CN105829309B - Gpr6的四氢吡啶并吡嗪调节剂 - Google Patents

Gpr6的四氢吡啶并吡嗪调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有化学式(I)的化合物：

Description

GPR6的四氢吡啶并吡嗪调节剂
发明领域
本发明涉及药物化学、药理学和医学。
发明背景
本发明提供了作为-G蛋白偶联受体6(在下文被称为GPR6)调节剂的化合物。GPR6是GPCR，其信号经由Gs途径。GPR6受体在中枢神经系统(CNS)、尤其纹状体的中型多棘神经元(MSN)中是高度表达的，在外周组织中是最少表达的。多巴胺能神经支配的主要纹状体靶标存在于纹状体苍白球(striatopallidal)(间接)和纹状体黑质(striatonigral)(直接)输出途径的中型多棘神经元(MSN)。直接输出途径的MSNs表达D1多巴胺受体，然而间接途径中的那些表达D2受体。纹状体中表达D2受体的MSN中富含GPR6，其中GPR6活性是功能上与D2受体信号相反的。Gs偶联的GPR6的拮抗作用或反相激动减少了在MSNs中的cAMP并且为D2受体的多巴胺介导的激活提供了功能性替代。因此，本发明的化合物对治疗多种神经病学障碍和精神病学障碍(包括帕金森病)是有用的。
发明概述
本发明提供了一种具有化学式I的化合物：
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C3-8环烷基、可任选经取代的C3-6杂环基、可任选经取代的C6-10芳基、以及可任选经取代的C1-10杂芳基；
X1是N并且X2是CH；或
X1是CH并且X2是N；或
X1是N并且X2是N；
当X1是N时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6亚烷基、C1-6卤代亚烷基、-C(O)-、以及-S(O)2-；
当X1是CH时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6亚烷基、C1-6卤代亚烷基、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、以及-S(O)2-；
q是0、1、或2；
s是0、1、或2；
R2是-OR5或-NR6R7；
R3(每次被携带时)独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-8环烷基、以及三氟甲基；
p是0、1、或2；
R4每次被携带时是独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、羟基、以及卤素；
r是0或1；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-8环烷基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可任选经取代的C6-10芳基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选经取代的C3-6杂环基；
X3选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4并且X4是NR8；或
X3是NR8并且X4选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4；
R8选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-R10、-C(O)-N(R11)(R12)、以及-C(O)-OR13；
R9选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-8环烷基、以及可任选经取代的苯基；
R10选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选经取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可任选经取代的C6-10芳基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选经取代的C3-6杂环基；
R11选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基；
R12选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或
R11和R12与它们所附接的氮一起形成一种4至7元的饱和的环，该环可任选地具有1个另外的环杂原子，该杂原子选自下组：N、O和S，并且该环可任选地在任何环碳原子上被1至5个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氰基、卤素、羟基、氨基、可任选经取代的C3-6杂环基、C1-9酰胺、可任选经取代的C1-6烷基、以及C1-4烷氧基，并且在任何另外的环氮上被一种取代基取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：氢、C3-8环烷基、以及可任选经取代的C1-6烷基；
R13选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-8环烷基；
或其一种药学上可接受的盐。
本发明还提供了药用组合物，包括：具有化学式I的化合物或其一种药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物是GPR6的调节剂并且对治疗多种神经病学障碍和精神病学障碍是有用的，例如运动障碍，包括帕金森氏病、左旋多巴诱发性运动障碍、和亨廷顿氏病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、以及抑郁症。因此，本发明还提供了治疗在此所述的与GPR6相关的病症的方法，这些方法包括向对其有需要的患者给予有效量的本发明的化合物。本发明提供了本发明的化合物作为药剂的用途，该用途包括治疗在此描述的与GPR6相关的病症，并且包括用于生产用于治疗在此描述的与GPR6相关的病症的药剂。
本发明还提供了制备GPR6调节剂和其中间体的方法。
发明详细说明
术语“C1-4烷基”指的是具有一个至四个碳原子的直链或支链烷基链。
术语“可任选经取代的C1-4烷基”指的是可任选地被1至6个取代基取代的C1-4烷基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、氨基、C1-8烷氨基、C1-5氧基羰基、C1-5羰氧基、C1-8磺酰基、氰基、可任选经取代的C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤素、羟基、硝基、氧代、可任选经取代的C3-6杂环基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选经取代的C6-10芳基。
更特别地，“可任选经取代的C1-4烷基”指的是可任选地被1至6个取代基取代的C1-4烷基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、卤素、羟基、在任何环氮上可任选地被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、C1-10杂芳基、以及可任选经取代的苯基。
甚至更特别地，“可任选经取代的C1-4烷基”指的是可任选地被1至6个取代基取代的C1-4烷基，这些取代基独自地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤素、羟基、在任何环氮上可任选地被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、以及可任选经取代的苯基。
术语“C1-6烷基”指的是具有一个至六个碳原子的直链或支链烷基链。
术语“可任选经取代的C1-6烷基”指的是可任选地被1至7个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氨基、C1-8烷氨基、可任选经取代的C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰氧基、C1-8磺酰基、氰基、可任选经取代的C3-8环烷基、卤素、羟基、氧代、可任选经取代的C1-10杂芳基、可任选经取代的C3-6杂环基、以及可任选经取代的C6-10芳基。
更特别地，“可任选经取代的C1-6烷基”指的是可任选地被1至7个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、卤素、羟基、在任何环氮上可任选地被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、C1-10杂芳基、以及可任选经取代的苯基。
甚至更特别地，“可任选经取代的C1-6烷基”指的是可任选地被1至7个取代基取代的C1-6烷基，这些取代基独自地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤素、羟基、在任何环氮上可任选地被C1-4烷基取代的C3-6杂环基、以及可任选经取代的苯基。
术语“C1-6卤代烷基”指的是具有一个至六个碳原子的、被1个至3个卤素原子取代的直链或支链烷基链。更特别地，术语“C1-6卤代烷基”指的是氟甲基和二氟甲基。
术语“C1-8磺酰基”指的是连接至C1-6烷基基团、C3-8环烷基、或可任选经取代的苯基的磺酰基。
术语“C1-6亚烷基”指的是具有一个至六个碳原子的、直链或支链的、二价的亚烷基。
术语“C1-6卤代亚烷基”指的是具有一个至六个碳原子的、被1个至3个卤素原子取代的、直链或支链的、二价的亚烷基链。更特别地，术语“C1-6卤代亚烷基”指氟亚甲基和二氟亚甲基。
术语“C1-4烷氧基”指的是通过氧原子附接的C1-4烷基。
术语“可任选经取代的C1-4烷氧基”指的是可任选地被1个至6个取代基取代的C1-4烷氧基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、C1-9酰胺、C1-5氧基羰基、氰基、可任选经取代的C3-8环烷基、卤素、羟基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选经取代的C6-10芳基。然而，应当理解的是其中可任选的取代基是C1-4烷氧基或羟基时，然后该取代基通常对于烷氧基附接点不是α，术语“可任选经取代的C1-4烷氧基”包括稳定的部分并且具体地包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、以及氟甲氧基。
更特别地，“可任选经取代的C1-4烷氧基”指的是可任选地被1个至6个取代基取代的C1-4烷氧基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、氰基、C3-8环烷基、卤素、羟基、以及可任选经取代的苯基。甚至更特别地，“可任选经取代的C1-4烷氧基”指的是三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氟甲氧基。
术语“C1-9酰胺”指的是-C(O)NRaRb基团，其中Ra选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基，并且Rb选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-3烷基、和可任选经取代的苯基。
术语“C1-7酰氨基”指的是-NHC(O)Rc基团，其中Rc选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-6烷基、以及可任选经取代的苯基。
术语“C1-5氨甲酰基”指的是被一个末端的C1-4烷基取代的、O-或N-连接的氨基甲酸酯。
术语“C1-5脲基”指的是可任选地被C1-4烷基取代的脲。
术语“C1-8烷氨基”指的是-NRdRe基团，其中Rd是C1-4烷基并且Re选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基。
术语“C6-10芳基”指的是具有五个至十个碳原子的单环的和多环的不饱和共轭烃，并且包含苯基和萘基。
更特别地，“C6-10芳基”指的是苯基。
术语“可任选经取代的C6-10芳基”指的是可任选被1个至5个取代基取代的C6-10芳基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的Cl-4烷基、可任选经取代的C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、氨基、C1-8烷氨基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、C1-5氧基羰基、C1-5羰氧基、C1-8磺酰基、C1-5氨甲酰基、C1-6磺酰基酰胺基、氨基磺酰基、C1-10氨基磺酰基、C1-5脲基、氰基、卤素、以及羟基。
更特别地，“可任选经取代的C6-10芳基”指的是可任选被1个至5个取代基取代的C6-10芳基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：Cl-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、以及三氟甲氧基。
甚至更特别地，“可任选经取代的C6-10芳基”指的是可任选被1个至5个取代基取代的苯基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：Cl-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤素、三氟甲基、以及三氟甲氧基。
术语“C1-5氧基羰基”指的是氧基羰基基团(-CO2H)和其C1-4烷基酯。
术语“C1-5羰氧基”指的是羰基氧基团(-O2CRf)，其中Rf选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基，例如乙酰氧基。
术语“C3-8环烷基”指的是具有三个至八个碳原子的、单环的或二环的、饱和或部分(但不完全)饱和的烷基环，并且包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、以及类似物。应当理解的是该术语包含苯并稠合的环戊基和环己基。
术语“可任选经取代的C3-8环烷基”指的是可任选经1个至6个取代基取代的C3-8环烷基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1-4烷基、可任选经取代的C1-4烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、氨基、C1-8烷氨基、C1-5氧基羰基、氰基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤素、羟基、硝基、氧代、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选经取代的苯基。
更特别地，“可任选经取代的C3-8环烷基”指的是可任选被1个至3个取代基取代的C3-8环烷基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷氧基、卤素、羟基、以及可任选被C1-4烷氧基、卤素和羟基取代的C1-4烷基。
术语“C3-8环烷氧基”指的是通过氧附接的C3-8环烷基。
术语“卤素”(“halogen”)和“卤代”(“halo”)指的是氯、氟、溴或碘原子。
术语“C3-6杂环基”指的是具有一个或两个杂原子的4至8元的单环的或二环的、饱和的或部分(但不完全)不饱和的环，这些杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和硫，并且该环可任选地包含一个羰基以形成一个内酰胺或内酯。应当理解的是其中包含硫时该硫可以是-S-、-SO-和-SO2-。还应当理解的是该术语包含螺环稠合的二环系统。例如但不限于，该术语包含氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢咪唑基、以及类似物。应当理解的是一个C3-6杂环基可以通过一个环碳或一个环氮原子作为一个取代基而附接。
更具体地，“C3-6杂环基”选自下组，该组由以下各项组成：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、以及四氢呋喃基。
术语“可任选经取代的C3-6杂环基”指一种C3-6杂环基，该C3-6杂环基是在环碳上可任选被1个至4个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1-4烷基、可任选经取代的C1-4烷氧基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、氨基、C1-8烷氨基、C1-5氧基羰基、氰基、可任选经取代的C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤素、羟基、硝基、氧代、以及可任选经取代的苯基；并且在任何环氮上可任选地被取代基所取代，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、可任选经取代的C3-6杂环基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选经取代的苯基。
更特别地，“可任选经取代的C3-6杂环基”指一种C3-6杂环基，该C3-6杂环基在环碳上可任选被1个至4个取代基取代的，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、和羟基，并且在任何环氮上可任选地被C1-4烷基所取代。
术语“C1-10杂芳基”指的是具有一个至十个碳原子以及一个或多个(典型地一个至四个)杂原子的五至十三元的、单环或多环的完全不饱和的环或环系统，这些杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧、和硫。例如但不限于，该术语包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、氮杂卓基、二氮杂卓基、苯并氮杂卓基、苯并二氮杂卓基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基苯并噻唑基、以及类似物。应当理解的是一个C1-10杂芳基可以通过一个环碳或一个环氮原子作为一个取代基被附接，其中此类附接模式是可获得的，例如对于吡咯基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、氮杂卓基、三唑基、吡嗪基等。
更特别地，“C1-10杂芳基”选自下组，该组由以下各项组成：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、以及嘧啶基。
术语“可任选经取代的C1-10杂芳基”指的是一种C1-10杂芳基,该C1-10杂芳基在碳上可任选被1个至5个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氨基、C1-8烷氨基、C1-9酰胺、C1-7酰胺基、C1-5氨甲酰基、C1-6磺酰基酰胺基、氨基磺酰基、C1-10氨基磺酰基、C1-5脲基、可任选经取代的Cl-4烷基、可任选经取代的C1-4烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代、硝基、C1-5羰氧基、C1-5氧基羰基、以及C1-8磺酰基，并且在每个氮上可任选被取代基所取代，该取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的Cl-4烷基、C1-8磺酰基、可任选经取代的C3-6杂环基、以及可任选经取代的苯基。
更具体地，“可任选经取代的C1-10杂芳基”指的是一种C1-10杂芳基,该C1-10杂芳基在碳上可任选地被1个至3个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氨基、C1-8烷氨基、C1-9酰胺、Cl-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代、三氟甲基、及三氟甲氧基，并且在环氮上可任选地被Cl-4烷基所取代。
甚至更具体地，“可任选经取代的C1-10杂芳基”指的是选自下组的C1-10杂芳基，该组由以下各项组成：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、及三唑基，其各自可任选地被1个至3个取代基取代，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：Cl-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤素、三氟甲基、及三氟甲氧基，并且在环氮上可任选地被甲基所取代。
术语“氧代”指的是双键键合至碳的氧原子，它附接至该碳上以形成酮或醛的羰基。例如，吡啶酮(pryidone)基被预期为经氧取代的C1-10杂芳基。
术语“可任选经取代的苯基”指的是可任选地被1个至5个取代基取代的苯基基团，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：Cl-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9酰胺、氨基、C1-8烷氨基、C1-5氧基羰基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-8磺酰基、以及三氟甲基。
更特别地，“可任选经取代的苯基”指的是可任选地被1个至5个取代基取代的苯基基团，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：Cl-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9氨基、C1-8烷氨基、C1-5氧基羰基、氰基、卤素、羟基、硝基、以及三氟甲基。
术语“C1-6磺酰基酰胺基”指的是-NHS(O)2-Rg基团，其中Rg选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和可任选经取代的苯基。
术语“氨基磺酰基”指的是-S(O)2NH2。
术语“C1-10氨基磺酰基”指的是-S(O)2NRhRi基团，其中Rh选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基，并且Ri选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基、和可任选经取代的苯基。
术语“C1-4硫代烷氧基”指的是通过硫原子附接的C1-4烷基。
术语“药学上可接受的盐”指的是药学上可接受的有机酸和有机碱或无机酸和无机碱的盐。此类盐在本领域是熟知的并且包含在《药物科学杂志》(Journal ofPharmaceutical Science)，66，2-19(1977)中描述的那些。一个实例是盐酸盐。
术语“取代的，”(包括当在“可任选经取代的”中使用时)指的是一个基团的一个或多个氢基被非-氢基(一个或多个取代基)取代。应当理解的是这些取代基在每一个经取代的位置可以是相同的或不同的。本发明考虑的基团和取代基的组合是那些稳定的或化学上可行的。
术语“稳定的”指的是这样的化合物，当经受允许生产它们的条件时它们没有实质性地被改变。在一个非限制性实例中，一个稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样一种化合物，当保持在40℃或更低的温度、不存在水分或其它化学反应条件持续大约一周时，其没有实质性地改变。
应当理解的是，当在此所定义的术语提及多个碳原子时，所提及的数目指的是所提及的基团并且不包括其上的任何可任选的一个或多个取代基中存在的任何碳。
熟练的业内人士将理解本发明的化合物的某些作为同分异构体存在。本发明的化合物的所有立体异构体(包括以任何比率的几何异构体、对映异构体、和非对映异构体)被考虑是在本发明的范围之内。
熟练的业内人士将理解本发明的化合物的某些作为互变异构体存在。本发明的化合物的所有互变异构体形式被考虑是在本发明的范围之内。
本发明的化合物还包括所有药学上可接受的同位素变化，其中至少一个原子被具有相同原子序数、但是原子质量不同于主要原子质量的原子取代。适合于具有化学式I的化合物中包含的同位素包括放射性同位素。
术语“本发明的多种化合物”和“一种本发明的化合物”和“此发明的多种化合物，以及类似物包括具有化学式I的实施例和由在此描述的化学式I和在此描述的举例说明的化合物所涵盖的其他更多具体实施例以及每个这些实施例的药学上可接受的盐。
本发明提供一种具有化学式II的化合物：
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C3-8环烷基、可任选经取代的C3-6杂环基、可任选经取代的C6-10芳基、以及可任选经取代的C1-10杂芳基；
X1是N并且X2是CH；或
X1是CH并且X2是N；或
X1是N并且X2是N；
当X1是N时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6亚烷基、C1-6卤代亚烷基、-C(O)-、以及-S(O)2-；
当X1是CH时，Z选自下组，该组由以下各项组成：C1-6亚烷基、C1-6卤代亚烷基、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、以及-S(O)2-；
q是0、1、或2；
s是0、1、或2；
R2是-OR5或-NR6R7；
R3(每次被携带时)独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-8环烷基、以及三氟甲基；
p是0、1、或2；
R4每次被携带时是独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、羟基、以及卤素；
r是0或1；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基和C3-8环烷基；
R6选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-6烷基；
R7选自下组，该组由以下各项组成：可任选经取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、可任选经取代的C6-10芳基、可任选经取代的C1-10杂芳基、以及可任选经取代的C3-6杂环基；
X5选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4，并且X6选自下组，该组由以下各项组成：NH和N-CH2-(可任选经取代的苯基)；或
X5选自下组，该组由以下各项组成：NH和N-CH2-(可任选经取代的苯基)，并且X6选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4；
或其一种药学上可接受的盐。
(Ia)一个实施例涉及具有化学式I的化合物，其中X1是CH并且X2是N。
(Ib)一个实施例涉及具有化学式I的化合物，其中X1是N并且X2是N。
(Ic)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)和(Ib)的化合物，其中X3选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4，并且X4是NR8。
(Id)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)和(Ib)的化合物，其中X3是NR8，并且X4选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4。
(Ie)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、和(Id)的化合物，其中R1是可任选经取代的C6-10芳基。
(If)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、及(Id)的化合物，其中Z是C1-6亚烷基。
(Ig)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、和(Id)的化合物，其中Z是C1-6卤代亚烷基。
(Ih)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ic)、和(Id)的化合物，其中Z是-O-。
(Ii)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、和(Id)的化合物，其中Z是-C(O)-。
(Ij)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、和(Ii)的化合物，其中R2是-NR6R7。在另一个实施例中，在实施例(Ij)之内，R6是氢，并且R7是C1-6烷基。在又一个实施方案中，在实施例(Ij)之内，R6是氢并且R7是C3-8环烷基。在又一个实施方案中，在实施例(Ij)之内，R6是氢并且R7是C3-6杂环基。
(Ik)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、和(Ij)的化合物，其中s是1。
(Il)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、和(Ik)的化合物，其中q是1。
(Im)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、和(Il)的化合物，其中R8选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)-R10、-C(O)-N(R11)(R12)、以及-C(O)-OR13。
(In)一个实施例涉及具有化学式I及实施例(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、和(Il)的化合物，其中R8是-C(O)-R10并且R10是C1-6烷基。
(IIa)一个实施例涉及具有化学式II的化合物，其中X1是CH并且X2是N。
(IIb)一个实施例涉及具有化学式II的化合物，其中X1是N并且X2是N。
(IIc)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)和(IIb)的化合物，其中X3是NR8，并且X4选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4。
(IId)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、和(IIc)的化合物，其中R1是可任选经取代的C6-10芳基。
(IIe)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIc)、和(IId)的化合物，其中Z是C1-6亚烷基。
(IIf)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIc)、和(IId)的化合物，其中Z是C1-6卤代亚烷基。
(IIg)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIc)、和(IId)的化合物，其中Z是-O-。
(IIh)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIc)、和(IId)的化合物，其中Z是-C(O)-。
(IIi)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、和(IIh)的化合物，其中R2是-NR6R7。在另一个实施例中，在实施例(IIj)之内，R6是氢并且R7是C1-6烷基。在又一个实施方案中，在实施例(IIj)之内，R6是氢并且R7是C3-8环烷基。在又一个实施方案中，在实施例(IIj)之内，R6是氢并且R7是C3-6杂环基。
(IIj)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、和(IIi)的化合物，其中s是1。
(IIk)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、和(IIj)的化合物，其中q是1。
(IIl)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、和(IIk)的化合物，其中X5选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4，并且X6是NH。
(IIm)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、和(IIk)的化合物，其中X5选自下组，该组由以下各项组成：NH，X6选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4。
(IIn)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、和(IIk)的化合物，其中X5选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4，并且X6是N-CH2-(可任选经取代的苯基)。
(IIo)一个实施例涉及具有化学式II及实施例(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、和(IIl)的化合物，其中X5选自下组，该组由以下各项组成：CH和CR4，并且X6是N-CH2-(可任选经取代的苯基)。
(ay)另一个实施例涉及每个以上实施例的药学上可接受的盐。
(az)另一个实施例涉及每个示例性化合物的药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以通过多种程序制备，其中一些程序下文描述。除非另外指明，所有取代基是如前面所定义的。将每个步骤的产物通过常规方法(包括萃取、蒸发、沉淀、层析、过滤、研磨、结晶及类似方法)进行回收。这些程序可能需要保护某些基团(例如羟基、氨基、或羧基)以使不合需要的反应最小化。保护基的选择、使用和去除是如标准规程所熟知的和理解的，例如T.W.格林(Greene)和P.G.M.伍兹(Wuts)，《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(约翰·威利父子出版公司(John Wileyand Sons)，1991)。在以下方案中，起始材料是可商购的，亦或可以通过本领域熟知的方法容易制备。
方案A
方案A描述了其中X2是N的化合物的形成。
在方案A、步骤1中，一种具有化学式1的适当化合物与一种具有化学式2的适当化合物接触以给出一种具有化学式3的化合物。一种具有化学式1的适当化合物是一种这样的化合物，其中Hal是一种卤素并且R4和r是如在具有化学式I的最终化合物中所希望的。一种具有化学式2的适当化合物是一种这样的化合物，其中R1、Z、R3、p、s、和q是如在具有化学式I的最终化合物中所希望的或产生如在具有化学式I的最终化合物中所希望的R1、Z、和R3。具有化学式2的化合物是可商购的，亦或它们可以通过本领域中熟知的方法容易地制备。例如，具有化学式2的化合物(其中Z是氧)可以通过一种哌啶醇和一种芳基醇之间的三信反应(Mitsunobu reaction)来制备。
该反应在一种适合的有机溶剂(像二噁烷、正丁醇、二甲基亚砜以及类似物)中用或不用碱(诸如二异丙基乙胺和三乙胺)而进行。该反应总体上在从0℃至80℃的温度下进行。
应当理解的是具有化学式1的化合物还可以用哌嗪处理以产生其中X1是N的化合物。该哌嗪衍生物可以进一步通过还原氨化、烷化、芳基化、酰胺化、磺酰化以及类似反应被修饰以提供一种具有化学式3的化合物。哌嗪还可以是受保护的并且在后面的步骤中脱保护后如上述所述地进行精制，如果希望的话。
在方案A、步骤2中，一种具有化学式3的化合物与一种具有化学式4的适当化合物接触以给出一种具有化学式6的化合物，其中X3’和X4’产生如在具有化学式I的最终产物中所希望的X3和X4。一种具有化学式4的适当化合物是HOR5或HNR6R7，其中R5或R6及R7是如在具有化学式I的最终化合物中所希望的。
在具有化学式4的化合物是胺HNR6R7的情况下，该反应在一种适合的有机溶剂(像二噁烷、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺以及类似物)中用或不用一种碱(诸如氢氧化钠、二异丙基乙胺或三乙胺)而进行。该反应总体上在20℃至150℃之间的温度下进行。
其中，在具有化学式4的化合物是醇HOR5的情况下，该反应是在一种适合的有机溶剂(像二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺以及类似物)中用一种碱(诸如氢化钠、氢化锂、叔丁醇钾以及类似物)而进行。该反应总体上0℃至150℃之间的温度下进行。
可替代地，如在方案A、步骤3中所描述的，使用上述的方法学，一种具有化学式1的适当化合物可以与一种具有化学式2的适当化合物接触以给出一种具有化学式5的化合物。如在方案A、步骤4中所描述的，一种具有化学式5的化合物可以与一种具有化学式2的化合物接触以给出一种具有化学式6的化合物。
在方案A、步骤5中，一种具有化学式6的化合物被部分地还原，成为一种具有化学式7的化合物，其中变量是如以上所定义的，并且X5’选自下组，该组由以下各项组成：CH、CR4和NH并且X6’选自下组，该组由以下各项组成：CH、CR4和NH，其条件是X5’或X6’中一个是NH并且另一个是CH或CR4。
此类部分还原在本领域中是熟知的。该反应在一种适合的有机溶剂中进行，像二噁烷、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、以及类似物。该反应一般使用氢和催化剂(诸如铂或钯催化剂)进行。
在方案A、步骤6中，使用适当的试剂将一种具有化学式7的化合物烷基化、环烷化、磺化、酰化、或转化为脲或氨基甲酸酯，这些试剂使R8为如在具有化学式I的最终化合物中所希望的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-R10、-C(O)-N(R11)(R12)、或-C(O)-OR13。此类转化通过本领域熟知的还原氨化、烷化、磺酰化、酰胺形成反应、脲形成反应、以及氨甲酰化条件容易地进行。
本领域的普通技术人员将认识到，方案A中的步骤可以被改变以提供具有化学式I的化合物。具体地，需要生产具有化学式I的化合物的步骤的顺序是取决于被合成的具体化合物、起始的化合物、以及经取代部分的相对不稳定性。其他改变是可能的并且是容易被技术人员理解的。
方案A的改变的一个实例被描述在以下方案B中。
方案B
方案B描述了其中X2是N的化合物的形成。
在方案B、步骤1中，如以上提供的具有化学式5或3的适当化合物分别被部分还原，成为一种具有化学式8或9的化合物。此类部分还原是如以上在方案A、步骤5中所描述的。在本发明的一个实施例中提供了具有化学式8的化合物，其中Hal是卤素并且R2、R4和r是如对于化学式I所描述的。在本发明的另一个实施例中提供了具有化学式9的化合物，其中Hal是卤素并且R1、Z、R3、R4、p、r、q、及s是如对于化学式I所描述的。
在方案B、步骤2中，将具有化学式8或9的适当化合物进行保护以分别给出具有化学式10或11的化合物，其中Pg是胺保护基。保护基的选择、使用和去除是如标准规程所熟知的和理解的，例如T.W.格林(Greene)和P.G.M.伍兹(Wuts)，《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(约翰·威利父子出版公司(John Wileyand Sons)，1991)。在一个实施例中，本发明提供具有化学式10的化合物，其中Pg是-CH2-(可任选经取代的苯基)并且R2、R4和r是如对于化学式I所描述的。在另一个实施例中本发明提供了具有化学式11的化合物，其中Pg是-CH2-(可任选经取代的苯基)并且R1、Z、R3、R4、p、r、q、及s是如对于化学式I所描述的。在具有化学式10和11的实施例的另一个实施例中是这样一种化合物，其中Pg是苄基。
在方案B、步骤3中，一种具有化学式10的化合物与一种如上所述的具有化学式2的适当化合物接触以给出一种具有化学式12的化合物，其中X5”是一种受保护的胺并且X6”是CH或CR4。该反应是如在方案A、步骤1中所描述的进行的。
在方案B、步骤4中，一种具有化学式11的化合物与一种具有化学式4的适当化合物接触以给出一种具有化学式12的化合物，其中X5”是CH或CR4并且X6”是一种受保护的胺。一种具有化学式4的适当化合物如上所述。该反应是如在方案A、步骤2中所描述的进行的。
在方案B、步骤5中，将一种具有化学式12的化合物去保护以给出一种如上所述的具有化学式7的化合物。
在方案B、步骤6中，使用适当的试剂将一种具有化学式7的化合物烷基化、环烷基化、磺化、酰化、或转化为脲或氨基甲酸酯，这些试剂使R8为在具有化学式I的最终化合物中所希望的(如在方案A、步骤6中所描述的)C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-R10、-C(O)-N(R11)(R12)、或-C(O)-OR13。
方案C
方案C描述了其中X2是CH的化合物的形成。
在方案C、步骤1中，一种如上所述的具有化学式1的适当化合物与一种具有化学式13的适当化合物接触以给出一种具有化学式9的化合物。一种具有化学式13的适当化合物是这样一种化合物，其中R1、Z、R3、p、s及q是如在具有化学式I的最终化合物中所希望的或产生如在具有化学式I的最终化合物中所希望的R1、Z和R3，并且Y为一种硼酸或硼酸酯。还应理解的是，被描述为R1-Z-的基团可以被一个适当的保护基(诸如甲基、苄基、t-BOC、或Cbz)代替，随后去除该保护基并且安置如在具有化学式I的最终产物中所希望的R1-Z-。
此类反应通常被称为铃木(Suzuki)反应并且在本领域中是熟知的。虽然铃木反应被描述在方案C中，应当理解的是其他形成碳-碳键的偶联反应可以与具有化学式13的化合物(具有Y非硼酸或酯)一起使用以产生具有化学式I的化合物。
在方案C、步骤2中，一种具有化学式14的化合物与一种具有化学式4的适当化合物接触以给出一种具有化学式15的化合物。一种具有化学式4的适当化合物和通用反应条件被描述在方案A、步骤2中。
可替换地，方案C、步骤3描述了用一种具有化学式13的适当化合物和一种如上所述的具有化学式5的适当化合物的铃木反应以给出一种具有化学式15的化合物。
在方案C、步骤4中，将一种具有化学式15的化合物还原为一种具有化学式11的化合物，其中这些变量是如以上所定义的并且X5’选自下组，该组由以下各项组成：CH、CR4和NH，并且X6’选自下组，该组由以下各项组成：CH、CR4和NH，其条件是X5’或X6’中的一个是NH并且另一个是CH或CR4。这些条件与以上对于方案A、步骤7所描述的那些相似。
在方案C、步骤5中，使用适当的试剂将一种具有化学式7的化合物烷基化、环烷化、磺化、酰化、或转化为脲或氨基甲酸酯，这些试剂使R8为如在具有化学式I的最终化合物中所希望的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-R10、-C(O)-N(R11)(R12)、或-C(O)-OR13。此类转化通过本领域熟知的还原氨化、烷化、磺酰化、酰胺形成反应、酰胺化、以及氨甲酰化条件容易地进行。
本领域的普通技术人员将认识到，方案C中的步骤可以被改变以提供具有化学式I的化合物。具体地，需要生产具有化学式I的化合物的步骤的顺序是取决于被合成的具体化合物、起始的化合物、以及经取代部分的相对不稳定性。例如，一种具有化学式9或5的化合物可以经受步骤4并且X3’或X4’的NH可以是受保护的，随后与一种具有化学式13或4的化合物接触以给出一种具有化学式11的化合物，其如以上所描述的可以被制成为一种具有化学式I的化合物。可替代地，分别来自最终承载X3和X4的环的部分还原的承载R1-Z-的环的双键可以被还原。其他改变是可能的并且是容易被技术人员理解的。
还应理解的是具有化学式I的一些化合物在未显示的另外的步骤中，可以被精制为具有化学式I的其他化合物。具有化学式I的化合物可以用多种方式进行精制。此类反应包括水解、氧化、还原、烷化、酰胺化、以及类似反应。同样，在一个可选择的步骤中(在以上方案中未显示)，具有化学式I的化合物可以通过本领域熟知的和理解的方法被转化为药学上可接受的盐。
以下实例旨在是说明性的并且是非限制性的，并且代表本发明的具体实施例。
获得了对于以下实例中的许多化合物的质子核磁共振(NMR)谱。特征化学位移(δ)以从四甲基硅烷的百万分之几低场给出，使用传统的缩写来命名主峰，包含s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、以及br(宽峰)。除非另外指明，其他的缩写具有其通常的含义。除非另外指明，使用电喷射电离(ESI)或大气压化学电离来记录质谱。
以下实例在适当的容器中进行并且典型地被搅拌。在指明的情况下，某些制备和实例的产品通过HPLC纯化。在指明的情况下，制备和实例的产品通过HPLC纯化。
HPLC方法A：泵：Shimadzu LC-8A；UV/可见光：SPD-20A；软件：LCSolution。使用菲罗门公司(Phenomenex)的C18(5μm、ID 30x 100mm)柱并且用ACN(包含0.035％TFA)和水(包含0.005％TFA)的梯度进行洗脱。除非另外指明，使用10％至100％ACN的梯度。
HPLC方法B：泵：沃特斯(Waters)2525或2545；MS：ZQ；软件：MassLynx。使用XbridgeTM C18(5μm、ID 30x 75mm)柱并且用ACN(包含0.035％TFA)和水(包含0.005％TFA)的梯度进行洗脱。
通过层析进行分离之后，将溶剂去除并且通过蒸发包含各级分的产物(例如GeneVacTM)、旋转蒸发器、抽空的烧瓶、冷冻干燥等获得该产物。
除非另外指明，贯穿全文使用的缩写具有其常规含义。例如，使用以下缩写：ACN(乙腈)；aq(水性)；Boc或t-BOC(叔-丁氧基羰基)；Cbz(苄氧羰基)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲基亚砜)；TFA(三氟乙酸)；HOAc(乙酸)、MeOH(甲醇)、PE(石油醚)、EA或EtOAc(乙酸乙酯)以及类似物。
制备1(5-氯-2-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮
将2-溴-4-氯-1-氟苯(175μL，1.377mmol)在THF(4.59mL)中的溶液在-78℃下用n-BuLi(2.6M，741μL，1.928mmol)进行处理，并且将该反应混合物搅拌30min。向这个混合物里一次性添加4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.918mmol)。将冷却浴去除，并且允许将生成的反应混合物加温至室温并且搅拌1.5h。使用在己烷中的10％EtOAc通过自动化的快速硅胶层析法进行纯化提供了呈黄色油的4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(287.9mg，92％)。ESI-MS m/z[M+Na]+364.20。
将4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(287.9mg，0.843mmol)在二噁烷(2.41mL)中的溶液用HCl(2.11mL，8.43mmol)在室温下进行处理，并且将生成的反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用己烷进行稀释并且通过抽吸进行过滤以提供呈黄色固体的、作为其HCl盐的(5-氯-2-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮(146mg，62.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+242.20。
制备2 4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶
在0℃下，向2,4-二氟苯酚(10g，77mmol)、PPh3(30.2g，115mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.9g，154mmol)在THF(400mL)中的溶液里逐滴添加DEAD(18.3mL，115mmol)。在添加完成之后，允许将生成的混合物在40℃下搅拌16h。将该混合物倒入水中，并且用EtOAc(3x 400mL)进行萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且进行浓缩以给出粗产物。通过快速硅胶层析法进行纯化，使用80:1PE:EtOAc进行洗脱,给出呈油状的4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g，83％)。
在25℃下，将4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g，63.8mmol)在4:1HCl/EtOAc(250mL)中的溶液搅拌1h。将该混合物进行浓缩以给出呈白色固体的、作为其HCl盐的标题化合物(15.4g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.84(m,2H),2.08(m,2H),3.05(m,2H),3.20(m,2H),4.57(m,1H),7.04(m,1H),7.31(m,2H),8.95(br d,2H)。
制备3 3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈
将3,4-二氟苯甲腈(28g，201mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.5g，201mmol)在THF(500mL)中的溶液用氢化钠(4g，100mmoL)进行处理并且在25℃下搅拌16h。将该反应混合物用水进行洗涤，用EtOAc进行萃取，并且将粗产物通过快速硅胶层析法进行纯化给出4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25g，39％)。
将溶解在4:1HCl/EtOAc(100mL)中的4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶液(42g，131mmol)搅拌5h。将该混合物进行浓缩以给出作为其HCl盐的标题化合物(12g，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.89(m,2H),2.14(m,2H)；3.08(m,2H),3.21(m,2H),4.86(m,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+220.7。
制备4 6 4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶
向4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.28g，3.93mmol)在MeOH(15.7mL)中的0℃溶液里添加NaBH4(0.372g，9.84mmol)。将冰浴去除并且将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和的水性NH4Cl淬灭。将有机层用EtOAc进行萃取，用H2O进行洗涤并且经MgSO4干燥。将溶剂在减压下去除给出呈白色的吸湿固体的4-((2,4-二氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向4-((2,4-二氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.611mmol)在DCM(3.055mL)中的-78℃溶液里添加DAST(242μL，1.833mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌30min，然后用MeOH淬灭。使用在己烷中的0％至100％EtOAc的快速硅胶层析法给出呈无色油状的4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向外消旋的4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(148mg，0.449mmol)在二噁烷(1.50mL)中的溶液里添加HCl(4M在二噁烷中，337μL，1.348mmol)。将该混合物在45℃加热16h，然后在真空中进行浓缩以给出呈白色固体的、作为其HCl盐的标题化合物(109mg，91％)。
制备5(R)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶
呈无色油状的4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯经受手性SFC分离以给出(R)-叔丁基4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸酯。
将(R)-叔丁基4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸酯(2.8g，8.50mmol)溶解在EtOAc(20mL)中，并且添加HCl(4M在EtOAc中，21mL)。将该反应混合物在23℃下搅拌2h。蒸发溶剂给出作为其HCl盐的标题化合物(2.1g，93％)。ESI-MS m/z[M+H]+229.9。
制备6(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶
将4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
经受手性SFC分离以给出(R)-叔丁基4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸酯。
以类似于制备5a的方式、使用(S)-叔丁基4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-甲酸酯来制备标题化合物的HCl盐。ESI-MS m/z[M+H]+229.9。
制备7 4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶
将2-氟苯硫酚(0.764mL，7.15mmol)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.816g，6.5mmol)和K2CO3(1.348g，9.75mmol)在ACN(16.25mL)中的混合物在80℃加热过夜。将该反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤、并且在减压下进行浓缩给出呈黄色油的4-((2-氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.98g，98％)，其未经纯化而向下进行。
在0℃下，将4-((2-氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.98g，6.36mmol)在THF(54.5mL)和MeOH(18.2mL)中的溶液用(9.77g，15.9mmol)在水(54.5mL)中的冷溶液进行处理。将该反应混合物搅拌5h，逐渐地加温至室温。将该反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用水并且然后饱和的水性NaCl进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。通过快速硅胶层析法使用10％至50％EtOAc(具有0.1％三乙胺，在庚烷中)的梯度将残余物进行纯化给出呈淡黄色油的4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.31g，60％)。
在室温下，将4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.31g，3.82mmol)在二噁烷(12.7mL)中的溶液用在二噁烷(9.55ml，38.2mmol)中的4M HCl进行处理。允许将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下进行浓缩。将生成的白色固体用己烷研磨，过滤，收集，并且冻干过夜以给出呈白色固体的、作为其HCl盐的标题化合物(815.1mg，76％)。ESI-MS m/z[M+H]+243.95。
制备8 4-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶
将2,4-二氟苯硫酚(0.810mL，7.15mmol)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.816g，6.5mmol)、及K2CO3(1.348g，9.75mmol)在ACN(16.25mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将该反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩以提供呈黄色油的4-((2,4-二氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.141g)，其未经纯化而向下进行。
在0℃下，将4-((2,4-二氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.141g，6.50mmol)在THF/MeOH(3:1，74mL)中的溶液用(9.99g，16.25mmol)在水(56mL)中的冷溶液进行处理。允许将该反应混合物搅拌过夜，逐渐地加热至室温。将该反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用水并且然后饱和的水性NaCl进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。通过快速硅胶层析法使用10％至40％EtOAc(具有0.1％三乙胺，在庚烷中)的梯度将残余物进行纯化给出呈白色固体的4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.32g，56％)。ESI-MS m/z[M+Na]+383.80。
向4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.138mmol)在MeOH(461μL)中的悬浮液里逐滴添加甲醇钠(25.6μL，0.138mmol，5.4M在MeOH中)。允许将该反应混合物在45℃搅拌20min，然后在真空中进行浓缩。通过向在300μL二噁烷中的粗反应混合物里添加HCl(138μL，0.553mmol，4M在二噁烷中)来进行Boc脱保护。在50℃下搅拌24h，随后在真空中进行浓缩产生了呈白色固体(10:1区域异构混合物)的、作为其HCl盐的标题化合物(57mg)。ESI-MS m/z[M+H]+274.00。
制备9 4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶
将4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.58mmol)、K2CO3(0.742g，5.37mmol)和3-氟苯硫酚(0.363mL，4.30mmol)在ACN(7.5mL)中的混合物在23℃下搅拌5min。将该反应混合物在80℃搅拌17h、冷却至23℃并且在EtOAc和水之间分配。分离各层，将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗、并且在真空中进行干燥给出呈黄色油的4-((3-氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.115g，100％)。ESI-MS m/z[M+H]+255.9。
将碱性氧化铝(3.0g，29.4mmol)在水(0.6mL)中的混合物在23℃搅拌5min。然后，添加ACN(12mL)、接着是4-((3-氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.115g，3.58mmol)在CHCl3(8mL)中的溶液。然后，添加(6.60g，10.74mmol)并且将该反应混合物在60℃搅拌19h。将该反应混合物冷却至23℃、过滤、用CHCl3漂洗，并且将滤液用水(10mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、用CHCl3漂洗并且在真空中进行干燥。将粗残余物溶解在甲苯(5mL)中并且经中等压力层析使用10％至100％EtOAc(具有0.1％三乙胺，在庚烷中)的梯度在80g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化给出呈白色固体的4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.769g，62.5％)。ESI-MS m/z[M+Na]+365.9。
在23℃下，向4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(756mg，2.201mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液里添加HCl(4M在二噁烷中，5.50mL，22.01mmol)。将该反应在23℃下搅拌21h以提供一种白色悬浮液。将生成的固体进行过滤、用二噁烷漂洗并且在真空中进行干燥以给出呈白色固体的、作为其HCl盐的标题化合物(582.6mg，95％)。ESI-MS m/z[M+H]+243.9。
制备10 4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶
以一种与制备11的类似方法来制备作为其HCl盐的标题化合物，例外的是在第2步骤中使用另外的氯仿取代ACN。ESI-MS m/z[M+H]+255.9。
