KR102441531B1 - Gpr6의 테트라하이드로피리도피라진 조절제 - Google Patents

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Abstract

GPR6의 조절제로서 유용한 화학식 I의 화합물, 이의 의약 조성물, GPR6과 연관된 병태의 치료방법, 상기 화합물 및 그 중간체의 제조방법:
[화학식 I]

Description

GPR6의 테트라하이드로피리도피라진 조절제{TETRAHYDROPYRIDOPYRAZINES MODULATORS OF GPR6}
[0001] 본 발명은 의약 화학, 약리학, 및 의학에 관한 것이다.
[0002] 본 발명은 G-단백질-결합 수용체 6 (이하, GPR6 라 함) 조절제인 화합물을 제공한다. GPR6는 G 경로를 통해 신호를 전달하는 GPCR이다. GPR6 수용체는 말초 조직에서는 최소한 발현하면서, 중추신경계(CNS), 특히 선조체(striatum)의 중간크기 가시 뉴런(medium spiny neurons: MSNs)에서 고도로 발현한다. 도파민 신경 분포의 주요 선조체 타겟은 선조담창(striatopallidal) (간접) 및 선조흑질(striatonigral) (직접) 출력 경로(output pathway)의 중간크기 가시 뉴런(MSNs)에 존재한다. 직접 출력 경로의 MSN은 D1 도파민 수용체를 발현하는 반면, 간접 경로에서 이것은 D2 수용체를 발현한다. GPR6 활성이 D2 수용체 신호전달에 기능적으로 반대되는 선조체의 D2 수용체-발현 MSN에서 GPR6는 농축된다. G-결합 GPR6의 길항작용 또는 역작용은 MSN에서 cAMP를 감소시키며, D2 수용체의 도파민 매개 활성화에 기능적인 대안을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 파킨슨병을 비롯한 다양한 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용하다.
[0003] 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016069951360-pct00001
여기서,
R1은 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 및 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 N 이며 X2는 CH 이거나; 또는
X1은 CH 이고 X2는 N 이거나; 또는
X1은 N 이며 X2는 N 이고;
X1이 N 일 경우, Z는 C1 -6 알킬렌, C1 -6 할로알킬렌, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1이 CH 일 경우, Z는 C1 -6 알킬렌, C1 -6 할로알킬렌, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 또는 2 이며;
s는 0, 1, 또는 2이고; R2 는 -OR5 또는 -NR6R7 이며;
R3는 각각(each time taken) 독립적으로 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2 이며;
R4는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, 히드록시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1 이며;
R5는 C1 -6 알킬 및 C3 -8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3는 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, X4는 NR8이거나; 또는
X3는 NR8이며, X4는 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), 및 -C(O)-OR13으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9은 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R11은 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, C1 -6 알킬 및 C3 -8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원의 포화 고리를 형성하고, 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, C1 -9 아미드, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5의 치환기로 고리의 탄소 원자 중 어느 것에든 선택적으로 치환되며, 수소, C3 -8 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 고리의 추가적 질소 중 어느 것에든 치환되고;
R13은 C1 -6 알킬 및 C3 -8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0004] 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
[0005] 본 발명의 화합물은 GPR6의 조절제이며, 다양한 신경 및 정신 장애, 예컨대, 파킨슨병, 레보도파 유도 이상운동증, 및 헌팅턴병을 비롯한 운동 장애, 약물중독, 섭식 장애, 인지 장애, 정신분열증, 조울증, 및 우울증을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에 기재된 GPR6 관련 병태(conditions associated with GPR6)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 GPR6 관련 병태를 치료하기 위한 용도, 및 본 명세서에 기재된 GPR6 관련 병태 치료용 의약품을 제조하기 위한 용도를 포함하는, 본 발명의 화합물의 의약품으로서의 용도를 제공한다.
[0006] 또한, 본 발명은 GPR6 조절제 및 이의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
[0007] "C1 -4 알킬"이라 함은 탄소수가 1 내지 4인 선형 또는 분지형 알킬사슬을 가리킨다.
[0008] "선택적으로 치환된 C1 -4 알킬"이라 함은 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 티오알콕시, C1 -9 아미드, C1 -7 아미도, 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -5 옥시카르보닐, C1 -5 카르보닐옥시, C1 -8 설포닐, 시아노, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알콕시, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬을 뜻한다.
[0009] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -4 알킬"이라 함은 C1 -4 알콕시, C1 -9 아미드, 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -5 옥시카르보닐, 시아노, C3 -8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 고리의 질소 중 어느 것에든 C1 -4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬을 의미한다.
[0010] 더욱더 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -4 알킬"이라 함은 C1 -4 알콕시, 시아노, C3 -8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 고리의 질소 중 어느 것에든 C1 -4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬을 의미한다.
[0011] "C1 -6 알킬"이라 함은 탄소수가 1 내지 6인 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 가리킨다.
[0012] "선택적으로 치환된 C1 -6 알킬"은 아미노, C1 -8 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 티오알콕시, C1 -9 아미드, C1 -7 아미도, C1 -5 옥시카르보닐, C1 -5 카르보닐옥시, C1 -8 설포닐, 시아노, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 가리킨다.
[0013] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -6 알킬"은 C1 -4 알콕시, C1 -9 아미드, 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -5 옥시카르보닐, 시아노, C3 -8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 고리의 질소 중 어느 것에든 C1 -4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 가리킨다.
[0014] 더욱더 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -6 알킬"은 C1 -4 알콕시, 시아노, C3 -8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 고리의 질소 중 어느 것에든 C1 -4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 가리킨다.
[0015] "C1 -6 할로알킬"은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 가리킨다. 더욱 구체적으로, "C1 -6 할로알킬"은 플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 가리킨다.
[0016] "C1 -8 설포닐"은 C1 -6 알킬기, C3 -8 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐에 연결된 설포닐을 가리킨다.
[0017] "C1 -6 알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형, 2가(divalent), 알킬렌 사슬을 가리킨다.
[0018] "C1 -6 할로알킬렌"은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형, 2가, 알킬렌 사슬을 가리킨다. 더욱 구체적으로, "C1 -6 할로알킬렌"은 플루오로메틸렌 및 디플루오로메틸렌을 가리킨다.
[0019] "C1 -4 알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된 C1 -4 알킬을 가리킨다.
[0020] "선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시"는 C1 -4 알콕시, C1 -9 아미드, C1 -5 옥시카르보닐, 시아노, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시를 가리킨다. 선택적 치환기가 C1 -4 알콕시 또는 히드록시인 경우 치환기는 알콕시 결합 지점에 대하여 일반적으로 알파 위치가 아닌 것으로 이해되지만, "선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시"는 안정한 모이어티를 포함하며, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로메톡시를 포함한다.
[0021] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시"는 C1 -4 알콕시, 시아노, C3 -8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시를 가리킨다. . 더욱더 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시"는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로메톡시를 가리킨다.
[0022] "C1 -9 아미드"는 -C(O)NRaRb 기를 가리키며, 여기서 Ra는 수소 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rb는 수소, C1 -3 알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0023] "C1 -7 아미도"는 -NHC(O)Rc 기를 가리키며, 여기서 Rc는 수소, C1 -6 알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0024] "C1 -5 카바모일"은 말단 C1 -4 알킬로 치환된 O- 또는 N-연결 카바메이트를 가리킨다.
[0025] "C1 -5 우레이도"는 C1 -4 알킬로 선택적으로 치환된 우레아를 가리킨다.
[0026] "C1 -8 알킬아미노"는 -NRdRe 기를 가리키며, 여기서 Rd는 C1 -4 알킬이고, Re는 수소 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0027] "C6 -10 아릴"은 탄소수 5 내지 10의 단일고리 및 다고리 불포화, 복합 탄화수소를 가리키며, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
[0028] 더욱 구체적으로 "C6 -10 아릴"은 페닐을 가리킨다.
[0029] "선택적으로 치환된 C6 -10 아릴"은 선택적으로 치환된 Cl -4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 티오알콕시, 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -9 아미드, C1-7 아미도, C1 -5 옥시카르보닐, C1 -5 카르보닐옥시, C1 -8 설포닐, C1 -5 카바모일, C1 -6 설포닐아미도, 아미노설포닐, C1 -10 아미노설포닐, C1 -5 우레이도, 시아노, 할로, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴을 가리킨다.
[0030] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 C6 -10 아릴"은 Cl -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴을 가리킨다.
[0031] 더욱더 구체적으로, "선택적으로 치환된 C6 -10 아릴"은 Cl -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 가리킨다.
[0032] "C1 -5 옥시카르보닐"은 옥시카르보닐기(-CO2H) 및 이의 C1 -4 알킬 에스테르를 가리킨다.
[0033] "C1 -5 카르보닐옥시"는 카르보닐옥시기(-O2CRf)를 가리키며, 여기서 Rf는 수소 및 C1 -4 알킬, 예컨대, 아세톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0034] "C3 -8 시클로알킬"라는 용어는 탄소수 3 내지 8의 단일고리 또는 두고리, 포화 또는 부분적 (그러나 완전히는 아닌) 불포화 알킬 고리를 가리키며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 상기 용어는 벤조융합된 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하는 것으로 이해된다.
[0035] "선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬"은 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -9 아미드, C1 -7 아미도, 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -5 옥시카르보닐, 시아노, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알콕시, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬을 가리킨다.
[0036] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬"은 rC1 -4 알콕시, 할로, 히드록시, 및 C1 -4 알콕시, 할로로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬을 가리킨다.
[0037] "C3 -8 시클로알콕시"는 산소를 통해 결합된 C3 -8 시클로알킬을 가리킨다.
[0038] "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도 원자를 가리킨다.
[0039] "C3 -6 헤테로시클릴"라는 용어는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 갖는, 4 내지 8원의 단일고리 또는 두고리, 포화 또는 부분적 (그러나 완전히는 아닌) 불포화 고리를 가리키며, 이 고리는 선택적으로 카르보닐을 포함하여 락탐 또는 락톤을 형성한다. 황이 포함될 경우, 이 황은 -S-, -SO-, 또는 -SO2-일 수 있다는 것을 알 것이다. 또한, 상기 용어는 스피로융합된 두고리 시스템을 포함한다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 상기 용어는 비제한적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨릴, 헥사하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디하이드로이미다졸릴 등을 포함한다. C3 -6 헤테로시클릴은 고리의 탄소 또는 고리의 질소를 통하여 치환기로서 결합될 수 있다는 것을 알 것이다.
[0040] 더욱 구체적으로, "C3 -6 헤테로시클릴"은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 테트라하이드로퓨릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
[0041] "선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴"은 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -9 아미드, C1 -7 아미도, 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -5 옥시카르보닐, 시아노, 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, C3-8 시클로알콕시, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 고리의 탄소에 선택적으로 치환된; 및 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬, C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 고리의 어느 질소에든 선택적으로 치환된 C3-6 헤테로시클릴을 가리킨다.
[0042] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴"은 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 고리의 탄소에 선택적으로 치환된, 및 C1 -4 알킬로 고리의 어느 질소에든 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴을 가리킨다.
[0043] "C1 -10 헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 10의 탄소원자 및 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 통상 1 내지 4의 헤테로원자를 갖는, 5 내지 13원의, 단일고리 또는 다고리 전체 불포화, 고리 또는 고리 시스템을 가리킨다. 예를 들어, 상기 용어는, 비제한적으로, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테르타졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 아제피닐, 디아제피닐, 벤즈아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피라지닐, 벤조피라졸릴, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 피롤로피리딜, 퀴나졸릴, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 벤조티아졸릴 등을 포함한다. C1 -10 헤테로아릴은 예컨대 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아제피닐, 트리아졸릴, 피라지닐 등을 위한 결합 모드가 가능할 경우, 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통해 치환기로서 결합될 수 있다는 것을 알 것이다.
[0044] 더욱 구체적으로, "C1 -10 헤테로아릴"은 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 및 피리미딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0045] "선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴"은 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -9 아미드, C1 -7 아미도, C1 -5 카르보일, C1 -6 설포닐아미도, 아미노설포닐, C1 -10 아미노설포닐, C1 -5 우레이도, 선택적으로 치환된 Cl -4 알킬, 선택적으로 치환된 C1 -4 알콕시, 시아노, 할로, 히드록실, 옥소, 니트로, C1 -5 카르보닐옥시, C1 -5 옥시카르보닐, 및 C1 -8 설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 탄소에 선택적으로 치환된, 및 선택적으로 치환된 Cl -4 알킬, C1 -8 설포닐, 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 각 질소에 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴을 가리킨다.
[0046] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴"은 아미노, C1-8 알킬아미노, C1 -9 아미드, Cl -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 할로, 히드록실, 옥소, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 탄소에 선택적으로 치환된, 및 Cl -4 알킬로 고리의 질소에 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴을 가리킨다.
[0047] 더욱더 구체적으로, "선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴"은 Cl -4 알킬, C1 -4 알콕시, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된, 및 고리의 질소에 메틸로 선택적으로 치환된, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 C1 -10 헤테로아릴을 가리킨다.
[0048] "옥소"는 탄소에 결합되어 케톤 또는 알데히드의 카르보닐을 형성하는, 탄소에 이중결합된 산소 원자를 가리킨다. 예를 들어, 피리돈 라디칼은 C1 -10 헤테로아릴로 치환된 옥소로 여겨진다.
[0049] "선택적으로 치환된 페닐"은 Cl -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -9 아미드, 아미노, C1-8 알킬아미노, C1 -5 옥시카르보닐, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, C1 -8 설포닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기를 가리킨다.
[0050] 더욱 구체적으로, "선택적으로 치환된 페닐"은 Cl -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1-9 아미노, C1 -8 알킬아미노, C1 -5 옥시카르보닐, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, and 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기를 가리킨다.
[0051] "C1 -6 설포닐아미도"는 -NHS(O)2-Rg 기를 가리키며, 여기서 Rg는 C1 -6 알킬 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0052] "아미노설포닐"은 -S(O)2NH2를 가리킨다.
[0053] "C1 -10 아미노설포닐"은 -S(O)2NRhRi 기를 가리키며, 여기서 Rh는 수소 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ri는 C1 -4 알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0054] "C1 -4 티오알콕시"는 황 원자를 통해 결합된 C1 -4 알킬을 가리킨다.
[0055] "약제학적으로 허용가능한 염"이라 함은 약제학적으로 허용가능한 유기산 및 무기염기 또는 무기산 및 무기염기의 염을 가리킨다. 이러한 염은 이 기술분야에 잘 알려져 있으며, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)에 기술된 것들을 포함한다. 일례로는 염산염이 있다.
[0056] "치환된(substituted)"이라 함은, "선택적으로 치환된"에서 사용될 때를 포함하여, 어떤 기(group)의 하나 이상의 수소 라디칼이 비수소 라디칼(치환기(들))로 대체되는 것을 의미한다. 치환기는 모든 치환 위치에서 동일하거나 서로 다를 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명에 구상된 기들의 조합 및 치환기는 안정하거나 화학적으로 가능한 것들이다.
[0057] "안정한"이라 함은 그것의 생성을 허용하는 조건에 처할 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다. 비제한적 예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에 약 1주일 동안 40℃ 이하의 온도를 유지할 경우 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
[0058] 본 명세서에 정의된 용어가 탄소 원자의 수를 언급할 경우, 언급된 수는 언급된 기에 관한 것이며, 이의 선택적인 치환기(들)에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는 것으로 이해할 것이다.
[0059] 당업자는 본 발명의 특정 화합물은 이성질체로 존재한다는 것을 알 것이다. 기하이성질체, 거울상 이성질체, 및 부분입체 이성질체를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체는 임의의 비율로 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 고려된다.
[0060] 당업자는 본 발명의 특정 화합물이 호변 이성질체로 존재한다는 것을 알 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
[0061] 또한, 본 발명의 화합물은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소 변동을 포함하는데, 여기서 적어도 하나의 원자는 동일한 원자번호를 갖지만 우세한 원자량과 다른 원자량을 갖는 원자로 대체된다. 화학식　I의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소로는 방사성 동위원소가 있다.
[0062] "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 일 화합물" 및 "본 발명의 화합물들" 등은 화학식　I의 구현예 및 본 명세서에 기재된 화학식　I에 포함된 기타 더욱 구체적인 구현예 및 본 명세서에 기재된 예시된 화합물 및 이들 구현예 각각의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
[0063] 본 발명은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112016069951360-pct00002
여기서,
R1은 선택적으로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 및 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 N 이며 X2는 CH 이거나; 또는
X1은 CH 이고 X2는 N 이거나; 또는
X1은 N 이며 X2는 N 이고;
X1이 N 일 경우, Z는 C1 -6 알킬렌, C1 -6 할로알킬렌, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1이 CH 일 경우, Z는 C1 -6 알킬렌, C1 -6 할로알킬렌, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 또는 2 이며;
s는 0, 1, 또는 2이고;
R2 는 -OR5 또는 -NR6R7 이며;
R3는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2 이며;
R4는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, 히드록시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1 이며;
R5는 C1 -6 알킬 및 C3 -8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 C1 -10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3 -6 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X5는 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며 X6는 NH 및 N-CH2-(선택적으로 치환된 페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되거나 ; 또는
X5는 NH 및 N-CH2-(선택적으로 치환된 페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되고 X6는 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), 및 -C(O)-OR13으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0064] (Ia) 일 구현예는 X1이 CH 이고 X2가 N 인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[0065] (Ib) 일 구현예는 X1이 N 이고 X2가 N 인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[0066] (Ic) 일 구현예는 X3가 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고 X4가 NR8인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia) 및 (Ib)에 관한 것이다.
[0067] (Id) 일 구현예는 X3가 NR8이고 X4가 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia) 및 (Ib)에 관한 것이다.
[0068] (Ie) 일 구현예는 R1이 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)에 관한 것이다.
[0069] (If) 일 구현예는 Z가 C1 -6 알킬렌인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)에 관한 것이다.
[0070] (Ig) 일 구현예는 Z가 C1 -6 할로알킬렌인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)에 관한 것이다.
[0071] (Ih) 일 구현예는 Z가 -O-인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)에 관한 것이다.
[0072] (Ii) 일 구현예는 Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), 및 (Id)에 관한 것이다.
[0073] (Ij) 일 구현예는 R2가 -NR6R7인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), 및 (Ii)에 관한 것이다. 구현예 (Ij) 내의 다른 일 구현예에서, R6는 수소이고 R7은 C1-6 알킬이다. 구현예 (Ij) 내의 또다른 일 구현예에서, R6는 수소이고 R7은 C3-8 시클로알킬이다. 또다른 일 구현예에서, R6는 수소이고 R7은 C3-6 헤테로시클릴이다.
[0074] (Ik) 일 구현예는 s가 1 인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), 및 (Ij)에 관한 것이다.
[0075] (Il) 일 구현예는 q가 1 인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), 및 (Ik)에 관한 것이다.
[0076] (Im) 일 구현예는 R8이 -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), 및 -C(O)-OR13로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), 및 (Il)에 관한 것이다.
[0077](In) 일 구현예는 R8이 -C(O)-R10이고 R10이 C1 -6 알킬인 화학식 I의 화합물 및 구현예 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), 및 (Il)에 관한 것이다.
