毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧数）胺基]-4-(4-曱基-2-酮基-2,5-二氫-1H-• 吡咯-1-基）丁酸第三丁酯外，如製備43中同法得到310 mg 的標題化合物，產率為90%。 lU NMR (CDCI3) δ 9.03 (1Η, brs), 6.12 (1H, s), 5.73 (1H, d, J=8.8Hz)，4.16-4.11 (2H，m)，3.94-3.90 (1H, m)，3.78-3.72 (1H, m), 3.50-3.45 (1H, m), 2.66-2.54 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.39 (9H, s) 質譜(m/e) 299 (M+l) 製備167 : (3SV3-「（第三丁氣羰）胺基1-4-(4-甲基-2-酮基吡 咯啶-1-基）丁酸第三丁酯的合成 233 1357902 除了使用製備2所得的790 mg(4.71毫莫耳）的4-胺基 -3-曱基-丁酸曱酯氫氣酸鹽外，如製備42中同法得到1.03 g 的標題化合物，產率為64%。 質譜(m/e) 357 (M+1) 製備168 : nS)-3-「（第三丁氣羰）胺基1-4-(4-曱基-2-酮基吡 咯啶-1-基）丁酸的合成 除了使用製備167所得的1.03 g(2.89毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(4-曱基-2-酮基《比咯啶-1-基） | 丁酸外，如製備43中同法得到670 mg的標題化合物，產 率為77%。 !H NMR (CDC13) δ 6.96 (1Η, brs), 5.97-5.55 (1H, m), 4.16 (1H, brs), 3.78-3.40 (2H, m), 3.27-2.99 (1H, m), 2.66-2.47 (4H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.44-1.42 (9H, s), 1.12 (3H, d, J=8.0Hz) 質譜(m/e) 301 (M+1) 製備169 : (3S)-3-f(第三丁氣羰）胺基酮基-5-(三氟甲 · 基）哌啶-1-基1丁酸第三丁酯的合成 除了使用製備11所得的132 mg(0.558毫莫耳）的4-胺 甲基-5,5,5-三氟-戊酸曱酯氫氯酸鹽外，如製備42中同法得 到49 mg的標題化合物，產率為22%。 NMR (CDCI3) δ 5.56-5.25 (1Η, m), 4.40 (1H, br s), 3.85-3.46 (1H, m), 3.42-3.36 (1H, m), 3.32-2.27 (1H, m), 2.62-2.36 (4H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.92-1.79 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.42-1.41 (9H, m) 234 1357902 質譜(m/e) 425 (M+l) 製備170 : (3SV3-「（第三丁氣羰）胺基1-442-酮基-5-(三氟甲 基）哌啶-1-基1-丁酸的合成 除了使用製備169所得的49 mg(0.115毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[2-酮基-5-(三氟甲基）哌啶-1-基]丁酸第三丁酯外，如製備43中同法得到14 mg的標題 化合物，產率為13%。 ^ ]H NMR (CDC13) δ 4.25 (1Η, br s), 3.68-3.48 (4H, m), 2.83 • . (2H, brs), 2.56-2.36 (2H, m), 2.16-2.10 (2H, m), 1.96-1.84 (2H, m), 1.47-1.44 (9H, s) 質譜(m/e) 369 (M+l) t備171 : (3SV3-K第三丁氣羰）胺某1-442-酮基-4-(三氟甲 基）吡咯啶-1-基1丁酸第三丁酯的合成 除了使用製備1所得的390 mg(l.65毫莫耳）的3-胺曱 基-4,4,4-三氟-丁酸乙酯氫氣酸鹽外，如製備42中同法得到 • 134 mg的標題化合物，產率為21%。 ]H NMR (CDCI3) δ 5.10-5.09 (1Η, brs), 4.12 (1H, br s), 3.67-3.50 (3H, m), 3.28-3.25 (1H, m), 3.10-3.04 (1H, m), 2.64-2.50 (2H, m), 2.44-2.40 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.40 (9H, s) 質譜(m/e) 411 (M+l) 製備172 : (3S)-3-IT第三丁氣羰）胺基l-4-「2-酮基-4-(三氟甲 基）吡咯啶-1-基1-丁酸的合成 除了使用製備171所得的134 mg(0.326毫莫耳）的 235 1357902 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[2-酮基-4-(三氟曱基）吼咯啶 -1-基]丁酸第三丁酯外，如製備43中同法得到89 mg的標 題化合物，產率為78%。 質譜(m/e) 355 (M+1) 製備173 : (3SV3-「（第三丁氣羰）胺基1-4-(4-甲基-2-酮基哌 啶-1-基）丁酸第三丁酯的合成 除了使用製備8所得的620 mg(3.43毫莫耳）的5-胺基 -3-曱基-戊酸曱酯氫氣酸鹽外，如製備42中同法得到750 mg的標題化合物，產率為62%。 NMR (CDC13) δ 5.35-5.30 (1Η, m), 4.17 (1H, brs), 3.95-3.86 (1H, m)，3.78-3.64 (1H，m)，3.51-3.46 (1H, m)， 3.30-3.26 (1H, m), 3.16-3.02 (1H, m), 2.54-2.46 (2H, m), 2.41- 2.34 (1H, m), 2.01-1.84 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.01 (3H, d, J=6.0Hz) 質譜(m/e) 371 (M+l) 製備174 : (3SV3-「（第三丁氣羱）胺基1-4-(4-甲基-2-酮基哌 · 啶-1-基)-丁酸的合成 除了使用製備173所得的750 mg(2.02毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(4-甲基-2-酮基哌啶-1-基）丁 酸第三丁酯外，如製備43中同法得到579 mg的標題化合 物，產率為92%。 lR NMR (CDCI3) δ 7.93 (1Η, brs), 5.05-5.57 (1H, m), 4.20-4.19 (1H, m), 3.90-3.74 (1H, m), 3.57-3.51 (1H, m), 3.41- 3.23 (2H, m), 2.66-2.52 (3H, m), 2.07-1.86 (3H, m), 236 1357902 1.33 (9H，s)，1.01 (3H，d, J=6.4Hz) 質譜(m/e) 315 (M+l) 复備 175 : 甲基）-5.8_二氣吡啶|~3.441 遭咬-7(6H)-基甲基}酮某-2Ί5二|[.-1只-°比洛-1-某） _g_基1_3-酮基丙基}胺基王-酸第三丁酯的合成 除了使用製備166所得的25.〇 mg(〇.〇84毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁 氧羰）胺基]_4-(4-甲基-2-酮基_2,5-二氫-1H- φ °比°各_1>基)丁酸與製備丨27所得的25.8 mg(0.084毫莫耳）的 2,4-雙（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽 外，如製備45中同法得到45.0 mg的標題化合物，產率為 98%。 lR NMR (CDC13) δ 6.12-5.99 (1Η, m), 5.79 (1H, d, J=16.0Hz), 5.09-4.84 (2H, m), 4.18-4.13 (1H, m), 4.07-3.91 (3H, m), 3.74-3.66 (1H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 3.30-3.13 (3H, m), 2.95-2.83 (1H, m), 2.60-2.55 (1H, m), 2.09 (3H, d, • J=1.2Hz), 1.45-1.43 (9H, m) 質譜(m/e) 552 (M+l) 實例103:1-^25^-2-胺篡-4斗2.4-俸(<三氤甲某）-5,8-二氤吡 啶『M:dl嘧啶-7(6HV某1-4-酮篡丁某i-4-甲基-1,5-二氤-2H-吡咯·2酮的厶成
237 1357902 除了使用製備 仔的45.0 mg(〇.〇8i6亳莫耳）的 料印，4·雙(三氟甲基㈣二氣顿3,4斗㈣； 基]-H(4-甲基-2_酮基办二氫·^^基）甲基]㈣ 基丙基}胺基甲酸第三丁醋外，如實例22中同法得到⑴ mg的標題化合物，產率為65%。 4 NMR (CD3〇D) δ 5.86-5 84 fm 、1 1 μ
UH, m), 4.99-4.97 (2H, m) 4.14·4.13 (2H，吨 4.10·3·91 (3H，m)，3.78-3.70 (2H，m)’ 3.25 (1H, brs^a.HdH, brs), 3.1〇.3.〇〇 (m, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.14 (3H, s) 質譜(m/e) 452 (M+l) 〔三氤甲某m 二^ ϋ4-(11 嘧^酮某 隻·_1-基）7基：酸第三丁酯的合成 除了使用製備166所得的25 mg(0.084毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_(4_甲基_2酮基-2,5•二氫·1Η·
吡咯-1-基)丁酸與製備96所得的25.6 mg(0.084毫莫耳）的 2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基）_5,6,7,8_四氫吼啶[3,4_d]嘧啶氫 氯酸鹽外’如製備45中同法得到44.9 mg的標題化合物， 產率為97%。 H NMR (CDC13) δ 8.27 (1Η, s), 7.50-7.49 (1H, m), 7.06-7.05 (1H, m), 6.04-5.90 (1H, m), 5.80-5.79 (1H, m), 4.85 (1H, s), 4.83-4.70 (1H, m), 4.15-4.07 (1H, m), 4.02-3.95 (2H, m), 3.92-3.87 (1H, m), 3.84-3.81 (1H, m), 3.69-3.55 (2H, m), 3.08-3.06 (1H, m), 2.99 (1H, brs), 2.91-2.83 (1H, m), 238 1357902 2.57-2.52 (1H, m), 2.05-2.04 (3H, m), 1.41-1.40 (9H, m) 質譜(m/e) 550 (M+l) 實例 104 · l-{(2S)-2-胺基-4-[~2-(3-α夫喃基 V4-(二氟甲 基）-5,8-二氫吡啶『3,4-dl嘧啶-7(6HV基1-4-酮某丁 I卜4_甲 基-1,5-二處,洛-2酉同的合成