制备12 4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶
将4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g，5.08mmol)、4-氟苯硫酚(0.663ml，6.10mmol)和K2CO3(1.054g，7.62mmol)在ACN(12.71mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物通过抽吸进行过滤并且将溶剂去除给出呈白色固体的4-((4-氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，95％)。
在室温下，将4-((4-氟苯基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)在水(16.06mL)和MeOH(16.06mL)中的溶液用(5.92g，9.63mmol)进行处理，并且将生成的反应混合物搅拌6h。将溶液通过抽吸进行过滤并且将溶剂去除给出呈白色固体的4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，4.66mmol，97％产率)。
在室温下，将4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32.7mg，0.095mmol)在二噁烷(238μL)中的溶液用HCl(4M在二噁烷中，190μL，0.762mmol)进行处理，并且将生成的反应混合物搅拌4h。将溶剂去除以给出呈白色固体的、作为其HCl盐的标题化合物(25mg，94％)。ESI-MS m/z[M+H]+243.95。
制备13 1-(2,4-二氟苄基)哌嗪
将在THF(350mL)中的哌嗪(26.5g，308mmol)加热至70℃，并且添加1-(氯甲基)-2,4-二氟苯(5g，30.8mmol)。将悬浮液在70℃加热过夜。将固体(哌嗪)滤出，并且将溶剂在减压下去除。将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层进行干燥并且浓缩以给出标题化合物(6g，92％)。ESI-MS m/z[M+H]+213.04。
制备14 4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶
在室温下，将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.496g，12.03mmol)在THF(33.4mL)中的溶液用2-氟-4-甲氧基苯酚(1.181mL，10.03mmol)和三苯基膦(3.16g，12.03mmol)进行处理。将该反应混合物冷却至0℃，并且经由注射器逐滴添加DEAD(40wt％在甲苯中，5.95mL，15.04mmol)。将生成的反应混合物在65℃搅拌5h，然后在室温下过夜。使用10％至100％EtOAc(在己烷中)的梯度的快速硅胶层析法给出呈淡黄色油的4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.78g，85％)。ESI-MS m/z[M+Na]+348.2。
在室温下，将4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.78g，8.54mmol)在二噁烷(21.36mL)中的溶液用HCl(4M在二噁烷中，21.36mL，85mmol)进行处理，并且将生成的反应混合物搅拌过夜。使用5％至30％MeOH(在DCM中)的梯度的快速硅胶层析法给出呈白色固体的、作为其HCl盐的标题化合物(1.7g，76％)。ESI-MS m/z[M+H]+226.20。
制备15 3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
在0℃下，将2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(492mg，2.460mmol)在DCM(5mL)中的溶液用4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(676mg，2.71mmol)和DIPEA(1.29mL，7.38mmol)进行处理。允许将该反应混合物搅拌过夜，逐渐地加热至室温。将反应混合物用添加的饱和水性NH4Cl淬灭并且用DCM进行萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在减压下进行浓缩。通过快速硅胶层析法使用20％至60％EtOAc(在庚烷中)的梯度将残余物进行纯化以给出呈浅黄色固体的标题化合物(736.2mg，79％)。ESI-MS m/z[M+H]+377.4。
制备16 4-((1-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈
在0℃下，向2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.00g，5.00mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液里添加DIPEA(2.62mL，15.00mmol)和3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(1.283g，5.00mmol)。将该反应混合物搅拌30min，逐渐加温至室温。将反应混合物用饱和水性NH4Cl进行处理。将包含黄色固体的有机层收集并且在减压下进行浓缩。将该固体过滤、用水洗涤、并且进行冻干过夜以给出呈黄色固体的标题化合物(1.325g，69％)。ESI-MS m/z[M+H]+384.3。
制备17(R)-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
以一种与制备18的类似方式，使用(R)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐代替4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐来制备标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+393.4。
制备19(S)-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
以一种与制备20的类似方式，使用(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐代替4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐来制备标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+393.4。
制备21 3-氯-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
在室温下，向2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(8g，40.0mmol)和1-(2,4-二氟苄基)哌嗪(8.49g，40.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物里添加三乙胺(16.72mL，120mmol)。然后将混合物在室温下搅拌0.5h。将该反应混合物用30mL的DCM进行稀释、用盐水洗涤两次、经无水Na2SO4干燥并且进行浓缩。将残余物通过硅胶层析进行纯化，用50:1到5:1的PE:EtOAc的梯度洗脱以给出该标题化合物(12g，80％)。ESI-MS m/z[M+H]+376.0。
制备22 3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪
将4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(144mg，0.550mmol)、2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.500mmol)和DIPEA(260μL，1.500mmol)在DCM(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌30min。然后将该混合物在EtOAc与饱和水性NH4Cl之间分配。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并且进行蒸发。将残余物溶解在EtOAc中并且通过一种硅垫进行过滤。将滤液进行浓缩以提供呈黄色油的粗标题化合物(200.7mg，100％)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+389.2。
制备23 4-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.0g，10.00mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.955g，10.50mmol)和DCM(25mL)相混并以提供一种黄橙色的悬浮液。然后，在0℃下经1min将DIPEA(5.22mL，30.0mmol)添加至烧瓶。将该混合物在0℃、在氮气下搅拌2h，缓慢的加温至23℃，并且搅拌17h。将反应混合物在饱和水性NH4Cl(20mL)与EtOAc(80mL)之间分配以提供两个层。分离各层，并且将该水相用EtOAc(80mL)进行洗涤。将有机萃取物合并、用盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗、并且在真空中进行干燥以给出呈橙色半固体的标题化合物(3.35g，96％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H),3.51-3.58(m,4H),3.62-3.68(m,4H),7.67(d,J＝1.0Hz,1H),8.66(d,J＝5.9Hz,1H),9.15(d,J＝1.0Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+350.5。
制备24 4-(3-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在23℃下，向装有在DMSO(25mL)中的4-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.35g，9.58mmol)和氟化钾(0.723g，12.45mmol)的烧瓶里添加DIPEA(3.34mL，19.15mmol)和丙烷-2-胺(2.468mL，28.7mmol)。将该反应在23℃下搅拌22hr并且用水(100mL)稀释以提供一种橙色的油泥状物。将该混合物冷却至0℃以提供一种黄橙色的悬浮液。将生成的固体进行过滤、用水漂洗、并且在真空中进行干燥。将粗材料溶解在EtOAc中、吸附在NH硅胶(11g)上，并且经中等压力层析使用10％至100％EtOAc(在庚烷中)的梯度、在一个NH 60μM大小的400柱(Shoko Scientific Purif-PackTM)上进行纯化以给出呈淡黄色固体的标题化合物(2.105g，59.0％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(d,J＝6.8Hz,6H),1.43(s,9H),3.30-3.33(m,4H),3.52-3.60(m,4H),4.32-4.42(m,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.46(m,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),8.78(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+373.0。
制备25(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁烷-1-醇
将3-氯-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.75g，1.996mmol)、(1s,3s)-3-氨基环丁醇盐酸盐(0.740g，5.99mmol)和氟化钾(0.151g，2.59mmol)在DMSO(7.5mL)中相混并，并且在23℃下添加DIPEA(1.738mL，9.98mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌5天并且用水(30mL)稀释以提供一种黄橙色的悬浮液。将生成的固体进行过滤、用水漂洗、并且在真空中进行干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(690mg，81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.92-2.02(m,2H),2.61-2.70(m,6H),3.38(br s,4H),3.60(s,2H),3.90-3.98(m,1H),3.99-4.07(m,1H),5.08(d,J＝5.9Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),7.09(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.47-7.53(m,1H),8.28(d,J＝5.9Hz,1H),8.75(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+427.0。
制备26(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁烷-1-醇
将3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.75g，1.991mmol)、(1s,3s)-3-氨基环丁醇盐酸盐(0.738g，5.97mmol)和氟化钾(0.150g，2.59mmol)在DMSO(7.5mL)中相混并，并且在23℃下添加DIPEA(1.734mL，9.95mmol)。将该反应混合物在23℃下搅拌5天并且用水(30mL)进行稀释以提供一种黄橙色的悬浮液。将生成的固体进行过滤、用水漂洗、并且在真空中进行干燥以给出呈黄橙色固体的标题化合物(784mg，92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-2.03(m,4H),2.07-2.18(m,2H),2.61-2.73(m,2H),3.19-3.29(m,2H),3.63-3.73(m,2H),3.89-3.99(m,1H),3.99-4.10(m,1H),4.62(tt,J＝7.9,3.8Hz,1H),5.08(d,J＝5.9Hz,1H),6.99-7.10(m,2H),7.26-7.38(m,2H),7.44(d,J＝5.4Hz,1H),8.28(d,J＝5.4Hz,1H),8.76(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+427.9。
制备27(1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁烷-1-醇
将3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.75g，1.991mmol)、(1r,3r)-3-氨基环丁醇盐酸盐(0.738g，5.97mmol)和氟化钾(0.150g，2.59mmol)在DMSO(7.5mL)中相混并，并且在23℃下添加DIPEA(1.734mL，9.95mmol)。将该反应在23℃下搅拌5天并且用水(30mL)稀释以提供一种粘性的、褐色悬浮液。将该悬浮液在冰上冷却、在0℃下搅拌30min、过滤、用水漂洗，并且将生成的固体在真空中进行干燥以给出呈一种淡褐色固体的标题化合物(802mg，94％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.86-1.96(m,2H),2.07-2.15(m,2H),2.23(ddd,J＝12.6,7.9,4.4Hz,2H),2.33-2.40(m,2H),3.23-3.30(m,2H),3.67-3.74(m,2H),4.30-4.37(m,1H),4.56-4.65(m,2H),5.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.00-7.07(m,2H),7.29-7.37(m,2H),7.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(d,J＝5.4Hz,1H),8.77(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+427.9。
制备28N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，向3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(10g，26.5mmol)在DMF(150mL)中的溶液里添加环丁胺(15.10g，212mmol)。然后，将该混合物在70℃下搅拌15h。在该反应完成之后，将反应混合物倒入水/ACN(200mL，7:3)中。将悬浮液过滤并且用ACN漂洗以给出标题化合物(8.5g，78％)。ESI-MS m/z[M+H]+412.1。
制备28N-(3,3-二氟环丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.46g，1.221mmol)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(0.526g，3.66mmol)、和氟化钾(0.092g，1.587mmol)在DMSO(5mL)中进行混并，并且在23℃下添加DIPEA(1.063mL，6.10mmol)。将该反应在23℃下搅拌5天并且用水(20mL)稀释以提供一种黄橙色的悬浮液。将生成的固体进行过滤、用水漂洗、并且在真空中进行干燥以给出呈黄橙色固体的标题化合物(516.4mg，95％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-1.98(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.77-2.91(m,2H),2.96-3.07(m,2H),3.23-3.32(m,2H),3.69-3.78(m,2H),4.35-4.45(m,1H),4.63(tt,J＝7.9,3.8Hz,1H),7.00-7.07(m,1H),7.24-7.40(m,3H),7.48(d,J＝5.4Hz,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.82(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+447.9。
制备30 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(2g，5.31mmol)、丙烷-2-胺(1.36mL，15.92mmol)和DIPEA(1.85mL，10.62mmol)在二噁烷(10.62mL)中的溶液在95℃下加热过夜。在浓缩之后，用硅胶柱层析使用0％至100％EtOAc(在庚烷中)的梯度将残余物进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物(1.5g，71％)。ESI-MS m/z[M+H]+400.00。
制备31 9(S)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，向3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.5g，6.64mmol)在DMF(30mL)中的混合物里添加(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(4.10g，33.2mmol)和Et3N(9.25mL，66.4mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌14h，然后冷却至室温并且用EtOAc(80mL)进行稀释、用水(30mL)和盐水(2x 30mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩，然后将残余物在硅胶上通过柱层析(石油醚:EtOAc从10:1至1:1)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(2.0g)。ESI-MS m/z[M+H]+428.1。
制备32(R)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，向3-氯-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(5.06g，13.46mmol)在DMSO(40mL)中的混合物里添加(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(4.16g，33.7mmol)和Et3N(24.40mL，175mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌14h，然后冷却至室温并且用EtOAc(80mL)进行稀释、用水(30mL)和盐水(2x 30mL)进行洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩，然后将残余物在硅胶上通过柱层析(石油醚:EtOAc从10:1至1:1)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(5.0g)。ESI-MS m/z[M+H]+427.1。
制备33(S)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，向3-氯-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(3.0g，7.98mmol)和Et3N(10mL，71.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液里添加(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(2.96g，23.95mmol)。将该混合物在60℃下搅拌16h，然后在水和EtOAc之间分开。将有机层用盐水和水进行洗涤，然后干燥并且进行浓缩以产生粗残余物，将其通过柱进行纯化以给出呈黄色油的标题化合物(800mg)。ESI-MS m/z[M+H]+427.1。
制备34 2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在23℃下，向装有在DMSO(12mL)中的3-氯-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.34g，6.23mmol)和氟化钾(0.470g，8.09mmol)的烧瓶里添加DIPEA(2.169mL，12.45mmol)和丙烷-2-胺(1.605mL，18.68mmol)。将该反应在23℃下搅拌22hr，并且用水(48mL)稀释以提供一种橙色的油泥状物。将该粗产物用EtOAc(25mL)进行萃取以提供一种悬浮液。将生成的固体过滤、用EtOAc漂洗，并且允许将该滤液分为两层。将该有机相用盐水进行洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗并且在真空中进行干燥。将该粗材料溶解在甲苯(5mL)中并且经由中等压力层析、使用EtOAc的20％至100％梯度洗脱液(在庚烷中)、在一个NH 60μM大小400柱(Shoko Scientific Purif-PackTM)上进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(1.489g，60.0％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(d,J＝6.4Hz,6H),2.62(t,J＝4.9Hz,4H),3.34-3.41(m,4H),3.59(s,2H),4.22-4.42(m,1H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.04-7.17(m,1H),7.22(td,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.49(td,J＝8.5,6.8Hz,1H),8.27(d,J＝5.9Hz,1H),8.76(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+399.0。
制备35N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在23℃下，将3-氯-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.7226g，1.923mmol)、环丁胺(0.493mL，5.77mmol)和氟化钾(0.145g，2.500mmol)在DMSO(7.2mL)和DIPEA(0.670mL，3.85mmol)中进行混并。将该反应在23℃下搅拌16hr并且用水(30mL)稀释以提供一种黄橙色的悬浮液。将生成的固体进行过滤、用水漂洗、并且在真空中进行干燥以给出呈黄色固体的标题化合物(0.62g，79％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.68-1.77(m,2H),2.12(quind,J＝9.3,2.7Hz,2H),2.27-2.35(m,2H),2.56-2.68(m,4H),3.35-3.42(m,4H),3.60(s,2H),4.57(sextet,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.06-7.12(m,1H),7.22(td,J＝9.9,2.7Hz,1H),7.43(d,J＝5.4Hz,1H),7.46-7.53(m,1H),8.27(d,J＝5.4Hz,1H),8.76(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+411.0。
制备36 6-苄基-3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
将3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(93mg，0.239mmol)和(溴甲基)苯(29μL，0.239mmol)在ACN(1.2mL)中的混合物在80℃下加热14h。在将该混合物冷却至室温后，将三乙酰氧基硼氢化钠(152mg，0.718mmol)在室温下添加至该混合物。在1h之后，将盐水(1mL)添加至该混合物。在鼓泡停止之后，然后将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(71.2mg，49.9％)。ESI-MSm/z[M+H]+483.3。
制备37 3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
以一种与制备38的类似方式、使用碘甲烷来制备作为TFA盐(30.9mg，24.8％)的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+407.3。
制备39 6-苄基-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
将4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐(247mg，0.929mmol)、2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(169mg，0.845mmol)和DIPEA(441μL，2.53mmol)在DCM(1.69mL)中的混合物在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌30min。然后将该混合物在EtOAc和饱和水性NH4Cl之间分配。将有机层用盐水进行洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、并且进行蒸发。将该残余物溶解在EtOAc中并且通过一种硅胶垫进行过滤。将滤液进行浓缩以提供呈黄色泡沫的3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(338.4mg)。ESI-MS m/z[M+H]+393.2。
将3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(338.4mg，0.861mmol)、苄基溴(103μL，0.861mmol)在ACN(4.31mL)中的混合物在80℃加热14h。将该混合物冷却至室温之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(548mg,2.58mmol)。在1h之后，将盐水(1mL)添加至该混合物。在鼓泡停止之后，然后通过HPLC方法A将该混合物直接纯化以提供呈橙色油的、作为其TFA盐的标题化合物(141.7mg，27.4％)。ESI-MS m/z[M+H]+487.3。
制备40 6-苄基-3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
将在DCM(9.34mL)中混并的2,3-二氯-5-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(1g，4.67mmol)、DIPEA(2.04mL，11.68mmol)、和4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(1.225g，4.91mmol)在冰浴中相混并，然后加温至室温过夜。将该反应混合物倒入1MNaOH中、用EtOAc(2x)进行萃取、通过MgSO4过滤、在真空中进行浓缩、并且通过HPLC方法A进行纯化以给出3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪
作为一种TFA盐(1.6g)。
将在ACN(5.12mL)中混并的3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(400mg，1.024mmol)和苄基溴(122μL，1.024mmol)在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，添加三乙酰氧基硼氢化钠(651mg，3.07mmol)，并且将该反应混合物搅拌过夜。将粗反应倒入1MNaOH中、用EtOAc(2x)进行萃取、通过MgSO4进行过滤、在真空中进行浓缩、并且通过HPLC方法A进行纯化以产生作为一种TFA盐的标题化合物(150mg)。
制备41 6-苄基-3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
将苄基溴在使用之前通过碱性氧化铝栓进行纯化。将3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(736.2mg，1.954mmol)在ACN(9.77mL)中的溶液分为两等份。将每份溶液用半份的苄基溴(232μL,1.954mmol)进行处理并且在80℃搅拌3h。允许将反应混合物冷却至室温，并且每份溶液用半份的三乙酰氧基硼氢化钠(1.242g，5.86mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和水性NaCl淬灭。合并反应混合物并且在EtOAc(添加有Et2O以协助相分离)与饱和水性NaCl之间分配。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在减压下进行浓缩。通过快速硅胶层析法使用EtOAc的20％至60％(在庚烷中)的梯度将该残余物进行纯化给出标题化合物(522.2mg，56.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+471.4。
制备42 4-((1-(6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈
将苄基溴在使用之前通过碱性氧化铝栓过滤来纯化。将4-((1-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈(200mg，0.521mmol)和苄基溴(0.062mL，0.521mmol)在ACN(2.60mL)中的溶液在80℃加热3h。允许将该反应混合物冷却至室温并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(331mg，1.563mmol)。在室温下搅拌1h之后，将反应混合物用饱和水性NaCl(1mL)淬灭。在鼓泡停止之后，通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTMC18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用35％至70％ACN梯度将该反应混合物进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(117.9mg，38.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+478.5。
制备43(R)-6-苄基-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
以一种与制备44的类似方式、使用(R)-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪来制备标题化合物。通过快速硅胶层析法使用EtOAc的10％至60％梯度(在庚烷中)将该产物进行纯化两次。ESI-MS m/z[M+H]+487.4。
制备45(S)-6-苄基-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
以一种与制备46的类似方式、使用(S)-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪来制备标题化合物。通过快速硅胶层析法使用EtOAc的10％至50％梯度(在庚烷中)将该产物进行纯化两次。ESI-MS m/z[M+H]+487.3。
制备47 6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将6-苄基-3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪(261.1mg，0.554mmol)和2,2-二氟乙胺(156μL，2.22mmol)在甲苯(1.85mL)中的溶液用叔丁醇钠(107mg，1.11mmol)、BINAP(69.0mg，0.111mmol)以及Pd2(dba)3(50.8mg，0.055mmol)进行处理。将氮气(气囊)鼓泡通过反应混合物持续5min。将该反应混合物密封并且在90℃下搅拌过夜。允许将反应混合物冷却至室温并且向空气开放，将该溶液在减压下进行浓缩。将残余物吸收在MeOH中，过滤，并且通过HPLC方法B使用35％至60％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(181.2mg，51.9％)。ESI-MS m/z[M+H]+516.4。
制备48 6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在23℃下，经1分钟向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(5.1g，12.77mmol)在ACN(63.8mL)中的黄橙色悬浮液里添加苄基溴(2.184g，12.77mmol)。将该混合物在80℃下搅拌4h以提供一种红棕色溶液，冷却至23℃，并且然后经旋转蒸发进行浓缩以给出呈红棕色固体的6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-鎓溴化物(7.30g)，其未经进一步纯化而直接用于下一个步骤。
向6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-鎓溴化物(7.2g，12.62mmol)在DCM(126ml)中的溶液里添加NaBH(OAc)3(16.05g，76mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌3天。在真空下去除DCM之后，添加EtOAc(200mL)以再溶解该残余物。然后添加饱和NaHCO3(150mL)并且将该混合物剧烈地搅拌30min。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)进行洗涤，并且用无水Na2SO4进行干燥过夜。去除该溶剂给出呈黄色固体的标题化合物(6.43g)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+494.10。
制备50 6-苄基-N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备51类似的方式、使用环丁胺(代替2,2-二氟乙胺)和HPLC方法A来制备作为TFA盐的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+506.00。
制备52(S)-6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备53类似的方式、使用(S)-1-甲氧基丙烷-2-胺(代替2,2-二氟乙胺)和HPLC方法A来制备作为TFA盐的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+524.00。
制备54(R)-6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备55类似的方式、使用(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺盐酸盐(代替2,2-二氟乙胺)和HPLC方法A来制备作为TFA盐的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+524.00。
制备56(S)-6-苄基-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备57类似的方式、使用(S)-丁烷-2-胺(代替2,2-二氟乙胺)和HPLC方法A来制备作为TFA盐的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+508.00。
制备58(R)-6-苄基-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备59类似的方式、使用(R)-丁烷-2-胺(代替2,2-二氟乙胺)和HPLC方法A来制备作为TFA盐的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+508.00。
制备60 4-((1-(6-苄基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈
将4-((1-(6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈TFA盐(213.9mg，0.361mmol)在甲苯(1.44mL)中的溶液用丙烷-2-胺(0.118mL，1.445mmol)、叔丁醇钠(69.4mg，0.723mmol)、BINAP(22.5mg，0.036mmol)、和Pd2(dba)3(16.5mg，0.018mmol)进行处理。将氮气鼓泡通过该溶液持续5min。然后将该反应混合物密封并且将该反应混合物加热至90℃过夜。允许该反应混合物冷却至室温。将溶剂在减压下去除，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用40％至70％ACN梯度将该残余物进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(105mg，47.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+501.5。
制备61(R)-6-苄基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将(R)-6-苄基-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪(293mg，0.602mmol)和丙烷-2-胺(197μL，2.407mmol)在甲苯(2.01mL)中的溶液用叔丁醇钠(116mg，1.203mmol)、BINAP(74.9mg，0.120mmol)以及Pd2(dba)3(55.1mg，0.060mmol)进行处理。将氮气(气囊)鼓泡通过反应混合物持续5min。将该反应混合物密封并且将该反应混合物在90℃下搅拌过夜。将该反应开放，并且将该混合物在减压下进行浓缩。将残余物吸收在MeOH中，过滤，并且通过HPLC方法B使用40％至65％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(183.1mg，48.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+510.4。
制备62(S)-6-苄基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将(S)-6-苄基-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪(500mg，1.027mmol)和丙烷-2-胺(350μL，4.11mmol)在甲苯(3.42mL)中的溶液用叔丁醇钠(197mg，2.054mmol)、BINAP(102mg，0.164mmol)以及Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)进行处理。将氮气(气囊)鼓泡通过反应混合物持续5min。然后将该反应混合物密封并且在90℃加热16h。允许将该反应混合物冷却至室温并且向空气开放。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且吸收在MeOH中，过滤，并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈橙色油的、作为TFA盐的标题化合物(266mg)。ESI-MS m/z[M+H]+510.4。
制备63 3-氟-4-((1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
向4-((1-(6-苄基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈TFA盐(98.8mg，0.161mmol)在THF(1.61mL)中的溶液里添加Pd(OH)2(20wt％，33.9mg，0.048mmol)。将氢气(气囊)鼓泡通过反应混合物持续5min。允许将反应混合物在氢气氛下搅拌6h。将该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)栓过滤、用MeOH洗脱。收集滤液并且在减压下进行浓缩。通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用25％至60％ACN梯度将该残余物进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(12.8mg)，其未经另外的纯化而向下进行。ESI-MS m/z[M+H]+411.5。
制备64N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(132.5mg，0.210mmol)在THF(2.1mL)中的溶液用Pd(OH)2(20wt％，29.6mg，0.042mmol)进行处理。将氢气(气囊)鼓泡通过反应混合物持续5min。去除孔针并且将该反应在氢气氛下搅拌1h。将反应混合物向空气开放并且通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用EtOAc和MeOH洗脱。将滤液在减压下进行浓缩以给出作为TFA盐的标题化合物(114mg)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+426.5。
制备65N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备66类似的方式来制备作为TFA盐的标题化合物，除了将该反应在氢气氛下搅拌2h之外。ESI-MS m/z[M+H]+416.5。
制备67(R)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备68类似的方式来制备作为TFA盐的标题化合物，除了将该反应在氢气氛下搅拌2h之外。将该TFA盐溶解在DCM中并且用饱和水性K2CO3进行洗涤。将有机物经Na2SO4干燥、过滤、并且在减压下进行浓缩以获得作为游离碱的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+420.5。
制备69(S)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备70类似的方式制备作为TFA盐的标题化合物。将TFA盐溶解在DCM中并且用饱和水性K2CO3进行洗涤。将有机物经Na2SO4干燥、过滤、并且在减压下进行浓缩以获得作为游离碱的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+420.5。
制备71N-环丁基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将环丁胺(49.9μL，0.584mmol)、6-苄基-3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪TFA盐(116.2mg，0.195mmol)、叔丁醇钠(56.1mg，0.584mmol)、BINAP(18.2mg，0.029mmol)和Pd2(dba)3(26.7mg，0.029mmol)在甲苯(649μL)中的混合物在密封管中在90℃下加热16h。将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以提供呈黄色泡沫的、作为其TFA盐的6-苄基-N-环丁基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(103.4mg，84％)。ESI-MS m/z[M+H]+518.4
在室温下，将6-苄基-N-环丁基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(103.4mg，0.164mmol)和碳负载Pd(OH)2(10mg，0.014mmol)在THF(818μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌4h。将该混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用MeOH洗涤、并且进行浓缩以提供呈黄色固体的、作为其TFA盐的标题化合物(89mg，100％)。ESI-MS m/z[M+H]+428.4。
制备72 1-(3-(异丙基氨基)-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在23℃下，向装有4-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.015g，2.425mmol)的烧瓶里添加HCl(4M在二噁烷中，4.85mL，19.40mmol)。将该反应混合物在23℃下搅拌1h，用二噁烷(20mL)稀释，过滤，用二噁烷漂洗，并且在真空中进行干燥以提供呈黄色固体的标题化合物的HCl盐(0.861g，100％)。ESI-MS m/z[M+H]+319.5。
制备73 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将6-苄基-3-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪TFA盐(280mg，0.467mmol)、异丙胺(200μL，2.337mmol)、Pd2(dba)3(42.8mg，0.047mmol)、BINAP(58.2mg，0.093mmol)和叔丁醇钠(112mg，1.169mmol)在甲苯(2.34mL)中相混并，并且在微波条件下在100℃加热30min。将该反应混合物冷却、在真空中进行浓缩、并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈褐色油的、作为TFA盐的6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(175mg)。
将包含6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(175mg，0.282mmol)和Pd(OH)2(20wt％，39.5mg，0.056mmol)(在THF(2.82mL)中)的50mL圆底烧瓶进行吹扫并且放置在氢(气囊)下3h。通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤(用EtOAc洗涤)并且在真空中进行浓缩给出呈褐色油的、作为TFA盐的标题化合物(150mg)。
制备74N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与制备75类似的方式、使用2,2-二氟乙烷-1-胺来制备标题化合物(98mg)。
制备76(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮
在室温下，将(5-氯-2-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(153mg，0.550mmol)、2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.500mmol)和DIPEA(261μL，1.500mmol)在DCM(1.67mL)中的混合物搅拌30min。将该混合物在水性NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机层通过硅土垫进行过滤、用EtOAc洗涤，并且将滤液在减压下进行浓缩以给出呈橙色固体的(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮(205.5mg)。ESI-MS m/z[M+H]+405.2。
将(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮(205.5mg，0.507mmol)和苄基溴(63.7μL，0.532mmol)在ACN(1.69mL)中的混合物在80℃下加热4h。在将该混合物冷却至室温之后，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(537mg，2.54mmol)。在1h之后，将该混合物用盐水进行淬灭、用EtOAc进行萃取、进行浓缩并且通过HPLC方法A进行纯化以提供呈黄色油的、作为其TFA盐的(1-(6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)(5-氯-2-氟苯基)甲酮(112.4mg，36.1％)。ESI-MS m/z[M+H]+499.2。
将丙烷-2-胺(31.5μL，0.366mmol)、(1-(6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)(5-氯-2-氟苯基)甲酮TFA盐(112.4mg，0.183mmol)、叔丁醇钠(35.2mg，0.366mmol)、BINAP(17.1mg，0.027mmol)和Pd2(dba)3(8.4mg，9.16μmol)在甲苯(611μL)中的混合物在100℃下加热16h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以提供呈黄色薄膜的、作为其TFA盐的(1-(6-苄基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)(5-氯-2-氟苯基)甲酮(41.7mg，35.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+522.4。
在室温下，将(1-(6-苄基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)(5-氯-2-氟苯基)甲酮TFA盐(41.7mg，0.066mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，5mg，0.036mmol)在THF(328μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在3h之后，将该混合物用MeOH稀释、通过硅藻土(CeliteTM)衬垫进行过滤、用MeOH洗涤、并且进行浓缩以提供呈黄色薄膜的、作为其TFA盐的标题化合物(36mg，100％)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+432.3。
制备77 3-氯-N-异丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在0℃下，向2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.5g，12.50mmol)和DIPEA(6.53mL，37.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液里添加丙烷-2-胺(1.065mL，12.50mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30min、慢慢的加温至23℃、并且搅拌12h。将该粗混合物在EtOAc(100mL)与饱和水性NH4Cl(100mL)之间分配。分离各层并且将水相用EtOAc(4x 100mL)进行洗涤。将有机萃取物合并、用盐水(50mL)进行洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗、并且在真空中进行干燥。将该粗材料溶解在甲苯(5mL)中并且经由中等压力层析使用50％至75％EtOAc(在庚烷中)的梯度洗脱液、在80g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈黄橙色固体的标题化合物(1.828g，65.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(d,J＝6.6Hz,6H),4.39-4.49(m,1H),7.49(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.95(d,J＝0.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+223.1。
制备78 3-氯-N-环丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(3.55g，17.75mmol)在二噁烷(71.0mL)中的溶液在室温下用环丙胺(1.63mL，23.07mmol)进行处理，随后逐滴添加DIPEA(6.51mL，37.3mmol)。将生成的反应混合物在室温下搅拌12h。通过快速硅胶层析法使用25％至100％EtOAc(在己烷中)的梯度进行纯化给出呈橙色固体的标题化合物(3.15g，80％)。ESI-MS m/z[M+H]+221.1。
制备79 3-氯-N-(2,2-二氟乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(50mg，0.250mmol)在二噁烷(250μL)中的溶液用2,2-二氟乙胺(21.0μL，0.275mmol)和DIPEA(131μL，0.750mmol)进行处理。将生成的反应混合物在70℃下搅拌1h，然后通过快速硅胶层析法使用0％至60％EtOAc(在己烷中)的梯度进行纯化以给出呈淡黄色固体的标题化合物(52mg，85％)。
制备80 6-苄基-3-氯-N-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将3-氯-N-环丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(301.8mg，1.368mmol)和(溴甲基)苯(170μL，1.436mmol)在ACN(4.5mL)中的混合物在80℃加热3h。在室温下向该混合物里添加三乙酰氧基硼氢化钠(1449mg，6.8mmol)。在30min之后，向该混合物里添加盐水。在搅拌1h之后，分离各层并且将有机层通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(290.6mg，49.5％)。ESI-MS m/z[M+H]+315.2。
制备81 3-氯-N-环丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
以一种与制备82类似的方式、使用碘甲烷来制备作为TFA盐的标题化合物(22mg，17.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+239.2。
制备83 6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
以一种与制备84类似的方式、使用3-氯-N-异丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺来制备作为TFA盐的标题化合物(240mg，41.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+317.3。
制备85 6-苄基-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将3-氯-N-(2,2-二氟乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(200mg，0.818mmol)和苄基溴(99μL，0.818mmol)在ACN(4.09mL)中的溶液在80℃下搅拌3h，然后将该反应混合物冷却至室温并且用三乙酰氧基硼氢化钠(520mg，2.453mmol)进行处理。在1h之后，将该溶液倒入0.5M NaOH中并且用EtOAc萃取两次。将萃取物合并、进行浓缩、用DMF稀释、通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且通过HPLC方法A进行纯化以给出作为TFA盐的标题化合物(150mg，40.5％)。
制备86 6-苄基-N-(叔丁基)-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
N-(叔丁基)-3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(1g，5.00mmol)和DIPEA(1.75mL，10.00mmol)在DCM(10.00mL)中相混并，并且冷却至0℃并且添加叔丁胺(1.590mL，15.00mmol)并且搅拌48h。将该反应混合物倒入饱和水性NH4Cl并且用EtOAc萃取两次。将有机物合并、通过MgSO4过滤、并且在真空中进行浓缩。将残余物溶解在EtOAc中、通过一英寸二氧化硅塞过滤、用EtOAc洗涤、并且进行浓缩给出N-(叔丁基)-3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(1.04g，88％)。
将N-(叔丁基)-3-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(200mg，0.845mmol)和苄基溴(145mg，0.845mmol)在ACN(4.22mL)中的溶液加热至80℃持续3h。将该反应冷却并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(537mg，2.53mmol)。在1h之后，将该反应倒入0.5M NaOH中并且用EtOAc萃取两次。将萃取物合并、进行浓缩、并且通过HPLC方法A进行纯化以给出作为TFA盐的标题化合物(125mg，33.3％)。
制备87 6-苄基-3-(4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(117.2mg，0.370mmol)和4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶盐酸盐(124mg，0.444mmol)在甲苯(1.85mL)中的悬浮液用叔丁醇钠(107mg，1.110mmol)、BINAP(34.6mg，0.055mmol)、和Pd2(dba)3(16.9mg，0.018mmol)进行处理。将氮气(气囊)鼓泡通过反应混合物持续5min。然后将该反应混合物密封并且在90℃加热18h。将该反应混合物向空气开放并且在减压下进行浓缩。将残余物吸收在DMF/MeOH中、通过0.45μm针筒式滤器进行过滤、并且通过HPLC方法A进行纯化以给出标题化合物(99.7mg，42.3％)。ESI-MS m/z[M+H]+523.90。