[0078] (IIa) 일 구현예는 X1이 CH이고 X2가 N 인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
[0079] (IIb) 일 구현예는 X1이 N이고 X2가 N 인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
[0080] (IIc) 일 구현예는 X3가 NR8이고 X4가 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa) 및 (IIb)에 관한 것이다.
[0081] (IId) 일 구현예는 R1이 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), 및 (IIc)에 관한 것이다.
[0082] (IIe) 일 구현예는 Z가 C1 -6 알킬렌인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId)에 관한 것이다.
[0083] (IIf) 일 구현예는 Z가 C1 -6 할로알킬렌인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId)에 관한 것이다.
[0084] (IIg) 일 구현예는 Z가 -O-인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId)에 관한 것이다.
[0085] (IIh) 일 구현예는 Z가 -C(O)-인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId)에 관한 것이다.
[0086] (IIi) 일 구현예는 R2가 -NR6R7인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), 및 (IIh)에 관한 것이다. 구현예 (IIj) 내의 다른 일 구현예에서, R6는 수소이고 R7은 C1 -6 알킬이다. 구현예 (IIj) 내의 또다른 일 구현예에서, R6는 수소이고 R7은 C3 -8 시클로알킬이다. 구현예 (Ij) 내의 또다른 일 구현예에서, R6는 수소이고 R7은 C3 -6 헤테로시클릴이다.
[0087] (IIj) 일 구현예는 s가 1 인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), 및 (IIi)에 관한 것이다.
[0088] (IIk) 일 구현예는 q가 1 인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), 및 (IIj)에 관한 것이다.
[0089] (IIl) 일 구현예는 X5가 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고 X6가 NH인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), 및 (IIk)에 관한 것이다.
[0090] (IIm) 일 구현예는 X5가 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고 X6가 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), 및 (IIk)에 관한 것이다.
[0091] (IIn) 일 구현예는 X5가 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고 X6가 N-CH2-(선택적으로 치환된 페닐)인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), 및 (IIk)에 관한 것이다.
[0092] (IIo) 일 구현예는 X5가 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고 X6가 N-CH2-(선택적으로 치환된 페닐)인 화학식 II의 화합물 및 구현예 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk), 및 (IIl)에 관한 것이다.
[0093] (ay) 다른 일 구현예는 상기 구현예들 각각의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[0094] (az) 다른 일 구현예는 상기 예시된 화합물들 각각의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[0095] 본 발명의 화합물은 다양한 과정에 의해 제조될 수 있으며, 이 중 일부는 이하에 기술된다. 달리 지시하지 않는한, 모든 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 분쇄, 결정화 등을 포함하는 종래의 방법에 의해 회수될 수 있다. 이들 과정은 원치 않는 반응을 최소화하기 위하여 특정 기, 예컨대 히드록시, 아미노, 또는 카르복시기의 보호를 필요로 할 수 있다. 보호기의 선택, 사용, 및 제거는 잘 알려져 있으며 표준 방법, 예컨대 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991)으로 인정된다. 아래의 반응식에서, 출발물질은 시판 중이거나, 또는 이 기술분야에 잘 알려진 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
[0096] 반응식 A
Figure 112016069951360-pct00003
[0097] 반응식 A는 X2가 N인 경우의 화합물의 생성을 도시한다.
[0098] 반응식 A, 단계 1에서, 화학식 1의 적절한 화합물은 화학식 2의 적절한 화합물과 접촉하여 화학식 3의 화합물을 얻는다. 화학식 1의 적절한 화합물은 Hal이 할로겐이고 R4 및 r이 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로인 화합물이다. 화학식 2의 적절한 화합물은 R1, Z, R3, p, s, 및 q가 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로이거나, 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로의 R1, Z, 및 R3 을 유도하는 화합물이다. 화학식 2의 화합물은 시판 중이거나, 또는 이 기술분야에 잘 알려진 방법으로 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, Z가 산소인 화학식 2의 화합물은 피페리디놀과 아릴 알코올 사이의 Mitsunobu 반응에 의해 제조될 수 있다.
[0099] 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 또는 이러한 염기 없이, 디옥산, n-부탄올, 디메틸 설폭사이드 등과 같은 적합한 유기용매에서 수행된다. 이 반응은 일반적으로 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
[00100] 화학식 1의 화합물도 피페라진으로 처리되어 X1이 N인 화합물을 유도할 수 있음을 알 것이다. 피페라진 유도체는 환원성 아민화, 알킬화, 아릴화, 아미드화, 설포닐화 등에 의해 더 변형되어 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 피페라진은 보호되고 원하는 경우 추후 탈보호 후 전술한 바와 같이 합성될(elaborated) 수 있다.
[00101] 반응식 A, 단계 2에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 적절한 화합물과 접촉하여, 화학식 6의 화합물을 얻는데, 여기서 X3' 및 X4'는 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로의 X3 및 X4를 유도한다. 화학식 4의 적합한 화합물은 HOR5 또는 HNR6R7이며, 여기서 R5 또는 R6 및 R7은 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로이다.
[00102] 화학식 4의 화합물이 아민, HNR6R7인 경우, 반응은 소디움 하이드록사이드, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 또는 이러한 염기 없이, 적합한 유기용매, 예컨대 디옥산, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등에서 수행된다. 이 반응은 일반적으로 20 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
[00103] 화학식 4의 화합물이 알코올, HOR5인 경우, 반응은 소디움 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 포타시움 t-부톡사이드 등과 같은 염기와 함께, 적합한 유기용매, 예컨대 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등에서 수행된다. 이 반응은 일반적으로 0 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
[00104] 대안적으로, 반응식 A, 단계 3에 도시한 바와 같이, 전술한 방법을 사용하여, 화학식 1의 적합한 화합물은 화학식 2의 적합한 화합물과 접촉하여 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 반응식 A, 단계 4에 도시한 바와 같이, 화학식 5의 화합물은 화학식 2의 화합물과 접촉하여 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다.
[00105] 반응식 A, 단계 5에서, 화학식 6의 화합물은 화학식 7의 화합물로 부분적으로 환원되며, 여기서 변수는 상기 정의한 바와 같고, X5'는 CH2, CHR4 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, X6'는 CH2, CHR4 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5' 또는 X6' 중의 하나가 NH이면 나머지는 CH2, CHR4이다.
[00106] 이러한 부분적 환원은 이 기술분야에 잘 알려져 있다. 이 반응은 적합한 유기용매, 예컨대 디옥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 등에서 수행된다. 이 반응은 일반적으로 수소 및 촉매, 예컨대 백금 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 수행된다.
[00107] 반응식 A, 단계 6에서, 화학식 7의 화합물은, 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로 R8이 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), 또는 -C(O)-OR13이 되도록 유도하는 적당한 화학물질을 사용하여 알킬화, 시클로알킬화, 설폰화, 아실화되거나 또는 우레아 또는 카바메이트로 변환된다. 이러한 변형은 당해 분야에 널리 공지된 환원성 아민화, 알킬화, 설포닐화, 아미드 형성반응, 우레아 형성반응, 및 카르바밀화(carbamylation) 조건에 의해 용이하게 수행된다.
[00108] 당업자는 반응식 A의 단계들은 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여 변형될 수 있음을 알 것이다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물을 생성하기 위하여 요구되는 단계들의 순서는 합성될 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 모이어티의 상대적 불안정성에 따라 달라진다. 다른 변형이 가능하며 당업자에게 의해 쉽게 이해될 것이다.
[00109] 반응식 A의 변형의 일예가 하기 반응식 B에 도시된다.
[00110] 반응식 B
Figure 112016069951360-pct00004
[00111] 반응식 B는X2가 N인 화합물의 형성을 도시한다.
[00112] 반응식 B, 단계 1에서, 상기 제시된 바와 같은 화학식 5 또는 3의 적절한 화합물은 각각 화학식 8 또는 9의 화합물로 부분적으로 환원된다. 이러한 부분적 환원은 반응식 A, 단계 5에 전술되었다. 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 8의 화합물을 제공하는데, 여기서 Hal은 할로겐이고, R2, R4, 및 r은 화학식 I에 대하여 기재된 바와 같다. 다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 9의 화합물을 제공하는데, 여기서 Hal은 할로겐이고, R1, Z, R3, R4, p, r, q, 및 s는 화학식 I에 대하여 기재된 바와 같다.
[00113] 반응식 B, 단계 2에서, 화학식 8 또는 9는 보호되어 각각 화학식 10 또는 11의 화합물을 얻는데, 여기서 Pg는 아민 보호기이다. 보호기의 선택, 사용, 및 제거는 잘 알려져 있으며 표준 방법, 예컨대 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991)으로 인정된다. 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 10의 화합물을 제공하는데, 여기서 Pg는 -CH2-(선택적으로 치환된 페닐)이고, R2, R4, 및 r은 화학식 I에 대하여 기재된 바와 같다. 다른 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 11의 화합물을 제공하는데, 여기서 Pg는 -CH2-(선택적으로 치환된 페닐)이고, R1, Z, R3, R4, p, r, q, 및 s는 화학식 I에 대하여 기재된 바와 같다. 다른 일 구현예에서, 화학식 10 및 11의 구현예는 Pg가 벤질인 것이다.
[00114] 반응식 B, 단계 3에서, 화학식 10의 화합물은 전술한 바와 같은 화학식 2의 적절한 화합물과 접촉하여 화학식 12의 화합물을 얻는데, 여기서 X5"는 보호된 아민이고, X6"는 CH2 또는 CHR4이다. 이 반응은 반응식 A, 단계 1에 기술된 바와 같이 수행된다.
[00115] 반응식 B, 단계 4에서, 화학식 11의 화합물은 화학식 4의 적절한 화합물과 접촉하여 화학식 12의 화합물을 얻는데, 여기서 X5"는 CH2 또는 CHR4이고 X6"는 보호되 아민이다. 화학식 4의 적절한 화합물은 전술한 바와 같다. 이 반응은 반응식 A, 단계 2에 기술된 바와 같이 수행된다.
[00116] 반응식 B, 단계 5에서, 화학식 12의 화합물은 탈보호되어 전술한 바와 같이 화학식 7의 화합물을 얻는다.
[00117] 반응식 B, 단계 6에서, 화학식 7의 화합물은, 반응식 A, 단계 6에서 전술된 바와 같이, 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로 R8이 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), 또는 -C(O)-OR13이 되도록 유도하는 적당한 화학물질을 사용하여 알킬화, 시클로알킬화, 설폰화, 아실화되거나 또는 우레아 또는 카바메이트로 변환된다.
[00118] 반응식 C
Figure 112016069951360-pct00005
[00119] 반응식 C는 X2가 CH인 화합물의 형성을 도시한다.
[00120] 반응식 C, 단계 1에서, 전술한 바와 같은 화학식 1의 적절한 화합물은 화학식 13의 화합물과 접촉하여 화학식 9의 화합물을 얻는다. 화학식 13의 적절한 화합물은 R1, Z, R3, p, s, 및 q가 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로이거나, 또는 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로의 R1, Z, 및 R3를 유도하고, Y가 보론산 또는 보론산 에스테르인 것이다. 또한, R1-Z-로 표시된 기는 적절한 보호기, 예컨대 메틸, 벤질, t-BOC, 또는 Cbz, 보호기의 추후 제거 및 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로의 R1-Z-의 도입에 의해 대체될 수 있다.
[00121] 이러한 반응은 Suzuki 반응으로 일반적으로 알려져 있으며, 당해 분야에서 널리 공지되어 있다. Suzuki 반응은 반응식 C에 도시되어 있지만, 화학식 I의 화합물을 생성하기 위하여 다른 탄소-탄소 결합 형성 커플링 반응이 보론산 또는 에스테르가 아닌 Y를 갖는 화학식 13의 화합물에 사용될 수 있음을 알 것이다.
[00122] 반응식 C, 단계 2에서, 화학식 14의 화합물은 화학식 4의 적절한 화합물과 접촉하여 화학식 15의 화합물을 얻는다. 화학식 4의 적절한 화합물 및 일반적이 반응 조건은 반응식 A, 단계 2에서 전술한 바와 같다.
[00123] 대안적으로, 반응식 C, 단계 3은 전술한 바와 같이 화학식 13의 적절한 화합물과 화학식 5의 적절한 화합물의 Suzuki 반응으로 화학식 15의 화합물을 얻는 반응을 도시한다.
[00124] 반응식 C, 단계 4에서, 화학식 15의 화합물은 화학식 7의 화합물로 환원되는데, 여기서 변수는 상기 정의한 바와 같고, X5'는 CH2, CHR4 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, X6'는 CH2, CHR4 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5' 또는 X6' 중의 하나가 NH이면 나머지는 CH2 또는 CHR4이다. 반응 조건은 반응식 A, 단계 7에 대하여 전술한 바와 유사하다.
[00125] 반응식 C, 단계 5에서, 화학식 7의 화합물은 반응식 A, 단계 6에서 전술된 바와 같이, 화학식 I의 최종 화합물에서 원하는 대로 R8이 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 시클로알킬, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), 또는 -C(O)-OR13이 되도록 유도하는 적당한 화학물질을 사용하여 알킬화, 시클로알킬화, 설폰화, 아실화되거나 또는 우레아 또는 카바메이트로 변환된다. 이러한 변형은 당해 분야에 널리 공지된 환원성 아민화, 알킬화, 설포닐화, 아미드 형성반응, 아미드화, 및 카르바밀화 조건에 의해 용이하게 수행된다.
[00126] 당업자는 반응식 C의 단계들은 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여 변형될 수 있음을 알 것이다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물을 생성하기 위하여 요구되는 단계들의 순서는 합성될 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 모이어티의 상대적 불안정성에 따라 달라진다. 예를 들어, 화학식 9 또는 5의 화합물은 화학식 13 또는 4의 화합물과 접촉한 후, 단계 4를 거치고, X3' 또는 X4' 의 NH는 보호되어 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있으며, 이는 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물로 합성될 수 있다. 대안적으로, R1-Z-을 품은 고리의 이중결합은 궁극적으로 X3 및 X4를 품은 고리의 부분적 환원과는 별도로 환원될 수 있다. 다른 변형이 가능하며 당업자에게 의해 쉽게 이해될 것이다.
[00127] 또한, 화학식 I의 일부 화합물은 여기 도시하지 않은 추가적 단계에서 다른 화학식 I의 화합물로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 다양한 방식으로 합성될 수 있다. 이러한 반응으로는 가수분해, 산화, 환원, 알킬화, 아미드화 등이 있다. 또한, 이상의 반응식에 도시하지 않은 선택적 단계에서, 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 잘 알려져 있는 공인된 방법에 의해 약제학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있다.
[00128] 다음 실시예들은 예시적이고 비제한적이며 본 발명의 특정 구현예들을 나타내기 위한 것이다.
[00129] 이하의 실시예에서 많은 화합물들에 대하여 양성자 핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 얻었다. 특징적 화학 이동(d)은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), 및 br (broad)을 비롯한 주요 피크의 지정을 위하여 기존의 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 ppm(parts-per-million) 다운필드로 주어진다. 달리 언급하지 않는 한, 다른 약어는 일반적인 의미를 갖는다. 달리 언급하지 않는 한, 질량 스펙트럼은 전기 분무 이온화(ESI) 또는 대기압 화학 이온화를 이용하여 기록하였다.
[00130] 이하 실시예들은 적절한 용기에서 수행하였고, 통상적으로 교반하였다. 표시된 경우, 특정 제조예 및 실시예의 생성물은 HPLC에 의해 정제된다. 표시된 경우, 제조예 및 실시예의 생성물은 HPLC에 의해 정제된다.
[00131] HPLC 방법 A: 펌프: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD-20A; 소프트웨어: LCSolution. Phenomenex Gemini® C18, 5 ㎛, ID 30 x 100 mm 컬럼을 사용하였고, ACN (0.035% TFA 함유) 및 물(0.005% TFA 함유)의 구배로 용출하였다. 달리 표시하지 않는 한, 10% 내지 100% ACN 구배를 사용하였다.
[00132] HPLC 방법 B: 펌프: Waters 2525 또는 2545; MS: ZQ; 소프트웨어: MassLynx. Xbridge™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용하였고, ACN (0.035% TFA 함유) 및 물(0.005% TFA 함유)의 구배로 용출하였다.
[00133] 크로마토그래피로 분리한 후, 용매를 제거하고, 분획을 포함하는 생성물을 증발(예컨대, GeneVac™), 회전 증발기, 진공 플라스크, 동결 건조 등을 통해 생성물을 얻는다.
[00134] 달리 표시하지 않는 한, 명세서 전반에 사용된 약어는 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 다음의 약어가 사용된다: ACN (아세토니트릴); aq (수성); Boc 또는 t-BOC (tert-부톡시카르보닐); Cbz (카르보벤질옥시); DCM (디클로로메탄); DMSO (디메틸 설폭사이드); TFA (트리플루오로아세트산); HOAc (아세트산), MeOH (메탄올), PE (석유 에테르), EA 또는 EtOAc (에틸 아세테이트) 등.
[00135] 제조예 1: (5-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메탄온
[00136] -78℃에서 THF (4.59 mL) 중의 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (175 ㎕, 1.377 mmol) 용액을 n-BuLi (2.6 M, 741 ㎕, 1.928 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여기에, tert -부틸 4-(메톡시(메틸)카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.918 mmol)를 일부 첨가하였다. 냉각조를 제거하였고 얻어진 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었으며 1.5시간 동안 교반하였다. 헥산 중의 10% EtOAc를 사용하여 자동 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert -부틸 4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로 얻었다 (287.9 mg, 92%). ESI-MS m/z [M+Na]+ 364.20.
[00137] 디옥산 (2.41 mL) 중의 tert -부틸 4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (287.9 mg, 0.843 mmol) 용액을 실온에서 HCl (2.11 mL, 8.43 mmol)으로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고 흡입에 의해 여과하여 (5-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메탄온을 그의 HCl 염으로서 황색 고체로 얻었다 (146 mg, 62.3%). ESI-MS m/z [M+H]+ 242.20.
[00138] 제조예 2: 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘
[00139] THF (400 mL) 중의 2,4-디플루오로페놀 (10 g, 77 mmol)과 PPh3 (30.2 g, 115 mmol)와 tert -부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (30.9 g, 154 mmol)와의 용액에 DEAD (18.3 mL, 115 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얻어진 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물(crude product)을 얻었다. 80:1 PE:EtOAc로 용출하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert -부틸 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 오일로 얻었다 (20 g, 83%).
[00140] 4:1 HCl/EtOAc (250 mL) 중의 tert -부틸 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 63.8 mmol) 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로, 백색 고체로 얻었다 (15.4 g, 97 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.95 (br d, 2H).
[00141] 제조예 3: 3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
[00142] THF (500 mL) 중의 3,4-디플루오로벤조니트릴 (28 g, 201 mmol)과 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (40.5 g, 201 mmol)와의 용액을 소디움 하이드라이드 (4 g, 100 mmoL)로 처리하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 씻고 EtOAc로 추출하였으며, 조생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert -부틸 4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다 (25 g, 39%).
[00143] 4:1 HCl/EtOAc (100 mL)에 용해된 tert -부틸 4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (42 g, 131 mmol) 용액을 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로 얻었다 (12 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.89 (m, 2H), 2.14 (m, 2H); 3.08 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 220.7.
