BR112016014020B1 - Compostos moduladores de tetra-hidropiridopirazinas de gpr6, seus sais e os usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS MODULADORES DE TETRA-HIDROPIRIDOPIRAZINAS DE GPR6, SEUS SAIS E OS USOS DOS MESMOS. A presente invenção provê compostos de fórmula I: I que são úteis como moduladores de GPR6, composições farmacêuticas dos mesmos, métodos para o tratamento de condições associadas a GPR6, processos de preparação dos compostos e seus intermediários.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a química medicinal, farma cologia, e medicina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção fornece compostos que são modulado- res do Receptor Acoplado a Proteína G 6 (a seguir referido como GPR6). GPR6 é GPCR que sinaliza através da via Gs. Os receptores GPR6 são expressos a níveis elevados no sistema nervoso central (SNC), particularmente neurônios espinhosos médios (MSNs) do estriado, com expressão mínima nos tecidos periféricos. Os principais alvos do estriado da inervação dopaminérgica residem nos neurônios espinhosos médios (MSNs) das vias de saída estriatopalidal (indireta) e estriatonigral (direta). Os MSNs da via de saída direta expressam receptores de dopamina D1 enquanto que aqueles na via indireta expressam receptores D2. GPR6 é enriquecida em receptores D2 que expressam MSN no estriado onde a atividade de GPR6 é funcionalmente oposta à sinalização do receptor D2. O antagonismo ou ago- nismo inverso de Gs acoplado a GPR6 diminui cAMP em MSNs e fornece uma alternativa funcional à ativação mediada por dopamina de receptores D2. Portanto, os compostos da presente invenção são úteis para tratar uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo a doença de Parkinson.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[003] A presente invenção fornece um composto de fórmula I:

em que R1 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e heteroarila C1-10 opcionalmente substituída; X1 é N e X2 é CH; ou X1 é CH e X2 é N; ou X1 é N e X2 é N; quando X1 é N, Z é selecionado do grupo que consiste em alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, -C(O)-, e -S(O)2-; quando X1 é CH, Z é selecionado do grupo que consiste em alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, e -S(O)2-; q é 0, 1, ou 2; s é 0, 1, ou 2; R2 é -OR5 ou -NR6R7; R3, considerado cada vez, é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, cicloalquila C3-8 e trifluorome- tila; p é 0, 1, ou 2; R4, considerado cada vez, é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, hidróxi e halo; r é 0 ou 1; R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-6; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 op-cionalmente substituída, cicloalquila C3-8, arila C6-10 opcionalmente substituída, heteroarila C1-10 opcionalmente substituída e heterociclila C3-6 opcionalmente substituída; X3 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X4 é NR8; ou X3 é NR8 e X4 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4; R8 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, ha- loalquila C1-6 e cicloalquila C3-8, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), e -C(O)-OR13; R9 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, ci- cloalquila C3-8 e fenila opcionalmente substituída. R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-8, arila C6-10 opcionalmente substituída, heteroarila C1-10 opcionalmente substituída e he- terociclila C3-6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-6; R12 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; ou R11 e R12 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel saturado de 4 a 7 membros que tem opcionalmente 1 heteroátomo endocíclico adicional selecionado do grupo N, O e S, e opcionalmente substituído em qualquer um dos átomos de carbono endocíclicos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, halo, hidró- xi, amino, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, amida C1-9, alquila C1-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-4 e substituído em qualquer nitrogênio endocíclico adicional por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cicloalquila C3-8 e alquila C1-6 opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, e cicloalquila C3-8; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[004] A presente invenção fornece também composições farma cêuticas, compreendendo: um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[005] Os compostos da presente invenção são moduladores de GPR6 e são úteis para tratar uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, por exemplo distúrbios de movimento incluindo a doença de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, e doença de Huntington, dependência de drogas, desordens alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, perturbações bipolares e depressão. Assim, a presente invenção fornece também métodos de tratamento das condições associadas a GPR6 descritas aqui compreendendo, a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz dos compostos da invenção. A presente invenção fornece a utilização dos compostos da invenção como um medicamento, incluindo para o tratamento das condições associadas com GPR6 descritas aqui, e incluindo para o fabrico de um medicamento para tratar as condições associadas a GPR6 descritas aqui.

[006] A presente invenção fornece também processos para fabri cação de moduladores de GPR6 e seus intermediários.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[007] O termo "alquila C1-4" se refere a uma cadeia de alquila li near ou ramificada de um a quatro átomos de carbono.

[008] O termo "alquila C1-4 opcionalmente substituída" se refere a uma alquila C1-4 opcionalmente substituída por 1 a 6 substituintes in-dependentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4 opcionalmente substituído, tioalcóxi C1-4, amida C1-9, amido C1-7, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonila C1-5, carbonilóxi C1-5, sulfonila C1-8, ciano, cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída, cicloalcóxi C3-8, halo, hidróxi, nitro, oxo, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, hetero- arila C1-10 opcionalmente substituída, e arila C6-10 opcionalmente substituída.

[009] Mais particularmente "alquila C1-4 opcionalmente substituí da" se refere a uma alquila C1-4 opcionalmente substituída por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonila C1-5, ciano, cicloalquila C3-8, halo, hidróxi, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída em qualquer nitrogênio do anel por alquila C1-4, heteroarila C1-10, e fenila opcionalmente substituída.

[0010] Ainda mais particularmente "alquila C1-4 opcionalmente substituída" se refere a uma alquila C1-4 opcionalmente substituída por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4, ciano, cicloalquila C3-8, halo, hidróxi, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída em qualquer nitrogênio do anel por alquila C1-4, e fenila opcionalmente substituída.

[0011] O termo "alquila C1-6" se refere a uma cadeia de alquila li near ou ramificada de um a seis átomos de carbono.

[0012] O termo "alquila C1-6 opcionalmente substituída" se refere a uma alquila C1-6 opcionalmente substituída por 1 a 7 substituintes in-dependentemente selecionados do grupo consistindo em amino, alqui- lamino C1-8, alcóxi C1-4 opcionalmente substituído, tioalcóxi C1-4, amida C1-9, amido C1-7, oxicarbonila C1-5, carbonilóxi C1-5, sulfonila C1-8, ciano, cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída, halo, hidróxi, oxo, hetero- arila C1-10 opcionalmente substituída, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, e arila C6-10 opcionalmente substituída.

[0013] Mais particularmente "alquila C1-6 opcionalmente substituí da" se refere a uma alquila C1-6 opcionalmente substituída por 1 a 7 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonila C1-5, ciano, cicloalquila C3-8, halo, hidróxi, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída em qualquer nitrogênio do anel por alquila C1-4, heteroarila C1-10, e fenila opcionalmente substituída.

[0014] Ainda mais particularmente "alquila C1-6 opcionalmente substituída" se refere a uma alquila C1-6 opcionalmente substituída por 1 a 7 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4, ciano, cicloalquila C3-8, halo, hidróxi, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída em qualquer nitrogênio do anel por alquila C1-4, e fenila opcionalmente substituída.

[0015] O termo "haloalquila C1-6" se refere a uma cadeia de alquila linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono substituída com 1 a 3 átomos de halogênio. Mais particularmente, o termo "haloalquila C1-6" se refere a fluorometila e difluorometila.

[0016] O termo "sulfonila C1-8" se refere a uma sulfonila ligada a um grupo alquila C1-6, cicloalquila C3-8, ou uma fenila opcionalmente substituída.

[0017] O termo "alquileno C1-6" se refere a uma cadeia de alquile- no linear ou ramificada, bivalente, de um a seis átomos de carbono.

[0018] O termo "haloalquileno C1-6" se refere a uma cadeia de al- quileno linear ou ramificada, bivalente, de um a seis átomos de carbono substituída com 1 a 3 átomos de halogênio. Mais particularmente, o termo "haloalquileno C1-6" se refere a fluorometileno e difluorometileno.

[0019] O termo "alcóxi C1-4" se refere a uma alquila C1-4 anexada através de um átomo de oxigênio.

[0020] O termo "alcóxi C1-4 opcionalmente substituído" se refere a um alcóxi C1-4 opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4, amida C1-9, oxicarbonila C1-5, ciano, cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída, halo, hidróxi, heteroarila C1-10 opcionalmente substituída, e arila C6-10 opcionalmente substituída. Embora seja entendido que onde o substituinte opcional é alcóxi C1-4 ou hidróxi, então o substituinte não é geralmente alfa em relação ao ponto de anexação do alcóxi, o termo "alcóxi C1-4 opcionalmente substituído" inclui frações estáveis e inclui especificamente trifluorometóxi, difluorometóxi, e fluorometóxi.

[0021] Mais particularmente, o termo "alcóxi C1-4 opcionalmente substituído" se refere a um alcóxi C1-4 opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4, ciano, cicloalquila C3-8, halo, hidróxi, e fenila opcionalmente substituída. Ainda mais particularmente, "alcóxi C1-4 opcionalmente substituído" se refere a trifluorometóxi, difluorometóxi e fluo- rometóxi.

[0022] O termo "amida C1-9" se refere a um grupo -C(O)NRaRb no qual Ra é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C14, e Rb é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-3, e fenila opcionalmente substituída.

[0023] O termo "amido C1-7" se refere a um grupo -NHC(O)Rc no qual Rc é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-6, e fenila opcionalmente substituída.

[0024] O termo "carbamoíla C1-5" se refere a um carbamato ligado em O ou N substituído por uma alquila C1-4 terminal.

[0025] O termo "ureído C1-5" se refere a uma ureia opcionalmente substituída por uma alquila C1-4.

[0026] O termo "alquilamino C1-8" se refere a um grupo -NRdRe no qual Rd é uma alquila C1-4 e Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4.

[0027] O termo "arila C6-10" se refere a um hidrocarboneto conju gado, insaturado monocíclico e policíclico, tendo cinco a dez átomos de carbono, e inclui fenila e naftila.

[0028] Mais particularmente "arila C6-10" se refere a fenila.

[0029] O termo "arila C6-10 opcionalmente substituída" se refere a uma arila C6-10 opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4 op-cionalmente substituída, alcóxi C1-4 opcionalmente substituído, tioalcó- xi C1-4, amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, amido C1-7, oxicarbonila C1-5, carbonilóxi C1-5, sulfonila C1-8, carbamoíla C1-5, sulfonila C1-6 amido, aminossulfonila, aminossulfonila C1-10, ureído C1-5, ciano, halo e hidroxila.

[0030] Mais particularmente, "arila C6-10 opcionalmente substituída" se refere a uma arila C6-10 opcionalmente substituída por 1 a 5 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4, alcóxi C1-4, ciano, halo, hidróxi, amino, trifluorometila e triflu- orometóxi.

[0031] Ainda mais particularmente, "arila C6-10 opcionalmente substituída" se refere a uma fenila opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4, alcóxi C1-4, ciano, halo, trifluorometila, e trifluorometóxi.

[0032] O termo "oxicarbonila C1-5" se refere a um grupo oxicarboni la (-CO2H) e seu éster de alquila C1-4.

[0033] O termo "carbonila C1-5óxi" se refere a um grupo carbonilóxi (-O2CRf), no qual Rf é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4, por exemplo, acetóxi.

[0034] O termo "cicloalquila C3-8" se refere a anel de alquila satu rado ou parcialmente (mas não completamente) insaturado, monocícli- co ou bicíclico, de três a oito átomos de carbono, e inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e similares. É entendido que o termo inclui ciclopentila e ciclohexila fundidos em benzo.

[0035] O termo "cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída" se re fere a uma cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída por 1 a 6 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em al- quila C1-4 opcionalmente substituída, alcóxi C1-4 opcionalmente substituído, amida C1-9, amido C1-7, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonila C15, ciano, cicloalquila C3-8, cicloalcóxi C3-8, halo, hidróxi, nitro, oxo, hete- roarila C1-10 opcionalmente substituída, e fenila opcionalmente substituída.

[0036] Mais particularmente, "cicloalquila C3-8 opcionalmente subs tituída" se refere a uma cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alcóxi C1-4, halo, hidróxi, e alquila C1-4 opcionalmente substituída por alcóxi C1-4, halo, e hidróxi.

[0037] O termo "cicloalcóxi C3-8" se refere a uma cicloalquila C3-8 anexada através de um oxigênio.

[0038] Os termos "halogênio" e "halo" se referem a um átomo de cloro, flúor, bromo ou iodo.

[0039] O termo "heterociclila C3-6" se refere a um anel saturado ou parcialmente (mas não completamente) insaturado, monocíclico ou bicíclico, com 4 a 8 membros, com um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, e enxofre e o anel inclui opcionalmente uma carbonila para formar uma lactama ou lactona. É entendido que, onde está incluído enxofre, o enxofre pode ser -S-, -SO-, e -SO2-. É também entendido que o termo inclui sistemas bicíclicos fundidos em espiro. Por exemplo, mas não limitante, o termo inclui azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tio- morfolinila, oxetanila, dioxolanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotio- piranila, tetra-hidrofurila, hexa-hidropirimidinila, tetra-hidropirimidinila, di-hidroimidazolila, e similares. É entendido que uma heterociclila C3-6 pode estar anexada como um substituinte através de um átomo de carbono do anel ou um nitrogênio do anel.

[0040] Mais particularmente "heterociclila C3-6" é selecionada do grupo consistindo em azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxetanila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila e tetra- hidrofurila.

[0041] O termo "heterociclila C3-6 opcionalmente substituída" se refere a uma heterociclila C3-6 opcionalmente substituída nos carbonos do anel por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4 opcionalmente substituída, alcóxi C1-4 opcionalmente substituído, amida C1-9, amido C1-7, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonila C1-5, ciano, cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída, cicloalcóxi C3-8, halo, hidróxi, nitro, oxo, e fenila opcionalmente substituída; e opcionalmente substituída em qualquer nitrogênio do anel por um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-4 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-8, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, heteroarila C1-10 opcionalmente substituída, e fenila opcionalmente substituída.

[0042] Mais particularmente, "heterociclila C3-6 opcionalmente substituída" se refere a uma heterociclila C3-6 opcionalmente substituída nos carbonos do anel por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, e hidróxi e opcionalmente substituída em qualquer nitrogênio do anel por uma alquila C1-4.

[0043] O termo "heteroarila C1-10" se refere a um anel ou sistema de anel completamente insaturado, monocíclico ou policíclico, com cinco a treze membros, com um a dez átomos de carbono e um ou mais, tipicamente um a quatro, heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Por exemplo, mas não limitante, o termo inclui furila, tienila, pirrolila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidila, azepinila, diazepinila, benzazepinila, benzodiazepinila, benzofurila, benzotienila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, benzopirazinila, benzopirazolila, imi- dazopiridila, pirazolopiridila, pirrolopiridila, quinazolila, tienopiridila, imi- dazopiridila, quinolila, isoquinolila, benzotiazolila, e similares. É entendido que uma heteroarila C1-10 pode estar anexada como um substi- tuinte através de um átomo de carbono do anel ou um nitrogênio do anel onde um tal modo de anexação está disponível, por exemplo, para uma pirrolila, indolila, imidazolila, pirazolila, azepinila, triazolila, pira- zinila, etc.

[0044] Mais particularmente "heteroarila C1-10" é selecionada do grupo consistindo em furila, tienila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, ti- azolila, pirazolila, triazolila, piridila e pirimidila.

[0045] O termo "heteroarila C1-10 opcionalmente substituída" se refere a uma heteroarila C1-10 opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes em carbono independentemente selecionados do grupo consistindo em amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, amido C1-7, car- bamoíla C1-5, sulfonila C1-6amido, aminossulfonila, aminossulfonila C110, ureído C1-5, alquila C1-4 opcionalmente substituída, alcóxi C1-4 opcionalmente substituído, ciano, halo, hidroxila, oxo, nitro, carbonilóxi C1-5, oxicarbonila C1-5, e sulfonila C1-8 e opcionalmente substituída por um substituinte em cada nitrogênio independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila C1-4 opcionalmente substituída, sulfonila C1-8, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, e fenila opcio-nalmente substituída.

[0046] Mais particularmente, "heteroarila C1-10 opcionalmente substituída" se refere a uma heteroarila C1-10 opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes em carbono independentemente selecionados do grupo consistindo em amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquila C1-4, alcóxi C1-4, ciano, halo, hidroxila, oxo, trifluorometila, e trifluo- rometóxi e opcionalmente substituída em um nitrogênio do anel por uma alquila C1-4.

[0047] Ainda mais particularmente, "heteroarila C1-10 opcionalmen te substituída" se refere a uma heteroarila C1-10 selecionada do grupo consistindo em furila, tienila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, diazolila, piridila, pirimidila, e triazolila, cada uma opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4, alcóxi C1-4, ciano, halo, trifluorometila, e trifluorometóxi e opcionalmente substituída em um nitrogênio do anel por uma metila.

[0048] O termo "oxo" se refere a um átomo de oxigênio duplamen te ligado ao carbono ao qual está anexado para formar a carbonila de uma cetona ou aldeído. Por exemplo, um radical piridona é contemplado como uma heteroarila C1-10 substituída por oxo.

[0049] O termo "fenila opcionalmente substituída" se refere a um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4, alcóxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonila C1-5, ciano, halo, hidroxila, nitro, sulfonila C1-8, e trifluorometila.

[0050] Mais particularmente, "fenila opcionalmente substituída" se refere a um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila C1-4, alcóxi C1-4, amino C1-9, alquilamino C1-8, oxicarbonila C1-5, ciano, halo, hidroxila, nitro, e trifluorometila.

[0051] O termo "sulfonila C1-6amido" se refere a um grupo -NHS(O)2-Rg no qual Rg é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-6 e fenila opcionalmente substituída.

[0052] O termo "aminossulfonila" se refere a um -S(O)2NH2.

[0053] O termo "aminossulfonila C1-10" se refere a um grupo -S(O)2NRhRi em que Rh é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-4 e Ri é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-4, e fenila opcionalmente substituída.

[0054] O termo "tioalcóxi C1-4" se refere a uma alquila C1-4 anexada através de um átomo de enxofre.

[0055] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais de ácidos e bases orgânicos ou ácidos e bases inorgânicos farmaceu- ticamente aceitáveis. Tais sais são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Um exemplo é o sal de cloridrato.

[0056] O termo "substituído", incluindo quando usado em "opcio nalmente substituído", se refere a um ou mais radicais de hidrogênio de um grupo estão substituídos por radicais não hidrogênio (substituin- te(s)). É entendido que os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes em cada posição substituída. Combinações de grupos e substi- tuintes abrangidos por esta invenção são aquelas que são estáveis ou quimicamente possíveis.

[0057] O termo "estável" se refere a compostos que não são subs tancialmente alterados quando sujeitos a condições que permitem a sua produção. Em um exemplo não limitante, um composto estável ou composto quimicamente possível é um que não seja substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante cerca de uma semana.

[0058] É entendido que, onde os termos definidos aqui mencionam um número de átomos de carbono, o número mencionado se refere ao grupo mencionado e não inclui quaisquer carbonos que possam estar presentes em qualquer(quaisquer) substituinte(s) opcional(ais) nele.

[0059] O especialista perito apreciará que certos dos compostos da presente invenção existem como isômeros. Todos os estereoisô- meros dos compostos da invenção, incluindo isômeros geométricos, enantiômeros, e diastereômeros, em qualquer razão, são contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0060] O especialista perito apreciará que certos dos compostos da presente invenção existem como tautômeros. Todas as formas tau- toméricas os compostos da invenção são contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0061] Os compostos da invenção incluem também todas as varia ções isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, nas quais pelo menos um átomo está substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica predominante. Isótopos adequado para inclusão nos compostos da fórmula I incluem isótopos radioativos.

[0062] Os termos "compostos da invenção" e "um composto da invenção" e "compostos da presente invenção" e similares incluem a modalidade da fórmula I e as outras modalidades mais particulares englobadas pela fórmula I descrita aqui e compostos exemplificativos descritos aqui e um sal farmaceuticamente aceitável de cada uma destas modalidades.

[0063] A presente invenção fornece um composto de fórmula II:

em que R1 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e heteroarila C1-10 opcionalmente substituída; X1 é N e X2 é CH; ou X1 é CH e X2 é N; ou X1 é N e X2 é N; quando X1 é N, Z é selecionado do grupo que consiste em alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, -C(O)-, e -S(O)2-; quando X1 é CH, Z é selecionado do grupo que consiste em alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, e -S(O)2-; q é 0, 1, ou 2; s é 0, 1, ou 2; R2 é -OR5 ou -NR6R7; R3, considerado cada vez, é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, cicloalquila C3-8 e trifluorome- tila; p é 0, 1, ou 2; R4, considerado cada vez, é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, hidróxi e halo; r é 0 ou 1; R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-6; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-8, arila C6-10 opcionalmente substituída, heteroarila C1-10 opcionalmente substituída e heterociclila C3-6 opcionalmente substituída; X5 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X6 é selecionado do grupo que consiste em NH e N-CH2-(fenila opcionalmente substituída); ou X5 é selecionado do grupo que consiste em NH e N-CH2- (fenila opcionalmente substituída) e X6 é selecionado do grupo que consiste em CH2e CHR4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0064] (Ia) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I em que X1 é CH e X2 é N.

[0065] (Ib) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I em que X1 é N e X2 é N.

[0066] (Ic) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidade (Ia) e (Ib) em que X3 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X4 é NR8.

[0067] (Id) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidade (Ia) e (Ib) em que X3 é NR8 e X4 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4.

[0068] (Ie) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) em que R1 é arila C6-10 opcionalmente substituída.

[0069] (If) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) em que Z é alquileno C1-6.

[0070] (Ig) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) em que Z é haloalquileno C1-6.

[0071] (Ih) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ic) e (Id) em que Z é -O-.

[0072] (Ii) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) em que Z é -C(O)-.

[0073] (Ij) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) e (Ii) em que R2 é -NR6R7. Em outra modalidade dentro da modalidade (Ij), R6 é hidrogênio e R7 é alquila C1-6. Em ainda outra modalidade dentro da modalidade (Ij), R6 é hidrogênio e R7 é cicloalquila C3-8. Em ainda outra modalidade dentro da modalidade (Ij), R6 é hidrogênio e R7 é heterociclila C3-6.

[0074] (Ik) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) e (Ij) em que s é 1.

[0075] (Il) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) e (Ik) em que q é 1.

[0076] (Im) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) e (Il) em que R8 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)-R10, -C(O)- N(R11)(R12), e -C(O)-OR13.

[0077] (In) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula I e modalidades (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) e (Il) em que R8 é -C(O)-R10 e R10 é alquila C1-6.

[0078] (IIa) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II em que X1 é CH e X2 é N.

[0079] (IIb) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II em que X1 é N e X2 é N.

[0080] (IIc) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidade (IIa) e (IIb) em que X3 é NR8 e X4 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4.

[0081] (IId) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb) e (IIc) em que R1 é arila C6-10 opcionalmente substituída.

[0082] (IIe) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIc) e (IId) em que Z é alquileno C1-6.

[0083] (IIf) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIc) e (IId) em que Z é haloalquileno C1-6.

[0084] (IIg) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIc) e (IId) em que Z é -O-.

[0085] (IIh) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIc) e (IId) em que Z é -C(O)-.

[0086] (IIi) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) e (IIh) em que R2 é -NR6R7. Em outra modalidade dentro da modalidade (IIj), R6 é hidrogênio e R7 é alquila C1-6. Em ainda outra modalidade dentro da modalidade (IIj), R6 é hidrogênio e R7 é cicloalquila C3-8. Em ainda outra modalidade dentro da modalidade (IIj), R6 é hidrogênio e R7 é heterociclila C3-6.

[0087] (IIj) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades(IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh) e (IIi) em que s é 1.

[0088] (IIk) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) e (IIj) em que q é 1.

[0089] (IIl) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj) e (IIk) em que X5 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X6 é NH.

[0090] (IIm) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj) e (IIk) em que X5 é selecionado do grupo que consiste em NH e X6 é selecionado do grupo que consiste em CH e CR4.

[0091] (IIn) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj) e (IIk) em que X5 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X6 é N- CH2-(fenila opcionalmente substituída).

[0092] (IIo) Uma modalidade refere-se a compostos da fórmula II e modalidades (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk) e (IIl) em que X5 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X6 é N- CH2-(fenila opcionalmente substituída).

[0093] (ay) Outra modalidade refere-se a um sal farmaceutica- mente aceitável de cada uma das modalidades acima.

[0094] (az) Outra modalidade refere-se a um sal farmaceutica- mente aceitável de cada um dos compostos exemplificativos.

[0095] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são descritos em baixo. Todos os substituintes, a não ser que de outro modo indicado, são como previamente definidos. Os produtos de cada passo podem ser recuperados por métodos convencionais incluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização, e similares. Os procedimentos podem requerer proteção de certos grupos, por exemplo grupos hidróxi, amino, ou carbóxi para minimizar reações indesejadas. A seleção, uso, e remoção de grupos protetores são bem conhecidos e apreciados como prática padrão, por exemplo T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Che-mistry (John Wiley and Sons, 1991). Nos esquemas em baixo os materiais de partida se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser prontamente preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Esquema A

[0096] O Esquema A ilustra a formação de compostos no qual X2 é N.

[0097] No Esquema A, passo 1, um composto apropriado de fór mula 1 é posto em contato com um composto apropriado de fórmula 2 para se obter um composto de fórmula 3. Um composto apropriado de fórmula 1 é aquele em que Hal é um halogênio e R4 e r são tal como desejado no composto final de fórmula I. Um composto apropriado de fórmula 2 é aquele em que R1, Z, R3, p, s, e q são tal como desejado no composto final de fórmula I ou dão origem a R1, Z, e R3 tal como desejado no composto final de fórmula I. Os compostos de fórmula 2 estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula 2 em que Z é oxigênio podem ser preparados por reação de Mitsunobu entre um piperidinol e um álcool arílico.

[0098] A reação é levada a cabo em um solvente orgânico ade quado tal como dioxano, n-butanol, dimetilsulfóxido e similares, com ou sem base tal como diisopropiletilamina e trietilamina. A reação é geralmente levada a cabo a uma temperatura entre 0 e 80°C.

[0099] Entende-se que um composto de fórmula 1 também pode ser tratado com piperazina para dar origem a compostos em que X1 é N. O derivado de piperazina pode ser modificado adicionalmente por redutiva aminação, alquilação, arilação, amidação, sulfonação e semelhantes para fornecer um composto de fórmula 3. Além disso, a pipe- razina pode ser protegida e elaborada como mencionado acima após a desproteção em um passo posterior se desejado.

[00100] No Esquema A, passo 2, um composto de fórmula 3 é posto em contato com um composto apropriado de fórmula 4 para se obter um composto de fórmula 6 em que X3' e X4' dão origem a X3 e X4 como desejado no produto final de fórmula I . Um composto apropriado de fórmula 4 é HOR5 ou HNR6R7 em que R5 ou R6 e R7 são tal como de- sejado no composto final de fórmula I.

[00101] Quando o composto de fórmula 4 é uma amina, HNR6R7, a reação é levada a cabo em um solvente orgânico adequado tal como dioxano, etanol, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilforma- mida e similares, com ou sem uma base tal como hidróxido de sódio, diisopropiletilamina ou trietilamina. A reação é geralmente levada a cabo à temperatura de 20 a 150°C.

[00102] Quando o composto de fórmula 4 é um álcool, HOR5, a reação é levada a cabo num solvente orgânico adequado como dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida e similares, com uma base tal como hidreto de sódio, hidreto de lítio, t-butóxido de potássio, e similares. A reação é geralmente levada a cabo à temperatura de 0 a 150°C.

[00103] Em alternativa, tal como representado no Esquema A, passo 3, utilizando a metodologia descrita acima, um composto apropriado de fórmula 1 pode posto em contato com um composto apropriado de fórmula 2 para se obter um composto de fórmula 5. Tal como representado no Esquema A, passo 4, um composto de fórmula 5 pode ser posto em contato com um composto de fórmula 2 para se obter um composto de fórmula 6.

[00104] No Esquema A, passo 5, um composto de fórmula 6 é parcialmente reduzido a um composto de fórmula 7 em que as variáveis são como definidos acima e X5' é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e NH e X6' é selecionado do grupo que consiste em CH, CH2 e CHR4, contando que um de X5' ou X6' é NH e o outro representa um CH2e CHR4.

[00105] Tais reduções parciais são bem conhecidos na técnica. A reação é levada a cabo em um solvente orgânico adequado tal como dioxano, etanol, metanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, e outros similares. A reação é geralmente realizada utilizando hidrogênio e um ca- talisador, tal como catalisador platina ou paládio.

[00106] No Esquema A, passo 6, um composto de fórmula 7 é alquilado, cicloalquilado, sulfonado, acilado ou convertido em uma ureia ou carbamato, utilizando os reagentes apropriados que originam R8 sendo alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-8, -S(O)2-R9, -C(O)- R10, -C(O)-N(R11)(R12), ou -C(O)-OR13 como desejado no composto final de fórmula I. Tal transformação é prontamente realizada por redu- tiva aminação, alquilação, sulfonação, reações de formação de amida, reações de formação de ureia, e condições de carbamilação que são bem conhecidas na técnica.

[00107] Será reconhecido por um perito na técnica que os passos do Esquema A podem ser modificados para fornecer compostos de fórmula I. Em particular, a ordem dos passos necessários para produzir os compostos de fórmula I é dependente do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, e a labilidade relativa das frações substituídas. Outras variações são possíveis e são prontamente entendidas pela pessoa perita.

[00108] Um exemplo de uma variação do Esquema A está representado no Esquema B abaixo. Esquema B

[00109] O Esquema B ilustra a formação de compostos no qual X2 é N.

[00110] No Esquema B, passo 1, um composto apropriado de fór mula 5 ou 3, como referido acima, é parcialmente reduzido a um composto de fórmula geral 8 ou 9, respectivamente. Tais reduções parciais são descritos acima no Esquema A, passo 5. Em uma modalidade a presente invenção fornece compostos de fórmula geral 8 na qual Hal é halogêneo e R2, R4, e r são como descritos para a fórmula I. Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos de fórmula 9 em que Hal é halogênio e R1, Z, R3, R4, p, r, q e s são s descritos para a fórmula I.

[00111] No Esquema B, passo 2, um composto apropriado de fórmula geral 8 ou 9 é protegido para dar os compostos de fórmulas 10 ou 11, respectivamente, em que Pg é um grupo protetor de amina. A seleção, uso, e remoção de grupos protetores são bem conhecidos e apreciados como prática padrão, por exemplo T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). Em uma modalidade a presente invenção fornece compostos de fórmula 10 em que Pg é -CH2-(fenila opcionalmente substituída), e R2, R4, e r são como descritos para a fórmula I. Em outra modalidade a presente invenção fornece compostos de fórmula 11 em que Pg é -CH2-(fenila opcionalmente substituída) e R1, Z, R3, R4, p, r, q e s são s descritos para a fórmula I. Em outra modalidade das modalidades das fórmulas 10 e 11 é uma em que Pg é benzila.

[00112] No Esquema B, passo 3, um composto de fórmula 10 é posto em contato com um composto apropriado de fórmula 2, tal como descrito acima, para se obter um composto de fórmula 12 no qual X5" é uma amina protegida e X6" é CH2 e CHR4. A reação é levada a cabo como descrito no Esquema A, passo 1.

[00113] No Esquema B, passo 4, um composto de fórmula 11 é posto em contato com um composto apropriado de fórmula 4 para se obter um composto de fórmula 12 no qual X5" é CH2 ou CHR4 e X6" é uma amina protegida. Um composto apropriado de fórmula 4 como descrito acima. A reação é levada a cabo como descrito no Esquema A, passo 2.

[00114] No Esquema B, passo 5, um composto de fórmula 12 é desprotegido para se obter um composto de fórmula 7 tal como des- crito acima.

[00115] No Esquema B, passo 6, um composto de fórmula 7 é alquilado, cicloalquilado, sulfonado, acilado ou convertido em uma ureia ou carbamato, utilizando os reagentes apropriados que originam R8 sendo alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-8, -S(O)2-R9, -C(O)- R10, -C(O)-N(R11)(R12), ou -C(O)-OR13 como desejado no composto final de fórmula I, tal como descrito no Esquema A, passo 6, acima. Esquema C

[00116] O Esquema C ilustra a formação de compostos no qual X2 é CH.

[00117] No Esquema C, passo 1, um composto apropriado de fórmula 1, como descrito acima, é posto em contato com um composto apropriado de fórmula 13 para se obter um composto de fórmula 9. Um composto apropriado de fórmula 13 é um em que R1, Z, R3, p, s, e q são tal como desejado no composto final de fórmula I ou dão origem a R1, Z, e R3 como desejado no composto final de fórmula I e Y um ácido borônico ou éster borônico. Entende-se também que o grupo representado como R1-Z- pode ser substituído por um grupo protetor adequado, tal como metilo, benzilo, t-BOC ou CBZ, e subsequente remoção do grupo protetor e colocação de R1-Z- como desejado no produto final de fórmula I.

[00118] Tais reações são geralmente conhecidas como uma reação de Suzuki e são bem conhecidos na técnica. Enquanto uma reação de Suzuki é representada no Esquema C se entende que outras reações de acoplamento de formação de ligações carbono-carbono podem ser usadas com os compostos de fórmula 13 com Y diferente de ácido bo- rónico ou ésteres para a produção de compostos de fórmula I.