制备88 6-苄基-N-环丙基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(73.2mg，0.280mmol)、6-苄基-3-氯-N-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(100mg，0.233mmol)、叔丁醇钠(67.2mg，0.700mmol)、BINAP(21.8mg，0.035mmol)和Pd2(dba)3(10.7mg，0.012mmol)在甲苯(1.2mL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以给出呈黄色泡沫的、作为TFA盐的标题化合物(114.2mg，97％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm0.53-0.60(m,2H),0.78-0.85(m,2H),1.84-1.95(m,2H),1.99-2.09(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.90-2.98(m,1H),3.08-3.23(m,3H),3.33-3.42(m,2H),3.55-3.68(m,2H),3.75(s,3H),4.16-4.24(m,1H),4.28-4.40(m,2H),4.50-4.59(m,2H),6.67(s,1H),6.73(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),7.01-7.09(m,1H),7.52-7.61(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.4。
制备88 6-苄基-N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将环丙胺(27.2mg，0.477mmol)、6-苄基-3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪TFA盐(71.2mg，0.119mmol)、叔丁醇钠(22.9mg，0.239mmol)、BINAP(11.1mg，0.018mmol)和Pd2(dba)3(5.5mg，5.96μmol)在甲苯(400μL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(49.2mg，66.8％)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δppm 0.50-0.55(m,2H),0.76(dd,J＝7.0,1.9Hz,2H),1.86-1.96(m,2H),2.01-2.10(m,2H),2.63(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),2.93-3.01(m,2H),3.07(br s,2H),3.34-3.41(m,2H),3.56(br s,2H),3.75(s,3H),4.23(br s,2H),4.30-4.37(m,1H),4.53(br s,2H,)6.63-6.68(m,1H),6.73(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.05(t,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.61(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.4。
制备90N-环丙基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在室温下，将6-苄基-N-环丙基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(5mg，8.10μmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，1mg，7.12μmol)在THF(80μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(4.6mg，100％)；ESI-MSm/z[M+H]+414.4。
制备91N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将6-苄基-N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(46.8mg，0.076mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，5mg，0.036mmol)在THF(760μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在2h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(39.6mg，99％)。1HNMR(400Mhz,甲醇-d4)δppm 0.52-0.59(m,2H),0.75-0.83(m,2H),1.84-1.97(m,2H),2.02-2.12(m,2H),2.64-2.71(m,1H),2.93-3.16(m,4H),3.35(s,2H),3.52-3.63(m,2H),3.75(s,3H),4.20-4.31(m,2H),4.32-4.40(m,1H),6.63-6.69(m,1H),6.73(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),7.03-7.10(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+414.3。
制备92 6-苄基-N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐(101mg，0.381mmol)、6-苄基-3-氯-N-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(100mg，0.318mmol)、叔丁醇钠(92mg，0.953mmol)、BINAP(29.7mg，0.048mmol)和Pd2(dba)3(14.5mg，0.016mmol)在甲苯(1.6mL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(135.9mg，68.8％)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δppm 0.55(dt,J＝3.5,1.4Hz,2H),0.77-0.84(m,2H),1.35-1.43(m,1H),1.50-1.71(m,2H),1.91-2.11(m,2H),2.56-2.72(m,3H),3.06-3.15(m,2H),3.36-3.51(m,3H),3.52-3.76(m,1H),4.17(br s,2H),4.52(s,2H),5.50(dd,J＝46.2,7.6Hz,1H)6.96-7.07(m,2H),7.44-7.60(m,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+508.4。
制备93 91 6-苄基-N-环丙基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将环丙胺(65μL，0.943mmol)、6-苄基-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪TFA盐(141.7mg，0.236mmol)、叔丁醇钠(45.3mg，0.472mmol)、BINAP(22.0mg，0.035mmol)、和Pd2(dba)3(10.8mg，0.012mmol)在甲苯(800μL)中的混合物在90℃加热14h。将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(98.1mg，66.9％)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δppm0.48-0.54(m,2H),0.71-0.78(m,2H),1.36-1.45(m,1H),1.50-1.72(m,2H),1.92-2.12(m,2H),2.57-2.71(m,3H),2.97-3.10(m,2H),3.39-3.55(m,3H),3.75-3.89(m,1H),4.22(br s,2H),4.53(br s,2H),5.50(dd,J＝46.5,7.6Hz,1H),6.96-7.07(m,2H),7.45-7.61(m,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+508.4。
制备94N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在室温下，将6-苄基-N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(132.1mg，0.213mmol)和Pd(OH)2(20wt％，15mg，0.021mmol)在THF(1.0mL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在2h之后，将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(91.1mg，81％)。1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δppm 0.55-0.61(m,2H),0.80-0.86(m,2H),1.41(br d,J＝12.4Hz,1H),1.52-1.73(m,2H),1.93-2.13(m,2H),2.60-2.73(m,3H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),3.39-3.52(m,2H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),3.98(s,1H),4.17(s,2H),5.51(dd,J＝46.7,7.6Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.45-7.54(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.3。
制备95N-环丙基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将6-苄基-N-环丙基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(93.5mg，0.150mmol)和Pd(OH)2(20wt％，10mg，0.014mmol)在THF(750μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在2h之后，将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(67.7mg，85％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.51-0.57(m,2H),0.75-0.81(m,2H),1.43(br d,J＝13.1Hz,1H),1.52-1.72(m,2H),1.94-2.13(m,2H),2.59-2.72(m,3H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H),3.40-3.50(m,2H),3.51-3.56(m,2H),3.98(s,1H),4.22(s,2H),5.51(dd,J＝46.2,7.3Hz,1H),6.96-7.08(m,2H),7.46-7.54(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.3。
制备96 6-苄基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(72.9mg，0.279mmol)、6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(100mg，0.232mmol)、叔丁醇钠(66.9mg，0.696mmol)、BINAP(21.7mg，0.035mmol)、和Pd2(dba)3(10.6mg，0.012mmol)在甲苯(1.16mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌14h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(122.1mg，85％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.6Hz,6H),1.86-1.97(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.95(br s,2H),3.01-3.12(m,2H),3.33-3.38(m,2H),3.53(br s,2H),3.75(s,3H),4.13-4.24(m,3H),4.31-4.38(m,1H),4.52(s,2H),6.63-6.69(m,1H),6.73(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.06(t,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.60(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+506.4。
制备97 6-苄基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐(74.0mg，0.279mmol)、6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(100mg，0.232mmol)、叔丁醇钠(66.9mg，0.696mmol)、BINAP(21.7mg，0.035mmol)和Pd2(dba)3(10.6mg，0.012mmol)在甲苯(1.2mL)中的混合物在100℃下在密封管中加热14h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(108.3mg，74.8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.23(dd,J＝6.4,2.4Hz,6H),1.39-1.47(m,1H),1.51-1.72(m,2H),1.95-2.12(m,2H),2.58-2.70(m,2H),3.04(br s,2H),3.36-3.83(m,4H),4.09-4.21(m,3H),4.51(br s,2H),5.52(dd,J＝46.2,7.3Hz,1H),6.97-7.07(m,2H),7.45-7.59(m,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+510.4。
制备98 3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在室温下，将6-苄基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(122mg，0.197mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，12mg，0.017mmol)在THF(2.0mL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在2h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(83.2mg，80％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.25(d,J＝6.6Hz,6H),1.88-1.98(m,2H),2.04-2.13(m,2H),2.93-3.03(m,4H),3.35-3.41(m,3H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.76(s,3H),4.14-4.18(m,2H),4.18-4.23(m,1H),4.32-4.40(m,1H),6.67(ddd,J＝9.0,3.0,1.4Hz,1H),6.74(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+416.3。
制备99 3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在室温下，将6-苄基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(108.3mg，0.174mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，11mg，0.016mmol)在THF(1.7mL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在2h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(67.5mg，72.9％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(dd,J＝6.6,2.3Hz,6H),1.41-1.48(br m,1H),1.52-1.74(m,2H),1.97-2.14(m,2H),2.61-2.73(m,2H),2.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.38-3.49(m,2H),3.50-3.55(m,2H),4.14(s,2H),4.14-4.21(m,1H),5.53(dd,J＝46.5,7.3Hz,1H),6.95-7.10(m,2H),7.46-7.55(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+420.3。
制备100 6-苄基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将丙烷-2-胺(71μL，0.827mmol)、6-苄基-3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪TFA盐(123.4mg，0.207mmol)、叔丁醇钠(39.7mg，0.413mmol)、BINAP(19.3mg，0.031mmol)和Pd2(dba)3(9.5mg，10.33μmol)在甲苯(690μL)中的混合物在100℃下搅拌16h。然后将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(54.7mg，42.7％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.22(d,J＝6.6Hz,6H),1.87-2.13(m,4H),2.94-3.10(m,4H),3.35-3.53(m,3H),3.75(s,3H),3.79-3.88(m,1H),4.07-4.27(m,3H),4.31-4.39(m,1H),4.52(br s,2H),6.66(ddd,J＝8.9,3.0,1.5Hz,1H),6.73(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),7.03-7.10(m,1H),7.51-7.60(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+506.4。
制备101 6-苄基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将丙烷-2-胺(82μL，0.954mmol)、6-苄基-3-氯-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪TFA(143.3mg，0.238mmol)、叔丁醇钠(45.8mg，0.477mmol)、BINAP(22.3mg，0.036mmol)和Pd2(dba)3(10.9mg，0.012mmol)在甲苯(800μL)中的混合物在100℃下持续16h。然后将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(63.8mg，42.9％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.21(dd,J＝6.4,2.4Hz,6H),1.40-1.48(m,1H),1.51-1.74(m,2H),1.95-2.16(m,2H),2.61-2.73(m,2H),3.00(br s,2H),3.40-3.57(m,3H),4.06-4.13(m,2H),4.15-4.20(br m,1H),4.51(brs,2H),5.52(dd,J＝46.0,7.3Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.46-7.62(m,6H)；ESI-MS m/z[M+H]+510.4。
制备102 2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将6-苄基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(51mg，0.082mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，5mg，7.12μmol)在THF(820μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在2h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色泡沫的、作为TFA盐的标题化合物(41.2mg，95％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.6Hz,6H),1.88-1.98(m,2H),2.05-2.14(m,2H),2.94-3.03(m,4H),3.35-3.43(m,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.76(s,3H),4.10-4.21(m,3H),4.32-4.39(m,1H),6.67(ddd,J＝8.9,3.0,1.5Hz,1H),6.74(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+416.3。
制备103 2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将6-苄基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(60mg，0.096mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，6mg，8.54μmol)在THF(960μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在2h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色泡沫的、作为TFA盐的标题化合物(47.6mg，93％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.23(dd,J＝6.4,2.4Hz,6H),1.41-1.49(m,1H),1.52-1.74(m,2H),1.98-2.14(m,2H),2.68(qd,J＝12.6,2.5Hz,2H),2.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.40-3.51(m,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),4.10-4.16(m,1H),4.16(s,2H),5.53(dd,J＝46.5,7.6Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.47-7.55(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+420.3。
制备104 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(6.43g，13.03mmol)和10％Pd/C(640mg)在MeOH(86mL)中的混合物在H2(气囊中)下搅拌过夜。去除溶剂给出呈黄色油的标题化合物(4.4g，84％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.4Hz,6H),1.89-1.99(m,2H),2.09-2.17(m,2H),2.74(t,J＝5.9Hz,2H),2.95(ddd,J＝12.3,8.7,3.4Hz,2H),3.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.82(s,2H),4.14(septet,J＝6.4Hz,1H),4.46(tt,J＝7.7,3.5Hz,1H),6.85-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.4,3.2Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+404.0。
制备105 2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在23℃下，向1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮(0.367g，0.826mmol)在MeOH(4mL)中的溶液里添加NaOH(15％溶液(2.201g，8.26mmol))。将该反应混合物在65℃下搅拌16hr、冷却至23℃、并且用1N HCl(9.5mL)中和以提供一种悬浮液。将粗混合物经由旋转蒸发进行浓缩、冷却至23℃、并且搅拌过夜。将生成的固体进行过滤、用水漂洗、并且在真空中进行干燥以给出呈黄色泡沫的标题化合物(253mg，76％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.8Hz,6H),2.42(br s,1H),2.51-2.61(m,6H),2.89-3.00(m,6H),3.58(s,2H),3.63(s,2H),4.00-4.10(m,1H),5.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-7.11(m,1H),7.21(td,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.44-7.52(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+403.0。
制备106 4-((1-(6-苄基-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈
将6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺乙酸化物(2.765g，2.93mmol)、3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈盐酸盐(0.904g，3.52mmol)、叔丁醇钠(1.128g，11.74mmol)、BINAP(0.274g，0.440mmol)、和Pd2(dba)3(0.134g，0.147mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在100℃下搅拌22h。将另外部分的BINAP(0.219g，0.352mmol)和Pd2(dba)3(0.107g，0.117mmol)添加至该烧瓶里并且将反应混合物在100℃下搅拌另外的2天。将该混合物冷却至23℃、通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤，并且将滤液经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料溶解在DMSO(10mL)中、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(581mg，32.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.33(m,6H),1.81-1.96(m,2H),2.08-2.18(m,2H),2.84-3.00(m,3H),3.01-3.17(m,1H),3.18-3.32(m,2H),3.33-3.46(m,1H),3.65-3.77(m,1H),3.95-4.06(m,1H),4.08-4.30(m,2H),4.43-4.57(m,2H),4.80-4.87(m,1H),5.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.60(m,6H),7.66-7.70(m,1H),7.84-7.90(m,1H),10.13(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+501.5。
制备107 3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
在23℃下，将4-((1-(6-苄基-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈2,2,2-三氟乙酸酯(579mg，0.942mmol)和Pd(OH)2(碳负载20wt％Pd(干基)，潮湿的，德固赛类型(Degussa Type)E101NE/W，198mg，0.283mmol)在THF(10mL)中的混合物在H2(1.899mg，0.942mmol)下搅拌4h。将该混合物进行过滤、用THF漂洗、经由旋转蒸发进行浓缩、并且在真空中进行干燥以给出呈褐色油的、作为TFA盐的标题化合物(494mg，100％)。ESI-MS m/z[M+H]+411.4。
制备108(5-氯-2-氟苯基)(1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将(5-氯-2-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(69.7mg，0.251mmol)、6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(90mg，0.209mmol)、叔丁醇钠(60.2mg，0.627mmol)、BINAP(19.5mg，0.031mmol)和Pd2(dba)3(9.6mg，10.4μmol)在甲苯(1.04mL)中的混合物在100℃下加热16h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以提供呈黄色油的、作为其TFA盐的(1-(6-苄基-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)(5-氯-2-氟苯基)甲酮(48.9mg，36.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+523.4。
在室温下，将(1-(6-苄基-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)(5-氯-2-氟苯基)甲酮TFA盐(48.9mg，0.077mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，5mg，0.036mmol)在THF(384μL)中的混合物在氢气(气囊)气氛下搅拌。在3h之后，将该混合物用MeOH稀释、通过硅藻土(CeliteTM)衬垫进行过滤、用MeOH洗涤、并且进行浓缩以提供呈黄色薄膜的、作为其TFA盐的标题化合物(37.1mg，88％)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+432.3。
制备109 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(62.6mg，0.251mmol)、6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(90mg，0.209mmol)、叔丁醇钠(60.2mg，0.627mmol)、BINAP(19.5mg，0.031mmol)和Pd2(dba)3(9.6mg，10.4μmol)在甲苯(1.04mL)中和混合物在100℃下加热16h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以提供呈黄色油的、作为其TFA盐的6-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(73.0mg，57.5％)。ESI-MS m/z[M+H]+494.4。
在室温下，将6-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(73.0mg，0.120mmol)和碳负载Pd(OH)2(20wt％，7mg，9.97μmol)在THF(601μL)中的混合物在氢(气囊)气氛下搅拌。在3h之后，将该混合物用MeOH稀释、通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用MeOH洗涤、并且进行浓缩以提供呈黄色油的、作为其TFA盐的标题化合物(62.3mg，100％)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+404.3。
制备110N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将6-苄基-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(150mg，0.331mmol)、4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(99mg，0.398mmol)、Pd2(dba)3(15.2mg，0.017mmol)、BINAP(20.63mg，0.033mmol)、和叔丁醇钠(96mg，0.994mmol)在甲苯(1104μL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。将溶剂去除并且将粗产物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出作为TFA盐的6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(152mg)。
在室温下，将6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(152mg，0.241mmol)和碳负载Pd(OH)2(33.9mg，0.048mmol)在THF(2.41mL)中的溶液用氢(气囊)气氛进行吹扫并且放置在氢(气囊)气氛下2h。然后将该混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)过滤并且进行浓缩以给出作为TFA盐的标题化合物(115mg，0.213mmol)。
制备111N-(叔丁基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将叔丁醇钠(81mg，0.843mmol)、6-苄基-N-(叔丁基)-3-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(125mg，0.281mmol)、Pd2(dba)3(12.86mg，0.014mmol)、4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(84mg，0.337mmol)、和BINAP(17.50mg，0.028mmol)在甲苯(937μL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出作为TFA盐的6-苄基-N-(叔丁基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(155mg)。
将6-苄基-N-(叔丁基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(155mg，0.249mmol)和碳负载Pd(OH)2(35.0mg，0.050mmol)在THF(2.49mL)中的溶液进行吹扫并且放置在氢(气囊)气氛下2h。通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤并且进行浓缩给出作为TFA盐的标题化合物(125mg)。
制备112N-环丁基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将2,3-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.500mmol)、环丁胺(47.0μL，0.550mmol)和DIPEA(260μL，1.500mmol)的混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌30min。向该混合物里添加饱和水性NH4Cl并且将该产物用EtOAc进行萃取。将合并的有机层通过二氧化硅垫进行过滤(EtOAc洗涤)并且将滤液进行浓缩以提供呈黄色固体的3-氯-N-环丁基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(116.1mg，99％)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+235.2。
将3-氯-N-环丁基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(116mg，0.494mmol)和苄基溴(59.1μL，0.494mmol)在ACN(2.47mL)中的混合物在80℃下加热3h。在冷却至室温之后，将该混合物在室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(314mg，1.483mmol)进行处理。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以提供呈黄色固体的、作为其TFA盐的6-苄基-3-氯-N-环丁基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(135.3mg，61.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+329.3。
将4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(56.7mg，0.217mmol)、6-苄基-3-氯-N-环丁基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(80mg，0.181mmol)、叔丁醇钠(52.1mg，0.542mmol)、BINAP(16.9mg，0.027mmol)和Pd2(dba)3(24.8mg，0.027mmol)在甲苯(602μL)中的混合物在90℃下在密封管中加热16h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以提供呈黄色泡沫的、作为其TFA盐的6-苄基-N-环丁基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(85.2mg，74.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+518.4。
在室温下，将6-苄基-N-环丁基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(85.2mg，0.135mmol)和碳负载Pd(OH)2(10mg，0.071mmol)在THF(674μL)中的混合物在氢气(气囊)下搅拌。在4h之后，将该混合物进行过滤、用MeOH洗涤、并且进行浓缩以提供呈黄色固体的、作为其TFA盐的标题化合物(73mg，100％)，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+428.4。
制备113N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
向二噁烷(15.88mL)里添加2,3-二氯-5-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.700g，7.94mmol)，然后依次添加环丙胺(0.864mL，12.71mmol)和DIPEA(2.24mL，13.50mmol)。将该混合物在室温下搅拌12h，然后在减压下进行浓缩。使用10％至75％EtOAc(在己烷中)的梯度的柱层析提供呈褐色固体的3-氯-N-环丙基-5-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(1.3g)。
将在ACN(5.97mL)中混并的3-氯-N-环丙基-5-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(350mg，1.491mmol)和苄基溴(177μL，1.491mmol)在80℃下加热过夜，然后冷却至室温并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(948mg，4.47mmol)。在搅拌1h之后，将该反应混合物倒入1M NaOH里、用乙酸乙酯(2x)进行萃取、在真空中进行浓缩、并且通过HPLC方法A进行纯化给出作为TFA盐的6-苄基-3-氯-N-环丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(424mg)。
将在甲苯(798μL)中混并的6-苄基-3-氯-N-环丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(106mg，0.239mmol)、4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(65.7mg，0.263mmol)、Pd2(dba)3(21.9mg，0.024mmol)、叔丁醇钠(57.5mg，0.598mmol)、和BINAP(29.8mg，0.048mmol)在90℃加热过夜。通过HPLC方法A进行纯化给出作为TFA盐的6-苄基-N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(110mg)。
将在THF(888μL)中混并的6-苄基-N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(110mg，0.178mmol)和Pd(OH)2(20wt％，12.5mg，0.018mmol)用氢进行吹扫并且允许在氢(气囊)下搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤、用EtOAc洗涤、并且在减压下进行浓缩以给出作为TFA盐的标题化合物(78mg)。
制备114 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将6-苄基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(150mg，0.241mmol)和碳负载Pd(OH)2(16.9mg，0.024mmol)在THF(1.21mL)中的溶液进行吹扫并且放置在氢气氛(气囊)下过夜。然后将该混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)过滤并且进行浓缩以给出作为TFA盐的标题化合物(132mg)。
制备115N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(160mg，0.249mmol)和碳负载Pd(OH)2(17.5mg，0.025mmol)在THF(1.24mL)中的溶液进行吹扫并且放置在氢气氛(气囊)下过夜。将该混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)过滤并且进行浓缩以给出作为其TFA盐的标题化合物(136mg)。
制备116N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将2,3-二氯-7-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪(125mg，0.584mmol)、2,2-二氟乙胺(53.6μL，0.701mmol)、和DIPEA(306μL，1.752mmol)在DCM(1.17mL)中的溶液在室温下搅拌48h，然后倒入饱和的NH4Cl水溶液并且用EtOAc萃取两次。将萃取物合并、通过MgSO4进行过滤、并且进行浓缩以给出3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(143mg，95％)。
将3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(143mg，0.553mmol)和苄基溴(65.8μL，0.553mmol)在ACN(2.76mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(352mg，1.659mmol)进行处理并且搅拌3h。将该混合物倒入1MNaOH里，用EtOAc萃取两次，并且将EtOAc萃取物合并并且进行浓缩。将粗材料在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出作为TFA盐的6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(120mg，46.5％)。
将6-苄基-3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(120mg，0.257mmol)、4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶盐酸盐(77mg，0.308mmol)、Pd2(dba)3(23.5mg，0.026mmol)、BINAP(32.0mg，0.051mmol)、和叔丁醇钠(74.1mg，0.771mmol)在甲苯(1.28mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出作为TFA盐的6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(135mg，82％)。
将6-苄基-N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(135mg，0.210mmol)和碳负载Pd(OH)2(14.7mg，0.021mmol)在THF(1.05mL)中的溶液进行吹扫并且在氢气氛下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤并且将该溶剂去除以给出作为TFA盐的标题化合物(107mg，92％)。
实例1环丙基(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮
在室温下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(18.0mg，0.035mmol)在DCM(348μL)中的溶液里添加三乙胺(14.5μL，0.104mmol)和环丙烷甲酰氯(6.4μL，0.070mmol)。将该反应在室温下搅拌10min。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTMC18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用50％至90％ACN梯度进行纯化以给出橙黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(3.3mg，16％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm0.81-0.96(m,4H),1.29(m,7H),1.90-2.18(m,4H),2.73(m,0.7H),2,87(m,1.3H),3.07(m,2H),3.42(m,2H),3.88(m,0.7H),4.06(t,J＝5.7Hz,1.3H),4.14(m,1H),4.49(m,1H),4.62(s,1.3H),4.80(s,0.7H),6.88(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18ppm(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+472.5。
实例2 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(39.0mg，0.075mmol)在DCM(754μL)中的溶液里添加三乙胺(31.5μL，0.226mmol)和2-甲氧基乙酰氯(13.8μL，0.151mmol)。将该反应在0℃下搅拌30min。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用55％至80％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(14.0mg，31.5％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.30(m,6H),1.96(m,2H),2.13(m,2H),2.75(t,J＝5.7Hz,0.7H),2.83(t,J＝5.7Hz,1.3H),3.08(m,2H),3.44(m,5H),3.77(t,J＝5.8Hz,1.3H),3.88(t,J＝5.9Hz,0.7H),4.14(m,1H),4.24(s,0.7H),4.28(s,1.3H),4.49(td,J＝7.1,3.5Hz,1H),4.56(s,0.7H),4.63(s,1.3H),6.88(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.5。
实例3 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在0℃下，将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(735.3mg，1.421mmol)在DCM(14.2mL)中的溶液用三乙胺(0.594mL，4.26mmol)、接着是甲磺酰氯(0.221mL，2.84mmol)进行处理。将该反应混合物在0℃下搅拌1h。将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物吸收在MeOH中、通过0.45μm针筒式滤器进行过滤、并且通过HPLC方法A进行纯化。将相应的级分收集并且在减压下进行浓缩。将生成的残余物吸收在DCM中并且用饱和水性K2CO3进行洗涤以产生游离碱。将有机层分离、经Na2SO4干燥、并且进行过滤。将滤液蒸发并且冻干给出呈灰白色固体的标题化合物(229.6mg，33.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.18(d,J＝6.3Hz,6H),1.88(m,2H),2.07(m,2H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.89(m,2H),2.97(s,3H),3.29(m,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),4.09(m,1H),4.16(s,2H),4.52(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),5.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(m,1H),7.30(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+481.90。
实例4 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(39.0mg，0.075mmol)在DCM(754μL)中的溶液里添加三乙胺(31.5μL，0.226mmol)和1-异氰酸基-2-甲氧基乙烷(11.8μL，0.113mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID30x 75mm柱)使用45％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(24.5mg，52.6％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.32(d,J＝6.6Hz,6H),1.97(m,2H),2.14(m,2H),2.77(t,J＝5.8Hz,2H),3.12(m,2H),3.37(m,5H),3.46(m,4H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),4.13(m,1H),4.50(m,3H),6.88(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+505.6。
实例5(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
在室温下，向四氢呋喃-2-甲酸(10.9μL，0.113mmol)在DMA(0.35mL)中的溶液里添加DIPEA(39.5μL，0.226mmol)、接着是HATU(43.0mg，0.113mmol)。在搅拌5min之后，将该反应混合物用2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(39.0mg，0.075mmol)在DMA(0.4mL)中溶液进行处理。将该反应混合物在60℃下搅拌30min。允许将该反应混合物冷却至室温，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用55％至80％ACN梯度直接纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(16.0mg，34.5％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.31(m,6H),1.97(m,4H),2.16(m,4H)2.82(m,2H),3.10(m,2H),3.45(m,2H),3.89(m,4H),4.14(m,1H),4.44-4.87(m,4H),6.88(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+502.6。
实例6 3-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3-氧代丙腈
在室温下，向2-氰乙酸(8.3mg，0.097mmol)在DMA(0.3mL)中的溶液里添加DIPEA(33.9μL，0.194mmol)、接着是HATU(36.9mg，0.097mmol)。将这个混合物搅拌5min，然后用2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(33.5mg，0.065mmol)在DMA(0.35mL)中的溶液进行处理。将该反应混合物在60℃下加热30min。通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用55％至80％ACN梯度将该反应混合物直接纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(5.5mg，14％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.27(m,6H),1.96(m,2H),2.12(m,2H),2.75(t,J＝5.9Hz,0.8H),2.85(m,1.2H),3.01(m,2H),3.39(m,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,1.2H),3.89(t,J＝5.9Hz,0.8H),4.00(m,2H)；4.14(m,1H),4.48(m,1H),4.50(s,0.8H),4.60(s,1.2H),6.88(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+471.5。
实例7 4-((1-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈
在0℃下，向3-氟-4-((1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(33.5mg，0.064mmol)在DCM(639μL)中的溶液里添加吡啶(15.5μL，0.192mmol)、接着是乙酸酐(12.0μL，0.128mmol)。允许将该反应搅拌45min，逐渐地加热至室温。将该反应在减压下进行浓缩并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用40％至70％ACN梯度直接纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(7.1mg，20％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.31(m,6H),2.02(m,2H),2.20(m,5H),2.74(t,J＝5.9Hz,0.7H),2.85(m,1.3H),3.14(m,2H),3.43(m,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,1.3H),3.87(t,J＝5.9Hz,0.7H),4.14(m,1H),4.60(s,0.7H),4.64(s,1.3H),4.80(m,1H),7.34(m,1H),7.54(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.5。
实例8 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮
在室温下，向2-甲氧基丙酸(10.8μL，0.113mmol)在DMA(0.4mL)中的溶液里添加DIPEA(45.5μL，0.261mmol)和HATU(42.9mg，0.113mmol)。向这个反应里添加2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(45.0mg，0.087mmol)在DMA(0.47mL)中的溶液。将生成的反应混合物在60℃下搅拌45min。允许将该反应混合物冷却至室温，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID30x 75mm柱)使用50％至80％ACN梯度直接纯化以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(11.2mg，21.4％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.36(m,9H),1.98(m,2H),2.14(m,2H),2.83(m,2H),3.16(m,2H),3.35(s,3H),3.49(m,2H),3.90(m,1H),3.93(t,J＝5.8Hz,1H),4.12(m,1H),4.35(m,1H),4.52(m,1H),4.59-4.79(m,2H),6.88(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+490.5。
实例9环丙基(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮
在0℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺2TFA盐(34.2mg，0.059mmol)和三乙胺(0.025mL，0.178mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加环丙烷甲酰氯(10.8μL，0.119mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO稀释、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(17.7mg，51.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 0.67-0.81(m,4H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H),1.80-1.95(m,2H),2.01-2.07(m,2H),2.51-2.56(m,1H),2.57-2.66(m,0.9H),2.72-2.79(m,1.1H),2.84-2.94(m,2H),3.23-3.33(m,2H),3.70-3.79(m,0.9H),3.92-3.98(m,1.1H),4.08-4.18(m,1H),4.42(br s,1.1H),4.48-4.56(m,1H),4.67(br s,0.9H),5.71(br s,1H),6.99-7.05(m,1H),7.26-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+472.5。
实例10 1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮
在0℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(34.2mg，0.059mmol)和三乙胺(0.025mL，0.178mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加甲氧基乙酰氯(10.8μL，0.119mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO稀释、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(19.0mg，54.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.18(d,J＝6.6Hz,6H),1.83-1.93(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,0.9H),2.72(t,J＝5.3Hz,1.1H),2.84-2.93(m,2H),3.22-3.36(m,5H),3.66(t,J＝5.8Hz,1.1H),3.74(t,J＝6.1Hz,0.9H),4.10-4.16(m,1H),4.17(br s,0.9H),4.19(s,1.1H),4.49-4.56(m,1H),5.65-5.72(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.26-7.35(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.5。
实例11 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在0℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(34.2mg，0.059mmol)和三乙胺(0.025mL，0.178mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(6.9μL，0.089mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO稀释、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(14.7mg，41.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.6Hz,6H),1.82-1.93(m,2H),2.02-2.08(m,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.84-2.93(m,2H),2.98(s,3H),3.24-3.32(m,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),4.10-4.18(m,3H),4.50-4.55(m,1H),5.67(br s,1H),6.99-7.04(m,1H),7.26-7.35(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+482.4。
实例12 2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在0℃下，将3-氟-4-((1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(32.5mg，0.062mmol)在DCM(620μL)中的溶液用三乙胺(25.9μL，0.186mmol)和二甲基氨基甲酰氯(11.4μL，0.124mmol)进行处理。允许将该反应混合物逐渐加温至室温并且搅拌1h。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用40％至70％ACN梯度直接纯化以(大约90％纯度)来给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(6.8mg，18％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.29(m,6H),2.02(m,2H),2.19(m,2H),2.81(t,J＝5.3Hz,2H),2.91(s,5H),3.17(m,3H),3.43(m,2H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),4.13(m,1H),4.32(s,2H),4.80(m,1H),7.34(m,1H),7.54(t,J＝10.9Hz,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+482.5。
实例13 3-氟-4-((1-(3-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
在室温下，将3-氟-4-((1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(12.8mg，0.024mmol)和甲醛(2.2mg，0.027mmol)在MeOH(244μL)中的溶液用DIPEA(8.5μL，0.049mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.3mg，0.049mmol)进行处理。在室温搅拌该反应混合物45min。通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID30x 75mm柱)使用30％至55％ACN梯度将粗反应混合物直接纯化以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(大约90％纯度)。(6.0mg，46％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.6Hz,6H),1.98(m,2H),2.19(m,2H),3.08(m,7H),3.38(m,3H),3.76(br s,1H),4.16(m,1H),4.29(m,2H),4.79(m,1H),7.34(m,1H),7.53(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+425.5。
实例14(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(吗啉代)甲酮
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(38.1mg，0.074mmol)在DCM(736μL)中的溶液里添加三乙胺(30.8μL，0.221mmol)、接着是吗啉-4-碳酰氯(17.2μL，0.147mmol)。允许将该反应混合物加温至室温并且搅拌30min。将该反应混合物在减压下进行浓缩，并且通过HPLC方法B(例外的是使用菲罗门C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用50％至75％ACN梯度直接纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(11.9mg，25.6％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.31(d,J＝6.6Hz,6H),1.96(m,2H),2.13(m,2H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),3.10(m,2H),3.33(m,4H),3.45(m,2H),3.59(t,J＝5.9Hz,2H),3.70(m,4H),4.13(m,1H),4.37(s,2H),4.50(tt,J＝7.2,3.5Hz,1H),6.88(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+517.5。
实例15 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在0℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(42.8mg，0.070mmol)和三乙胺(0.029mL，0.211mmol)在DCM(0.75mL)中的溶液里添加1-异氰酸基-2-甲氧基乙烷(11.0μL，0.105mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO稀释、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈吸湿性黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(26.3mg，60.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6.3Hz,6H),1.83-1.93(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.82-2.93(m,2H),3.14-3.21(m,2H),3.23(s,3H),3.24-3.31(m,2H),3.31-3.37(m,2H),3.60(t,J＝5.8Hz,2H),4.08-4.17(m,1H),4.29(s,2H),4.49-4.56(m,1H),5.61-5.70(m,1H),6.66-6.73(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.26-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+505.0。
实例16(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
在23℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(42.8mg，0.070mmol)、2-四氢呋喃甲酸(10.1μL，0.105mmol)、HATU(40.0mg，0.105mmol)在DMA(0.75mL)中的悬浮液里添加DIPEA(0.037mL，0.211mmol)。将该混合物在60℃下搅拌30min、冷却至23℃、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃斯特CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈吸湿性黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(20.8mg，48.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.19(d,J＝6.3Hz,6H),1.78-1.94(m,4H),1.97-2.13(m,4H),2.63(t,J＝5.7Hz,0.9H),2.71-2.77(m,1.1H),2.85-2.95(m,2H),3.24-3.33(m,2H),3.69-3.85(m,4H),4.11(dt,J＝12.9,6.4Hz,1H),4.38-4.57(m,3H),4.75(ddd,J＝14.0,7.8,5.7Hz,1H),5.81(br s,1H),6.99-7.05(m,1H),7.25-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+502.5。
实例17 3-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3-氧代丙腈
在23℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(42.8mg，0.070mmol)、氰乙酸(9.0mg，0.105mmol)、HATU(40.0mg，0.105mmol)在DMA中的悬浮液里添加DIPEA(36.7μL，0.211mmol)。将该混合物在60℃下搅拌30min、冷却至23℃、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃斯特CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(21.0mg，51.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.19(d,J＝6.6Hz,6H),1.80-1.96(m,2H),2.00-2.17(m,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,0.9H),2.76(t,J＝5.7Hz,1.1H),2.84-2.97(m,2H),3.22-3.34(m,2H),3.64(t,J＝5.8Hz,1.1H),3.75(t,J＝5.9Hz,0.9H),4.08-4.14(m,1H),4.16(s,0.9H),4.17(s,1.1H),4.37(s,0.9H),4.43(s,1.1H),4.48-4.57(m,1H),5.76(br s,1H),6.98-7.06(m,1H),7.24-7.36(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+471.5。
实例18(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(异噁唑-5-基)甲酮
在0℃下，将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(38.1mg，0.074mmol)在DCM(736μL)中的溶液用三乙胺(30.8μL，0.221mmol)、接着是异噁唑-5-碳酰氯(14.2μL，0.147mmol)进行处理。允许将该反应混合物加温至室温并且搅拌45min。将该反应混合物在减压下进行浓缩，并且通过HPLC方法B(例外的是使用菲罗门C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用55％至90％ACN梯度直接纯化以给出呈黄褐色油的、作为TFA盐的标题化合物(18.6mg，41.2％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.30(m,6H),1.96(m,2H),2.13(m,2H),2.89(m,2H),3.11(m,2H),3.46(m,2H),3.91-4.21(m,3H),4.49(m,1H),4.78(br s,2H),6.87(m,1H),6.92(s,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),8.55(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+499.5。
实例19 4-((1-(6-乙酰基-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈
在0℃下，向3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(98.6mg，0.094mmol)和三乙胺(0.039mL，0.283mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液里添加乙酰氯(0.013mL，0.188mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料在DMSO中稀释、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(8.7mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.18(d,J＝6.6Hz,6H),1.86-1.96(m,2H),2.08(s,1.3H),2.09(s,1.7H),2.10-2.21(m,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,0.9H),2.73(t,J＝5.2Hz,1.1H),2.88-2.98(m,2H),3.23-3.31(m,2H),3.66-3.76(m,2H),4.09-4.17(m,1H),4.40(s,1.1H),4.43(s,0.9H)4.80-4.87(m,1H),5.59-5.67(m,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),7.68(dq,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.86(dt,J＝11.2,1.7Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.5。
实例20 4-((1-(6-(环丙烷羰基)-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈
在0℃下，向3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(98.6mg，0.094mmol)和三乙胺(0.039mL，0.283mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加环丙烷甲酰氯(0.017mL，0.188mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料在DMSO中稀释、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(8.1mg，15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm0.69-0.79(m,4H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H),1.91(dd,J＝19.5,5.6Hz,2H),2.13(dd,J＝14.3,6.2Hz,2H),2.52-2.53(m,1H),2.57-2.64(m,0.9H),2.75(t,J＝6.2Hz,1.1H),2.88-2.99(m,2H),3.22-3.31(m,2H),3.72-3.77(m,0.9H),3.95(t,J＝5.8Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),4.42(br s,1.1H),4.67(br s,0.9H),4.80-4.87(m,1H),5.61-5.67(m,1H),7.50(t,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.86(dd,J＝11.2,1.9Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+479.5。
实例21 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(异丙基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在0℃下，将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(47mg，0.091mmol)在DCM(908μL)中的溶液用三乙胺(38.0μL，0.272mmol)、接着是丙烷-2-磺酰氯(15.3μL，0.136mmol)进行处理。允许将该反应混合物搅拌45min，逐渐地加温至室温。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯SunFireTM C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用60％至95％ACN梯度进行纯化以给出橙黄色油的、作为TFA盐的标题化合物(16.4mg，29.0％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.29(d,J＝6.6Hz,6H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H),1.95(m,2H),2.13(m,2H),2.82(t,J＝5.9Hz,2H),3.07(m,2H),3.42(m,3H),3.67(t,J＝5.8Hz,2H),4.12(septet,J＝6.5Hz,1H),4.41(s,2H),4.48(dt,J＝7.5,3.6Hz,1H)6.87(m,1H),6.98(ddd,J＝11.3,8.5,2.9Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+510.5。
实例22 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-6-(甲基-L-脯氨酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
在室温下，将(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(16.8mg，0.130mmol)在DMA(0.4mL)中的溶液用HATU(49.6mg，0.130mmol)和DIPEA(45.6μL，0.261mmol)进行处理。向这个反应里添加2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(45mg，0.087mmol)在DMA(0.47mL)中的溶液。将该反应混合物在60℃下搅拌45min。允许将该反应混合物冷却至室温，并且通过HPLC方法B(例外的是使用菲罗门C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用25％至60％ACN梯度直接纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(2.8mg，5.1％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.26(dd,J＝6.6,4.5Hz,6H),1.97(m,4H),2.09(m,3H),2.24(m,1H),2.76(m,3H),2.93(app d,J＝7.6Hz,3H),3.03(m,2H),3.20(m,1H),3.40(m,2H),3.69-4.19(m,4H),4.48(m,2H),4.66(m,2H),6.87(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+515.6。
实例23(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
在0℃下，将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(45mg，0.087mmol)在DCM(870μL)中的溶液用三乙胺(36.4μL，0.261mmol)、接着是吡咯烷-1-碳酰氯(19.2μL，0.174mmol)进行处理。允许将该反应混合物搅拌30min，逐渐地加温至室温。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且通过HPLC方法B(例外的是使用菲罗门C18、5μm、ID 30x 75mm柱)使用50％至80％ACN梯度直接纯化以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(10.6mg，19.8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.33(d,J＝6.3Hz,6H),1.89(m,4H),1.97(m,2H),2.14(m,2H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),3.13(m,2H),3.46(m,6H),3.61(t,J＝5.8Hz,2H),4.12(septet,J＝6.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.51(tt,J＝7.2,3.6Hz,1H),6.88(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+501.6。
实例24 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮
将2,2-二氟乙酸(8.2μL，0.13mmol)在DMA(0.4mL)中的溶液用HATU(49.6mg，0.130mmol)和DIPEA(45.6μL，0.261mmol)进行处理。向这个反应里添加2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(45mg，0.087mmol)在DMA(0.47mL)中的溶液。将该反应混合物在60℃下加热50min。允许将该反应混合物冷却至室温，并且通过HPLC方法B(例外的是使用菲罗门C18、5μm、ID 30x75mm柱)使用55％至90％ACN梯度直接纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(10.0mg，19.3％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.28(m,6H),1.96(m,2H),2.12(m,2H),2.79(t,J＝5.9Hz,0.7H),2.85(t,J＝5.8Hz,1.3H),3.05(m,2H),3.42(m,2H),3.92(dt,J＝11.3,5.8Hz,2H),4.15(m,1H),4.48(m,1H),4.65(s,2H),6.56(m,1H),6.88(m,1H),6.98(ddd,J＝11.3,8.5,2.9Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+482.5。
实例25 3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，向3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(98.6mg，0.094mmol)和三乙胺(0.039mL，0.283mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(10.9μL，0.141mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO稀释、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(3.5mg，6.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6.3Hz,6H),1.88-1.96(m,2H),2.09-2.16(m,2H),2.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.89-2.96(m,2H),2.97(s,3H),3.24-3.30(m,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),4.10-4.16(m,3H),4.81-4.85(m,1H),5.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝8.7Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.6,2.0,1.3Hz,1H),7.86(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+489.5。
实例26 3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，向3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸酯(98.6mg，0.094mmol)和三乙胺(0.039mL，0.283mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液里添加甲氧基乙酰氯(0.017mL，0.188mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO稀释、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃特斯CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％的ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(2.9mg，5.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.18(d,J＝6.6Hz,6H),1.87-1.97(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.62(t,J＝5.8Hz,0.9H),2.72(t,J＝6.1Hz,1.1H),2.89-2.97(m,2H),3.22-3.28(m,1H),3.29(br s,1.3H),3.30(s,1.7H),3.64-3.67(m,1.1H),3.72-3.75(m,0.9H),4.10-4.16(m,1H),4.17(br s,0.9H),4.19(s,1.1H),4.36(br s,0.9H),4.41(s,1.1H),4.80-4.86(m,1H),5.58-5.63(m,1H),7.50(t,J＝8.7Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),7.87(dd,J＝11.2,1.9Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+483.5。
实例27 3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈
在23℃下，向3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(20.7mg，0.039mmol)和甲醛(3.2μL，0.043mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液里添加DIPEA(0.014mL，0.079mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(16.7mg，0.079mmol)。将该混合物在23℃下搅拌2hr并且然后旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO进行稀释、过滤、用DMSO进行漂洗，并且使用30％至40％ACN梯度进行纯化(例外的是使用沃斯特CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm))以给出呈淡黄色固体、作为TFA盐的标题化合物(5.3mg，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.16-1.24(m,6H),1.87-1.96(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.74-2.85(m,0.9H),2.85-2.92(m,1.1H),2.95(brs,1.3H),2.96br s,1.7H),2.97-3.00(m,1H),3.25-3.42(m,3H),3.65-3.71(m,1H),4.12-4.19(m,2H),4.25-4.31(m,1H),4.82-4.88(m,1H),5.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.87(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),9.96(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+425.5。
实例28 3-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在0℃下，向3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈TFA盐(20.7mg，0.039mmol)和三乙胺(0.017mL，0.118mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液里添加二甲基氨基甲酰氯(7.3μL，0.079mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min并且然后经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料用DMSO进行稀释、过滤、用DMSO进行漂洗，并且通过HPLC方法B(例外的是使用沃斯特CSH C18、5μm、ID 4.6x 50mm)使用30％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈淡黄色固体、作为TFA盐的标题化合物(11.6mg，49.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.26(m,6H),1.87-1.96(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.81-2.99(m,6H),3.25-3.42(m,3H),3.65-3.71(m,1H),4.12-4.19(m,2H),4.25-4.31(m,1H),4.82-4.88(m,1H),5.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.87(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),9.96(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+482.5。
实例29 1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.027mmol)、DIPEA(14.20μL，0.081mmol)、和乙酸酐(3.8μL，0.041mmol)在DCM(271μL)的溶液在室温下搅拌过夜。通过HPLC方法A纯化给出呈灰白色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(8.9mg)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.45(d,J＝6.8Hz,1.9H),1.58(d,J＝6.8Hz,1.1H),1.93-2.02(m,2H),2.14(dd,J＝12.7,3.4Hz,2H),2.19-2.23(m,3H),2.62-2.83(m,1.5H),2.87-3.08(m,3.2H),3.35-3.43(m,2H),3.48-3.55(m,0.7H),3.78(sxtd,J＝14.4,4.2Hz,2H),4.06(dd,J＝14.2,5.4Hz,0.6H),4.46(dt,J＝7.6,3.5,Hz,1H),4.73(dd,J＝13.2,5.4Hz,0.4H),5.34(q,J＝6.8Hz,0.6H),5.92-5.97(m,1H),6.06(dt,J＝9.0,4.3,Hz,1H),6.15-6.20(m,1H),6.86-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.2Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+482。
实例30N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.027mmol)、DIPEA(14.2μL，0.081mmol)、和甲磺酰氯(3.2μL，0.041mmol)在DCM(271μL)中的溶液搅拌过夜。通过HPLC方法A纯化给出呈白色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(6.4mg)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.91-2.02(m,2H),2.07-2.19(m,2H),2.66(dd,J＝16.8,3.2Hz,1H),2.91(s,3H),2.93-3.06(m,3H),3.34-3.48(m,3H),3.68-3.88(m,2H),3.98(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),4.45(dt,J＝7.4,3.8,Hz,1H),4.77(q,J＝6.8Hz,1H),5.87-6.21(m,1H),6.82-6.92(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.7,2.9Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518.80。
实例31 1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮
将2-甲氧基乙酸(2.4mg，0.027mmol)、HATU(10.3mg，0.027mmol)、和DIPEA(14.2μL，0.081mmol)在DMF(271μl)中的溶液在室温下搅拌10min。然后向其中添加在DCM(271μL)中的N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.027mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。通过HPLC方法A进行纯化提供了呈灰白色薄膜的、作为TFA盐(7.4mg)的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.47(d,J＝6.8Hz,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,1H),1.93-2.03(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.63-3.06(m,4.1H),3.12(td,J＝12.9,3.9Hz,0.3H),3.36-3.51(m,5.6H),3.70-3.88(m,2H),4.02(dd,J＝13.9,5.6Hz,0.7H),4.18-4.33(m,2H),4.46(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),4.71(dd,J＝13.4,5.6Hz,0.3H),4.79-4.84(m,0.3H),5.30(q,J＝6.8Hz,0.7H),5.91-6.21(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.3,8.7,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.85。
实例32 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例29类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺来制备呈灰白色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.43(d,J＝6.8Hz,1.8H),1.56(d,J＝6.8Hz,1.2H),1.95-2.03(m,2H),2.10-2.23(m,5H),2.63-2.83(m,1.6H),2.88-3.10(m,3.2H),3.35-3.47(m,2H),3.48-3.57(m,0.5H),3.78(td,J＝14.4,4.4Hz,2H),4.05(dd,J＝13.9,5.6Hz,0.6H),4.42-4.51(m,1H),4.73(dd,J＝13.7,5.9Hz,0.6H),5.35(q,J＝6.7Hz,0.5H),5.92-6.20(m,1H),6.84-6.93(m,1H),6.96-7.04(m,1H),7.14-7.23(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+482。
实例33N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
以一种与实例30类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺来制备呈白色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.52(d,J＝6.8Hz,3H),1.91-2.01(m,2H),2.08-2.19(m,2H),2.66(dd,J＝17.1,2.9Hz,1H),2.91(s,3H),2.93-3.08(m,3H),3.34-3.48(m,3H),3.77(td,J＝14.4,4.4Hz,2H),3.97(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),4.40-4.51(m,1H),4.78(q,J＝6.7Hz,1H),5.88-6.21(m,1H),6.82-6.92(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.3,2.9Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518.80。
实例34 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮
以一种与实例31类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺来制备呈灰白色的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.45(d,J＝6.8Hz,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,1H),1.93-2.02(m,2H),2.11-2.18(m,2H),2.63-3.18(m,4.5H),3.35-3.51(m,5.5H),3.78(td,J＝14.5,4.1Hz,2H),4.01(dd,J＝13.7,5.4Hz,0.7H),4.19-4.33(m,2H),4.47(dd,J＝7.3,3.9Hz,1H),4.70(dd,J＝13.2,5.9Hz,0.3H),4.80-4.84(m,0.3H),5.31(q,J＝6.7Hz,0.7H),5.93-6.20(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.3,8.7,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.80。
实例35 1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例29类似的方式、使用3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈淡黄色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.30-1.36(m,6H),1.45(d,J＝6.8Hz,1.8H),1.58(d,J＝6.8Hz,1.2H),1.98(d,J＝6.8Hz,2H),2.15(dd,J＝8.5,4.6Hz,2H),2.19-2.23(m,3H),2.70-2.85(m,1.4H),2.91-3.17(m,3.3H),3.44-3.57(m,2.7H),4.06-4.19(m,1.6H),4.48-4.55(m,1H),4.76(dd,J＝13.7,5.4Hz,0.4H),5.35(q,J＝6.8Hz,0.6H),6.86-6.92(m,1H),7.00(ddd,J＝11.3,8.7,2.9Hz,1H),7.19(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+460.2。
实例36 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
以一种与实例30类似的方式、使用3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈灰色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.25-1.31(m,6H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.90-2.02(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.70(dd,J＝17.3,3.2Hz,1H),2.88-3.13(m,6H),3.37-3.50(m,3H),3.98(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),4.15(dt,J＝13.1,6.4Hz,1H),4.48(dt,J＝7.4,3.8Hz,1H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),6.84-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.7,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+496.90。
实例37 1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮
以一种与实例31类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺来制备呈灰白色的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.29-1.37(m,6H),1.47(d,J＝6.8Hz,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,1H),1.98(d,J＝9.8Hz,2H),2.14(br s,2H),2.72-2.88(m,1.5H),2.92-3.00(m,0.8H),3.09-3.17(m,2.5H),3.41-3.53(m,5.7H),4.06(dd,J＝14.2,5.4Hz,0.8H),4.10-4.33(m,3.2H),4.52(d,J＝3.4Hz,1H),4.72(dd,J＝13.4,5.6Hz,0.4H),4.80-4.84(m,0.4H),5.31(q,J＝6.3Hz,0.7H),6.89(t,J＝8.5Hz,1H),7.00(ddd,J＝11.2,8.5,3.2Hz,1H),7.19(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+490.95。
实例38环丙基(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮
以一种与实例31类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐来制备呈灰白色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 0.81-1.05(m,4H),1.45(d,J＝6.8Hz,1.6H),1.64(d,J＝6.8Hz,1.4H),1.94-2.18(m,5.4H),2.61-2.83(m,1.6H),2.89-3.12(m,3.2H),3.35-3.44(m,2.1H),3.51-3.60(m,0.6H),3.71-3.86(m,2H),4.42-4.51(m,1.6H),4.70(dd,J＝13.2,4.9Hz,0.5H),5.21-5.37(m,1H),5.91-6.20(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.3,8.7,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+508.85。
实例39环丙基(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮
以一种与实例31类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈白色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm0.80-1.06(m,4H),1.43(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.62(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.91-2.20(m,5.5H),2.62-2.83(m,1.6H),2.90-3.13(m,3.2H),3.35-3.48(m,2.1H),3.52-3.61(m,0.5H),3.78(td,J＝14.4,3.9Hz,2H),4.46(dd,J＝8.3,4.4Hz,1.6H),4.69(dd,J＝13.2,4.9Hz,0.5H),5.21-5.38(m,1H),5.92-6.20(m,1H),6.88(t,J＝8.5Hz,1H),6.96-7.03(m,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+508.85。
实例40环丙基(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮
以一种与实例31类似的方式、使用3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈淡黄色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 0.79-1.05(m,4H),1.30(t,J＝6.3Hz,6H),1.44(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.63(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.92-2.18(m,5.1H),2.67-2.84(m,1.5H),2.91-3.13(m,3H),3.44(td,J＝7.9,3.7Hz,2H),3.53-3.61(m,0.5H),4.16(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),4.49(d,J＝7.3Hz,1.5H),4.70(dd,J＝12.9,5.1Hz,0.4H),5.21-5.37(m,1H),6.89(t,J＝8.3Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),7.19(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+486.90。
实例41 1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
将2,2-二氟乙酸(2.86mg，0.030mmol)、HATU(11.3mg，0.030mmol)、和DIPEA(14.2μL，0.081mmol)在DMF(136μL)中的溶液在室温下搅拌10min。然后，添加N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.027mmol)并且继续搅拌过夜。所不希望的产物通过LCMS进行检测。向其中添加2,2-二氟乙酸酐(7.08mg，0.041mmol)并且在1h之后，通过HPLC方法A纯化提供了呈灰白色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(4.4mg)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.51(d,J＝6.8Hz,2.1H),1.62(d,J＝6.8Hz,0.9H),1.94-2.02(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.68-2.78(m,1H),2.82-3.06(m,3.2H),3.36-3.44(m,2H),3.53-3.61(m,0.7H),3.71-3.88(m,2.1H),4.16(dd,J＝14.2,5.4Hz,0.7H),4.46(dt,J＝7.4,3.8Hz,1H),4.67(dd,J＝13.2,5.9Hz,0.3H),4.97(q,J＝6.7Hz,0.3H),5.27(q,J＝6.8Hz,0.7H),5.93-6.20(m,1H),6.43-6.70(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.3,8.4,3.2Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518.80。
实例42 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
以一种与实例41类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈灰白色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.50(d,J＝6.8Hz,2.1H),1.60(d,J＝6.8Hz,0.9H),1.92-2.03(m,2H),2.11-2.18(m,2H),2.68-2.77(m,1H),2.82-3.08(m,3H),3.26(td,J＝12.9,12.9,3.9Hz,0.4H),3.36-3.47(m,2H),3.53-3.62(m,0.6H),3.78(td,J＝14.4,4.4Hz,2H),4.15(dd,J＝13.9,5.6Hz,0.7H),4.43-4.49(m,1H),4.66(dd,J＝13.2,5.9Hz,0.3H),4.98(q,J＝6.8Hz,0.3H),5.28(q,J＝6.8Hz,0.7H),5.93-6.19(m,1H),6.43-6.69(m,1H),6.86-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.3,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518.85。
实例43 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
以一种与实例41类似的方式、使用3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈灰色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.25-1.30(m,6H),1.49(d,J＝6.8Hz,2H),1.60(d,J＝6.3Hz,1H),1.91-2.01(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.81-3.09(m,3H),3.22-3.30(m,0.5H),3.37-3.47(m,2H),3.54-3.62(m,0.6H),4.12-4.21(m,1.6H),4.45-4.52(m,1H),4.66(dd,J＝13.4,6.1Hz,0.3H),4.93-4.99(m,0.3H),5.26(q,J＝6.5Hz,0.7H),6.43-6.69(m,1H),6.86-6.92(m,1H),7.00(ddd,J＝11.3,8.7,2.9Hz,1H),7.19(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+496.90。
实例44 1-(3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
在室温下，将乙酸酐(9μL，0.095mmol)添加至3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(25.2mg，0.048mmol)和吡啶(11.5μL，0.143mmol)在DCM(500μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(25.2mg，93％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.32(d,J＝6.6Hz,6H),1.89-2.00(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.19(s,1.4H),2.21(s,1.6H),2.77-2.83(m,0.9H),2.87-2.93(m,1.1H),3.04-3.14(m,2H),3.42-3.50(m,2H),3.75(s,3H),3.80-3.85(m,1.1H),3.85-3.90(m,0.9H),4.09-4.19(m,1H),4.35-4.42(m,1H),4.55(br s,2H),6.67(dt,J＝9.0,1.4Hz,1H),6.74(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+458.4。
实例45 1-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例29类似的方式、使用2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐来制备标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+458.40。
实例46 2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(4.9mg，0.046mmol)添加至2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(12.1mg，0.023mmol)和三乙胺(10μL，0.069mmol)在DCM(230μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(12.1mg，88％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.27-1.32(m,6H),1.89-1.99(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.81(s,2H),2.91(s,6H),3.00-3.09(m,2H),3.39-3.46(m,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.75(s,3H),4.13(quin,J＝6.4Hz,1H),4.30(s,2H),4.34-4.40(m,1H),6.67(ddd,J＝8.9,3.0,1.5Hz,1H),6.74(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+487.4。
实例47 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(100mg，0.250mmol)、乙酸酐(0.09mL，1.00mmol)和10％Pd/C(9.0mg)在二噁烷(2.5mL)和丙酮(1.5mL)混合物中的混合物在室温下搅拌24h。然后，添加4.0当量的乙酸酐并且继续搅拌2天。在过滤之后，将该反应溶液用饱和的NaHCO3淬灭并且将水层用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。将合并的有机相用水性Na2SO4进行干燥并且在真空下进行浓缩。通过硅胶柱层析使用EtOAc(在庚烷中)的30％至100％梯度进行纯化给出呈白色固体的标题化合物(57mg，51％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.23(d,J＝6.6Hz,3.3H),1.24(d,J＝6.6Hz,2.7H),1.93(m,2H),2.11(m,2H),2.18(s,1.3H),2.20(s,1.7H),2.71(t,J＝6.1Hz,0.9H),2.80(t,J＝6.1Hz,1.1H),2.95(m,2H),3.34(m,2H),3.79(t,J＝5.9Hz,1.1H),3.84(t,J＝6.1Hz,0.9H),4.15(m,1H),4.44(tt,J＝7.5,3.7Hz,1H),4.53(s,0.9H),4.54(s,1.1H),6.86(m,1H),6.97(ddd,J＝11.2,8.5,3.2Hz,1H),7.16(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.00。