[00144] 제조예 4: 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘
[00145] MeOH (15.7 mL) 중의 tert -부틸 4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.28 g, 3.93 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4 (0.372 g, 9.84 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 NH4Cl포화 수용액으로 퀀칭하였다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, H2O로 씻었으며, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 흡습성 고체를 얻었다.
[00146] DCM (3.055 mL) 중의 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.611 mmol)의 -78℃ 용액에 DAST (242 ㎕, 1.833 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 MeOH로 퀀칭하였다. 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로 얻었다.
[00147] 디옥산 (1.50 mL) 중의 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (148 mg, 0.449 mmol) 라세미 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 337 ㎕, 1.348 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 백색 고체로 얻었다 (109 mg, 91%).
[00148] 제조예 5: (R)-4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘
무색 오일로서 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 키랄 SFC 분리하여 (R)-tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
(R)-tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.8 g, 8.50 mmol)를 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고 HCl (EtOAc 중에서 4 M, 21 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 그의 HCl 염으로 얻었다 (2.1 g, 93%). ESI-MS m/z [M+H]+ 229.9.
제조예 6: (S)-4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘
tert-부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 키랄 SFC 분리하여 (R)-tert-부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
(S)-tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물의 HCl 염을 제조예 5a와 유사한 방법으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 229.9.
[00149] 제조예 7: 4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘
[00150] ACN (16.25 mL) 중의 2-플루오로벤젠티올 (0.764 mL, 7.15 mmol)과 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.816 g, 6.5 mmol)와 K2CO3 (1.348 g, 9.75 mmol)와의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 감압하에 농축하여 tert -부틸 4-((2-플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로 얻었으며 (1.98 g, 98%), 이를 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
[00151] 0℃에서 THF (54.5 mL) 및 MeOH (18.2 mL) 중의 tert -부틸 4-((2-플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.98 g, 6.36 mmol) 용액을 물 (54.5 mL) 중의 Oxone®(9.77 g, 15.9 mmol)의 차가운 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하여 점차 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 두번 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 물로 씻은 다음 NaCl 포화 수용액으로 씻고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과 및 감압하에 농축하였다. 헵탄 중에서 0.1% 트리에틸아민을 포함하는 10% 내지 50% EtOAc의 구배를 이용하여, 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert -부틸 4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일로 얻었다 (1.31 g, 60%).
[00152] 실온에서 디옥산 (12.7 mL) 중의 tert -부틸 4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.31 g, 3.82 mmol) 용액을 디옥산 (9.55 ml, 38.2 mmol) 중의 4M HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 백색 고체를 헥산으로 분쇄하고(triturated), 여과, 수집, 및 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 백색 고체로 얻었다 (815.1 mg, 76%). ESI-MS m/z [M+H]+ 243.95.
[00153] 제조예 8: 4-((2-플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)피페리딘
ACN (16.25 mL) 중의 2,4-디플루오로벤젠티올 (0.810 mL, 7.15 mmol)과 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.816 g, 6.5 mmol)와 K2CO3 (1.348 g, 9.75 mmol)와의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.141 g)를 황색 오일로 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
[00154] 0℃에서 THF/MeOH (3:1, 74 mL) 중의 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.141 g, 6.50 mmol) 용액을 물 (56 mL) 중의 Oxone®(9.99 g, 16.25 mmol)의 차가운 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하여 점차 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 씻은 다음 NaCl 포화 수용액으로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 감압하에 농축하였다. 헵탄 중에서 0.1% 트리에틸아민을 포함하는 10% 내지 40% EtOAc의 구배를 이용하여, 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 얻었다 (1.32 g, 56%). ESI-MS m/z [M+Na]+ 383.80.
[00155] MeOH (461 ㎕) 중의 tert -부틸 4-((2,4-디플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.138 mmol) 현탁액에 소디움 메톡사이드 (25.6 ㎕, 0.138 mmol, MeOH 중에서 5.4 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 20분 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. HCl (138 ㎕, 0.553 mmol, 디옥산 중에서 4 M)의 첨가에 의해 Boc 탈보호를 수행하여 300 ㎕ 디옥산 중의 조질의 반응 혼합물을 얻었다. 50℃에서 24시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 백색 고체로 얻었다 (57 mg) (10:1 레지오이성질체 혼합물). ESI-MS m/z [M+H]+ 274.00.
[00156] 제조예 9: 4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘
[00157] ACN (7.5 mL) 중의 tert -부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.58 mmol)와 K2CO3 (0.742 g, 5.37 mmol)와 3-플루오로벤젠티올 (0.363 mL, 4.30 mmol)과의 용액을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고 23℃로 냉각시켰으며 EtOAc와 물에 분배하였다. 이들 층을 분리하고, 유기상을 염수로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구고, 진공에서 건조하여 tert -부틸 4-((3-플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로 얻었다 (1.115 g, 100 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 255.9.
[00158] 물 (0.6 mL) 중의 염기성 알루미나 (3.0 g, 29.4 mmol) 혼합물을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, ACN (12 mL)을 첨가한 후 CHCl3 (8 mL) 중의 tert-부틸 4-((3-플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.115 g, 3.58 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 다음, Oxone®(6.60 g, 10.74 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 여과하였으며, CHCl3로 헹구고, 여과액을 물 (10 mL)로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, CHCl3로 헹구고, 진공에서 건조하였다. 조잔류물을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 헵탄 중에서 0.1% 트리에틸아민을 포함하는 10% 내지 100% EtOAc의 구배를 이용하여, 80 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피(중압 크로마토그래피)로 정제하여 tert -부틸 4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 얻었다 (0.769 g, 62.5%). ESI-MS m/z [M+Na]+ 365.9.
[00159] 23℃에서 디옥산 (5.0 mL) 중의 tert -부틸 4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (756 mg, 2.201 mmol) 용액에 HCl (디옥산 중에서 4 M, 5.50 mL, 22.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 21시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고 디옥산으로 헹구었으며 진공에서 건조하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 백색 고체로 얻었다 (582.6 mg, 95%). ESI-MS m/z [M+H]+ 243.9.
[00160] 제조예 10: 4-((3-메톡시페닐)설포닐)피페리딘
[00161] 두번째 단계에서 ACN 대신에 추가 클로로포름을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 11과 유사한 방법으로 표제 화합물을 그의 HCl 염으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 255.9.
[00162] 제조예 12: 4-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘
[00163] ACN (12.71 mL) 중의 tert -부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.42 g, 5.08 mmol)와 4-플루오로벤젠티올 (0.663 ml, 6.10 mmol)과 K2CO3 (1.054 g, 7.62 mmol)와의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입에 의해 여과하고, 용매를 제거하여 tert -부틸 4-((4-플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 얻었다 (1.5 g, 95%).
[00164] 물 (16.06 mL)과 MeOH (16.06 mL) 중의 tert -부틸 4-((4-플루오로페닐)티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g) 용액을 실온에서 Oxone®(5.92 g, 9.63 mmol)으로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이 용액을 흡입을 통해 여과하고 용매를 제거하여 tert -부틸 4-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 얻었다 (1.6 g, 4.66 mmol, 97 % 수율).
[00165] 디옥산 (238 ㎕) 중의 tert -부틸 4-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (32.7 mg, 0.095 mmol) 실온 용액을 HCl (디옥산 중에서 4 M, 190 ㎕, 0.762 mmol)으로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 백색 고체로 얻었다 (25 mg, 94%). ESI-MS m/z [M+H]+ 243.95.
[00166] 제조예 13: 1-(2,4-디플루오로벤질)피페라진
[00167] THF (350 mL) 중의 피페라진 (26.5 g, 308 mmol) 혼합물을 70℃로 가열하고 1-(클로로메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (5 g, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 고체(피페라진)를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 건조하고 표제 화합물로 농축하였다 (6 g, 92%). ESI-MS m/z [M+H]+ 213.04.
[00168] 제조예 14: 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘
[00169] THF (33.4 mL) 중의 tert -부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.496 g, 12.03 mmol) 실온 용액을 2-플루오로-4-메톡시페놀 (1.181 mL, 10.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.16 g, 12.03 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 시린지를 통해 DEAD (톨루엔 중 40 wt%, 5.95 mL, 15.04 mmol)를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물 65℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc의 구배를 이용하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 통해 tert -부틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 옅은 황색 오일로 얻었다 (2.78 g, 85%). ESI-MS m/z [M+Na]+ 348.2.
[00170] 디옥산 (21.36 mL) 중의 tert -부틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.78 g, 8.54 mmol) 용액을 실온에서 HCl (디옥산 중에서 4 M, 21.36 mL, 85 mmol)로 처리하고 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM 중의 5% 내지 30% MeOH 구배를 이용하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 백색 고체로 얻었다 (1.7 g, 76%). ESI-MS m/z [M+H]+ 226.20.
[00171] 제조예 15: 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진
[00172] DCM (5 mL) 중의 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (492 mg, 2.460 mmol)의 0℃ 용액을 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (676 mg, 2.71 mmol) 및 DIPEA (1.29 mL, 7.38 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하여 점차 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭하고 DCM로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 감압하에 농축하였다. 헵탄 중의 20% 내지 60% EtOAc 구배를 이용하여, 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다 (736.2 mg, 79%). ESI-MS m/z [M+H]+ 377.4.
[00173] 제조예 16: 4-((1-(3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
[00174] DCM (10.0 mL) 중의 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (1.00 g, 5.00 mmol) 0℃ 용액에 DIPEA (2.62 mL, 15.00 mmol) 및 3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (1.283 g, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하여 점차 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 처리하였다. 황색 고체를 함유하는 유기층을 수집하고 감압하에 농축하였다. 고체를 여과하고 물로 씻었으며, 밤새 동결건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (1.325 g, 69%). ESI-MS m/z [M+H]+ 384.3.
[00175] 제조예 17: (R)-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진
[00176] 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 대신 (R)-4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 제조예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 393.4.
[00177] 제조예 19: (S)-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진
[00178] 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 대신 (S)-4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 제조예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 393.4.
[00179] 제조예 21: 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진
[00180] 실온에서 DCM (100 mL) 중의 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (8 g, 40.0 mmol)과 1-(2,4-디플루오로벤질)피페라진 (8.49 g, 40.0 mmol)과의 혼합물에 트리에틸아민 (16.72 mL, 120 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 DCM으로 희석하고, 염수로 두번 씻었으며, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 50:1 내지 5:1 PE:EtOAc 구배로 용출하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (12 g, 80%). ESI-MS m/z [M+H]+ 376.0.
[00181] 제조예 22: 3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진
[00182] DCM (1.0 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (144 mg, 0.550 mmol)와 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (100 mg, 0.500 mmol)과 DIPEA (260 ㎕, 1.500 mmol)와의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 NH4Cl 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 염수로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 조질의 표제 화합물을 황색 오일로 얻었으며 (200.7 mg, 100%), 이는 추가 정제 없이 사용되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 389.2.
[00183] 제조예 23: tert -부틸 4-(3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
[00184] 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (2.0 g, 10.00 mmol), tert -부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.955 g, 10.50 mmol) 및 DCM (25 mL)을 혼합하여 황색-오렌지색 현탁액을 얻었다. 그런 다음, DIPEA (5.22 mL, 30.0 mmol)을 0℃에서 1분에 걸쳐 상기 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 질소하에 2시간 동안 교반하여 천천히 23℃까지 승온시켰으며, 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)과 EtOAc (80 mL)에 분배하여 2개의 층을 얻었다. 이들 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (80 mL)로 씻었다. 유기 추출물을 합하여 염수 (10 mL)로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 오렌지색 반고체로 얻었다 (3.35 g, 96%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (s, 9H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 4H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 350.5.
[00185] 제조예 24: tert -부틸 4-(3-(이소프로필아미노)피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
[00186] 23℃에서 DMSO (25 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.35 g, 9.58 mmol)와 포타시움 플로라이드 (0.723 g, 12.45 mmol)로 채워진 플라스크에 DIPEA (3.34 mL, 19.15 mmol) 및 프로판-2-아민 (2.468 mL, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 22시간 동안 교반하고 물 (100 mL)로 희석하여 오렌지색, 오일 슬러지를 얻었다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하여 황색-오렌지색 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 헹구었으며, 진공에서 건조하였다. 조물질(crude material)을 EtOAc에 용해시키고, NH 실리카겔(11 g)에 흡수시켰으며, 헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여, NH 60 ㎛ 크기 400 컬럼 (Shoko Scientific Purif-Pack™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 얻었다 (2.105 g, 59.0%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 3.30-3.33 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 4H), 4.32-4.42 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 373.0.
[00187] 제조예 25: (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부탄-1-올
[00188] 23℃에서 DMSO (7.5 mL) 중에 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (0.75 g, 1.996 mmol), (1s,3s)-3-아미노시클로부탄올 하이드로클로라이드 (0.740 g, 5.99 mmol), 및 포타시움 플로라이드 (0.151 g, 2.59 mmol)을 혼합하고 DIPEA (1.738 mL, 9.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5일 동안 교반하고 물 (30 mL)로 희석하여 황색-오렌지색 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (690 mg, 81%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 6H), 3.38 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.0.
[00189] 제조예 26: (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부탄-1-올
23℃에서 DMSO (7.5 mL) 중에 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (0.75 g, 1.991 mmol), (1s,3s)-3-아미노시클로butanol 하이드로클로라이드 (0.738 g, 5.97 mmol), 및 포타시움 플로라이드 (0.150 g, 2.59 mmol)를 혼합하고 DIPEA (1.734 mL, 9.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5일 동안 교반하고 물 (30 mL)로 희석하여 황색-오렌지색 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색-오렌지색 고체로 얻었다 (784 mg, 92%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.87-2.03 (m, 4H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.62 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.9.
[00190] 제조예 27: (1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부탄-1-올
23℃에서 DMSO (7.5 mL) 중에 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (0.75 g, 1.991 mmol), (1r,3r)-3-아미노시클로butanol 하이드로클로라이드 (0.738 g, 5.97 mmol), 및 포타시움 플로라이드 (0.150 g, 2.59 mmol)을 혼합하고 DIPEA (1.734 mL, 9.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 5일 동안 교반하고 물 (30 mL)로 희석하여 점착성의(gummy) 갈색 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 얼음에서 냉각시키고 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 여과하고, 물로 헹구었으며, 얻어진 고체를 진공에서 건조하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 얻었다 (802 mg, 94%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.86-1.96 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 12.6, 7.9, 4.4 Hz, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 2H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.9.
[00191] 제조예 28: N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00192] 실온에서 DMF (150 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (10 g, 26.5 mmol) 용액에 시클로부탄아민 (15.10 g, 212 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물/ACN (200 mL, 7:3)에 부었다. 이 현탁액을 여과하고 ACN로 헹구어 표제 화합물을 얻었다 (8.5 g, 78%). ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
[00193] 제조예 29: N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민
DMSO (5 mL) 중에 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (0.46 g, 1.221 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄아민 하이드로클로라이드 (0.526 g, 3.66 mmol), 및 포타시움 플로라이드 (0.092 g, 1.587 mmol)를 혼합하고 23℃에서 DIPEA (1.063 mL, 6.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5일 동안 교반하였고 물 (20 mL)로 희석하여 황색-오렌지색 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색-오렌지색 고체로 얻었다 (516.4 mg, 95%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.87-1.98 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.77-2.91 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.63 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 3H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.9.
[00194] 제조예 30: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00195] 디옥산 (10.62 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (2 g, 5.31 mmol)과 프로판-2-아민 (1.36 mL, 15.92 mmol)과 DIPEA (1.85 mL, 10.62 mmol)와의 용액을 95℃에서 밤새 가열하였다. 농축 후, 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 얻었다 (1.5 g, 71%). ESI-MS m/z [M+H]+ 400.00.
[00196] 제조예 31: 9 (S)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00197] 실온에서 DMF (30 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (2.5 g, 6.64 mmol) 혼합물에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드 (4.10 g, 33.2 mmol) 및 Et3N (9.25 mL, 66.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 EtOAc (80 mL)로 희석하였으며, 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축한 다음, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르:EtOAc 10:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (2.0 g). ESI-MS m/z [M+H]+ 428.1.
[00198] 제조예 32: (R)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00199] 실온에서 DMSO (40 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (5.06 g, 13.46 mmol) 혼합물에 (R)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드 (4.16 g, 33.7 mmol) 및 Et3N (24.40 mL, 175 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 EtOAc (80 mL)로 희석하였으며, 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음, 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르:EtOAc 10:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (5.0 g). ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1.
[00200] 제조예 33: (S)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00201] 실온에서 DMF (30 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (3.0 g, 7.98 mmol)과 Et3N (10 mL, 71.7 mmol)과의 용액에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드 (2.96 g, 23.95 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 염수 및 물로 씻은 다음, 건조하고 농축하여 조질의 잔류물을 얻었으며, 이를 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (800 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1.
[00202] 제조예: 34 2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00203] 23℃에서 DMSO (12 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (2.34 g, 6.23 mmol)과 포타시움 플로라이드 (0.470 g, 8.09 mmol)로 채워진 플라스크에 DIPEA (2.169 mL, 12.45 mmol) 및 프로판-2-아민 (1.605 mL, 18.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 22시간 동안 교반하고 물(48 mL)로 희석하여 오렌지색의 오일 슬러지를 얻었다. 조질의 생성물을 EtOAc (25 mL)로 추출하여 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 여과액이 두개의 층으로 분리되게 두었다. 유기상을 염수로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 진공에서 건조하였다. 조물질을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 헵탄 중의 EtOAc의 20% 내지 100% 구배 용리제를 이용하여 NH 60 ㎛, 크기 400 컬럼 (Shoko Scientific Purif-Pack™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (1.489 g, 60.0%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34-3.41 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 4.22-4.42 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.17 (m, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.49 (td, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 399.0.
[00204] 제조예 35: N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00205] DMSO (7.2 mL) 중에 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (0.7226 g, 1.923 mmol), 시클로부탄아민 (0.493 mL, 5.77 mmol), 및 포타시움 플로라이드 (0.145 g, 2.500 mmol)를 혼합하고 23℃에서 DIPEA (0.670 mL, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고 물 (30 mL)로 희석하여 황색-오렌지색 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.62 g, 79%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68-1.77 (m, 2H), 2.12 (quind, J = 9.3, 2.7 Hz, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.57 (sextet, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 411.0.
[00206] 제조예 36: 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
[00207] ACN (1.2 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (93 mg, 0.239 mmol)과 (브로모메틸)벤젠 (29 ㎕, 0.239 mmol)과의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (152 mg, 0.718 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후 염수 (1 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 버블링이 멈춘 후, 상기 혼합물을 HPLC 방법 A에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (71.2 mg, 49.9%). ESI-MS m/z [M+H]+ 483.3.
[00208] 제조예 37: 3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
[00209] 요오도메탄을 사용하여 제조예 36과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다 (30.9 mg, 24.8 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 407.3.
[00210] 제조예 39: 6-벤질-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
DCM (1.69 mL) 중의 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (247 mg, 0.929 mmol)와 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (169 mg, 0.845 mmol)과 DIPEA (441 ㎕, 2.53 mmol)와의 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 NH4Cl 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 염수로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진을 황색 거품으로 얻었다 (338.4 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 393.2.