[00119] No Esquema C, passo 2, um composto de fórmula 14 é posto em contato com um composto apropriado de fórmula 4 para se obter um composto de fórmula 15. Um composto apropriado de fórmula geral 4 e condições gerais de reação são descritos acima no Esquema A, passo 2.

[00120] Em alternativa, Esquema C, passo 3, ilustra uma reação de Suzuki com um composto apropriado de fórmula 13 e um composto apropriado de fórmula geral 5 tal como descrito acima para dar um composto de fórmula 15.

[00121] No Esquema C, passo 4, um composto de fórmula 15 é reduzido a um composto de fórmula 7 em que as variáveis são como definidos acima e X5' é selecionado do grupo que consiste em CH2, CHR4 e NH e X6' é selecionado do grupo que consiste em CH2, CHR4 e NH, contando que um de X5' ou X6' é NH e o outro representa um CH2 ou CHR4. As condições são semelhantes às descritas acima para o Esquema A, passo 7.

[00122] No Esquema C, passo 5, um composto de fórmula 7 é alquilado, cicloalquilado, sulfonado, acilado ou convertido em uma ureia ou carbamato, utilizando os reagentes apropriados que originam R8 sendo alquila C1-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-8, -S(O)2-R9, -C(O)- R10, -C(O)-N(R11)(R12), ou -C(O)-OR13 como desejado no composto final de fórmula I. Tais transformações são prontamente realizada por redutiva aminação, alquilação, sulfonação, reações de formação de amida, amidação, e condições de carbamilação que são bem conhecidas na técnica.

[00123] Será reconhecido por um perito na técnica que os passos do Esquema C podem ser modificados para fornecer compostos de fórmula I. Em particular, a ordem dos passos necessários para produzir os compostos de fórmula I é dependente do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, e a labilidade relativa das frações substituídas. Por exemplo, um composto de fórmula 9 ou 5 pode ser submetido ao passo 4 e o NH de X3' ou X4 pode ser protegido, seguido por se por em contato com um composto de fórmula 13 ou 4 para se obter um composto de fórmula 7 que, como representado acima, pode ser elaborado para um composto de fórmula I. Alternativamente, a ligação dupla do anel tendo R1-Z- pode ser reduzida separadamente a partir da redução parcial final do anel tendo X3 e X4. Outras variações são possíveis e são prontamente entendidas pela pessoa perita.

[00124] É também entendido que alguns compostos de fórmula I podem ser elaborados para outros compostos de fórmula I, em uns passos adicionais não mostrados. Os compostos de fórmula I podem ser elaborados em uma variedade de modos. Tais reações incluem hidrólise, oxidação, redução, alquilação, amidações, e similares. Além disso, em um passo opcional, não mostrado nos esquemas acima, os compostos da fórmula I podem ser convertidos em sais farmaceutica- mente aceitáveis por métodos bem conhecidos e apreciados na técnica.

[00125] Os seguintes exemplos se destinam a ser ilustrativos e não limitantes, e representam modalidades específicas da presente inven- ção.

[00126] Foram obtidos espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) protônica para muitos dos compostos nos seguintes exemplos. Os desvios químicos (δ) característicos são dados em partes-por- milhão em campo baixo em relação ao tetrametilsilano usando abreviaturas convencionais para designação dos picos principais, incluindo s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), e br (amplo). Outras abreviaturas têm o seu significado normal a menos que indicado de outra forma. Os espectros de massa, a menos que indicado de outra forma, foram registados usando ionização por ele- tropulverização (ESI) ou ionização química à pressão atmosférica.

[00127] Os exemplos abaixo foram levados a cabo em recipientes apropriados e foram tipicamente agitados. Onde indicado, os produtos de certas preparações e exemplos são purificados por HPLC. Onde indicado os produtos das preparações e exemplos foram purificados por HPLC.

[00128] HPLC Método A: Bomba: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD- 20A; Software: LCSolution. Uma coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, DI 30 x 100 mm foi usada e eluída com gradientes de ACN (contendo TFA a 0,035%) e água (contendo TFA a 0,005%). Um gradiente de 10% a 100% de ACN foi usado a menos que indicado de outra forma.

[00129] HPLC Método B: Bomba: Waters 2525 ou 2545; MS: ZQ; Software: MassLynx. Uma coluna Xbridge™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada e eluída com gradientes de ACN (contendo TFA a 0,035 %) e água (contendo TFA a 0,005 %).

[00130] Após isolamento por cromatografia, o solvente é removido e o produto é obtido por evaporação do produto contendo frações (p.ex., GeneVacTM), evaporador rotativo, frasco evacuado, liofilização, etc.

[00131] As abreviaturas utilizadas ao longo do presente documento têm os seus significados convencionais a menos que indicado de outra forma. Por exemplo, as seguintes abreviaturas são utilizadas: ACN (acetonitrila); aq (aquoso); Boc ou t-BOC (tert-butoxicarbonila); Cbz (carbobenzilóxi); DCM (diclorometano); DMSO (dimetilsulfóxido); TFA (ácido trifluoroacético); HOAc (ácido acético), MeOH (metanol), EP (éter de petróleo), EA ou EtOAc (acetato de etilo) e semelhantes.

Preparação 1 (5-cloro-2-fluorofenil)(piperidin-4-il)metanona

[00132] Uma solução de 2-bromo-4-cloro-1-fluorbenzeno (175 μL, 1,377 mmol) em THF (4,59 mL) a -78°C foi tratada com n-BuLi (2,6 M, 741 μL, 1,928 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 30 min. A esta foi adicionado 4-(metoxi(metil)carbamoíl)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,918 mmol) em uma porção. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente (ta) e agitada durante 1,5 h. A purificação por cromatografia flash automatizada em sílica-gel utilizando 10% de EtOAc em hexanos gerando 4-(5-cloro-2-fluorobenzoil) pi- peridin-1-carboxilato de terc-butila (287,9 mg, 92%) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 364,20.

[00133] Uma solução de 4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-car- boxilato de terc-butila (287,9 mg, 0,843 mmol) em dioxano (2,41 mL) foi tratada com HCl (2,11 mL, 8,43 mmol) à ta e a resultante mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com hexanos e filtrada por sucção para se obter (5-cloro-2-fluorofenil) (pi- peridin-4-il)metanona sob a forma do seu sal de HCl (146 mg, 62,3 %) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z + 242,20.

Preparação 2 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidina

[00134] A uma solução de 2,4-difluorofenol (10 g, 77 mmol), PPh3 (30,2 g, 115 mmol) e 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butila (30,9 g, 154 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado gota a gota DEAD (18,3 mL, 115 mmol) a 0°C. Depois de se completar a adição, a mistu- ra resultante foi deixada a agitar a 40°C durante 16 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para originar o produto em bruto. A purificação por cromatografia flash em sílica-gel, eluindo com 80:1 PE:EtOAc deu origem a 4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como um óleo (20 g, 83 %).

[00135] Uma solução de 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (20 g, 63,8 mmol) em 4:1 de HCl/EtOAc (250 mL) foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi concentrada para dar o composto do título, como o seu sal de HCl, como um sólido branco (15,4 g, 97 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 8,95 (d l, 2H).

Preparação 3 3-flúor-4-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila

[00136] Uma solução de 3,4-difluorobenzonitrila (28 g, 201 mmol) e 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butila (40,5 g, 201 mmol) em THF (500 mL) foi tratada com hidreto de sódio (4 g, 100 mmol ) e agitada a 25°C durante 16 h. A mistura de reação foi lavada com água, extraída com EtOAc, e o produto bruto purificado por cromatografia flash em sílica-gel dando origem a 4-(4-ciano-2-fluorofenóxi)piperidin- 1-carboxilato de terc-butila (25 g, 39 %).

[00137] Uma solução de 4-(4-ciano-2-fluorofenóxi)piperidin-1-car- boxilato de terc-butila (42 g, 131 mmol) dissolvido em 4:1 HCl/EtOAc (100 mL) foi agitada durante 5 h. A mistura foi concentrada para dar o composto do título como o seu sal de HCl (12 g, 36 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,89 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); 3,08 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H); ESI-MS m/z + 220,7.

Preparação 4 6 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina

[00138] A uma solução a 0°C de 4-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-1- carboxilato de terc-butila (1,28 g, 3,93 mmol) em MeOH (15,7 mL) foi adicionado NaBH4 (0,372 g, 9,84 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura reacional agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois foi extinta com NH4Cl aquoso saturado. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, lavada com H2O e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida dando origem a 4-((2,4-difluorofe- nil)(hidróxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco higroscópico.

[00139] A uma solução a -78°C de 4-((2,4-difluorofenil) (hidró- xi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,611 mmol) em DCM (3.055 mL) foi adicionado DAST (242 μL, 1,833 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min, depois extinta com MeOH. A cro- matografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc em hexanos deu origem a 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) pipe- ridin-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor.

[00140] A uma solução racêmica de 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperidin-1-carboxilato de terc-butila (148 mg, 0,449 mmol) em dioxano (1,50 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 337 μL, 1,348 mmol). A mistura foi aquecida a 45°C durante 16 h e depois concentrada in vacuo para dar origem ao composto do título como o seu sal de HCl (109 mg, 91%) como um sólido branco.

Preparação 5 (R )-4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina

[00141] 4-((2,4-Difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor.

[00142] 4-((2,4-Difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila foi submetido a separação quiral por SFC para dar origem a 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butila.

[00143] 4-((2,4-Difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butila (2,8 g, 8,50 mmol) foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e foi adicionado HCl (4 M em EtOAc, 21 mL). A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 2 h. A evaporação do solvente deu origem ao composto do título como o seu sal de HCl (2,1 g, 93%). ESI-MS m/z + 229,9.

Preparação 6 (S)-4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina

[00144] 4-((2,4-Difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila foi submetido a separação quiral por SFC para dar origem a 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butila.

[00145] O sal de HCl do composto do título foi preparado de forma semelhante à Preparação 5a, utilizando 4-((2,4-difluorofenil) fluorome- til)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butila. ESI-MS m/z + 229,9.

Preparação 7 4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidina

[00146] Uma mistura de 2-fluorobenzenotiol (0,764 mL, 7,15 mmol), 4-((metilsulfonil)óxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,816 g, 6,5 mmol), e K2CO3 (1,348 g, 9,75 mmol) em ACN (16,25 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida dando origem a 4-((2-fluorofenil)tio)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo (1,98 g, 98 %), o qual foi usado em diante sem purificação.

[00147] Uma solução de 4-((2-fluorofenil)tio)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,98 g, 6,36 mmol) em THF (54,5 mL) e MeOH (18,2 mL) a 0°C foi tratada com uma solução fria de Oxone® (9,77 g, 15,9 mmol) em água (54,5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 5 h, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e depois com solução saturada de NaCl aquoso, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 10% a 50% de EtOAc com 0,1% de trietilamina em heptanos dando origem a 4-((2-fluorofenil) sulfo- nil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo pálido (1,31 g, 60%).

[00148] Uma solução de 4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-carbo- xilato de terc-butila (1,31 g, 3,82 mmol) em dioxano (12,7 mL) à temperatura ambiente foi tratada com HCl 4 M em dioxano (9,55 mL, 38,2 mmol ). A mistura reacional foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi triturado com hexanos, filtrado, recolhido, e liofilizadas durante a noite para dar o composto do título, como o seu sal de HCl, como um sólido branco (815,1 mg, 76 %). ESIMS m/z + 243,95.

Preparação 8 4-((2-flúor-4-metoxifenil)sulfonil)piperidina

[00149] Uma mistura de 2,4-difluoro-benzenotiol (0,810 mL, 7,15 mmol), 4-((metilsulfonil)óxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,816 g, 6,5 mmol), e K2CO3 (1,348 g, 9,75 mmol) em ACN (16,25 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida dando origem a 4-((2,4-difluorofenil)tio)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (2,141 g) como um óleo amarelo, o qual foi usado em diante sem purificação.

[00150] Uma solução de 4-((2,4-difluorofenil)tio)piperidin-1-carbo- xilato de terc-butila (2,141 g, 6,50 mmol) em THF/MeOH (3:1, 74 mL) a 0°C foi tratada com uma solução fria de Oxone® (9,99 g, 16,25 mmol) em água (56 mL). A mistura reacional foi deixada a agitar durante a noite, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água e depois com solução saturada de NaCl aquoso, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 10% a 40% de EtOAc com 0,1% de trietilamina em heptanos dando origem a 4-((2,4-difluorofe- nil)sulfonil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,32 g, 56 %) como um sólido branco. ESI-MS m/z + 383,80.

[00151] A uma suspensão de 4-((2,4-difluorofenil)sulfonil)piperidin- 1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,138 mmol) em MeOH (461 μL) foi adicionado gota a gota metóxido de sódio (25,6 μL, 0,138 mmol, 5,4 M em MeOH). A mistura de reação foi deixada a agitar a 45°C durante 20 min e depois concentrada in vacuo. A desproteção de Boc foi realizada por adição de HCl (138 μL, 0,553 mmol, 4 M em dioxano) à mistura reacional em bruto em 300 μL de dioxano. A agitação a 50°C durante 24 h seguida por concentração in vacuo produziu o composto do título como o seu sal de HCl (57 mg) como um sólido branco (10:1 mistura regioisomérica). ESI-MS m/z + 274,00.

Preparação 9 4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidina

[00152] Uma mistura de 4-((metilsulfonil)óxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,58 mmol), K2CO3 (0,742 g, 5,37 mmol), e 3- fluorobenzenotiol (0,363 mL, 4,30 mmol) em ACN (7,5 mL) foi agitada a 23°C durante 5 min. A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 17 h, arrefecida para 23°C e particionada entre EtOAc e água. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, enxaguada com EtOAc, e seca in vacuo para dar origem a 4-((3-fluorofenil)tio)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,115 g, 100 %) na forma de um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 255,9.

[00153] Uma mistura de alumina básica (3,0 g, 29,4 mmol) em água (0,6 mL) foi agitada a 23°C durante 5 min. Em seguida, ACN (12 mL) foi adicionado seguido de uma solução de 4-((3-fluorofenil)tio)piperidin- 1-carboxilato de terc-butila (1,115 g, 3,58 mmol) em CHCl3 (8 mL). Em seguida, foi adicionado Oxone® (6,60 g, 10,74 mmol) e a mistura rea- cional foi agitada a 60°C durante 19 h. A mistura reacional foi arrefecida até 23°C, filtrada, enxaguada com CHCl3, e o filtrado foi lavado com água (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, enxaguada com CHCl3, e seca in vacuo. O resíduo em bruto foi dissolvido em tolueno (5 mL) e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de EtOAc de 10% a 100% com trietilamina a 0,1% em heptano em uma coluna de sílica-gel de 80 g (Single Step™) dando origem a 4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1- carboxilato de terc-butila (0,769 g, 62,5%) como um sólido branco. ESI-MS m/z + 365,9.

[00154] A uma solução de 4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-car- boxilato de terc-butila (756 mg, 2,201 mmol) em dioxano (5,0 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 5,50 mL, 22,01 mmol) a 23°C. A reação foi agitada a 23°C durante 21 h para fornecer uma suspensão branca. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco in vacuo para dar o composto do título como o seu sal de HCl (582,6 mg, 95%) como um sólido branco. ESI-MS m/z + 243,9.

Preparação 10 4-((3-metoxifenil)sulfonil)piperidina

[00155] O composto do título como o seu sal de HCl foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 11, com a excepção de que clorofórmio adicional foi usado no lugar de ACN no segundo passo. ESI-MS m/z + 255,9.

Preparação 12 4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidina

[00156] Uma mistura de 4-((metilsulfonil)óxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,42 g, 5,08 mmol), 4-fluorobenzenotiol (0,663 mL, 6,10 mmol) e K2CO3 (1,054 g, 7,62 mmol) em ACN (12,71 mL) foi agitada a 85°C durante a noite. A mistura reacional foi filtrada por sucção e o solvente foi removido dando origem a 4-((4-fluorofenil)tio)piperidin-1- carboxilato de terc-butila (1,5 g, 95%) como um sólido branco.

[00157] Uma solução de 4-((4-fluorofenil)tio)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g) em água (16,06 mL) e MeOH (16,06 mL) foi tratada com Oxone® (5,92 g, 9,63 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reacional resultante foi agitada durante 6 h. A solução foi filtrada por sucção e o solvente foi removido dando origem a 4-((4-fluorofenil) sulfonil)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 4,66 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco.

[00158] Uma solução de 4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-carbo- xilato de terc-butila (32,7 mg, 0,095 mmol) em dioxano (238 mL) à temperatura ambiente foi tratada com HCl (4 M em dioxano, 190 μL, 0,762 mmol) e a mistura reacional resultante foi agitada durante 4 h. O solvente foi removido para dar origem ao composto do título como o seu sal de HCl (25 mg, 94%) como um sólido branco. ESI-MS m/z + 243,95.

Preparação 13 1-(2,4-difluorobenzil)piperazina

[00159] Uma mistura de piperazina (26,5 g, 308 mmol) em THF (350 mL) foi aquecida a 70°C e 1-(clorometil)-2,4-difluorobenzeno (5 g, 30,8 mmol) foi adicionado. A suspensão foi aquecida a 70°C durante a noite. O sólido (piperazina) foi separado por filtração, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtO- Ac e água. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o composto do título (6 g, 92%). ESI-MS m/z + 213,04.

Preparação 14 4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidina

[00160] Uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (2,496 g, 12,03 mmol) em THF (33,4 mL) à temperatura ambiente foi tratada com 2-flúor-4-metoxifenol (1,181 mL, 10,03 mmol) e trife- nilfosfina (3,16 g, 12,03 mmol). A mistura de reação foi arrefecida a 0°C e DEAD (40% em peso em tolueno, 5,95 mL, 15,04 mmol) foi adicionado gota a gota através de uma seringa. A mistura de reação resultante foi agitada a 65°C durante 5 h, depois à temperatura ambiente durante a noite. A cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 10% a 100% de EtOAc em hexanos deu origem a 4-(2-flúor-4- metoxifenóxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (2,78 g, 85%) como um óleo amarelo-claro. ESI-MS m/z + 348,2.

[00161] Uma solução de 4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-carbo- xilato de terc-butila (2,78 g, 8,54 mmol) em dioxano (21,36 mL) foi tratada com HCl (4 M em dioxano, 21,36 mL, 85 mmol) à temperatura ambiente e a mistura de reação resultante agitada durante a noite. A cromatografia flash em sílica-gel utilizando um gradiente de 5% a 30% de MeOH em DCM deu origem ao composto do título como o seu sal de HCl (1,7 g, 76%) como um sólido branco. ESI-MS m/z + 226,20.

Preparação 15 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)-piperidin-1 -il)piridopi- razina

[00162] Uma solução de 2,3-dicloropiridopirazina (492 mg, 2,460 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi tratada com cloridrato de 4-(2,4-di- fluorofenóxi)piperidina (676 mg, 2,71 mmol) e DIPEA (1,29 mL, 7,38 mmol). A mistura reacional foi deixada a agitar durante a noite, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com a adição de NH4Cl aquoso saturado e foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 20 % a 60 % de EtOAc em heptano para dar origem ao composto do título como um sólido amarelo pálido (736,2 mg, 79 %). ESI-MS m/z + 377,4.

Preparação 16 4-((1 -(3-cloropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluoro- benzonitrila

[00163] A uma solução de 2,3-dicloropiridopirazina (1,00 g, 5,00 mmol) em DCM (10,0 mL) a 0°C foi adicionado DIPEA (2,62 mL, 15,00 mmol) e cloridrato de 3-flúor-4-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (1,283 g, 5,00 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 min, gradual- mente aquecendo até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com NH4Cl aquoso saturado. A camada orgânica contendo um sólido amarelo foi recolhida e concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi filtrado, lavando com água, e foi liofilizado durante a noite para dar origem ao composto do título como um sólido amarelo (1,325 g, 69 %). ESI-MS m/z + 384,3.

Preparação 17 (R)-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin- 1-il)piridopirazina

[00164] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 15 usando cloridrato de ((R)-4-((2,4-difluorofenil) fluorometil)piperidina em vez de cloridrato de 4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridina. ESI-MS m/z + 393,4.

Preparação 19 (S)-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin- 1-il)piridopirazina

[00165] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 15 usando cloridrato de ((S)-4-((2,4-difluorofenil) flu- orometil)piperidina em vez de cloridrato de 4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridina. ESI-MS m/z + 393,4.

Preparação 21 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorobenzil)-piperazin-1-il)piridopi- razina

[00166] A uma mistura de 2,3-dicloropiridopirazina (8 g, 40,0 mmol) e 1-(2,4-difluorobenzil)piperazina (8,49 g, 40,0 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada trietilamina (16,72 mL, 120 mmol) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura reacional foi diluída com 30 mL de DCM, lavada duas vezes com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 50:1 a 5:1 de PE:EtOAc para dar o composto do título (12 g, 80%). ESI-MS m/z + 376,0.

Preparação 22 3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)pirido- pirazina

[00167] Uma mistura de cloridrato de 4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pi- peridina (144 mg, 0,550 mmol), 2,3-dicloropiridopirazina (100 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (260 μL, 1,500 mmol) em DCM (1,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi em seguida particionada entre EtOAc e NH4Cl aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma almofada de sílica. O filtrado foi concentrado para se obter o composto bruto do título (200,7 mg, 100%) como um óleo amarelo, o qual foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 389,2.

Preparação 23 4-(3-cloropiridopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butila

[00168] Combinar 2,3-dicloropiridopirazina (2,0 g, 10,00 mmol), pi- perazin-1-carboxilato de terc-butila (1,955 g, 10,50 mmol) e DCM (25 mL) para fornecer uma suspensão amarela-laranja . Em seguida, DIPEA (5,22 mL, 30,0 mmol) foi adicionado ao frasco durante 1 min a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h sob atmosfera de nitrogênio, aquecida lentamente para 23°C, e agitada durante 17 h. A mistura de reação foi particionada entre NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (80 mL) para fornecer duas camadas. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (80 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados, enxaguados com EtOAc, e secos in vacuo para dar origem ao composto do título (3,35 g, 96 %) como um semi-sólido laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (s, 9H), 3,51-3,58 (m, 4H), 3,62-3,68 (m, 4H), 7,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 350,5.

Preparação 24 4-(3-isopropilamino)piridopirazin-2-il)piperazin-1-carbo- xilato de terc-butila

[00169] A um balão carregado com 4-(3-cloropiridopirazin-2-il) pipe- razin-1-carboxilato de terc-butila (3,35 g, 9,58 mmol) e fluoreto de potássio (0,723 g, 12,45 mmol) em DMSO (25 mL) foi adicionado DIPEA (3,34 mL, 19,15 mmol) e propan-2-amina (2,468 mL, 28,7 mmol) a 23°C. A reação foi agitada a 23°C durante 22 h e diluída com água (100 mL) para fornecer um resíduo oleoso laranja. A mistura foi arrefecida a 0°C para fornecer uma suspensão amarela-laranja. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água, e seco in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em EtOAc, adsorvido em sílica-gel NH (11 g), e purificado por cromatografia com pressão média usando um gradiente de 10% a 100% de EtOAc em heptano em uma coluna NH 60 μM de tamanho 400 (Shoko Scientific Purif-PackTM) para dar o composto do título (2,105 g, 59,0%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 (s, 9H), 3,30-3,33 (m, 4H), 3,52-3,60 (m, 4H), 4,32-4,42 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H); ESI-MS m/z + 373,0.

Preparação 25 (1 s,3s)-3-((2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)pirido- pirazin-3-il)amino)ciclobutan-1-ol

[00170] Combinar 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il) piri- dopirazina (0,75 g, 1,996 mmol), cloridrato de (1s,3s)-3-amino- ciclobutanol (0,740 g, 5,99 mmol), e fluoreto de potássio (0,151 g, 2,59 mmol) em DMSO (7,5 mL) e adicionar DIPEA (1,738 mL, 9,98 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 5 dias e diluída com água (30 mL) para fornecer uma suspensão amarelo-laranja. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água, e seco in vacuo para dar o composto do título (690 mg, 81%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92-2,02 (m, 2H), 2,61-2,70 (m, 6H), 3,38 (s l, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,99-4,07 (m, 1H), 5,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,09 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 8,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H); ESI-MS m/z + 427,0.

Preparação 26 (1 s,3s)-3-((2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)pirido- pirazin-3-il)amino)ciclobutan-1-ol

[00171] Misturar 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)pirido- pirazina (0,75 g, 1,991 mmol), cloridrato de (1s,3s)-3-aminociclobu- tanol (0,738 g, 5,97 mmol), e fluoreto de potássio (0,150 g, 2,59 mmol) em DMSO (7,5 mL) e adicionado DIPEA (1,734 mL, 9,95 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 5 dias e diluída com água (30 mL) para fornecer uma suspensão amarelo-laranja. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água, e seco in vacuo para dar o composto do título (784 mg, 92 %) como um sólido amarelo- laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87-2,03 (m, 4H), 2,072,18 (m, 2H), 2,61-2,73 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 3,89-3,99 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,62 (tt, J = 7,9, 3,8 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H); ESI-MS m/z + 427,9.

Preparação 27 (1 r,3 r)-3-((2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il) piridopi- razin-3-il)amino)ciclobutan-1-ol

[00172] Misturar 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)pirido- pirazina (0,75 g, 1,991 mmol), cloridrato de (1r,3r)-3-aminociclobutanol (0,738 g, 5,97 mmol), e fluoreto de potássio (0,150 g, 2,59 mmol) em DMSO (7,5 mL) e adicionado DIPEA (1,734 mL, 9,95 mmol) a 23°C. A reação foi agitada a 23°C durante 5 dias e diluída com água (30 mL) para fornecer uma suspensão pastosa castanha. A suspensão foi arrefecida em gelo, agitada durante 30 min a 0°C, filtrada, enxaguada com água, e o sólido resultante foi seco in vacuo para dar origem ao composto do título (802 mg, 94%) como um sólido castanho claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,86-1,96 (m, 2H), 2,07-2,15 (m, 2H), 2,23 (ddd, J = 12,6, 7,9, 4,4 Hz, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 3,23-3,30 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 4,30-4,37 (m, 1H), 4,56-4,65 (m, 2H), 5,03 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H); ESI-MS m/z + 427,9.

Preparação 28 N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il) piri- dopirazin-3-amina

[00173] A uma solução de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)piridopirazina (10 g, 26,5 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionada ciclobutanamina (15,10 g, 212 mmol) à ta. Em seguida, a mistura foi agitada a 70°C durante 15 h. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi vertida em água/ACN (200 mL, 7:3). A suspensão foi filtrada e lavada com ACN para se obter o composto do título (8,5 g, 78%). ESI-MS m/z + 412,1.

Preparação 29 N-(3,3-difluorociclobutil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)piridopirazin-3-amina

[00174] Misturar 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)pirido- pirazina (0,46 g, 1,221 mmol), cloridrato de 3,3-difluorociclobutanamina (0,526 g, 3,66 mmol), e fluoreto de potássio (0,092 g, 1,587 mmol) em DMSO (5 mL) e adicionado DIPEA (1,063 mL, 6,10 mmol) a 23°C. A reação foi agitada a 23°C durante 5 dias e diluída com água (20 mL) para fornecer uma suspensão amarelo-laranja. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água, e seco in vacuo para dar o composto do título (516,4 mg, 95 %) como um sólido amarelo-laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87-1,98 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,77-2,91 (m, 2H), 2,96-3,07 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 4,354,45 (m, 1H), 4,63 (tt, J = 7,9, 3,8 Hz, 1H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,24-7,40 (m, 3H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H); ESI-MS m/z + 447,9.

Preparação 30 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropilpirido- pirazin-3-amina

[00175] Uma solução de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)piridopirazina (2 g, 5,31 mmol), propan-2-amina (1,36 mL, 15,92 mmol) e DIPEA (1,85 mL, 10,62 mmol) em dioxano (10,62 mL) foi aquecida a 95 oC durante a noite. Após concentração, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando um gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc em heptano para dar origem ao composto do título (1,5 g, 71 %) como um sólido esbranquiçado. ESIMS m/z + 400,00.

Preparação 31 9 (S)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-(tetra-hi- drofuran-3-il)piridopirazin-3-amina

[00176] A uma mistura de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)piridopirazina (2,5 g, 6,64 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado cloridrato de (S)-tetra-hidrofuran-3-amina (4,10 g, 33,2 mmol) e Et3N (9,25 mL, 66,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 14 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (80 mL), lavada com água (30 mL) e salmoura (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo, depois o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:EtOAc de 10:1 a 1:1) em sílica-gel para dar o composto do título como um sólido amarelo (2,0 g). ESI-MS m/z + 428,1.

Preparação 32 (R)-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-(tetra-hi- drofuran-3-il)piridopirazin-3-amina

[00177] A uma mistura de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin- 1-il)piridopirazina (5,06 g, 13,46 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionado cloridrato de (R)-tetra-hidrofuran-3-amina (4,16 g, 33,7 mmol) e Et3N (24,40 mL, 175 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 14 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (80 mL), lavada com água (30 mL) e salmoura (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo, depois o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:EtOAc de 10:1 a 1:1) em sílica-gel para dar o composto do título como um sólido amarelo (5,0 g). ESI-MS m/z + 427,1.

Preparação 33 (S )-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-(tetra-hi- drofuran-3-il)piridopirazin-3-amina

[00178] A uma solução de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin- 1-il)piridopirazina (3,0 g, 7,98 mmol) e Et3N (10 mL, 71,7 mmol ) em DMF (30 mL) foi adicionado cloridrato de (S)-tetra-hidrofuran-3-amina (2,96 g, 23,95 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 16 h, em seguida separada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e água, depois seca e concentrada para se obter o resíduo bruto, o qual foi purificado por coluna para dar origem ao composto do título (800 mg) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 427,1.

Preparação 34 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-isopropilpirido- pirazin-3-amina

[00179] A um balão carregado com 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorobenzil) piperazin-1-il)piridopirazina (2,34 g, 6,23 mmol) e fluoreto de potássio (0,470 g, 8,09 mmol) em DMSO (12 mL) foi adicionado DIPEA (2,169 mL, 12,45 mmol) e propan-2-amina (1,605 mL, 18,68 mmol) a 23°C. A reação foi agitada a 23°C durante 22 h e diluída com água (48 mL) para fornecer um resíduo oleoso laranja. O produto em bruto foi extraído com EtOAc (25 mL) para fornecer uma suspensão. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com EtOAc, e o filtrado foi permitido que se separasse em duas camadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, enxaguada com EtOAc, e seca in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em tolueno (5 mL) e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 20% a 100% de EtOAc em heptano em uma coluna NH 60 μM, de tamanho 400 (Shoko Scientific Purif-Pack™) para dar o com- posto título (1,489 g, 60,0 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,62 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,34-3,41 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 4,22-4,42 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-7,17 (m, 1H), 7,22 (td, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,49 (td, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H); ESI-MS m/z + 399,0.

Preparação 35 N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)pirido- pirazin-3-amina

[00180] Misturar 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)pirido- pirazina (0,7226 g, 1,923 mmol), ciclobutanamina (0,493 mL, 5,77 mmol), e fluoreto de potássio (0,145 g, 2,500 mmol) em DMSO (7,2 mL) e DIPEA (0,670 mL, 3,85 mmol) a 23°C. A reação foi agitada a 23°C durante 16 dias e diluída com água (30 mL) para fornecer uma suspensão amarelo-laranja. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água, e seco in vacuo para dar o composto do título (0,62 g, 79%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,681,77 (m, 2H), 2,12 (quind, J = 9,3, 2,7 Hz, 2H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,562,68 (m, 4H), 3,35-3,42 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,57 (sexteto, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,22 (td, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H); ESI-MS m/z + 411,0.

Preparação 36 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00181] Uma mistura de 3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) piperi- din-1-il)piridopirazina (93 mg, 0,239 mmol) e (bromometil)benzeno (29 μL, 0,239 mmol) em ACN (1,2 mL) foi aquecida a 80°C durante 14 h. Depois a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, triacetoxi- boroidreto de sódio (152 mg, 0,718 mmol) foi adicionada à mistura à ta. Depois de 1 h, salmoura (1 mL) foi adicionada à mistura. Após o borbulhamento ter cessado, a mistura foi então purificada diretamente por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (71,2 mg, 49,9 %) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 483,3.

Preparação 37 3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-6-me- til-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00182] O composto do título como um sal de TFA (30,9 mg, 24,8%) foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 36 usando iodometano. ESI-MS m/z + 407,3.

Preparação 39 6-benzil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) pipe- ridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00183] Uma mistura de cloridrato de 4-((2,4-difluorofenil) fluorome- til)piperidina (247 mg, 0,929 mmol), 2,3-dicloropiridopirazina (169 mg, 0,845 mmol) e DIPEA (441 μL, 2,53 mmol) em DCM (1,69 mL) foi agitada a 0°C durante 5 minutos e em seguida à ta durante 30 min. A mistura foi em seguida particionada entre EtOAc e NH4Cl aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma almofada de sílica. O filtrado foi concentrado para fornecer 3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)piridopirazina (338,4 mg) como uma espuma amarela. ESI-MS m/z + 393,2.