实例49 2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15m，0.028mmol)在DCM(278μL)中的溶液用二甲基氨基甲酰氯(3.0mg，0.028mmol)和DIPEA(4.9μL，0.028mmol)进行处理，并且将生成的反应混合物搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.92-2.02(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.81-2.86(m,2H),2.90(s,6H),2.96-3.04(m,2H),3.34-3.42(m,2H),3.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.74-3.84(m,2H),4.28(s,2H),4.46(tt,J＝7.7,3.9Hz,1H),5.90-6.22(m,1H),6.88(dddd,J＝9.1,8.1,3.2,1.9Hz,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+497.4。
实例50 1-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(17mg，0.032mmol)、DIPEA(12.2mg，0.095mmol)、和2-甲氧基乙酰氯(5.1mg，0.047mmol)在DCM(315μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.92-2.03(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.77(t,J＝5.8Hz,0.9H),2.84(t,J＝5.8Hz,1.1H),2.96-3.04(m,2H),3.37(d,J＝10.4Hz,2H),3.41(s,1.5H),3.42(s,1.5H),3.73-3.83(m,3H),3.88(t,J＝5.9Hz,1H),4.24(s,0.9H),4.27(s,1.1H),4.41-4.49(m,1H),4.50(s,0.9H),4.53(s,1.1H),5.89-6.21(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+498.3。
实例51(R)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(17mg，0.032mmol)、DIPEA(12.2mg，0.095mmol)、和HATU(13.2mg，0.035mmol)在DMF(158μL)中的溶液在室温下搅拌10min。向其中添加(R)-2-甲氧基丙酸(3.6mg，0.035mmol)，并且将生成的反应混合物搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.32(d,J＝6.8Hz,1.3H),1.38(d,J＝6.6Hz,1.7H),1.92-2.03(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.78(t,J＝6.2Hz,0.9H),2.86(m,1.1H),2.97-3.06(m,2H),3.33(s,3H),3.35-3.43(m,2H),3.79(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),3.85-3.97(m,2H),4.36(dq,J＝12.7,6.5Hz,1H),4.42-4.49(m,1H),4.58(m,0.9H),4.68(m,1.1H),5.90-6.22(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.4。
实例52 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例29类似的方式、使用2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐来制备呈黄色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.24-1.31(m,6H),1.46(d,J＝6.8Hz,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,1H),1.92-2.00(m,2H),2.09-2.17(m,2H),2.19-2.23(m,3H),2.61-2.82(m,1.5H),2.87-2.96(m,0.7H),2.99-3.09(m,2.4H),3.40(td,J＝7.7,3.7Hz,2H),3.49-3.57(m,0.6H),4.06(dd,J＝13.9,5.6Hz,0.6H),4.13-4.20(m,1H),4.48(td,J＝7.2,3.7Hz,1H),4.73(dd,J＝13.4,5.6Hz,0.4H),4.84(br s,0.2H),5.39(q,J＝6.5Hz,0.6H),6.85-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.3,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+460.90。
实例53 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)、2,2-二氟乙酸酐(7.4mg，0.042mmol)、和DIPEA(10.94mg，0.085mmol)在DCM(141μL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过HPLC方法A进行纯化给出呈灰白色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(8.2mg)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.27(dd,J＝7.6,6.6Hz,6H),1.51(d,J＝6.8Hz,2.1H),1.62(d,J＝6.8Hz,0.9H),1.90-2.00(m,2H),2.09-2.17(m,2H),2.65-2.75(m,1H),2.80-3.03(m,3H),3.25(td,J＝12.9,3.9Hz,0.3H),3.34-3.42(m,2H),3.52-3.61(m,0.7H),4.11-4.21(m,1.7H),4.46(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),4.66(dd,J＝13.4,5.6Hz,0.3H),4.91-4.98(m,0.3H),5.25(q,J＝6.7Hz,0.7H),6.44-6.69(m,1H),6.84-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.3,8.4,3.2Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+496.90。
实例54 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与实例类似30的方式、使用2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐来制备呈灰白色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.26(dd,J＝10.7,6.4Hz,6H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.88-2.00(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.64(dd,J＝16.6,2.9Hz,1H),2.89-2.92(m,4H),2.94-3.03(m,3H),3.34-3.48(m,3H),3.97(dd,J＝14.2,6.4Hz,1H),4.15(quin,J＝6.5Hz,1H),4.46(dt,J＝7.4,3.8Hz,1H),4.76(q,J＝6.7Hz,1H),6.81-6.92(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.4,3.2Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+496.95。
实例55 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)、二甲基氨基甲酰氯(6.1mg，0.056mmol)、和DIPEA(10.9mg，0.085mmol)在DCM(282μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过HPLC方法A进行纯化提供了呈灰白色薄膜的、作为TFA盐(6.1mg)的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.26(dd,J＝9.3,6.4Hz,6H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.89-1.98(m,2H),2.12(dq,J＝13.2,3.6Hz,2H),2.55-2.64(m,1H),2.88(s,6H),2.94-3.03(m,3H),3.34-3.41(m,3H),3.72-3.82(m,1H),4.14(quin,J＝6.5Hz,1H),4.45(dt,J＝7.4,3.8Hz,1H),4.67(q,J＝6.8Hz,1H),6.83-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.4,3.2Hz,1H),7.17(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+489.90。
实例56 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
以一种与实例55类似的方式、使用3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈淡黄色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.34(dd,J＝6.4,5.4Hz,6H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.91-2.03(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.70(dd,J＝17.1,2.9Hz,1H),2.89(s,6H),3.03(s,1H),3.09-3.19(m,2H),3.33-3.39(m,1H),3.43-3.53(m,2H),3.79(dd,J＝14.2,5.8Hz,1H),4.08-4.18(m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.84-6.93(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.3,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+489.95。
实例57 2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
以一种与实例55类似的方式、使用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备呈灰白色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.96(d,J＝8.3Hz,2H),2.12(d,J＝3.4Hz,2H),2.64(s,1H),2.88(s,6H),2.97(d,J＝11.7Hz,3H),3.34-3.45(m,3H),3.71-3.83(m,3H),4.41-4.49(m,1H),4.67(d,J＝6.8Hz,1H),6.05(s,1H),6.87(s,1H),6.95-7.02(m,1H),7.13-7.21(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+511.90。
实例58 3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(22.3mg，0.105mmol)添加至DIPEA(18μL，0.105mmol)、3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(27.9mg，0.053mmol)和甲醛(4μL，0.053mmol)在MeOH(550μL)中的混合物里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(27.9mg，97％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.25(d,J＝6.3Hz,6H),1.88-1.98(m,2H),2.04-2.14(m,2H),2.93-3.05(m,3H),3.07(br s,4H),3.33-3.40(m,2H),3.41-3.69(m,2H),3.75(s,3H),4.15-4.32(m,3H),4.32-4.39(m,1H),6.66(ddd,J＝8.9,3.0,1.5Hz,1H),6.73(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+430.4。
实例59 1-(3-((2,2-二氟乙基)氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在0℃下，将N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(114mg，0.211mmol)在DCM(2.11mL)中的溶液用吡啶(0.051mL，0.63mmol)和乙酸酐(0.040mL，0.42mmol)进行处理。将该反应混合物在0℃下搅拌30min。将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物吸收在MeOH中，过滤，并且通过HPLC方法B使用40％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(39.7mg，32.3％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.96(m,2H),2.12(m,2H),2.18(s,1.3H),2.20(s,1.7H),2.73(t,J＝5.9Hz,0.8H),2.83(t,J＝5.9Hz,1.2H),3.01(m,2H),3.39(m,2H),3.80(m,4H),4.45(dt,J＝7.0,3.6Hz,1H),4.57(app d,2H),6.05(m,1H),6.86(m,1H),6.96(ddd,J＝11.2,8.5,3.2Hz,1H),7.15(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+468.4。
实例60N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(155mg，0.287mmol)在MeOH(2.87mL)中的溶液用DIPEA(0.100mL，0.575mmol)、甲醛(0.021mL，0.29mmol)和(在搅拌5min之后)三乙酰氧基硼氢化钠(122mg，0.575mmol)进行处理。在室温搅拌该反应混合物30min。将该反应混合物进行过滤并且用HPLC(泵：沃特斯2525或2545；MS：ZQ；软件：MassLynx。使用XbridgeTM C18、5μm、ID 30x75mm柱并且用40％至95％的20/80(v/v)水/ACN(10mmol NH4HCO3，pH 9.5-10)和水(10mmolNH4HCO3，pH 9.5-10)洗涤)进行纯化以给出呈灰白色半固体的标题化合物(35.4mg，28.0％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.95(m,2H),2.12(m,2H),2.47(s,3H),2.79(m,4H),2.96(ddd,J＝12.4,8.8,3.2Hz,2H),3.35(m,2H),3.49(s,2H),3.75(td,J＝14.6,4.4Hz,2H),4.43(tt,J＝7.7,3.5Hz,1H),6.03(m,1H),6.86(m,1H),6.97(ddd,J＝11.2,8.5,3.2Hz,1H),7.16(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+440.4。
实例61 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸甲酯
在0℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(50mg，0.080mmol)和三乙胺(0.026mL，0.185mmol)在DCM(0.75mL)中的溶液里添加氯甲酸甲酯(9.3μL，0.121mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1hr、加温至23℃、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将生成的粗材料在DMSO中复水、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B使用30％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(11.0mg，23.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6.8Hz,6H),1.82-1.94(m,2H),2.02-2.12(m,2H),2.65(t,J＝5.9Hz,2H),2.83-2.93(m,2H),3.21-3.33(m,2H),3.63(s,3H),3.64-3.68(m,2H),4.06-4.17(m,1H),4.34(br s,2H),4.51(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),5.51-5.65(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.25-7.35(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.4。
实例62 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(2-氟乙基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在23℃下，将3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(50mg，0.080mmol)和K2CO3(44.4mg，0.322mmol)在丙酮(2.0mL)中悬浮液里添加1-溴-2-氟乙烷(5.4μL，0.072mmol)。将该反应混合物在23℃下搅拌1h，并且然后在50℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却至23℃，添加另外部分的1-溴-2-氟乙烷(2.7μL，0.036mmol)，并且将该反应混合物在50℃下加热另外的1.5hr、冷却至23℃、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将生成的粗材料在DMSO中复水、过滤，用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B使用30％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(10.7mg，23.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,6H),1.83-1.92(m,2H),2.02-2.13(m,2H),2.79-2.96(m,3H),2.96-3.11(m,0.9H),3.24-3.36(m,2H),3.38-3.55(m,1.1H)3.65(br s,1.1H),3.71(m,0.9H),3.73-3.84(m,1H),4.12-4.19(m,1H),4.28(br s,0.9H),4.30(br s,1.1H),4.54(ddd,J＝11.7,7.8,3.9Hz,1H),4.87(t,J＝4.4Hz,0.9H),4.88-4.95(m,1H),4.97(t,J＝4.4Hz,1.1H),5.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-7.08(m,1H),7.25-7.37(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.5。
实例63(R)-1-(2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
将乙酸酐(14.1μL，0.149mmol)和甲酸(38.1μL，0.994mmol)在THF(99μL)中相混并，并且在室温下搅拌10min。将这个溶液冷却至0℃并且在0℃下添加至(R)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(41.7mg，0.099mmol)在THF(895μL)中的正在进行搅拌的溶液中里。在10min之后，UPLC-MS显示不是向甲酰化产品、而是向乙酰化产品的转化。将该反应混合物用MeOH进行处理、在减压下进行浓缩、吸收在MeOH中、过滤，并且通过HPLC方法B进行纯化以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(17.5mg，30.6％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.28(m,6H),1.45(d,J＝12.7Hz,1H),1.65(m,2H),2.01(m,1H),2.09(m,1H),2.18(s,1.1H),2.20(s,1.9H),2.76(m,4H),3.49(m,2H),3.81(t,J＝6.1Hz,1.3H),3.85(t,J＝5.9Hz,0.7H),4.13(m,1H),4.57(s,0.7H),4.61(s,1.3H),5.52(m,1H),7.02(m,2H),7.50(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.4。
实例65N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
将环丙胺(13.6mg，0.237mmol)、3-氯-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪TFA盐(30.9mg，0.059mmol)、叔丁醇钠(11.4mg，0.119mmol)、BINAP(5.5mg，8.90μmol)和Pd2(dba)3(2.7mg，2.97μmol)在甲苯(200μL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A直接纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(12.9mg，40.2％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.53-0.58(m,2H),0.75-0.81(m,2H),1.86-1.96(m,2H),2.02-2.12(m,2H),2.64-2.70(m,1H),2.94-3.02(m,1H),3.08-3.12(m,3H),3.17-3.27(m,3H),3.34-3.42(m,2H),3.59-3.68(m,2H),3.75(s,3H),4.25-4.41(m,3H),6.64-6.69(m,1H),6.70-6.76(m,1H),7.03-7.10(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+428.4。
实例66N-环丙基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(15.8mg，0.060mmol)、3-氯-N-环丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(12mg，0.050mmol)、叔丁醇钠(14.5mg，0.151mmol)、BINAP(4.7mg，7.54μmol)和Pd2(dba)3(2.3mg，2.51μmol)在甲苯(250μL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(14.4mg，52.9％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.56-0.62(m,2H),0.79-0.87(m,2H),1.85-1.96(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.66-2.75(m,1H),2.94-3.02(m,2H),3.08-3.12(m,3H),3.13-3.27(m,2H),3.33-3.43(m,2H),3.53-3.69(m,2H),3.75(s,3H),4.19-4.42(m,3H),6.63-6.69(m,1H)6.73(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),7.02-7.09(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+428.4。
实例67N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐(16.0mg，0.060mmol)、3-氯-N-环丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(12mg，0.050mmol)、叔丁醇钠(14.5mg，0.151mmol)、BINAP(4.7mg，7.54μmol)和Pd2(dba)3(2.3mg，2.51μmol)在甲苯(250μL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(11.1mg，40.5％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.57(dt,J＝3.5,1.4Hz,2H),0.78-0.85(m,2H),1.36-1.45(m,1H),1.52-1.73(m,2H),1.93-2.15(m,2H),2.60-2.87(m,3H),3.08(s,3H),3.09-3.15(m,2H),3.38-3.74(m,4H),4.26(br s,2H),5.51(dd,J＝46.2,7.3Hz,1H),6.96-7.08(m,2H),7.45-7.53(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+432.4。
实例68(S)-N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐(14.7mg，0.055mmol)、3-氯-N-环丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(11mg，0.046mmol)、叔丁醇钠(13.3mg，0.138mmol)、BINAP(4.3mg，6.91μmol)和Pd2(dba)3(2.1mg，2.30μmol)在甲苯(230μL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(11.1mg，44.2％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.56-0.63(m,2H),0.84(m,J＝6.8Hz,2H),1.40(d,J＝12.9Hz,1H),1.52-1.74(m,2H),1.92-2.14(m,2H),2.61-2.75(m,3H),3.08(s,3H),3.09-3.16(m,2H),3.40-3.55(m,2H),3.55-3.80(m,2H),4.31(br s,2H),5.50(dd,J＝46.0,7.6Hz,1H),6.96-7.08(m,2H),7.45-7.54(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+432.4。
实例69(R)-N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将(R)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶盐酸盐(14.7mg，0.055mmol)、3-氯-N-环丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(11mg，0.046mmol)、叔丁醇钠(13.3mg，0.138mmol)、BINAP(4.3mg，6.91μmol)和Pd2(dba)3(2.1mg，2.30μmol)在甲苯(230μL)中的混合物在90℃下加热14h。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(10.5mg，41.8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.55-0.62(m,2H),0.79-0.87(m,2H),1.40(br d,J＝12.4Hz,1H),1.52-1.73(m,2H),1.93-2.14(m,2H),2.61-2.74(m,3H),3.08(s,3H),3.10-3.15(m,2H),3.40-3.54(m,2H),3.55-3.81(m,2H),4.26(br s,2H),5.50(dd,J＝46.2,7.8Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.45-7.53(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+432.3。
实例70 3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(15.3mg，0.072mmol)添加至DIPEA(9.4mg，0.072mmol)、3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(19.3mg，0.036mmol)和甲醛(3μL，0.036mmol)在MeOH(360μL)中的混合物里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(19.3mg，97％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(dd,J＝6.4,2.2Hz,6H),1.40-1.48(m,1H),1.53-1.74(m,2H),1.96-2.14(m,2H),2.60-2.73(m,2H),2.93-3.06(br m,2H),3.06(s,3H),3.39-3.54(m,3H),3.69-3.81(m,1H),4.18(dt,J＝13.1,6.4Hz,2H),4.16-4.36(br m,1H),5.52(dd,J＝46.2,7.6Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.47-7.54(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+434.4。
实例71 1-(3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
在室温下，将乙酸酐(7μL，0.075mmol)添加至3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(20.1mg，0.038mmol)和吡啶(9μL，0.113mmol)在DCM(380μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(20.1mg，93％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm1.29(dd,J＝6.4,1.9Hz,6H),1.46(br s,1H),1.56-1.77(m,2H),2.00(d,J＝12.9Hz,1H),2.04-2.15(m,1H),2.18(s,1.3H),2.20(s,1.7H),2.76(qd,J＝12.8,2.4Hz,3H),2.87(t,J＝5.9Hz,1H),3.40-3.56(m,2H),3.78-3.83(m,1.1H),3.83-3.89(m,0.9H),4.09-4.17(m,1H),4.52(s,2H),5.53(dd,J＝46.7,7.6Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.47-7.55(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.4。
实例72 3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(8.4mg，0.078mmol)添加至3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(20.8mg，0.039mmol)和三乙胺(16μL，0.117mmol)在DCM(390μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(20.8mg，88％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.31(dd,J＝6.6,1.8Hz,6H),1.40-1.48(m,1H),1.58-1.78(m,2H),1.95-2.03(m,1H),2.03-2.18(m,1H),2.71-2.88(m,4H),2.90(s,6H),3.42-3.52(m,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),4.07-4.16(m,1H),4.22-4.27(m,2H),5.53(dd,J＝46.5,7.3Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.47-7.55(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+491.4。
实例73 3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(10.5mg，0.097mmol)添加至3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(25.8mg，0.049mmol)和三乙胺(20.5μL，0.146mmol)在DCM(500μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(25.8mg，88％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.33(d,J＝6.3Hz,6H),1.89-2.00(m,2H),2.06-2.16(m,2H),2.85-2.89(m,2H),2.90(s,6H),3.04-3.13(m,2H),3.41-3.50(m,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.76(s,3H),4.08-4.18(m,1H),4.27(s,2H),4.35-4.42(m,1H),6.67(ddd,J＝9.0,2.9,1.5Hz,1H),6.74(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+487.4。
实例74 2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(9.7mg，0.046mmol)添加至DIPEA(8μL，0.046mmol)、2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(12.1mg，0.023mmol)和甲醛(1.9μL，0.023mmol)在MeOH(229μL)中的溶液里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(12.1mg，97％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.3Hz,6H),1.88-1.99(m,2H),2.04-2.14(m,2H),2.93-3.04(m,3H),3.08(br s,4H),3.35-3.53(m,3H),3.76(br s,4H),4.10-4.19(m,1H),4.20-4.40(m,3H),6.64-6.69(m,1H),6.74(dd,J＝12.8,2.1Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+430.4。
实例75 2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(11.0mg，0.052mmol)添加至DIPEA(9μL，0.052mmol)、2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(13.9mg，0.026mmol)和甲醛(2μL，0.026mmol)在MeOH(260μL)中的溶液里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(13.9mg，97％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.23(dd,J＝6.4,2.4Hz,6H),1.41-1.49(m,1H),1.52-1.74(m,2H),1.97-2.15(m,2H),2.61-2.75(m,2H),2.89-3.04(m,2H),3.07(s,3H),3.40-3.56(m,3H),3.75(br s,1H),4.13(quin,J＝6.5Hz,1H),4.18-4.38(m,2H),5.53(dd,J＝46.2,7.6Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.47-7.54(m,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+434.4。
实例76 1-(2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
在室温下，将乙酸酐(5μL，0.054mmol)添加至2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(14.3mg，0.027mmol)和吡啶(6.5μL，0.080mmol)在DCM(270μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(14.3mg，93％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.23-1.31(m,6H),1.45(d,J＝12.9Hz,1H),1.53-1.76(m,2H),1.96-2.15(m,2H),2.18(s,1.2H),2.21(s,1.8H),2.67-2.84(m,4H),3.38-3.55(m,2H),3.78-3.83(m,1.2H),3.83-3.87(m,0.8H),4.13(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),4.56(s,0.8H),4.59(s,1.2H),5.53(dd,J＝46.2,7.6Hz,1H),6.97-7.09(m,2H),7.47-7.55(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.4。
实例77 2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(5.8mg，0.054mmol)添加至2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(14.3mg，0.027mmol)和三乙胺(11μL，0.080mmol)在DCM(270μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(14.3mg，88％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.29(dd,J＝6.4,1.9Hz,6H),1.40-1.49(m,1H),1.55-1.77(m,2H),2.01(d,J＝13.1Hz,2H),2.70-2.84(m,4H),2.87-2.94(m,6H),3.40-3.52(m,2H),3.53-3.57(m,2H),4.11(quin,J＝6.4Hz,1H)4.29(s,2H)5.53(dd,J＝46.2,7.3Hz,1H),6.97-7.09(m,2H),7.47-7.55(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+491.4。
实例78(5-氯-2-氟苯基)(1-(2-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)甲酮
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(6.9mg，0.033mmol)添加至DIPEA(6μL，0.033mmol)、(5-氯-2-氟苯基)(1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)甲酮TFA盐(8.9mg，0.016mmol)和甲醛(1.5μL，0.016mmol)在MeOH(160μL)中的溶液里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(2.2mg，24.1％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.6Hz,6H),1.81-1.94(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.85(t,J＝11.5Hz,2H),3.00(d,J＝6.3Hz,2H),3.07(s,3H),3.44-3.53(m,4H),3.71-3.82(m,1H),4.14-4.23(m,2H),4.28-4.37(m,1H),7.28(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.8,4.1,2.8Hz,1H),7.75(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.3。
实例79 1-(3-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
在室温下，将乙酸酐(3μL，0.034mmol)添加至(5-氯-2-氟苯基)(1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)甲酮TFA盐(9.2mg，0.017mmol)和吡啶(4μL，0.051mmol)在DCM(170μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(4.0mg，40.4％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.30-1.34(m,6H),1.88-2.04(m,4H),2.19(s,1.4H),2.21(s,1.6H),2.77-2.83(m,0.9H),2.87-2.92(m,1.1H),2.93-3.02(m,2H),3.34-3.43(m,1H),3.50-3.59(m,2H),3.80-3.85(m,1.1H),3.85-3.90(m,0.9H),4.08-4.17(m,1H),4.54(br s,2H),7.25-7.32(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.76(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+474.3。
实例80 3-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(3.8mg，0.036mmol)添加至(5-氯-2-氟苯基)(1-(2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)甲酮TFA盐(9.7mg，0.018mmol)和三乙胺(7μL，0.053mmol)在DCM(180μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(3.6mg，32.8％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.31-1.34(m,6H),1.89-2.06(m,4H),2.85-2.89(m,2H),2.90-2.92(m,6H),2.93-3.02(m,2H),3.35-3.41(m,1H),3.50-3.58(m,4H),4.08-4.16(m,1H),4.27(s,2H),7.29(dd,J＝10.6,8.8Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.8,4.0,2.8Hz,1H),7.76(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.4。
实例81 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(12.3mg，0.058mmol)添加至DIPEA(10μL，0.058mmol)、3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15.0mg，0.029mmol)和甲醛(2μL，0.029mmol)在MeOH(290μL)中的溶液里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(12.3mg，80％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.25(d,J＝6.6Hz,6H),1.90-2.00(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.96-3.05(m,3H),3.08(br s,4H),3.33-3.42(m,2H),3.43-3.85(m,2H),4.14-4.38(m,3H),4.44-4.51(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.95-7.02(m,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.3。
实例82 1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
在室温下，将乙酸酐(5μL，0.058mmol)添加至3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15.1mg，0.029mmol)和吡啶(7μL，0.088mmol)在DCM(290μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(12.7mg，78％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.33(d,J＝6.6Hz,6H),1.91-2.02(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.19(s,1.4H),2.21(s,1.6H),2.77-2.83(m,0.9H),2.88-2.94(m,1.1H),3.12(td,J＝8.5,4.0Hz,2H),3.43-3.51(m,2H),3.80-3.85(m,1.1H),3.86-3.91(m,0.9H),4.10-4.18(m,1H),4.47-4.54(m,1H),4.55(br s,2H),6.85-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.4。
实例83 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(6.4mg，0.059mmol)添加至3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15.3mg，0.030mmol)和三乙胺(12μL，0.089mmol)在DCM(300μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(11.1mg，63.8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.31(d,J＝6.3Hz,6H),1.91-2.01(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.90(s,6H),3.03-3.11(m,2H),3.39-3.47(m,2H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),4.14(quin,J＝6.4Hz,1H),4.27(s,2H),4.49(tt,J＝7.3,3.6Hz,1H),6.84-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+475.4。
实例84 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(9.9mg，0.047mmol)添加至DIPEA(8μL，0.047mmol)、2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(12.1mg，0.023mmol)和甲醛(2μL，0.023mmol)在MeOH(230μL)中的溶液里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(8.9mg，71.6％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.3Hz,6H),1.90-2.00(m,2H),2.08-2.17(m,2H),2.95-3.06(m,3H),3.12(br s,4H),3.35-3.53(m,3H),3.76(brs,1H),4.15(dt,J＝13.1,6.5,6.5Hz,1H),4.19-4.38(m,2H),4.48(tt,J＝7.3,3.7Hz,1H),6.85-6.92(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+418.3。
实例85 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(5.2mg，0.049mmol)添加至2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(12.6mg，0.024mmol)和三乙胺(10μL，0.073mmol)在DCM(240μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(8.0mg，55.8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.28(d,J＝6.6Hz,6H),1.90-2.00(m,2H),2.08-2.17(m,2H),2.77-2.84(m,2H),2.91(s,6H),2.99-3.08(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),4.09-4.17(m,1H),4.29(s,2H),4.44-4.51(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.99(s,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+475.4。
实例86(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(6.5mg，0.031mmol)添加至DIPEA(5μL，0.031mmol)、(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮TFA盐(8.4mg，0.015mmol)和甲醛(1.5μL，0.015mmol)在MeOH(150μL)中的溶液里。在30min之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(4.7mg，54.6％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.24(d,J＝6.6Hz,6H),1.82-1.93(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.81-3.05(m,4H),3.08(s,3H),3.35-3.54(m,4H),3.72-3.83(m,1H),4.10-4.18(m,1H),4.19-4.40(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.61(ddd,J＝8.8,4.3,2.8Hz,1H),7.75(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.3。
实例87 1-(2-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
在室温下，将乙酸酐(3μL，0.029mmol)添加至(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮TFA盐(8.0mg，0.015mmol)和吡啶(4μL，0.044mmol)在DCM(150μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(3.6mg，42％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.26-1.32(m,6H),1.84-1.96(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.19(s,1.1H),2.21(s,1.9H),2.70-2.76(m,0.7H),2.80-2.86(m,1.3H),2.87-3.00(m,2H),3.34-3.41(m,1H),3.46-3.56(m,2H),3.79-3.84(m,1.3H),3.84-3.89(m,0.7H),4.07-4.18(m,1H),4.57(s,1.1H),4.62(s,0.9H),7.28(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.9,4.2,2.9Hz,1H),7.76(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+474.3。
实例88 2-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(3.2mg，0.029mmol)添加至(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮TFA盐(8.0mg，0.015mmol)和三乙胺(6μL，0.044mmol)在DCM(150μL)中的溶液里。在1h之后，将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(3.9mg，43.1％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.31(d,J＝6.6Hz,6H),1.85-2.05(m,4H),2.77-2.84(m,2H),2.91(s,6H),2.93-3.01(m,2H),3.36-3.41(m,1H),3.51-3.59(m,4H),4.07-4.15(m,1H),4.31(s,2H),7.28(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.8,4.3,2.8Hz,1H),7.76(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.4。
实例89 1-(2-(叔丁基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将N-(叔丁基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(16mg，0.030mmol)、乙酸酐(5.7μL，0.060mmol)、和DIPEA(15.8μL，0.090mmol)在DCM(151μL)中的溶液里在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(15mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.48(s,9H),1.87-1.98(m,2H),2.07-2.17(m,2H),2.19(s,1.3H),2.21(s,1.7H),2.74(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.84(t,J＝5.9Hz,1.1H),2.97(ddd,J＝12.4,8.6,3.3Hz,2H),3.33-3.37(m,2H),3.80(t,J＝5.9Hz,1.1H),3.85(t,J＝5.9Hz,0.9H),4.43-4.51(m,1H),4.53(d,J＝1.3Hz,2H),6.88(ddddd,J＝9.1,8.1,2.9,1.9,0.8Hz,1H),6.95-7.02(m,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+460.4。
实例90 2-(叔丁基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
将N-(叔丁基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(16mg，0.030mmol)、二甲基氨基甲酰氯(3.2mg，0.030mmol)、和DIPEA(5.3μL，0.030mmol)在DCM(151μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.48(s,9H),1.87-1.97(m,2H),2.07-2.17(m,2H),2.82(t,J＝5.9Hz,2H),2.90(s,6H),2.95(ddd,J＝12.2,8.5,3.3Hz,2H),3.29-3.35(m,2H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),4.25(s,2H),4.46(tt,J＝7.5,3.8Hz,1H),6.84-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+489.4。
实例91 1-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)、乙酸酐(5.2μL，0.056mmol)、和DIPEA(14.6μL，0.083mmol)在DCM(139μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(13mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.91-2.03(m,2H),2.09-2.17(m,2H),2.19(s,1.3H),2.21(s,1.7H),2.75(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.85(t,J＝5.9Hz,1.1H),2.95-3.05(m,2H),3.34-3.42(m,2H),3.73-3.79(m,2H),3.81(t,J＝5.9Hz,1.2H),3.86(t,J＝6.1Hz,0.8H),4.46(tq,J＝7.9,3.9Hz,1H),4.56(d,J＝0.8Hz,2H),5.89-6.22(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(dddd,J＝11.4,8.5,3.0,1.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+468.3.