[00211] ACN (4.31 mL) 중의 3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (338.4 mg, 0.861 mmol)과 벤질 브로마이드 (103 ㎕, 0.861 mmol)와의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물이 실온으로 냉각된 후, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (548 mg, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 염수 (1 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 버블링이 멈춘 후, 상기 혼합물을 HPLC 방법 A에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 오렌지색 오일로 얻었다 (141.7 mg, 27.4%). ESI-MS m/z [M+H]+ 487.3.
[00212] 제조예 40: 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
[00213] 얼음조에서 DCM (9.34 mL) 중에 2,3-디클로로-5-메틸피리도[3,4-b]피라진 (1 g, 4.67 mmol), DIPEA (2.04 mL, 11.68 mmol), 및 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (1.225 g, 4.91 mmol)를 혼합한 다음, 밤새 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였으며, MgSO4,을 통해 여과하고, 진공에서 농축하였으며, HPLC 방법 A에 의해 정제하여 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸피리도[3,4-b]피라진을 TFA 염으로 얻었다 (1.6 g).
[00214] ACN (5.12 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸피리도[3,4-b]피라진 (400 mg, 1.024 mmol)과 벤질 브로마이드 (122 ㎕, 1.024 mmol)와의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (651 mg, 3.07 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 1 M NaOH에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였으며, MgSO4을 통해 여과하고 진공에서 농축하였으며, HPLC 방법 A에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다 (150 mg).
[00215] 제조예 41: 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
[00216] 사용 전에 벤질 브로마이드를 염기성 알루미나의 플러그를 통과시켜 정제하였다. ACN (9.77 mL) 중의 3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진 (736.2 mg, 1.954 mmol) 용액을 2개의 동등한 분획으로 나누었다. 각 용액을 절반 양의 벤질 브로마이드 (232 ㎕, 1.954 mmol)로 처리하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 두고, 각 용액을 절반 양의 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.242 g, 5.86 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 NaCl 포화 수용액으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물들을 합한 후, 상분리를 돕기 위해 첨가된 Et2O을 함유하는 EtOAc와 NaCl 포화 수용액에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 헵탄 중의 20% 내지 60% EtOAc 구배를 이용하여 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (522.2 mg, 56.8%). ESI-MS m/z [M+H]+ 471.4.
[00217] 제조예 42: 4-((1-(6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
[00218] 사용 전에 벤질 브로마이드를 염기성 알루미나 플러그를 통해 여과함으로써 정제하였다. ACN (2.60 mL) 중의 4-((1-(3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (200 mg, 0.521 mmol)과 벤질 브로마이드 (0.062 mL, 0.521 mmol)와의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었고, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (331 mg, 1.563 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaCl 포화 수용액 (1 mL)으로 퀀칭하였다. 버블링이 멈춘 후, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해, 35% 내지 70% ACN 구배로 반응 혼합물을 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (117.9 mg, 38.2%). ESI-MS m/z [M+H]+ 478.5.
[00219] 제조예 43: (R)-6-벤질-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
[00220] (R)-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진을 사용하여 제조예 42와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 헵탄 중의 10% 내지 60% EtOAc 구배를 이용하여 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 두번 정제하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 487.4.
[00221] 제조예 45: (S)-6-벤질-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
(S)-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진을 사용하여 제조예 42와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc 구배를 이용하여 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 두번 정제하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 487.3.
[00222] 제조예 47: 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00223] 톨루엔 (1.85 mL) 중의 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 (261.1 mg, 0.554 mmol)과 2,2-디플루오로에탄아민 (156 ㎕, 2.22 mmol)과의 용액을 소디움 tert-부톡사이드 (107 mg, 1.11 mmol), BINAP (69.0 mg, 0.111 mmol), 및 Pd2(dba)3 (50.8 mg, 0.055 mmol)로 처리하였다. 질소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀폐하고 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었고, 공기 중으로 개방시켰으며, 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 넣고, 여과하였으며, HPLC 방법 B에 의해 35% 내지 60% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (181.2 mg, 51.9%). ESI-MS m/z [M+H]+ 516.4.
[00224] 제조예 48: 6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00225] ACN (63.8 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (5.1 g, 12.77 mmol) 황색-오렌지색 현탁액에 벤질 브로마이드 (2.184 g, 12.77 mmol)를 23℃에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하여 적색-갈색 용액을 얻었고, 23℃로 냉각시킨 다음, 회전 증발기를 통해 농축하여 6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)피리도[3,4-b]피라진-6-윰 브로마이드를 적색-갈색 고체로 얻었으며 (7.30 g), 이는 추후 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
[00226] DCM (126 ml) 중의 6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)피리도[3,4-b]피라진-6-ium 브로마이드 (7.2 g, 12.62 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (16.05 g, 76 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. DCM를 진공에서 제거한 후, EtOAc (200 mL)를 첨가하여 잔류물을 재용해시켰다. 그 다음, 포화 NaHCO3 (150 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 씻고, 무수 Na2SO4으로 밤새 건조하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었으며 (6.43 g), 이는 추가 정제 없이 사용되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 494.10.
[00227] 제조예 50: 6-벤질-N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
2,2-디플루오로에탄아민 대신 시클로부탄아민을 사용하여 HPLC 방법 A에 의해 제조예 47과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 506.00.
[00228] 제조예 52: (S)-6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00229] 2,2-디플루오로에탄아민 대신 (S)-1-메톡시프로판-2-아민을 사용하여 HPLC 방법 A에 의해 제조예 47과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 524.00.
[00230] 제조예 54: (R)-6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00231] 2,2-디플루오로에탄아민 대신 ((R)-1-메톡시프로판-2-아민 하이드로클로라이드을 사용하여 HPLC 방법 A에 의해 제조예 47과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 524.00.
[00232] 제조예 56: (S)-6-벤질-N-(sec -부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00233] 2,2-디플루오로에탄아민 대신 (S)-부탄-2-아민을 사용하여 HPLC 방법 A에 의해 제조예 47과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 508.00.
[00234] 제조예 58: (R)-6-벤질-N-(sec -부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00235] 2,2-디플루오로에탄아민 대신 (R)-부탄-2-아민을 사용하여 HPLC 방법 A에 의해 제조예 47과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 508.00.
[00236] 제조예 60: 4-((1-(6-벤질-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
[00237] 톨루엔 (1.44 mL) 중의 4-((1-(6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴 TFA 염 (213.9 mg, 0.361 mmol) 용액을 프로판-2-아민 (0.118 mL, 1.445 mmol), 소디움 tert-부톡사이드 (69.4 mg, 0.723 mmol), BINAP (22.5 mg, 0.036 mmol), 및 Pd2(dba)3 (16.5 mg, 0.018 mmol)로 처리하였다. 질소 가스를 이 용액에 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀폐하고 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었다. 용매를 감압하에 제거하고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 40% 내지 70% ACN 구배로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (105 mg, 47.3%). ESI-MS m/z [M+H]+ 501.5.
[00238] 제조예 61: (R)-6-벤질-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00239] 톨루엔 (2.01 mL) 중의 (R)-6-벤질-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 (293 mg, 0.602 mmol)과 프로판-2-아민 (197 ㎕, 2.407 mmol)과의 용액을 소디움 tert-부톡사이드 (116 mg, 1.203 mmol), BINAP (74.9 mg, 0.120 mmol), 및 Pd2(dba)3 (55.1 mg, 0.060 mmol)로 처리하였다. 질소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀폐하고 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 개방시키고 이 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 넣고, 여과하였으며, HPLC 방법 B에 의해 40% 내지 65% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (183.1 mg, 48.8%). ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
[00240] 제조예 62: (S)-6-벤질-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00241] 톨루엔 (3.42 mL) 중의 (S)-6-벤질-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 (500 mg, 1.027 mmol)과 프로판-2-아민 (350 ㎕, 4.11 mmol)과의 용액을 소디움 tert-부톡사이드 (197 mg, 2.054 mmol), BINAP (102 mg, 0.164 mmol), 및 Pd2(dba)3 (75 mg, 0.082 mmol)로 처리하였다. 질소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다.반응 혼합물을 밀폐하고 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었고 공기 중에 개방시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, MeOH에 넣었으며, 여과하고, HPLC 방법에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 오렌지색 오일로 얻었다 (266 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
[00242] 제조예 63: 3-플루오로-4-((1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
[00243] THF (1.61 mL) 중의 4-((1-(6-벤질-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴 TFA 염 (98.8 mg, 0.161 mmol) 용액에 Pd(OH)2 (20 wt%, 33.9 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 수소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™ 플러그를 통해 MeOH으로 용출하여 여과하였다. 여과액을 수집하고 감압하에 농축하였다. Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 25% 내지 60% ACN 구배로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었으며 (12.8 mg), 이는 추가 정제 없이 다음 단계로 전달되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 411.5.
[00244] 제조예 64: N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00245] THF (2.1 mL) 중의 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (132.5 mg, 0.210 mmol) 용액을 Pd(OH)2 (20 wt%, 29.6 mg, 0.042 mmol)로 처리하였다. 수소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 벤트 니들을 제거하고 수소 분위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기 중에 개방하고, Celite™ 패드를 통해 EtOAc 및 MeOH로 용출하여 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었으며 (114 mg), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 426.5.
[00246] 제조예 65: N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
반응 혼합물을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 제조예 64와 유사한 방법으로, 제조예 50에서 제조된 출발물질로부터 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 416.5.
[00247] 제조예 67: (R)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00248] 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 제조예 64와 유사한 방법으로, 제조예 61에서 제조된 출발물질로부터 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 K2CO3 포화 수용액으로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과 및 감압하에 농축하여 표제 화합물을 유리 염기로 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 420.5.
[00249] 제조예 69: (S)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00250] 제조예 64와 유사한 방법으로 제조예 62에서 제조된 출발물질로부터 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 K2CO3으로 포화 수용액으로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과 및 감압하에 농축하여 표제 화합물을 유기 염기로 얻었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 420.5.
[00251] 제조예 71: N-시클로부틸-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00252] 톨루엔 (649 ㎕) 중의 시클로부탄아민 (49.9 ㎕, 0.584 mmol)과 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 TFA 염 (116.2 mg, 0.195 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (56.1 mg, 0.584 mmol)와 BINAP (18.2 mg, 0.029 mmol)와 Pd2(dba)3 (26.7 mg, 0.029 mmol)와의 혼합물을 밀폐 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법에 의해 직접 정제하여 6-벤질-N-시클로부틸-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 TFA 염으로서 황색 거품으로 얻었다 (103.4 mg, 84%). ESI-MS m/z [M+H]+ 518.4
[00253] THF (818 ㎕) 중의 6-벤질-N-시클로부틸-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (103.4 mg, 0.164 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (10 mg, 0.014 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite™ 패드를 통해 여과하고, MeOH으로 씻었으며, 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (89 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
[00254] 제조예 72: 1-(3-(이소프로필아미노)-2-(피페라진-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
[00255] 23℃에서 tert -부틸 4-(6-아세틸-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.015 g, 2.425 mmol)가 채워진 플라스크에 HCl (디옥산 중에서 4 M, 4.85 mL, 19.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하고, 디옥산 (20 mL)으로 희석하였으며, 여과하고, 디옥산으로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물의 HCl 염을 황색 고체로 얻었다 (0.861 g, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ 319.5.
[00256] 제조예 73: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00257] 톨루엔 (2.34 mL) 중에 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 TFA 염 (280 mg, 0.467 mmol), 이소프로필아민 (200 ㎕, 2.337 mmol), Pd2(dba)3 (42.8 mg, 0.047 mmol), BINAP (58.2 mg, 0.093 mmol), 및 소디움 tert-부톡사이드 (112 mg, 1.169 mmol)를 혼합하고, 마이크로웨이브 조건 하에 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축하였고, HPLC 방법 A에 의해 정제하여 6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 TFA 염으로서 갈색 오일로 얻었다 (175 mg).
[00258] THF (2.82 mL) 중에 6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (175 mg, 0.282 mmol)과 Pd(OH)2 (20 wt%, 39.5 mg, 0.056 mmol)를 포함하는 50 mL 둥근바닥 플라스크를 퍼지하고(purge) 수소 (벌룬) 분위기 하에 3시간 동안 두었다. CeliteTM (EtOAc로 씻음)를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 갈색 오일로 얻었다 (150 mg).
[00259] 제조예: 74 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00260] 2,2-디플루오로에탄-1-아민을 사용하여 제조예 73과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (98 mg).
[00261] 제조예 76: (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온
[00262] DCM (1.67 mL) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (153 mg, 0.550 mmol)와 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (100 mg, 0.500 mmol)과 DIPEA (261 ㎕, 1.500 mmol)와의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 NH4Cl 수용액과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 실리카 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 씻었으며, 여과액을 감압하에 농축하여 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온을 오렌지색 고체로 얻었다 (205.5 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 405.2.
[00263] ACN (1.69 mL) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온 (205.5 mg, 0.507 mmol)과 벤질 브로마이드 (63.7 ㎕, 0.532 mmol)와의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (537 mg, 2.54 mmol)를 일부분 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 염수로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였으며, 농축하고 HPLC 방법 A로 정제하여 (1-(6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄온을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (112.4 mg, 36.1%). ESI-MS m/z [M+H]+ 499.2.
[00264] 톨루엔 (611 ㎕) 중의 프로판-2-아민 (31.5 ㎕, 0.366 mmol)과 (1-(6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄온 TFA 염 (112.4 mg, 0.183 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (35.2 mg, 0.366 mmol)와 BINAP (17.1 mg, 0.027 mmol)와 Pd2(dba)3 (8.4 mg, 9.16 ㎛ol)와의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 (1-(6-벤질-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄온을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (41.7 mg, 35.8%). ESI-MS m/z [M+H]+ 522.4.
[00265] THF (328 ㎕) 중의 (1-(6-벤질-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄온 TFA 염 (41.7 mg, 0.066 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 5 mg, 0.036 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고, Celite™ 패드를 통해 여과하였으며, MeOH로 씻었고, 농축하여 표제화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었으며 (36 mg, 100%), 이는 추가 정제 없이 사용되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
[00266] 제조예 77: 3-클로로-N-이소프로필피리도[3,4-b]피라진-2-아민
0℃에서 DCM (25 mL) 중의 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (2.5 g, 12.50 mmol)과 DIPEA (6.53 mL, 37.5 mmol)와의 용액에 프로판-2-아민 (1.065 mL, 12.50 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 천천히 23℃까지 승온시켰으며, 12시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 NH4Cl 포화 수용액 (100 mL)에 분배하였다. 이들 층을 분리하고 수층을 EtOAc (4 x 100 mL)로 씻었다. 유기 추출물을 합하여 염수 (50 mL)로 씻었으며, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, EtOAc로 헹구고, 진공에서 건조하였다. 조물질을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 헵탄 중 50% 내지 75% EtOAc 구배 용리제를 이용하여 80 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색-오렌지색 고체로 얻었다 (1.828 g, 65.7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.39-4.49 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 223.1.
[00267] 제조예 78: 3-클로로-N-시클로프로필피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00268] 디옥산 (71.0 mL) 중의 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (3.55 g, 17.75 mmol) 용액을 실온에서 시클로프로판아민 (1.63 mL, 23.07 mmol)으로 처리한 다음, DIPEA (6.51 mL, 37.3 mmol)를 적하하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 헥산 중 25% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (3.15 g, 80%). ESI-MS m/z [M+H]+ 221.1.
[00269] 제조예 79: 3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00270] 디옥산 (250 ㎕) 중의 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (50 mg, 0.250 mmol) 용액을 2,2-디플루오로에탄아민 (21.0 ㎕, 0.275 mmol) 및 DIPEA (131 ㎕, 0.750 mmol)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc 구배를 이용하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 얻었다 (52 mg, 85%).
[00271] 제조예 80: 6-벤질-3-클로로-N-시클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00272] ACN (4.5 mL) 중의 3-클로로-N-시클로프로필피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (301.8 mg, 1.368 mmol)과 (브로모메틸)벤젠 (170 ㎕, 1.436 mmol)과의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (1449 mg, 6.8 mmol)를 이 혼합물에 상온에서 첨가하였다. 30분 후, 염수를 이 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이들 층을 분리하고, 유기층을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (290.6 mg, 49.5%). ESI-MS m/z [M+H]+ 315.2.
[00273] 제조예 81: 3-클로로-N-시클로프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00274] 요오도메탄을 사용하여 제조예 80과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다 (22 mg, 17.2 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 239.2.
[00275] 제조예 83: 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00276] 3-클로로-N-이소프로필피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 사용하여 제조예 80과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다 (240 mg, 41.3%). ESI-MS m/z [M+H]+ 317.3.
[00277] 제조예 85: 6-벤질-3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00278] ACN (4.09 mL) 중의 3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (200 mg, 0.818 mmol)과 벤질 브로마이드 (99 ㎕, 0.818 mmol)와의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (520 mg, 2.453 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 이 용액을 0.5 M NaOH에 붓고, EtOAc로 두번 추출하였다. 추출물을 합하여 농축하고 DMF에서 희석하였으며, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore®Millex-LCR)로 여과하고, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (150 mg, 40.5%).
[00279] 제조예: 86 6-벤질-N-(tert -부틸)-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00280] N-(tert -부틸)-3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00281] DCM (10.00 mL) 중에 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (1 g, 5.00 mmol) 및 DIPEA (1.75 mL, 10.00 mmol)를 혼합하고 0℃로 냉각시켰으며 tert -부틸아민 (1.590 mL, 15.00 mmol)을 첨가하고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 붓고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 MgSO4,을 통해 여과하였으며 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 실리카 1인치 플러그를 통해 여과하였으며, EtOAc로 씻고, 농축하여 N-(tert -부틸)-3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 얻었다 (1.04 g, 88%).
[00282] ACN (4.22 mL) 중의 N-(tert -부틸)-3-클로로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (200 mg, 0.845 mmol)과 벤질 브로마이드 (145 mg, 0.845 mmol)와의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (537 mg, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0.5 M NaOH에 붓고 EtOAc로 두번 추출하였다. 추출물을 합하여 농축하고, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (125 mg, 33.3%).
[00283] 제조예 87: 6-벤질-3-(4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00284] 톨루엔 (1.85 mL) 중의 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (117.2 mg, 0.370 mmol)과 4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.444 mmol)와의 현탁액을 소디움 tert-부톡사이드 (107 mg, 1.110 mmol), BINAP (34.6 mg, 0.055 mmol), 및 Pd2(dba)3 (16.9 mg, 0.018 mmol)로 처리하였다. 질소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 밀폐하고 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 공기 중에 개방시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DMF/MeOH에 넣고 0.45 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였으며 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (99.7 mg, 42.3%). ESI-MS m/z [M+H]+ 523.90.