除了使用製備176所得的44.9 mg(0.0817毫莫耳）的 {(lS)-3-[2-(3-吱喃基)-4-(三氟曱基）_5,8_二氫吼咬[3,4-d]嘴 咬-7(6H)-基]-l-[(4-曱基-2-酮基-2,5-二氫-111-〇比略-1_基）甲 基]-3-酮基丙基}胺基曱酸第三丁 g旨外’如實例22中同法得 到32.7 mg的標題化合物，產率為82%。 H NMR (CD3OD) δ 8.35 (1Η, s), 7.69-7.64 (1H, m), 7.08 (1H，s)，6.10 (1H，brs)，4.90-4.88 (2H，m)，4.23 (1H，brs)， 3.95-3.81 (5H, m), 3.77-3.65 (1H, m), 3.19-3.03 (3H, m), 2.94-2.87 (1H, m), 2.15 (3H, m) 質譜(m/e) 450 (M+l) g定-7(611)_基1-1-[(4-甲某_2-g同某p比p各p定-1-基）甲甚i儿_ 基丙基}胺基甲酸第三丁醋的么$ 除了使用製備168所得的35.0 mg(0.117亳莫耳）的 (38)-3-[(弟二丁氧幾）胺基]_4_(4_曱基_2-酮基〇比洛唆小基） 239 1357902 丁酸與製備m所得的33.〇 mg(〇.l〇6毫莫耳）的2 4雒（二 氫氣酸鹽反應二 ' ‘靖化合物，產率為 ％。 ]H NMR (CDC13) δ 5.78-5.75 rm 座午两 l 幵，m)，5.06-4.80 (2H m) 4.15-4.09 (1H, m), 3.98-3.85 nu ^ V 讨，m)，3.65-3.55 (ih m、 3.46-3.44 (2H, m), 3.19-3.〇6 UH，m)， 州，m)，2.87-2.76 (1H m) 2.59-2.45 (3H，m)，2.04·1.94 nu U 9 ；， » ni), 1.42-1.40 (9H m) 1.12-1.11 (3H, m) ^ 5
質譜(m/e) 552 (M+l) 啶「3,4-dl 嘧啶-7(6ΚΓ) 酮的合成
(三氟甲某W-二急 甲某酮甚吡定_2
除了使用製備177所得的Λ , 丨1于们13.0 mg(0.0235毫莫耳）ι «叫3_[2’4_雙(三氟甲基)_5’8_二氫喊[3,4姻咬_聊 基HI甲基L叫咬七基）甲基]_3酮基丙基}胺 曱酸第三丁酯外，如實例22 Φ r 1 ΛΖ甲问法得到10.0 mg的標題> 合物，產率為87%。 Η 歷（CD綱 δ 5.〇5·4.97 (2H，叫，3 99 (m，㈣， 3.91-3.88 (2H，吨 3.77·3.73 (1H，m), mm.59 (1H，m)， 3.48 3.45 (1H, m), 3.25 (1H, brs), 3 15 (2H, brs), 3.05-2.98 240 1^57902 (1H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.58-2.53 (2H, m), 2.12-2.07 (1H, m), 1.17-1.63 (3H, m) ’ 質譜(m/e) 452 (M+l) lA-178 : {(lSV2-[2-(3-呋喃基三氟甲基 复嘧咬-7(组曱某_2_酮某吡略咭_Ί_基）甲 基Μ-酮基丙基}胺基甲酸篦二丁酯的合成 除了使用製備168所得的35.0 mg(0.117毫莫耳）的 鲁 （3$) 3_[(第二丁氧‘）胺基]-4_(4·曱基_2__基。比略咬小基） 丁酸與製備96所得的32.4 mg(0.117毫莫耳）的2-(3-呋喃 基）-4-(三氟曱基）_5,6,7,8_四氫n比啶[3,4_d]嘧啶氫氣酸鹽 外，如製備45中同法得到26.0 mg的標題化合物，產率為 44%。 ”、、 'H NMR (CDC13) δ 8.27 (1Η, s), 7.50 (1H, s), 7.06 (lH, s)
5.76-5.70 (1H，m)，4.86 (1H，s)，4.80-4.69 (1H，m)，4.15-4.㈧ (1H，m)，3.91-3.88 (1H，m)，3.80-3.79 (1H，m)，3.67-3.42 (3H # m)，3.09-3.00 (3H, m), 2.87-2.79 (1H, m), 2.58-2.35 (3H m)
2.02-1.97 (1H，m)，1.42-1.41 (9H，m)，1.11 (3H，d，J=6.〇 HQ 質譜(m/e) 550 (M+l) 實例 106 : l-{(2S)-2-胺 1-4-丨2-(3_ 呋喃 基上1,8-二氫吼啶ddi嘧咜 基吡咯啶-2酮的合#
O NHj 〇 241 1357902 除了使用製備178所得的26〇 mg(〇.〇471毫莫耳）的 {(lS)-3-[2-(3-咬喃基)_4-(三氟曱基）_5,8_二氫。比啶[3,4-d]嘧 咬-7(6H)-基]小[(4-曱基基吡咯啶-i_基）甲基]-3-酮基 丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到12.5 mg 的標題化合物，產率為540/0。 !H NMR (CD3OD) δ 8.36 (1Η, s), 7.65 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.91-4.84 (2H，m)，3.97 (1H，brs), 3.87 (2H，brs)，3.71-3.58 (3H, m), 3.14 (2H, brs), 3.04-2.99 (2H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.22-1.16 (3H, m) 質譜(m/e) 450 (M+l) 惠A 179 |~(lS)-3-|~2,4-勢氤甲基）-5,8-二氤吡啶 Π.4-Η1 遗基1-3-酮某酮某_5-(三氟甲基）略哈·1 ·芊1 丨丙基1胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備170所得的14.0 mg(0.038毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4-[2-酮基-5-(三氟甲基）哌咬小 基]丁酸與製備I27所得的12.3 mg(0.038毫莫耳）的2 4_雙 (三氟曱基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽外，如製 借45中同法付到18.0 mg的標題化合物，產率為。
H NMR (CDCI3) δ 5.86-5.76 (1Η, m), 5.04-4.91 (2H 4.17 (1H，brs), 4.15-3.78 (2H，m)，3.68-3.44 (4¾ m) 3.22-3.10 (2H, m), 2.87-2.80 (1H，m)，2.60-2.45 (3H m) 2.36-2.30 (1H，m)，2.07 (1H，brs), 1.88-1.84 (iH，’ m)， 1.40-1.39 (9H，m) ’ ’ 質譜(m/e) 622 (M+l) 242 1357902 1Q2L: 1-K2SV2-胺某^「2 基V5J-二急 啶「3,4-dl 嘧啶-7(6HV 某 1-4-，甘丁 f、< r ^~~氟甲基V政咭 酮的合成
除了使用製備178所得的18〇 mg(〇〇289毫莫耳）的 φ [(lS)-3-[2,4-雙（二氟甲基)-5,8-二氫^^[3,440^0^7(6^ 基]-3-酮基-H[2_g同基-5_(三氟甲基)派咬+基]甲基}丙基] 胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到13 3 mg的標 題化合物，產率為83%。 'H NMR (CD30D) δ 4.94-4.79 (2Η, m), 3.89-3.86 (1H, m), 3.82-3.72 (2H, m), 3.66-3.52 (5H, m), 3.16-3.11 (iH, m)} 3.04 (1H, brs), 2.94-2.73 (2H, m), 2.43-2.41 (2H, m) 2.08-2.02 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m) ’ ® 質譜(m/e) 522 (M+l) .製備 180 : {(1|3-「2,4-雙（三氟甲某）-5.8_二急_：111^ °密咬-7(6H)-基l:3-酮基酮基-4-(三氤甲甚 基~1甲基}丙基丨胺某甲酸第三丁酯的合赤i 除了使用製備172所得25.0 mg(0.061毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-[2-酮基-4-(三氟甲基）吡洛。定 -1-基]丁酸與製備127所得31.5 mg(0.061毫莫耳）的2,4_雙 (二乱甲基)_5,6,7,8-四鼠°比〇定[3,4-(1]痛°定氫氣酸鹽外，如势 243 1357902 備45中同法传到21 .〇 mg的標題化合物，產率為41%。 ]H NMR (CDC13) δ 5.59 (1Η, brs), 5.04-4.80 (2H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 4.02-3.82 (2H, m)3 3.75-3.66 (2H, m), 3.63- 3.58 (2H, m), 3.20-3.04 (3H, m), 2.86-2.75 (1H, m), 2.64- 2.39 (3H, m), 1.42-1.40 (9H, m) 質譜(m/e) 608 (M+l) 寬例~LQ-β · W(2SV2-胺基-4-「2,4-彆（三氟甲基）-5,8-二氫°比 咬J3_t4-d〗喊啶_7〔6Η)-基1-4-酮某丁某}-4-丫三氟甲篡彳吡吸噔 -2酮的合成
F