实例92 1-(2-(环丁基氨基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将N-环丁基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10mg，0.018mmol)、乙酸酐(3.8mg，0.037mmol)和吡啶(4.4mg，0.055mmol)在DCM(190μL)中的混合物在室温下搅拌30min。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(6.4mg，59％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.76-1.86(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.01-2.15(m,4H),2.19(s,1.4H),2.20(s,1.6H),2.38-2.48(m,2H),2.73-2.79(m,0.9H),2.81-2.88(m,1.1H),2.99-3.08(m,2H),3.38-3.47(m,2H),3.76(s,3H),3.78-3.83(m,1.1H),3.83-3.88(m,0.9H),4.32-4.48(m,2H),4.54(s,2H),6.64-6.70(m,1H),6.74(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+470.4。
实例93 2-(环丁基氨基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
将N-环丁基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10.6mg，0.020mmol)、二甲基氨基甲酰氯(4.2mg，0.039mmol)和三乙胺(5.9mg，0.059mmol)在DCM(200μL)中的混合物在室温下搅拌30min。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(7.1mg，59.2％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.77-1.87(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.03-2.15(m,4H),2.39-2.49(m,2H),2.81-2.87(m,2H),2.90(s,6H),2.98-3.08(m,2H),3.38-3.47(m,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.76(s,3H),4.26(s,2H),4.33-4.47(m,2H),6.67(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),6.74(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+499.4。
实例94 1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将N-环丁基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(10.1mg，0.019mmol)、乙酸酐(3.8mg，0.037mmol)和吡啶(4mg，0.056mmol)在DCM(190μL)中的混合物在室温下搅拌30min。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(9.7mg，89％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.78-1.87(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.03-2.16(m,4H),2.19(s,1.2H),2.21(s,1.8H),2.38-2.50(m,2H),2.70-2.76(m,0.8H),2.80-2.87(m,1.2H),3.00-3.11(m,2H),3.40-3.50(m,2H),3.76(s,3H),3.79-3.83(m,1.2H),3.84-3.88(m,0.8H),4.34-4.48(m,2H),4.57(s,0.8H),4.61(s,1.2H),6.64-6.69(m,1H),6.74(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+470.4。
实例95 3-(环丁基氨基)-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
将N-环丁基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(9.1mg，0.017mmol)、二甲基氨基甲酰氯(3.6mg，0.034mmol)和三乙胺(5.1mg，0.050mmol)在DCM(170μL)中的混合物在室温下搅拌30min。将该混合物通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(6.0mg，58.3％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.74-1.84(m,2H),1.89-2.04(m,4H),2.06-2.15(m,2H),2.36-2.46(m,2H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),2.90(s,6H),2.94-3.02(m,2H),3.34-3.43(m,2H),3.51-3.56(m,2H),3.76(s,3H),4.26(s,2H),4.43(s,2H),6.64-6.69(m,1H),6.74(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+499.4。
实例96 3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
将N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)、二甲基氨基甲酰氯(3.0mg，0.028mmol)、和DIPEA(4.9μL，0.028mmol)在DCM(278μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(5mg)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.92-2.02(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.90(s,6H),2.99(ddd,J＝12.4,8.6,3.4Hz,2H),3.34-3.41(m,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.77(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),4.28(s,2H),4.42-4.49(m,1H),5.89-6.21(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+497.4。
实例97N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(17mg，0.032mmol)、DIPEA(12.2mg，0.095mmol)和甲磺酰氯(4.9μL，0.063mmol)在DCM(315μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.92-2.02(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.88(t,J＝5.9Hz,2H),2.93(s,3H),3.00(ddd,J＝12.4,8.8,3.3Hz,2H),3.34-3.42(m,2H),3.57(t,J＝5.9Hz,2H),3.78(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),4.28(s,2H),4.46(tt,J＝7.5,3.6Hz,1H),5.89-6.22(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.3。
实例98 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(17mg，0.032mmol)、DIPEA(12.2mg，0.095mmol)、和2,2-二氟乙酸酐(8.2mg，0.047mmol)在DCM(315μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.92-2.02(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.81(t,J＝5.9Hz,0.8H),2.87(t,J＝5.9Hz,1.2H),2.97-3.05(m,2H),3.35-3.43(m,2H),3.78(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),3.87-3.96(m,2H),4.42-4.50(m,1H),4.60(s,1.2H),4.62(s,0.8H),5.89-6.22(m,1H),6.41-6.71(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.3。
实例99(S)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(17mg，0.032mmol)、HATU(13.2mg，0.035mmol)、和DIPEA(12.2mg，0.095mmol)在DMF(158μL)中的溶液搅拌10min。然后，在室温下添加(S)-2-甲氧基丙酸(3.6mg，0.035mmol)并且将生成的反应混合物搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(6mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.32(d,J＝6.6Hz,1.3H),1.38(d,J＝6.6Hz,1.7H),1.91-2.02(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.77(t,J＝5.8Hz,0.9H),2.85(t,J＝4.9Hz,1.1H),2.96-3.05(m,2H),3.33(s,3H),3.35-3.43(m,2H),3.78(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),3.84-3.97(m,2H),4.31-4.40(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.59(m,0.9H),4.67(m,1.1H),5.90-6.22(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.4。
实例100 1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)、DIPEA(10.8mg，0.083mmol)和甲磺酰氯(4.3μL，0.056mmol)在DCM(280μL)中的溶液在室温下搅拌2h。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器( Millex-LCR)进行过滤并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.92-2.02(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.93(s,3H),2.96-3.04(m,2H),3.34-3.42(m,2H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.76(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),4.28(s,2H),4.42-4.49(m,1H),5.89-6.21(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.4。
实例101 1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)、DIPEA(10.8mg，0.083mmol)、和2,2-二氟乙酸酐(7.3mg，0.042mmol)在DCM(278μL)中的溶液在室温下搅拌2h。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.92-2.02(m,2H),2.09-2.17(m,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,0.8H),2.86(t,J＝5.4Hz,1.2H),2.96-3.04(m,2H),3.34-3.43(m,2H),3.77(td,J＝14.3,4.0Hz,2H),3.90(t,J＝5.8Hz,1.2H),3.93(t,J＝6.1Hz,0.8H),4.46(tt,J＝7.6,3.7Hz,1H),4.61(s,0.8H),4.63(s,1.2H),5.89-6.21(m,1H),6.42-6.71(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+504.4。
实例102(S)-1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮
将(S)-2-甲氧基丙酸(2.9mg，0.028mmol)、DIPEA(3.9mg，0.028mmol)、和HATU(10.6mg，0.028mmol)在DMF(278μL)中的溶液在室温下搅拌10min，然后用N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)进行处理。继续搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.32(d,J＝6.6Hz,1.3H),1.38(d,J＝6.6Hz,1.7H),1.91-2.04(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.76(t,J＝6.2Hz,0.9H),2.84(t,J＝5.4Hz,1.1H),2.95-3.05(m,2H),3.33(s,3H),3.35-3.43(m,2H),3.78(td,J＝14.6,4.3Hz,2H),3.83-3.98(m,2H),4.32-4.41(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.56(m,1.1H),4.68(m,0.9H),5.89-6.22(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.4。
实例103(R)-1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮
将(R)-2-甲氧基丙酸(2.9mg，0.028mmol)、DIPEA(10.8mg，0.083mmol)、和HATU(10.6mg，0.028mmol)在DMF(278μL)中的溶液在室温下搅拌10min，随后添加N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)并且搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器( Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.32(d,J＝6.8Hz,1.3H),1.38(d,J＝6.6Hz,1.6H),1.90-2.04(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.76(t,J＝6.6Hz,0.9H),2.84(t,J＝6.1Hz,1.1H),3.00(ddd,J＝12.3,8.6,3.3Hz,2H),3.33(s,3H),3.34-3.43(m,2H),3.72-3.84(m,2H),3.84-3.98(m,2H),4.32-4.41(m,1H),4.42-4.50(m,1H),4.51-4.55(m,0.6H),4.62-4.69(m,1.4H),5.89-6.22(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.4。
实例104 1-(2-(环丙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例29类似的方式、使用N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 0.78-0.84(m,2H),1.01-1.07(m,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,2H),1.60(d,J＝6.8Hz,1H),1.90-2.03(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.23(s,3H),2.76(tt,J＝6.9,3.5Hz,1H),2.85-2.96(m,2H),2.99-3.20(m,3H),3.46-3.60(m,3H),4.14(dd,J＝13.6,5.6Hz,0.5H),4.52(td,J＝7.4,3.4Hz,1H),5.38(q,J＝6.6Hz,0.5H),6.86-6.94(m,1H),7.01(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.19(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+458.35。
实例105 2-(环丙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
以一种与实例55类似的方式、使用N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.82-0.89(m,1H),1.05-1.12(m,1H),1.53-1.58(m,3H),1.92-2.04(m,2H),2.10-2.20(m,2H),2.63-2.87(m,2H),2.91-2.94(m,5H),3.02-3.25(m,3H),3.35-3.59(m,3H),3.78-3.86(m,1H),4.49-4.57(m,1H),4.66(q,J＝6.8Hz,1H),6.86-6.94(m,1H),6.97-7.05(m,1H),7.15-7.25(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+487.40.
实例106N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15mg，0.028mmol)、甲醛(1.5μL，0.057mmol)、和DIPEA(5.0μL，0.028mmol)在DCM(283μL)中的溶液搅拌10min。然后向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(18.0mg，0.085mmol)并且将该反应混合物搅拌过夜。通过HPLC方法A进行纯化提供了作为TFA盐的标题化合物(4mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.60-0.67(m,2H),0.83-0.92(m,2H),1.64-1.80(m,3H),1.87-2.04(m,2H),2.05-2.21(m,2H),2.74(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),2.98-3.21(m,7H),3.35-3.51(m,2H),3.59(d,J＝6.6Hz,1H),3.78(br s,1H),4.42(brs,1H),4.49(td,J＝7.4,3.7Hz,1H),6.86-6.93(m,1H),6.96-7.05(m,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)。
实例107 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15mg，0.027mmol)、乙酸酐(5.1μL，0.054mmol)、和DIPEA(14.2μL，0.081mmol)在DCM(136μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.13(d,J＝6.8Hz,1.4H),1.23(d,J＝6.8Hz,1.6H),1.92-2.03(m,2H),2.09-2.17(m,2H),2.18(s,1.4H),2.22(s,1.6H),2.54-2.67(m,1H),2.95-3.04(m,2.4H),3.13(dd,J＝16.7,6.3Hz,0.6H),3.34-3.44(m,2H),3.74-3.83(m,2.4H),3.99(d,J＝18.2Hz,0.6H),4.40-4.49(m,1H),4.55(quin,J＝6.6Hz,0.5H),4.66(d,J＝16.7Hz,0.5H),5.07(d,J＝17.7Hz,0.5H),5.18(m,0.5H),5.90-6.22(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+481.9。
实例108 2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N,7-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15mg，0.027mmol)、二甲基氨基甲酰氯(5.8mg，0.054mmol)、和DIPEA(14.2μL，0.081mmol)在DCM(136μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.92-2.02(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.53(d,J＝17.2Hz,1H),2.88(s,6H),3.00(ddd,J＝12.3,8.6,3.3Hz,2H),3.15(dd,J＝16.8,5.9Hz,1H),3.34-3.42(m,2H),3.73-3.84(m,2H),4.2-4.34(m,3H),4.46(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),5.89-6.22(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+511.1。
实例109N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(15mg，0.027mmol)、甲醛(4.0μL，0.054mmol)、和DIPEA(4.7μL，0.027mmol)在DCM(136μL)中的溶液在室温下搅拌10min，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(17.2mg，0.081mmol)进行处理。将生成的反应混合物搅拌过夜。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈澄清油状的、作为TFA盐的标题化合物(8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.39-1.57(m,3H),1.92-2.03(m,2H),2.08-2.18(m,2H),2.82-3.09(m,6H),3.16(d,J＝14.9Hz,1H),3.35-3.44(m,2H),3.67-3.85(m,3H),4.11-4.29(m,1H),4.37-4.44(m,1H),4.44-4.52(m,1H),5.90-6.22(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.98(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.9。
实例110 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10mg，0.018mmol)、2,2-二氟乙酸酐(4.7mg，0.027mmol)、和DIPEA(7.0mg，0.054mmol)在DCM(90μL)中的溶液在室温下搅拌2h。将该粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.21(d,J＝7.1Hz,1.2H),1.29(d,J＝6.6Hz,1.8H),1.92-2.03(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.58-2.69(m,1H),2.98-3.07(m,2.4H),3.11-3.17(m,0.6H),3.35-3.44(m,2H),3.78(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),4.11(d,J＝17.2Hz,1H),4.42-4.51(m,1H),4.60-4.67(m,0.6H),4.73-4.77(m,0.4H),5.05(d,J＝17.7Hz,0.6H),5.11-5.18(m,0.4H),5.89-6.22(m,1H),6.39-6.73(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+517.9。
实例111 1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10mg，0.018mmol)、2-甲氧基乙酰氯(2.9mg，0.027mmol)、和DIPEA(7.0mg，0.054mmol)在DCM(90μL)中的溶液在室温下搅拌2h。将该粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(4mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.16(d,J＝6.8Hz,1.4H),1.24(d,J＝6.6Hz,1.6H),1.91-2.04(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.59(dd,J＝16.9,10.6Hz,1H),2.97-3.00(m,2.4H),3.09-3.15(m,0.6H),3.35-3.41(m,2H),3.43(s,3H),3.78(td,J＝14.6,4.3Hz,2H),4.03(d,J＝17.9Hz,0.6H),4.19-4.27(m,1.4H),4.29-4.39(m,1H),4.46-4.52(m,1.5H),4.58-4.62(m,0.5H),5.07(d,J＝18.8Hz,0.5H),5.18(t,J＝5.3Hz,0.5H),5.89-6.22(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+511.9。
实例112N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
将N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10mg，0.018mmol)、甲磺酰氯(3.1mg，0.027mmol)、和DIPEA(7.0mg，0.054mmol)在DCM(181μL)中的溶液在室温下搅拌2h。将该粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(4mg)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.92-2.03(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.57(d,J＝16.9Hz,1H),2.94(s,3H),3.01(t,J＝10.9Hz,2H),3.14(dd,J＝16.7,6.3Hz,1H),3.34-3.43(m,2H),3.78(td,J＝14.5,4.3Hz,2H),4.17-4.25(m,1H),4.43-4.55(m,3H),5.89-6.22(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+517.9。
实例113(2S)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮
将(S)-2-甲氧基丙酸(1.9mg，0.018mmol)、DIPEA(7.0mg，0.054mmol)、和HATU(6.9mg，0.018mmol)在DMF(90μL)中的溶液在室温下搅拌10min，然后用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10mg，0.018mmol)进行处理。将生成的反应混合物搅拌2h。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.17(t,J＝6.7Hz,1.4H),1.27(dd,J＝6.7,2.7Hz,1.6H),1.33(dd,J＝11.5,6.7Hz,1.4H),1.38(dd,J＝6.7,2.7Hz,1.6H),1.92-2.03(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.58(m,0.6H),2.64(m,0.4H),2.95-3.05(m,2H),3.08-3.10(m,0.5H),3.12-3.14(m,0.5H),3.35(s,3H),3.37-3.44(m,2H),3.71-3.86(m,2H),4.03(t,J＝18.3Hz,1H),4.30-4.41(m,1H),4.43-4.50(m,1H),4.70-4.83(m,1H),5.08(m,0.5H),5.21(m,0.5H),5.89-6.21(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.5,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+525.9。
实例114(2R)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮
将(R)-2-甲氧基丙酸(1.9mg，0.018mmol)、DIPEA(7.0mg，0.054mmol)、和HATU(6.9mg，0.018mmol)在DMF(90μL)中的溶液在室温下搅拌10min，然后用N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10mg，0.018mmol)进行处理。将生成的反应混合物搅拌2h。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.17(t,J＝6.6Hz,1.4H),1.27(dd,J＝6.7,2.7Hz,1.6H),1.33(dd,J＝11.6,6.8Hz,1.4H),1.38(dd,J＝6.7,2.7Hz,1.6H),1.92-2.03(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.94-3.05(m,2H),3.08-3.10(m,0.5H),3.12-3.14(m,0.5H),3.35(s,3H),3.37-3.42(m,2H),3.78(td,J＝14.5,4.2Hz,2H),4.03(t,J＝18.8Hz,1H),4.30-4.41(m,1H),4.43-4.51(m,1H),4.70-4.82(m,1H),5.03-5.14(m,0.5H),5.18-5.23(m,0.5H),5.90-6.22(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.3,8.5,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+525.9。
实例115环丙基(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮
将环丙烷甲酸(1.6mg，0.018mmol)、DIPEA(7.0mg，0.054mmol)、和HATU(6.9mg，0.018mmol)在DMF(181μL)中的溶液在室温下搅拌10min，随后添加N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(10mg，0.018mmol)。将生成的反应混合物搅拌2h。将粗反应混合物在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(Millex-LCR)进行过滤、并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 0.80-1.01(m,4H),1.13(d,J＝6.6Hz,1.4H),1.27(d,J＝6.3Hz,1.6H),1.91-2.04(m,2H),2.06-2.20(m,2H),2.56-2.60(m,0.5H),2.66-2.70(m,0.5H),3.02(br s,2H),3.13-3.15(m,0.5H),3.16-3.20(m,0.5H),3.34-3.46(m,2H),3.72-3.87(m,2H),4.04(d,J＝18.2Hz,1H),4.41-4.58(m,2H),5.02(d,J＝17.4Hz,1.4H),5.15-5.19(m,0.6H),5.90-6.23(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.4,8.6,3.0Hz,1H),7.18(td,J＝9.2,5.3Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+507.9。
实例116 6-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺
在23℃下，向3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(50mg，0.080mmol)和Cs2CO3(92mg，0.281mmol)在DMF(0.5mL)中的悬浮液里添加1,1-二氟-2-碘乙烷(0.071mL，0.804mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌18h。将生成的粗材料进行过滤、用DMSO(2x 0.5mL)漂洗，并且通过HPLC方法B使用30％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的标题化合物(6.1mg，13％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(d,J＝6.4Hz,6H),1.82-1.93(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.79-2.98(m,4H),3.24-3.32(m,2H),3.33-3.75(m,4H),4.05-4.18(m,3H),4.52-4.55(m,1H),5.76-5.82(m,1H),6.39-6.72(m,1H),7.00-7.04(m,1H),7.25-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+468.3.
实例117(S)-1-(2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在0℃下，将(S)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(56.0mg，0.105mmol)在DCM(1.05mL)中的溶液用乙酸酐(19.8μL，0.210mmol)和吡啶(25.5μL，0.315mmol)进行处理。将该反应混合物在减压下进行浓缩、吸收在MeOH中、过滤、并且通过HPLC方法B进行纯化。将包含产物的级分在减压下收集。将材料通过HPLC方法A再纯化以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(5.4mg，8.9％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.31(m,6H),1.45(d,J＝11.7Hz,1H),1.67(m,2H),2.00(m,1H),2.11(m,1H),2.19(s,1.1H),2.21(s,1.9H),2.80(m,4H),3.53(m,2H),3.82(t,J＝5.9Hz,1.3H),3.86(t,J＝5.9Hz,0.7H),4.11(m,1H),4.60(s,0.7H),4.64(s,1.3H),5.53(m,1H),7.02(m,2H),7.50(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.5.
实例118(S)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲醛
在室温下，将(S)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(30.5mg，0.073mmol)在THF(364μL)中的溶液用甲酸苯酯(140μL，1.09mmol)进行处理。将该反应混合物在60℃下搅拌1h。通过HPLC方法B使用50％至80％ACN梯度将该反应进行纯化以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(9.4mg，23％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.29(m,6H),1.45(d,J＝12.7Hz,1H),1.66(m,2H),2.00(m,1H),2.10(m,1H),2.77(m,4H),3.49(m,2H),3.76(t,J＝5.9Hz,1.4H),3.82(t,J＝6.1Hz,0.6H),4.12(m,1H),4.48(s,0.6H),4.52(s,1.4H),5.53(m,1H),7.02(m,2H),7.50(td,J＝8.3,6.3Hz,1H),8.18(s,0.7H),8.24(s,0.3H)；ESI-MSm/z[M+H]+447.90。
实例119(R)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲醛
在室温下，将(R)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(50.5mg，0.120mmol)在THF(602μL)中的溶液用甲酸苯酯(232μL，1.806mmol)进行处理。将该反应混合物在60℃下搅拌15min。将该反应混合物从热源移开并且允许在室温下继续搅拌2h。通过HPLC方法B使用50％至80％ACN梯度将该反应进行纯化以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(6.0mg，8.9％产率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.30(m,7H),1.45(d,J＝13.2Hz,1H),1.67(m,2H),2.01(m,1H),2.11(m,1H),2.79(m,4H),3.51(m,2H),3.77(t,J＝5.9Hz,1.4H),3.83(t,J＝6.1Hz,0.6H),4.13(m,1H),4.51(s,0.6H),4.56(s,1.4H),5.53(m,1H),7.02(m,2H),7.50(m,1H),8.19(s,0.7H),8.24(s,0.3H)；ESI-MS m/z[M+H]+447.95。
实例120 1-(3-(4-(3-氟苯基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
将6-苄基-3-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(55mg，0.174mmol)、4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶，HCl(58.3mg，0.208mmol)、Pd2(dba)3(8.0mg，8.68μmol)、BINAP(16.2mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(66.7mg，0.694mmol)和甲苯(868μL)相混并。将该悬浮液在100℃下加热3.5h，然后在DMF中稀释、通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器( Millex-LCR)进行过滤，并且经由HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的6-苄基-3-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(68mg)。
向6-苄基-3-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(68mg，0.107mmol)在THF(1333μL)中的溶液里添加Pd(OH)2(20wt％，22.5mg，0.032mmol)。将烧瓶用氮吹扫，然后允许在氢(气囊)下搅拌2h。将该反应混合物通过亲水性PTFE 0.45um过滤器(Millex-LCR)进行过滤并且用EtOAc洗涤。将粗材料在真空中进行浓缩以给出呈黄色薄膜的、作为TFA盐的3-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺(58mg)。
在0℃下，向3-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(58mg，0.106mmol)在DCM(1059μL)中的溶液里添加乙酸酐(20.0μL，0.212mmol)和吡啶(25.7μL，0.318mmol)。在0℃下搅拌30min之后，将该反应混合物在真空中进行浓缩。将生成的粗材料溶解在DCM中并且经由自动快速硅胶层析法使用0％至100％EtOAc(在庚烷中)的梯度进行纯化以给出呈无色油状的标题化合物(19.2mg)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 0.85-0.94(m,3H),1.21-1.24(m,6H),1.90-1.99(m,2H),2.19(d,J＝13.7Hz,3H),2.67-2.76(m,3H),2.81(t,J＝5.9Hz,1H),3.34-3.42(m,1H),3.46-3.55(m,2H),3.78(t,J＝6.1Hz,1H),3.84(t,J＝5.9Hz,1H),4.16(td,J＝6.5,3.7Hz,1H),4.49(d,J＝2.4Hz,2H),7.51-7.57(m,1H),7.68-7.75(m,2H),7.76-7.80(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.90。
实例121 1-(2-(异丙基氨基)-3-(4-(3-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例120类似的方式、使用4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶,HCl来制备标题化合物以给出呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 0.82-0.94(m,2H),1.21-1.24(m,6H),1.87-1.98(m,4H),2.19(d,J＝13.2Hz,3H),2.66-2.75(m,3H),2.81(t,J＝6.1Hz,1H),3.46-3.54(m,2H),3.78(t,J＝5.9Hz,1H),3.84(t,J＝5.9Hz,1H),3.91(s,3H),4.15(dd,J＝10.7,4.4Hz,1H),4.46-4.50(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.56-7.61(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+488.90。
实例122 1-(3-(4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
以一种与实例120类似的方式、使用4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶来制备标题化合物以给出呈淡黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(26.6mg，经两个步骤为28.9％，旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.8Hz,6H),1.95(m,4H),2.07(app d,3H),2.65(m,4H),3.49(m,3H),3.69(m,2H),4.13(m,1H),4.37(app d,2H),5.69(brs,1H),7.52(m,2H),7.87(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.00.