[00285] 제조예 88: 6-벤질-N-시클로프로필-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00286] 톨루엔 (1.2 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (73.2 mg, 0.280 mmol)와 6-벤질-3-클로로-N-시클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (100 mg, 0.233 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (67.2 mg, 0.700 mmol)와 BINAP (21.8 mg, 0.035 mmol)와 Pd2(dba)3 (10.7 mg, 0.012 mmol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 거품으로 얻었다 (114.2 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 4.50-4.59 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
[00287] 제조예 88: 6-벤질-N-시클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00288] 톨루엔 (400 ㎕) 중의 시클로프로판아민 (27.2 mg, 0.477 mmol)과 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 TFA 염 (71.2 mg, 0.119 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (22.9 mg, 0.239 mmol)와 BINAP (11.1 mg, 0.018 mmol)와 Pd2(dba)3 (5.5 mg, 5.96 ㎛ol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (49.2 mg, 66.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.50-0.55 (m, 2H), 0.76 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.63 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.07 (br s, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.23 (br s, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H,) 6.63-6.68 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
[00289] 제조예 90: N-시클로프로필-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00290] THF (80 ㎕) 중의 6-벤질-N-시클로프로필-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (5 mg, 8.10 ㎛ol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 1 mg, 7.12 ㎛ol)와의 혼합물을 실온에서 수소 가스 (벌룬) 분위기 하에 교반하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름을 얻었다 (4.6 mg, 100 %); ESI-MS m/z [M+H]+ 414.4.
[00291] 제조예 91: N-시클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00292] THF (760 ㎕) 중의 6-벤질-N-시클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (46.8 mg, 0.076 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 5 mg, 0.036 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (39.6 mg, 99 %). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.52-0.59 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 414.3.
[00293] 제조예 92: 6-벤질-N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00294] 톨루엔 (1.6 mL) 중의 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (101 mg, 0.381 mmol)와 6-벤질-3-클로로-N-시클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (100 mg, 0.318 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (92 mg, 0.953 mmol)와 BINAP (29.7 mg, 0.048 mmol)와 Pd2(dba)3 (14.5 mg, 0.016 mmol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (135.9 mg, 68.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.55 (dt, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 2H), 2.56-2.72 (m, 3H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.52-3.76 (m, 1H), 4.17 (br s, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H) 6.96-7.07 (m, 2H), 7.44-7.60 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.4.
[00295] 제조예 93: 6-벤질-N-시클로프로필-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00296] 톨루엔 (800 ㎕) 중의 시클로프로판아민 (65 ㎕, 0.943 mmol)과 6-벤질-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 TFA 염 (141.7 mg, 0.236 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (45.3 mg, 0.472 mmol), BINAP (22.0 mg, 0.035 mmol)와 Pd2(dba)3 (10.8 mg, 0.012 mmol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (98.1 mg, 66.9%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.48-0.54 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 4.53 (br s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.5, 7.6 Hz, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.45-7.61 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.4.
[00297] 제조예 94: N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00298] THF (1.0 mL) 중의 6-벤질-N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (132.1 mg, 0.213 mmol)과 Pd(OH)2 (20 wt%, 15 mg, 0.021 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (91.1 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.55-0.61 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H), 1.41 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.52-1.73 (m, 2 H), 1.93-2.13 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.7, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
[00299] 제조예 95: N-시클로프로필-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00300] THF (750 ㎕) 중의 6-벤질-N-시클로프로필-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (93.5 mg, 0.150 mmol)과 Pd(OH)2 (20 wt%, 10 mg, 0.014 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (67.7 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.51-0.57 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H), 1.43 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 3H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
[00301] 제조예 96: 6-벤질-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00302] 톨루엔 (1.16 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (72.9 mg, 0.279 mmol)와 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (100 mg, 0.232 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (66.9 mg, 0.696 mmol)와 BINAP (21.7 mg, 0.035 mmol)와 Pd2(dba)3 (10.6 mg, 0.012 mmol)와의 혼합물을 밀폐 튜브에서 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (122.1 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13-4.24 (m, 3H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.4.
[00303] 제조예 97: 6-벤질-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00304] 톨루엔 (1.2 mL) 중의 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (74.0 mg, 0.279 mmol)와 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (100 mg, 0.232 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (66.9 mg, 0.696 mmol)와 BINAP (21.7 mg, 0.035 mmol)와 Pd2(dba)3 (10.6 mg, 0.012 mmol)와의 혼합물을 밀폐 튜브에서 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (108.3 mg, 74.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.51-1.72 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.04 (br s, 2H), 3.36-3.83 (m, 4H), 4.09-4.21 (m, 3H), 4.51 (br s, 2H), 5.52 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
[00305] 제조예 98: 3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00306] THF (2.0 mL) 중의 6-벤질-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (122 mg, 0.197 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 12 mg, 0.017 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (83.2 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 3H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
[00307] 제조예 99: 3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00308] THF (1.7 mL) 중의 6-벤질-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (108.3 mg, 0.174 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 11 mg, 0.016 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (67.5 mg, 72.9%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H), 1.41-1.48 (br m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.3 Hz, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3.
[00309] 제조예 100: 6-벤질-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00310] 톨루엔 (690 ㎕) 중의 프로판-2-아민 (71 ㎕, 0.827 mmol)과 6-벤질-3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 TFA 염 (123.4 mg, 0.207 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (39.7 mg, 0.413 mmol)와 BINAP (19.3 mg, 0.031 mmol)와 Pd2(dba)3 (9.5 mg, 10.33 ㎛ol)와의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (54.7 mg, 42.7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-2.13 (m, 4H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.07-4.27 (m, 3H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.4.
[00311] 제조예 101: 6-벤질-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00312] 톨루엔 (800 ㎕) 중의 프로판-2-아민 (82 ㎕, 0.954 mmol)과 6-벤질-3-클로로-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 TFA (143.3 mg, 0.238 mmol)와 소디움 tert-부톡사이드 (45.8 mg, 0.477 mmol)와 BINAP (22.3 mg, 0.036 mmol)와 Pd2(dba)3 (10.9 mg, 0.012 mmol)와의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (63.8 mg, 42.9%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.21 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.51-1.74 (m, 2H), 1.95-2.16 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 3.40-3.57 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 2H), 4.15- 4.20 (br m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 5.52 (dd, J = 46.0, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.46-7.62 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
[00313] 제조예 102: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00314] THF (820 ㎕) 중의 6-벤질-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (51 mg, 0.082 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 5 mg, 7.12 ㎛ol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 거품으로 얻었다 (41.2 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 4H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
[00315] 제조예 103: 2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00316] THF (960 ㎕) 중의 6-벤질-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (60 mg, 0.096 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 6 mg, 8.54 ㎛ol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 거품으로 얻었다 (47.6 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.68 (qd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3.
[00317] 제조예 104: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00318] MeOH (86 mL) 중의 6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (6.43 g, 13.03 mmol)과 10% Pd/C (640 mg)와의 혼합물을 벌룬 내 H2 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (4.4 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 12.3, 8.7, 3.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.14 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (tt, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 404.0.
[00319] 제조예 105: 2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
[00320] 23℃에서 MeOH (4 mL) 중의 1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온 (0.367 g, 0.826 mmol) 용액에 NaOH 15 % 용액 (2.201 g, 8.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 23℃로 냉각시켰으며, 1N HCl (9.5 mL)로 중화시켜 현탁액을 얻었다. 조질의 혼합물을 회전 증발기를 통해 농축하고, 23℃로 냉각시켰으며, 밤새 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 거품으로 얻었다 (253 mg, 76%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.42 (br s, 1H), 2.51-2.61 (m, 6H), 2.89-3.00 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 5.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.21 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 403.0.
[00321] 제조예 106: 4-((1-(6-벤질-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
[00322] 톨루엔 (25 mL) 중의 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 아세테이트 (2.765 g, 2.93 mmol)와 3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (0.904 g, 3.52 mmol)와 소디움 tert-부톡사이드 (1.128 g, 11.74 mmol)와 BINAP (0.274 g, 0.440 mmol)와 Pd2(dba)3 (0.134 g, 0.147 mmol)와의 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 추가분의 BINAP (0.219 g, 0.352 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.107 g, 0.117 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가 2일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 23℃로 냉각시키고, Celite™를 통해 여과하였으며, 톨루엔으로 헹구고, 여과액을 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO (10 mL)에 용해시키고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (581 mg, 32.2% yield). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05-1.33 (m, 6H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.08-4.30 (m, 2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.60 (m, 6H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 10.13 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 501.5.
[00323] 제조예 107: 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
[00324] THF (10 mL) 중의 4-((1-(6-벤질-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (579 mg, 0.942 mmol)와 Pd(OH)2 (탄소 상 20 wt% Pd (건조 기준), 습윤, Degussa Type E101 NE/W, 198 mg, 0.283 mmol)와의 혼합물을 H2 (1.899 mg, 0.942 mmol) 하의 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, THF로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 갈색 오일로 얻었다 (494 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ 411.4.
[00325] 제조예 108: (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)메탄온
[00326] 톨루엔 (1.04 mL) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (69.7 mg, 0.251 mmol)와 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (90 mg, 0.209 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (60.2 mg, 0.627 mmol)와 BINAP (19.5 mg, 0.031 mmol)와 Pd2(dba)3 (9.6 mg, 10.4 ㎛ol)와의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 (1-(6-벤질-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄온을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (48.9 mg, 36.8%). ESI-MS m/z [M+H]+ 523.4.
[00327] THF (384 ㎕) 중의 (1-(6-벤질-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄온 TFA 염 (48.9 mg, 0.077 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 5 mg, 0.036 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 하의 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 이 혼합물을 MeOH로 희석하고, Celite™ 패드를 통해 여과하였으며, MeOH로 씻고, 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었으며 (37.1 mg, 88%), 이는 추가 정제 없이 사용되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
[00328] 제조예 109: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00329] 톨루엔 (1.04 mL) 중의 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (62.6 mg, 0.251 mmol)와 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (90 mg, 0.209 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (60.2 mg, 0.627 mmol)와 BINAP (19.5 mg, 0.031 mmol)와 Pd2(dba)3 (9.6 mg, 10.4 ㎛ol)와의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (73.0 mg, 57.5%). ESI-MS m/z [M+H]+ 494.4.
[00330] THF (601 ㎕) 중의 6-벤질-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (73.0 mg, 0.120 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (20 wt%, 7 mg, 9.97 ㎛ol)와의 혼합물을 수소 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 이 혼합물을 MeOH로 희석하고, Celite™ 패드를 통해 여과하였으며, MeOH로 씻고, 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었으며 (62.3 mg, 100%), 이는 추가 정제 없이 사용되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 404.3.
[00331] 제조예 110: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00332] 톨루엔 (1104 ㎕) 중의 6-벤질-3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (150 mg, 0.331 mmol)과 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (99 mg, 0.398 mmol)와 Pd2(dba)3 (15.2 mg, 0.017 mmol)와 BINAP (20.63 mg, 0.033 mmol)와 소디움 tert-부톡사이드 (96 mg, 0.994 mmol)와의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조질의 생성물을 DMF로 희석하였으며, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하고, HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민울 TFA 염으로 얻었다 (152 mg).
[00333] THF (2.41 mL) 중의 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (152 mg, 0.241 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (33.9 mg, 0.048 mmol)와의 용액을 퍼지하였고, 수소 (벌룬) 분위기 하의 실온에 2시간 동안 두었다. 이 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (115 mg, 0.213 mmol).
[00334] 제조예 111: N-(tert-부틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00335] 톨루엔 (937 ㎕) 중의 소디움 tert-부톡사이드 (81 mg, 0.843 mmol)와 6-벤질-N-(tert -부틸)-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (125 mg, 0.281 mmol)과 Pd2(dba)3 (12.86 mg, 0.014 mmol)와 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.337 mmol)와 BINAP (17.50 mg, 0.028 mmol)와의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A를 통해 정제하여 6-벤질-N-(tert -부틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로 얻었다 (155 mg).
[00336] THF (2.49 mL) 중의 6-벤질-N-(tert -부틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (155 mg, 0.249 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (35.0 mg, 0.050 mmol)와의 용액을 퍼지하였고, 수소 (벌룬) 분위기 하의 실온에 2시간 동안 두었다. Celite™를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (125 mg).
[00337] 제조예 112: N-시클로부틸-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00338] 2,3-디클로로피리도[3,4-b]피라진 (100 mg, 0.500 mmol)와 시클로부탄아민 (47.0 ㎕, 0.550 mmol)과 DIPEA (260 ㎕, 1.500 mmol)와의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 이 혼합물에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 실리카 (EtOAc 세척) 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 3-클로로-N-시클로부틸피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 황색 고체로 얻었으며 (116.1 mg, 99%), 이는 추가 정제 없이 사용되었다. ESI-MS m/z [M+H]+ 235.2.
[00339] ACN (2.47 mL) 중의 3-클로로-N-시클로부틸피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (116 mg, 0.494 mmol)과 벤질 브로마이드 (59.1 ㎕, 0.494 mmol)와의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (314 mg, 1.483 mmol)로 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-3-클로로-N-시클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (135.3 mg, 61.8%). ESI-MS m/z [M+H]+ 329.3.
[00340] 톨루엔 (602 ㎕) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (56.7 mg, 0.217 mmol)와 6-벤질-3-클로로-N-시클로부틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (80 mg, 0.181 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (52.1 mg, 0.542 mmol)와 BINAP (16.9 mg, 0.027 mmol)와 Pd2(dba)3 (24.8 mg, 0.027 mmol)와의 혼합물을 밀폐 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-N-시클로부틸-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로서 황색 거품으로 얻었다 (85.2 mg, 74.7%). ESI-MS m/z [M+H]+ 518.4.
[00341] THF (674 ㎕) 중의 6-벤질-N-시클로부틸-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (85.2 mg, 0.135 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (10 mg, 0.071 mmol)와의 혼합물을 수소 가스 (벌룬) 분위기 하의 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 이 혼합물을 여과하고, MeOH로 씻었으며, 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었고 (73 mg, 100%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
[00342] 제조예 113: N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00343] 2,3-디클로로-5-메틸피리도[3,4-b]피라진 (1.700 g, 7.94 mmol)을 디옥산 (15.88 mL)에 첨가한 다음, 시클로프로판아민 (0.864 mL, 12.71 mmol) 및 DIPEA (2.24 mL, 13.50 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 헥산 중 10% 내지 75% EtOAc 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 3-클로로-N-시클로프로필-5-메틸피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 갈색 고체로 얻었다 (1.3 g).
[00344] ACN (5.97 mL) 중의 3-클로로-N-시클로프로필-5-메틸피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (350 mg, 1.491 mmol)과 벤질 브로마이드 (177 ㎕, 1.491 mmol)와의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (948 mg, 4.47 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 1 M NaOH에 부었고, 에틸 아세테이트 (2x)로 두번 추출하였으며, 진공에서 농축하고, HPLC 방법 A으로 정제하여 6-벤질-3-클로로-N-시클로프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로 얻었다 (424 mg).
[00345] 톨루엔 (798 ㎕) 중의 6-벤질-3-클로로-N-시클로프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (106 mg, 0.239 mmol)과 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (65.7 mg, 0.263 mmol)와 Pd2(dba)3 (21.9 mg, 0.024 mmol)와 소디움 tert-부톡사이드 (57.5 mg, 0.598 mmol)와 BINAP (29.8 mg, 0.048 mmol)와의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로 얻었다 (110 mg).
[00346] THF (888 ㎕) 중의 6-벤질-N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (110 mg, 0.178 mmol)과 Pd(OH)2 (20 wt%, 12.5 mg, 0.018 mmol)와의 혼합물을 수소로 퍼지하였고, 수소 (벌룬) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, EtOAc로 씻었으며, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (78 mg).
[00347] 제조예 114: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00348] THF (1.21 mL) 중의 6-벤질-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (150 mg, 0.241 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (16.9 mg, 0.024 mmol)와의 용액을 퍼지하였고, 수소 분위기 (벌룬) 하에 밤새 두었다. 이 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (132 mg).
[00349] 제조예 115: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00350] THF (1.24 mL) 중의 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (160 mg, 0.249 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (17.5 mg, 0.025 mmol)와의 용액을 퍼지하였고 수소 분위기 (벌룬) 하에 밤새 두었다. 이 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (136 mg).
[00351] 제조예 116: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
[00352] DCM (1.17 mL) 중의 2,3-디클로로-7-메틸피리도[3,4-b]피라진 (125 mg, 0.584 mmol)과 2,2-디플루오로에탄아민 (53.6 ㎕, 0.701 mmol)과 DIPEA (306 ㎕, 1.752 mmol)와의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액에 부었고, EtOAc로 두번 추출하였다. 추출물을 합하여, MgSO4을 통해 여과하였고, 농축하여 3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-메틸피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 얻었다 (143 mg, 95%).
[00353] ACN (2.76 mL) 중의 3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-메틸피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (143 mg, 0.553 mmol)과 벤질 브로마이드 (65.8 ㎕, 0.553 mmol)와의 용액을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (352 mg, 1.659 mmol)로 처리하고 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1 M NaOH에 부었고, EtOAc로 두번 추출하였으며, EtOAc 추출물을 합하여 농축하였다. 조물질을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로 얻었다 (120 mg, 46.5%).
[00354] 톨루엔 (1.28 mL) 중의 6-벤질-3-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (120 mg, 0.257 mmol)과 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (77 mg, 0.308 mmol)와 Pd2(dba)3 (23.5 mg, 0.026 mmol)와 BINAP (32.0 mg, 0.051 mmol)와 소디움 tert-부톡사이드 (74.1 mg, 0.771 mmol)와의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로 얻었다 (135 mg, 82 %).
[00355] THF (1.05 mL) 중의 6-벤질-N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (135 mg, 0.210 mmol)과 탄소 상의 Pd(OH)2 (14.7 mg, 0.021 mmol)와의 용액을 퍼지하였고 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (107 mg, 92%).
[00356] 실시예 1: 시클로프로필(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00006
[00357] 실온에서 DCM (348 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (18.0 mg, 0.035 mmol) 용액에 트리에틸아민 (14.5 ㎕, 0.104 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (6.4 ㎕, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 50% 내지 90% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (3.3 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.81-0.96 (m, 4H), 1.29 (m, 7H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.73 (m, 0.7H), 2,87 (m, 1.3H), 3.07 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.88 (m, 0.7H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 4.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (s, 1.3H), 4.80 (s, 0.7H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 ppm (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.5.
[00358] 실시예 2: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00007
[00359] 0℃에서 DCM (754 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (39.0 mg, 0.075 mmol) 용액에 트리에틸아민 (31.5 ㎕, 0.226 mmol) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드 (13.8 ㎕, 0.151 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 55% 내지 80% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (14.0 mg, 31.5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.30 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 0.7H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 3.08 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 1.3H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.14 (m, 1H), 4.24 (s, 0.7H), 4.28 (s, 1.3H), 4.49 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.5.
[00360] 실시예 3: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00008
[00361] 0℃에서 DCM (14.2 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (735.3 mg, 1.421 mmol) 용액을 트리에틸아민 (0.594 mL, 4.26 mmol)으로 처리한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (0.221 mL, 2.84 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 넣고, Millipore® 0.45 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하였다. 해당 분획을 수집하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM에 넣고 K2CO3 포화 수용액으로 씻어 유리 염기를 생성하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하였다. 여과액을 증발시키고 동결건조하여 표제 화합물을 황백색 고체로 얻었다 (229.6 mg, 33.6%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.30 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 481.90.
[00362] 실시예 4: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N-(2-메톡시에틸)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00009
[00363] 0℃에서 DCM (754 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (39.0 mg, 0.075 mmol) 용액에 트리에틸아민 (31.5 ㎕, 0.226 mmol) 및 1-이소시아나토-2-메톡시에탄 (11.8 ㎕, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 45% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (24.5 mg, 52.6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.46 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 505.6.