除了使用製備180所得的21.0 mg(0.0346毫莫耳）的 {(lS)-3-[2,4-雙（三氟甲基)-5,8-二氫。比淀[3,4-d]嘴咬-7(6H)- 基]-3_酮基-l-{[2_酮基_4_(三氟曱基）吼洛咬小基]曱基}丙 基}胺基甲酸第三丁酯外’如實例22中同法得到18.2 mg 的標題化合物，產率為96%。 H NMR (CD3OD) δ 5.01-4.91 (2Η, m), 3.98-3.76 (4H, m), 3.72-3.52 (4H, m)5 3.22 (1H, brs), 3.11 (1H, m), 3.03-2.94 (1H, m), 2.89-2.80 (1H, m), 2.73-2.65 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m) 質譜(m/e) 508 (M+l) 嵐Ji： 181 : J.(lS)-3-|~2-(3-°夫0南基V4彳三氟甲華n8·二翁卜 244 1357902 空基 1-3-_ 其-M「2-酮基-4-f 芏孝，曱芊） 丙基1胺某甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備172所得的25.0 mg(0.061毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]_4_[2_酮基_4_(三氟甲基）吡咯啶 1-基]丁酉文與製備96所得的22.0 mg(0.061毫莫耳）的2-(3_ 呋喃基）-4-(三氟甲基)·5,6,7,8_四氫11比啶[3,4_d]嘧啶氫氣酸 鹽外，如製備45中同法得到3〇.〇 mg的標題化合物，產率 為 82%。 ]H NMR (CDC13) δ 8.26 (1Η, s), 7.49 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.04 (1H, d, J-6.1 Hz), 5.61-5.55 (1H, m), 4.84 (2H, s), 4.76-4.68 (2H, m), 4.18 (1H, brs), 3.98 (1H, brs), 3.74-3.46 (4H, m), 3.10-2.98 (3H, m), 2.83-2.77 (1H, m), 2.63-2.50 (3H 1.41-1.39 (9H, m) ’ ’ 質譜(m/e) 606 (M+l) 實例」Q9 : 1_{(2SV2-暖差·4·「2_〇夫喊某 φ 棊X』-二氫啦啶『3,4-dl豐二定_7(6HV某1-4-酮某丁 氟甲基）吡咯啶-2酮的合#
除了使用製備181所得的30.0 mg(〇.050亳莫耳）的 [(lS)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟曱基)_5,8_二氫0比啶[3,4 d]嘧 唆-7(6H)-基]-3-酮基-l-{[2-酮基_4_(三氟曱基>比咯π定小基] 245 1357902 甲基}丙基]胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到 24.7 mg的標題化合物，產率為92%。 ]H NMR (CD3OD) δ 8.36 (1Η, s), 7.65 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.92-4.90 (2H, m), 3.97-3.80 (4H, m), 3.70-3.55 (4H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 3.05-3.95 (2H, m), 2.85-2.72 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m) 質譜(m/e) 506 (M+l) 製備182 : mS)-3-「2,4-螯（三氟甲基）-5,8-二氫吡啶「3,441 嘧啶-7(6HV基l-l-「(4-甲基-2-酮基哌啶-1-基）甲基1-3-酮基 · 丙基}胺基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備174所得的30.0 mg(0.096毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基]-4-(4-甲基-2-酮基哌啶-1-基）丁 酸與製備127所得的29.4 mg(0.096毫莫耳）的2,4-雙（三氟 曱基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶氫氯酸鹽外，如製備45 中同法得到25 mg的標題化合物，產率為46%。 lR NMR (CDCI3) δ 6.00-5.94 (1Η, m), 5.12-4.81 (2H, m), φ 4.19-4.05 (2H, m), 3.88 (2H, brs), 3.74-3.66 (1H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.30-3.15 (2H, m), 2.93-2.82 (1H, m), 2.58-2.37 (2H, m), 2.00-1.88 (3H, m), 1.46-1.44 (9H, m), 1.04-1.03 (3H，m) 質譜(m/e) 568 (M+l) 實例110 : 1-U2SV2-胺基-4-「2,4-婷（三氟甲基）-5,8-二氤吡 啶「3,4-dl嘧啶-7(6HV基1-4-酮基丁某}-4-甲基酮基哌啶-2酮 的合成 246 1357902
除了使用製備182所得的25 mg(0.044毫莫耳）的 {(lS)-3-[2,4-雙（三氟甲基)-5,8-二氫《比啶[3,4-d]嘧咬·7(6Η)· 基]-1·[(4-曱基-2-嗣基派咬-1-基）曱基]-3-嗣基丙基}胺基曱 酸第三丁酯外，如實例22中同法得到21 mg的標題化合 物，產率為95%。 ]H NMR (CD3OD) δ 5.06-4.94 (2Η, m), 4.00-3.86 (3H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.61-3.59 (1H, m), 3.50-3.45 (2H} m), 3.26 (1H, brs), 3.15 (1H, brs), 3.05-2.98 (1H, m)} 2.92-2.85 (1H? m), 2.47-2.44 (1H, m), 2.07-1.92 (3H, m), I.57 (1H, brs), 1.05 (3H, d, J=4.8 Hz) 質譜(m/e) 468 (M+l) 复邀一呋喃基)-4-(三氟甲_@,8_二 -Α·『’4 d~)您％ -7包封)_基ι_ι_「(4_甲基_2_酮某略啤其）甲_ 基甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備Π4所得的30.0 mg(0.〇96毫莫耳）的 (3S)_H(第三丁氧羰）胺基]_4_(4_曱基_2·酮基吡咯啶·丨-基） 丁酸與製備96所得的29.2 mg(〇.096毫莫耳）的2-(3-呋喃 基）_4_(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫吼啶[3,4-d]嘧啶氫氣酸鹽 外，如製備45中同法得到43 mg的標題化合物，產率為 80% 〇 ’、、、 247 1357902 JH NMR (CDC13) δ 8.30 (1H, s), 7.54-7.53 (1H, m), 7.09 (1H, s), 5.92-5.90 (1H, m), 4.89 (1H, s), 4.80-4.76 (1H, m), 4.23 (1H, brs), 3.94-3.79 (3H, m), 3.68-3.39 (4H, m), 3.11-3.03 (2H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.57-2.47 (2H, m), 2.03-1.87 (3H, m), 1.46-1.44 (9H, m), 1.03 (3H, d, J=5.6 Hz) 質譜(m/e) 566 (M+l) 實_例111: W(2S)-2-胺基-4-「2-Γ3』去嚙某V4-(三蠢甲其夂'r_ 二氫吡啶『3,4-dl嘧啶-7(6HV某1-4-酮某丁基}-4-甲某哌咜 酮的合成
除了使用製備183所得的43 mg(0.076毫莫耳）的 {(lS)-3-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟曱基)_5,8_二氫吡啶[3,4_d]嘧 啶-7(6H)-基]-l-[(4-曱基-2-酮基哌啶_丨_基）甲基]·3_酮基丙 基}胺基甲酸第三丁酯外，如實例22中同法得到37 mg的 標題化合物，產率為97%。 ]H NMR (CD3OD) δ g.24 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.57-7.52 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=1.2 Hz), 4.79-4.73 (2H, m), 3.90-3.82 (4H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.43-3.31 (2H, m), 3.03 (1H, brs), 2.97-2.90 〇Η, m), 2.84-2.75 (1H, m)! 2.40-2.34 (1H, m), 2.01-1.80 (3H, m), 1.46 (1H) brs), 0.93 (3H, d, J=4.0 Hz) 248 1357902 質譜(m/e) 466 (M+l) 製備184: 2-環丁基·4-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氣0比0定|~3，4-(il 鳴17定氫氣酸鹽的合成 Π)環丁烷甲胨的合成 除了使用1.22 g(15毫莫耳）的環丁烷曱腈外，如製備 58-(1)中同法得到1.28 g的標題化合物，產率為87%。 NMR: 1H-NMR(CD3〇D) δ 3.50 (1Η, m), 2.35(4H, m), 2.1 • (lH，m), 1.9(lH，m) (2) -2-環丁基-4-(三氟甲某）-5,8-二氫吡啶丨3，4-ύΠ嘧啶 -7(6//1-羧酸第三丁酯的合成 除了使用500 mg(l.69毫莫耳）的3-酮基-4-(三氟乙醯 基）哌啶-1-羧酸第三丁酯與前述步驟（1)所得的166 mg(l.69 毫莫耳）的環丁烷曱脒外，如製備58-(2)中同法得到200 mg 的標題化合物，產率為33%。 lR NMR (CDCI3) δ 4.69 (2Η, s), 3.80 (1H, m), 3.70 (2H, t, φ J=5.5 Hz), 2.97 (2H, br s), 2.45 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.08 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.49 (9H, s) 質譜(m/e) 358 (M+l) Π) 2-環丁基-4-(三氟甲某）-5,6,7,8-四氫吡啶「3, 4-d嘧啶氤 氣酸鹽的合成 除了使用前述步驟(2)所得的200 mg(0.56毫莫耳）的-2-環丁基-4-(三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸 第三丁酯外，如製備58-(3)中同法得到100 mg的標題化合 物，產率為69%。 249 1357902