实例123 1-(3-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例120类似的方式、使用4-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶,HCl来制备标题化合物以给出呈无色油状的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 0.90(d,J＝6.8Hz,1H),1.20-1.24(m,6H),1.90-1.99(m,2H),1.99-2.06(m,2H),2.19(d,J＝13.7Hz,3H),2.67-2.76(m,3H),2.82(t,J＝5.9Hz,1H),3.45-3.55(m,2H),3.79(t,J＝5.9Hz,1H),3.84(t,J＝5.9Hz,1H),4.12-4.20(m,1H),4.49(s,2H),4.58(s,1H),7.42(td,J＝8.7,1.7Hz,2H),7.97-8.02(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.90。
实例124 3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲醛
将3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺TFA盐(36mg，0.058mmol)、Cs2CO3(66.0mg，0.203mmol)、和二氟碘甲烷(0.051mL，0.579mmol)在DMA(0.5mL)中的混合物在微波中以高吸收度在50℃下加热15min。将生成的粗材料进行过滤、用DMSO(2x 0.5mL)漂洗，并且通过HPLC方法B使用30％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(11.2mg，35.5％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.29(d,J＝6.4Hz,6H),1.90-2.01(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.78-2.89(m,2H),3.02-3.10(m,2H),3.39-3.45(m,2H),3.76-3.86(m,2H),4.14(quin,J＝6.4Hz,1H),4.46-4.49(m,3H),6.85-6.91(m,1H),6.95-7.01(m,1H),7.14-7.21(m,1H),8.16-8.27(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+432.4。
实例125 1-(3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例120类似的方式、使用4-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶，HCl来制备标题化合物以给出呈无色油状的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 0.87-0.90(m,2H),1.23(dd,J＝6.8,1.0Hz,6H),1.95-2.02(m,3H),2.19(d,J＝12.2Hz,3H),2.69-2.79(m,3H),2.82(t,J＝5.9Hz,1H),3.35-3.42(m,1H),3.52(td,J＝8.3,4.4Hz,2H),3.79(t,J＝5.9Hz,1H),3.85(t,J＝6.1Hz,1H),3.93(s,3H),4.17(dtt,J＝9.8,6.4,3.3Hz,1H),4.50(s,2H),6.95-7.02(m,2H),7.78-7.84(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+506.90。
实例126(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在室温下，将(S)-6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(127.7mg，0.200mmol)在THF(2.00mL)中的溶液用Pd(OH)2(20wt％，42.2mg，0.060mmol)进行处理。将氢气(气囊)鼓泡通过该反应混合物持续5min。去除孔针并且将该反应混合物在氢气氛下搅拌1h。将该反应混合物向空气开放并且通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用EtOAc和MeOH洗脱。将滤液在减压下进行浓缩以给出呈黄色油的、作为TFA盐的(S)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺，其未经另外的纯化而向下进行。ESI-MS m/z[M+H]+434.5。
在0℃下，将(S)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐在DCM(2.009mL)中的溶液用吡啶(0.049mL，0.603mmol)、接着是乙酸酐(0.038mL，0.402mmol)进行处理。将该反应混合物在0℃下搅拌1h 30min。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且吸收在MeOH中，通过0.45μm针筒式滤器进行过滤，并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄橙色半固体的、作为TFA盐的标题化合物(46.7mg，经两步骤为39.4％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.27(m,3H),1.95(m,2H),2.13(m,2H),2.19(s,1.1H),2.21(s,1.9H),2.79(app t,0.7H),2.84(app t,1.3H),3.05(m,2H),3.39(m,3H),3.43(m,2H),3.51(dt,J＝5.5,3.5Hz,2H),3.82(app t,1.3H),3.86(app t,0.7H),4.25(m,1H),4.49(m,1H),4.57(s,0.7H),4.60(s,1.3H),6.88(m,1H),6.99(ddd,J＝11.2,8.3,2.9Hz,1H),7.18(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.00。
实例127(R)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
将(R)-6-苄基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(161.4mg，0.253mmol)在THF(2.53mL)中的溶液用Pd(OH)2(20wt％，53.3mg，0.076mmol)进行处理。将氢气(气囊)鼓泡通过该反应混合物持续5min。去除孔针并且允许将该反应混合物在室温在氢气氛下搅拌2h。将该反应混合物向空气开放并且通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用MeOH和EtOAc洗脱。将滤液收集并且在减压下进行浓缩以给出呈黄色油的、作为TFA盐的(R)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺，其未经另外的纯化而向下进行。ESI-MS m/z[M+H]+434.5。
在0℃下，将(R)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐在DCM(2.539mL)中的溶液用吡啶(0.062mL，0.762mmol)、接着是乙酸酐(0.048mL，0.508mmol)进行处理。将该反应混合物在0℃下搅拌1h 30min。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且吸收在MeOH中、通过0.45μm针筒式滤器进行过滤，并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色半固体的、作为TFA盐的标题化合物(41.4mg，经两步骤为27.7％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.29(m,3H),1.95(m,2H),2.13(m,2H),2.19(s,1.1H),2.21(s,1.9H),2.74(t,J＝5.9Hz,0.7H),2.84(app t,1.3H),3.09(m,2H),3.38(m,3H),3.47(m,4H),3.82(t,J＝6.1Hz,1.3H),3.86(t,J＝5.9Hz,0.7H),4.26(m,1H),4.49(m,1H),4.59(brs,0.7H),4.62(s,1.3H),6.87(m,1H),6.98(ddd,J＝11.3,8.7,2.9Hz,1H),7.27(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.00。
实例128 1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在0℃下，将N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(144mg，0.272mmol)在DCM(2.72mL)中的溶液用吡啶(66.0μL，0.816mmol)、接着是乙酸酐(51.3μL，0.544mmol)进行处理。将该反应混合物在0℃下搅拌2h。将该反应混合物在减压下进行浓缩并且吸收在MeOH中、通过0.45μm针筒式滤器进行过滤，并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(74.9mg，48.2％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm1.82(m,2H),1.97(m,2H),2.11(m,4H),2.19(s,1.1H),2.21(s,1.9H),2.45(m,2H),2.73(t,J＝5.9Hz,0.7H),2.84(t,J＝5.9Hz,1.3H),3.11(m,2H),3.47(m,2H),3.81(t,J＝5.9Hz,1.3H),3.85(t,J＝5.9Hz,0.7H),4.40(m,1H),4.49(m,1H),4.59(s,0.7H),4.63(s,1.3H),6.87(m,1H),6.97(ddd,J＝11.2,8.5,3.2Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+458.00。
实例128A 1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
向N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(12.0g，29.2mmol)在丙酮(200mL)和二噁烷(300mL)中的溶液里添加Ac2O(30mL，318mmol)和Pd/C(1.80g，16.91mmol)。然后将该反应在60℃在H2气氛(345kPa)下搅拌72h。然后将该混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用EtOAc洗涤。将该反应溶液用EtOAc(50mL)稀释并且倒入饱和水性NaHCO3(50mL)中。然后用盐水(2x 30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗产物用PE/EtOAc再结晶、冻干并且用PE/EtOAc(5:1)洗涤以给出标题化合物(6.1g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.57-1.74(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.97-2.08(m,4H),2.08(s,1.3H),2.09(s,1.7H),2.19-2.30(m,2H),2.58(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.71(t,J＝5.9Hz,1.1H),2.88(t,J＝10.5Hz,2H),3.23-3.33(m,2H),3.70(dt,J＝11.7,5.9Hz,2H),4.32-4.47(m,3H),4.52(tt,J＝8.1,3.8Hz,1H),6.05(d,J＝7.8Hz,0.4H),6.08(d,J＝8.3Hz,0.6H 6.96-7.07(m,1H),7.24-7.36(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+458.00。
实例129(S)-1-(3-(仲丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
将(S)-6-苄基-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(212.2mg，0.341mmol)在THF(3.4mL)中的溶液用Pd(OH)2(20wt％，71.9mg，0.102mmol)进行处理。将氢气(气囊)鼓泡通过该反应混合物持续5min。去除孔针并且将该反应混合物在室温在氢气氛下搅拌3h。将该反应混合物向空气开放并且通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用EtOAc和MeOH洗脱。将滤液收集并且在减压下进行浓缩以给出呈黄色油的、作为TFA盐的(S)-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(169.0mg)，其未经另外的纯化而向下进行。ESI-MS m/z[M+H]+418.5。
在0℃下，将(S)-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(169.0mg)在DCM(3.18mL)中的溶液用吡啶(0.077mL，0.954mmol)、接着是乙酸酐(0.060mL，0.636mmol)进行处理。将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物吸收在MeOH中、通过0.45μm针筒式滤器进行过滤，并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色半固体的、作为TFA盐的标题化合物(84.9mg，经两步骤为43.4％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 0.98(m,3H),1.27(m,3H),1.68(m,2H),1.97(m,2H),2.13(m,2H),2.19(s,1.1H),2.21(s,1.9H),2.74(td,J＝5.9,1.5Hz,0.7H),2.84(td,J＝5.9,1.5Hz,1.3H),3.11(m,2H),3.45(m,2H),3.82(t,J＝5.9Hz,1.3H),3.86(m,0.7H),3.97(m,1H),4.50(m,1H),4.61(d,J＝3.9Hz,0.7H),4.64(s,1.3H),6.87(m,1H),6.97(ddd,J＝11.3,8.7,2.9Hz,1H),7.17(td,J＝9.2,5.6Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+460.00。
实例130(R)-1-(3-(仲丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
将(R)-6-苄基-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(174.6mg，0.281mmol)在THF(2.81mL)中的溶液用Pd(OH)2(20wt％，59.2mg，0.084mmol)进行处理。将氢气(气囊)鼓泡通过该反应混合物持续5min。去除孔针并且将该反应在室温在氢气氛下搅拌1h。将该反应混合物向空气开放并且通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤、用EtOAc/MeOH洗脱。将滤液收集并且在减压下进行浓缩以给出呈黄色油的、作为TFA盐的(R)-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(136.4mg)，其未经另外的纯化而向下进行。ESI-MS m/z[M+H]+418.5。
在0℃下，将(R)-N-(仲丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺TFA盐(136.4mg)在DCM(2.57mL)中的溶液用吡啶(0.062mL，0.770mmol)、接着是乙酸酐(0.048mL，0.513mmol)进行处理。将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物吸收在MeOH中、通过0.45μm针筒式滤器进行过滤，并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(52.0mg，经两步骤为32.2％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 0.98(m,3H),1.26(m,3H),1.67(m,2H),1.96(m,2H),2.13(m,2H),2.19(s,1.1H),2.21(s,1.9H),2.73(td,J＝5.9,1.5Hz,0.7H),2.84(td,J＝5.9,1.5Hz,1.3H),3.08(m,2H),3.43(m,2H),3.82(t,J＝5.9Hz,1.3H),3.86(m,0.7H),3.97(m,1H),4.49(m,1H),4.59(m,0.7H),4.63(s,1.3H),6.87(m,1H),6.98(ddd,J＝11.3,8.4,3.2Hz,1H),7.17(td,J＝9.3,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+460.0。
实例131 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(50mg，0.124mmol)在DCM(1.24mL)中的溶液里添加DIPEA(32.5μL，0.186mmol)和丙酸酐(19.2μL，0.149mmol)。将生成的溶液在这个温度下搅拌2h。通过硅胶柱层析使用0％至100％EtOAc(在庚烷中)进行纯化给出呈白色固体的标题化合物(53mg，93％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1H NMR(400MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 1.10-1.20(m,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.90-2.00(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.47-2.58(m,2H),2.72(t,J＝5.9Hz,0.8H),2.81(t,J＝5.9Hz,1.2H),2.92-3.01(m,2H),3.81(t,J＝5.9Hz,1.2H),3.87(t,J＝6.1Hz,0.8H),4.13-4.21(m,1H),4.46(tt,J＝7.5,3.7Hz,1H),4.55(s,0.8H),4.56(s,1.2H),6.85-6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.18(m,1H)；ESI-MS m/z[M+Na]+482.9。
实例132 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸甲酯
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(45.6mg，0.113mmol)和三乙胺(0.039mL，0.283mmol)在DCM(0.75mL)中的溶液里添加氯甲酸甲酯(0.013mL，0.170mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1hr、加温至23℃、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将生成的粗材料在EtOAc和H2O之间分配。将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料溶解在甲苯(0.5mL)中并且经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中的2％至80％梯度洗脱液、在12g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈白色泡沫的标题化合物(48.7mg，93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.19(m,6H),1.80-1.94(m,2H),2.06(ddd,J＝9.5,5.9,3.2Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.82-2.94(m,2H),3.19-3.31(m,2H),3.64(s,3H),3.64-3.69(m,2H),4.07-4.17(m,1H),4.35(br s,2H),4.51(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),5.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(dddd,J＝9.3,8.1,3.2,1.5Hz,1H),7.26-7.35(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+461.9。
实例133 2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(2-氟乙基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在23℃下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(98.4mg，0.244mmol)和K2CO3(135mg，0.976mmol)在丙酮(4.0mL)中的悬浮液里添加1-溴-2-氟乙烷(0.020mL，0.268mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌1hr。将该反应混合物冷却至23℃，添加另外部分的1-溴-2-氟乙烷(8.2μL，0.110mmol)，并且将该反应混合物在50℃下加热另外的1.5hr、冷却至23℃、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将生成的粗材料在DMSO中复水、过滤、用DMSO漂洗，并且通过HPLC方法B使用30％至70％ACN梯度进行纯化以给出呈浅黄色油的标题化合物(42mg，38.3％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.17(d,J＝6.8Hz,6H),1.82-1.93(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.62-2.69(m,2H),2.73-2.80(m,3H),2.81-2.91(m,3H),3.20-3.29(m,2H),3.48(s,2H),4.04-4.12(m,1H),4.47-4.54(m,1H),4.56(t,J＝4.9Hz,1H),4.66(t,J＝4.9Hz,1H),5.38(d,J＝7.8Hz,1H),6.98-7.05(m,1H),7.26-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.0。
实例134 1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在氮下，向用2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(0.5g，1.255mmol)在丙酮(25mL)和二噁烷(25mL)中的红橙色溶液填充的压力反应器里添加作为在二噁烷(3mL)中的浆液的活性炭负载钯(10wt％)(0.053g，0.502mmol)。然后，在23℃下添加乙酸酐(1.179mL，12.55mmol)。将该混合物在45℃和310kPa、在氢下搅拌9.5hr。将该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤、用EtOAc漂洗并且经由旋转蒸发进行浓缩。将该粗材料溶解在甲苯(5mL)中并且经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中的10％至100％梯度洗脱液、在一个NH 60μM大小400柱(Shoko Scientific Purif-PackTM)上进行纯化以给出呈灰白色泡沫的标题化合物(341mg，61.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.14-1.19(m,6H),2.08(s,1.2H),2.09(s,1.8H),2.52-2.65(m,5H),2.70(t,J＝5.9Hz,1H),2.98(br s,4H),3.58(s,2H),3.70(dt,J＝12.0,5.7Hz,2H),4.00-4.15(m,1H),4.40(s,0.8H),4.43(s,1.2H),5.35(d,J＝7.8Hz,0.4H),5.38(d,J＝8.3Hz,0.6H)7.08(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.21(td,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.44-7.51(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+445.0。
实例135 1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在氮下，向在丙酮(25mL)和二噁烷(25mL)中的N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(0.500g，1.218mmol)里添加作为在二噁烷(3mL)中的浆液的活性炭负载钯(10wt％)(0.052g，0.487mmol)。然后，在23℃下添加乙酸酐(1.144mL，12.18mmol)。将该混合物在45℃、在310kPa、在氢下搅拌50hr。将该粗混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤、用二噁烷漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中的10％至100％梯度洗脱液、在NH 60μM大小60柱(ShokoScientific Purif-PackTM)上进行纯化以给出呈黄色泡沫的标题化合物1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮(284mg，51.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.56-1.72(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.07(s,1.3H),2.08(s,1.7H),2.18-2.27(m,2H),2.52-2.66(m,4.9H),2.69(t,J＝5.9Hz,1.1H),2.99(br s,4H),3.59(s,2H),3.69(dt,J＝11.5,6.0Hz,2H),4.27-4.46(m,3H),5.89(d,J＝7.3Hz,0.4H),5.93(d,J＝7.8Hz,0.6H),7.02-7.13(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.41-7.55(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+457.0。
实例136 2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(50mg，0.124mmol)和DIPEA(0.032mL，0.186mmol)在DCM(1mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(10.6μL，0.137mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1hr并且经由旋转蒸发进行浓缩。将生成的粗材料在EtOAc(2mL)和水(1mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将该粗材料溶解在EtOAc和MeOH中、吸附在硅胶(0.75g)上、并且经由中等压力层析使用50％至100％EtOAc(在庚烷中)的梯度洗脱液、在4g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物(50.6mg，85％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.19(m,6H),2.53-2.61(m,4H),2.74(t,J＝5.9Hz,2H),2.97(s,3H),3.00(d,J＝7.3Hz,4H),3.44-3.48(m,1H),3.59(s,2H),4.02-4.10(m,1H),4.16(s,2H),5.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.22(td,J＝9.9,2.7Hz,1H),7.44-7.54(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.9。
实例137 1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(50mg，0.124mmol)和DIPEA(0.032mL，0.186mmol)在DCM(1mL)中的溶液里添加丙酸酐(0.019mL，0.149mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1hr、加温至23℃、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将生成的粗材料在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将该粗材料溶解在EtOAc和MeOH中、吸附在硅胶(0.75g)上、并且经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中的20％至100％梯度、在4g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈灰白色泡沫的标题化合物(48mg，84％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 0.94-1.05(m,3H),1.16-1.18(m,6H),2.41(quin,J＝7.8Hz,2H),2.52-2.65(m,5H),2.69(t,J＝5.6Hz,1H),2.98(br s,3H),3.58(s,2H),3.70(t,J＝5.9Hz,1.1H),3.73(t,J＝5.9Hz,0.9H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),4.06-4.15(m,1H),4.42(br s,2H),5.34(d,J＝7.8Hz,0.6H),5.37(d,J＝8.3Hz,0.4H),7.08(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.21(td,J＝9.9,2.7Hz,1H),7.44-7.52(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+459.0。
实例138 4-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮下，向用4-(3-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.37mmol)在丙酮(100mL)和二噁烷(100mL)中的红橙色溶液填充的压力反应器里添加作为在二噁烷(3mL)中的浆液的活性炭负载钯(10wt％)(0.229g，2.148mmol)。然后，在23℃下添加乙酸酐(5.04mL，53.7mmol)。将该混合物在45℃、在310kPa、在氢下搅拌17hr。将该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤、用二噁烷漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中的10％至100％梯度、在一个NH 60μM大小400柱(Shoko Scientific Purif-PackTM)上将该粗材料进行纯化以给出呈黄色泡沫的标题化合物(1.068g，47.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.16-1.21(m,6H),1.42(s,9H),2.08(s,1.3H),2.09(s,1.7H),2.58(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.70(t,J＝5.6Hz,1.1H),2.87-2.98(m,4H),3.51(br s,4H),3.67-3.75(m,2H),4.06-4.15(m,1H),4.41(s,1.1H),4.44(s,0.9H),5.50(d,J＝7.8Hz,1H),5.53(d,J＝7.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+419.0。
实例139(1s,3s)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯
在氮下，向用(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁醇(0.3g，0.703mmol)在丙酮(15mL)和二噁烷(15mL)中的红橙色溶液填充的压力反应器里添加作为在二噁烷(3mL)中的浆液的活性炭负载钯(10wt％)(0.030g，0.281mmol)。然后，在23℃下添加乙酸酐(0.661mL，7.03mmol)。将该反应混合物在45℃、在310kPa、在氢下搅拌4天。将该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤、用二噁烷漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将该粗材料溶解在甲苯(3mL)中并且经由中等压力层析使用30％至100％EtOAc(在庚烷中)的梯度洗脱液、在90g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈黄色泡沫的标题化合物(119.7mg，33.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.97-2.00(m,3H),2.07(s,1.3H),2.08(s,1.7H),2.10-2.17(m,2H),2.55-2.63(m,5H),2.67-2.74(m,3H),2.90-3.10(m,4H),3.59(s,2H),3.66-3.74(m,2H),4.02-4.12(m,1H),4.39(s,1.1H),4,42(s,0.9H),4.68(quind,J＝7.3,3.4Hz,1H),6.11(d,J＝7.8Hz,0.6H),6.15(d,J＝7.8Hz,0.4H),7.08(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.45-7.51(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+515.0。
实例140 1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在0℃下，向(1s,3s)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯(94.8mg，0.184mmol)在MeOH(2mL)中的溶液里添加甲醇钠(5.1μL，0.028mmol)。将该反应搅拌在0℃下搅拌1h，在30℃下经由旋转蒸发进行浓缩，用MeOH(2mL)重构，冷却至0℃，并且用HOAc(0.005mL)淬灭。将该反应混合物经由旋转蒸发进行浓缩，在EtOAc(4mL)与饱和NH4Cl(1mL)之间分配，并且分离各层。将有机相用盐水(1mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，用EtOAc漂洗，并且在真空中进行干燥以给出呈浅黄-橙色泡沫的标题化合物(79.3mg，91％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.80-1.88(m,2H),2.07(s,1.3H),2.08(s,1.7H),2.54-2.64(m,7H),2.69(t,J＝5.9Hz,1H),2.99(br s,4H),3.59(s,2H),3.69(dt,J＝11.5,6.0Hz,2H),3.77-3.91(m,2H),4.38(s,1.1H),4.41(s,0.9H),4.95-5.00(m,1H),5.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.85(d,J＝7.8Hz,1H)7.08(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.45-7.51(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+473.0。
实例141 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-d3-乙烷-1-酮
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(2.4g，5.95mmol)和DIPEA(1.56mL，8.92mmol)在DCM(59.5mL)中的溶液里逐滴添加乙酰氯-d3(0.42mL，5.95mmol)。将生成的溶液在这个温度下搅拌1h。在浓缩之后，用硅胶柱层析使用在庚烷中的30％至100％EtOAc进行纯化给出标题化合物(1.89g，70.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.19(d,J＝6.4Hz,2.7H),1.21(d,J＝6.4Hz,3.3H),1.82-1.92(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.59(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.71(t,J＝5.9Hz,1.1H),2.87(m,2H),3.22-3.30(m,2H),3.67-3.74(m,2H),4.06-4.16(m,1H),4.41(s,1.1H),4.43(s,0.9H),4.51(m,1H),5.50(d,J＝8.3Hz,1.1H),5.54(d,J＝7.8Hz,0.9H),6.92-7.06(m,1H),7.21-7.35(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+449.0。
实例142(1s,3s)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯
在氮下，向用(1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁醇(0.355g，0.831mmol)在丙酮(15mL)和二噁烷(15mL)中的红-橙色溶液填充的压力反应器里添加作为在二噁烷(3mL)中的浆液的活性炭负载钯(10wt％)(0.035g，0.332mmol)。然后，在23℃下添加乙酸酐(0.780mL，8.31mmol)。将该反应混合物在45℃、在310kPa、在氢下搅拌48hr。将另外部分的活性炭负载钯(10wt％)和乙酸酐(0.156mL，1.661mmol)添加至该压力反应器里，并且将该反应混合物在45℃、在310kPa、在氢下搅拌另外的4天。见该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤、用二噁烷漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将该粗材料溶解在甲苯(3mL)中并且经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中30％至100％的梯度洗脱液、在90g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出作为HOAc盐的标题化合物。将HOAc盐溶解在MeOH中、通过200mg VariPureTM IPE柱体(HCO3MP)以去除HOAc，并且将柱体用MeOH漂洗。将滤液经由旋转蒸发进行浓缩并且在真空中干燥以给出呈黄色泡沫的标题化合物(165mg，38.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.86-1.96(m,2H),1.98-2.01(m,3H),2.01-2.08(m,2H),2.08(s,1.3H),2.09(s,1.7H),2.11-2.20(m,2H),2.59(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.67-2.77(m,3.1H),2.83-2.91(m,2H),3.29(d,J＝10.3Hz,2H),3.70(dt,J＝11.4,5.8Hz,2H),4.06-4.13(m,1H),4.40(s,1H),4.43(s,1H),4.52(dt,J＝8.2,4.0Hz,1H),4.69(td,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.24(d,J＝7.3Hz,0.6H),6.28(d,J＝7.8Hz,0.4H),6.98-7.05(m,1H),7.26-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+516.0。
实例143 1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮
在0℃下，向2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(50mg，0.124mmol)和DIPEA(0.032mL，0.186mmol)在DCM(1mL)中的溶液里添加异丁酰氯(0.013mL，0.124mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h，加温至23℃并且搅拌另外的15.5h。将该反应混合物经由旋转蒸发进行浓缩并且在EtOAc(4mL)和NH4Cl(2mL)之间分配。分离各层并且将有机相用盐水(2mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤、用EtOAc漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将该粗材料溶解在EtOAc和MeOH中、吸附在硅胶(0.25g)上、并且经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中的50％至100％梯度、在4g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈黄色泡沫的标题化合物(39.3mg，66.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 0.99(d,J＝6.8Hz,2.7H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.22(m,6H),2.58(br s,3.8H),2.69(t,J＝5.4Hz,1.2H),2.88-3.13(m,5H),3.58(s,2H),3.75(dt,J＝10.9,5.6Hz,2H),4.05-4.17(m,1H),4.41(s,1.1H),4.49(s,0.9H),5.29-5.42(m,1H),7.08(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.21(td,J＝9.9,2.7Hz,1H),7.44-7.52(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+473.0。
实例144 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在0℃下，向(1s,3s)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯(146.5mg，0.284mmol)在MeOH(3mL)中的溶液里添加甲醇钠(7.89μL，0.043mmol)。将该反应在0℃下搅拌1h，在30℃下经由旋转蒸发进行浓缩，用MeOH(2mL)重构，冷却至0℃、并且用HOAc(0.005mL)淬灭。将该反应混合物经由旋转蒸发进行浓缩、在EtOAc(6mL)与饱和NH4Cl(4mL)之间分配，并且分离各层。将有机相用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，用EtOAc漂洗，并且在真空中进行干燥以给出呈黄色油状的标题化合物(119.5mg，89％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm1.84-1.93(m,4H),2.04-2.11(m,5H),2.56-2.65(m,2.9H),2.71(t,J＝5.9Hz,1.1H),2.87(t,J＝10.3Hz,2H),3.27(dd,J＝8.1,4.2Hz,2H),3.70(dt,J＝11.5,6.0Hz,2H),3.79-3.91(m,2H),4.40(s,1.1H),4.42(s,0.9H),4.51(tt,J＝8.2,4.0Hz,1H),4.99-5.04(m,1H),5.99(d,J＝7.3Hz,1.1H),6.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),7.26-7.33(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+473.9。
实例145 1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(((1r,3r)-3-氟环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在-78℃下，在2min期间向1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮(25mg，0.053mmol)在DCM(1mL)中的溶液里添加作为在DCM(0.5mL)中的溶液的DAST(9.1μL，0.069mmol)。将该反应在-78℃下搅拌2h，缓慢加温至23℃，并且在23℃下搅拌另外的14.5h。将该反应混合物冷却至-78℃并且将另外部分的DAST(0.021mL，0.159mmol)添加至该混合物里。将该反应混合物缓慢加温至23℃并且搅拌另外的24hr，冷却至0℃并且用水(5mL)淬灭。将粗产物用EtOAc(2x 10mL)进行萃取，将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤，用EtOAc漂洗，并且在真空中干燥。将生成的粗材料在DMSO(0.5mL)中重构，用DMSO(2x 0.25mL)漂洗，并且通过HPLC方法B使用20％至50％ACN梯度进行纯化以给出呈灰白色固体的、作为TFA盐的标题化合物(1.2mg，3.8％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4,旋转异构体的混合物)δppm 2.18-2.23(m,3H),2.36-2.50(m,2H),2.55-2.69(m,2H),2.73(t,J＝5.4Hz,0.9H),2.80-2.86(m,1.1H),3.26-3.30(m,4H),3.47-3.72(m,4H),3.81(t,J＝5.6Hz,1.1H),3.87(t,J＝6.1Hz,0.9H),4.49(s,2H),4.55-4.59(m,2H),4.83(s,2H),5.15-5.21(m,0.6H),5.26-5.33(m,0.4H),7.65-7.71(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+474.9。
实例146 4-((4-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈
在23℃下将1-(3-(异丙基氨基)-2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮盐酸盐(132.2mg，0.218mmol)和3-氟-4-甲酰基苯甲腈(32.6mg，0.218mmol)在DCE(1mL)中相混并，并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(64.8mg，0.306mmol)。将该反应混合物在23℃下搅拌43h。将另外部分的三乙酰氧基硼氢化钠(64.8mg，0.306mmol)添加至反应混合物里并且将该混合物在23℃下搅拌另外的24h。将生成的残余物用DCE(1mL)稀释，过滤，用MeOH漂洗，并且经由旋转蒸发进行浓缩。将生成的粗材料在DMSO(1mL)中重构，过滤，用DMSO(2x 0.5mL)漂洗，并且通过HPLC方法A进行纯化以给出呈黄色固体的、作为TFA盐的标题化合物(28.0mg，22.68％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.13-1.28(m,6H),2.08(s,1.3H),2.09(s,1.7H),2.59(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.67-2.75(m,1.1H),2.90-3.21(m,2H),3.28-3.63(m,6H),3.67-3.77(m,2H),4.06-4.19(m,1H),4.42(s,1.1H),4.45(s,0.9H),4.50(br s,2H),5.68-5.77(m,1H),7.83-7.87(m,1H),7.87-7.92(m,1H),8.01-8.22(m,1H),10.22(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+452.0。
实例147(1r,3r)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯
在氮下，向用(1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁醇(0.8g，1.872mmol)在丙酮(30mL)和二噁烷(30mL)中的橙色溶液填充的压力反应器里添加作为在二噁烷(3mL)中的浆液的活性炭负载钯(10wt％)(0.100g，0.936mmol)。然后，在23℃下添加乙酸酐(1.758mL，18.72mmol)。将该混合物在45℃、在310kPa、在氢下搅拌3天。将另外部分的活性炭负载钯(10wt％)(0.100g，0.936mmol)和乙酸酐(0.352mL，3.74mmol)添加至该反应器里，并且将该混合物在45℃、在45kPa、在氢下搅拌另外的2天。将该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤，用二噁烷漂洗，并且经由旋转蒸发进行浓缩。将粗材料溶解在甲苯(2mL)中并且经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中的30％至100％梯度、在160g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物(270mg，28.0％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm1.83-1.97(m,2H),2.03(s,3H),2.04-2.12(m,5H),2.33-2.41(m,2H),2.41-2.49(m,2H),2.59(t,J＝5.9Hz,0.9H),2.71(t,J＝5.6Hz,1.1H),2.89(t,J＝10.0Hz,2H),3.20-3.34(m,4H),3.56-3.79(m,2H),4.40(s,1.1H),4.43(s,0.9H),4.47-4.59(m,2H),5.05(td,J＝6.9,3.2Hz,1H),6.24(d,J＝6.8Hz,0.6H),6.27(d,J＝6.8Hz,0.4H),6.94-7.11(m,1H),7.22-7.43(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+515.9。
实例148 1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在23℃下，向(1r,3r)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯(108mg，0.209mmol)在MeOH(2mL)中的灰白色悬浮液里添加甲醇钠(5.8μL，0.031mmol)。将该反应在23℃下搅拌15min，在30℃下经由旋转蒸发进行浓缩，用MeOH(2mL)重构，冷却至23℃，并且用HOAc(0.010mL)淬灭。将该反应混合物经由旋转蒸发进行浓缩、在EtOAc(6mL)与饱和NH4Cl(4mL)之间分配，并且分离各层。将有机相用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，用EtOAc漂洗，并且在真空中进行干燥以给出呈黄色泡沫的标题化合物(99mg，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.87-1.93(m,2H),2.00-2.12(m,5H),2.12-2.20(m,2H),2.21-2.32(m,2H),2.55-2.62(m,0.9H),2.71(t,J＝5.1Hz,1.1H),2.88(t,J＝10.0Hz,2H),3.28(br s,2H),3.63-3.80(m,2H),4.29(d,J＝3.9Hz,1H),4.40(s,1.1H)4.43(s,0.9H),4.47-4.62(m,1H),4.95(d,J＝4.9Hz,1H),5.99(d,J＝6.3Hz,1H),6.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.96-7.08(m,1H),7.23-7.36(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+474.0。