[00184] Uma mistura de 3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperidin-1-il)piridopirazina (338,4 mg, 0,861 mmol), brometo de benzila (103 μL, 0,861 mmol) em ACN (4,31 mL) foi aquecida a 80°C durante 14 h. Depois a mistura foi arrefecida até à ta, foi adicionado triaceto- xiboroidreto de sódio (548 mg, 2,58 mmol). Depois de 1 h, salmoura (1 mL) foi adicionada à mistura. Após o borbulhamento ter cessado, a mistura foi então purificada diretamente por HPLC do Método A para fornecer o composto do título como o seu sal de TFA (141,7 mg, 27,4%) como um óleo laranja. ESI-MS m/z + 487,3.

Preparação 40 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00185] A combinação 2,3-dicloro-5-metilpiridopirazina (1 g, 4,67 mmol), DIPEA (2,04 mL, 11,68 mmol), e 4-(2,4-difluorofenóxi) piperidi- na (1,225 g, 4,91 mmol) em DCM (9,34 mL) foi combinada em um banho de gelo, em seguida, aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em NaOH 1 M, extraída com EtOAc (2x), filtrada através de MgSO4, concentrada in vacuo, e purificado por HPLC do Método A para dar origem a 3-cloro-2-(4-(2,4-di- fluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metilpiridopirazina como um sal TFA (1,6 g).

[00186] A combinação 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- 5-metilpiridopirazina (400 mg, 1,024 mmol) e brometo de benzila (122 μL, 1,024 mmol) em ACN (5,12 mL) foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi arrefecida até à TA, triacetoxiboroidreto de sódio (651 mg, 3,07 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A reação em bruto foi vertida em NaOH 1 M, extraída com EtOAc (2x), filtrada através de MgSO4, concentrada in vacuo, e purificado por HPLC do Método A, para produzir o composto do título como um sal de TFA (150 mg).

Preparação 41 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00187] O brometo de benzila foi purificado por passagem através de um tampão de alumina básica antes da utilização. Uma solução de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)piridopirazina (736,2 mg, 1,954 mmol) em ACN (9,77 mL) foi dividida em duas porções iguais. Cada solução foi tratada com metade de uma porção brometo de benzila (232 μL, 1,954 mmol) e agitada a 80°C durante 3 h. As misturas de reação foram deixadas a arrefecer até à temperatura ambiente, e Cada solução foi tratada com uma metade de uma porção de triacetoxi- boroidreto de sódio (1,242 g, 5,86 mmol). As misturas reacionais foram agitadas à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida foram extintas com NaCl aquoso saturado. As misturas reacionais foram combi- nadas e particionadas entre EtOAc com Et2O, adicionado para auxiliar na fase de separação, e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 20% a 60% de EtOAc em heptano para dar origem ao composto do título (522,2 mg, 56,8%). ESI-MS m/z + 471,4.

Preparação 42 4-((1 -(6-benzil-3-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila

[00188] O brometo de benzila foi purificado por filtração através de um tampão de alumina básica antes da utilização. Uma solução de 4- ((1-(3-cloropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila (200 mg, 0,521 mmol) e brometo de benzila (0,062 mL, 0,521 mmol) em ACN (2,60 mL) foi aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e triacetoxiboroidreto de sódio (331 mg, 1,563 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 1 h à temperatura ambiente, a mistura reacional foi extinta com NaCl aquoso saturado (1 mL). Após o borbulhamento ter cessado, a mistura de reação foi purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 35% a 70% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (117,9 mg, 38,2%). ESI-MS m/z + 478,5.

Preparação 43 (R)-6-benzil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00189] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 42 usando (R)-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluo- rometil)piperidin-1-il)piridopirazina. O produto foi purificado duas vezes por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 10% a 60% de EtOAc em heptanos. ESI-MS m/z + 487,4.

Preparação 45 (S)-6-benzil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00190] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 42 usando (S)-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluo- rometil)piperidin-1-il)piridopirazina. O produto foi purificado duas vezes por cromatografia flash em sílica-gel usando um gradiente de 10% a 50% de EtOAc em heptanos. ESI-MS m/z + 487,3.

Preparação 47 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00191] Uma solução de 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (261,1 mg , 0,554 mmol) e 2,2-difluoro-etanamina (156 μL, 2,22 mmol) em tolueno (1,85 mL) foi tratada com terc-butóxido de sódio (107 mg, 1,11 mmol), BINAP (69,0 mg, 0,111 mmol) e Pd2(dba)3 3 (50,8 mg, 0,055 mmol). Nitrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A mistura reacional foi selada e agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi aberta ao ar, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH, filtrado, e purificado por HPLC do Método B, utilizando um gradiente de 35% a 60% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (181,2 mg, 51,9%). ESI-MS m/z + 516,4.

Preparação 48 6-benzil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopro- pil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00192] A uma suspensão amarelo-alaranjada de 2-(4-(2,4-difluoro- fenóxi)-piperidin-1-il)-N-isopropilpiridopirazin-3-amina (5,1 g, 12,77 mmol) em ACN (63,8 mL) foi adicionado brometo de benzilo (2,184 g, 12,77 mmol) ao longo de 1 minuto a 23°C. A mistura foi agitada a 80°C durante 4 h para fornecer uma solução vermelha acastanhada, arrefecida a 23°C, e em seguida concentrada através de evaporação rotativa para se obter brometo de 6-benzil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-3-(isopropilamino)piridopirazin-6-ium (7,30 g) como um sólido vermelho acastanhado, o qual foi utilizado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional.

[00193] A uma solução de brometo de 6-benzil-2-(4-(2,4-difluoro- fenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)piridopirazin-6-ium (7,2 g, 12,62 mmol) em DCM (126 mL) foi adicionado NaBH(OAc)3 (16,05 g, 76 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Depois o DCM ser removido sob vácuo, foi adicionada EtO- Ac (200 mL) para re-dissolver o resíduo. Em seguida NaHCO3 saturado (150 mL) foi adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada durante 30 min. A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), e seca com Na2SO4 anidro durante a noite. A remoção do solvente deu origem ao composto do título (6,43 g) como um sólido amarelo, o qual foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 494,10.

Preparação 50 6-benzil-N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00194] O composto do título como um sal de TFA foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 47 usando ciclobutanamina em lugar de 2,2-difluoro-etanamina e HPLC do Método A. ESI-MS m/z + 506,00.

Preparação 52 (S )-6-benzil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-(1- metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00195] O composto do título como um sal de TFA foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 47 usando (S)-1-metoxipro- pan-2-amina em lugar de 2,2-difluoro-etanamina e HPLC do Método A. ESI-MS m/z + 524,00.

Preparação 54 (R )-6-benzil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-(1- metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00196] O composto do título como um sal de TFA foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 47 usando cloridrato de (R)-1- metoxipropan-2-amina em lugar de 2,2-difluoro-etanamina e HPLC do Método A. ESI-MS m/z + 524,00.

Preparação 56 (S )-6-benzil-N -(sec-butil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00197] O composto do título como um sal de TFA foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 47 usando (S)-butan-2-amina em lugar de 2,2-difluoro-etanamina e HPLC do Método A. ESI-MS m/z + 508,00.

Preparação 58 (R )-6-benzil-N -(sec-butil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00198] O composto do título como um sal de TFA foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 47 usando (R)-butan-2-amina em lugar de 2,2-difluoro-etanamina e HPLC do Método A. ESI-MS m/z + 508,00.

Preparação 60 4-((1-(6-benzil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila

[00199] Uma solução de sal de TFA de 4-((1-(6-benzil-3-cloro- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila (213,9 mg, 0,361 mmol) em tolueno (1,44 mL) foi tratada com propan- 2-amina (0,118 mL, 1,445 mmol), terc-butóxido de sódio (69,4 mg, 0,723 mmol), BINAP (22,5 mg, 0,036 mmol ), e Pd2(dba)3 (16,5 mg, 0,018 mmol). Nitrogênio gasoso foi borbulhado através da solução durante 5 min. A mistura reacional foi então selada e a mistura reacional foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 40% a 70% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (105 mg, 47,3 %). ESI-MS m/z + 501,5.

Preparação 61 (R )-6-benzil-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin- 1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00200] Uma solução de (R)-6-benzil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluorometil)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (293 mg, 0,602 mmol) e propan-2-amina (197 μL, 2,407 mmol) em tolueno (2,01 mL) foi tratada com terc-butóxido de sódio (116 mg, 1,203 mmol), BINAP (74,9 mg, 0,120 mmol) e Pd2(dba)3 3 (55,1 mg, 0,060 mmol). Nitrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A mistura reacional foi selada e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A reação foi aberta e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH, filtrado, e purificado por HPLC do Método B, utilizando um gradiente de 40 % a 65 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (183,1 mg, 48,8 %) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 510,4.

Preparação 62 (S )-6-benzil-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin- 1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00201] Uma solução de (S)-6-benzil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluorometil)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (500 mg, 1,027 mmol) e propan-2-amina (350 μL, 4,11 mmol) em tolueno (3,42 mL) foi tratada com terc-butóxido de sódio (197 mg, 2,054 mmol), BINAP (102 mg, 0,164 mmol) e Pd2(dba)3 3 (75 mg, 0,082 mmol). Nitrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A mistura reacional foi então selada e aquecida a 90°C durante 16 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi aberta ao ar. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi absorvida em MeOH, filtrada, e purificada por HPLC do Método A para dar origem ao composto do título como um sal de TFA (266 mg) como um óleo laranja. ESI-MS m/z + 510,4.

Preparação 63 3-flúor-4-((1-(3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila

[00202] A uma solução de sal de TFA de 4-((1-(6-benzil-3-(isopro- pilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluoro- benzonitrila (98,8 mg, 0,161 mmol) em THF (1,61 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (20% em peso, 33,9 mg, 0,048 mmol). Hidrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A mistura reacional foi deixada a agitar sob atmosfera de hidrogênio durante 6 h. A mistura reacional foi filtrada através de de um tampão de Celite™, eluindo com MeOH. O filtrado foi recolhido e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 25% a 60% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (12,8 mg), o qual foi usado em diante sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 411,5.

Preparação 64 N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00203] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)- 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (132,5 mg, 0,210 mmol) em THF (2,1 mL) foi tratada com Pd(OH)2 (20% em peso, 29,6 mg, 0,042 mmol). Hidrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A agulha de abertura foi removida e a reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi aberta ao ar e foi filtrada através de uma almofada de Celite™, eluindo com EtOAc e MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sal de TFA (114 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 426,5.

Preparação 65 N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7, 8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00204] O composto do título como um sal de TFA foi preparado a partir de um material de partida feito na Preparação 50 de um modo semelhante ao da Preparação 64, exceto que a reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 h. ESI-MS m/z + 416,5.

Preparação 67 (R )-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-iso- propil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00205] O composto do título como um sal de TFA foi preparado a partir de um material de partida feito na Preparação 61 de um modo semelhante ao da Preparação 64, exceto que a reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 h. O sal de TFA foi dissolvido em DCM e lavado com K2CO3 aquoso saturado. Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o composto do título como a base livre. ESI-MS m/z + 420,5.

Preparação 69 (S)-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00206] O composto do título como um sal de TFA foi preparado a partir de um material de partida feito na Preparação 62 de um modo semelhante ao da Preparação 64. O sal de TFA foi dissolvido em DCM e lavado com K2CO3 aquoso saturado. Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para se obter o composto do título como a base livre. ESI-MS m/z + 420,5.

Preparação 71 N-ciclobutil-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00207] Uma mistura de ciclobutanamina (49,9 μL, 0,584 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (116,2 mg, 0,195 mmol), terc-butóxido de sódio (56,1 mg, 0,584 mmol), BINAP (18,2 mg, 0,029 mmol) e Pd2(dba)3 (26,7 mg, 0,029 mmol) em tolueno (649 μL) foi aquecida a 90°C em um tubo selado durante 16 h. A mistura foi purificada diretamente por HPLC do Método A, para fornecer 6-benzil-N-ciclobutil-2-(4- (2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina como o seu sal de TFA (103,4 mg, 84%) como uma espuma amarela. ESI-MS m/z + 518,4

[00208] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-N-ciclobutil-2-(4-(2- flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (103,4 mg, 0,164 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (10 mg, 0,014 mmol) em THF (818 μL) foi agitada à ta sob uma atmosfera de gás hidrogênio (balão) durante 4 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™, lavando com MeOH, e concentrada para fornecer o composto do título como o seu sal de TFA (89 mg, 100 %) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z + 428,4.

Preparação 72 1-(3-(isopropilamino)-2-(piperazin-1-il)-7,8-di-hidropiri- dopirazin-6(5 H-il)etan-1-ona

[00209] A um balão carregado com 4-(6-acetil-3-(isopropilamino)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-bu- tila (1,015 g, 2,425 mmol) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 4,85 mL, 19,40 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 1 h, diluída com dioxano (20 mL), filtrado, enxaguado com dioxano, e seco in vacuo para fornecer o sal de HCl do composto do título (0,861 g, 100%) como um sido amarelo sólido. ESI-MS m/z + 319,5.

Preparação 73 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-me- til-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00210] Misturar sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (280 mg, 0,467 mmol), isopropilamina (200 μL, 2,337 mmol), Pd2(dba)3 (42,8 mg, 0,047 mmol), BINAP (58,2 mg, 0,093 mmol), e terc-butóxido de sódio (112 mg, 1,169 mmol) em tolueno (2,34 mL) e aquecer a 100°C durante 30 min sob condições de micro-ondas. A mistura de reação foi arrefecida, concentrada in vacuo, e purificada por HPLC do Método A para dar 6-benzil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina como um sal de TFA (175 mg) como um óleo castanho.

[00211] Um balão de fundo redondo de 50 mL contendo sal de TFA de 6-benzil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5, 6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (175 mg, 0,282 mmol) e Pd(OH)2 (20% em peso, 39,5 mg, 0,056 mmol) em THF (2,82 mL) foi purgado e colocado sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante 3 h. Filtração através de CeliteTM (lavada com EtOAc) e concentração in vacuo deu origem ao composto do título como um sal de TFA (150 mg) como um óleo castanho.

Preparação 74 N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00212] O composto do título (98 mg) foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 73 usando 2,2-difluoroetano-1-amina.

Preparação 76 (5-cloro-2-fluorofenil)(1 -(3-(isopropilamino)-5,6,7,8-te- tra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona

[00213] Uma mistura de cloridrato de (5-cloro-2-fluorofenil) (piperi- din-4-il)metanona (153 mg, 0,550 mmol), 2,3-dicloropiridopirazina (100 mg, 0,500 mmol) e DIPEA (261 μL, 1,500 mmol) em DCM (1,67 mL) foi agitada à ta durante 30 min. A mistura foi particionada entre NH4Cl aquoso saturado e EtOAc. A camada orgânica foi filtrada através de uma camada de sílica, lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-cloropirido- pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona (205,5 mg) como um sólido laranja. ESI-MS m/z + 405,2.

[00214] Uma mistura de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-cloropiridopira- zin-2-il)piperidin-4-il)metanona (205,5 mg, 0,507 mmol) e brometo de benzila (63,7 μL, 0,532 mmol) em ACN (1,69 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Depois a mistura foi arrefecida até à ta, sendo adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (537 mg, 2,54 mmol) em uma porção. Após 1 h, a mistura foi extinta com salmoura, extraída com EtOAc, concentrada e purificada por HPLC do Método A, para fornecer (1-(6- benzil-3-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)(5-cloro- 2-fluorofenil)metanona como o seu sal de TFA (112,4 mg, 36,1 %) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 499,2.

[00215] Uma mistura de propan-2-amina (31,5 μL, 0,366 mmol), sal de TFA de (1-(6-benzil-3-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il) pipe- ridin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona (112,4 mg, 0,183 mmol), terc- butóxido de sódio (35,2 mg, 0,366 mmol), BINAP (17,1 mg, 0,027 mmol) e Pd2(dba)3 (8,4 mg, 9,16 μmol) em tolueno (611 μL) foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A, para fornecer (1-(6-benzil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-2-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona como o seu sal de TFA (41,7 mg, 35,8 %) como um filme amarelo. ESI-MS m/z + 522,4.

[00216] Uma mistura de sal de TFA de (1-(6-benzil-3-(isopropilami- no)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofe- nil) metanona (41,7 mg, 0,066 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20% em peso, 5 mg, 0,036 mmol) em THF (328 μL) foi agitada à ta sob uma atmosfera de gás hidrogênio (balão). Após 3 h, a mistura foi diluída com MeOH, filtrada através de uma almofada de Celite™, lavada com MeOH, e concentrada para fornecer o composto do título como o seu sal de TFA (36 mg, 100%) como um filme amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 432,3.

Preparação 77 3-cloro-N-isopropilpiridopirazin-2-amina

[00217] A uma solução de 2,3-dicloropiridopirazina (2,5 g, 12,50 mmol) e DIPEA (6,53 mL, 37,5 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado propan-2-amina (1,065 mL, 12,50 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min, aquecida lentamente para 23°C, e agitada durante 12 h. A mistura em bruto foi particionada entre EtOAc (100 mL) e NH4Cl aquoso saturado (100 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados, enxaguados com EtOAc, e secos in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em tolueno (5 mL) e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 50% a 75% de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 80 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título (1,828 g, 65,7 %) como um sólido amarelo-laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 4,39-4,49 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 5,8, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 0,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 223,1.

Preparação 78 3-cloro-N-ciclopropil-piridopirazin-2-amina

[00218] Uma solução de 2,3-dicloropiridopirazina (3,55 g, 17,75 mmol) em dioxano (71,0 mL) à temperatura ambiente foi tratada com ciclopropanamina (1,63 mL, 23,07 mmol), seguido por adição gota a gota de DIPEA (6,51 mL, 37,3 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A purificação por cromatografia flash em sílica-gel utilizando um gradiente de 25% a 100% de EtOAc em hexanos deu o composto do título (3,15 g, 80%) como um sólido laranja. ESI-MS m/z + 221,1.

Preparação 79 3-cloro-N-(2,2-difluoroetil)piridopirazin-2-amina

[00219] Uma solução de 2,3-dicloropiridopirazina (50 mg, 0,250 mmol) em dioxano (250 μL) foi tratada com 2,2-difluoro-etanamina (21,0 μL, 0,275 mmol) e DIPEA (131 μL, 0,750 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 70°C durante 1 h e em seguida purificada por cromatografia flash em sílica-gel utilizando um gradiente de 0% a 60% de EtOAc em hexanos para dar o composto do título (52 mg, 85%) como um sólido amarelo claro.

Preparação 80 6-benzil-3-cloro-N-ciclopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-amina

[00220] Uma mistura de 3-cloro-N-ciclopropil-piridopirazin-2-amina (301,8 mg, 1,368 mmol) e (bromometil)benzeno (170 μL, 1,436 mmol) em ACN (4,5 mL) foi aquecida a 80°C durante 3 h. Triacetoxiboroidreto de sódio (1449 mg, 6,8 mmol) foi adicionado à mistura à ta. Após 30 min, salmoura foi adicionada à mistura. Depois de se agitar durante 1 h, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (290,6 mg, 49,5 %) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z + 315,2.

Preparação 81 3-cloro-N-ciclopropil-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-amina

[00221] O composto do título como um sal de TFA (22 mg, 17,2%) foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 80 usando iodometano. ESI-MS m/z + 239,2.

Preparação 83 6-benzil-3-cloro-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-amina

[00222] O composto do título como um sal de TFA (240 mg, 41,3%) foi preparado de um modo semelhante ao da Preparação 80 usando 3- cloro-N-isopropilpiridopirazin-2-amina. ESI-MS m/z + 317,3.

Preparação 85 6-benzil-3-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5,6,7,8-tetra-hidropi- ridopirazin-2-amina

[00223] Uma solução de 3-cloro-N-(2,2-difluoroetil)piridopirazin-2- amina (200 mg, 0,818 mmol) e brometo de benzila (99 μL, 0,818 mmol) em ACN (4,09 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h, em seguida a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (520 mg, 2,453 mmol). Após 1 h, a solução foi vertida em NaOH 0,5 M e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos foram combinados, concentrados, diluídos em DMF, filtrados através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex- LCR), e purificado através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (150 mg, 40,5 %).

Preparação 86 6-benzil-N-(tert-butil)-3-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-amina

[00224] N-(terc-butil)-3-cloropiridopirazin-2-amina

[00225] Misturar 2,3-dicloropiridopirazina (1 g, 5,00 mmol) e DIPEA (1,75 mL, 10,00 mmol) em DCM (10,00 mL) e arrefecer a 0°C e adicionar terc-butilamina (1,590 mL, 15,00 mmol) e agitar durante 48 h. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl aquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, filtrados através de MgSO4, e concentrados in vacuo. O resíduo foi re- dissolvido em EtOAc, filtrado através de uma camada de uma polegada de sílica, lavado com EtOAc, e concentrado dando origem a N- (terc-butil)-3-cloropiridopirazin-2-amina (1,04 g, 88%).

[00226] Uma solução de N-(terc-butil)-3-cloropiridopirazin-2-amina (200 mg, 0,845 mmol) e brometo de benzila (145 mg, 0,845 mmol) em ACN (4,22 mL) foi aquecida a 80°C durante 3 h. A reação foi arrefecida e foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (537 mg, 2,53 mmol). Após 1 h, a reação foi vertida em NaOH 0,5 M e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos foram combinados, concentrados e purificados por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (125 mg, 33,3%).

Preparação 87 6-benzil-3-(4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-N-iso- propil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00227] Uma suspensão de 6-benzil-3-cloro-N-isopropil-5,6,7,8-te- tra-hidropiridopirazin-2-amina (117,2 mg, 0,370 mmol) e cloridrato de 4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidina (124 mg, 0,444 mmol) em tolueno (1,85 mL) foi tratada com terc-butóxido de sódio (107 mg, 1,110 mmol), BINAP (34,6 mg, 0,055 mmol), e Pd2(dba)3 (16,9 mg, 0,018 mmol). Nitrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A mistura reacional foi então selada e aqueci- da a 90°C durante 18 h. A mistura reacional A foi aberta ao ar e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em DMF/ MeOH, filtrado através de um filtro de seringa de 0,45 μm, e purificado por HPLC do Método A para dar o composto do título (99,7 mg, 42,3%). ESI-MS m/z + 523,90.

Preparação 88 6-benzil-N-ciclopropil-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pipe- ridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00228] Uma mistura de cloridrato de 4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pi- peridina (73,2 mg, 0,280 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N-ci- clopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (100 mg, 0,233 mmol), terc-butóxido de sódio (67,2 mg, 0,700 mmol), BINAP (21,8 mg, 0,035 mmol) e Pd2(dba)3 (10,7 mg, 0,012 mmol) em tolueno (1,2 mL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada diretamente por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (114,2 mg, 97 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,53-0,60 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H), 1,84 - 1,95 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,90-2,98 (m, 1H), 3,083,23 (m, 3H), 3,33 - 3,42 (m, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,164,24 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 2H), 4,50-4,59 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,52-7,61 (m, 5H); ESIMS m/z + 504,4.

Preparação 88 6-benzil-N-ciclopropil-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pipe- ridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00229] Uma mistura de ciclopropanamina (27,2 mg, 0,477 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (71,2 mg, 0,119 mmol), terc-butó- xido de sódio (22,9 mg, 0,239 mmol), BINAP (11,1 mg, 0,018 mmol) e Pd2(dba)3 (5,5 mg, 5,96 μmol) em tolueno (400 μL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada diretamente por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (49,2 mg, 66,8%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,500,55 (m, 2H), 0,76 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,012,10 (m, 2H), 2,63 (tt, J = 7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,07 (s l, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,56 (s l, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,23 (s l, 2H), 4,304,37 (m, 1H), 4,53 (s l, 2H,) 6,63-6,68 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 5H); ESI-MS m/z + 504,4.

Preparação 90 N-ciclopropil-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00230] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-N-ciclopropil-3-(4- (2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (5 mg, 8,10 μmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20 % em peso, 1 mg, 7,12 μmol) em THF (80 μL) foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio (balão) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (4,6 mg, 100%) como um filme amarelo; ESI-MS m/z + 414,4.

Preparação 91 N-ciclopropil-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00231] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-N-ciclopropil-2-(4- (2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (46,8 mg, 0,076 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20 % em peso, 5 mg, 0,036 mmol) em THF (760 μL) foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio (balão) à ta. Após 2 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (39,6 mg, 99 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 0,52-0,59 (m, 2H), 0,75-0,83 (m, 2H), 1,84-1,97 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 1H), 2,93-3,16 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,20-4,31 (m, 2H), 4,32-4,40 (m, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H); ESI-MS m/z + 414,3.

Preparação 92 6-benzil-N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil) fluorome- til)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00232] Uma mistura de cloridrato de 4-((2,4-difluorofenil) fluorome- til)piperidina (101 mg, 0,381 mmol), 6-benzil-3-cloro-N-ciclopropil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (100 mg, 0,318 mmol), terc- butóxido de sódio (92 mg, 0,953 mmol), BINAP (29,7 mg, 0,048 mmol) e Pd2(dba)3 (14,5 mg, 0,016 mmol) em tolueno (1,6 mL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (135,9 mg, 68,8%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,55 (dt, J = 3,5, 1,4 Hz, 2H), 0,77-0,84 (m, 2H), 1,35-1,43 (m, 1H), 1,501,71 (m, 2H), 1,91-2,11 (m, 2H), 2,56-2,72 (m, 3H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,36-3,51 (m, 3H), 3,52-3,76 (m, 1H), 4,17 (s l, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,50 (dd, J = 46,2, 7,6 Hz, 1H) 6,96-7,07 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 6H); ESIMS m/z + 508,4.

Preparação 93 6-benzil-N-ciclopropil-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluorome- til)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00233] Uma mistura de ciclopropanamina (65 μL, 0,943 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin- 1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (141,7 mg, 0,236 mmol), terc- butóxido de sódio (45,3 mg, 0,472 mmol), BINAP (22,0 mg, 0,035 mmol) e Pd2(dba)3 (10,8 mg, 0,012 mmol) em tolueno (800 μL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada diretamente por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (98,1 mg, 66,9%) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,48-0,54 (m, 2H), 0,71-0,78 (m, 2H), 1,36-1,45 (m, 1H), 1,501,72 (m, 2H), 1,92-2,12 (m, 2H), 2,57-2,71 (m, 3H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,39-3,55 (m, 3H), 3,75-3,89 (m, 1H), 4,22 (s l, 2H), 4,53 (s l, 2H), 5,50 (dd, J = 46,5, 7,6 Hz, 1H), 6,96-7,07 (m, 2H), 7,45-7,61 (m, 6H); ESIMS m/z + 508,4.

Preparação 94 N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperi- din-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00234] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-N-ciclopropil-3-(4- ((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopira- zin-2-amina (132,1 mg, 0,213 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20% em peso, 15 mg, 0,021 mmol) em THF (1,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de gás hidrogênio (balão). Após 2 h, a mistura foi diretamente purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (91,1 mg, 81%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,55-0,61 (m, 2H), 0,80-0,86 (m, 2H), 1,41 (d l, J = 12,4 Hz, 1H), 1,52-1,73 (m, 2 H), 1,932,13 (m, 2H), 2,60-2,73 (m, 3H), 3,05 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,39-3,52 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,98 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 5,51 (dd, J = 46,7, 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 1H); ESI-MS m/z + 418,3.

Preparação 95 N-ciclopropil-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperi- din-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00235] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-N-ciclopropil-2-(4- ((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopira- zin-3-amina (93,5 mg, 0,150 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20% em peso, 10 mg, 0,014 mmol) em THF (750 μL) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de gás hidrogênio (balão). Após 2 h, a mistura foi diretamente purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (67,7 mg, 85 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,51-0,57 (m, 2H), 0,75-0,81 (m, 2H), 1,43 (d l, J = 13,1 Hz, 1H), 1,52-1,72 (m, 2H), 1,94-2,13 (m, 2H), 2,59-2,72 (m, 3H), 2,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 5,51 (dd, J = 46,2, 7,3 Hz, 1H), 6,96-7,08 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 1H); ESI-MS m/z + 418,3.

Preparação 96 6-benzil-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00236] Uma mistura de cloridrato de 4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pi- peridina (72,9 mg, 0,279 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (100 mg, 0,232 mmol), terc-butóxido de sódio (66,9 mg, 0,696 mmol), BINAP (21,7 mg, 0,035 mmol) e Pd2(dba)3 (10,6 mg, 0,012 mmol) em tolueno (1,16 mL) foi aquecida a 100°C em um tubo selado durante 14 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (122,1 mg, 85 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,86-1,97 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,95 (s l, 2H), 3,01-3,12 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,53 (s l, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,13-4,24 (m, 3H), 4,31-4,38 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,63-6,69 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 5H); ESI-MS m/z + 506,4.

Preparação 97 6-benzil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1- il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00237] Uma mistura de cloridrato de 4-((2,4-difluorofenil) fluorome- til) piperidina (74,0 mg, 0,279 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (100 mg, 0,232 mmol), terc-butóxido de sódio (66,9 mg, 0,696 mmol), BINAP (21,7 mg, 0,035 mmol) e Pd2(dba)3 (10,6 mg, 0,012 mmol) em tolueno (1,2 mL) foi aquecida a 100°C em um tubo selado durante 14 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (108,3 mg, 74,8 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,23 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 6H), 1,39-1,47 (m, 1H), 1,51-1,72 (m, 2H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 2H), 3,04 (s l, 2H), 3,36-3,83 (m, 4H), 4,09-4,21 (m, 3H), 4,51 (s l, 2H), 5,52 (dd, J = 46,2, 7,3 Hz, 1H), 6,97-7,07 (m, 2H), 7,45-7,59 (m, 6H); ESI-MS m/z + 510,4.

Preparação 98 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00238] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-3-(4-(2-flúor-4- metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 2-amina (122 mg, 0,197 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20 % em peso, 12 mg, 0,017 mmol) em THF (2,0 mL) foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio (balão) à ta. Após 2 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (83,2 mg, 80 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 3H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,14-4,18 (m, 2H), 4,18-4,23 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 6,67 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 416,3.

Preparação 99 3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-iso- propil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00239] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-3-(4-((2,4-difluorofe- nil) fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 2-amina (108,3 mg, 0,174 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20 % em peso, 11 mg, 0,016 mmol) em THF (1,7 mL) foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio (balão) à ta. Após 2 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (67,5 mg, 72,9 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, meta- nol-d4) δ ppm 1,24 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 6H), 1,41-1,48 (m l, 1H), 1,521,74 (m, 2H), 1,97-2,14 (m, 2H), 2,61-2,73 (m, 2H), 2,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,38-3,49 (m, 2H), 3,50-3,55 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,14-4,21 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 46,5, 7,3 Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 1H); ESI-MS m/z + 420,3.

Preparação 100 6-benzil-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00240] Uma mistura de propan-2-amina (71 μL, 0,827 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (123,4 mg, 0,207 mmol), terc-butóxido de sódio (39,7 mg, 0,413 mmol), BINAP (19,3 mg, 0,031 mmol) e Pd2(dba)3 (9,5 mg, 10,33 μmol) em tolueno (690 μL) foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura foi então purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (54,7 mg, 42,7%) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,87-2,13 (m, 4H), 2,94-3,10 (m, 4H), 3,353,53 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,07-4,27 (m, 3H), 4,314,39 (m, 1H), 4,52 (s l, 2H), 6,66 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 5H); ESI-MS m/z + 506,4.

Preparação 101 6-benzil-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1- il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00241] Uma mistura de propan-2-amina (82 μL, 0,954 mmol), TFA de 6-benzil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-5,6, 7,8-tetra-hidropiridopirazina (143,3 mg, 0,238 mmol), terc-butóxido de sódio (45,8 mg, 0,477 mmol), BINAP (22,3 mg, 0,036 mmol) e Pd2(dba)3 (10,9 mg, 0,012 μmol) em tolueno (800 μL) a 100°C durante 16 h. A mistura foi então purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (63,8 mg, 42,9 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,21 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 6H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,51-1,74 (m, 2H), 1,95-2,16 (m, 2H), 2,61-2,73 (m, 2H), 3,00 (s l, 2H), 3,40-3,57 (m, 3H), 4,06-4,13 (m, 2H), 4,15- 4,20 (m l, 1H), 4,51 (s l, 2H), 5,52 (dd, J = 46,0, 7,3 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,46-7,62 (m, 6H); ESI-MS m/z + 510,4.

Preparação 102 2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00242] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-2-(4-(2-flúor-4- metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 3-amina (51 mg, 0,082 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20 % em peso, 5 mg, 7,12 μmol) em THF (820 μL) foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio (balão) à ta. Após 2 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (41,2 mg, 95 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, me- tanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,94-3,03 (m, 4H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,10-4,21 (m, 3H), 4,32-4,39 (m, 1H), 6,67 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,5 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 416,3.