ln NMR (CD3OD) δ 4.47 (2H} s), 3.85 (1H, m), 3.59 (2H, t, J =6.5 Hz), 3.29 (2H, br s), 2.4 (4H, m), 2.14 (1H, m), I.95 (1H, m) 質譜(m/e) 258 (M+l)
IjiL 185 : {nSVM)·環丁基-4-(三氟甲 二翁 基1^_3-酮基丙某丨脸茱甲酸第三丁酯的合成 除了使用製備51所得的57 mg(0.181毫莫耳）的 (3S)-3-[(第三丁氧羰）胺基甲基_2·酮基哌啶-】_ 基]丁酸與製備184所得的40.0 mg(0.164毫莫耳）的2-環丁 基_4_(二氟甲基）-5,6,7,8-四氫°比唆[3,4-d]嘴唆氫氣酸鹽 外’如製備45中同法得到65.0 mg的標題化合物，產率為 65%。 4 NMR (CDC13) δ 5.87-5.83 (1H, m)，4.88-4.80 (1H，m)， 4.75-4.64 (1H，m)，4.18-4.15 (1H，m)，3.90-3.74 (3H, m), 3.58-3.47 (2H, m), 3.36-3.33 (1H, m), 3.08-2.96 (3H, m), 2.86-2.80 (1H, m), 2.50-2.30 (8H, m), 2.10-2.03 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.81-1.78 (1H, m)5 1.43-1.39 (9H, m), 0.99-0.98 (3H，m) ’ ’ 質譜(m/e) 554 (M+l)
基V5,8-二龜^嘧咭_7r61pr>·甚卜4_酮甚丁其 基旅咬-2酮 250 1357902
除了使用製備185所得的& λ 于妁65.0 mg(0.117毫莫耳）的 «lS)-3-[2·環丁基-4-(三氟甲基） ^ ； 土』5,8-二虱吡啶[3 4_d]嘧啶 -7(6H)-基]-l-{[(5R)-5-曱基-2-酮其 6 ^ 剩基哌啶-1-基]曱基}_3_酮基 丙基}胺基甲酸第三丁酯外，如訾 戈貫例22中同法得到42.4mg 的標題化合物，產率為80%。
]H NMR (CD3OD) δ 4.92-4.80 (2u 、… m)，3.91-3.83 (3H，m)， 3.64-3.62 (1H, m), 3.55-3.41 (3H 、m 〇 m), 3.11-3.00 (3H, m), U8-2.73 OH, m)，2.65_2.56 (1H，吨 2 52 2 3i (6H，吣 2.19-2.100 (1H，m)，2.03-1.94 (2H，m)，(1H, m)， 1.58-1.47 (1H，m)，1.04 (3H，d，J=6.8Hz) ’ 質譜(m/e) 454 (M+l) 缝 186 甲某)比哈 基1-3-酮基基甲酸第三丁 除了^使用製備57所得的61 mg(0.181毫莫耳）的 (3S)-3-[(第二丁氧羰）胺基]_4_(5,5二氟_2酮基哌啶_ι_基） 丁酸與製備194所得的40.0 mg(〇.i64毫莫耳）的2_環丁基 -4-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫°比啶[3,4-引嘧啶氫氣酸鹽外，如 製備45中同法得到67 〇 mg的標題化合物，產率為64〇/〇。 ]H NMR (CDCI3) δ 5.77 (1Η, brs), 4.88-4.80 (1H, m), 4.73-4.65 (1H, m), 4.22-4.18 (1H, m), 3.88-3.68 (5H, m), 251 1357902 3.59-3.48 (2H, m), 3.04-2.98 (2H, m), 2.84-2.79 (1H, m), 2.58 -2.50 (3H, m), 2.48-2.34 (4H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 2.10-2.03 (1H，m)，1.98-1.92 (1H，m)，1.41-1.40 (9H，m) 質譜(m/e) 576 (M+l-Boc) 實例 113 : ：M(2S)-2-胺援丁某甲基）-5,8-·^ 氫吡啶『3,4-dl嘧啶-7(6HV其l-4-_篡丁基11!-二氟°底咬 酮的合成
除了使用製備186所得的67 mg(〇.116毫莫耳）的 {(lS)-3-[2-環丁基-4-(三氟甲基）-5,8-二氫0比啶[3,4_(1]嘴咬 -7(6H)-基]-1-[(5,5-二氟-2-酮基哌啶-1-基）甲基]_3-酮基丙 基}胺基曱酸第三丁酯外，如實例22中同法得到43.9 mg 的標題化合物，產率為79%。 ]H NMR (CD3OD) δ 4.91-4.79 (2Η, m), 3.87-3.80 (5H, m), 3.53-3.48 (3H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.73-2.32 (9H, m), 2.14-2.11 (1H, m), 1.99-1.96 (2H, m) 質譜(m/e) 476 (M+l) 實驗.DPP-IV抑制活性的測量 雙胜肽分解酶(DPP-IV)，亦稱為絲胺酸蛋白晦，經修 正已知方法獲得(Tanaka T. et al，Proc. Natl. Acad. Sci, USA，（1994) 91，3082-3086) ’ 包含選殖、 毒純化與活化步驟。DPP-IV用來測試如 έ、使用Baculo-病 下候選抑制劑 之藥 252 1357902 理效力。所選殖的DPP-IV在經鎳管柱（nickel c〇himn )所 純化之Baculo-病毒中表現，再送至分析。實例中所合成的 抑制劑使用榮光物質Ac-Gly_pro_AFC測試以決定其結合 力。在多種抑制劑的濃度下進行酵素反應，在25〇c下含有 50宅莫耳的1^?£8(卩1^7.4)緩衝溶液中使用1〇0卩]^的 Ac-Gly-Pro-AFC，DP-IV 濃度是 7^ 。抑制劑的 IC5〇 值 是在酵素反應進行一小時後，經由測量螢光分度計中放出 之螢光量而得，再計算抑制整個酵素反應5〇%的抑制劑的 濃度。營光分度計是使用Molecular Device Co.的j§pectr MAX GeminiXS螢光分度計。激發頻率與放射頻率個別a 定在400 nm與505 nm。結果整理於下表一中。 [表一] 實施例No. IC5〇 (nM) 實施例No. ~^ ^50 (nM) 實例1 >10,000 實例58 14 實例2 950 實例59 ~~................... 36 實例3 122 實例60 —^~~~-^_ 61 實例4 127 實例61 55 實例5 >10,000 實例62 ^---- 32 實例6 989 實例63 35 實例7 >10,000 實例64 -^^ 5 實例8 4,150 實例65 12 實例9 201 實例66 -—^ 16 253 1357902 實例10 141 實例67 10 實例11 75 實例68 72 實例12 35 實例69 55 實例13 378 實例70 8 實例14 217 實例71 5 實例15 2,497 實例72 23 實例16 66 實例73 27 實例17 2,017 實例74 26 實例18 816 實例75 16 實例19 712 實例76 30 實例20 268 實例77 94 實例21 24 實例78 163 實例22 49 實例79 385 實例23 130 實例80 8,850 實例24 66 實例81 10 實例25 9 實例82 16 實例26 5 實例83 18 實例27 28 實例84 38 實例28 1,162 實例85 16 實例29 175 實例86 30 實例30 21 實例87 29 1357902 實例31 25 實例88 48 實例32 199 實例89 214 實例33 170 實例90 356 實例34 34 實例91 85 實例35 51 實例92 48 實例36 33 實例93 55 實例37 36 實例94 238 實例38 20 實例95 13 實例39 51 實例96 7 實例40 30 實例97 57 實例41 14 實例98 68 實例42 14 實例99 19 實例43 9 實例100 18 實例44 13 實例101 21 實例45 22 實例102 29 實例46 22 實例103 74 實例47 279 實例104 110 實例48 357 實例105 59 實例49 236 實例106 45 實例50 422 實例107 636 實例51 114 實例108 54 255 1357902 實例52 18 實例109 55 實例53 26 實例110 56 實例54 30 實例111 70 實例55 20 實例112 10 實例56 11 實例113 13 實例57 48 - 如前所述，依據本發明抑制DPP-IV活性之新穎化合 物，會導致高胰島素濃度，並降低血糖濃度。因此，此等 化合物可作為治療或預防DPP-IV相關疾病之調配物，例如 糖尿病（特別是第二型）、肥胖或類似者。 在考慮過說明書與其中發明的實踐後，其他實例與本 發明之使用將對本項技藝者至為淺顯。說明書與實例僅可 視為例示，發明之特定實施例範疇見於如下之申請專利範 圍中。 256

Claims (1)

135790
申請專利範圍： 7年艺月可日修正本 修正版修正日期：2011/8/9 1. 一種下式（1)之化合物，或其醫藥上可接受性鹽類： Ο NH, A、 ⑴ 其中 (A) A選自由下式（2)至（7)之取代基所組成之群組：
其中Ri係氫，或經取代或未經取代CrC4烷基；且X 係碳或氮；
其中R2係氫，或經取代或未經取代Crc4烷基；
其中R3係氫，或經取代或未經取代之CrC4烷基、C3-C7 環烷基、芳基或5員或6員的雜芳基，該5員或6員的 雜芳基係包含一或多個雜原子係選自由氮、氧及硫所組 257 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 成之群；且R’3係氫，或CF3 ;
其中R4係氫、鹵素，或經取代或未經取代（^-(：4烷基， 或選自下式（6a)與(6b)之取代基：
X产^ (6b) 其中R5係氫、鹵素，或經取代或未經取代烷基； 且X係氧、硫、或砜；
其中R6係鹵素，或經取代或未經取代cvcu烷基； (B) B選自由下式（8)至（11)所組成之取代基的群組：
其中R7、R8、R9與R10各為獨立的氫、鹵素，或經取代 或未經取代CrC4烷基；
258 (9) 修正版修正日期：2011/8/9 其中Rll、R12與Rl3各為獨立的氫、鹵素’或經取代或 未經取代烷基；且y係氧、硫或S〇2 ;
其中R14與ri5各自獨立為氫、鹵素’或經取代或未經 取代CVq據基；且Z係-CH-或氧’其中Z係氧，則 R14係不存在；