[00364] 실시예 5: (2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00010
[00365] 실온에서 DMA (0.35 mL) 중의 테트라하이드로퓨란-2-carboxylic acid (10.9 ㎕, 0.113 mmol) 용액에 DIPEA (39.5 ㎕, 0.226 mmol)을 첨가한 다음, HATU (43.0 mg, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DMA (0.4 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (39.0 mg, 0.075 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 55% 내지 80% ACN 구배로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (16.0 mg, 34.5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.31 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.16 (m, 4H) 2.82 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.44-4.87 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 502.6.
[00366] 실시예 6: 3-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure 112016069951360-pct00011
[00367] 실온에서 DMA (0.3 mL) 중의 2-시아노아세트산 (8.3 mg, 0.097 mmol) 용액에 DIPEA (33.9 ㎕, 0.194 mmol)를 첨가한 다음, HATU (36.9 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, DMA (0.35 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (33.5 mg, 0.065 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 55% 내지 80% ACN 구배로 반응 혼합물을 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (5.5 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.27 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.85 (m, 1.2H), 3.01 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 1.2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 4.00 (m, 2H); 4.14 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.50 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.5.
[00368] 실시예 7: 4-((1-(6-아세틸-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00012
[00369] 0℃에서 DCM (639 ㎕) 중의 3-플루오로-4-((1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (33.5 mg, 0.064 mmol) 용액에 피리딘 (15.5 ㎕, 0.192 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산무수물 (12.0 ㎕, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하여 점차 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 40% 내지 70% ACN 구배로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (7.1 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.31 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.85 (m, 1.3H), 3.14 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.14 (m, 1H), 4.60 (s, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 4.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.54 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.5.
[00370] 실시예 8: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00013
[00371] 실온에서 DMA (0.4 mL) 중의 2-메톡시프로판산 (10.8 ㎕, 0.113 mmol) 용액에 DIPEA (45.5 ㎕, 0.261 mmol) 및 HATU (42.9 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 여기에, DMA (0.47 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (45.0 mg, 0.087 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 50% 내지 80% ACN 구배로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 담황색 고체로 얻었다 (11.2 mg, 21.4%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.36 (m, 9H), 1.98 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.59-4.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 490.5.
[00372] 실시예 9 시클로프로필(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00014
[00373] 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 2TFA 염 (34.2 mg, 0.059 mmol)과 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.178 mmol)과의 용액에 시클로프로판 카르복시산 클로라이드 (10.8 ㎕, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (17.7 mg, 51.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.67-0.81 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 0.9H), 2.72-2.79 (m, 1.1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 0.9H), 3.92-3.98 (m, 1.1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.42 (br s, 1.1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.67 (br s, 0.9H), 5.71 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.5.
[00374] 실시예 10: 1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00015
[00375] 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (34.2 mg, 0.059 mmol)과 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.178 mmol)과의 용액에 메톡시아세틸 클로라이드 (10.8 ㎕, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기에서 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, DMSO로 씻었으며, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (19.0 mg, 54.4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.72 (t, J = 5.3 Hz, 1.1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 5H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.17 (br s, 0.9H), 4.19 (s, 1.1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.65-5.72 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.5.
[00376] 실시예 11: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00016
[00377] 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (34.2 mg, 0.059 mmol)과 트리에틸아민 (0.025 mL, 0.178 mmol)과의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (6.9 ㎕, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기에서 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (14.7 mg, 41.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 3H), 4.50-4.55 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.4.
[00378] 실시예 12: 2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00017
[00379] 0℃에서 DCM (620 ㎕) 중의 3-플루오로-4-((1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (32.5 mg, 0.062 mmol) 용액을 트리에틸아민 (25.9 ㎕, 0.186 mmol) 및 디메틸카르바믹 클로라이드 (11.4 ㎕, 0.124 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 점차 실온이 되도록 두었고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 40% 내지 70% ACN 구배로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (약 90% 순도)(6.8 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.29 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 5H), 3.17 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.54 (t, J = 10.9 Hz, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
[00380] 실시예 13: 3-플루오로-4-((1-(3-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00018
[00381] 실온에서 MeOH (244 ㎕) 중의 3-플루오로-4-((1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (12.8 mg, 0.024 mmol)과 포름알데히드 (2.2 mg, 0.027 mmol)와의 용액을 DIPEA (8.5 ㎕, 0.049 mmol) 및 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (10.3 mg, 0.049 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 55% ACN 구배로 조질의 반응 혼합물을 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 담황색 고체로 얻었다 (약 90% 순도)(6.0 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.08 (m, 7H), 3.38 (m, 3H), 3.76 (br s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.53 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425.5.
[00382] 실시예 14: (2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(모르폴리노)메탄온
Figure 112016069951360-pct00019
[00383] 0℃에서 DCM (736 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (38.1 mg, 0.074 mmol) 용액에 트리에틸아민 (30.8 ㎕, 0.221 mmol)을 첨가한 다음, 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (17.2 ㎕, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 두었고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감암하에 농축하였고, Phenomenex Gemini® C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 50% 내지 75% ACN 구배로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (11.9 mg, 25.6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.50 (tt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.5.
[00384] 실시예 15: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메톡시에틸)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00020
[00385] 0℃에서 DCM (0.75 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (42.8 mg, 0.070 mmol)과 트리에틸아민 (0.029 mL, 0.211 mmol)과의 용액에 1-이소시아나토-2-메톡시에탄 (11.0 ㎕, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 흡습성 황색 고체로 얻었다 (26.3 mg, 60.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.61-5.70 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 505.0.
[00386] 실시예 16: (3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00021
[00387] 23℃에서 DMA (0.75 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (42.8 mg, 0.070 mmol)과 2-테트라하이드로퓨로산 (10.1 ㎕, 0.105 mmol)과 HATU (40.0 mg, 0.105 mmol)와의 현탁액에 DIPEA (0.037 mL, 0.211 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 23℃로 냉각시켰으며, 여과하고, DMSO로 헹구었으며, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 흡습성 황색 고체로 얻었다 (20.8 mg, 48.1%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 0.9H), 2.71-2.77 (m, 1.1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.69-3.85 (m, 4H), 4.11 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 3H), 4.75 (ddd, J = 14.0, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 502.5.
[00388] 실시예 17: 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure 112016069951360-pct00022
[00389] 23℃에서 DMA 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (42.8 mg, 0.070 mmol)과 시아노아세트산 (9.0 mg, 0.105 mmol)과 HATU (40.0 mg, 0.105 mmol)와의 현탁액에 DIPEA (36.7 ㎕, 0.211 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 23℃로 냉각하였으며, 여과하고, DMSO로 헹구었으며, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (21.0 mg, 51.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 1.1H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.16 (s, 0.9H), 4.17 (s, 1.1H), 4.37 (s, 0.9H), 4.43 (s, 1.1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.5.
[00390] 실시예 18: (2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(이속사졸-5-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00023
[00391] 0℃에서 DCM (736 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (38.1 mg, 0.074 mmol) 용액을 트리에틸아민 (30.8 ㎕, 0.221 mmol)으로 처리한 다음, 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 (14.2 ㎕, 0.147 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었고 45분 도안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, Phenomenex Gemini® C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 55% 내지 90% ACN 구배로 직접 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황갈색(tan) 오일로 얻었다 (18.6 mg, 41.2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.30 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.91-4.21 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.5.
[00392] 실시예 19: 4-((1-(6-아세틸-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00024
[00393] 0℃에서 DCM (1.0 mL) 중의 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (98.6 mg, 0.094 mmol)과 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.283 mmol)과의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.013 mL, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (8.7 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 1.1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.40 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H) 4.80-4.87 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dq, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.5.
[00394] 실시예 20: 4-((1-(6-(시클로프로판카르보닐)-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00025
[00395] 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (98.6 mg, 0.094 mmol)과 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.283 mmol)과의 용액에 시클로프로판카르복시산 클로라이드 (0.017 mL, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (8.1 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.69-0.79 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91 (dd, J = 19.5, 5.6 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 2H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 0.9H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 1.1H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 0.9H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.42 (br s, 1.1H), 4.67 (br s, 0.9H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.61-5.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 479.5.
[00396] 실시예 21: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-(이소프로필설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00026
[00397] DCM (908 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (47 mg, 0.091 mmol) 용액을 0℃에서 트리에틸아민 (38.0 ㎕, 0.272 mmol)으로 처리한 다음, 프로판-2-설포닐 클로라이드 (15.3 ㎕, 0.136 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하여 점차 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, Waters SunFire™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 60% 내지 95% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었다 (16.4 mg, 29.0%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.48 (dt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H) 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.5.
[00398] 실시예 22: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-6-(메틸-L-프롤릴)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진
Figure 112016069951360-pct00027
[00399] DMA (0.4 mL) 중의 (S)-1-메틸피롤리딘e-2-carboxylic acid (16.8 mg, 0.130 mmol) 용액을 HATU (49.6 mg, 0.130 mmol) 및 DIPEA (45.6 ㎕, 0.261 mmol)로 실온에서 처리하였다. 여기에, DMA (0.47 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (45 mg, 0.087 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었고, Phenomenex Gemini® C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 25% to 60% ACN 구배로 직접 정제하여, 표제 화합무을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (2.8 mg, 5.1%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.09 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.93 (app d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.69-4.19 (m, 4H), 4.48 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.6.
[00400] 실시예 23: (2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00028
[00401] 0℃에서 DCM (870 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (45 mg, 0.087 mmol) 용액을 트리에틸아민 (36.4 ㎕, 0.261 mmol)으로 처리한 다음, 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 (19.2 ㎕, 0.174 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하여 점차 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, Phenomenex Gemini® C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 50% 내지 80% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 담황색 고체로 얻었다 (10.6 mg, 19.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.46 (m, 6H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.51 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 501.6.
[00402] 실시예 24: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00029
[00403] DMA (0.4 mL) 중의 2,2-디플루오아세트산 (8.2 ㎕, 0.13 mmol) 용액을 HATU (49.6 mg, 0.130 mmol) 및 DIPEA (45.6 ㎕, 0.261 mmol)로 처리하였다. 여기에, DMA (0.47 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (45 mg, 0.087 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 두었고, Phenomenex Gemini® C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 55% 내지 90% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (10.0 mg, 19.3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.28 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 1.3H), 3.05 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.92 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
[00404] 실시예 25: 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00030
[00405] 0℃에서 DCM (1.0 mL) 중의 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (98.6 mg, 0.094 mmol)과 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.283 mmol)과의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (10.9 ㎕, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (3.5 mg, 6.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 3H), 4.81-4.85 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.5.
[00406] 실시예 26: 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-6-(2-메톡시아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00031
[00407] 0℃에서 DCM (1.0 mL) 중의 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 2,2,2-tri플루오로아세테이트 (98.6 mg, 0.094 mmol)와 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.283 mmol)과의 용액에 메톡시아세틸 클로라이드 (0.017 mL, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (2.9 mg, 5.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.29 (br s, 1.3H), 3.30 (s, 1.7H), 3.64-3.67 (m, 1.1H), 3.72-3.75 (m, 0.9H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.17 (br s, 0.9H), 4.19 (s, 1.1H), 4.36 (br s, 0.9H), 4.41 (s, 1.1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.87 (dd, J =11.2, 1.9 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 483.5.
[00408] 실시예 27: 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00032
[00409] 23℃에서 MeOH (0.5 mL) 중의 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (20.7 mg, 0.039 mmol)과 포름알데히드 (3.2 ㎕, 0.043 mmol)와의 용액에 DIPEA (0.014 mL, 0.079 mmol) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (16.7 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 40% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 옅은 황색 고체로 얻었다 (5.3 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.16-1.24 (m, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 0.9H), 2.85-2.92 (m, 1.1H), 2.95 (br s, 1.3H), 2.96 br s, 1.7H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 9.96 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425.5.
[00410] 실시예 28: 3-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00033
[00411] 0℃에서 DCM (0.5 mL) 중의 3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 TFA 염 (20.7 mg, 0.039 mmol)과 트리에틸아민 (0.017 mL, 0.118 mmol)과의 용액에 디메틸카바모일 클로라이드 (7.3 ㎕, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 DMSO로 희석하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, Waters XSelect® CSH C18, 5 ㎛, ID 4.6 x 50 mm를 사용한 것을 제외하고는 HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 옅은 황색 고체로 얻었다 (11.6 mg, 49.4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13-1.26 (m, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 6H), 3.25-3.42 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 9.96 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
[00412] 실시예 29: 1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00034
[00413] DCM (271 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.027 mmol)과 DIPEA (14.20 ㎕, 0.081 mmol)와 아세트산 무수물 (3.8 ㎕, 0.041 mmol)과의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황백색 필름으로 얻었다 (8.9 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.9H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.62-2.83 (m, 1.5H), 2.87-3.08 (m, 3.2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 0.7H), 3.78 (sxtd, J = 14.4, 4.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.6H), 4.46 (dt, J = 7.6, 3.5, Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 0.4H), 5.34 (q, J = 6.8 Hz, 0.6H), 5.92-5.97 (m, 1H), 6.06 (dt, J = 9.0, 4.3, Hz, 1H), 6.15-6.20 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.
[00414] 실시예 30: N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00035
[00415] DCM (271 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.027 mmol)과 DIPEA (14.2 ㎕, 0.081 mmol)와 메탄설포닐 클로라이드 (3.2 ㎕, 0.041 mmol)와의 용액을 밤새 교반하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 필름으로 얻었다 (6.4 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.93-3.06 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.68-3.88 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.4, 3.8, Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87-6.21 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
[00416] 실시예 31: 1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온
Figure 112016069951360-pct00036
[00417] DMF (271 ㎕) 중의 2-메톡시아세트산 (2.4 mg, 0.027 mmol)과 HATU (10.3 mg, 0.027 mmol)와 DIPEA (14.2 ㎕, 0.081 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에, DCM (271 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.027 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황백색 필름으로 얻었다 (7.4 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.63-3.06 (m, 4.1H), 3.12 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 0.3H), 3.36-3.51 (m, 5.6H), 3.70-3.88 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.7H), 4.18-4.33 (m, 2H), 4.46 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.3H), 4.79-4.84 (m, 0.3H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.91-6.21 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.85.
[00418] 실시예 32: 1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00037
[00419] N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 5H), 2.63-2.83 (m, 1.6H), 2.88-3.10 (m, 3.2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 0.5H), 3.78 (td, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.6H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 0.6H), 5.35 (q, J = 6.7 Hz, 0.5H), 5.92-6.20 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.
[00420] 실시예 33: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00038
[00421] N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 17.1, 2.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.93-3.08 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.77 (td, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.40-4.51 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.88-6.21 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
[00422] 실시예 34: 1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온
Figure 112016069951360-pct00039
[00423] N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.63-3.18 (m, 4.5H), 3.35-3.51 (m, 5.5H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 0.7H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.80-4.84 (m, 0.3H), 5.31 (q, J = 6.7 Hz, 0.7H), 5.93-6.20 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.80.
[00424] 실시예 35: 1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00040
[00425] 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 옅은 황색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.30-1.36 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.70-2.85 (m, 1.4H), 2.91-3.17 (m, 3.3H), 3.44-3.57 (m, 2.7H), 4.06-4.19 (m, 1.6H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 0.4H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 0.6H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.2.
[00426] 실시예 36: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00041
[00427] 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.25-1.31 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 17.3, 3.2 Hz, 1H), 2.88-3.13 (m, 6H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.90.
[00428] 실시예 37: 1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온
Figure 112016069951360-pct00042
[00429] N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.29-1.37 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J =9.8 Hz, 2H), 2.14 (br s, 2H), 2.72-2.88 (m, 1.5H), 2.92-3.00 (m, 0.8H), 3.09-3.17 (m, 2.5H), 3.41-3.53 (m, 5.7H), 4.06 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.8H), 4.10-4.33 (m, 3.2H), 4.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.80-4.84 (m, 0.4H), 5.31 (q, J = 6.3 Hz, 0.7H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 490.95.
[00430] 실시예 38: 시클로프로필(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00043
[00431] N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.81-1.05 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.6H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.94-2.18 (m, 5.4H), 2.61-2.83 (m, 1.6H), 2.89-3.12 (m, 3.2H), 3.35-3.44 (m, 2.1H), 3.51-3.60 (m, 0.6H), 3.71-3.86 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 1.6H), 4.70 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 0.5H), 5.21-5.37 (m, 1H), 5.91-6.20 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.85.
[00432] 실시예 39: 시클로프로필(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00044
[00433] N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.80-1.06 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.91-2.20 (m, 5.5H), 2.62-2.83 (m, 1.6H), 2.90-3.13 (m, 3.2H), 3.35-3.48 (m, 2.1H), 3.52-3.61 (m, 0.5H), 3.78 (td, J = 14.4, 3.9 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1.6H), 4.69 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 0.5H), 5.21-5.38 (m, 1H), 5.92-6.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.85.
[00434] 실시예 40: 시클로프로필(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00045
[00435] 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법으로 표제 화합물을 옅은 황색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.79-1.05 (m, 4H), 1.30 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.92-2.18 (m, 5.1H), 2.67-2.84 (m, 1.5H), 2.91-3.13 (m, 3H), 3.44 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 2H), 3.53-3.61 (m, 0.5H), 4.16 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H), 4.70 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 0.4H), 5.21-5.37 (m, 1H), 6.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 486.90.
[00436] 실시예 41: 1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온
Figure 112016069951360-pct00046
[00437] DMF (136 ㎕) 중의 2,2-디플루오로아세트산 (2.86 mg, 0.030 mmol)과 HATU (11.3 mg, 0.030 mmol)와 DIPEA (14.2 ㎕, 0.081 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.027 mmol)을 첨가하고 밤새 교반을 계속하였다. 원하는 생성물이 LCMS에 의해 검출되지 않았다. 여기에, 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (7.08 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고, 1시간 후 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황백색 필름으로 얻었다 (4.4 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.82-3.06 (m, 3.2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 0.7H), 3.71-3.88 (m, 2.1H), 4.16 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.7H), 4.46 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.97 (q, J = 6.7 Hz, 0.3H), 5.27 (q, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.93-6.20 (m, 1H), 6.43-6.70 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
[00438] 실시예 42: 1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온
Figure 112016069951360-pct00047
[00439] N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.82-3.08 (m, 3H), 3.26 (td, J = 12.9, 12.9, 3.9 Hz, 0.4H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 0.6H), 3.78 (td, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.7H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.98 (q, J = 6.8 Hz, 0.3H), 5.28 (q, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.93-6.19 (m, 1H), 6.43-6.69 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.85.
[00440] 실시예 43: 1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-이소프로필아미노-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온
Figure 112016069951360-pct00048
[00441] 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.25-1.30 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.81-3.09 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 0.5H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 0.6H), 4.12-4.21 (m, 1.6H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 0.3H), 4.93-4.99 (m, 0.3H), 5.26 (q, J = 6.5 Hz, 0.7H), 6.43-6.69 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.90.
[00442] 실시예 44: 1-(3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00049
[00443] 실온에서 아세트산 무수물 (9 ㎕, 0.095 mmol)을 DCM (500 ㎕) 중의 3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (25.2 mg, 0.048 mmol)과 피리딘 (11.5 ㎕, 0.143 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (25.2 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.87-2.93 (m, 1.1H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.85-3.90 (m, 0.9H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 6.67 (dt, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.4.