Preparação 103 2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-iso- propil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00243] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-2-(4-((2,4-di- fluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-3-amina (60 mg, 0,096 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20% em peso, 6 mg, 8,54 μmol) em THF (960 μL) foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio (balão) à ta. Após 2 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (47,6 mg, 93%) como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, me- tanol-d4) δ ppm 1,23 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 6H), 1,41-1,49 (m, 1H), 1,521,74 (m, 2H), 1,98-2,14 (m, 2H), 2,68 (qd, J = 12,6, 2,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 5,53 (dd, J = 46,5, 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 1H); ESI-MS m/z + 420,3.

Preparação 104 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6, 7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00244] Uma mistura de 6-benzil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (6,43 g, 13,03 mmol) e Pd/C a 10% (640 mg) em MeOH (86 mL) sob H2 em um balão foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A remoção do sol- vente deu origem ao composto do título (4,4 g, 84 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95 (ddd, J = 12,3, 8,7, 3,4 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,14 (septeto, J = 6,4 Hz, 1H), 4,46 (tt, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 404,0.

Preparação 105 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-isopropil-5,6, 7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00245] A uma solução de 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)- 3-(isopropilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il)etanona (0,367 g, 0,826 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado NaOH, solução a 15% (2,201 g, 8,26 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 16 h, arrefecida a 23°C, e neutralizada com HCl 1 N (9,5 mL) para fornecer uma suspensão. A mistura em bruto foi concentrada por meio de evaporação rotativa, arrefecida a 23°C, e agitada durante a noite. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água, e seco in vacuo para dar o composto do título (253 mg, 76%) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,42 (s l, 1H), 2,51-2,61 (m, 6H), 2,89-3,00 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 5,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,21 (td, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H); ESI-MS m/z + 403,0.

Preparação 106 4-((1-(6-benzil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropi- ridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila

[00246] Uma mistura de acetato de 6-benzil-3-cloro-N-isopropil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (2,765 g, 2,93 mmol), cloridrato de 3-flúor-4-(piperidin-4-ilóxi)benzonitrila (0,904 g, 3,52 mmol), terc- butóxido de sódio (1,128 g, 11,74 mmol), BINAP (0,274 g, 0,440 mmol), e Pd2(dba)3 (0,134 g, 0,147 mmol) em tolueno (25 mL) foi agitada a 100°C durante 22 h. Porções adicionais de BINAP (0,219 g, 0,352 mmol) e Pd2(dba)3 (0,107 g, 0,117 mmol) foram adicionadas ao balão e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 dias a 100°C. A mistura foi arrefecida a 23°C, filtrada através de CeliteTM, enxaguada com tolueno, e o filtrado foi concentrado por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido em DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que umacoluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30% a 70% de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (581 mg, rendimento de 32,2 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05-1,33 (m, 6H), 1,81-1,96 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 3H), 3,01-3,17 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 1H), 4,08-4,30 (m, 2H), 4,43-4,57 (m, 2H), 4,80-4,87 (m, 1H), 5,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44-7,60 (m, 6H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 1H), 10,13 (s l, 1H); ESI-MS m/z + 501,5.

Preparação 107 3-flúor-4-((1-(2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila

[00247] Uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((1-(6-benzil-2- (isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)-3- fluorobenzonitrila (579 mg, 0,942 mmol) e Pd(OH)2 (20 % em peso de Pd (base seca) sobre carbono, úmido, tipo Degussa E101 NE/W, 198 mg, 0,283 mmol) em THF (10 mL) foi agitada sob H2 (1,899 mg, 0,942 mmol) a 23°C durante 4 h. A mistura foi filtrada, enxaguada com THF, concentrada por meio de evaporação rotativa, e seca in vacuo para dar o composto do título como um sal de TFA (494 mg, 100%) como um óleo castanho. ESI-MS m/z + 411,4.

Preparação 108 (5-cloro-2-fluorofenil)(1 -(2-(isopropilamino)-5,6,7,8-te- tra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)metanona

[00248] Uma mistura de cloridrato de (5-cloro-2-fluorofenil) (piperi- din-4-il)metanona (69,7 mg, 0,251 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3- cloro-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (90 mg, 0,209 mmol), terc-butóxido de sódio (60,2 mg, 0,627 mmol), BINAP (19,5 mg, 0,031 mmol) e Pd2(dba)3 (9,6 mg, 10,4 μmol) em tolueno (1,04 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura foi purificada por HPLC Método A, para fornecer (1-(6-benzil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hi- dropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona como o seu sal de TFA (48,9 mg, 36,8%) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 523,4.

[00249] Uma mistura de sal de TFA de (1-(6-benzil-2-(isopropila- mino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluoro- fenil)metanona (48,9 mg, 0,077 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20 % em peso, 5 mg, 0,036 mmol) em THF (384 μL) foi agitada à ta sob uma atmosfera de gás hidrogênio (balão). Após 3 h, a mistura foi diluída com MeOH, filtrada através de uma almofada de Celite™, lavada com MeOH, e concentrada para fornecer o composto do título como o seu sal de TFA (37,1 mg, 88 %) como um filme amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 432,3.

Preparação 109 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7, 8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00250] Uma mistura de cloridrato de 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidina (62,6 mg, 0,251 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N-isopropil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (90 mg, 0,209 mmol), terc-bu- tóxido de sódio (60,2 mg, 0,627 mmol), BINAP (19,5 mg, 0,031 mmol) e Pd2(dba)3 (9,6 mg, 10,4 μmol) em tolueno (1,04 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A, para fornecer 6-benzil-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopro- pil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina como o seu sal de TFA (73,0 mg, 57,5 %) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z + 494,4.

[00251] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (73,0 mg, 0,120 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20% em peso, 7 mg, 9,97 μmol) em THF (601 μL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (balão). Após 3 h, a mistura foi diluída com MeOH, filtrada através de uma almofada de Celite™, lavada com MeOH, e concentrada para fornecer o composto do título como o seu sal de TFA (62,3 mg, 100 %) como um óleo amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 404,3.

Preparação 110 N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00252] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N-(2,2-di- fluoroetil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (150 mg, 0,331 mmol), cloridrato de 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidina (99 mg, 0,398 mmol), Pd2(dba)3 (15,2 mg, 0,017 mmol), BINAP (20,63 mg, 0,033 mmol), e terc-butóxido de sódio (96 mg, 0,994 mmol), em tolueno (1104 μL) foi agitada a 90°C durante a noite. O solvente foi removido e o produto em bruto diluído em DMF, filtrado através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificado através de HPLC do Método A para dar 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluoro- fenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina como um sal de TFA (152 mg).

[00253] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)- 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (152 mg, 0,241 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (33,9 mg, 0,048 mmol) em THF (2,41 mL) foi purgada com e colocada sob de hidrogênio (balão) à temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite™ e concentrada para dar o composto do título como um sal de TFA (115 mg, 0,213 mmol).

Preparação 111 N-(terc-butil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6, 7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00254] Uma solução de terc-butóxido de sódio (81 mg, 0,843 mmol), sal de TFA de 6-benzil-N-(terc-butil)-3-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro- piridopirazin-2-amina (125 mg, 0,281 mmol), Pd2(dba)3 (12,86 mg, 0,014 mmol), cloridrato de 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidina (84 mg, 0,337 mmol), e BINAP (17,50 mg; 0,028 mmol) em tolueno (937 μL) foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar 6-benzil-N-(terc-butil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-2-amina como um sal de TFA (155 mg).

[00255] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-N-(terc-butil)-3-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-ami- na (155 mg, 0,249 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (35,0 mg, 0,050 mmol) em THF (2,49 mL) foi purgada e colocada sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante 2 h. A filtração através de Celite™ e concentração deu origem ao composto do título como um sal de TFA (125 mg).

Preparação 112 N-ciclobutil-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00256] Uma mistura de 2,3-dicloropiridopirazina (100 mg, 0,500 mmol), ciclobutanamina (47,0 μL, 0,550 mmol) e DIPEA (260 μL, 1,500 mmol) foi agitada a 0°C durante 15 min e em seguida à ta durante 30 min. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado à mistura e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de uma almofada de sílica (lavagem com EtOAc) e o filtrado foi concentrado para fornecer 3-cloro-N-ciclobutil-piridopirazin-2- amina (116,1 mg, 99%) como um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 235,2.

[00257] Uma mistura de 3-cloro-N-ciclobutil-piridopirazin-2-amina (116 mg, 0,494 mmol) e brometo de benzila (59,1 μL, 0,494 mmol) em ACN (2,47 mL) foi aquecida a 80°C durante 3 h. Após arrefecimento até à ta, a mistura foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (314 mg, 1,483 mmol) à ta. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para produzir 6-benzil-3-cloro-N-ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopira- zin-2-amina sob a forma do seu sal de TFA (135,3 mg, 61,8%) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z + 329,3.

[00258] Uma mistura de cloridrato de 4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pi- peridina (56,7 mg, 0,217 mmol), sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N- ciclobutil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (80 mg, 0,181 mmol), terc-butóxido de sódio (52,1 mg, 0,542 mmol), BINAP (16,9 mg, 0,027 mmol) e Pd2(dba)3 (24,8 mg, 0,027 mmol) em tolueno (602 μL) foi aquecida a 90°C durante 16 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A, para fornecer 6-benzil-N-ciclobutil-3-(4-(2-flúor-4-metoxife- nóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina como o seu sal de TFA (85,2 mg, 74,7 %) como uma espuma amarela. ESI-MS m/z + 518,4.

[00259] Uma mistura de sal de TFA de 6-benzil-N-ciclobutil-3-(4-(2- flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-ami- na (85,2 mg, 0,135 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (10 mg, 0,071 mmol) em THF (674 μL) foi agitada sob atmosfera de gás hidrogênio (balão). Após 4 h, a mistura foi filtrada, lavada com MeOH, e concentrada para fornecer o composto do título como o seu sal de TFA (73 mg, 100%) como um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 428,4.

Preparação 113 N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00260] 2,3-Dicloro-5-metilpiridopirazina (1,700 g, 7,94 mmol) foi adicionado a dioxano (15,88 mL), em seguida ciclopropanamina (0,864 mL, 12,71 mmol) e DIPEA (2,24 mL, 13,50 mmol ) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna usando um gradiente de 10% a 75% de EtOAc em hexanos forneceu 3-cloro-N-ciclopropil-5-metilpiridopirazin-2-amina (1,3 g) como um sólido castanho.

[00261] A mistura de 3-cloro-N-ciclopropil-5-metilpiridopirazin-2- amina (350 mg, 1,491 mmol) e brometo de benzila (177 μL, 1,491 mmol) em ACN (5,97 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e triacetoxiboroidreto de sódio (948 mg, 4,47 mmol) foi adicionado. Depois de agitação durante 1 h, a mistura reacional foi vertida em NaOH 1 M, extraída com acetato de etila (2x), concentrada in vacuo, e purificado por HPLC do Método A dando origem a 6-benzil-3-cloro-N-ciclopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina na forma de um sal de TFA (424 mg).

[00262] Misturar sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N-ciclopropil-5- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (106 mg, 0,239 mmol), cloridrato de 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidina (65,7 mg, 0,263 mmol), Pd2(dba)3 (21,9 mg, 0,024 mmol), terc-butóxido de sódio (57,5 mg, 0,598 mmol), e BINAP (29,8 mg, 0,048 mmol ) em tolueno (798 μL) foi aquecida a 90°C durante a noite. A purificação por HPLC do Método A deu origem a 6-benzil-N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina como um sal de TFA (110 mg).

[00263] Misturar o sal de TFA de 6-benzil-N-ciclopropil-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (110 mg, 0,178 mmol) e Pd(OH)2 (20 % em peso, 12,5 mg, 0,018 mmol) em THF (888 μL) foi purgada com hidrogênio e deixada a agitar sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante a noite. A mistura foi então filtrada através de CeliteTM, lavada com EtOAc, e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como o seu sal de TFA (78 mg).

Preparação 114 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00264] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (150 mg, 0,241 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (16,9 mg, 0,024 mmol) em THF (1,21 mL) foi agitada e colocada sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante a noite. A mistura foi então filtrada através de Celite™ e concentrada para dar o composto do título como o seu sal de TFA (132 mg).

Preparação 115 N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00265] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)- 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina (160 mg, 0,249 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (17,5 mg, 0,025 mmol) em THF (1,24 mL) foi agitada e colocada sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite™ e concentrada para dar o composto do título como o seu sal de TFA (136 mg).

Preparação 116 N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00266] Uma solução de 2,3-dicloro-7-metilpiridopirazina (125 mg, 0,584 mmol), 2,2-difluoro-etanamina (53,6 μL, 0,701 mmol), e DIPEA (306 μL, 1,752 mmol) em DCM (1,17 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h, em seguida vertida em uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos foram combinados, filtrados através de MgSO4, e concentrados para dar 3-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-7-metilpiridopirazin-2-amina (143 mg, 95%).

[00267] Uma solução de 3-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-7-metilpiridopi- razin-2-amina (143 mg, 0,553 mmol) e brometo de benzila (65,8 μL, 0,553 mmol) em ACN (2,76 mL) foi agitada a 100°C durante a noite, arrefecida até à temperatura ambiente, depois tratada com triacetoxi- boroidreto de sódio (352 mg, 1,659 mmol) e agitada durante 3 h. A mistura foi vertida em NaOH 1 M, extraída duas vezes com EtOAc, e os extratos de EtOAc foram combinados e concentrados. O material em bruto foi diluído em DMF, filtrado através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificado através de HPLC do Método A para dar 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi) piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina como um sal de TFA (120 mg, 46,5 %).

[00268] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N-(2,2- difluoroetil)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (120 mg, 0,257 mmol ), cloridrato de 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidina (77 mg, 0,308 mmol), Pd2(dba)3 (23,5 mg, 0,026 mmol), BINAP (32,0 mg, 0,051 mmol), e terc-butóxido de sódio (74,1 mg, 0,771 mmol), em tolueno (1,28 mL) foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina como um sal de TFA (135 mg, 82 %).

[00269] Uma solução de sal de TFA de 6-benzil-N-(2,2-difluoroetil)- 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-amina (135 mg, 0,210 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (14,7 mg, 0,021 mmol) em THF (1,05 mL) foi purgada e agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite™ e o solvente foi removido dando origem ao composto do título como um sal de TFA (107 mg, 92 %). Exemplo 1 ciclopropil(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropi- lamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)metanona

[00270] A uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluoro- fenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (18,0 mg, 0,035 mmol) em DCM (348 μL) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (14,5 μL, 0,104 mmol) e cloreto de ciclopropa- nocarbonila (6,4 μL, 0,070 mmol). A reação foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 50% a 90% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um filme amarelo (3,3 mg, 16%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,81-0,96 (m, 4H), 1,29 (m, 7H), 1,90-2,18 (m, 4H), 2,73 (m, 0,7H), 2,87 (m, 1,3H), 3,07 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,88 (m, 0,7H), 4,06 (t, J = 5,7 Hz, 1,3H), 4,14 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,62 (s, 1,3H), 4,80 (s, 0,7H), 6,88 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 ppm (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 472,5. Exemplo 2 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2-metoxietan-1-ona

[00271] A uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (39,0 mg, 0,075 mmol) em DCM (754 μL) a 0 °C foi adicionada trietila- mina (31,5 μL, 0,226 mmol) e cloreto de 2-metoxiacetil (13,8 μL, 0,151 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 55 % a 80 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (14,0 mg, 31,5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,30 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 0,7H), 2,83 (t, J = 5,7 Hz, 1,3H), 3,08 (m, 2H), 3,44 (m, 5H), 3,77 (t, J = 5,8 Hz, 1,3H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 4,14 (m, 1H), 4,24 (s, 0,7H), 4,28 (s, 1,3H), 4,49 (td, J = 7,1, 3,5 Hz, 1H), 4,56 (s, 0,7H), 4,63 (s, 1,3H), 6,88 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 476,5. Exemplo 3 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6-(metil- sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00272] Uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (735,3 mg, 1,421 mmol) em DCM (14,2 mL) a 0 °C foi tratada com trietilamina (0,594 mL, 4,26 mmol), seguida de cloreto de metanosulfonil (0,221 mL, 2,84 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH, filtrado através de um filtro de seringa de 0,45 μm Millipore®, e purificado por HPLC do Método A. As frações correspondentes foram recolhidas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em DCM e lavado com K2CO3 aquoso saturado para gerar a base livre. A camada orgânica foi separada, se- ca sobre Na2SO4, e filtrada. A evaporação do filtrado e liofilização deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (229,6 mg, 33,6 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,45 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,52 (tt, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,30 (m, 2H); ESI-MS m/z + 481,90. Exemplo 4 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-N- (2-metoxietil)-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00273] A uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (39,0 mg, 0,075 mmol) em DCM (754 μL) a 0°C foi adicionada trietilamina (31,5 μL, 0,226 mmol) e 1-isocianato-2-metoxietano (11,8 μL, 0,113 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 1 °C. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 45 % a 70% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (24,5 mg, 52,6 %). 1H RMN (400 MHz, meta- nol-d4) δ ppm 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,37 (m, 5H), 3,46 (m, 4H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,50 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 505,6. Exemplo 5 (2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)(tetra-hidrofuran-2-il)metanona

[00274] A uma solução de ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico (10,9 μL, 0,113 mmol) em DMA (0,35 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (39,5 μL, 0,226 mmol), seguido de HATU (43,0 mg, 0,113 mmol). Após agitação durante 5 min, a mistura reacional foi tratada com uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (39,0 mg, 0,075 mmol) em DMA (0,4 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 30 min. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 55 % a 80 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (16,0 mg, 34,5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,31 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 2,16 (m, 4H) 2,82 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,44-4,87 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 502,6. Exemplo 6 3-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-3-oxopropanonitrila

[00275] A uma solução de ácido 2-cianocético (8,3 mg, 0,097 mmol) em DMA (0,3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (33,9 μL, 0,194 mmol), seguido de HATU (36,9 mg, 0,097 mmol). Esta mistura foi agitada durante 5 min, em seguida foi tratada com uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (33,5 mg, 0,065 mmol) em DMA (0,35 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 30 min. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 55 % a 80 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (5,5 mg, 14 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,27 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 0,8H), 2,85 (m, 1,2H), 3,01 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,8 Hz, 1,2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 0,8H), 4,00 (m, 2H); 4,14 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,50 (s, 0,8H), 4,60 (s, 1,2H), 6,88 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 471,5. Exemplo 7 4-((1 -(6-acetil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila

[00276] A uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(3-(isopro- pilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi) benzoni- trila (33,5 mg, 0,064 mmol) em DCM (639 μL) a 0°C foi adicionada piri- dina (15,5 μL, 0,192 mmol), seguido de anidrido acético (12,0 μL, 0,128 mmol). A reação foi deixada a agitar durante 45 min, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 40 % a 70 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo (7,1 mg, 20 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,31 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,20 (m, 5H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 2,85 (m, 1,3H), 3,14 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,83 (t, J = 5,9 Hz, 1,3H), 3,87 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 4,14 (m, 1H), 4,60 (s, 0,7H), 4,64 (s, 1,3H), 4,80 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (m, 2H); ESI-MS m/z + 453,5. Exemplo 8 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00277] A uma solução de ácido 2-metoxipropanoico (10,8 μL, 0,113 mmol) em DMA (0,4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (45,5 μL, 0,261 mmol) e HATU (42,9 mg, 0,113 mmol). A esta foi adicionada uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 3-amina (45,0 mg, 0,087 mmol) em DMA (0,47 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 60°C durante 45 min. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 50 % a 80 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo pálido (11,2 mg, 21,4 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,36 (m, 9H), 1,98 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,93 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,59-4,79 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 490,5. Exemplo 9 ciclopropil(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopro- pilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)metanona

[00278] A uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (34,2 mg, 0,059 mmol) e trietilamina (0,025 mL, 0,178 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado cloreto de ácido ciclopropanocarboxílico (10,8 μL, 0,119 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30% a 70% de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (17,7 mg, 51,0%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,67-0,81 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 0,9H), 2,72-2,79 (m, 1,1H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 0,9H), 3,92-3,98 (m, 1,1H), 4,08-4,18 (m, 1H), 4,42 (s l, 1,1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 4,67 (s l, 0,9H), 5,71 (s l, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H); ESI-MS m/z + 472,5. Exemplo 10 1 -(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxietan-1-ona

[00279] A uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (34,2 mg, 0,059 mmol) e trietilamina (0,025 mL, 0,178 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado cloreto de metoxiacetil (10,8 μL, 0,119 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 70% de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (19,0 mg, 54,4 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 0,9H), 2,72 (t, J = 5,3 Hz, 1,1H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,22-3,36 (m, 5H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 1,1H), 3,74 (t, J = 6,1 Hz, 0,9H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,17 (s l, 0,9H), 4,19 (s, 1,1H), 4,49-4,56 (m, 1H), 5,65-5,72 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,267,35 (m, 2H); ESI-MS m/z + 476,5. Exemplo 11 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6-(metil- sulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00280] A uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (34,2 mg, 0,059 mmol) e trietilamina (0,025 mL, 0,178 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (6,9 μL, 0,089 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (14,7 mg, 41,6 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84-2,93 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,45 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10-4,18 (m, 3H), 4,50-4,55 (m, 1H), 5,67 (s l, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H); ESI-MS m/z + 482,4. Exemplo 12 2-(4-(4-ciano-2-fluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00281] Uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(3-(isopropila- mino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila (32,5 mg, 0,062 mmol) em DCM (620 μL) a 0°C foi tratada com trieti- lamina (25,9 μL, 0,186 mmol) e cloreto dimetil-carbâmico (11,4 μL, 0,124 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 40 % a 70 % de ACN para dar o composto do título (cerca de 90 % de pureza), como um sal de TFA, como um sólido amarelo (6,8 mg, 18 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,29 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,81 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,91 (s, 5H), 3,17 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (t, J = 10,9 Hz, 2H); ESI-MS m/z + 482,5. Exemplo 13 3-flúor-4-((1-(3-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro- piridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila

[00282] Uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(3-(isopropila- mino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila (12,8 mg, 0,024 mmol) e formaldeído (2,2 mg, 0,027 mmol) em MeOH (244 μL) à temperatura ambiente foi tratada com DIPEA (8,5 μL, 0,049 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (10,3 mg, 0,049 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 45 min à temperatura ambiente. A mistura de reação em bruto foi purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 30 % a 55 % de ACN para dar o composto do título (cerca de 90 % de pureza), como um sal de TFA, como um sólido amarelo pálido. (6,0 mg, 46 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,98 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,08 (m, 7H), 3,38 (m, 3H), 3,76 (s l, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,53 (m, 2H); ESI-MS m/z + 425,5. Exemplo 14 3-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)(morfolina)metanona

[00283] A uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (38,1 mg, 0,074 mmol) em DCM (736 μL) a 0°C foi adicionada trietila- mina (30,8 μL, 0,221 mmol), seguido de cloreto de morfolina-4- carbonila (17,2 μL, 0,147 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 50% a 75% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo (11,9 mg, 25,6%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,13 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,50 (tt, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 517,5. Exemplo 15 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-N- (2-metoxietil)-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00284] A uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (42,8 mg, 0,070 mmol) e trietilamina (0,029 mL, 0,211 mmol) em DCM (0,75 mL) foi adicionado 1-isocianato-2-metoxietano (11,0 μL, 0,105 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (26,3 mg, 60,5 %) como um sólido amarelo higroscópico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,82-2,93 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,24-3,31 (m, 2H), 3,31-3,37 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,49-4,56 (m, 1H), 5,61-5,70 (m, 1H), 6,66-6,73 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H); ESI-MS m/z + 505,0. Exemplo 16 (3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)(tetra-hidrofuran-2-il)metanona

[00285] A uma suspensão sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (42,8 mg, 0,070 mmol), ácido 2-tetra-hidro-furoico (10,1 μL, 0,105 mmol), HATU (40,0 mg, 0,105 mmol) em DMA (0,75 mL) foi adicionado DIPEA (0,037 mL, 0,211 mmol) a 23°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 30 min, arrefecida até 23°C, filtrada, lavada com DMSO, e purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4,6 x 50 mm foi usado, utilizando um gradiente de 30% a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (20,8 mg, 48,1 %) como um sólido amarelo hi- groscópico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,78-1,94 (m, 4H), 1,97-2,13 (m, 4H), 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 0,9H), 2,71-2,77 (m, 1,1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,243,33 (m, 2H), 3,69-3,85 (m, 4H), 4,11 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 4,384,57 (m, 3H), 4,75 (ddd, J = 14,0, 7,8, 5,7 Hz, 1H), 5,81 (s l, 1H), 6,997,05 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H); ESI-MS m/z + 502,5. Exemplo 17 3-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-3-oxopropanonitrila

[00286] A uma suspensão sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (42,8 mg, 0,070 mmol), ácido cianacético (9,0 mg, 0,105 mmol), HATU (40,0 mg, 0,105 mmol) em DMA foi adicionado DIPEA (36,7 μL, 0,211 mmol) a 23°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 30 min, arrefecida até 23°C, filtrada, lavada com DMSO, e purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4,6 x 50 mm foi usado, utilizando um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (21,0 mg, 51,2 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,17 (m, 2H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 0,9H), 2,76 (t, J = 5,7 Hz, 1,1H), 2,84-2,97 (m, 2H), 3,22-3,34 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 1,1H), 3,75 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,16 (s, 0,9H), 4,17 (s, 1,1H), 4,37 (s, 0,9H), 4,43 (s, 1,1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 5,76 (s l, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 2H); ESI-MS m/z + 471,5. Exemplo 18 (2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)(isoxazol-5-il)metanona

[00287] Uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (38,1 mg, 0,074 mmol) em DCM (736 μL) a 0°C foi tratada com trietilamina (30,8 μL, 0,221 mmol), seguido de cloreto de isoxazol-5-carbonila (14,2 μL, 0,147 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 45 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 55 % a 90 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo bronze (18,6 mg, 41,2 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,30 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,91-4,21 (m, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,78 (s l, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H); ESI-MS m/z + 499,5. Exemplo 19 4-((1 -(6-acetil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila

[00288] A uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(2-(isopropila- mino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila (98,6 mg, 0,094 mmol) e trietilamina (0,039 mL, 0,283 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,013 mL, 0,188 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (8,7 mg, 16 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,861,96 (m, 2H), 2,08 (s, 1,3H), 2,09 (s, 1,7H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,61 (t, J = 5,6 Hz, 0,9H), 2,73 (t, J = 5,2 Hz, 1,1H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,233,31 (m, 2H), 3,66-3,76 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 1H), 4,40 (s, 1,1H), 4,43 (s, 0,9H) 4,80-4,87 (m, 1H), 5,59-5,67 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dq, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 11,2, 1,7 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 453,5. Exemplo 20 4-((1 -(6-(ciclopropanocarbonil)-2-(isopropilamino)-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila

[00289] A uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(2-(isopro- pilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzoni- trila (98,6 mg, 0,094 mmol) e trietilamina (0,039 mL, 0,283 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado cloreto de ácido ciclopropanocarboxílico (0,017 mL, 0,188 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (8,1 mg, 15 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,69-0,79 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,91 (dd, J = 19,5, 5,6 Hz, 2H), 2,13 (dd, J = 14,3, 6,2 Hz, 2H), 2,52-2,53 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 0,9H), 2,75 (t, J = 6,2 Hz, 1,1H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,72-3,77 (m, 0,9H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,42 (s l, 1,1H), 4,67 (s l, 0,9H), 4,80-4,87 (m, 1H), 5,61-5,67 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 11,2, 1,9 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 479,5. Exemplo 21 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6-(isopro- pilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00290] Uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (47 mg, 0,091 mmol) em DCM (908 μL) a 0°C foi tratada com trietilamina (38,0 μL, 0,272 mmol), seguido de cloreto de propano-2-sulfonila (15,3 μL, 0,136 mmol). A mistura reacional foi deixada a agitar durante 45 min, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Waters SunFire™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 60 % a 95 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo (16,4 mg, 29,0 %). 1H RMN (400 MHz, meta- nol-d4) δ ppm 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,12 (septeto, J = 6,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,48 (dt, J = 7,5, 3,6 Hz, 1H) 6,87 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,3, 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 510,5. Exemplo 22 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-6- (metil-L-prolil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina

[00291] Uma solução de ácido (S)-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (16,8 mg, 0,130 mmol) em DMA (0,4 mL) foi tratada com HATU (49,6 mg, 0,130 mmol) e DIPEA (45,6 μL, 0,261 mmol) à temperatura ambiente. A esta foi adicionada uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 3-amina (45 mg, 0,087 mmol) em DMA (0,47 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 45 min. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 25 % a 60 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido branco (2,8 mg, 5,1 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,26 (dd, J = 6,6, 4,5 Hz, 6H), 1,97 (m, 4H), 2,09 (m, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,93 (aparent d, J = 7,6 Hz, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,69-4,19 (m, 4H), 4,48 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 515,6. Exemplo 23 (2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)(pirrolidin-1-il)metanona

[00292] Uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (45 mg, 0,087 mmol) em DCM (870 μL) a 0°C foi tratada com trietila- mina (36,4 μL, 0,261 mmol), seguido de cloreto de pirrolidina-1- carbonila (19,2 μL, 0,174 mmol). A mistura reacional foi deixada a agitar durante 30 min, aquecendo gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 50 % a 80 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um óleo amarelo pálido (10,6 mg, 19,8 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,89 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,46 (m, 6H), 3,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,12 (sep- teto, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,51 (tt, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 501,6. Exemplo 24 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2,2-difluoroetan-1-ona

[00293] Uma solução de ácido 2,2-difluoroacético (8,2 μL, 0,13 mmol) em DMA (0,4 mL) foi tratada com HATU (49,6 mg, 0,130 mmol) e DIPEA (45,6 μL, 0,261 mmol). A esta foi adicionada uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-3-amina (45 mg, 0,087 mmol) em DMA (0,47 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 50 min. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi purificada diretamente por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada, utilizando um gradiente de 55 % a 90 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo (10,0 mg, 19,3 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâme- ros) δ ppm 1,28 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 1,3H), 3,05 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,92 (dt, J = 11,3, 5,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,3, 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 482,5. Exemplo 25 3-flúor-4-((1 -(2-(isopropilamino)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila

[00294] A uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(2-(isopro- pilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzoni- trila (98,6 mg, 0,094 mmol) e trietilamina (0,039 mL, 0,283 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (10,9 μL, 0,141 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30% a 70% de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (3,5 mg, 6,2 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,89-2,96 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,45 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10-4,16 (m, 3H), 4,81-4,85 (m, 1H), 5,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,6, 2,0, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 11,4, 2,0 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 489,5. Exemplo 26 3-flúor-4-((1 -(2-(isopropilamino)-6-(2-metoxiacetil)-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila

[00295] A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-flúor-4-((1-(2- (isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi) benzonitrila (98,6 mg, 0,094 mmol) e trietilamina (0,039 mL, 0,283 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado cloreto de metoxiacetila (0,017 mL, 0,188 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (2,9 mg, 5,2 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 0,9H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 1,1H), 2,89-2,97 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,29 (s l, 1,3H), 3,30 (s, 1,7H), 3,64-3,67 (m, 1,1H), 3,72-3,75 (m, 0,9H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,17 (s l, 0,9H), 4,19 (s, 1,1H), 4,36 (s l, 0,9H), 4,41 (s, 1,1H), 4,80-4,86 (m, 1H), 5,58-5,63 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,87 (dd, J =11,2, 1,9 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 483,5. Exemplo 27 3-flúor-4-((1-(2-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro- piridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila

[00296] A uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(2-(isopro- pilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi) benzoni- trila (20,7 mg, 0,039 mmol) e formaldeído (3,2 μL, 0,043 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,014 mL, 0,079 mmol) e triace- toxiboroidreto de sódio (16,7 mg, 0,079 mmol) a 23°C. A mistura foi agitada a 23°C durante 2 h e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 40 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (5,3 mg, 25 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,161,24 (m, 6H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,74-2,85 (m, 0,9H), 2,85-2,92 (m, 1,1H), 2,95 (s l, 1,3H), 2,96 s l, 1,7H), 2,97-3,00 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 2H), 4,254,31 (m, 1H), 4,82-4,88 (m, 1H), 5,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 11,4, 2,0 Hz, 1H), 9,96 (s l, 1H); ESI-MS m/z + 425,5. Exemplo 28 3-(4-(4-ciano-2-fluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropila- mino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00297] A uma solução de sal de TFA de 3-flúor-4-((1-(2-(isopro- pilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzoni- trila (20,7 mg, 0,039 mmol) e trietilamina (0,017 mL, 0,118 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoíla (7,3 μL, 0,079 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e depois concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi diluído com DMSO (10 mL), filtrado, lavado com DMSO e purificado por HPLC do Método B, com a excepção de que uma coluna XSelect® CSH C18, 5 μm, DI 4.6 x 50 mm foi utilizada, sendo usado um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (11,6 mg, 49,4 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13-1,26 (m, 6H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,81-2,99 (m, 6H), 3,25-3,42 (m, 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 1H), 4,82-4,88 (m, 1H), 5,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 11,4, 2,0 Hz, 1H), 9,96 (s l, 1H); ESI-MS m/z + 482,5. Exemplo 29 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il)etanona