其中R17係經取代或未經取代CrC4烷基， 其中經取代之C1-C4炫基係經ή素取代之烧基。 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中鹵素為氟。 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類’其中Α為式（5)之取代基，且R3係選自由下列取 代基所組成之群組： (i) 氫； (ii) 經取代或未經取代CrC4烷基； (出)式-CH2·!^8 ’其中R1S係CnC4烷氧基烷基，或未經 取代或經齒素或羥基取代之CrC7環烷基，或未經 取代或經齒素或羥基取代之苯基，或5員或6員的 雜芳基，該5員或6員的雜芳基係包含一或多個雜 原子係選自由氮、氧及硫所組成之群； 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 (iv)經取代或未經取代[3_匚7環院基， R19 V .R20 (v) 式十· ’其中Re與R2〇各自獨立為氫、鹵素， 或經取代或未經取代之CrC4烧基；且 (vi) 未經取代或經鹵素或羥基取代之五員或六員雜芳 基， 其中經取代之環烷基與Cl_C4烷基為經4素或羥 基取代之環烷基與烷基。 4. 如申請專職圍第〗項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該雜芳基為2_吱喃、3_°夫味、2-嘧吩、塞 吩、2-吡啶、3,啶、4·吡啶、2_吡咯或3_吡咯。 5. 圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 孤又又化合物如下式（la)所示之立體異構物·· (la) 其中’A與B同式⑴中者。 6·如申請專利範圍第μ之化合 鹽類，其中該彳卜人 六酋樂上可接受性 組：^化以下狀化合物所組成之群 3-[2S-胺基·4-酿I基-4-(3-三氟甲其 -8H-[1，2,4]三唑[4 3 土 -5,6-二氫 知基+綱基錯三氣甲基从 260 修正版修正日期：2011/8/9 -8H-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丁基]-5-曱基-噁唑啶 -2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫 -8H-[1，2,4]二唆[4,3-a]n底嘻-7-基)-丁基]-派咬-2-嗣， 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫 -8H-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丁基]-4-甲基-吼咯啶 -2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫 -811-[1，2,4]三唑[4,3-&]哌嗪-7-基）-丁基]-4,4-二甲基-吼 洛咬-2-酮； 1-[2S_胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫 -8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丁基]-3-氟-吼咯啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟甲基-5,6-二氫 -8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丁基Η比咯啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-嗣基-4-(3-二鼠曱基-5,6-二氮 -8Η-[ 1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丁基]-3-氟-哌啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫 -8H-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丁基]-3-甲基-吼咯啶 -2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氩 -811-[1，2,4]三唑[4,3-&]哌嗪-7-基）-丁基]-4-甲基-1,5-二 鼠-ntb鳴'-2-嗣， 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 1-[2S-胺基-4-嗣基-4-(3-二鼠甲基-5,6-二風 -811-[1,2,4]三唑[4,3-&]哌嗪-7-基)-丁基]-4-曱基-哌啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-嗣基-4-(3-二氣甲基-5,6-二氣 -8H-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基）-丁基]-5,5·二氟-哌啶 -2-酮； 1-[2S-胺基-4-闕基-4-(3-二氣曱基-5,6-二氮 -8H-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)-丁基]-5R-曱基-哌啶 -2-酮； 3- [2S-胺基_4_酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫 -8沁[1,2,4]三唑[4,34]哌嗪-7-基)-丁基]-3-氮-二環[3.1.0] 己烷-2-酮； 1-[2S-胺基-4-闕基-4-(3-二氣曱基-5,6-二氮 -811-[1，2,4]三唑[4,34]哌嗪-7-基)-丁基]-4-三氟曱基-口比 咯啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酉同基-4-(3-二亂甲基-5,6，二氮 -8H-[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7-基)_丁基]-4-三氟曱基-哌 咬^-2-酉同， 1-[2S-胺基-4-酉同基-4-(3-二亂甲基-5,6-二氮 -8H-[1,2,4]三吐[4,3-a]旅0秦-7-基)-丁基]-5-二氣曱基-旅 啶-2-酮； 4- [2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-5,6-二氫 -8沁[1,2,4]三唑[4,3-&]哌嗪-7-基)-丁基]-6-甲基-嗎啉-3-酮； 262 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 H2S·胺基-4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基H·酮基- 丁基]-派啶-2-酮； H2S-胺基-4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-4·酮基- 丁基]-4-甲基-〇比0各咬-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-4,5-二氫-7H-異 噁唑[3,4-c]吡啶-6-基）丁基]-哌啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(3-三氟曱基-1，4,5,7·四氫_σ比 唑[3,4-c]吡啶-6-基)-丁基]-哌啶-2-酮； 1-[2S-胺基-4-酮基-4-(4-三氟曱基-5,8-二氫-6H-0比 咬[3,4-d]嘴咬-7-基)-丁基]-5R-甲基-1-旅咬-2-綱； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4·[2-苯基·4-(三氟甲 基)_5,8_二氫°比唆[3,4_d]鳴咬_7(6Η)_基]丁基}_5·曱基0辰 啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2_胺基-4-酮基-4-[2-苯基-4-(三氟甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}_6_甲基嗎 琳-3-酮；. l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-苯基-4-(三氟甲 基）-5,8-二氫D比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}_5,5-二氣 旅唆-2-嗣； l-{(2S)-2-胺基-4·[2-環丙基-4-(三氟甲基)_5,二氫 D比唆[3,4-d]喊唆_7(6Η)-基]_4_銅基丁基}·5,5-二氟π辰咬 -2-酮； 卜{(28)-2-胺基-4-[2-環丙基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫 吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)_基]-4-酮基丁基}-5-甲基哌啶_2_ 263 1357902 修正版修正日期1〇11/8/9 酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-環丙基-4·(三氟曱基)_5,8_ 二氫°比咬[3,4-d]哺咬-7(6H)-基]-4-_基丁基}_6-曱基嗎 啉-3-酮； l-{(2S)-2·胺基-4-酮基-4-[5-(三氟曱基)-3,4·二氫異 喹啉-2(1H)-基]丁基}-5,5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-嗣基-4-[5-(三氟甲基)·3,4·二 氫異喧琳-2(1Η)-基]丁基}-6-曱基嗎琳-3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(4-氟苯基)-4-(三 I 甲基）_5,8· 二氫°比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5,5-二氟 娘咬-2-嗣； (6S)_4-{(2S)-2-胺基-4-[2-(4-氟苯基）-4_(三氟甲 基)-5,8-二氳 °比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁 基}-6-曱基嗎啉-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-氟苯基H-(三氟甲基）_5,8_ 二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基H-酮基丁基卜5,5-二氟 哌啶-2-酮； (6S)_4-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-氟苯基）-4-(三氟甲 