[00444] 실시예 45: 1-(2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00050
[00445] 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 458.40.
[00446] 실시예 46: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00051
[00447] 실온에서 디메틸카르바믹 클로라이드 (4.9 mg, 0.046 mmol)를 DCM (230 ㎕) 중의 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (12.1 mg, 0.023 mmol)과 트리에틸아민 (10 ㎕, 0.069 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (12.1 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.27-1.32 (m, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.4.
[00448] 실시예 47: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00052
[00449] 디옥산 (2.5 mL)과 아세톤 (1.5 mL)과의 혼합물 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (100 mg, 0.250 mmol)과 아세트산 무수물 (0.09 mL, 1.00 mmol)과 10% Pd/C (9.0 mg)와의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 아세트산 무수물 4.0 당량을 첨가하고 2일 동안 교반을 계속하였다. 여과 후, 반응 용액을 포화 NaHCO3으로 퀀칭하고 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (57 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3.3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 2.7H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 2.95 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.84 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.15 (m, 1H), 4.44 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 0.9H), 4.54 (s, 1.1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.00.
[00450] 실시예 49: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00053
[00451] 실온에서 DCM (278 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol) 용액을 디메틸카르바믹 클로라이드 (3.0 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (4.9 ㎕, 0.028 mmol)로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (7 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.88 (dddd, J = 9.1, 8.1, 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 497.4.
[00452] 실시예 50: 1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온
Figure 112016069951360-pct00054
[00453] DCM (315 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (17 mg, 0.032 mmol)과 DIPEA (12.2 mg, 0.095 mmol)와 2-메톡시아세틸 클로라이드 (5.1 mg, 0.047 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물 DMF로 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (7 mg)으로서 투명 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.84 (t , J = 5.8 Hz, 1.1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.37 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 1.5H), 3.42 (s, 1.5H), 3.73-3.83 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 0.9H), 4.27 (s, 1.1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.50 (s, 0.9H), 4.53 (s, 1.1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 498.3.
[00454] 실시예 51: (R)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00055
[00455] DMF (158 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (17 mg, 0.032 mmol)과 DIPEA (12.2 mg, 0.095 mmol)와 HATU (13.2 mg, 0.035 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여기에, (R)-2-메톡시프로판산 (3.6 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (6 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 1.3 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 0.9H), 2.86 (m, 1.1H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.79 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.36 (dq, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.58 (m, 0.9H), 4.68 (m, 1.1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
[00456] 실시예 52: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00056
[00457] 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 황색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.24-1.31 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.61-2.82 (m, 1.5H), 2.87-2.96 (m, 0.7H), 2.99-3.09 (m, 2.4H), 3.40 (td, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H), 3.49-3.57 (m, 0.6H), 4.06 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.6H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.48 (td, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.84 (br s, 0.2H), 5.39 (q, J = 6.5 Hz, 0.6H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.90.
[00458] 실시예 53: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온
Figure 112016069951360-pct00057
[00459] DCM (141 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)과 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (7.4 mg, 0.042 mmol)과 DIPEA (10.94 mg, 0.085 mmol)와의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (8.2 mg)으로서 황백색 필름으로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.27 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.80-3.03 (m, 3H), 3.25 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 0.3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 0.7H), 4.11-4.21 (m, 1.7H), 4.46 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.3H), 4.91-4.98 (m, 0.3H), 5.25 (q, J =6.7 Hz, 0.7H), 6.44-6.69 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.90.
[00460] 실시예 54: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00058
[00461] 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 (dd, J = 10.7, 6.4 Hz, 6H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.89-2.92 (m, 4H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.95.
[00462] 실시예 55: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00059
[00463] DCM (282 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)과 디메틸카르바믹 클로라이드 (6.1 mg, 0.056 mmol)와 DIPEA (10.9 mg, 0.085 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황백색 필름으로 얻었다 (6.1 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.26 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 6H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.12 (dq, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.14 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J =11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.90.
[00464] 실시예 56: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00060
[00465] 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 55와 유사한 방법으로 표제 화합물을 옅은 황색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.34 (dd, J = 6.4, 5.4 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 17.1, 2.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 3.03 (s, 1H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.95.
[00466] 실시예 57: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00061
[00467] N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 55와 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.97 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.71-3.83 (m, 3H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 511.90.
[00468] 실시예 58: 3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00062
[00469] 실온에서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (22.3 mg, 0.105 mmol)를 MeOH (550 ㎕) 중의 DIPEA (18 ㎕, 0.105 mmol)와 3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (27.9 mg, 0.053 mmol)과 포름알데히드 (4 ㎕, 0.053 mmol)와의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (27.9 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 3H), 3.07 (br s, 4H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.41-3.69 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.4.
[00470] 실시예 59: 1-(3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00063
[00471] DCM (2.11 mL) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (114 mg, 0.211 mmol) 용액을 0℃에서 피리딘 (0.051 mL, 0.63 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.040 mL, 0.42 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 넣고, 여과하였으며, HPLC 방법 B에 의해 40% 내지 70% ACN 구배로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (39.7 mg, 32.3%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.83 (t, J = 5.9Hz, 1.2H), 3.01 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.57 (app d, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.96 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.4.
[00472] 실시예 60: N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00064
[00473] MeOH (2.87 mL) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (155 mg, 0.287 mmol) 용액을 DIPEA (0.100 mL, 0.575 mmol), 포름알데히드 (0.021 mL, 0.29 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반한 후, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (122 mg, 0.575 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 HPLC (펌프: Waters 2525 or 2545; MS: ZQ; 소프트웨어: MassLynx. Xbridge™ C18, 5 ㎛, ID 30 x 75 mm 컬럼을 사용함, 그리고 40% 내지 95%의 20/80 (v/v) 물/ACN (10 mmol NH4HCO3, pH 9.5-10) 및 물 (10 mmol NH4HCO3, pH 9.5-10)로 용출함)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 반고체로 얻었다 (35.4 mg, 28.0%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.95 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 12.4, 8.8, 3.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.75 (td, J = 14.6, 4.4 Hz, 2H), 4.43 (tt, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 440.4.
[00474] 실시예 61: 메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복실레이트
Figure 112016069951360-pct00065
[00475] 실온에서 DCM (0.75 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (50 mg, 0.080 mmol)과 트리에틸아민 (0.026 mL, 0.185 mmol)과의 용액에 메틸 카보노클로리데이트 (9.3 ㎕, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 23℃로 승온시켰으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 얻어진 조물질을 DMSO에서 재구성하고, DMSO로 헹구었으며, HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (11.0 mg, 23.8%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.51 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.51-5.65 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
[00476] 실시예 62: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(2-플루오로에틸)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00066
[00477] 23℃에서 아세톤 (2.0 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (50 mg, 0.080 mmol)과 K2CO3 (44.4 mg, 0.322 mmol)와의 현탁액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (5.4 ㎕, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 추가분의 1-브로모-2-플루오로에탄 (2.7 ㎕, 0.036 mmol)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 50℃에서 가열하고, 23℃로 냉각시켰으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 얻어진 조물질을 DMSO에서 재구성하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (10.7 mg, 23.6%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 3H), 2.96-3.11 (m, 0.9H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 1.1 H) 3.65 (br s, 1.1H), 3.71 (m, 0.9H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.28 (br s, 0.9H), 4.30 (br s, 1.1H), 4.54 (ddd, J = 11.7, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.4 Hz, 0.9H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.97 (t, J = 4.4 Hz, 1.1H), 5.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 450.5.
[00478] 실시예 63: (R)-1-(2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00067
[00479] 아세트산 무수물 (14.1 ㎕, 0.149 mmol) 및 포름산 (38.1 ㎕, 0.994 mmol)을 THF (99 ㎕) 중에서 합하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 교반하고 있는 THF (895 ㎕) 중의 (R)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (41.7 mg, 0.099 mmol) 용액에 첨가하였다. 10분 후, UPLC-MS는 포르밀화 생성물이 아니라 아세틸화 생성물로의 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 MeOH로 처리하고, 감압하에 농축하였으며, MeOH에 넣고, 여과하였으며, HPLC 방법 B로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으롯 담황색 고체로 얻었다 (17.5 mg, 30.6%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.28 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (s, 1.1H), 2.20 (s, 1.9H), 2.76 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.1 Hz, 1.3H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.13 (m, 1H), 4.57 (s, 0.7H), 4.61 (s, 1.3H), 5.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
[00480] 실시예 65: N-시클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00068
[00481] 톨루엔 (200 ㎕) 중의 시클로프로판아민 (13.6 mg, 0.237 mmol), 3-클로로-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진 TFA 염 (30.9 mg, 0.059 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (11.4 mg, 0.119 mmol)와 BINAP (5.5 mg, 8.90 ㎛ol)와 Pd2(dba)3 (2.7 mg, 2.97 ㎛ol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (12.9 mg, 40.2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.17-3.27 (m, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25-4.41 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
[00482] 실시예 66: N-시클로프로필-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00069
[00483] 톨루엔 (250 ㎕) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘 하이드로클로라이드 (15.8 mg, 0.060 mmol)와 3-클로로-N-시클로프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (12 mg, 0.050 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (14.5 mg, 0.151 mmol)와 BINAP (4.7 mg, 7.54 ㎛ol)와 Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.51 ㎛ol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (14.4 mg, 52.9%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.56-0.62 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.19-4.42 (m, 3H), 6.63-6.69 (m, 1H) 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
[00484] 실시예 67: N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00070
[00485] 톨루엔 (250 ㎕) 중의 4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (16.0 mg, 0.060 mmol)와 3-클로로-N-시클로프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (12 mg, 0.050 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (14.5 mg, 0.151 mmol)와 BINAP (4.7 mg, 7.54 ㎛ol)와 Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.51 ㎛ol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (11.1 mg, 40.5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.57 (dt, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 2H), 2.60-2.87 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.09 - 3.15 (m, 2H), 3.38-3.74 (m, 4H), 4.26 (br s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
[00486] 실시예 68: (S)-N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00071
[00487] 톨루엔 (230 ㎕) 중의 (S)-4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (14.7 mg, 0.055 mmol)와 3-클로로-N-시클로프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (11 mg, 0.046 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (13.3 mg, 0.138 mmol)와 BINAP (4.3 mg, 6.91 ㎛ol)와 Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.30 ㎛ol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (11.1 mg, 44.2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.56-0.63 (m, 2H), 0.84 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.92-2.14 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 2H), 4.31 (br s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.0, 7.6 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
[00488] 실시예 69: (R)-N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00072
[00489] 톨루엔 (230 ㎕) 중의 (R)-4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (14.7 mg, 0.055 mmol)와 3-클로로-N-시클로프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (11 mg, 0.046 mmol)과 소디움 tert-부톡사이드 (13.3 mg, 0.138 mmol)와 BINAP (4.3 mg, 6.91 ㎛ol)와 Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.30 ㎛ol)와의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (10.5 mg, 41.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.55-0.62 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 1.40 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.55-3.81 (m, 2H), 4.26 (br s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.2, 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
[00490] 실시예 70: 3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00073
[00491] 실온에서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (15.3 mg, 0.072 mmol)를 MeOH (360 ㎕) 중의 DIPEA (9.4 mg, 0.072 mmol)와 3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (19.3 mg, 0.036 mmol)과 포름알데히드 (3 ㎕, 0.036 mmol)와의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (19.3 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.53-1.74 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.93-3.06 (br m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.39-3.54 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 4.16-4.36 (br m, 1H), 5.52 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4.
[00492] 실시예 71: 1-(3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00074
[00493] 실온에서 아세트산 무수물 (7 ㎕, 0.075 mmol)을 DCM (380 ㎕) 중의 3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (20.1 mg, 0.038 mmol)과 피리딘 (9 ㎕, 0.113 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (20.1 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.29 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 6H), 1.46 (br s, 1H), 1.56-1.77 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.76 (qd, J = 12.8, 2.4 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1.1H), 3.83-3.89 (m, 0.9H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 46.7, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
[00494] 실시예 72: 3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00075
[00495] 실온에서 디메틸카르바믹 클로라이드 (8.4 mg, 0.078 mmol)를 DCM (390 ㎕) 중의 3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (20.8 mg, 0.039 mmol)과 트리에틸아민 (16 ㎕, 0.117 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (20.8 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.31 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.58-1.78 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 491.4.
[00496] 실시예 73: 3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00076
[00497] 디메틸카르바믹 클로라이드 (10.5 mg, 0.097 mmol)를 DCM (500 ㎕) 중의 3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (25.8 mg, 0.049 mmol)과 트리에틸아민 (20.5 ㎕, 0.146 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (25.8 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.4.
[00498] 실시예 74: 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00077
[00499] 실온에서 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (9.7 mg, 0.046 mmol)를 MeOH (229 ㎕) 중의 DIPEA (8 ㎕, 0.046 mmol)와 2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (12.1 mg, 0.023 mmol)과 포름알데히드 (1.9 ㎕, 0.023 mmol)와의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (12.1 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 3H), 3.08 (br s, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.76 (br s, 4H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.4.
[00500] 실시예 75: 2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00078
[00501] 실온에서 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (11.0 mg, 0.052 mmol)를 MeOH (260 ㎕) 중의 DIPEA (9 ㎕, 0.052 mmol)와 2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (13.9 mg, 0.026 mmol)과 포름알데히드 (2 ㎕, 0.026 mmol)와의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (13.9 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, 3H), 3.75 (br s, 1H), 4.13 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 4.18-4.38 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4.
[00502] 실시예 76: 1-(2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00079
[00503] 실온에서 아세트산 무수물 (5 ㎕, 0.054 mmol)을 DCM (270 ㎕) 중의 2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (14.3 mg, 0.027 mmol)과 피리딘 (6.5 ㎕, 0.080 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (14.3 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.23-1.31 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.53-1.76 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.18 (s, 1.2H), 2.21 (s, 1.8H), 2.67-2.84 (m, 4H), 3.38-3.55 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1.2H), 3.83-3.87 (m, 0.8H), 4.13 (dq, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 0.8H), 4.59 (s, 1.2H), 5.53 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
[00504] 실시예 77: 2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00080
[00505] 실온에서 디메틸카르바믹 클로라이드 (5.8 mg, 0.054 mmol)를 DCM (270 ㎕) 중의 2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (14.3 mg, 0.027 mmol)과 트리에틸아민 (11 ㎕, 0.080 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (14.3 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.29 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 6H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.55-1.77 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.70-2.84 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 6H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.11 (quin, J = 6.4 Hz, 1H) 4.29 (s, 2H) 5.53 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 491.4.
[00506] 실시예 78: (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(2-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00081
[00507] 실온에서 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (6.9 mg, 0.033 mmol)를 MeOH (160 ㎕) 중의 DIPEA (6 ㎕, 0.033 mmol)와 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)메탄온 TFA 염 (8.9 mg, 0.016 mmol)과 포름알데히드 (1.5 ㎕, 0.016 mmol)와의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (2.2 mg, 24.1%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.85 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3.
[00508] 실시예 79: 1-(3-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00082
[00509] 실온에서 아세트산 무수물 (3 ㎕, 0.034 mmol)을 DCM (170 ㎕) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)메탄온 TFA 염 (9.2 mg, 0.017 mmol)과 피리딘 (4 ㎕, 0.051 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (4.0 mg, 40.4 %). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.30-1.34 (m, 6H), 1.88-2.04 (m, 4H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.87-2.92 (m, 1.1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.85-3.90 (m, 0.9H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
[00510] 실시예 80: 3-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00083
[00511] 실온에서 디메틸카르바믹 클로라이드 (3.8 mg, 0.036 mmol)를 DCM (180 ㎕) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)메탄온 TFA 염 (9.7 mg, 0.018 mmol)과 트리에틸아민 (7 ㎕, 0.053 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (3.6 mg, 32.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.31-1.34 (m, 6H), 1.89-2.06 (m, 4H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 6H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 4H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
[00512] 실시예 81: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00084
[00513] 실온에서 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (12.3 mg, 0.058 mmol)를 MeOH (290 ㎕) 중의 DIPEA (10 ㎕, 0.058 mmol)와 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15.0 mg, 0.029 mmol)과 포름알데히드 (2 ㎕, 0.029 mmol)와의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (12.3 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 3H), 3.08 (br s, 4H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.43-3.85 (m, 2H), 4.14-4.38 (m, 3H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
[00514] 실시예 82: 1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00085
[00515] 실온에서 아세트산 무수물 (5 ㎕, 0.058 mmol)을 DCM (290 ㎕) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15.1 mg, 0.029 mmol)과 피리딘 (7 ㎕, 0.088 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (12.7 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.88-2.94 (m, 1.1H), 3.12 (td, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.86-3.91 (m, 0.9H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.4.
[00516] 실시예 83: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00086
[00517] 실온에서 디메틸카르바믹 클로라이드 (6.4 mg, 0.059 mmol)를 DCM (300 ㎕) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15.3 mg, 0.030 mmol)과 트리에틸아민 (12 ㎕, 0.089 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (11.1 mg, 63.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.49 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 475.4.
[00518] 실시예 84: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00087
[00519] 실온에서 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (9.9 mg, 0.047 mmol)를 MeOH (230 ㎕) 중의 DIPEA (8 ㎕, 0.047 mmol), 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (12.1 mg, 0.023 mmol)과 포름알데히드 (2 ㎕, 0.023 mmol)와의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (8.9 mg, 71.6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 3H), 3.12 (br s, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.76 (br s, 1H), 4.15 (dt, J = 13.1, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 4.19-4.38 (m, 2H), 4.48 (tt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
[00520] 실시예 85: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00088
[00521] 실온에서 디메틸카르바믹 클로라이드 (5.2 mg, 0.049 mmol)를 DCM (240 ㎕) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (12.6 mg, 0.024 mmol)과 트리에틸아민 (10 ㎕, 0.073 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (8.0 mg, 55.8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 475.4.
[00522] 실시예 86: (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00089
[00523] 실온에서 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (6.5 mg, 0.031 mmol)를 MeOH (150 ㎕) 중의 DIPEA (5 ㎕, 0.031 mmol)와 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온 TFA 염 (8.4 mg, 0.015 mmol)과 포름알데히드 (1.5 ㎕, 0.015 mmol)와의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (4.7 mg, 54.6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.81-3.05 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.35-3.54 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3.
[00524] 실시예 87: 1-(2-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00090
[00525] 실온에서 아세트산 무수물 (3 ㎕, 0.029 mmol)을 DCM (150 ㎕) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온 TFA 염 (8.0 mg, 0.015 mmol)과 피리딘 (4 ㎕, 0.044 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (3.6 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.26-1.32 (m, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.70-2.76 (m, 0.7H), 2.80-2.86 (m, 1.3H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 1.3H), 3.84-3.89 (m, 0.7H), 4.07-4.18 (m, 1H), 4.57 (s, 1.1H), 4.62 (s, 0.9H), 7.28 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
[00526] 실시예 88: 2-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00091
[00527] 실온에서 디메틸카르바믹 클로라이드 (3.2 mg, 0.029 mmol)를 DCM (150 ㎕) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온 TFA 염 (8.0 mg, 0.015 mmol)과 트리에틸아민 (6 ㎕, 0.044 mmol)과의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (3.9 mg, 43.1%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 4H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
[00528] 실시예 89: 1-(2-(tert-부틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00092
[00529] DCM (151 ㎕) 중의 N-(tert-부틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (16 mg, 0.030 mmol)과 아세트산 무수물 (5.7 ㎕, 0.060 mmol)과 DIPEA (15.8 ㎕, 0.090 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (15 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 1.3H), 2.21 (s, 1.7H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.97 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.88 (ddddd, J = 9.1, 8.1, 2.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.4.