[00298] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (15 mg, 0,027 mmol), DIPEA (14,20 μL, 0,081 mmol), e anidrido acético (3,8 μL, 0,041 mmol) em DCM (271 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A purificação por HPLC do Método A deu o composto do título como um sal TFA (8,9 mg) como um filme esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 1,9H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1,1H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,14 (dd, J = 12,7, 3,4 Hz, 2H), 2,19-2,23 (m, 3H), 2,62-2,83 (m, 1,5H), 2,87-3,08 (m, 3,2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 0,7H), 3,78 (sxtd, J = 14,4, 4,2 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 14,2, 5,4 Hz, 0,6H), 4,46 (dt, J = 7,6, 3,5, Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 0,4H), 5,34 (q, J = 6,8 Hz, 0,6H), 5,92-5,97 (m, 1H), 6,06 (dt, J = 9,0, 4,3, Hz, 1H), 6,156,20 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 482. Exemplo 30 N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5- metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00299] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (15 mg, 0,027 mmol), DIPEA (14,2 μL, 0,081 mmol), e cloreto de metanossulfonila (3,2 μL, 0,041 mmol) em DCM (271 μL) foi agitada durante a noite. A purificação por HPLC do Método A deu o composto do título como um sal TFA (6,4 mg) como um filme branco. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,07-2,19 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 16,8, 3,2 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,93-3,06 (m, 3H), 3,34-3,48 (m, 3H), 3,68-3,88 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 14,2, 6,4 Hz, 1H), 4,45 (dt, J = 7,4, 3,8, Hz, 1H), 4,77 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,87-6,21 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 518,80. Exemplo 31 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxietanona

[00300] Uma solução de ácido 2-metoxiacético (2,4 mg, 0,027 mmol), HATU (10,3 mg, 0,027 mmol), e DIPEA (14,2 μL, 0,081 mmol) em DMF (271 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A esta foi então adicionado sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (15 mg, 0,027 mmol) em DCM (271 μL) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A purificação por HPLC do Método A forneceu o composto do título como um sal TFA (7,4 mg) como um filme esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,63-3,06 (m, 4,1H), 3,12 (td, J = 12,9, 3,9 Hz, 0,3H), 3,36-3,51 (m, 5,6H), 3,70-3,88 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 0,7H), 4,18-4,33 (m, 2H), 4,46 (dt, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 13,4, 5,6 Hz, 0,3H), 4,79-4,84 (m, 0,3H), 5,30 (q, J = 6,8 Hz, 0,7H), 5,91-6,21 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 512,85. Exemplo 32 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00301] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 29 usando N-(2,2- difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 1,8H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 1,2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 2,10-2,23 (m, 5H), 2,63-2,83 (m, 1,6H), 2,88-3,10 (m, 3,2H), 3,35-3,47 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 0,5H), 3,78 (td, J = 14,4, 4,4 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 0,6H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 0,6H), 5,35 (q, J = 6,7 Hz, 0,5H), 5,92-6,20 (m, 1H), 6,84-6,93 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 1H); ESI-MS m/z + 482. Exemplo 33 N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5- metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00302] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 30 usando N-(2,2-difluo- roetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro- piridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 17,1, 2,9 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,93-3,08 (m, 3H), 3,34-3,48 (m, 3H), 3,77 (td, J = 14,4, 4,4 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 14,2, 6,4 Hz, 1H), 4,40-4,51 (m, 1H), 4,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,88-6,21 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESIMS m/z + 518,80. Exemplo 34 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxietanona

[00303] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 31 usando N-(2,2-difluoro- etil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâme- ros) δ ppm 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,63-3,18 (m, 4,5H), 3,35-3,51 (m, 5,5H), 3,78 (td, J = 14,5, 4,1 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 13,7, 5,4 Hz, 0,7H), 4,194,33 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 7,3, 3,9 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 13,2, 5,9 Hz, 0,3H), 4,80-4,84 (m, 0,3H), 5,31 (q, J = 6,7 Hz, 0,7H), 5,93-6,20 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1 H), 6,99 (ddd, J = 11,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 512,80. Exemplo 35 1 -(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00304] O composto do título foi preparado como um filme amarelo claro de um modo similar ao Exemplo 29 usando sal de TFA de 3-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,30-1,36 (m, 6H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 1,8H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1,2H), 1,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,15 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 2H), 2,19-2,23 (m, 3H), 2,70-2,85 (m, 1,4H), 2,91-3,17 (m, 3,3H), 3,443,57 (m, 2,7H), 4,06-4,19 (m, 1,6H), 4,48-4,55 (m, 1H), 4,76 (dd, J = 13,7, 5,4 Hz, 0,4H), 5,35 (q, J = 6,8 Hz, 0,6H), 6,86-6,92 (m, 1H), 7,00 (ddd, J = 11,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 460,2. Exemplo 36 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00305] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 30 usando sal de TFA de 3- (4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,25-1,31 (m, 6H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,092,19 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 17,3, 3,2 Hz, 1H), 2,88-3,13 (m, 6H), 3,373,50 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 14,2, 6,4 Hz, 1H), 4,15 (dt, J = 13,1, 6,4 Hz, 1H), 4,48 (dt, J=7,4, 3,8 Hz, 1H), 4,77 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,84-6,92 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 496,90. Exemplo 37 1 -(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxietanona

[00306] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 31 usando N-(2,2-difluoro- etil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâme- ros) δ ppm 1,29-1,37 (m, 6H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J =9,8 Hz, 2H), 2,14 (s l, 2H), 2,72-2,88 (m, 1,5H), 2,92-3,00 (m, 0,8H), 3,09-3,17 (m, 2,5H), 3,41-3,53 (m, 5,7H), 4,06 (dd, J = 14,2, 5,4 Hz, 0,8H), 4,10-4,33 (m, 3,2H), 4,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 13,4, 5,6 Hz, 0,4H), 4,80-4,84 (m, 0,4H), 5,31 (q, J = 6,3 Hz, 0,7H), 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 490,95. Exemplo 38 ciclopropil(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)metanona

[00307] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 31 usando sal de TFA de N- (2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-3-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,81-1,05 (m, 4H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 1,6H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 1,4H), 1,94-2,18 (m, 5,4H), 2,61-2,83 (m, 1,6H), 2,89-3,12 (m, 3,2H), 3,35-3,44 (m, 2,1H), 3,51-3,60 (m, 0,6H), 3,71- 3,86 (m, 2H), 4,42-4,51 (m, 1,6H), 4,70 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 0,5H), 5,21-5,37 (m, 1H), 5,91-6,20 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 508,85. Exemplo 39 ciclopropil(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)metanona

[00308] O composto do título foi preparado como um filme branco de um modo similar ao Exemplo 31 usando sal de TFA de N-(2,2- difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,80-1,06 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,91-2,20 (m, 5,5H), 2,62-2,83 (m, 1,6H), 2,903,13 (m, 3,2H), 3,35-3,48 (m, 2,1H), 3,52-3,61 (m, 0,5H), 3,78 (td, J = 14,4, 3,9 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1,6H), 4,69 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 0,5H), 5,21-5,38 (m, 1H), 5,92-6,20 (m, 1H), 6,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 508,85. Exemplo 40 ciclopropil(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopro- pilamino)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)metanona

[00309] O composto do título foi preparado como um filme amarelo claro de um modo similar ao Exemplo 31 usando sal de TFA de 3-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,79-1,05 (m, 4H), 1,30 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,92-2,18 (m, 5,1H), 2,672,84 (m, 1,5H), 2,91-3,13 (m, 3H), 3,44 (td, J = 7,9, 3,7 Hz, 2H), 3,533,61 (m, 0,5H), 4,16 (dt, J = 11,8, 6,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 7,3 Hz, 1,5H), 4,70 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 0,4H), 5,21-5,37 (m, 1H), 6,89 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,19 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 486,90. Exemplo 41 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2,2-difluoroetanona

[00310] Uma solução de ácido 2,2-difluoroacético (2,86 mg, 0,030 mmol), HATU (11,3 mg, 0,030 mmol), e DIPEA (14,2 μL, 0,081 mmol) em DMF (136 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, foi adicionado sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (15 mg, 0,027 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Nenhum produto desejado foi detectado por LCMS. A isto foi adicionado anidrido 2,2-difluoroacético (7,08 mg, 0,041 mmol) e após 1 h, purificação por HPLC do Método A forneceu o composto do título como um sal de TFA (4,4 mg) como um filme esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 2,1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 0,9H), 1,94-2,02 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,82-3,06 (m, 3,2H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,53- 3,61 (m, 0,7H), 3,71-3,88 (m, 2,1H), 4,16 (dd, J = 14,2, 5,4 Hz, 0,7H), 4,46 (dt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 13,2, 5,9 Hz, 0,3H), 4,97 (q, J = 6,7 Hz, 0,3H), 5,27 (q, J = 6,8 Hz, 0,7H), 5,93-6,20 (m, 1H), 6,436,70 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,3, 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 518,80. Exemplo 42 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2,2-difluoroetanona

[00311] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 41 usando sal TFA de N-(2,2- difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 2,1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 0,9H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,82-3,08 (m, 3H), 3,26 (td, J = 12,9, 12,9, 3,9 Hz, 0,4H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,533,62 (m, 0,6H), 3,78 (td, J = 14,4, 4,4 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 0,7H), 4,43-4,49 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 13,2, 5,9 Hz, 0,3H), 4,98 (q, J = 6,8 Hz, 0,3H), 5,28 (q, J = 6,8 Hz, 0,7H), 5,93-6,19 (m, 1H), 6,436,69 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 518,85. Exemplo 43 1-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-2-isopropilamino- 5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2,2-difluoroetanona

[00312] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 41 usando sal de TFA de 3- (4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,25-1,30 (m, 6H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,81-3,09 (m, 3H), 3,22-3,30 (m, 0,5H), 3,37-3,47 (m, 2H), 3,543,62 (m, 0,6H), 4,12-4,21 (m, 1,6H), 4,45-4,52 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 0,3H), 4,93-4,99 (m, 0,3H), 5,26 (q, J = 6,5 Hz, 0,7H), 6,43-6,69 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 1H), 7,00 (ddd, J = 11,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 496,90. Exemplo 44 1 -(3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropila- mino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00313] Anidrido acético (9 μL, 0,095 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (25,2 mg, 0,048 mmol) e piridina (11,5 μL, 0,143 mmol) em DCM (500 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (25,2 mg, 93 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,19 (s, 1,4H), 2,21 (s, 1,6H), 2,77-2,83 (m, 0,9H), 2,87-2,93 (m, 1,1H), 3,04-3,14 (m, 2H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 1,1H), 3,85-3,90 (m, 0,9H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,55 (s l, 2H), 6,67 (dt, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 458,4. Exemplo 45 1 -(2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropila- mino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il)etanona

[00314] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 29 usando sal de TFA de 2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) piperi- din-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina. ESI-MS m/z + 458,40. Exemplo 46 2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropila- mino)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00315] Cloreto dimetil-carbâmico (4,9 mg, 0,046 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pi- peridin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (12,1 mg, 0,023 mmol) e trietilamina (10 μL, 0,069 mmol) em DCM (230 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (12,1 mg, 88 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,27-1,32 (m, 6H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,13 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,34-4,40 (m, 1H), 6,67 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 487,4. Exemplo 47 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00316] Uma mistura de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropilpiridopirazin-3-amina (100 mg, 0,250 mmol), anidrido acético (0,09 mL, 1,00 mmol) e 10% de Pd/C (9,0 mg) em uma mistura de dioxano (2,5 mL) e acetona (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Em seguida, foram adicionados 4,0 equivalentes de anidrido acético e a agitação foi continuada durante 2 dias. Após filtração, a solução de reação foi extinta com NaHCO3 saturado e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de 30% a 100% de EtOAc em heptano para dar origem ao composto do título (57 mg, 51%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3,3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 2,7H), 1,93 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,18 (s, 1,3H), 2,20 (s, 1,7H), 2,71 (t, J = 6,1 Hz, 0,9H), 2,80 (t, J = 6,1 Hz, 1,1H), 2,95 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 3,84 (t, J = 6,1 Hz, 0,9H), 4,15 (m, 1H), 4,44 (tt, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 0,9H), 4,54 (s, 1,1H), 6,86 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 446,00. Exemplo 49 2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00317] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (15 mg, 0,028 mmol) em DCM (278 μL) à temperatura ambiente foi tratada com cloreto dimetil-carbâmico (3,0 mg, 0,028 mmol) e DIPEA (4,9 μL, 0,028 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (7 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,92-2,02 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,812,86 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,96-3,04 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,54 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,74-3,84 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,46 (tt, J = 7,7, 3,9 Hz, 1H), 5,90-6,22 (m, 1H), 6,88 (dddd, J = 9,1, 8,1, 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1 H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 497,4. Exemplo 50 1-(2-((2,2-difluoroetil)amina)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2-metoxietanona

[00318] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (17 mg, 0,032 mmol), DIPEA (12,2 mg, 0,095 mmol), e cloreto de 2- metoxiacetila (5,1 mg, 0,047 mmol) em DCM (315 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofí- lico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (7 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,92-2,03 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 0,9H), 2,84 (t , J = 5,8 Hz, 1,1H), 2,96-3,04 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 1,5H), 3,42 (s, 1,5H), 3,73-3,83 (m, 3H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,24 (s, 0,9H), 4,27 (s, 1,1H), 4,41-4,49 (m, 1H), 4,50 (s, 0,9H), 4,53 (s, 1,1H), 5,89-6,21 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 498,3. Exemplo 51 (R )-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00319] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (17 mg, 0,032 mmol), DIPEA (12,2 mg, 0,095 mmol), e HATU (13,2 mg, 0,035 mmol) em DMF (158 μL) foi agitada por 10 min à ta. A esta foi adicionado ácido (R)-2-metoxipropanoico (3,6 mg, 0,035 mmol), e a mistura de reação resultante agitada durante a noite. A mistura reacio- nal em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (6 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 1,3 H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 1,7H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,2 Hz, 0,9H), 2,86 (m, 1,1H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,79 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 3,85-3,97 (m, 2H), 4,36 (dq, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 4,42-4,49 (m, 1H), 4,58 (m, 0,9H), 4,68 (m, 1,1H), 5,90-6,22 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,5, 3,0 Hz, 1 H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 512,4. Exemplo 52 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00320] O composto do título foi preparado como um filme amarelo de um modo similar ao Exemplo 29 usando sal de TFA de 2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-3-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,24-1,31 (m, 6H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,19-2,23 (m, 3H), 2,61-2,82 (m, 1,5H), 2,87-2,96 (m, 0,7H), 2,99-3,09 (m, 2,4H), 3,40 (td, J = 7,7, 3,7 Hz, 2H), 3,49-3,57 (m, 0,6H), 4,06 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 0,6H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,48 (td, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 13,4, 5,6 Hz, 0,4H), 4,84 (s l, 0,2H), 5,39 (q, J = 6,5 Hz, 0,6H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 460,90. Exemplo 53 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2,2-difluoroetanona

[00321] Uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (15 mg, 0,028 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (7,4 mg, 0,042 mmol), e DIPEA (10,94 mg, 0,085 mmol) em DCM (141 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A purificação por HPLC do Método A deu origem ao composto do título como um sal de TFA (8,2 mg) como um filme esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,27 (dd, J = 7,6, 6,6 Hz, 6H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 2,1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 0,9H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,80-3,03 (m, 3H), 3,25 (td, J = 12,9, 3,9 Hz, 0,3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 0,7H), 4,11-4,21 (m, 1,7H), 4,46 (dt, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 13,4, 5,6 Hz, 0,3H), 4,91-4,98 (m, 0,3H), 5,25 (q, J =6,7 Hz, 0,7H), 6,44-6,69 (m, 1H), 6,84-6,92 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,3, 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESIMS m/z + 496,90. Exemplo 54 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00322] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 30 usando sal de TFA de 2- (4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-3-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,26 (dd, J = 10,7, 6,4 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 16,6, 2,9 Hz, 1H), 2,89-2,92 (m, 4H), 2,94-3,03 (m, 3H), 3,34-3,48 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 14,2, 6,4 Hz, 1H), 4,15 (quin, J = 6,5 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 6,81-6,92 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 496,95. Exemplo 55 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- N, N ,5-trimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00323] Uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (15 mg, 0,028 mmol), cloreto dimetil-carbâmico (6,1 mg, 0,056 mmol), e DIPEA (10,9 mg, 0,085 mmol) em DCM (282 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A purificação por HPLC do Método A forneceu o composto do título como um sal TFA (6,1 mg) como um filme esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,26 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 6H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,12 (dq, J = 13,2, 3,6 Hz, 2H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,94-3,03 (m, 3H), 3,34-3,41 (m, 3H), 3,72-3,82 (m, 1H), 4,14 (quin, J = 6,5 Hz, 1H), 4,45 (dt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 4,67 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J =11,4, 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 489,90. Exemplo 56 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- N, N ,5-trimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00324] O composto do título foi preparado como um filme amarelo claro de um modo similar ao Exemplo 55 usando sal de TFA de 3-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro- piridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,34 (dd, J = 6,4, 5,4 Hz, 6H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,91-2,03 (m, 2H), 2,102,18 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 17,1, 2,9 Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 3,03 (s, 1H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 4,08-4,18 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 489,95. Exemplo 57 2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-N, N ,5-trimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00325] O composto do título foi preparado como um filme esbranquiçado de um modo similar ao Exemplo 55 usando sal TFA de N-(2,2- difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,97 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 3,34-3,45 (m, 3H), 3,71-3,83 (m, 3H), 4,41-4,49 (m, 1H), 4,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H); ESI-MS m/z + 511,90. Exemplo 58 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00326] Triacetoxiboroidreto de sódio (22,3 mg, 0,105 mmol) foi adi-cionado a uma mistura de DIPEA (18 μL, 0,105 mmol), sal de TFA de 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-2-amina (27,9 mg, 0,053 mmol) e formaldeído (4 μL, 0,053 mmol) em MeOH (550 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purifi-cada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (27,9 mg, 97 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 3H), 3,07 (s l, 4H), 3,33-3,40 (m, 2H), 3,41-3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,15-4,32 (m, 3H), 4,32-4,39 (m, 1H), 6,66 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,5 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 430,4. Exemplo 59 1-(3-((2,2-difluoroetil)amina)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etan-1-ona

[00327] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (114 mg, 0,211 mmol) em DCM (2,11 mL) a 0°C foi tratada com piridi- na (0,051 mL, 0,63 mmol) e anidrido acético (0,040 mL, 0,42 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 min a 0°C. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH, filtrado, e purificado por HPLC do Método B, utilizando um gradiente de 40 % a 70 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo (39,7 mg, 32,3 %). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,18 (s, 1,3H), 2,20 (s, 1,7H), 2,73 (t, J = 5,9 Hz, 0,8H), 2,83 (t, J = 5,9Hz, 1,2H), 3,01 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,45 (dt, J = 7,0, 3,6 Hz, 1H), 4,57 (aparent d, 2H), 6,05 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,96 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 468,4. Exemplo 60 N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00328] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (155 mg, 0,287 mmol) em MeOH (2,87 mL) foi tratada com DIPEA (0,100 mL, 0,575 mmol), formaldeído (0,021 mL, 0,29 mmol), e após agitação durante 5 min, triacetoxiboroidreto de sódio (122 mg, 0,575 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC (Bomba: Waters 2525 ou 2545; MS: ZQ; Software: MassLynx. Uma coluna Xbridge™ C18, 5 μm, DI 30 x 75 mm foi usada e eluída com 40% a 95% de 20/80 (v/v) de água/ACN (10 mmol de NH4HCO3, pH 9,5-10) e água (10 mmol de NH4HCO3, pH 9,5-10)) para dar o composto do título como um semi-sólido esbranquiçado (35,4 mg, 28,0 %). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,95 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,96 (ddd, J = 12,4, 8,8, 3,2 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,75 (td, J = 14,6, 4,4 Hz, 2H), 4,43 (tt, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 440,4. Exemplo 61 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxilato de metila

[00329] A uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (50 mg, 0,080 mmol) e trietilamina (0,026 mL, 0,185 mmol) em DCM (0,75 mL) foi adicionado carbonocloridato de metila (9,3 μL, 0,121 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, aquecida a 23°C, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto re-sultante foi reconstituído em DMSO, lavado com DMSO, e purificado por HPLC do Método B utilizando um gradiente de 30% a 70% de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (11,0 mg, 23,8 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82-1,94 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,83-2,93 (m, 2H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,64-3,68 (m, 2H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,34 (s l, 2H), 4,51 (tt, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 5,51-5,65 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H); ESI-MS m/z + 462,4. Exemplo 62 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6-(2-fluoroetil)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00330] A uma suspensão de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (50 mg, 0,080 mmol) e K2CO3 (44,4 mg, 0,322 mmol) em acetona (2,0 mL) foi adicionado 1-bromo-2-fluoroetano (5,4 μL, 0,072 mmol) a 23°C. A mis- tura de reação foi agitada a 23°C durante 1 h e depois a 50 °C durante 3 dias. A mistura reacional foi arrefecida até 23°C, uma porção adicional de 1-bromo-2-fluoroetano (2,7 μL, 0,036 mmol) foi adicionada, e a mistura reacional foi aquecida durante mais 1,5 h a 50°C, arrefecida para 23°C, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto resultante foi reconstituído em DMSO, filtrado, lavado com DMSO, e purificado por HPLC do Método B utilizando um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (10,7 mg, 23,6 %) como um filme amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,831,92 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,79-2,96 (m, 3H), 2,96-3,11 (m, 0,9H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,38-3,55 (m, 1,1 H) 3,65 (s l, 1,1H), 3,71 (m, 0,9H), 3,73-3,84 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,28 (s l, 0,9H), 4,30 (s l, 1,1H), 4,54 (ddd, J = 11,7, 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 4,4 Hz, 0,9H), 4,88-4,95 (m, 1H), 4,97 (t, J = 4,4 Hz, 1,1H), 5,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H); ESI-MS m/z + 450,5. Exemplo 63 (R)-1-(2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etan-1-ona

[00331] Anidrido acético (14,1 μL, 0,149 mmol) e ácido fórmico (38,1 μL, 0,994 mmol) foram combinados em THF (99 μL) e agitados à temperatura ambiente durante 10 min. Esta solução foi arrefecida para 0°C e foi adicionado a uma solução em agitação de (R)-2-(4-((2,4- difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropi- ridopirazin-3-amina (41,7 mg, 0,099 mmol) em THF (895 μL) a 0°C. Após 10 min, UPLC-MS mostrou a conversão não para o produto for- milado, mas sim para o produto acetilado. A mistura de reação foi tra- tada com MeOH, concentrada sob pressão reduzida, absorvida em MeOH, filtrada, e purificada por HPLC do Método B para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo pálido (17,5 mg, 30,6 %). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâme- ros) δ ppm 1,28 (m, 6H), 1,45 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,65 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,18 (s, 1,1H), 2,20 (s, 1,9H), 2,76 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,81 (t, J = 6,1 Hz, 1,3H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 4,13 (m, 1H), 4,57 (s, 0,7H), 4,61 (s, 1,3H), 5,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,50 (m, 1H); ESI-MS m/z + 462,4. Exemplo 65 N-ciclopropil-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00332] Uma mistura de ciclopropanamina (13,6 mg, 0,237 mmol), sal de TFA de 3-cloro-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazina (30,9 mg, 0,059 mmol), terc-butóxido de sódio (11,4 mg, 0,119 mmol), BINAP (5,5 mg, 8,90 μmol) e Pd2(dba)3 (2,7 mg, 2,97 μmol) em tolueno (200 μL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada diretamente por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (12,9 mg, 40,2%) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,530,58 (m, 2H), 0,75-0,81 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,94-3,02 (m, 1H), 3,08-3,12 (m, 3H), 3,17-3,27 (m, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,25-4,41 (m, 3H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,70-6,76 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H); ESI-MS m/z + 428,4. Exemplo 66 N-ciclopropil-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00333] Uma mistura de cloridrato de 4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pi- peridina (15,8 mg, 0,060 mmol), 3-cloro-N-ciclopropil-6-metil-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-2-amina (12 mg, 0,050 mmol), terc-butóxido de sódio (14,5 mg, 0,151 mmol), BINAP (4,7 mg, 7,54 μmol) e Pd2(dba)3 (2,3 mg, 2,51 μmol) em tolueno (250 μL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (14,4 mg, 52,9%) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,56-0,62 (m, 2H), 0,79-0,87 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 1H), 2,94-3,02 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 3H), 3,13-3,27 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,53-3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,19-4,42 (m, 3H), 6,63-6,69 (m, 1H) 6,73 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H); ESI-MS m/z + 428,4. Exemplo 67 N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1- il)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00334] Uma mistura de cloridrato de 4-((2,4-difluorofenil) fluorome- til)piperidina (16,0 mg, 0,060 mmol), 3-cloro-N-ciclopropil-6-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (12 mg, 0,050 mmol), terc-bu- tóxido de sódio (14,5 mg, 0,151 mmol), BINAP (4,7 mg, 7,54 μmol) e Pd2(dba)3 (2,3 mg, 2,51 μmol) em tolueno (250 μL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (11,1 mg, 40,5 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,57 (dt, J = 3,5, 1,4 Hz, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H), 1,36-1,45 (m, 1H), 1,52-1,73 (m, 2H), 1,93-2,15 (m, 2H), 2,60-2,87 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,09 - 3,15 (m, 2H), 3,38-3,74 (m, 4H), 4,26 (s l, 2H), 5,51 (dd, J = 46,2, 7,3 Hz, 1H), 6,967,08 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 1H); ESI-MS m/z + 432,4. Exemplo 68 (S)-N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil) fluorometil) piperi- din-1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00335] Uma mistura de cloridrato de (S)-4-((2,4-difluorofenil) fluo- rometil) piperidina (14,7 mg, 0,055 mmol), 3-cloro-N-ciclopropil-6-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (11 mg, 0,046 mmol), terc- butóxido de sódio (13,3 mg, 0,138 mmol), BINAP (4,3 mg, 6,91 μmol) e Pd2(dba)3 (2,1 mg, 2,30 μmol) em tolueno (230 μL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (11,1 mg, 44,2 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,56-0,63 (m, 2H), 0,84 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,52-1,74 (m, 2H), 1,92-2,14 (m, 2H), 2,61-2,75 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,55-3,80 (m, 2H), 4,31 (s l, 2H), 5,50 (dd, J = 46,0, 7,6 Hz, 1H), 6,96-7,08 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 1H); ESI-MS m/z + 432,4. Exemplo 69 (R)-N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperi- din-1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00336] Uma mistura de cloridrato de (R)-4-((2,4-difluorofenil) fluo- rometil) piperidina (14,7 mg, 0,055 mmol), 3-cloro-N-ciclopropil-6-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (11 mg, 0,046 mmol), terc- butóxido de sódio (13,3 mg, 0,138 mmol), BINAP (4,3 mg, 6,91 μmol) e Pd2(dba)3 (2,1 mg, 2,30 μmol) em tolueno (230 μL) foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (10,5 mg, 41,8 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,55-0,62 (m, 2H), 0,79-0,87 (m, 2H), 1,40 (d l, J = 12,4 Hz, 1H), 1,52-1,73 (m, 2H), 1,93-2,14 (m, 2H), 2,61-2,74 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,40-3,54 (m, 2H), 3,55-3,81 (m, 2H), 4,26 (s l, 2H), 5,50 (dd, J = 46,2, 7,8 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 1H); ESI-MS m/z + 432,3. Exemplo 70 3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopro- pil-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00337] Triacetoxiboroidreto de sódio (15,3 mg, 0,072 mmol) foi adi-cionado a uma mistura de DIPEA (9,4 mg, 0,072 mmol), sal de TFA de 3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-te- tra-hidropiridopirazin-2-amina (19,3 mg, 0,036 mmol) e formaldeído (3 μL, 0,036 mmol) em MeOH (360 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (19,3 mg, 97 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (dd, J = 6,4, 2,2 Hz, 6H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,53-1,74 (m, 2H), 1,96-2,14 (m, 2H), 2,60-2,73 (m, 2H), 2,93-3,06 (m l, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,39-3,54 (m, 3H), 3,69-3,81 (m, 1H), 4,18 (dt, J = 13,1, 6,4 Hz, 2H), 4,16-4,36 (m l, 1H), 5,52 (dd, J = 46,2, 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 1H); ESI-MS m/z + 434,4. Exemplo 71 1-(3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-2-(iso- propilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00338] Anidrido acético (7 μL, 0,075 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1- il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (20,1 mg, 0,038 mmol) e piridina (9 μL, 0,113 mmol) em DCM (380 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (20,1 mg, 93 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,29 (dd, J = 6,4, 1,9 Hz, 6H), 1,46 (s l, 1H), 1,56-1,77 (m, 2H), 2,00 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,18 (s, 1,3H), 2,20 (s, 1,7H), 2,76 (qd, J = 12,8, 2,4 Hz, 3H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 1,1H), 3,83-3,89 (m, 0,9H), 4,09-4,17 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 5,53 (dd, J = 46,7, 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 1H); ESI-MS m/z + 462,4. Exemplo 72 3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-2-(isopro- pilamino)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00339] Cloreto dimetil-carbâmico (8,4 mg, 0,078 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 3-(4-((2,4-difluorofenil) fluoro- metil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (20,8 mg, 0,039 mmol) e trietilamina (16 μL, 0,117 mmol) em DCM (390 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (20,8 mg, 88 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,31 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 6H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,58-1,78 (m, 2H), 1,952,03 (m, 1H), 2,03-2,18 (m, 1H), 2,71-2,88 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 3,423,52 (m, 2H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,07-4,16 (m, 1H), 4,22-4,27 (m, 2H), 5,53 (dd, J = 46,5, 7,3 Hz, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 1H); ESI-MS m/z + 491,4. Exemplo 73 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00340] Cloreto dimetil-carbâmico (10,5 mg, 0,097 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) pi- peridin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (25,8 mg, 0,049 mmol) e trietilamina (20,5 μL, 0,146 mmol) em DCM (500 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (25,8 mg, 88 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 2H), 2,85-2,89 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 3,04-3,13 (m, 2H), 3,41-3,50 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,08-4,18 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,35-4,42 (m, 1H), 6,67 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 487,4. Exemplo 74 2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00341] Triacetoxiboroidreto de sódio (9,7 mg, 0,046 mmol) foi adicionado a uma solução de DIPEA (8 μL, 0,046 mmol), sal de TFA de 2- (4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidro- piridopirazin-3-amina (12,1 mg, 0,023 mmol) e formaldeído (1,9 μL, 0,023 mmol) em MeOH (229 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (12,1 mg, 97 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,93-3,04 (m, 3H), 3,08 (s l, 4H), 3,35-3,53 (m, 3H), 3,76 (s l, 4H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 3H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 430,4. Exemplo 75 2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopro- pil-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00342] Triacetoxiboroidreto de sódio (11,0 mg, 0,052 mmol) foi adi-cionado a uma solução de DIPEA (9 μL, 0,052 mmol), sal de TFA de 2- (4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra- hidropiridopirazin-3-amina (13,9 mg, 0,026 mmol) e formaldeído (2 μL, 0,026 mmol) em MeOH (260 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purifi- cada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (13,9 mg, 97 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,23 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 6H), 1,41-1,49 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,61-2,75 (m, 2H), 2,89-3,04 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40-3,56 (m, 3H), 3,75 (s l, 1H), 4,13 (quin, J = 6,5 Hz, 1H), 4,18-4,38 (m, 2H), 5,53 (dd, J = 46,2, 7,6 Hz, 1H), 6,977,08 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 1H); ESI-MS m/z + 434,4. Exemplo 76 1-(2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3-(iso- propilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00343] Anidrido acético (5 μL, 0,054 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1- il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (14,3 mg, 0,027 mmol) e piridina (6,5 μL, 0,080 mmol) em DCM (270 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (14,3 mg, 93 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,23-1,31 (m, 6H), 1,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,53-1,76 (m, 2H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,18 (s, 1,2H), 2,21 (s, 1,8H), 2,67-2,84 (m, 4H), 3,38-3,55 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 1,2H), 3,83-3,87 (m, 0,8H), 4,13 (dq, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 4,56 (s, 0,8H), 4,59 (s, 1,2H), 5,53 (dd, J = 46,2, 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 1H); ESI-MS m/z + 462,4. Exemplo 77 2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3-(isopro- pilamino)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00344] Cloreto dimetil-carbâmico (5,8 mg, 0,054 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 2-(4-((2,4-difluorofenil) fluoro- metil) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (14,3 mg, 0,027 mmol) e trietilamina (11 μL, 0,080 mmol) em DCM (270 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (14,3 mg, 88 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,29 (dd, J = 6,4, 1,9 Hz, 6H), 1,40-1,49 (m, 1H), 1,55-1,77 (m, 2H), 2,01 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,70-2,84 (m, 4H), 2,87-2,94 (m, 6H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,53-3,57 (m, 2H), 4,11 (quin, J = 6,4 Hz, 1H) 4,29 (s, 2H) 5,53 (dd, J = 46,2, 7,3 Hz, 1H), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 1H); ESIMS m/z + 491,4. Exemplo 78 (5-cloro-2-fluorofenil)( 1 -(2-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)metanona