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基H-酮基丁基}-6- 曱基嗎琳-3-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(4- ft 苯基）-4-(三氟曱 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3,4·二氟苯基）-4-(三氟曱 264 修正版修正日期：2011/8/9 基）-5,8-二氫n比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁 基}-5,5-二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3,4-二氟苯基)-4-(三氟曱 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-曱基嗎淋-3-_ ; (5R)-H(2S)-2-胺基-4-[2-(3,4-二氟苯基）-4-(三氟 曱基）-5,8-二氫°比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁 基}-5-曱基哌啶-2-酮； (5R)小{(2S)-2-胺基-4-[2-環戊基-4-(三氟甲 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4·酮基丁基} -5-曱基旅唆-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-環戊基-4-(三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-曱基嗎 啉-3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-環戊基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫 吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌啶 -2-酮； (5R)_l-[(2S)-2-胺基-4-酮基-4-{2-[4-(三氟曱基）苯 基]-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，c]吼啶-5(411)-基} 丁基]·5-甲 基哌啶-2-酮； (6S)-4-[(2S)-2-胺基-4-酮基-4-{2-[4-(三氟甲基）苯 基]-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5,c]吼啶-5(411)-基} 丁基]-6-甲 基嗎嘴· - 3 -網；. l-[(2S)-2-胺基-4-酮基-4-{2-[4-(三 I 甲基）苯 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 基]-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，c]«比啶-5(411)-基} 丁基]_5,5_ 二氟哌啶-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基_4-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氫[1，3] 噻唑[4,5，c]吡啶-5(4H)-基]-4-酮基丁基}-5-甲基哌啶_2_ 酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-銅基-4-[2-(4-氟苯基）6,7-二 氫[1，3]噻唑[4,5，c]吼啶-5(4H)-基]丁基}-6-曱基嗎啉_3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2_(4-氟苯基)-6,7-二氫[1，3]嗔 σ坐 [斗^十比咬^^印-基卜‘酮基丁基^^二說旅咬冬酉同； (5尺)-1-{(28)-2-胺基-4-_基-4-[2-(四氯-211-派喃-4-基）-6,7-二氫[1，3]嘆唑[4,5，c]0比咬-5(4Η)-基]丁基}_5_ 曱 基哌啶-2-酮； (6S)-4- {(2R)-2-胺基-4-明基-4-[2-(四氣-2Η-娘喃-4-基）-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5,φ比啶-5(4H)·基]丁基}-6-曱 基嗎琳-3-嗣； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(四氫·2Η_ η底喃-4-基）-6,7-二氫[1，3]噻唑[4,5，φ比啶·5(4Η)-基]丁基 二氟哌啶-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-_基-4-[2-(三氟1 甲基)-6,7-二 氫[I，3]噻唑[4,5，c]吡啶_5(4H)_基]丁基卜6-甲基嗎啉-3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4_[2-(三氟曱基）_6,7_二氫 [1，3]噻唑[4,5，c]吡啶-5(4H)-基]丁基}_5,5_二氟哌啶_2_ 266 修正版修正日期：2011/8/9 酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(2-甲氧乙基）_4_(三氟甲 基）-5,8-二氫η比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]·4·酮基丁 基}_5_ 甲基哌啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(2-曱氧乙基）_4-(三氟甲 基）-5,8-二氫 α比咬[3,4-d]嘴咬-7(6H)-基]-4- g同基丁 基}-5,5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(環丙基甲基）_4-(三氟甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5· 曱基哌啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(環丙基曱基）_4_(三氟甲 基）-5,8-二風 °比唆[3,4-d]鳴咬-7(6H)-基]-4- S同基丁 基}-5,5-二氟哌啶-2-酮； (5尺)-1-{(28)，2-胺基-4-酮基-4-[2_<1比咬-4-基-4-(三 氟曱基)-5,8-二氫0比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}·5·甲 基哌啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4·[2-吡啶_4-基-4-(三I甲 基）-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}_5,5-二氟 派咬-2-酉同； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(4-氟苯甲基）-‘(三氟曱 基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)·基]-4-酮基丁基}_5_ 甲基哌啶-2-酮； 1-{(2S)冬胺基·4-[2-(4-氟苯曱基）-4-(三氟曱 基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)·基]-4-酮基丁 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 基}-5,5-二氟娘咬-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(3-噻吩）-4-(三氟 甲基)-5,8-二氫π比啶[Μ-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-曱基 略咬-2-嗣； l-{(2S)-2-胺基-4·酮基-4-[2·(3-噻吩）-4-(三氟甲 基）-5,8-二氫祉啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5,5-二氟 娘咬-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(2-噻吩）-4-(三氟 甲基)-5,8-二氳π比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲基 略0定-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(2-1塞吩）-4-(三氟甲 基)-5,8-二氫 η比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5,5-二氟 略咬-2-嗣， (5R)-l_{(2S)-2-胺基-4_[2-(2-呋喃）斗（三氟甲 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基H-酮基丁基卜5_ 甲基0底咬-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(2-α夫喃）-4-(三氣甲基）·5,8·二 氫吼咬[3,4-d]嘴咬-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}_5,5-二氟α辰 t^-2-嗣， (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3- 0夫喃）-4-(三氟甲 基)-5,8-二氫吼咬[3,4-d]喊咬-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜5- 甲基派咬-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-0夫喃）-4-(三氟曱基）_5,8_二 氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)_基]-4-酮基丁基卜5，5·二氟0辰 268 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 咬-2-嗣； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(1Η-吼咯-2-基）-4-(三氟曱基)-5,8-二氫咐•啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁 基}-5-曱基哌啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(1Η- π比洛烧 