实例149(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
向(S)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(2.0g，4.68mmol)在二噁烷:丙酮(50ml；1.5:1)中的溶液里添加Ac2O(4.8mL，50.9mmol)和Pd/C(400mg，3.76mmol)；然后，将该反应在60℃在H2气氛下(345kPa)搅拌72h。将该混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤并且用EtOAc洗涤。将该反应溶液用EtOAc(50mL)稀释并且倒入饱和水性NaHCO3(50ml)中。然后用盐水(2x 30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且进行浓缩以给出粗产物，将其通过快速柱层析法进行纯化以产生呈灰白色固体的标题化合物(193.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-1.89(m,4H),2.05-2.09(m,4H),2.60-2.90(m,4H),3.30-3.40(m,4H),3.55-3.57(m,1H),3.68-3.74(m,2H),3.85-3.95(m,2H),4.38-4.51(m,4H),5.91(dd,J＝6.0,4.4Hz,1H),7.01(m,1H),7.25-7.31(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+474.3。
实例150(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮
向(S)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(2.5g，5.85mmol)在二噁烷:丙酮(105ml，1.5:1)中的溶液里添加丙酸酐(7mL，3.76mmol)和Pd/C(400mg，3.76mmol)；然后，将该反应在60℃并在H2气氛(345kPa)下搅拌72h。将该混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)衬垫进行过滤并且用EtOAc洗涤。将该反应溶液用EtOAc(50mL)稀释并且倒入饱和水性NaHCO3(50mL)中，然后用盐水(2x 30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且进行浓缩以给出粗产物，将其通过快速柱层析法进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物(125mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.03(m,3H),1.87-2.04(m,6H),2.15-2.25(m,1H),2.40-2.43(m,2H),2.58-2.60(m,1H),2.69-2.73(m,1H),2.88(q,J＝9.6Hz,2H),3.30-3.34(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.70-3.74(m,2H),3.84-3.90(m,2H),4.35-4.60(m,4H),5.88-5.92(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.27-7.30(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+488.3。
实例151 1-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮
在氮下，向用N-(3,3-二氟环丁基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺(250mg，0.559mmol)在丙酮(10mL)和二噁烷(10mL)中的黄-橙色溶液填充的压力反应器里添加作为在二噁烷(2mL)中的浆液的活性炭负载钯(10wt％)(23.8g，0.223mmol)。然后，在23℃下添加乙酸酐(0.525mL，5.59mmol)。将该混合物在45℃、在310kPa、在氢下搅拌45h。将该反应混合物通过硅藻土TM(CeliteTM)进行过滤、用二噁烷漂洗、并且经由旋转蒸发进行浓缩。将该粗材料经由中等压力层析使用EtOAc在庚烷中30％至100％的梯度洗脱液、在80g硅胶柱(单步TM(Single StepTM))上进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(145mg，52.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物)δppm 1.80-1.95(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.0(s,1.3H),2.09(s,1.7H),2.60(t,J＝5.6Hz,0.9H),2.67-2.80(m,3.1H),2.83-2.98(m,4H),3.31-3.38(m,2H),3.71(dt,J＝11.2,5.6Hz,2H),4.14-4.27(m,1H),4.42(s,1.1H),4.45(s,0.9H),4.53(tt,J＝8.2,3.8Hz,1H),6.46(dd,J＝14.6,6.8Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),7.25-7.36(m,2H)；ESI-MS m/z 493.9(M+H)+493.9。
实例152N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺
以一种与实例11类似的方式、使用N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺来制备标题化合物以给出标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.75(m,2H),1.84-1.96(m,2H),1.96-2.14(m,4H),2.18-2.32(m,2H),2.75(t,J＝5.9Hz,2H),2.84-2.95(m,2H),2.95-3.03(m,3H),3.26-3.33(m,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),4.16(s,2H),4.30-4.44(m,1H),4.52(tt,J＝8.1,3.8Hz,1H),6.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.95-7.08(m,1H),7.23-7.37(m,2H)；ESI-MS m/z(M+H)+494.0。
实例153(R)-1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与149类似的方式、使用(R)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺来制备标题化合物以给出呈黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.82-1.86(m,1H),2.20(s,3H),2.33-2.36(m,1H),2.59-2.66(m,4H),2.79(m,2H),3.05-3.15(m,4H),3.63(s,1H),3.69-3.72(m,2H),3.85-3.88(m,2H),3.95-3.99(m,2H),4.46-4.64(m,3H),4.87-4.90(m,1H),6.79-6.90(m,2H),7.39-7.41(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+473.1.。
实例154(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与149类似的方式、使用(S)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺来制备标题化合物以给出呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.82-1.86(m,1H),2.20(s,3H),2.33-2.36(m,1H),2.59-2.66(m,4H),2.79(dt,J＝21.6,5.6Hz,2H),3.05-3.15(m,4H),3.63(s,1H),3.69-3.72(m,2H),3.85-3.88(m,2H),3.98-4.00(m,2H),4.48-4.64(m,3H),4.88-4.92(m,1H),6.82(t,J＝9.6Hz,1H),6.84(t,J＝12.8Hz,1H),7.39(q,J＝7.2Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+473.1.。
实例155(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮
以一种与实例150类似的方式、使用(S)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺来制备标题化合物以给出呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.18(q,J＝7.2Hz,3H),1.75-1.85(m,1H),2.25-2.46(m,3H),2.55-2.65(m,4H),2.75-2.80(m,2H),3.00-3.10(m,4H),3.59-3.70(m,4H),3.87-3.90(m,2H),3.96-3.98(m,2H),4.46-4.62(m,3H),4.85-4.95(m,1H),6.75-6.90(m,2H),7.35-7.45(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+487.3。
实例156 1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮
以一种与实例120类似的方式、使用4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶,HCl来制备标题化合物以给出呈无色薄膜的标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 0.85-0.93(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.95(ddd,J＝12.1,8.2,3.7Hz,2H),2.09-2.17(m,2H),2.20(d,J＝8.8Hz,3H),2.74(t,J＝5.9Hz,1H),2.84(t,J＝5.6Hz,1H),2.92-3.02(m,2H),3.35(dd,J＝8.3,3.9Hz,2H),3.81(t,J＝5.6Hz,1H),3.86(t,J＝5.9Hz,1H),4.12-4.21(m,1H),4.46(dd,J＝7.1,3.7Hz,1H),4.54(s,2H),6.85-6.91(m,1H),6.96-7.02(m,1H),7.18(td,J＝8.8,5.4Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.90。
本发明的化合物可以单独地或以药用组合物的形式给予。在实践中，本发明的化合物通常以药用组合物的形式(即与至少一种药学上可接受的赋形剂相混合)给予。药学上可接受的一种或多种赋形剂的比例和性质由所选择的本发明的化合物的特性、所选择的给药途径、和标准的药物实践来确定。
在另一个实施例中，本发明提供了药用组合物，其包括：一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在实现对此类治疗有需求的患者的治疗中，一种本发明的化合物能以使得该化合物可生物利用的任何形式和途径给予。本发明的化合物可以通过多种途径(包括口服，特别是通过片剂和胶囊剂)给予。本发明的化合物可以肠胃外的途径给予，更具体地通过吸入、皮下地、肌内地、静脉内地、动脉内地、经皮地、经鼻地、经直肠地、经阴道地、眼部地(occularly)、局部、舌下、和口腔地、腹膜内地、脂肪内地(intraadiposally)、鞘内地和经由局部递送(例如通过导管或支架)给予。
本领域普通技术人员可以根据所选择的化合物的具体特征、需治疗的障碍或病症、障碍或病症的时期、以及其他相关的情况容易选择适当的形式和给予途径。本发明的药用组合物可以例如以片剂、胶囊剂、扁囊剂、纸剂(papers)、锭剂、糯米纸囊剂、酏剂、软膏剂、透皮贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶剂、以及混悬剂的形式向患者给予。
本发明的药用组合物以制药领域熟知的方式来制备并且包括至少一种作为活性成分的本发明的化合物。本发明的化合物的数量可以根据其具体形式改变并且可以方便地是在单位剂型的重量的1％至约50％之间。术语“药学上可接受的赋形剂”指的是在制备药用组合物中典型使用的那些并且应该是以使用的量药用纯的并且无毒的。它们通常是固体、半固体、或液体材料，总的来说其可以作为活性成分的运载体或媒介。药学上可接受的赋形剂的一些实例发现于《雷明顿制药科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)和《药物赋形剂手册》(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)，并且包括稀释剂、运载体、载体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、缓释基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染色剂、推进剂、包衣剂、以及其他。
本发明的药用组合物优选地以一种单位剂型配制，每一剂量典型地包含从约0.5mg到约100mg的本发明的化合物。术语“单位剂型”指的是一种物理离散的单位，其包含一种预定量的有效成分，与一种适合的药用赋形剂联合，由此在给药方案中使用一个或多个单位剂型以产生所希望的治疗效果。一个或多个“单位剂型”可以被采用以影响日程表上的治疗剂量。
在一个具体变化中，该组合物是一种适用于口服给药的药用组合物，诸如一种片剂或一种胶囊剂或一种液体配制品，例如一种适用于口服给药的溶液或混悬剂。在再另一个具体的变化中，该药用组合物是一种适合于肠胃外给药的液体配制品。
本发明的化合物是GPR6的调节剂，确切地说是拮抗剂或反激动剂，并且因此在治疗和预防与GPR6相关的病症中是有用的。如上所述，多巴胺能神经支配的主要纹状体靶标存在于纹状体苍白球(striatopallidal)(间接)和纹状体黑质(striatonigral)(直接)输出途径的中型多棘神经元(MSN)。直接输出途径的MSNs表达D1多巴胺受体，然而间接途径中的那些表达D2受体。纹状体中表达D2受体的MSN中富含GPR6，其中GPR6活性是功能上与D2受体信号相反的。Gs偶联的GPR6的拮抗作用或反相激动减少了在MSNs中的cAMP并且为D2受体的多巴胺介导的激活提供了功能性替代。
Gs偶联的GPR6的拮抗作用或反相激动为D2受体的多巴胺介导的激活提供了功能性替代。因此，调节GPR6活性的化合物对在多种神经病学障碍和精神病学障碍方面的治疗是有用的，例如，包括帕金森氏病和亨廷顿氏病的运动障碍，其单独地或与其它药剂组合被批准用于治疗帕金森氏病，包括左旋多巴(L-DOPA)、多巴胺能激动剂、MAO B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂以及C(O)MT抑制剂。其它可以通过GPR6的调节来治疗的疾病适应症包含药物成瘾和饮食失调、认知障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、以及抑郁症。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗与GPR6相关的病症的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予一种有效量的本发明的化合物。在另一个实施例中，提供了一种本发明的化合物用于作为一种药剂。本发明还提供了本发明的化合物的用途，包括用于生产一种药剂以治疗在此所描述的与GPR6相关的病症的用途。本发明的化合物作为GPR6调节剂对于多种受试者(例如，人类、非人哺乳动物和非哺乳动物)是有用的。
如在此所使用的术语“病症，”“障碍，”和“疾病”涉及任何不健康的或异常的状态。术语“与GPR6相关的病症”包括其中GPR6的调节剂提供治疗益处的病症、障碍、和疾病，诸如帕金森氏病、左旋多巴诱发性运动障碍、和亨廷顿氏病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、以及抑郁症。
术语“治疗(treat)，”“治疗(treatment)，”和“治疗(treating)”包括改善在此所描述的病症。术语“治疗(treat)，”“治疗(treatment)，”和“治疗(treating)”包括在此所述的所有提供减缓、中断、阻止、控制或停止病症的状态或进展的过程，但未必指示所有症状的全部消除或病症的治愈。术语“治疗(treat)，”“治疗(treatment)，”和“治疗(treating)”旨在包括此类障碍的治疗性治疗。术语“治疗(treat)，”“治疗(treatment)，”和“治疗(treating)”旨在包括此类障碍的预防性治疗。
如在此使用的术语“患者”和“受试者”包括人类和非人动物，例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、兔、乳牛、马、羊、绵羊、以及猪。该术语还包括鸟、鱼、爬行类、两栖类、以及类似物。应当理解的是一个更具体的患者是一个人。而且，更具体的患者和受试者是非人类哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、和狗。
如在此所使用，术语“有效量”指的是本发明的化合物的数量，其以单一剂量或多个剂量给予后治疗遭受所提及的病症的患者。一种治疗有效量可以由作为本领域的普通技术人员的主治诊断医生通过使用已知方法和通过在类似情况下获得的结果很容易得到确定。在决定该有效量(剂量)中，多种因素被主治诊断医生所考虑，包括但不限于患者的种类、其大小、年龄、和一般健康状况；所涉及的具体病症、障碍、或疾病；病症、障碍、或疾病的或牵连或严重的程度，个体患者的响应；给予的具体化合物；给药方式；所给予的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；以及其他相关情况。一种本发明的有效量(治疗剂量)是预计从1mg至200mg的范围。具体的量由专业人员决定。虽然这些剂量是基于具有约60kg至约70kg质量的平均人类受试者，但是医师将能够决定用于其他患者的适当剂量。
帕金森病(PD)的病理特点是在黑质内部的神经元细胞损失。黑质纹状体途径的退行性变引起纹状体的多巴胺浓度降低，其导致运动和非运动临床表现。许多帕金森氏病患者用左旋多巴(一种多巴胺的药物前体)进行治疗。左旋多巴有常见的严重副作用，包括诱导性运动障碍(LID)、冲动控制障碍(ICD)、精神病症状和睡眠障碍。LID是进行性的(90％的PD患者在10年之内发展LID)。不可逆的改适发生在LID的啮齿动物模型的MSN中的D1受体信号传导中，包括减少的脱敏而导致在直接通路中的超敏反应。D1(不是D2)受体的基因失活消除了小鼠中的LID。然而，D1受体信号传导的阻断不影响L-DOPA的抗帕金森病疗效。
在一个具体实施例中，本发明提供了治疗帕金森氏病的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予一种有效量的本发明的化合物。换言之，本发明还提供了本发明的化合物的用途，包括用于生产一种以治疗在帕金森氏病的药剂的用途。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药理学上活性的化合物或疗法(用于治疗一种或多种其中指示GPR6的障碍、疾病或病症)组合，可以与一种或多种化合物或疗法组合而同时地、顺序地、或分开地给予用于治疗帕金森氏病、左旋多巴诱导性运动障碍、和亨廷顿氏病、药物成瘾、饮食失调、认知障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、以及抑郁症。此类组合可以提供显著的治疗优势，包括更少的副作用、治疗服务不周到的患者群体的提高能力、或协同活性。特别地，本发明的化合物可以与左旋多巴一起给予用于治疗帕金森氏病。本发明提供了一种治疗帕金森氏病的方法，该方法包括：向对其有需要的患者给予一种有效量的、与左旋多巴组合的本发明的化合物。本发明还提供了与左旋多巴组合的本发明的化合物用途，包括用于生产一种治疗帕金森氏病的药剂的用途。
作为GPR6调节剂的化合物的活性可以通过多种方法(包括体外和体内方法)确定。
实例A.1
体外测定中GPR6的cAMP活性的抑制
这个基于细胞的测定测量化合物抑制表达于CHO-K1细胞中的GPR6受体的组成性cAMP活性的能力。CHO细胞稳定地表达GPR6受体，GPR6受体的表达通过四环素可诱导元件控制。将细胞在包含F12K、10％FBS、1％Penn/Strep、200ug/mL潮霉素的培养基中培养。在生长培养基中，用1μg/ml多西环素(sigma D9891)诱导GPR6受体表达持续20hr。在添加多西环素之后，将细胞以250-500个细胞/孔的密度铺板在半容积黑色透明底板(Costar)中并且在cAMP测定前置于培养箱(37℃，5％C(O)2)中20小时。
将培养基从细胞中去除并且将细胞用50μL的林格氏缓冲液(MgCl2 0.047mg/mL，NaH2PO4 0.18mg/mL，Na2HPO4 0.1mg/mL，KCl 0.34mg/mL，NaHC(O)3 1.26mg/mL，D-葡萄糖1.8mg/mL，NaCl 7mg/mL；pH＝7.4)洗涤。将悬浮于DMSO中的化合物用林格氏缓冲液(包含0.5％不含脂肪酸的BSA)稀释并且在37℃和5％C(O)2下在细胞上孵育45min。在孵育之后，将细胞与来自铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Lance HTRF UltracAMP测定试剂盒(TRF0264)的Eu-cAMP示踪溶液在室温下孵育10min。然后，添加来自Lance HTRF试剂盒的ULightTM-anti-cAMP溶液并且在用BMG PolarStar Omega进行HTRF检测之前在室温下在摇床上孵育1小时。
IC50曲线使用GraphPad Prism 5.03、使用四参数逻辑斯谛方程来产生。在本测定中，将所测量的实例化合物的IC50值(μM)提供在下表中。
实例A.2
体外测定中GPR6的cAMP活性的抑制
这个基于细胞的测定测量化合物抑制表达于CHO-K1细胞中的GPR6受体的组成性cAMP活性的能力。CHO细胞稳定地表达GPR6受体，GPR6受体的表达通过四环素可诱导元件控制。将细胞在包含F12K、10％FBS、1％Penn/Strep、200ug/mL潮霉素的培养基中培养。在生长培养基中，用2μg/ml多西环素(sigma D9891)诱导GPR6受体表达持续20hr。在添加多西环素之后，将细胞以450-750个细胞/孔的密度铺板在96-孔半容积黑色组织培养板(Costar)中并且在cAMP测定前置于培养箱(37℃，5％CO2)中20小时。
将培养基从细胞中去除并且将细胞用50μL/孔的林格氏缓冲液(MgCl2 0.047mg/mL，NaH2PO4 0.18mg/mL，Na2HPO4 0.1mg/mL，KCl 0.34mg/mL，NaHCO3 1.26mg/mL，D-葡萄糖1.8mg/mL，NaCl 7mg/mL；pH＝7.4)洗涤。将悬浮于DMSO中的化合物在林格氏缓冲液中(包含0.5％不含脂肪酸的BSA加300μM IBMX)稀释并且在37℃和5％CO2下在细胞上孵育45min。在孵育之后，将细胞用来自铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Lance HTRF Ultra cAMP测定试剂盒(TRF0263)的Eu-cAMP示踪溶液在室温下孵育10min。然后，添加来自Lance HTRF试剂盒的ULightTM-anti-cAMP溶液并且在用铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)Envision酶标仪进行HTRF检测之前在室温下在摇床上孵育1小时。
IC50曲线使用GraphPad Prism 5.03、使用四参数逻辑斯谛方程来产生。在本测定中，将所测量的实例化合物的IC50值(μM)提供在以下表1中。
表1
实例B
氟哌啶醇诱导的僵住症-体内啮齿动物帕金森氏病模型
帕金森氏病的运动症状包括运动不能、运动迟缓、强直、震颤和姿势的异常并且与黑质多巴胺能的细胞损失和纹状体的多巴胺水平衰退相关。向啮齿动物给予氟哌啶醇导致暂时的帕金森氏病样状态，其通过给予L-Dopa(迪蒂，S.(Duty,S.)；詹纳，P.(Jenner,P.)《英国药物学杂志》(Br.J.Pharmacol.)(2011)，164，1357-1391)和其他已经临床验证供治疗帕金森氏病的药物而逆转。氟哌啶醇对抗在中型多棘神经元中的多巴胺D2受体和(在较小程度上)D1受体，其分别包括运动回路的间接和直接途径。纹状体多巴胺传送的生成物阻断导致在基底核回路内部异常的下游启动，其表现为肌肉强直和僵住的症状。僵住症已被主张来反应帕金森氏病临床特征，由此患者经历无法启动动作。
使用体重175-200g的雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠(查尔斯河，卡尔科，意大利(Charles River,Calco,Italy))。可替代地，使用体重25-35g的雄性C57Bl6小鼠。在用垂直网格测试(vertical grid test)对动物进行测试前90min，通过皮下给予多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(0.3mg/kg，sc)诱导僵住状态。为了这个测试，将大鼠或小鼠放置在25cm x 43cm有机玻璃笼子(以与墙台约70度角放置)的金属丝网上。将受试者放置在网格上，伴随使所有的四条腿外展和伸展(“蛙式”)。使用此类不自然的姿势对这个用于僵住症的测试的特异性是必要的。测量自这些爪的放置直到一只爪首先完全移除的时间间隔(下降潜伏期(descent latency))，对于大鼠最高120sec。对于小鼠，将小鼠的前爪放置在水平金属棒上(在有机玻璃平台上面提高2”)并且记录时间持续多达30秒/试验。当动物的前爪返回到平台时或在30秒之后结束测试。将该测试重复三次并且将三次试验的平均值报道为僵住症的强度指数。
在给予受试者0.3mg/kg i.p.剂量的氟哌啶醇与GPR6调节剂测试化合物之后30min、120min、和/或240min测量僵住症。通过在实验结束(或者在120或者240min时间点)时所收集的组织样品来确定测试化合物血浆和大脑的水平。将本发明的化合物的代表性数量以从0.1到100mg/kg(i.p、sc或po)的剂量范围连同氟哌啶醇进行给予。将A2a拮抗剂KW6002(伊曲茶碱)以0.6mg/kg(i.p.)给药，作为阳性对照。
在本测定中，将测量的实例化合物的％逆转提供在以下表2中。
表2
*-与运载体对照差异显著，单向方差分析(ANOVA)与邦弗朗尼多重检验校正(Bonferroni’s multiple test correction)。
实例C
6-羟多巴胺病损模型-体内啮齿动物帕金森氏病模型
使用自动活动跟踪系统第一次对成体雌性大鼠(10)术前运动活性进行评估，该追踪系统记录跨测试活动场所地板的光束打破。在将动物置于活动场所之后的前3小时合计光束打破并且记录为活性计数。为了选择性地损害在纹状体中的多巴胺能神经末梢，将20μg的6-羟多巴胺直接两边地注射入纹状体(即，脑的两侧)。在4周复原之后，将大鼠再次针对运动活性进行测试，并且观察到活性计数显著降低。将运载体和实例47的化合物(0.5％甲基纤维素)在交叉研究设计(5-10天清除阶段)中以0.1、1.0、或10mg/kg口服给药，并且在给药之后测量活性计数3小时。在研究期结束时，当每个动物已经接受每个治疗一次时，分析数据。确定对于术前和术后的组以及对于经治疗的和运载体对照的活性计数(平均数的标准误差)并且提供在以下表3中：
表3
治疗组 平均数 S.E.M
术前 12171 1601
运载体 7253 768
0.1mg/kg 11422* 1071
1.0mg/kg 15334* 2013
10mg/kg 19368* 1410
*-与运载体对照差异显著，单向方差分析(ANOVA)与邦弗朗尼多重检验校正。

Claims (14)

1.下式的化合物或药学上可接受的盐，
其中
R1是可任选经1至5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：Cl-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤素、三氟甲基以及三氟甲氧基；
X1是N并且X2是CH；或
X1是CH并且X2是N；或
X1是N并且X2是N；
当X1是N时，Z选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C1-6卤代亚烷基、-C(O)-以及-S(O)2-；
当X1是CH时，Z选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C1-6卤代亚烷基、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-以及-S(O)2-；
R4每次被携带时独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、羟基以及卤素；
r是0或1；
R6选自由以下各项组成的组：氢和C1-6烷基；
R7选自由以下各项组成的组：(a)C1-6烷基，其任选被1至7个独立地选自C1-4烷氧基和卤素的取代基取代；(b)C3-8环烷基；以及(c)C3-6杂环基，其中该C3-6杂环基选自由如下基团组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基和二氢咪唑基；
X3选自由以下各项组成的组：CH2和CHR4并且X4是NR8；或
X3是NR8并且X4选自由以下各项组成的组：CH2和CHR4；
R8选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、-S(O)2-R9、-C(O)-R10、-C(O)-N(R11)(R12)以及-C(O)-OR13；
R9选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C3-8环烷基；
R10选自由以下各项组成的组：(a)氢；(b)C1-6烷基，其任选被1至7个独立地选自C1-4烷氧基、氰基和卤素的取代基取代；(c)C3-8环烷基；(d)C1-10杂芳基，其中该C1-10杂芳基选自由如下基团组成的组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、氮杂基、二氮杂基、苯并氮杂基、苯并二氮杂基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基和苯并噻唑基；以及(e)C3-6杂环基，其中该C3-6杂环基选自由如下基团组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基和二氢咪唑基；
R11选自由以下各项组成的组：氢和C1-6烷基；
R12选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；以及
R13选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C3-8环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是CH并且X2是N。
3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是N并且X2是N。
4.根据权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X3选自下组，该组由以下各项组成：CH2和CHR4，并且X4是NR8。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C1-6亚烷基。
6.根据权利要求1至2或4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是-O-。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是-C(O)-。
8.一种化合物，该化合物选自由以下化合物组成的组：
环丙基(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
3-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3-氧代丙腈；
4-((1-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；
环丙基(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；
1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
3-氟-4-((1-(3-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈；
(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(吗啉代)甲酮；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
3-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3-氧代丙腈；
(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(异噁唑-5-基)甲酮；
4-((1-(6-乙酰基-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈；
4-((1-(6-(环丙烷羰基)-2-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲腈；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-(异丙基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-6-(甲基-L-脯氨酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪；
(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮；
3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈；
3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-(2-甲氧基乙酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈；
3-氟-4-((1-(2-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈；
3-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；
环丙基(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；
环丙基(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；
环丙基(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；
1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
1-(3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
1-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
1-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；
(R)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(3-((2,2-二氟乙基)氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸甲酯；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(2-氟乙基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
(R)-1-(2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
N-环丙基-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
(S)-N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
(R)-N-环丙基-3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
3-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
1-(2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
(5-氯-2-氟苯基)(1-(2-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
3-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
(5-氯-2-氟苯基)(1-(3-(异丙基氨基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
1-(2-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
1-(2-(叔丁基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(叔丁基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
1-(2-((2,2-二氟乙基)氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
1-(2-(环丁基氨基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(环丁基氨基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
3-(环丁基氨基)-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
(S)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；
1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
(S)-1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；
(R)-1-(3-(2,2-二氟乙基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；
1-(2-(环丙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(环丙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N,5-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N,7-三甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-b]吡嗪-6(5H)-基)-2,2-二氟乙酮；
1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基乙酮；
N-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
(2S)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；
(2R)-1-(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲氧基丙烷-1-酮；
环丙基(2-(2,2-二氟乙基氨基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7-甲基-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)甲酮；
6-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-胺；
(S)-1-(2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
(S)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲醛；
(R)-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲醛；
1-(3-(4-(3-氟苯基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
1-(2-(异丙基氨基)-3-(4-(3-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
1-(3-(4-((2-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
1-(3-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲醛；
1-(3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
(R)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
(S)-1-(3-(仲丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
(R)-1-(3-(仲丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸甲酯；
2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(2-氟乙基)-N-异丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮；
4-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(1s,3s)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯；
1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-乙烷-1-酮-2,2,2-d3；
(1s,3s)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯；
1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(((1r,3r)-3-氟环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
4-((4-(6-乙酰基-3-(异丙基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氟苯甲腈；
(1r,3r)-3-((6-乙酰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)氨基)环丁基乙酸酯；
1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮；
1-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙烷-1-酮；
N-环丁基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-胺；
(R)-1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮；
以及(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苄基)哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙烷-1-酮；以及
上述化合物中任意一种化合物的药学上可接受的盐。
9.一种化合物，其为1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
10.一种化合物，其为1-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-(异丙基氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
11.一种化合物，其为1-(3-(环丁基氨基)-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
12.一种药用组合物，包括权利要求1至11中任一项中所定义的化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗与GPR6相关的病症的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述与GPR6相关的病症选自由以下各项组成的组：帕金森氏病、左旋多巴诱发性运动障碍、亨廷顿氏病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相性精神障碍以及抑郁症。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101939710B1 (ko) 2011-12-21 2019-01-17 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
WO2014028479A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Envoy Therapeutics, Inc. Quinoxaline derivatives as gpr6 modulators
SG10201709133QA (en) 2012-08-28 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10125094B2 (en) 2013-02-28 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CA2909742C (en) 2013-05-17 2020-08-04 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3466B1 (ar) * 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US20150216938A1 (en) 2014-02-05 2015-08-06 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
AU2015214961B2 (en) 2014-02-06 2018-08-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3105230B1 (en) * 2014-02-14 2021-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridopyrazines modulators of gpr6
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CA3000197A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
JOP20180057A1 (ar) * 2017-06-15 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات رابع هيدروبيريدو بيرازين والتي تعمل كمعدلات gpr6
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
AU2020269897A1 (en) 2019-05-06 2021-10-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122466A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Pyridine[3,4-b]pyrazinones

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114139A (en) * 1994-08-11 2000-09-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. G-protein coupled receptor protein and a DNA encoding the receptor
MXPA01008618A (es) * 1999-02-26 2002-03-20 Arena Pharm Inc Moduladores de molecula pequena de receptor seis acoplado de proteina g.
US20030229113A1 (en) 2000-03-24 2003-12-11 Koji Hashimoto Keratinocyte growth inhibitors and hydroxamic acid derivatives
WO2004038416A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human g-protein coupled receptor 6 (gpr6)
US7388019B2 (en) 2003-01-31 2008-06-17 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
SE0400285D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Pyrroloquinoline and piperidoquinoline derivatives, preparation thereof, compositions containing them and uses thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
EP2153581B1 (en) 2007-06-05 2013-07-31 Astrium Limited Remote testing system and method
GB0710844D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
GB2449929A (en) 2007-06-08 2008-12-10 Snell & Wilcox Ltd Hierarchical spatial resolution building processes to fill holes in an interpolated image
CN106928205B (zh) 2009-06-12 2019-09-24 Abivax公司 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物
WO2013087815A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Liquid pharmaceutical composition containing a pyrazolopyrimidine derivative and pharmaceutical uses thereof
WO2013087808A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pharmaceutical composition comprising a pyrazolopyrimidme and cyclodextrin
CA2872883A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2014028479A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Envoy Therapeutics, Inc. Quinoxaline derivatives as gpr6 modulators
FR2995937B1 (fr) 2012-09-21 2014-09-26 Exoes Ensemble de production d'electricite a moteur a pression de vapeur
JO3466B1 (ar) * 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122466A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Pyridine[3,4-b]pyrazinones

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