[00345] Triacetoxiboroidreto de sódio (6,9 mg, 0,033 mmol) foi adicionado a uma solução de DIPEA (6 μL, 0,033 mmol), sal de TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopira- zin-3-il)piperidin-4-il)metanona (8,9 mg, 0,016 mmol) e formaldeído (1,5 μL, 0,016 mmol) em MeOH (160 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (2,2 mg, 24,1 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,81-1,94 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,85 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,44-3,53 (m, 4H), 3,71-3,82 (m, 1H), 4,14-4,23 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 10,6, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 446,3. Exemplo 79 1 -(3-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-2-(isopropila- mino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00346] Anidrido acético (3 μL, 0,034 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(2-(isopropilamino)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4-il)metanona (9,2 mg, 0,017 mmol) e piridina (4 μL, 0,051 mmol) em DCM (170 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (4,0 mg, 40,4%) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,30-1,34 (m, 6H), 1,88-2,04 (m, 4H), 2,19 (s, 1,4H), 2,21 (s, 1,6H), 2,77-2,83 (m, 0,9H), 2,87-2,92 (m, 1,1H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 1,1H), 3,85-3,90 (m, 0,9H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,54 (s l, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 474,3. Exemplo 80 3-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00347] Cloreto dimetil-carbâmico (3,8 mg, 0,036 mmol) foi adicio- nado a uma solução de sal de TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(2- (isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)piperidin-4- il)metanona (9,7 mg, 0,018 mmol) e trietilamina (7 μL, 0,053 mmol) em DCM (180 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (3,6 mg, 32,8 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,31-1,34 (m, 6H), 1,89-2,06 (m, 4H), 2,85-2,89 (m, 2H), 2,902,92 (m, 6H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 4H), 4,08-4,16 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 10,6, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 4,0, 2,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 504,4. Exemplo 81 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00348] Triacetoxiboroidreto de sódio (12,3 mg, 0,058 mmol) foi adi-cionado a uma solução de DIPEA (10 μL, 0,058 mmol), sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-2-amina (15,0 mg, 0,029 mmol) e formaldeído (2 μL, 0,029 mmol) em MeOH (290 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (12,3 mg, 80 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, me- tanol-d4) δ ppm 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 3H), 3,08 (s l, 4H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,43-3,85 (m, 2H), 4,14-4,38 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,957,02 (m, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 418,3. Exemplo 82 1 -(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etanona

[00349] Anidrido acético (5 μL, 0,058 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-iso- propil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (15,1 mg, 0,029 mmol) e piridina (7 μL, 0,088 mmol) em DCM (290 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (12,7 mg, 78 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,19 (s, 1,4H), 2,21 (s, 1,6H), 2,77-2,83 (m, 0,9H), 2,88-2,94 (m, 1,1H), 3,12 (td, J = 8,5, 4,0 Hz, 2H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 1,1H), 3,86-3,91 (m, 0,9H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,47-4,54 (m, 1H), 4,55 (s l, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESIMS m/z + 446,4. Exemplo 83 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00350] Cloreto dimetil-carbâmico (6,4 mg, 0,059 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (15,3 mg, 0,030 mmol) e trietilamina (12 μL, 0,089 mmol) em DCM (300 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (11,1 mg, 63,8 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 3,03-3,11 (m, 2H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,14 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,49 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 475,4. Exemplo 84 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00351] Triacetoxiboroidreto de sódio (9,9 mg, 0,047 mmol) foi adicionado a uma solução de DIPEA (8 μL, 0,047 mmol), sal de TFA de 2- (4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-3-amina (12,1 mg, 0,023 mmol) e formaldeído (2 μL, 0,023 mmol) em MeOH (230 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (8,9 mg, 71,6 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, me- tanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,95-3,06 (m, 3H), 3,12 (s l, 4H), 3,35-3,53 (m, 3H), 3,76 (s l, 1H), 4,15 (dt, J = 13,1, 6,5, 6,5 Hz, 1H), 4,19-4,38 (m, 2H), 4,48 (tt, J = 7,3, 3,7 Hz, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 418,3. Exemplo 85 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- N,N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00352] Cloreto dimetil-carbâmico (5,2 mg, 0,049 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (12,6 mg, 0,024 mmol) e trietilamina (10 μL, 0,073 mmol) em DCM (240 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (8,0 mg, 55,8 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,09-4,17 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,44-4,51 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 475,4. Exemplo 86 (5-cloro-2-fluorofenil)( 1 -(3-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona

[00353] Triacetoxiboroidreto de sódio (6,5 mg, 0,031 mmol) foi adicionado a uma solução de DIPEA (5 μL, 0,031 mmol), sal de TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopira- zin-2-il)piperidin-4-il)metanona (8,4 mg, 0,015 mmol) e formaldeído (1,5 μL, 0,015 mmol) em MeOH (150 μL) à ta. Após 30 min, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (4,7 mg, 54,6 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,81-3,05 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,35-3,54 (m, 4H), 3,72-3,83 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,19-4,40 (m, 2H), 7,257,32 (m, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 4,3, 2,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 446,3. Exemplo 87 1 -(2-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-3-(isopropila- mino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00354] Anidrido acético (3 μL, 0,029 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)- 5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona (8,0 mg, 0,015 mmol) e piridina (4 μL, 0,044 mmol) em DCM (150 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (3,6 mg, 42 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,26-1,32 (m, 6H), 1,84-1,96 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H), 2,19 (s, 1,1H), 2,21 (s, 1,9H), 2,70-2,76 (m, 0,7H), 2,80-2,86 (m, 1,3H), 2,87-3,00 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 1,3H), 3,843,89 (m, 0,7H), 4,07-4,18 (m, 1H), 4,57 (s, 1,1H), 4,62 (s, 0,9H), 7,28 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,9, 4,2, 2,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 474,3. Exemplo 88 2-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-3-(isopropila- mino)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00355] Cloreto dimetil-carbâmico (3,2 mg, 0,029 mmol) foi adicionado a uma solução de sal de TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3- (isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-il)piperidin-4-il)meta- nona (8,0 mg, 0,015 mmol) e trietilamina (6 μL, 0,044 mmol) em DCM (150 μL) à ta. Após 1 h, a mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (3,9 mg, 43,1%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,77-2,84 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 4H), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 4,3, 2,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 504,4. Exemplo 89 1 -(2-(terc-butilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etanona

[00356] Uma solução de sal de TFA de N-(terc-butil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (16 mg, 0,030 mmol), anidrido acético (5,7 μL, 0,060 mmol), e DIPEA (15,8 μL, 0,090 mmol) em DCM (151 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Mil- lex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (15 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,48 (s, 9H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 2H), 2,19 (s, 1,3H), 2,21 (s, 1,7H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,84 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 2,97 (ddd, J = 12,4, 8,6, 3,3 Hz, 2H), 3,33-3,37 (m, 2H), 3,80 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 4,43-4,51 (m, 1H), 4,53 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,88 (ddddd, J = 9,1, 8,1, 2,9, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 460,4. Exemplo 90 2-(terc-butilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- N,N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00357] Uma solução de sal de TFA de N-(terc-butil)-3-(4-(2,4-di- fluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (16 mg, 0,030 mmol), cloreto dimetil-carbâmico (3,2 mg, 0,030 mmol), e DIPEA (5,3 μL, 0,030 mmol) em DCM (151 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (10 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,48 (s, 9H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 2H), 2,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,95 (ddd, J = 12,2, 8,5, 3,3 Hz, 2H), 3,29-3,35 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,46 (tt, J = 7,5, 3,8 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 489,4. Exemplo 91 1-(2-((2,2-difluoroetil)amina)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00358] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (15 mg, 0,028 mmol), anidrido acético (5,2 μL, 0,056 mmol), e DIPEA (14,6 μL, 0,083 mmol) em DCM (139 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Mil- lex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (13 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,91-2,03 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,19 (s, 1,3H), 2,21 (s, 1,7H), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,85 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 3,81 (t, J = 5,9 Hz, 1,2H), 3,86 (t, J = 6,1 Hz, 0,8H), 4,46 (tq, J = 7,9, 3,9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 5,896,22 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (dddd, J = 11,4, 8,5, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 468,3. Exemplo 92 1-(2-(ciclobutilamino)-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) piperi- din-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etanona

[00359] Uma mistura de sal de TFA de N-ciclobutil-3-(4-(2-flúor-4- metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (10 mg, 0,018 mmol), anidrido acético (3,8 mg, 0,037 mmol) e piridina (4,4 mg, 0,055 mmol) em DCM (190 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (6,4 mg, 59 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,76-1,86 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,01-2,15 (m, 4H), 2,19 (s, 1,4H), 2,20 (s, 1,6H), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,73-2,79 (m, 0,9H), 2,81-2,88 (m, 1,1H), 2,99-3,08 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78-3,83 (m, 1,1H), 3,83-3,88 (m, 0,9H), 4,32-4,48 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,646,70 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 470,4. Exemplo 93 2-(ciclobutilamino)-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1- il)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00360] Uma mistura de sal de TFA de N-ciclobutil-3-(4-(2-flúor-4- metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (10,6 mg, 0,020 mmol), cloreto dimetil-carbâmico (4,2 mg, 0,039 mmol) e trietilamina (5,9 mg, 0,059 mmol) em DCM (200 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (7,1 mg, 59,2 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 1,77-1,87 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 4H), 2,39-2,49 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,33-4,47 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 499,4. Exemplo 94 1-(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi) piperi- din-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00361] Uma mistura de sal de TFA de N-ciclobutil-2-(4-(2-flúor-4- metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (10,1 mg, 0,019 mmol), anidrido acético (3,8 mg, 0,037 mmol) e piridi- na (4 mg, 0,056 mmol) em DCM (190 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (9,7 mg, 89 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,78-1,87 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 2,19 (s, 1,2H), 2,21 (s, 1,8H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 0,8H), 2,80-2,87 (m, 1,2H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,79-3,83 (m, 1,2H), 3,84-3,88 (m, 0,8H), 4,34-4,48 (m, 2H), 4,57 (s, 0,8H), 4,61 (s, 1,2H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 470,4. Exemplo 95 3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1- il)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H-carboxamida

[00362] Uma mistura de sal de TFA de N-ciclobutil-2-(4-(2-flúor-4- metoxifenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (9,1 mg, 0,017 mmol), cloreto dimetil-carbâmico (3,6 mg, 0,034 mmol) e trietilamina (5,1 mg, 0,050 mmol) em DCM (170 μL) foi agitada à tem-peratura ambiente durante 30 min. A mistura foi purificada por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (6,0 mg, 58,3 %) como um filme amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,74-1,84 (m, 2H), 1,89-2,04 (m, 4H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,362,46 (m, 2H), 2,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,94-3,02 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 499,4. Exemplo 96 3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-N, N-dimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00363] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (15 mg, 0,028 mmol), cloreto dimetil-carbâmico (3,0 mg, 0,028 mmol), e DIPEA (4,9 μL, 0,028 mmol) em DCM (278 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método para dar o composto do título como um sal de TFA (5 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,92-2,02 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,99 (ddd, J = 12,4, 8,6, 3,4 Hz, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,77 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,42-4,49 (m, 1H), 5,89-6,21 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 497,4. Exemplo 97 N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00364] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (17 mg, 0,032 mmol), DIPEA (12,2 mg, 0,095 mmol) e cloreto de metanos- sulfonila (4,9 μL, 0,063 mmol) em DCM (315 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (6 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,92-2,02 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,00 (ddd, J = 12,4, 8,8, 3,3 Hz, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,57 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,78 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,46 (tt, J = 7,5, 3,6 Hz, 1H), 5,89-6,22 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 504,3. Exemplo 98 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2,2-difluoroetanona

[00365] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (17 mg, 0,032 mmol), DIPEA (12,2 mg, 0,095 mmol), e anidrido de 2,2- difluoroacético (8,2 mg, 0,047 mmol) em DCM (315 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofí- lico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (5 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,92-2,02 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 0,8H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 1,2H), 2,97-3,05 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,78 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 3,87-3,96 (m, 2H), 4,42-4,50 (m, 1H), 4,60 (s, 1,2H), 4,62 (s, 0,8H), 5,89-6,22 (m, 1H), 6,41-6,71 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 504,3. Exemplo 99 (S )-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00366] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (17 mg, 0,032 mmol), HATU (13,2 mg, 0,035 mmol), e DIPEA (12,2 mg, 0,095 mmol) em DMF (158 μL) foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado ácido (S)-2-metoxipropanoico (3,6 mg, 0,035 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reacional resultante foi agitada durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Mil- lex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (6 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 1,3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 1,7H), 1,91-2,02 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 0,9H), 2,85 (t, J = 4,9 Hz, 1,1H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,35-3,43 (m, 2H), 3,78 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 3,84-3,97 (m, 2H), 4,31-4,40 (m, 1H), 4,42-4,49 (m, 1H), 4,59 (m, 0,9H), 4,67 (m, 1,1H), 5,90-6,22 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 512,4. Exemplo 100 N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-3-amina

[00367] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (15 mg, 0,028 mmol), DIPEA (10,8 mg, 0,083 mmol) e cloreto de metanos- sulfonila (4,3 μL, 0,056 mmol) em DCM (280 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (3 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,92-2,02 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,96-3,04 (m, 2H), 3,343,42 (m, 2H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,42-4,49 (m, 1H), 5,89-6,21 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J =9,2, 5,6 Hz, 1H); ESIMS m/z + 504,4. Exemplo 101 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2,2-difluoroetanona

[00368] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (15 mg, 0,028 mmol), DIPEA (10,8 mg, 0,083 mmol) e anidrido 2,2- difluoroacético (7,3 mg, 0,042 mmol) em DCM (278 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofí- lico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (3 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,92-2,02 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,80 (t, J = 5,9 Hz, 0,8H), 2,86 (t, J = 5,4 Hz, 1,2H), 2,96-3,04 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,77 (td, J = 14,3, 4,0 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 1,2H), 3,93 (t, J = 6,1 Hz, 0,8H), 4,46 (tt, J = 7,6, 3,7 Hz, 1H), 4,61 (s, 0,8H), 4,63 (s, 1,2H), 5,896,21 (m, 1H), 6,42-6,71 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 504,4. Exemplo 102 (S)-1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00369] Uma solução de ácido (S)-2-metoxipropanoico (2,9 mg, 0,028 mmol), DIPEA (3,9 mg, 0,028 mmol), e HATU (10,6 mg, 0,028 mmol) em DMF (278 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, em seguida tratada com sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-ami- na (15 mg, 0,028 mmol). A agitação foi continuada durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (3 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 1,3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 1,7H), 1,91-2,04 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,2 Hz, 0,9H), 2,84 (t, J = 5,4 Hz, 1,1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,353,43 (m, 2H), 3,78 (td, J = 14,6, 4,3 Hz, 2H), 3,83-3,98 (m, 2H), 4,324,41 (m, 1H), 4,42-4,49 (m, 1H), 4,56 (m, 1,1H), 4,68 (m, 0,9H), 5,896,22 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 512,4. Exemplo 103 (R)-1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxipropan-1-ona

[00370] Uma solução de ácido (R)-2-metoxipropanoico (2,9 mg, 0,028 mmol), DIPEA (10,8 mg, 0,083 mmol), e HATU (10,6 mg, 0,028 mmol) em DMF (278 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min seguida pela adição de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-ami- na (15 mg, 0,028 mmol) e agitação durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (3 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 1,3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 1,6H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 0,9H), 2,84 (t, J = 6,1 Hz, 1,1H), 3,00 (ddd, J = 12,3, 8,6, 3,3 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,72-3,84 (m, 2H), 3,84-3,98 (m, 2H), 4,32-4,41 (m, 1H), 4,42-4,50 (m, 1H), 4,51-4,55 (m, 0,6H), 4,62-4,69 (m, 1,4H), 5,896,22 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 512,4. Exemplo 104 1 -(2-(ciclopropilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-5-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00371] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 29 usando sal de TFA de N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluoro- fenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,78-0,84 (m, 2H), 1,01-1,07 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,76 (tt, J = 6,9, 3,5 Hz, 1H), 2,85-2,96 (m, 2H), 2,99-3,20 (m, 3H), 3,46-3,60 (m, 3H), 4,14 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 0,5H), 4,52 (td, J = 7,4, 3,4 Hz, 1H), 5,38 (q, J = 6,6 Hz, 0,5H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,01 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 458,35. Exemplo 105 2-(ciclopropilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-N, N ,5-trimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxamida

[00372] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 55 usando sal de TFA de N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluoro- fenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,82-0,89 (m, 1H), 1,05-1,12 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,63-2,87 (m, 2H), 2,91-2,94 (m, 5H), 3,02-3,25 (m, 3H), 3,35-3,59 (m, 3H), 3,78- 3,86 (m, 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 4,66 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H); ESI-MS m/z + 487,40. Exemplo 106 N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1 -il)-5,6-di- metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00373] Uma solução de sal de TFA de N-ciclopropil-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (15 mg, 0,028 mmol), formaldeído (1,5 μL, 0,057 mmol), e DIPEA (5,0 μL, 0,028 mmol) em DCM (283 μL) foi agitada durante 10 min. A esta foi então adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (18,0 mg, 0,085 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A purificação por HPLC do Método A forneceu o composto do título como um sal TFA (4 mg). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,60-0,67 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 3H), 1,87-2,04 (m, 2H), 2,05-2,21 (m, 2H), 2,74 (tt, J = 7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,98-3,21 (m, 7H), 3,35-3,51 (m, 2H), 3,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,78 (s l, 1H), 4,42 (s l, 1H), 4,49 (td, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,96-7,05 (m, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H). Exemplo 107 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etanona

[00374] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (15 mg, 0,027 mmol), anidrido acético (5,1 μL, 0,054 mmol), e DIPEA (14,2 μL, 0,081 mmol) em DCM (136 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (8 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 1,4H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 1,6H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,18 (s, 1,4H), 2,22 (s, 1,6H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 2,4H), 3,13 (dd, J = 16,7, 6,3 Hz, 0,6H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,74-3,83 (m, 2,4H), 3,99 (d, J = 18,2 Hz, 0,6H), 4,40-4,49 (m, 1H), 4,55 (quin, J = 6,6 Hz, 0,5H), 4,66 (d, J = 16,7 Hz, 0,5H), 5,07 (d, J = 17,7 Hz, 0,5H), 5,18 (m, 0,5H), 5,90-6,22 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 481,9. Exemplo 108 2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-N, N ,7-trimetil-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5H)-carboxamida

[00375] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (15 mg, 0,027 mmol), cloreto dimetil-carbâmico (5,8 mg, 0,054 mmol), e DIPEA (14,2 μL, 0,081 mmol) em DCM (136 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofí- lico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (10 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,53 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,88 (s, 6H), 3,00 (ddd, J = 12,3, 8,6, 3,3 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 16,8, 5,9 Hz, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,73-3,84 (m, 2H), 4,2 -4,34 (m, 3H), 4,46 (tt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 5,89-6,22 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J =9,2, 5,6 Hz, 1H); ESIMS m/z + 511,1. Exemplo 109 N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)- 6,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00376] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (15 mg, 0,027 mmol), formaldeído (4,0 μL, 0,054 mmol), e DIPEA (4,7 μL, 0,027 mmol) em DCM (136 μL) foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente e em seguida tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (17,2 mg, 0,081 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante a noite. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Mil- lex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (8 mg) como um óleo límpido. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,39-1,57 (m, 3H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,82-3,09 (m, 6H), 3,16 (d, J =14,9 Hz, 1H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,67-3,85 (m, 3H), 4,11-4,29 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,44-4,52 (m, 1H), 5,90-6,22 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 453,9. Exemplo 110 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il)-2,2-difluoroetanona

[00377] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (10 mg, 0,018 mmol), anidrido 2,2-difluoroacético (4,7 mg, 0,027 mmol) e DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol) em DCM (90 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofí- lico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (5 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 1,2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 1,8H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 2,4H), 3,11-3,17 (m, 0,6H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,78 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,60-4,67 (m, 0,6H), 4,734,77 (m, 0,4H), 5,05 (d, J = 17,7 Hz, 0,6H), 5,11-5,18 (m, 0,4H), 5,896,22 (m, 1H), 6,39-6,73 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 517,9. Exemplo 111 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2-metoxietanona

[00378] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (10 mg, 0,018 mmol), cloreto de 2-metoxiacetila (2,9 mg, 0,027 mmol) e DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol) em DCM (90 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofí- lico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (4 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 1,4H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 1,6H), 1,91-2,04 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,59 (dd, J = 16,9, 10,6 Hz, 1H), 2,97-3,00 (m, 2,4H), 3,09-3,15 (m, 0,6H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,78 (td, J = 14,6, 4,3 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 17,9 Hz, 0,6H), 4,19-4,27 (m, 1,4H), 4,29-4,39 (m, 1H), 4,46-4,52 (m, 1,5H), 4,58-4,62 (m, 0,5H), 5,07 (d, J = 18,8 Hz, 0,5H), 5,18 (t, J = 5,3 Hz, 0,5H), 5,89-6,22 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 511,9. Exemplo 112 N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- 7-metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00379] Uma solução de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (10 mg, 0,018 mmol), cloreto de metanossulfonila (3,1 mg, 0,027 mmol) e DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol) em DCM (181 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hi- drofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificada através de HPLC do Mé- todo A para dar o composto do título como um sal de TFA (4 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,57 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,01 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 16,7, 6,3 Hz, 1H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,78 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 4,17-4,25 (m, 1H), 4,43-4,55 (m, 3H), 5,89-6,22 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 517,9. Exemplo 113 (2S)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxipropan- 1-ona

[00380] Uma solução de ácido (S)-2-metoxipropanoico (1,9 mg, 0,018 mmol), DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol), e HATU (6,9 mg, 0,018 mmol) em DMF (90 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, em seguida tratada com sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 2-amina (10 mg, 0,018 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex- LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (5 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,17 (t, J = 6,7 Hz, 1,4H), 1,27 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1,6H), 1,33 (dd, J = 11,5, 6,7 Hz, 1,4H), 1,38 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1,6H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,58 (m, 0,6H), 2,64 (m, 0,4H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,08-3,10 (m, 0,5H), 3,12-3,14 (m, 0,5H), 3,35 (s, 3H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,71-3,86 (m, 2H), 4,03 (t, J = 18,3 Hz, 1H), 4,30-4,41 (m, 1H), 4,43-4,50 (m, 1H), 4,70-4,83 (m, 1H), 5,08 (m, 0,5H), 5,21 (m, 0,5H), 5,89-6,21 (m, 1H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 525,9. Exemplo 114 (2R)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metoxipropan- 1-ona

[00381] Uma solução de ácido (R)-2-metoxipropanoico (1,9 mg, 0,018 mmol), DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol), e HATU (6,9 mg, 0,018 mmol) em DMF (90 μL) foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, em seguida tratada com sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 2-amina (10 mg, 0,018 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex- LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (5 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,17 (t, J = 6,6 Hz, 1,4H), 1,27 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1,6H), 1,33 (dd, J = 11,6, 6,8 Hz, 1,4H), 1,38 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1,6H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,08-3,10 (m, 0,5H), 3,123,14 (m, 0,5H), 3,35 (s, 3H), 3,37-3,42 (m, 2H), 3,78 (td, J = 14,5, 4,2 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 18,8 Hz, 1H), 4,30-4,41 (m, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 4,70-4,82 (m, 1H), 5,03-5,14 (m, 0,5H), 5,18-5,23 (m, 0,5H), 5,90- 6,22 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,3, 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 525,9. Exemplo 115 ciclopropil(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenó- xi) piperidin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)metanona

[00382] Uma solução de ácido ciclopropanocarboxílico (1,6 mg, 0,018 mmol), DIPEA (7,0 mg, 0,054 mmol), e HATU (6,9 mg, 0,018 mmol) em DMF (181 μL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, seguida pela adição de sal de TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4- (2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin- 2-amina (10 mg, 0,018 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi diluída em DMF, filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex- LCR), e purificada através de HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (5 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,80-1,01 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 1,4H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 1,6H), 1,91-2,04 (m, 2H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,56-2,60 (m, 0,5H), 2,66-2,70 (m, 0,5H), 3,02 (s l, 2H), 3,13-3,15 (m, 0,5H), 3,16-3,20 (m, 0,5H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,72-3,87 (m, 2H), 4,04 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 4,41-4,58 (m, 2H), 5,02 (d, J = 17,4 Hz, 1,4H), 5,15-5,19 (m, 0,6H), 5,90-6,23 (m, 1H), 6,846,91 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 507,9. Exemplo 116 6-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina

[00383] A uma suspensão de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (50 mg, 0,080 mmol) e Cs2CO3 (92 mg, 0,281 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado 1,1-difluoro-2-iodoetano (0,071 mL, 0,804 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 18 h. O material em bruto resultante foi filtrado, lavado com DMSO (2 x 0,5 mL), e purificado por HPLC do Método B utilizando um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (6,1 mg, 13 %) como um filme amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 2H), 2,79-2,98 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,33-3,75 (m, 4H), 4,05-4,18 (m, 3H), 4,52-4,55 (m, 1H), 5,76-5,82 (m, 1H), 6,39-6,72 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H); ESI-MS m/z + 468,3. Exemplo 117 (S)-1-(2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00384] Uma solução de sal de TFA de (S)-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (56,0 mg, 0,105 mmol) em DCM (1,05 mL) a 0°C foi tratada com anidrido acético (19,8 μL, 0,210 mmol) e piridina (25,5 μL, 0,315 mmol). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida em MeOH, filtrada, e purificada por HPLC do Método B. As frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida. O material foi novamente purificado por HPLC do Método A para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo pálido (5,4 mg, 8,9%). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâme- ros) δ ppm 1,31 (m, 6H), 1,45 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,67 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,19 (s, 1,1H), 2,21 (s, 1,9H), 2,80 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,82 (t, J = 5,9 Hz, 1,3H), 3,86 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (s, 0,7H), 4,64 (s, 1,3H), 5,53 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,50 (m, 1H); ESI-MS m/z + 462,5. Exemplo 118 (S )-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carbaldeído

[00385] Uma solução de sal de TFA de (S)-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (30,5 mg, 0,073 mmol) em THF (364 μL) à temperatura ambiente foi tratada com formato de fenila (140 μL, 1,09 mmol). A mistura re- acional foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi purificada por HPLC do Método B, utilizando um gradiente de 50 % a 80 % de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo pálido (9,4 mg, 23 %). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,29 (m, 6H), 1,45 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,66 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,77 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,76 (t, J = 5,9Hz, 1,4H), 3,82 (t, J = 6,1 Hz, 0,6H), 4,12 (m, 1H), 4,48 (s, 0,6H), 4,52 (s, 1,4H), 5,53 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,50 (td, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 0,7H), 8,24 (s, 0,3H); ESI-MS m/z + 447,90. Exemplo 119 (R )-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carbaldeído

[00386] Uma solução de sal de TFA de (R)-2-(4-((2,4-difluorofenil) fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (50,5 mg, 0,120 mmol) em THF (602 μL) à temperatura ambiente foi tratada com formato de fenila (232 μL, 1,806 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 15 min. A mistura reacional foi removida do calor e deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi purificada por HPLC do Método B, utilizando um gradiente de 50% a 80% de ACN para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo pálido (6,0 mg, rendimento de 8,9%). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,30 (m, 7H), 1,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,67 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,79 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,77 (t, J = 5,9 Hz, 1,4H), 3,83 (t, J = 6,1 Hz, 0,6H), 4,13 (m, 1H), 4,51 (s, 0,6H), 4,56 (s, 1,4H), 5,53 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 8,19 (s, 0,7H), 8,24 (s, 0,3H); ESI-MS m/z + 447,95. Exemplo 120 1 -(3-(4-(3-fluorofenilsulfonil)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etanona

[00387] Misturar sal de TFA de 6-benzil-3-cloro-N-isopropil-5,6,7,8- tetra-hidropiridopirazin-2-amina (55 mg, 0,174 mmol ), HCl de 4-(3- difluorofenóxi)piperidina (58,3 mg, 0,208 mmol), Pd2(dba)3 (8,0 mg, 8,68 μmol), BINAP (16,2 mg, 0,026 mmol) e terc-butóxido de sódio (66,7 mg, 0,694 mmol) e tolueno (868 μL). A suspensão foi aquecida a100°C durante 3,5 h em seguida diluída em DMF, filtrado através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR), e purificado através de HPLC do Método A para dar 6-benzil-3-(4-((3- fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-amina como um sal de TFA (68 mg) como um filme amarelo.

[00388] A uma solução de sal de TFA de 6-benzil-3-(4-((3-fluoro- fenil)sulfonil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2- amina (68 mg, 0,107 mmol) em THF (1333 μL) foi adicionado Pd(OH)2 (20% em peso, 22,5 mg, 0,032 mmol). O balão foi purgado com nitro-gênio, em seguida deixado a agitar sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de 0,45 μm PTFE hidrofílico (Millipore® Millex-LCR) e lavada com EtOAc. O material em bruto foi concentrado in vacuo para dar 33-(4- ((3-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiri- dopirazin-2-amina como um sal de TFA (58 mg) como um filme amarelo.

[00389] A uma solução de sal de TFA de 3-(4-((3-fluorofenil) sulfo- nil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (58 mg, 0,106 mmol) em DCM (1059 μL) a 0°C foi adicionado anidrido acético (20,0 μL, 0,212 mmol) e piridina (25,7 μL, 0,318 mmol). Depois de se agitar a 0°C durante 30 min, a mistura reacional foi concentrada in vacuo. O material em bruto resultante foi dissolvido em DCM e purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel automatizada utilizando um gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc em heptanos para dar o composto do título (19,2 mg) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,85-0,94 (m, 3H), 1,21-1,24 (m, 6H), 1,901,99 (m, 2H), 2,19 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 2,67-2,76 (m, 3H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,34-3,42 (m, 1 H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,78 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,16 (td, J = 6,5, 3,7 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 1H); ESI-MS m/z + 476,90. Exemplo 121 1-(2-(isopropilamino)-3-(4-(3-metoxifenilsulfonil)piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00390] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 120 usando 4-((3-metoxifenil)sulfonil)piperidina, HCl para dar origem ao composto do título como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,82-0,94 (m, 2H), 1,21-1,24 (m, 6H), 1,871,98 (m, 4H), 2,19 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 2,66-2,75 (m, 3H), 2,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,15 (dd, J = 10,7, 4,4 Hz, 1H), 4,46-4,50 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H); ESI-MS m/z + 488,90. Exemplo 122 1-(3-(4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-2-(isopropila- mino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00391] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 120 utilizando 4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidina para dar o composto do título, como um sal de TFA, como um sólido amarelo pálido (26,6 mg, 28,9 % ao longo de dois passos, mistura de rotâme- ros). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,95 (m, 4H), 2,07 (aparent d, 3H), 2,65 (m, 4H), 3,49 (m, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,37 (aparent d, 2H), 5,69 (s l, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,87 (m, 2H); ESI-MS m/z + 476,00. Exemplo 123 1 -(3-(4-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00392] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 120 usando 4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidina, HCl para dar origem ao composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,20-1,24 (m, 6H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,19 (d, J = 13,7 Hz, 3H), 2,672,76 (m, 3H), 2,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 7,42 (td, J = 8,7, 1,7 Hz, 2H), 7,97-8,02 (m, 2H); ESI-MS m/z + 476,90. Exemplo 124 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carbaldeído

[00393] A uma mistura de sal de TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-2-amina (36 mg, 0,058 mmol), Cs2CO3 (66,0 mg, 0,203 mmol), e difluoroiodometano (0,051 mL, 0,579 mmol) em DMA (0,5 mL) foi aquecida em um microondas em elevada absorvância durante 15 min a 50°C. O material em bruto resultante foi filtrado, lavado com DMSO (2 x 0,5 mL), e purifica- do por HPLC do Método B utilizando um gradiente de 30 % a 70 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (11,2 mg, 35,5 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,78-2,89 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,86 (m, 2H), 4,14 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 4,46-4,49 (m, 3H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 8,16-8,27 (m, 1H); ESI-MS m/z + 432,4. Exemplo 125 1 -(3-(4-(2-flúor-4-metoxifenilsulfonil)piperidin-1-il)-2-(iso- propilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il)etanona

[00394] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 120 usando 4-((2-flúor-4-metoxifenil)sulfonil)piperidina, HCl para dar origem ao composto do título como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,87-0,90 (m, 2H), 1,23 (dd, J = 6,8, 1,0 Hz, 6H), 1,95-2,02 (m, 3H), 2,19 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 2,69-2,79 (m, 3H), 2,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,52 (td, J = 8,3, 4,4 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,17 (dtt, J = 9,8, 6,4, 3,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,78-7,84 (m, 1H); ESI-MS m/z + 506,90. Exemplo 126 (S )-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-((1-metoxi- propan-2-il)amino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00395] Uma solução de sal de TFA de (S)-6-benzil-2-(4-(2,4-difluo- rofenóxi)piperidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-3-amina (127,7 mg, 0,200 mmol) em THF (2,00 mL) à temperatura ambiante foi tratada com Pd(OH)2 (20 % em peso, 42,2 mg, 0,060 mmol). Hidrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A agulha de abertura foi removida e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi aberta ao ar e foi filtrada através de uma almofada de Celite™, eluindo com EtOAc e MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar (S)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N- (1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina, como um sal de TFA, como um óleo amarelo, o qual foi usado em diante sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 434,5.