基）_4-(三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]丁 基}-5,5-二氟哌啶-2-酮； (5R)-1- {(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-吡啶-3-基-4-(三 氟甲基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5-甲 基^底淀-2-酮； 1 - {(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-吡啶_3_基-4-(三氟曱 基）-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5,5-二氟 略咬-2-嗣； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫外匕 啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌啶-2- 酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4·[2-乙基-4-(三氟甲基)-5,8-二 氳D比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-曱基嗎啉 -3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4·[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫 p比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌啶 •2-嗣； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-異丙基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫 σ比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5-甲基哌啶-2- 269 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-異丙基-4-(三氟曱基)_5,8_ 二氫11比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_6_曱基嗎 啉-3-酮； (6R)-4-{(2S)-2-胺基·4-酮基-4-[3·(三氟甲基）_5,6_ 二氫[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8Η)-基]丁基}_6-甲基嗎啉 -3-酮； (6S)-4-{(2S)-2·胺基-4-酮基-4·[3-(三氟甲基)_5,6_二 氫[I，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(m)-基]丁基卜卜甲基嗎啉 -3-酮； (5S)_l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[3-(三氟曱基）_5,6·二 氫[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]丁基曱基旅咬 -2-酮； (5S)小{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基)·5,8•二氫 吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基卜5-曱基派咬_2· 酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-甲基-4-(三氟曱基）_5,8_ 二氫0比咬[3,4-d]°f咬-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜5-甲基〇底 咬-2-嗣； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙(三氟甲基)_5,8_二說 °比咬[3,4-(1]嘯唆-7(611)-基]-4-酮基丁基}-5-甲基11辰咬_2_ 酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟甲基)_5,8•二氫η比咬 [3,4-d]嘧咬-7(6Η)-基Η-銅基丁基}-5,5-二氟哌啶·2_^; 270 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 (6S)-4-{(2S)_2_胺基_4_[2,4_雙（三氟甲基)_5,8 二氫 吡啶[3,4-d]嘧啶_7(6H)_基]-4_酮基丁基}_6_甲基嗎啉_3 m ； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-甲基-4-(三氟曱基)_5,8_二氫吨 啶[3,4-d]嘧啶_7(6H)-基]-4-酮基丁基卜5,5·二氟哌啶-2_ 酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-曱基-4-(三氟甲基)_5,8_二 氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_6_曱基嗎啉 -3-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[4-(三氟 τ 基)·5,8_二氫〇比 咬[3,4_d]嘧啶·7(6Η)_基]丁基}_5,5_二氟哌啶_2_酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-酉同基·4-[4-(三氟甲基)-5,8_二 虱^比咬[3,4-d]癌咬-7(6Η)-基]丁基}·6-曱基嗎琳_3_酮； l-{(2S)-2-胺基-4·酮基-4-[3-(五氟乙基）_5,6_二氫 [1，2,4]三唑[4,3啕哌嗪-7(811)-基]丁基}_5,5_二氟哌啶_2_ 酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4_酮基-4-[3-(五氟乙基)_5,6-二 氫[1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]丁基}_6-甲基嗎啉 -3-酮； 4-{(2S)-2-胺基-4-[2.4·雙（三氟甲基)_5,8_二氫吡啶 [3,4-d]嘧咬-7(6Η)-基]-4-_基丁基卜6-甲基硫代嗎琳_3_ 酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-第三丁基-4·(三氟曱基)_5,8·二 氫°比唆[3,4-d]嘴咬-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}_5,5_二氟旅 271 修正版修正日期：2011/8/9 淀-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4·[2-第三丁基·4·(三氟甲 基)-5,8-二氩吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6Η)_基]-4-酮基丁基}-6-甲基嗎啉-3-酮； 4-{(2S)-2-胺基_4·酮基-4-[3-(三氟甲基；μ5,6_二氫 [1，2,4]三唑[4,3-a]哌嗪-7(8Η)-基]丁基}_6_甲基硫代嗎啉 -3-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-乙基-4-(三氟甲基）_5,8-二氫0比0定[3,4-(1]嘧咬-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_5_甲基派 啶-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4·酮基-4-[2-(五氟乙基）·4·(三 氟曱基)-5,8-二氫D比啶[3,4_d]嘴唆-7(6H)-基]丁基}_5_甲 基派咬-2-酮； (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(五氟乙基）_4_(三 氟曱基)_5,8_二氫°比啶[3,4-d]嘧啶_7(6H)-基]丁基卜卜曱 基嗎啉-3-酮； l-{(2S)-2-胺基_4_酮基-4·[2-(五氟乙基）_4-(三氟曱 基）-5,8-二氫11 比啶[3,4-d]嘧啶 _7(6H)-基]丁基}_5,5-二氣 旅咬-2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4- _ 基 _4-[2·丙基 _4_(三氟甲 基)-5,8-二氫祉啶[3,4-d]嘧啶_7(6H)_基]丁基}_5_曱基哌 咬_-2-嗣， l-{(2S)-2-胺基-4-酿I基·4_[2·丙基冬（三氟甲 基)-5,8-二氫吡啶[3,44]嘧啶-—Η)-基]丁基卜5,5·二氟 1357902 修正版修正日期：20Π/8/9 -2-9 (5R)-l_{(2S)-2-胺基 _4-[2-(氟甲基）-4-(三氟曱 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-_ 基丁基}-5-甲基哌啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(氟曱基)-4-(三氟曱基)-5,8-二 氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌 啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4·雙（三氟曱基）-5,8-二氫吡啶 [3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁 基}_4_ 甲基-1，5-二氫 -2-i 1-{(28)-2-胺基-4-[2-(3-呋喃）-4-(三氟甲基）-5,8-二 氫口比啶[3,4-d]嘧啶-70H)-基]-4-酮基丁基}_4_曱基_ι，5· 二風-2H-W比 綱； l-{(2S)-2-胺基-4_[2,4-雙（三氟甲基)_5,8_二氫吡啶 [3,4-d]鳴咬-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_4_曱基酮基吼嘻咬 -2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3•呋喃）_4-(三氟甲基二 氫0比啶[3，4-d]嘧啶·7(6Η)_基]-4,基丁基}-4-曱基吨洛 啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基)_5,8_二氫吡啶 [3,4-d]嘧啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基}_5·(三氟曱基）哌啶 -2-酮； l-{(2S)-2_胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基)_5,8_二氫吡啶 [3,4-d]鳴啶-7(6Η)-基]-4-酮基丁基卜4-(三氟曱基>比略 273 Ϊ357902 修正版修正曰期：2011/8/9 啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(3-α夫喃）-4-(三氟甲基）_5 8_二 氫0比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_4·(三氣甲基) 吡咯啶-2-酮； l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟甲基）_5,8•二氫吡啶 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}_4-曱基酮基哌啶_2_ 嗣， 1-{(2S)_2-胺基-4-[2·(3_咬喃）-4-(三氟甲基)_5,8_二 氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基卜4_甲基哌啶 -2-酮； (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-環丁基 _4·(三氟曱 基)-5,8-二氫吡啶[3,4_d]嘧咬ΜΗ)•基]冰明基丁基卜％ 甲基派咬-2-酮； W(2S)-2-胺基-4·[2_環丁基_4_(三氟甲基)·5,8_二氮 吼咬[3,4-_^7_-基Μ·_基丁基}_5,5_二氣派啶 -2-嗣0 Ί. 一種用於抑制雙胜肽分解酶4v(Dpp_Iv)之醫藥组成 物，其包含如中請專利範圍第！項所㈣之式⑴化合物 或其醫藥上可接受性鹽類與醫藥上可接受之載劑。 ^申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該組成物用 於治療糖尿病或肥胖。 如申請專利範圍第1項之化入物，七甘％ _ _ μ 或其醫藥上可接受性 列之群組： 雷樂上了接文鹽類係選自包含下 274 9. 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼 啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5-甲基哌啶-2 酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、曱磺酸或 檸檬酸之鹽。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基)-5,8-二氫吼啶 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5-曱基哌啶-2酮，及 具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、曱磺酸或檸檬酸 之鹽。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： 1-{(2S)_2-胺基-4-[2,4-雙（三氟曱基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d] 嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌啶-2酮，及具有 馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氣酸、甲磺酸或檸檬酸之鹽。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2,4-雙(三氟曱基)-5,8-二氫吼啶 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-曱基嗎啉-3酮，及 具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、曱磺酸或擰檬酸 之鹽。 275 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類’其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： 胺基-4-[2- f基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼啶 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁 基}-5,5-二氟哌啶-2 酮’及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、曱磺酸或 檸檬酸之鹽。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-0甲基-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼 啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-曱基嗎啉-3 酉同’及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氣酸、甲磺酸或 檸檬酸之鹽。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (6S)-4-{(2S)_2-胺基冰[2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基} -6-甲基嗎 啉-2酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、曱磺 酸或檸檬酸之鹽。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： 276 1357902 1 修正版修正日期：2011/8/9 l-{(2S)-2-胺基-4-[2-第三丁基-4-(三氟甲基)-5,8-二氳。比 : 啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌啶-2 ^ 酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、曱磺酸或 ^ 檸檬酸之鹽。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 . 列之群組： (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-第三丁基-4-(三氟曱基)-5,8-二 ® 氫吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-6-曱基嗎啉 -3酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、甲磺酸 或擰檬酸之鹽。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-[2-環丙基-4-(三氟曱基)-5,8-二氫 °比唆[3，4-d]鳴°定-7(6H)-基卜4-自同基丁基]·-6-曱基嗎淋-3 酮，及具有馬來酸、構酸、酒石酸、氫氯酸、曱續酸或 檸檬酸之鹽。 * 19.如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 ' 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟曱 基)-5,8-二氫吡啶[3,4-d]嘧啶_7(6H)_基]丁基}-5-曱基哌 啶-2酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氩氯酸、曱磺 277 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 酸或擰檬酸之鹽。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (6S)-4-{(2S)-2-胺基-4-酮基-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟曱 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-6-甲基嗎 啉-3酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、甲磺 酸或擰檬酸之鹽。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： l-{(2S)-2-胺基-4·酮基-4-[2-(五氟乙基)-4-(三氟曱 基)-5,8-二氫吼啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]丁基}-5,5-二氟 哌啶-2酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氣酸、曱 磺酸或擰檬酸之鹽。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 列之群組： (5R)-l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(氟甲基)-4·(三氟曱基)_5,8·二 氫°比啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5-曱基哌啶 -2酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、曱磺酸 或檸檬酸之鹽。 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受性 鹽類，其中該化合物或醫藥上可接受鹽類係選自包含下 278 1357902 修正版修正日期：2011/8/9 列之群組： l-{(2S)-2-胺基-4-[2-(氟曱基)-4-(三氟甲基)-5,8-二氫口比 啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-4-酮基丁基}-5,5-二氟哌啶-2 酮，及具有馬來酸、磷酸、酒石酸、氫氯酸、甲磺酸或 檸檬酸之鹽。 279
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