[00396] Uma solução de sal de TFA de (S)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina em DCM (2,009 mL) a 0 °C foi tratada com piridina (0,049 mL, 0,603 mmol), seguida de anidrido acético (0,038 mL, 0,402 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 h 30 min a 0 °C. A mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida e foi absorvida em MeOH, filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 μm da Millipore®, e puri-ficado por HPLC do Método A para dar o composto do título, como um sal TFA, como um semi-sólido amarelo-laranja (46,7 mg, 39,4 % ao longo de dois passos). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de ro- tâmeros) δ ppm 1,27 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,19 (s, 1,1H), 2,21 (s, 1,9H), 2,79 (aparent t, 0,7H), 2,84 (aparent t, 1,3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 5,5, 3,5 Hz, 2H), 3,82 (aparent t, 1,3H), 3,86 (aparent t, 0,7H), 4,25 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,57 (s, 0,7H), 4,60 (s, 1,3H), 6,88 (m, 1H), 6,99 (ddd, J = 11,2, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 476,00. Exemplo 127 (R )-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-((1-metoxi- propan-2-il)amino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00397] Uma solução de sal de TFA de (R)-6-benzil-2-(4-(2,4-difluo- rofenóxi)piperidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-3-amina (161,4 mg, 0,253 mmol) em THF (2,53 mL) foi tratada com Pd(OH)2 (20 % em peso, 53,3 mg, 0,076 mmol). Hidrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A agulha de abertura foi removida e a mistura reacional foi deixada a agitar sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi aberta ao ar e filtrada através de uma almofada de Celite™, eluindo com MeOH e EtOAc. O filtrado foi recolhido e con-centrado sob pressão reduzida para dar (R)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina, como um sal de TFA, como um óleo amarelo, o qual foi usado em diante sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 434,5.

[00398] Uma solução de sal de TFA de (R)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina em DCM (2,539 mL) a 0°C foi tratada com piridina (0,062 mL, 0,762 mmol), seguida de anidrido acético (0,048 mL, 0,508 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h 30 min. A mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida e foi absorvida em MeOH, filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 μm da Millipore®, e purificado por HPLC do Método A para dar o composto do título, como um sal TFA, como um semi-sólido amarelo (41,4 mg, 27,7 % ao longo de dois passos). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,29 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,19 (s, 1,1H), 2,21 (s, 1,9H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 2,84 (aparent t, 1,3H), 3,09 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,47 (m, 4H), 3,82 (t, J = 6,1 Hz, 1,3H), 3,86 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 4,26 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,59 (s l, 0,7H), 4,62 (s, 1,3H), 6,87 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 476,00. Exemplo 128 1 -(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00399] Uma solução de sal de TFA de N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluo- rofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (144 mg, 0,272 mmol) em DCM (2,72 mL) a 0 °C foi tratada com piridina (66,0 μL, 0,816 mmol), seguida por anidrido acético (51,3 μL, 0,544 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi absorvida em MeOH, filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 μm da Millipore®, e purificado por HPLC do Método A para dar o composto do título, como um sal TFA, como um sólido amarelo (74,9 mg, 48,2 %). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,82 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,11 (m, 4H), 2,19 (s, 1,1H), 2,21 (s, 1,9H), 2,45 (m, 2H), 2,73 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 2,84 (t, J = 5,9 Hz, 1,3H), 3,11 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,81 (t, J = 5,9 Hz, 1,3 H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 0,7H), 4,40 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,59 (s, 0,7H), 4,63 (s, 1,3H), 6,87 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 11,2, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 458,00. Exemplo 128A 1 -(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1 -il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00400] A uma solução de N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pipe- ridin-1-il)piridopirazin-3-amina (12,0 g, 29,2 mmol) em acetona (200 mL) e dioxano (300 mL) foi adicionado Ac2O (30 mL, 318 mmol) e Pd/C (1,80 g, 16,91 mmol). A reação foi então agitada a 60°C sob atmosfera de H2 (345 kPa) durante 72 h. Em seguida a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™, lavando com EtOAc. A solução da reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e vertida em NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), depois lavada com salmoura (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi recristalizado com PE/EtOAc, liofilizado e lavado com PE/EtOAc (5:1) para dar o composto do título puro (6,1 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,57-1,74 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 4H), 2,08 (s, 1,3H), 2,09 (s, 1,7H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,58 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,71 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 2,88 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,70 (dt, J = 11,7, 5,9 Hz, 2H), 4,32-4,47 (m, 3H), 4,52 (tt, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 6,08 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H 6,96-7,07 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 2H); ESI-MS m/z + 458,00. Exemplo 129 (S )-1-(3-( sec-butilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00401] Uma solução de sal de TFA de (S)-6-benzil-N-(sec-butil)-2- (4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (212,2 mg, 0,341 mmol) em THF (3,4 mL) foi tratada com Pd(OH)2 (20% em peso, 71,9 mg, 0,102 mmol). Hidrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A agulha de abertura foi removida e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 3 h. A mistura reacional foi aberta ao ar e filtrada através de uma almofada de Celite™, eluindo com EtOAc e MeOH. O filtrado foi recolhido e concentrado sob pressão reduzida para dar (S)-N-(sec-butil)-2-(4-(2,4-di- fluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina como um sal de TFA (169,0 mg) como um óleo amarelo, o qual foi usado em diante sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 418,5.

[00402] Uma solução de sal de TFA de (S)-N-(sec-butil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (169,0 mg) em DCM (3,18 mL) a 0°C foi tratada com piridina (0,077 mL, 0,954 mmol), seguida por anidrido acético (0,060 mL, 0,636 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH, filtrado através de um filtro de seringa de 0,45 μm da Millipore®, e purificado por HPLC do Método A para dar o composto do título, como um sal TFA, como um semi-sólido amarelo (84,9 mg, 43,4 % ao longo de dois passos). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de ro- tâmeros) δ ppm 0,98 (m, 3H), 1,27 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,19 (s, 1,1H), 2,21 (s, 1,9H), 2,74 (td, J = 5,9, 1,5 Hz, 0,7H), 2,84 (td, J = 5,9, 1,5 Hz, 1,3H), 3,11 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,82 (t, J = 5,9 Hz, 1,3H), 3,86 (m, 0,7H), 3,97 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,61 (d, J = 3,9 Hz, 0,7H), 4,64 (s, 1,3H), 6,87 (m, 1H), 6,97 (ddd, J = 11,3, 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 460,00. Exemplo 130 (R )-1-(3-( sec-butilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)etan-1-ona

[00403] Uma solução de sal de TFA de (R)-6-benzil-N-(sec-butil)-2- (4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3- amina (174,6 mg, 0,281 mmol) em THF (2,81 mL) foi tratada com Pd(OH)2 (20 % em peso, 59,2 mg, 0,084 mmol). Hidrogênio gasoso (balão) foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 min. A agulha de abertura foi removida e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi aberta ao ar e filtrada através de uma almofada de Celi- te™, eluindo com EtOAc/MeOH. O filtrado foi recolhido e concentrado sob pressão reduzida para dar (R)-N-(sec-butil)-2-(4-(2,4-difluorofe- nóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina como um sal de TFA (136,4 mg) como um óleo amarelo, o qual foi usado em diante sem purificação adicional. ESI-MS m/z + 418,5.

[00404] Uma solução de sal de TFA de (R)-N-(sec-butil)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (136,4 mg) em DCM (2,57 mL) a 0°C foi tratada com piridina (0,062 mL, 0,770 mmol), seguida por anidrido acético (0,048 mL, 0,513 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH, filtrado através de um filtro de seringa de 0,45 μm da Millipore®, e purificado por HPLC do Método A para dar o composto do título, como um sal TFA, como um sólido amarelo (52,0 mg, 32,2 % ao longo de dois passos). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,98 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,19 (s, 1,1H), 2,21 (s, 1,9H), 2,73 (td, J = 5,9, 1,5 Hz, 0,7H), 2,84 (td, J = 5,9, 1,5 Hz, 1,3H), 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (t, J = 5,9 Hz, 1,3H), 3,86 (m, 0,7H), 3,97 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,59 (m, 0,7H), 4,63 (s, 1,3H), 6,87 (m, 1H), 6,98 (ddd, J = 11,3, 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 460,0. Exemplo 131 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)propan-1-ona

[00405] A uma solução de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (50 mg, 0,124 mmol) em DCM (1,24 mL) a 0 oC foi adicionado DIPEA (32,5 μL, 0,186 mmol) e anidrido propiônico (19,2 μL, 0,149 mmol). A solução resultante foi agitada a esta temperatura durante 2 h. A purificação por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel utilizando 0 % a 100 % de EtOAc em hepta- nos deu o composto do título como um sólido branco (53 mg, 93 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,10-1,20 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,72 (t, J = 5,9 Hz, 0,8 H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 1,2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,81 (t, J = 5,9 Hz, 1,2H), 3,87 (t, J = 6,1 Hz, 0,8H), 4,13-4,21 (m, 1H), 4,46 (tt, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 0,8H), 4,56 (s, 1,2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,18 (m, 1H); ESI-MS m/z + 482,9. Exemplo 132 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropiridopirazina-6(5 H)-carboxilato de metila

[00406] A uma solução de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (45,6 mg, 0,113 mmol) e trietilamina (0,039 mL, 0,283 mmol) em DCM (0,75 mL) foi adicionado carbonocloridato de metila (0,013 mL, 0,170 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, aquecida a 23 °C, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto resultante foi particionado entre EtOAc e H2O. A fase orgânica foi lavada com sal-moura, seca sobre Na2SO4, filtrada, enxaguada com EtOAc, e concen-trada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido em tolueno (0,5 mL) e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 2 % a 80 % de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 12 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título (48,7 mg, 93 %) como uma espuma branca. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17-1,19 (m, 6H), 1,80-1,94 (m, 2H), 2,06 (ddd, J = 9,5, 5,9, 3,2 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,82-2,94 (m, 2H), 3,19-3,31 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 1H), 4,35 (s l, 2H), 4,51 (tt, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (dddd, J = 9,3, 8,1, 3,2, 1,5 Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H); ESI-MS m/z + 461,9. Exemplo 133 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6-(2-fluoroetil)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00407] A uma suspensão de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- N-isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (98,4 mg, 0,244 mmol) e K2CO3 (135 mg, 0,976 mmol) em acetona (4,0 mL) foi adicionado 1-bromo-2-fluoroetano (0,020 mL, 0,268 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até 23°C, uma porção adicional de 1-bromo-2-fluoroetano (8,2 μL, 0,110 mmol) foi adicionada, e a mistura reacional foi aquecida du- rante mais 1,5 h a 50°C, arrefecida para 23°C, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto resultante foi reconstituído em DMSO, filtrado, lavado com DMSO, e purificado por HPLC do Método B, utilizando um gradiente de 30% a 70% de ACN para dar o composto do título (42 mg, 38,3%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 3H), 2,81-2,91 (m, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,47-4,54 (m, 1H), 4,56 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H); ESI-MS m/z + 450,0. Exemplo 134 1 -(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00408] A um reator de pressão carregado com uma solução vermelho-laranja de 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-isopropilpiri- dopirazin-3-amina (0,5 g, 1,255 mmol) em acetona (25 mL) e dioxano (25 mL) foi adicionado paládio, 10% em peso sobre carvão ativado (0,053 g, 0,502 mmol) como uma pasta em dioxano (3 mL) sob nitrogênio. Em seguida, anidrido acético (1,179 mL, 12,55 mmol) foi adicionado a 23°C. A mistura foi agitada sob hidrogênio a 45°C e 310 kPa durante 9,5 h. A mistura reacional foi filtrada através de CeliteTM, lavada com EtOAc, e concentrada por evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido em tolueno (5 mL) e purificado por meio de croma- tografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 10% a 100% de EtOAc em heptano em uma coluna NH 60 μM de tamanho 400 (Shoko Scientific Purif-PackTM) para dar o composto do título (341 mg, 61,1%) como uma espuma esbranquiçada. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,14-1,19 (m, 6H), 2,08 (s, 1,2H), 2,09 (s, 1,8H), 2,52-2,65 (m, 5H), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,98 (s l, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,70 (dt, J = 12,0, 5,7 Hz, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,40 (s, 0,8H), 4,43 (s, 1,2H), 5,35 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 5,38 (d, J = 8,3 Hz, 0,6H) 7,08 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H); ESI-MS m/z + 445,0. Exemplo 135 1 -(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1- il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00409] A N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)piridopi- razin-3-amina (0,500 g, 1,218 mmol) em acetona (25 mL) e dioxano (25 mL) foi adicionado paládio, 10% em peso sobre carvão ativado (0,052 g, 0,487 mmol) como uma pasta em dioxano (3 mL) sob nitrogênio. Em seguida, anidrido acético (1,144 mL, 12,18 mmol) foi adicionado a 23°C. A mistura foi agitada sob hidrogênio a 310 kPa durante 50 h a 45°C. A mistura em bruto foi filtrada através de CeliteTM, enxaguada com dioxano, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto foi purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 10% a 100% de EtOAc em heptanos em uma coluna NH 60 μM de tamanho 60 (Shoko Scientific Purif-PackTM) para dar o composto título 1-(3-(ciclobutilamino)-2- (4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il) etanona (248 mg, 51,1 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,56-1,72 (m, 2H), 1,972,06 (m, 2H), 2,07 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,52- 2,66 (m, 4,9H), 2,69 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 2,99 (s l, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,69 (dt, J = 11,5, 6,0 Hz, 2H), 4,27-4,46 (m, 3H), 5,89 (d, J = 7,3 Hz, 0,4H), 5,93 (d, J = 7,8 Hz, 0,6H), 7,02-7,13 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 1H), 7,41-7,55 (m, 1H); ESI-MS m/z + 457,0. Exemplo 136 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-isopropil-6-(me- tilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00410] A uma solução de 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (50 mg, 0,124 mmol) e trietilamina (0,032 mL, 0,186 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (10,6 μL, 0,137 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto resultante foi particionado entre EtOAc (2 mL) e água (1 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, enxaguada com EtOAc, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido EtOAc e MeOH, adsorvido em sílica-gel (0,75 g), e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 50% a 100% de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 4 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título (50,6 mg, 85%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12-1,19 (m, 6H), 2,53-2,61 (m, 4H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 4,024,10 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 5,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 7,44-7,54 (m, 1H); ESI-MS m/z + 480,9. Exemplo 137 1 -(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)propan-1-ona

[00411] A uma solução de 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (50 mg, 0,124 mmol) e DIPEA (0,032 mL, 0,186 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ani- drido propiônico (0,019 mL, 0,149 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, aquecida a 23 °C, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto resultante foi particionado entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, enxaguada com EtOAc, e concentrada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido EtOAc e MeOH, adsorvido em sílica-gel (0,75 g), e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de 20 % a 100 % de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 4 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título (48 mg, rendimento de 84 %) como uma espuma esbranquiçada. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,94-1,05 (m, 3H), 1,16-1,18 (m, 6H), 2,41 (quin, J = 7,8 Hz, 2H), 2,52-2,65 (m, 5H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,98 (s l, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 3,73 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,42 (s l, 2H), 5,34 (d, J = 7,8 Hz, 0,6H), 5,37 (d, J = 8,3 Hz, 0,4H), 7,08 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 1 H); ESIMS m/z + 459,0. Exemplo 138 4-(6-acetil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopi- razin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butila

[00412] A um reator de pressão carregado com uma solução vermelho-laranja de terc-butil 4-(3-(isopropilamino)piridopirazin-2-il)pipe- razina-1-carboxilato (2,0 g, 5,37 mmol) em acetona (100 mL) e dioxano (100 mL) foi adicionado paládio, 10 % em peso sobre carvão ativado (0,229 g, 2,148 mmol) como uma pasta em dioxano (3 mL) sob nitrogênio. Em seguida, anidrido acético (5,04 mL, 53,7 mmol) foi adicionado a 23°C. A mistura foi agitada sob hidrogênio a 310 kPa durante 17 h a 45°C. A mistura de reação foi filtrada através de CeliteTM, enxaguada com dioxano, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto foi purificado por meio de cromatografia com pressão média usando gradiente de 10% a 100 % de EtOAc em heptano em uma coluna NH 60 μM, de tamanho 400 (Shoko Scientific Purif- PackTM) para dar o composto título (1,068 g, 47,5 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,16-1,21 (m, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,08 (s, 1,3H), 2,09 (s, 1,7H), 2,58 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 1,1H), 2,87-2,98 (m, 4H), 3,51 (s l, 4H), 3,67-3,75 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,41 (s, 1,1H), 4,44 (s, 0,9H), 5,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 419,0. Exemplo 139 acetato de (1 s,3s)-3-((6-acetil-2-(4-(2,4-difluorobenzil) piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)amino)ciclobutil

[00413] A um reator de pressão carregado com uma solução vermelho-laranja de (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)piri- dopirazin-3-il)amino)ciclobutanol (0,3 g, 0,703 mmol) em acetona (15 mL) e dioxano (15 mL) foi adicionado paládio, 10% em peso sobre carvão ativado (0,030 g, 0,281 mmol) como uma pasta em dioxano (3 mL) sob nitrogênio. Em seguida, anidrido acético (0,661 mL, 7,03 mmol) foi adicionado a 23°C. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio a 310 kPa durante 4 dias a 45°C. A mistura de reação foi filtrada através de CeliteTM, enxaguada com dioxano, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido em tolueno (3 mL) e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 30 % a 100 % de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 90 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título (119,7 mg, 33,1 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,97-2,00 (m, 3H), 2,07 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H), 2,10-2,17 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 5H), 2,67-2,74 (m, 3H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,39 (s, 1,1H), 4,42 (s, 0,9H), 4,68 (quind, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 7,8 Hz, 0,6H), 6,15 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 7,08 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,457,51 (m, 1H); ESI-MS m/z + 515,0. Exemplo 140 1 -(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(((1 s ,3 s )-3-hi- droxiciclobutil)amino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00414] A uma solução de acetato de (1s,3s)-3-((6-acetil-2-(4-(2,4- difluorobenzil)piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)amino) ciclobutil (94,8 mg, 0,184 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado me- tóxido de sódio (5,1 μL, 0,028 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 1 h, concentrada por evaporação rotativa a 30°C, re-cons- tituída com MeOH (2 mL), arrefecida para 0°C e extinta com HOAc (0,005 mL). A mistura reacional foi concentrada por meio de evaporação rotativa, particionada entre EtOAc (4 mL) e NH4Cl saturado (1 mL), e as camadas foram separadas. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (1 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, enxaguadas com EtOAc, e secas in vacuo para dar origem ao composto do título (79,3 mg, 91 %) como uma espuma amarelo-laranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,80-1,88 (m, 2H), 2,07 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H), 2,54-2,64 (m, 7H), 2,69 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,99 (s l, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,69 (dt, J = 11,5, 6,0 Hz, 2H), 3,77-3,91 (m, 2H), 4,38 (s, 1,1H), 4,41 (s, 0,9H), 4,95-5,00 (m, 1H), 5,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,08 (td, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,197,24 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H); ESI-MS m/z + 473,0. Exemplo 141 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H-il)-2-d3-etan-1-ona

[00415] A uma solução de 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (2,4 mg, 5,95 mmol) e DIPEA (1,56 mL, 8,92 mmol) em DCM (59,5 mL) a 0oC foi adicionado gota a gota cloreto-d3 acetil (0,42 mL, 5,95 mmol). A solução resultante foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Após concentração, purificação com cromatografia em coluna de sílica-gel utilizando 30% a 100% de EtOAc em heptanos deu o composto do título (1,89 g, 70,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 2,7H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3,3H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,71 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 2,87 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 4,06-4,16 (m, 1H), 4,41 (s, 1,1H), 4,43 (s, 0,9H), 4,51 (m, 1H), 5,50 (d, J = 8,3 Hz, 1,1H), 5,54 (d, J = 7,8 Hz, 0,9H), 6,92-7,06 (m, 1H), 7,21-7,35 (m, 2H); ESI-MS m/z + 449,0. Exemplo 142 acetato de (1 s ,3 s )-3-((6-acetil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)amino)ciclobutil

[00416] A um reator de pressão carregado com uma solução vermelho-laranja de (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)piri- dopirazin-3-il)amino)ciclobutanol (0,355 g, 0,831 mmol) em acetona (15 mL) e dioxano (15 mL) foi adicionado paládio, 10 % em peso sobre carvão ativado (0,035 g, 0,332 mmol) como uma pasta em dioxano (3 mL) sob nitrogênio. Em seguida, o anidrido acético (0,780 mL, 8,31 mmol) foi adicionado a 23°C. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio a 310 kPa durante 48 h a 45°C. Porções adicionais de paládio, 10% em peso sobre carvão ativado e anidrido acético (0,156 mL, 1,661 mmol) foram adicionadas ao reator de pressão e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio a 310 kPa durante um período adicional de 4 dias a 45°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celi- teTM, enxaguada com dioxano, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido em tolueno (3 mL) e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradi- ente de eluente de 30 % a 100 % de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 90 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título como um sal de HOAc. O sal de HOAc foi dissolvido em MeOH, passado através de um cartucho 200 mg VariPureTM IPE (HCO3MP) para remover o HOAc, e o cartucho foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado através de evaporação rotativa e seco in vacuo para dar o composto do título (165 mg, 38,5 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,86-1,96 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,08 (s, 1,3H), 2,09 (s, 1,7H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,67-2,77 (m, 3,1H), 2,83-2,91 (m, 2H), 3,29 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,4, 5,8 Hz, 2H), 4,06-4,13 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,52 (dt, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 4,69 (td, J = 7,3, 2,9 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H), 6,28 (d, J=7,8 Hz, 0,4H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H); ESI-MS m/z + 516,0. Exemplo 143 1 -(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)-2-metilpropan-1-ona

[00417] A uma solução de 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina (50 mg, 0,124 mmol) e DIPEA (0,032 mL, 0,186 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de isobutirila (0,013 mL, 0,124 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, aquecida a 23°C e agitada durante 15,5 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada por meio de evaporação rotativa e particionada entre EtOAc (4 mL) e NH4Cl (2 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (2mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, enxaguada com EtOAc, e concen- trada por meio de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido EtOAc e MeOH, adsorvido em sílica-gel (0,25 g), e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de 50% a 100 % de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 4 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título (39,3 mg, 66,9%) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 2,7H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11-1,22 (m, 6H), 2,58 (s l, 3,8H), 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 1,2H), 2,88-3,13 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 3,75 (dt, J = 10,9, 5,6 Hz, 2H), 4,054,17 (m, 1H), 4,41 (s, 1,1H), 4,49 (s, 0,9H), 5,29-5,42 (m, 1H), 7,08 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H); ESI-MS m/z + 473,0. Exemplo 144 1 -(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(((1 s ,3 s )-3-hi- droxiciclobutil)amino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00418] A uma solução de acetato de (1s,3s)-3-((6-acetil-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)amino) ciclobutil (146,5 mg, 0,284 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado me- tóxido de sódio (7,89 μL, 0,043 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 1 h, concentrada por evaporação rotativa a 30°C, reconstituída com MeOH (2 mL), arrefecida para 0°C e extinta com HO- Ac (0,005 mL). A mistura reacional foi concentrada por meio de evaporação rotativa, particionada entre EtOAc (6 mL) e NH4Cl saturado (4 mL), e as camadas foram separadas. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, enxaguadas com EtOAc, e secas in vacuo para dar origem ao composto do título (119,5 mg, 89 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,84-1,93 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 5H), 2,56-2,65 (m, 2,9H), 2,71 (t, J = 5,9 Hz, 1,1H), 2,87 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 11,5, 6,0 Hz, 2H), 3,793,91 (m, 2H), 4,40 (s, 1,1H), 4,42 (s, 0,9H), 4,51 (tt, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 4,99-5,04 (m, 1H), 5,99 (d, J = 7,3 Hz, 1,1H), 6,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H); ESI-MS m/z + 473,9. Exemplo 145 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(((1 r,3 r)-3-fluo- rociclobutil)amino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00419] A uma solução de 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)- 3-(((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)amino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il) etanona (25 mg, 0,053 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DAST (9,1 μL, 0,069 mmol) como uma solução em DCM (0,5 mL) a -78°C durante 2 min. A reação foi agitada a -78°C durante 2 h, aquecida lentamente para 23°C, e agitada durante umas adicionais 14,5 h a 23°C. A mistura de reação foi arrefecida até -78°C e uma porção adicional de DAST (0,021 mL, 0,159 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura rea- cional foi aquecida lentamente até 23°C e agitada durante 24 horas adicionais, arrefecida para 0°C e extinta com água (5 mL). O produto em bruto foi extraído com EtOAc (2 x 10 mL), os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados, enxaguados com EtOAc, e secos in vacuo. O material em bruto resultante foi reconstituído em DMSO (0,5 mL), enxaguado com DMSO (2 x 0,25 mL), e purificado por HPLC do Método B utilizando um gradiente de 20 % a 50 % de ACN para dar o composto do título como um sal de TFA (1,2 mg, 3,8 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mistura de rotâmeros) δ ppm 2,18-2,23 (m, 3H), 2,36-2,50 (m, 2H), 2,55-2,69 (m, 2H), 2,73 (t, J = 5,4 Hz, 0,9H), 2,80-2,86 (m, 1,1H), 3,263,30 (m, 4H), 3,47-3,72 (m, 4H), 3,81 (t, J = 5,6 Hz, 1,1H), 3,87 (t, J = 6,1 Hz, 0,9H), 4,49 (s, 2H), 4,55-4,59 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,15-5,21 (m, 0,6H), 5,26-5,33 (m, 0,4H), 7,65-7,71 (m, 1H); ESI-MS m/z + 474,9. Exemplo 146 4-((4-(6-acetil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-2-il)piperazin-1-il)metil)-3-fluorobenzonitrila

[00420] Misturar cloridrato de 1-(3-(isopropilamino)-2-(piperazin-1- il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5H)-il)etanona (132,2 mg, 0,218 mmol) e 3-flúor-4-formilbenzonitrila (32,6 mg, 0,218 mmol) em DCE (1 mL) e adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (64,8 mg, 0,306 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante 43 h. Uma porção adicional de Triacetoxiboroidreto de sódio (64,8 mg, 0,306 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada durante 24 h adicionais a 23°C. O resíduo resultante foi diluído com DCE (1 mL), filtrado, lavado com MeOH, e concentrado através de evaporação rotativa. O material em bruto resultante foi reconstituído em DMSO (1 mL), filtrado, enxaguado com DMSO (2 x 0,5 mL), e purificado por HPLC do Método A para dar o composto do título como um sal de TFA (28,0 mg, 22,68 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,13-1,28 (m, 6H), 2,08 (s, 1,3H), 2,09 (s, 1,7H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,67-2,75 (m, 1,1H), 2,90-3,21 (m, 2H), 3,28-3,63 (m, 6H), 3,67-3,77 (m, 2H), 4,06-4,19 (m, 1H), 4,42 (s, 1,1H), 4,45 (s, 0,9H), 4,50 (s l, 2H), 5,68-5,77 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,01-8,22 (m, 1H), 10,22 (s l, 1H); ESI-MS m/z + 452,0. Exemplo 147 acetato de (1 r,3 r)-3-((6-acetil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-il)amino)ciclobutila

[00421] A um reator de pressão carregado com uma solução laranja de (1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)piridopirazin-3-il)ami- no) ciclobutanol (0,8 g, 1,872 mmol) em acetona (30 mL) e dioxano (30 mL) foi adicionado paládio, 10% em peso sobre carvão ativado (0,100 g, 0,936 mmol) como uma pasta em dioxano (3 mL) sob nitrogênio. Em seguida, o anidrido acético (1,758 mL, 18,72 mmol) foi adicionado a 23°C. A mistura foi agitada sob hidrogênio a 310 kPa durante 3 dias a 45°C. Porções adicionais de paládio, 10 % em peso sobre carvão ativado (0,100 g, 0,936 mmol) e anidrido acético (0,352 mL, 3,74 mmol) foram adicionadas ao reator e a mistura foi agitada sob hidrogênio a 45 kPa durante 2 dias adicionais a 45°C. A mistura de reação foi filtrada através de CeliteTM, enxaguada com dioxano, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto foi dissolvido em tolu- eno (2 mL) e purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de 30 % a 100 % de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 160 g (Single StepTM) para dar origem ao composto do título (270 mg, 28,0 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,83-1,97 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,04-2,12 (m, 5H), 2,33-2,41 (m, 2H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 0,9H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 1,1H), 2,89 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,20-3,34 (m, 4H), 3,56-3,79 (m, 2H), 4,40 (s, 1,1H), 4,43 (s, 0,9H), 4,47-4,59 (m, 2H), 5,05 (td, J = 6,9, 3,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 6,8 Hz, 0,6 H), 6,27 (d, J=6,8 Hz, 0,4H), 6,94-7,11 (m, 1H), 7,22-7,43 (m, 2H); ESI-MS m/z + 515,9. Exemplo 148 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(((1 r,3 r)-3-hi- droxiciclobutil)amino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00422] A uma suspensão esbranquiçada de acetato de (1r,3r)-3- ((6-acetil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido- pirazin-3-il)amino)ciclobutila (108 mg, 0,209 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio (5,8 μL, 0,031 mmol) a 23°C. A reação foi agitada a 23°C durante 15 min, concentrada por evaporação rotativa a 30°C, re-constituída com MeOH (2 mL), arrefecida para 23°C e extinta com HOAc (0,010 mL). A mistura reacional foi concentrada por meio de evaporação rotativa, particionada entre EtOAc (6 mL) e NH4Cl saturado (4 mL), e as camadas foram separadas. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (2 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, enxaguadas com EtOAc, e secas in vacuo para dar origem ao composto do título (99 mg, 100 %) como uma espuma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,87-1,93 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 5H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 0,9H), 2,71 (t, J = 5,1 Hz, 1,1H), 2,88 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,28 (s l, 2H), 3,63-3,80 (m, 2H), 4,29 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 1,1H) 4,43 (s, 0,9H), 4,47-4,62 (m, 1H), 4,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,96-7,08 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ 474,0. Exemplo 149 (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(tetra-hi- drofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00423] A uma solução de (S)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- N-(tetra-hidrofuran-3-il)piridopirazin-3-amina (2,0 g, 4,68 mmol) em dioxano:acetona (50 mL; 1,5:1) foi adicionado Ac2O (4,8 mL, 50,9 mmol) e Pd/C (400 mg, 3,76 mmol); em seguida, a reação foi agitada a 60°C sob atmosfera de H2 (345 kPa) durante 72 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc. A solução da reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e vertida em NaHCO3 aquoso sat. (50 mL), depois lavada com salmoura (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash em coluna para produzir o composto do título (193,4 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,88-1,89 (m, 4H), 2,05-2,09 (m, 4H), 2,60-2,90 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 4H), 3,55-3,57 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,38-4,51 (m, 4H), 5,91 (dd, J = 6,0, 4,4 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H); ESI-MS m/z + 474,3. Exemplo 150 (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(tetra-hi- drofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)propan-1-ona

[00424] A uma solução de (S)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- N-(tetra-hidrofuran-3-il)piridopirazin-3-amina (2,5 g, 5,85 mmol) em dioxano:acetona (105 mL; 1,5:1) foi adicionado anidrido propiônico (7 mL, 3,76 mmol) e Pd/C (400 mg, 3,76 mmol); em seguida, a reação foi agitada a 60°C e sob atmosfera de H2 (345 kPa) durante 72 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtO- Ac. A solução da reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e vertida em NaHCO3 aquoso sat. (50 mL) depois lavada com salmoura (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia flash em coluna para dar o composto do título (125 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97-1,03 (m, 3H), 1,87-2,04 (m, 6H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,40-2,43 (m, 2H), 2,58-2,60 (m, 1H), 2,69-2,73 (m, 1H), 2,88 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 3,30-3,34 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 2H), 4,35-4,60 (m, 4H), 5,88-5,92 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H); ESI-MS m/z + 488,3. Exemplo 151 1 -(3-((3,3-difluorociclobutil)amina)-2-(4-(2,4-difluorofenó- xi) piperidin-1-il)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etan-1-ona

[00425] A um reator de pressão carregado com uma solução amarelo-laranja de N-(3,3-difluorociclobutil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperi- din-1-il)piridopirazin-3-il)amino)ciclobutanol (250 mg, 0,559 mmol) em acetona (10 mL) e dioxano (10 mL) foi adicionado paládio, 10% em peso sobre carvão ativado (23,8 mg, 0,223 mmol) como uma pasta em dioxano (2 mL) sob nitrogênio. Em seguida, anidrido acético (0,525 mL, 5,59 mmol) foi adicionado a 23°C. A mistura foi agitada sob hidro-gênio a 310 kPa durante 45 h a 45°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite™, enxaguada com dioxano, e concentrada através de evaporação rotativa. O material em bruto foi purificado por meio de cromatografia com pressão média usando um gradiente de eluente de 30% a 100% de EtOAc em heptano em uma coluna de sílica-gel de 80 g (Single Step™) para dar origem ao composto do título (145 mg, 52,6 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,80-1,95 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,0 (s, 1,3H), 2,09 (s, 1,7H), 2,60 (t, J = 5,6 Hz, 0,9H), 2,67-2,80 (m, 3,1H), 2,83-2,98 (m, 4H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,71 (dt, J = 11,2, 5,6 Hz, 2H), 4,14-4,27 (m, 1H), 4,42 (s, 1,1H), 4,45 (s, 0,9H), 4,53 (tt, J = 8,2, 3,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H); ESI-MS m/z 493,9 (M+H)+ 493,9. Exemplo 152 N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6-(me- tilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina

[00426] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 11 usando N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- 5-metil-5,6,7,8-tetra-hidropiridopirazin-3-amina para dar o composto do título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55-1,75 (m, 2H), 1,841,96 (m, 2H), 1,96-2,14 (m, 4H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,84-2,95 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 3H), 3,26-3,33 (m, 2H), 3,45 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,30-4,44 (m, 1H), 4,52 (tt, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 1H), 7,23-7,37 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ 494,0. Exemplo 153 (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(tetra-hi- drofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00427] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao 149 utilizando (R)-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-(tetra-hi- drofuran-3-il)piridopirazin-3-amina, para dar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,82-1,86 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,33-2,36 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,63 (s, 1H), 3,69-3,72 (m, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,95-3,99 (m, 2H), 4,46-4,64 (m, 3H), 4,87-4,90 (m, 1H), 6,79-6,90 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H); ESI-MS m/z + 473,1. Exemplo 154 (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(tetra-hi- drofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00428] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao 149 utilizando (S)-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-(tetra-hi- drofuran-3-il)piridopirazin-3-amina, para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,82-1,86 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,33-2,36 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 4H), 2,79 (dt, J = 21,6, 5,6 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,63 (s, 1H), 3,69-3,72 (m, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,98-4,00 (m, 2H), 4,48-4,64 (m, 3H), 4,88-4,92 (m, 1H), 6,82 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 7,39 (q, J = 7,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 473,1. Exemplo 155 (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(tetra-hi- drofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)propan-1-ona

[00429] O composto do título foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 150 utilizando (S)-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N- (tetra-hidrofuran-3-il)piridopirazin-3-amina, para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,18 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,25-2,46 (m, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,75-2,80 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 4H), 3,59-3,70 (m, 4H), 3,87-3,90 (m, 2H), 3,96-3,98 (m, 2H), 4,46-4,62 (m, 3H), 4,85-4,95 (m, 1H), 6,756,90 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H); ESI-MS m/z + 487,3. Exemplo 156 1 -(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilami- no)-7,8-di-hidropiridopirazin-6(5 H)-il)etanona

[00430] O composto do título foi preparado de um modo similar ao Exemplo 120 usando 4-(2,4-difluorofenóxi)piperidina, HCl para dar origem ao composto do título como um filme incolor. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,85-0,93 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,95 (ddd, J = 12,1, 8,2, 3,7 Hz, 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), 2,20 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 2,74 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 7,1, 3,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,18 (td, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H); ESI-MS m/z + 446,90.

[00431] Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica. Na prática, os compostos da invenção são usualmente administrados na forma de composições farmacêuticas, isto é, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A proporção e natureza de qualquer(quaisquer) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis) são determinadas pelas propriedades do composto selecionado da invenção, pela rota de administração escolhida, e prática farmacêutica padrão.

[00432] Em outra modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo: um composto da invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00433] Ao se efetuar o tratamento de um paciente com necessidade de tal tratamento, um composto da invenção pode ser administrado em qualquer forma e rota que torne o composto biodisponível. Os compostos da invenção podem ser administrados por uma variedade de rotas, incluindo oralmente, em particular por comprimidos e cápsulas. Os compostos da invenção podem ser administrados rotas paren- terais, mais particularmente por inalação, subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosamente, intra-arterialmente, transdermicamente, intranasalmente, retalmente, vaginalmente, ocularmente, topicamente, sublingualmente, e bucalmente, intraperitonealmente, intra-adiposa, intratecalmente e através de distribuição local, por exemplo por cateter ou endoprótese.

[00434] Um perito na técnica consegue prontamente selecionar a forma e rota de administração apropriadas dependendo das características particulares do composto selecionado, do distúrbio ou condição a ser tratado, da etapa do distúrbio ou condição, e outras circunstâncias relevantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas ao paciente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, saquetas, papéis, pastilhas, bolachas, elixires, pomadas, pensos transdérmicos, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções, e suspensões.

[00435] As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica e in-cluem pelo menos um dos compostos da invenção como o ingrediente ativo. A quantidade de um composto da presente invenção pode ser variada dependendo da sua forma particular e pode ser convenientemente entre 1% e cerca de 50% do peso da forma de dose unitária. O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere aos tipicamente usados na preparação de composições farmacêuticas e deve ser farmaceuticamente puro e não tóxico nas quantidades usadas. São geralmente um material sólido, semissólido, ou líquido que no agregado podem servir como um veículo ou meio para o ingrediente ativo. Alguns exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis são encontrados em Remington’s Pharmaceutical Sciences e no Handbook of Pharmaceutical Excipients e incluem diluentes, veículos, transportadores, bases de pomadas, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, bases de gel, matrizes de liberação sustentada, agentes estabilizantes, tampões, emulsificantes, corantes, propulsores, agentes de revestimento, e outros.

[00436] As presentes composições farmacêuticas são preferencialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária, contendo tipicamente cada dose de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg de um composto da invenção. O termo "forma de dose unitária" se refere a uma unidade fisicamente discreta contendo uma quantidade pré- determinada de ingrediente ativo, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, pela qual uma ou mais são usadas ao longo do regime de dosagem para produzir o efeito terapêutico desejado. Uma ou mais "formas de dose unitária" podem ser tomadas para afetar o tratamento de dosagem, tipicamente em um programa diário.

[00437] Em uma variação particular, a composição é uma composição farmacêutica adaptada para administração oral, tal como um comprimido ou uma cápsula ou uma formulação líquida, por exemplo, uma solução ou suspensão, adaptada para administração oral. Ainda em outra variação particular, a composição farmacêutica é uma formulação líquida adaptada par administração parenteral.

[00438] Os compostos da presente invenção são moduladores de GPR6, especificamente, antagonistas ou agonistas inversos, e como tal são úteis no tratamento e prevenção de condições associadas a GPR6. Como mencionado acima, os principais alvos do estriado da inervação dopaminérgica residem nos neurônios espinhosos médios (MSNs) das vias de saída estriatopalidal (indireta) e estriatonigral (direta). Os MSNs da via de saída direta expressam receptores de dopami- na D1 enquanto que aqueles na via indireta expressam receptores D2. GPR6 é enriquecida em receptores D2 que expressam MSN no estriado onde a atividade de GPR6 é funcionalmente oposta à sinalização do receptor D2. O antagonismo ou agonismo inverso de Gs acoplado a GPR6 diminui cAMP em MSNs e fornece uma alternativa funcional à ativação mediada por dopamina de receptores D2.

[00439] O antagonismo ou agonismo inverso de Gs acoplado a GPR6 fornece uma alternativa funcional à ativação mediada por do- pamina de receptores D2. Como tal, compostos que modulam a atividade de GPR6 são úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Por exemplo, distúrbios de movimento incluindo a doença de Parkinson e doença de Huntington, quer isoladamente ou em combinação com outros agentes são aprovados para o tratamento da doença de Parkinson, incluindo L-DOPA, agonis- tas dopaminérgicos, inibidores MAO B, inibidores da DOPA descarbo- xilase e inibidores da C(O)MT. Outras indicações de doenças que podem ser tratadas por modulação de GPR6 incluem dependência de drogas e desordens alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, perturbações bipolares e depressão.

[00440] Em outra modalidade, a invenção fornece métodos de tratamento de condições associadas a GPR6, compreendendo: administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em outra modalidade, um composto da invenção é proporcionado para uso como um medicamento. A invenção fornece também o uso de um composto da invenção, incluindo o uso para a fabricação de um medicamento, para tratar as condições associadas a GPR6 descritas aqui. Os compostos da presente invenção são úteis como moduladores da GPR6 para uma variedade de sujeitos (p.ex., humanos, mamíferos não humanos e não mamíferos).

[00441] Como usados aqui, os termos "condição", "distúrbio", e "doença" se relacionam com qualquer estado de doença ou anormal. O termo "condições associadas a GPR6" inclui condições, distúrbios e doenças nas quais os moduladores de GPR6 proporciona um benefício terapêutico, tais como a doença de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, e doença de Huntington, dependência de drogas, desordens alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, perturbações bipolares e depressão.

[00442] Os termos "tratar", "tratamento", e "tratando" incluem melhoria das condições descritas aqui. Os termos "tratar", "tratamento", e "tratando" incluem todos os processos fornecendo abrandamento, in-terrupção, impedimento, controle, ou paragem do estado ou progressão das condições descritas aqui, mas não indicam necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas ou uma cura da condição. Os termos "tratar", "tratamento", e "tratando" se destinam a incluir tratamento terapêutico de tais distúrbios. Os termos "tratar", "tratamento", e "tratando" se destinam a incluir tratamento profilático de tais distúrbios.

[00443] Como usados aqui, os termos "paciente" e "sujeito" incluem humanos e animais não humanos, por exemplo, mamíferos, tais como camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, cães, gatos, coelhos, vacas, cavalos, ovelhas, cabras e porcos. O termo inclui também pássaros, peixes, répteis, anfíbios, e similares. É entendido que um paciente mais particular é um humano. Igualmente, pacientes e sujeitos mais particulares são mamíferos não humanos, tais como camundongos, ratos, e cães.

[00444] Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" se refere à quantidade de composto da invenção que trata, após administração de dose única ou múltipla, um paciente sofrendo da condição mencionada. Uma quantidade eficaz pode ser prontamente determinada pelo diagnosticador assistente, como um perito na técnica, pelo uso de téc-nicas conhecidas e por observação de resultados obtidos sob circuns-tâncias análogas. Na determinação da quantidade eficaz, a dose, um número de fatores é considerado pelo diagnosticador assistente, inclu-indo, mas não se limitando a, à espécie de paciente, seu tamanho, idade, e saúde geral; a condição, distúrbio, ou doença envolvido específico; o grau de ou envolvimento ou a gravidade da condição, distúrbio, ou doença, a resposta do paciente individual; o composto particular administrado; o modo de administração; as características de bio- disponibilidade da preparação administrada; o regime de dose selecio-nado; o uso medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes. Se espera que uma quantidade eficaz da presente invenção, a dosagem de tratamento, varie de 1 mg a 200 mg. Quantidades específi- cas podem ser determinadas pela pessoa perita. Embora estas dosagens sejam baseadas em um sujeito humano médio tendo uma massa de cerca de 60 kg a cerca de 70 kg, o médico será capaz de determinar a dose apropriada para outro paciente.

[00445] A principal característica patológica da doença de Parkinson (DP) é a perda de células neuronais no interior da substância negra. A degeneração da via nigroestriatal provoca a redução da concentração de dopamina no estriado o que resulta em manifestações clínicas motoras e não motoras. Muitos pacientes com doença de Parkinson são tratados com levodopa, um pró-fármaco para a dopamina. Levodopa tem efeitos secundários graves comuns, incluindo a discinesia induzida (LID), transtornos no controle do impulso (CID), sintomas psicóticos e distúrbios do sono. LID é progressiva (90% dos pacientes com DP desenvolvem LID em um período de 10 anos). Adaptações irreversíveis ocorrem no receptor de sinalização D1 em MSNs em modelos de LID de roedores incluindo dessensibilização reduzida levando a hipersensibilidade na via direta. A inativação genética de receptores D1 mas não de D2 suprime LID em camundongos. No entanto o bloqueio da da via de sinal do receptor de D1 não afecta a eficácia anti- parkinsoniana de L-DOPA.

[00446] Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece um método de tratamento da doença de Parkinson compreendendo: administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Ou seja, a invenção fornece também o uso de um composto da invenção, incluindo o uso para a fabricação de um medicamento, para tratar a doença de Parkinson.

[00447] Os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais de outros compostos farmacologicamente ativos ou terapias para o tratamento de um ou mais distúrbios, doenças ou condições para as quais GPR6 é indicada podendo ser administrados simultane- amente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais compostos ou terapias para o tratamento da doença de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, e doença de Huntington, dependência de drogas, desordens alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, perturbações bipolares e depressão. Tais combinações podem oferecem outras vantagens terapêuticas, incluindo menos efeitos secundários, capacidade melhorada de tratar populações de pacientes carentes, ou atividade sinérgica. Em particular, os compostos da invenção podem ser administrados com a levodopa no tratamento da doença de Parkinson. A presente invenção fornece um método tratando a doença de Parkinson compreendendo: administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da invenção em combinação com levodopa. A invenção fornece também o uso de um composto da invenção em combinação com levodopa, incluindo o uso para a fabricação de um medicamento, para tratar a doença de Parkinson.

[00448] A atividade de compostos como moduladores da GPR6 pode ser determinada por uma variedade de métodos, incluindo métodos in vitro e in vivo.

Exemplo A.1 Inibição da atividade de cAMP do ensaio in vitro de GPR6

[00449] Este ensaio à base de células mede a capacidade dos compostos para inibir a atividade constitutiva de cAMP do receptor GPR6 expresso em células CHO-K1. As células CHO foram expressas de forma estável com o receptor GPR6, cuja expressão é controlada por um elemento induzível de tetraciclina. As células foram cultivadas em meio contendo F12K, 10% de FBS, 1% Penicilina/Estreptomicina, 200 μg/mL de Higromicina. A expressão do receptor GPR6 foi induzida durante 20 h com 1 μg/mL de doxiciclina (Sigma D9891) no meio de crescimento. Após a adição de doxiciclina as células foram plaqueadas a uma densidade de 250-500 células por poço em metade do volume de placas pretas de fundo claro (Costar) e colocadas em uma incubadora (37°C, 5% de C(O)2) durante 20 horas antes de ensaios com cAMP.

[00450] O meio de cultura foi removido das células e estas foram lavadas com 50 μL de Tampão de Ringer (MgCl2 0,047 mg/mL, NaH2PO4 0,18 mg/mL, Na2HPO4 0,1 mg/mL, KCl 0,34 mg/mL, NaHC(O)3 1,26 mg/mL, D-glucose 1,8 mg/mL, NaCl 7 mg/mL; pH=7,4). Os compostos suspensos em DMSO foram diluídos em tampão de Ringer contendo BSA a 0,5% livre de ácidos graxos e incubados em células durante 45 min a 37°C e C(O)2 a 5 %. Após incubação as células foram incubadas durante 10 min à temperatura ambiente com solução de marcador Eu-cAMP de um kit de ensaio Lance HTRF UltracAMP da Perkin Elmer (TRF0264). Em seguida, foi adicionada uma solução de ULightTM-anti-cAMP do kit Lance HTRF e incubadas em um agitador à temperatura ambiente durante 1 hora antes da detecção de HTRF em um BMG PolarStar Omega.

[00451] As curvas de IC50 foram geradas com uma equação logística de quatro parâmetros utilizando o GraphPad Prism 5.03. O valor de IC50 medido (μM) dos compostos exemplo neste ensaio é fornecido na tabela abaixo.

Exemplo A.2 Inibição da atividade de cAMP do ensaio in vitro de GPR6

[00452] Este ensaio à base de células mede a capacidade dos compostos para inibir a atividade constitutiva de cAMP do receptor GPR6 expresso em células CHO-K1. As células CHO foram expressas de forma estável com o receptor GPR6, cuja expressão é controlada por um elemento induzível de tetraciclina. As células foram cultivadas em meio contendo F12K, 10% de FBS, 1% Penicilina/Estreptomicina, 200 μg/mL de Higromicina. A expressão do receptor GPR6 foi induzida durante 20 h com 2 μg/mL de doxiciclina (Sigma D9891) no meio de crescimento. Após a adição de doxiciclina as células foram plaqueadas a uma densidade de 450-750 células por poço em metade do volume de placas de cultura pretas de 96 poços (Costar) e colocadas em uma incubadora (37°C, 5% de CO2) durante 20 horas antes de ensaios com cAMP.

[00453] O meio de cultura foi removido das células e estas foram lavadas com 50 μL/poço de Tampão de Ringer (MgCh 0,047 mg/mL, NaH2PO4 0,18 mg/mL, Na2HPO4 0,1 mg/mL, KCl 0,34 mg/mL, NaHCO3 1,26 mg/mL, D-glucose 1,8 mg/mL, NaCl 7 mg/mL; pH=7,4). Os compostos suspensos em DMSO foram diluídos em tampão de Ringer contendo BSA a 0,5% livre de ácidos graxos mais 300 μM IBMX e incubados em células durante 45 min a 37°C e CO2 a 5 %. Após incubação as células foram incubadas durante 10 min à temperatura ambiente com solução de marcador Eu-cAMP de um kit de ensaio Lance HTRF Ultra cAMP da Perkin Elmer (TRF0263). Em seguida, foi adicionada uma solução de ULightTM-anti-cAMP do kit Lance HTRF e incubadas em um agitador à temperatura ambiente durante 1 hora antes da detecção de HTRF em um leitor de placas Perkin Elmer Envision.

[00454] As curvas de IC50 foram geradas com uma equação logística de quatro parâmetros utilizando o GraphPad Prism 5.03. O valor de IC50 medido (μM) dos compostos exemplo neste ensaio é fornecido na Tabela 1 abaixo. Tabela 1

Exemplo B Catalepsia induzida por haloperidol - modelo in vivo da doença de Par-kinson em roedores

[00455] Os sintomas motores da doença de Parkinson incluem aci- nesia, bradicinesia, rigidez, tremor e anormalidades posturais e estão associados com a perda de células dopaminérgicas da substância negra e um declínio nos níveis de dopamina no estriado. A administração de haloperidol a roedores leva a um estado transiente tipo parkinsoni- ano que é revertido pela administração de L-Dopa (Duty, S.; Jenner, P. Br. J. Pharmacol. (2011), 164, 1357-1391) e outros fármacos que te- nham sido clinicamente validados para o tratamento da doença de Parkinson. O haloperidol antagoniza dopamina D2 e, em menor extensão, os receptores D1 em neurônios espinhosos médios que compreendem as vias indireta e direta do circuito motor, respectivamente. O bloco resultante da transmissão de dopamina no estriado resulta em anormal disparo a jusante dentro dos circuitos dos núcleos da base que se manifesta como sintomas de rigidez muscular e catalepsia. A catalepsia foi postulada de modo a refletir as características clínicas da doença de Parkinson, em que os pacientes experimentam uma incapacidade de iniciar movimentos.

[00456] Ratos machos Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Itália) pesando 175-200 g são usados. Alternativamente, foram usados camundongos machos C57BL6 pesando 25-35 g. O estado cataléptico foi induzido pela administração subcutânea do antagonista do receptor da dopamina haloperidol (0,3 mg/kg, sc), 90 min antes de testar os animais na grelha de teste vertical. Para este teste, os ratos ou camundongos foram colocados sobre a cobertura de tela de arame de uma gaiola de Plexiglas de 25 cm x43 cm colocada a um ângulo de cerca de 70 graus com a mesa da bancada. O sujeito foi colocado na grade com as quatro patas capturadas e estendidas ( "postura do sapo"). A utilização de uma tal postura não natural é essencial para a especificidade deste teste para catalepsia. O intervalo de tempo entre a colocação das patas até a primeira remoção completa de uma pata (latência de descida) foi medido no máximo de 120 segundos para ratos. Para camundongos, as patas dianteiras de um camundongo foram colocado em uma barra de metal horizontal levantada 5,08 cm (2") acima de uma plataforma de Plexiglas e tempo foi gravado por até 30 segundos por ensaio. O teste terminou quando as patas dianteiras do animal voltaram à plataforma ou ao fim de 30 segundos. O teste foi repetido três vezes e a média dos três ensaios foi avaliado como o ín- dice de intensidade da catalepsia.

[00457] A catalepsia foi medida 30 min, 120 min, e/ou 240 min após a administração a sujeitos de dose i.p. de 0,3 mg/kg de haloperidol jun-tamente com o composto de teste modulador de GPR6. Os níveis de composto de teste no plasma e no cérebro foram determinados por amostras de tecido colhidas no final da experiência, o qual foi ou no ponto de tempo 120 ou 240 min. Um número representativo de compostos da invenção foram administrados em um intervalo de doses de 0,1 a 100 mg/kg i.p., sc ou oral em conjunto com o haloperidol. O antagonista de A2a KW6002 (istradefilina) foi administrado em doses de 0,6 mg/kg i.p. como um controle positivo.

[00458] A % de inversão dos compostos exemplo medida neste ensaio é fornecida na Tabela 2 abaixo. Tabela 2

* -significativamente diferente do veículo controle, ANOVA one-way com correção por teste de comparação múltipla de Bonferroni.

Exemplo C Modelo de Lesão com 6-Hidroxidopamina - modelo in vivo da doença de Parkinson em roedores

[00459] Ratos fêmea adultos (10) foram primeiramente avaliados para a atividade motora pré-operatória utilizando um sistema de rastreamento de atividade automatizado que registra quebras de feixe em todo o chão do cenário de testes. As quebras de feixe foram somadas ao longo das primeiras 3 horas depois os animais terem sido colocados no cenário e registados como contagens de atividade. Para danificar seletivamente os terminais nervosos dopaminérgicos no estriado, 20 µg de 6-hidroxidopamina foi injetada diretamente no estriado bilate ralmente (isto é, em ambos os lados do cérebro). Após 4 semanas de recuperação, os animais foram novamente testados quanto a atividade motora, e foi observada uma redução significativa nas contagens de atividade. Veículo e o composto do Exemplo 47 (0,5 % de metilcelulo- se) foram administrados por via oral em uma dose de 0,1, 1,0, ou 10 mg/kg em um desenho de estudo cruzado (5-10 dias de um período livre de tratamento), e após este as contagens de atividade de dosagem foram medidas por 3 horas. No final do período de estudo, em que cada animal recebeu cada tratamento uma vez, os dados foram analisados. As contagens de atividade (erro padrão da média) para o grupo de pré-operatório e pós-operatório e para os animais tratados e de controle usando veículo foram determinadas e são fornecidas na Tabela 3 abaixo: Tabela 3

* -significativamente diferente do veículo controle, ANOVA one-way com correção por teste de comparação múltipla de Bonferroni.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3-8 opcionalmente substituída, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, arila C6-10 opcionalmente substituída e heteroarila C1-10 opcionalmente substituída; XI é N e X2 é CH; ou XII é CH e X2 é N; ou XIII é N e X2 é N; quando X1 é N, Z é selecionado do grupo que consiste em alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, - C(O)-, e -S(O)2-; quando X1 é CH, Z é selecionado do grupo que consiste em alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, - O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, e -S(O)2-; q é 0, 1, ou 2; s é 0, 1, ou 2; R2 é -OR5 ou -NR6R7; R3, cada vez que é escolhido, é independentemente seleci-onado do grupo que consiste em alquila C1-6, cicloalquila C3-8 e trifluo- rometila; p é 0, 1, ou 2; R4, cada vez que é escolhido, é independentemente seleci-onado do grupo que consiste em alquila C1-6, hidróxi e halo; r é 0 ou 1; R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; R6 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-6; R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-8, arila C6-10 opcionalmente substituída, heteroarila C1-10 opcionalmente substituída e heterociclila C3-6 opcionalmente substituída; X3 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X4 é NR8; ou X3 é NR8 e X4 é selecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4; R8 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, ha- loalquila C1-6 e cicloalquila C3-8, - S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), e -C(O)-OR13; R9 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, cicloalquila C3-8 e fenila opcionalmente substituída. R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-8, arila C6-10 opci-onalmente substituída, heteroarila C1-10 opcionalmente substituída e heterociclila C3-6 opcionalmente substituída; R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-6; R12 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; ou R11 e R12 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados a para formar um anel saturado de 4 a 7 membros que tem opcionalmente 1 heteroátomo endocíclico adicional selecionado do grupo N, O e S, e opcionalmente substituído em qualquer um dos átomos de carbono endocíclicos com 1 a 5 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em ciano, halo, hidró- xi, amino, heterociclila C3-6 opcionalmente substituída, amida C1-9, alquila C1-6 opcionalmente substituída e alcóxi C1-4 e substituído em qualquer nitrogênio endocíclico adicional por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cicloalquila C3-8 e alquila C1-6 opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6 e cicloalquila C3-8; em que: qualquer C3-8 cicloalquil opcionalmente substituído é opcio-nalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados indepen-dentemente do grupo que consiste em C1-4 alcoxi, halo, hidroxi e C1-4 alquil opcionalmente substituído com C1-4 alcoxi, halo e hidroxi; qualquer C3-6 heterociclil opcionalmente substituído é opci-onalmente substituído nos carbonos do anel com 1 a 4 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, halo e hidroxi, e opcionalmente substituído em qualquer nitrogênio do anel com um alquilo C1-4; qualquer C6-10 aril opcionalmente substituído é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometil e trifluorometoxi; qualquer C1-10 heteroaril opcionalmente substituído é opcio-nalmente substituído por 1 a 3 substituintes no carbono selecionados independentemente do grupo que consiste em amino, C1-8 alquilamino, C1-9 amida, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, ciano, halo, hidroxi, oxo, trifluorometil e trifluorometoxi, e opcionalmente substituído em qualquer nitrogênio do anel com um C1-4 alquil; qualquer C1-6 alquil opcionalmente substituído é opcional- mente substituído por 1 a 7 substituintes selecionados independente-mente do grupo que consiste em C1-4 alcoxi, C1-9 amida, amino, C1-8 alquilamino, C1-5 oxicarbonil, ciano, C3-8 cicloalquil , halo, hidroxi, C3-6 heterociclil opcionalmente substituído em qualquer nitrogênio do anel por C1-4 alquil, C1-10 heteroaril e fenil opcionalmente substituído; e qualquer fenil opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C1-9 amida, amino, C1-8 alquilamino, C1-5 oxicarbonil, ciano, halo, hidroxi, nitro, C1-8 sulfonil e trifluorometil.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é CH e X2 é N.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é N e X2 é N.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X3 é se-lecionado do grupo que consiste em CH2 e CHR4 e X4 é NR8.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é arila C6-10 opcionalmente substituída com 1 a 5 substi- tuintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C14 alquil, C1-4 alcoxi, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometil e trifluoro- metoxi.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é alquileno C1-6.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é -O-.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é -C(O)-.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é -NR6R7.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: ciclopropil(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido [3,4-b] pirazin-6(5H)-il)metanona; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietan-1-ona; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-N- (2-metoxietil)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; (2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)(tetra-hidrofuran-2-il)metanona; 3-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-3-oxopropanonitrila; 4-((1-(6-acetil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-b] pirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxipropan-1-ona; ciclopropil(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)metanona; 1-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietan-1-ona; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 2-(4-(4-ciano-2-fluorofenóxi)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; 3-flúor-4-((1-(3-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-b] pirazin-2-il)piperidin-4-il)óxi) benzonitrila; (2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)(morfolino)metanona; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-N- (2-metoxietil)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; (3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)(tetra-hidrofuran-2-il)metanona; 3-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-3-oxopropanonitrila; (2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)(isoxazol-5-il)metanona; 4-((1-(6-acetil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-b] pirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila; 4-((1-(6-(ciclopropanocarbonil)-2-(isopropilamino)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-il) piperidin-4-il)óxi)-3- fluorobenzonitrila; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-6- (isopropilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-6- (metil-L-prolil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazina; (2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il) (pirrolidin-1-il)metanona; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2,2-difluoroetan-1-ona; 3-flúor-4-((1-(2-(isopropilamino)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila; 3-flúor-4-((1-(2-(isopropilamino)-6-(2-metoxiacetil)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi)benzonitrila; 3-flúor-4-((1-(2-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-b] pirazin-3-il)piperidin-4-il)óxi) benzonitrila; 3-(4-(4-ciano-2-fluorofenóxi)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il) etanona; N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5- metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietanona; 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5- metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietanona; 1-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietanona; ciclopropil(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)- il)metanona; ciclopropil(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin- 6(5H)-il)metanona; ciclopropil(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)- il)metanona; 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2,2- difluoroetanona; 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2,2- difluoroetanona; 1-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-2-isopropilamino-5- metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)-2,2-difluoroetanona; 1-(3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 1-(2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; 1-(2-((2,2-difluoroetil)amino)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2- metoxietanona; (R)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2- metoxipropan-1-ona; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2,2-difluoroetanona; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- N,N,5-trimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- N,N,5-trimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; 2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1- il)-N,N,5-trimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b]pirazina-6(5H)-carboxamida; 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6- metil-5,6, 7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(3-((2,2-difluoroetil) amino)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)- il)etan-1-ona; N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxilato de metila; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6-(2-fluoroetil)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; (R)-1-(2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; N-ciclopropil-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; N-ciclopropil-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1- il)-6-metil-5,6,7, 8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; (S)-N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin- 1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; (R)-N-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin- 1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil- 6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; 3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; 2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6- metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-N-isopropil- 6-metil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 1-(2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(2-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-il)piperidin-4-il)metanona; 1-(3-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 3-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-N-isopropil-6-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)- N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6-metil- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona; 1-(2-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)- carboxamida; 1-(2-(terc-butilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(terc-butilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; 1-(2-((2,2-difluoroetil)amino)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)- il)etanona; 1-(2-(ciclobutilamino)-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(ciclobutilamino)-3-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1- il)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; 1-(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2-flúor-4-metoxifenóxi)piperidin-1- il)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; 3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-N,N-dimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2,2-difluoroetanona; (S)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxipropan-1- ona; N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2,2-difluoroetanona; (S)-1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2- metoxipropan-1-ona; (R)-1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxipropan-1- ona; 1-(2-(ciclopropilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-5-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(ciclopropilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- N,N,5-trimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6- dimetil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-7-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1- il)-N,N,7-trimetil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxamida; N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6,7- dimetil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-7-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2,2- difluoroetanona; 1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-7-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietanona; N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-7- metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; (2S)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi) pi- peridin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2- metoxipropan-1-ona; (2R)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin- 6(5H)-il)-2-metoxipropan-1-ona; ciclopropil(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7-metil-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin- 6(5H)-il)metanona; 6-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-N- isopropil-5,6,7, 8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-2-amina; (S)-1-(2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil) piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; (S)-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carbaldeído; (R)-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carbaldeído; 1-(3-(4-(3-fluorofenilsulfonil) piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 1-(2-(isopropilamino)-3-(4-(3-metoxifenilsulfonil)piperidin-1- il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 1-(3-(4-((2-fluorofenil)sulfonil) piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; 1-(3-(4-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; 3-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-7,8- di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carbaldeído; 1-(3-(4-(2-flúor-4-metoxifenilsulfonil)piperidin-1-il)-2- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-((1- metoxipropan-2-il)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan- 1-ona; (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-((1- metoxipropan-2-il) amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan- 1-ona; 1-(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; (S)-1-(3-(sec-butilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; (R)-1-(3-(sec-butilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)propan-1-ona; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8- di-hidropirido[3,4-b] pirazina-6(5H)-carboxilato de metila; 2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-6-(2-fluoroetil)-N- isopropil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; 1-(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona; 2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-N-isopropil-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)propan-1-ona; acetato de (1s,3s)-3-((6-acetil-2-(4-(2,4- difluorobenzil)piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3- il)amino) ciclobutila; 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil) piperazin-1-il)-3-(((1s,3s)-3- hidroxiciclobutil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1- ona; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-d3-etan-1-ona; acetato de (1s,3s)-3-((6-acetil-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-il) amino)ciclobutila; 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil) piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)-2-metilpropan-1-ona; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(((1s,3s)-3- hidroxiciclobutil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1- ona; 1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil) piperazin-1-il)-3-(((1r,3r)-3- fluorociclobutil) amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1- ona; 4-((4-(6-acetil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-b] pirazin-2-il)piperazin-1-il)metil)-3-fluorobenzonitrila; acetato de (1r,3r)-3-((6-acetil-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3- il)amino)ciclobutila; 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(((1r,3r)-3- hidroxiciclobutil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etan-1- ona; (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi)piperidin-1-il)-3-(tetra- hidrofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(tetra- hidrofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)propan-1- ona; 1-(3-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-(4-(2,4- difluorofenóxi)piperidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)- il)etan-1-ona; N-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b] pirazin-3-amina; (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidrofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidrofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)etanona; e (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)-3-(tetra- hidrofuran-3-ilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il)propan-1- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos supra-mencionados.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)- 7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il) etanona ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o com- posto é 1-(2-(4-(2-fluoro-4-metóxi-fenóxi) piperidin-1-il)-3- (isopropilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b] pirazin-6(5H)-il) etanona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(3-(ciclobutilamino)-2-(4-(2-fluoro-4-metóxi-fenóxi) piperidin- 1-il)-7,8-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il) etanona ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(2-(4-(2,4-difluorofenóxi) piperidin-1-il)-3-(tetrahidrofuran-3- ilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)etanone ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de: doença de Parkinson, manifestações clínicas motoras da doença de Parkinson, manifestações clínicas não motoras da doença de Parkinson, discinesias induzidas por levodopa, doença de Huntington, dependência de drogas, desordens alimentares, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, perturbações bipolares e depressão.