[00530] 실시예 90: 2-(tert-부틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00093
[00531] DCM (151 ㎕) 중의 N-(tert-부틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (16 mg, 0.030 mmol)과 디메틸카르바믹 클로라이드 (3.2 mg, 0.030 mmol)와 DIPEA (5.3 ㎕, 0.030 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.95 (ddd, J = 12.2, 8.5, 3.3 Hz, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.4.
[00532] 실시예 91: 1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00094
[00533] DCM (139 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)과 아세트산 무수물 (5.2 ㎕, 0.056 mmol)과 DIPEA (14.6 ㎕, 0.083 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (13 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.91-2.03 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 1.3H), 2.21 (s, 1.7H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.46 (tq, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (dddd, J = 11.4, 8.5, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.3.
[00534] 실시예 92: 1-(2-(시클로부틸아미노)-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00095
[00535] DCM (190 ㎕) 중의 N-시클로부틸-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10 mg, 0.018 mmol)과 아세트산 무수물 (3.8 mg, 0.037 mmol)과 피리딘 (4.4 mg, 0.055 mmol)과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (6.4 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.76-1.86 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 4H), 2.19 (s, 1.4H), 2.20 (s, 1.6H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 0.9H), 2.81-2.88 (m, 1.1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1.1H), 3.83-3.88 (m, 0.9H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 470.4.
[00536] 실시예 93: 2-(시클로부틸아미노)-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00096
[00537] DCM (200 ㎕) 중의 N-시클로부틸-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10.6 mg, 0.020 mmol)과 디메틸카르바믹 클로라이드 (4.2 mg, 0.039 mmol)와 트리에틸아민 (5.9 mg, 0.059 mmol)과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (7.1 mg, 59.2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.77-1.87 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.33-4.47 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.4.
[00538] 실시예 94: 1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00097
[00539] DCM (190 ㎕) 중의 N-시클로부틸-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (10.1 mg, 0.019 mmol)과 아세트산 무수물 (3.8 mg, 0.037 mmol)과 피리딘 (4 mg, 0.056 mmol)과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (9.7 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.78-1.87 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.19 (s, 1.2H), 2.21 (s, 1.8H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 0.8H), 2.80-2.87 (m, 1.2H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 1.2H), 3.84-3.88 (m, 0.8H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.61 (s, 1.2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 470.4.
[00540] 실시예 95: 3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00098
[00541] DCM (170 ㎕) 중의 N-시클로부틸-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (9.1 mg, 0.017 mmol)과 디메틸카르바믹 클로라이드 (3.6 mg, 0.034 mmol)와 트리에틸아민 (5.1 mg, 0.050 mmol)과의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (6.0 mg, 58.3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.74-1.84 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.4.
[00542] 실시예 96: 3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00099
[00543] DCM (278 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)과 디메틸카르바믹 클로라이드 (3.0 mg, 0.028 mmol)와 DIPEA (4.9 ㎕, 0.028 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법으로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (5 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.99 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.4 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 497.4.
[00544] 실시예 97: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00100
[00545] DCM (315 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (17 mg, 0.032 mmol)과 DIPEA (12.2 mg, 0.095 mmol)와 메탄설포닐 클로라이드 (4.9 ㎕, 0.063 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (6 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.00 (ddd, J = 12.4, 8.8, 3.3 Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.3.
[00546] 실시예 98: 1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온
Figure 112016069951360-pct00101
[00547] DCM (315 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (17 mg, 0.032 mmol)과 DIPEA (12.2 mg, 0.095 mmol)와 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (8.2 mg, 0.047 mmol)과의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (5 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.60 (s, 1.2H), 4.62 (s, 0.8H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.41-6.71 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.3.
[00548] 실시예 99: (S)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00102
[00549] DMF (158 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (17 mg, 0.032 mmol)과 HATU (13.2 mg, 0.035 mmol)와 DIPEA (12.2 mg, 0.095 mmol)와의 용액을 10분 동안 교반하였다. 그 다음, (S)-2-메톡시프로판산 (3.6 mg, 0.035 mmol)을 실온에서 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (6 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.85 (t, J = 4.9 Hz, 1.1H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.59 (m, 0.9H), 4.67 (m, 1.1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
[00550] 실시예 100: N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112019129844406-pct00166

[00551] DCM (280 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)과 DIPEA (10.8 mg, 0.083 mmol)와 메탄설포닐 클로라이드 (4.3 ㎕, 0.056 mmol)와의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (3 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J =9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
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[00552] 실시예 101: 1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온
Figure 112016069951360-pct00104
[00553] DCM (278 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)과 DIPEA (10.8 mg, 0.083 mmol)와 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (7.3 mg, 0.042 mmol)과의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (3 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 1.2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.77 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 1.2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.46 (tt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 0.8H), 4.63 (s, 1.2H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.42-6.71 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
[00554] 실시예 102: (S)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00105
[00555] DMF (278 ㎕) 중의 (S)-2-메톡시프로판산 (2.9 mg, 0.028 mmol)과 DIPEA (3.9 mg, 0.028 mmol)와 HATU (10.6 mg, 0.028 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)으로 처리하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (3 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.4 Hz, 1.1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.6, 4.3 Hz, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.56 (m, 1.1H), 4.68 (m, 0.9H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
[00556] 실시예 103: (R)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00106
[00557] DMF (278 ㎕) 중의 (R)-2-메톡시프로판산 (2.9 mg, 0.028 mmol)과 DIPEA (10.8 mg, 0.083 mmol)와 HATU (10.6 mg, 0.028 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (3 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.6H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 3.00 (ddd, J = 12.3, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 0.6H), 4.62-4.69 (m, 1.4H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
실시예 104: 1-(2-(시클로프로필아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00107
[00558] N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.78-0.84 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.76 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.99-3.20 (m, 3H), 3.46-3.60 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 4.52 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 6.86-6.94 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.35.
[00559] 실시예 105: 2-(시클로프로필아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00108
[00560] N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염을 사용하여 실시예 55와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.82-0.89 (m, 1H), 1.05-1.12 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.63-2.87 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 5H), 3.02-3.25 (m, 3H), 3.35-3.59 (m, 3H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.40.
[00561] 실시예 106: N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00109
[00562] DCM (283 ㎕) 중의 N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15 mg, 0.028 mmol)과 포름알데히드 (1.5 ㎕, 0.057 mmol)와 DIPEA (5.0 ㎕, 0.028 mmol)와의 용액을 10분 동안 교반하였다. 여기에, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (18.0 mg, 0.085 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로 얻었다 (4 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.60-0.67 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.87-2.04 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.74 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.98-3.21 (m, 7H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.49 (td, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H).
[00563] 실시예 107: 1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00110
[00564] DCM (136 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15 mg, 0.027 mmol)과 아세트산 무수물 (5.1 ㎕, 0.054 mmol)과 DIPEA (14.2 ㎕, 0.081 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (8 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.18 (s, 1.4H), 2.22 (s, 1.6H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 2.4H), 3.13 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 0.6H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2.4H), 3.99 (d, J = 18.2 Hz, 0.6H), 4.40-4.49 (m, 1H), 4.55 (quin, J = 6.6 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J = 16.7 Hz, 0.5H), 5.07 (d, J = 17.7 Hz, 0.5H), 5.18 (m, 0.5H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 481.9.
[00565] 실시예 108: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N,7-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드
Figure 112016069951360-pct00111
[00566] DCM (136 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15 mg, 0.027 mmol)과 디메틸카르바믹 클로라이드 (5.8 mg, 0.054 mmol)와 DIPEA (14.2 ㎕, 0.081 mmol)와의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (10 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 3.00 (ddd, J = 12.3, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 16.8, 5.9 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.2 -4.34 (m, 3H), 4.46 (tt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J =9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 511.1.
[00567] 실시예 109: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00112
[00568] DCM (136 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (15 mg, 0.027 mmol)과 포름알데히드 (4.0 ㎕, 0.054 mmol)와 DIPEA (4.7 ㎕, 0.027 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (17.2 mg, 0.081 mmol)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 투명 오일로 얻었다 (8 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.39-1.57 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.82-3.09 (m, 6H), 3.16 (d, J =14.9 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 3H), 4.11-4.29 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.9.
[00569] 실시예 110: 1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온
Figure 112016069951360-pct00113
[00570] DCM (90 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10 mg, 0.018 mmol)과 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (4.7 mg, 0.027 mmol)과 DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol)와의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (5 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 1.2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 1.8H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 2.4H), 3.11-3.17 (m, 0.6H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 0.6H), 4.73-4.77 (m, 0.4H), 5.05 (d, J = 17.7 Hz, 0.6H), 5.11-5.18 (m, 0.4H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.39-6.73 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.9.
[00571] 실시예 111: 1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온
Figure 112016069951360-pct00114
[00572] DCM (90 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10 mg, 0.018 mmol)과 2-메톡시아세틸 클로라이드 (2.9 mg, 0.027 mmol)와 DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol)와의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (4 mg).　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 1.6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 2.97-3.00 (m, 2.4H), 3.09-3.15 (m, 0.6H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.78 (td, J = 14.6, 4.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 17.9 Hz, 0.6H), 4.19-4.27 (m, 1.4H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1.5H), 4.58-4.62 (m, 0.5H), 5.07 (d, J = 18.8 Hz, 0.5H), 5.18 (t, J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H);　ESI-MS m/z [M+H]+ 511.9.
[00573] 실시예 112: N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00115
[00574] DCM (181 ㎕) 중의 N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10 mg, 0.018 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드 (3.1 mg, 0.027 mmol)와 DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol)와의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (4 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.57 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.01 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 3H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.9.
[00575] 실시예 113: (2S)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00116
[00576] DMF (90 ㎕) 중의 (S)-2-메톡시프로판산 (1.9 mg, 0.018 mmol)과 DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol)와 HATU (6.9 mg, 0.018 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10 mg, 0.018 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (5 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.17 (t, J = 6.7 Hz, 1.4H), 1.27 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.33 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1.4H), 1.38 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.58 (m, 0.6H), 2.64 (m, 0.4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 0.5H), 3.12-3.14 (m, 0.5H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 2H), 4.03 (t, J = 18.3 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 5.08 (m, 0.5H), 5.21 (m, 0.5H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 525.9.
[00577] 실시예 114: (2R)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00117
[00578] DMF (90 ㎕) 중의 (R)-2-메톡시프로판산 (1.9 mg, 0.018 mmol)과 DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol)와 HATU (6.9 mg, 0.018 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10 mg, 0.018 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (5 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.17 (t, J = 6.6 Hz, 1.4H), 1.27 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.33 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1.4H), 1.38 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 0.5H), 3.12-3.14 (m, 0.5H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 18.8 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 5.03-5.14 (m, 0.5H), 5.18-5.23 (m, 0.5H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 525.9.
[00579] 실시예 115: 시클로프로필(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온
Figure 112016069951360-pct00118
[00580] DMF (181 ㎕) 중의 시클로프로판카르복시산 (1.6 mg, 0.018 mmol)과 DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol)와 HATU (6.9 mg, 0.018 mmol)와의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (10 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 백색 고체로 얻었다 (5 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.80-1.01 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 1.4H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 1.6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 0.5H), 2.66-2.70 (m, 0.5H), 3.02 (br s, 2H), 3.13-3.15 (m, 0.5H), 3.16-3.20 (m, 0.5H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H), 4.04 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.41-4.58 (m, 2H), 5.02 (d, J = 17.4 Hz, 1.4H), 5.15-5.19 (m, 0.6H), 5.90-6.23 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 507.9.
[00581] 실시예 116: 6-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민
Figure 112016069951360-pct00119
[00582] 23℃에서 DMF (0.5 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (50 mg, 0.080 mmol)과 Cs2CO3 (92 mg, 0.281 mmol)와의 현탁액에 1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (0.071 mL, 0.804 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 조물질을 여과하고, DMSO (2 x 0.5 mL)로 헹구었으며, HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (6.1 mg, 13%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.79-2.98 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.33-3.75 (m, 4H), 4.05-4.18 (m, 3H), 4.52-4.55 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 6.39-6.72 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.3.
[00583] 실시예 117: (S)-1-(2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00120
DCM (1.05 mL) 중의 (S)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (56.0 mg, 0.105 mmol) 용액을 0℃에서 아세트산 무수물 (19.8 ㎕, 0.210 mmol) 및 피리딘 (25.5 ㎕, 0.315 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, MeOH에 넣었으며, 여과하고, HPLC 방법 B로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하였다. 이 물질을 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (5.4 mg, 8.9%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.31 (m, 6H), 1.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.80 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (s, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.5.
[00584] 실시예 118: (S)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르발데히드
Figure 112016069951360-pct00121
[00585] THF (364 ㎕) 중의 (S)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (30.5 mg, 0.073 mmol) 용액을 실온에서 페닐 포르메이트 (140 ㎕, 1.09 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC 방법 B에 의해 50% 내지 80% ACN 구배로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 담황색 고체로 얻었다 (9.4 mg, 23%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.29 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.66 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9Hz, 1.4H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 0.6H), 4.12 (m, 1H), 4.48 (s, 0.6H), 4.52 (s, 1.4H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.7H), 8.24 (s, 0.3H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.90.
실시예 119: (R)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르발데히드
Figure 112016069951360-pct00122
[00586] THF (602 ㎕) 중의 (R)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (50.5 mg, 0.120 mmol) 용액을 실온에서 페닐 포르메이트 (232 ㎕, 1.806 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에서 열을 치우고 실온에서 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC 방법 B에 의해 50% 내지 80% ACN 구배로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 담황색 고체로 얻었다 (6.0 mg, 8.9% yield). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.30 (m, 7H), 1.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.79 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 1.4H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 0.6H), 4.13 (m, 1H), 4.51 (s, 0.6H), 4.56 (s, 1.4H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.19 (s, 0.7H), 8.24 (s, 0.3H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.95.
[00587] 실시예 120: 1-(3-(4-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00123
[00588] 6-벤질-3-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 (55 mg, 0.174 mmol), 4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘, HCl (58.3 mg, 0.208 mmol), Pd2(dba)3 (8.0 mg, 8.68 ㎛ol), BINAP (16.2 mg, 0.026 mmol) 및 소디움 tert-부톡사이드 (66.7 mg, 0.694 mmol) 및 톨루엔 (868 ㎕)을 혼합하였다. 이 현탁액을 100℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, DMF에서 희석하고, 친수성 PTFE 0.45 ㎛ 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 6-벤질-3-(4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (68 mg).
[00589] THF (1333 ㎕) 중의 6-벤질-3-(4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (68 mg, 0.107 mmol) 용액에 Pd(OH)2 (20 wt%, 22.5 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼지한 다음, 수소 (벌룬) 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 친수성 PTFE 0.45 um 필터 (Millipore® Millex-LCR)를 통해 여과하고 EtOAc로 씻었다. 조물질을 진공에서 농축하여 3-(4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민을 TFA 염으로서 황색 필름으로 얻었다 (58 mg).
[00590] 0℃에서 DCM (1059 ㎕) 중의 3-(4-((3-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (58 mg, 0.106 mmol) 용액에 아세트산 무수물 (20.0 ㎕, 0.212 mmol) 및 피리딘 (25.7 ㎕, 0.318 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 조물질을 DCM에 용해시키고, 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여, 자동 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다 (19.2 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.85-0.94 (m, 3H), 1.21-1.24 (m, 6H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.67-2.76 (m, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.16 (td, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.90.
[00591] 실시예 121: 1-(2-(이소프로필아미노)-3-(4-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00124
[00592] 4-((3-메톡시페닐)설포닐)피페리딘, HCl을 사용하여 실시예 120과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.82-0.94 (m, 2H), 1.21-1.24 (m, 6H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.66-2.75 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1H), 4.46-4.50 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 488.90.
[00593] 실시예 122: 1-(3-(4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00125
[00594] 4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘을 사용하여 실시예 120과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA 염으로서 담황색 고체로 제조하였다 (26.6 mg, 28.9% over two steps, 회전이성질체 혼합물). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.95 (m, 4H), 2.07 (app d, 3H), 2.65 (m, 4H), 3.49 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (app d, 2H), 5.69 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.87 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.00.
[00595] 실시예 123: 1-(3-(4-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00126
[00596] 4-((4-플루오로페닐)설포닐)피페리딘, HCl을 사용하여 실시예 120과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 오일로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.20-1.24 (m, 6H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.67-2.76 (m, 3H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 7.42 (td, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.90.
[00597] 실시예 124: 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르발데히드
Figure 112016069951360-pct00127
[00598] DMA (0.5 mL) 중의 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민 TFA 염 (36 mg, 0.058 mmol)과 Cs2CO3 (66.0 mg, 0.203 mmol)와 디플루오로요오도메탄 (0.051 mL, 0.579 mmol)과의 혼합물을 마이크로웨이브에서 고흡광도(high absorbance)로 50℃에서 15분 동안 가열하였다. 얻어진 조물질을 여과하고, DMSO (2 x 0.5 mL)로 헹구었으며, HPLC 방법 B에 의해 30% 내지 70% ACN 구배로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (11.2 mg, 35.5%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 4.14 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.49 (m, 3H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 8.16-8.27 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
[00599] 실시예 125: 1-(3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00128
[00600] 4-((2-플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)피페리딘, HCl을 사용하여 실시예 120와 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.87-0.90 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 6H), 1.95-2.02 (m, 3H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.69-2.79 (m, 3H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.52 (td, J = 8.3, 4.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.17 (dtt, J = 9.8, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.90.
[00601] 실시예 126: (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00129
[00602] THF (2.00 mL) 중의 (S)-6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (127.7 mg, 0.200 mmol) 용액을 실온에서 Pd(OH)2 (20 wt%, 42.2 mg, 0.060 mmol)로 처리하였다. 수소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 벤트 니들을 제거하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기에 개방하고 Celite™ 패드를 통해 EtOAc 및 MeOH로 용출하여 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 (S)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 434.5.
[00603] DCM (2.009 mL) 중의 (S)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 용액을 0℃에서 피리딘 (0.049 mL, 0.603 mmol)으로 처리한 다음, 아세트산 무수물 (0.038 mL, 0.402 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, MeOH에 넣었으며, Millipore® 0.45 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색-오렌지색 반고체를 얻었다 (두단계에 걸쳐 46.7 mg, 39.4%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.27 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.79 (app t, 0.7H), 2.84 (app t, 1.3H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.51 (dt, J = 5.5, 3.5 Hz, 2H), 3.82 (app t, 1.3H), 3.86 (app t, 0.7H), 4.25 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.57 (s, 0.7H), 4.60 (s, 1.3H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.00.
[00604] 실시예 127: (R)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00130
[00605] THF (2.53 mL) 중의 (R)-6-벤질-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (161.4 mg, 0.253 mmol) 용액을 Pd(OH)2 (20 wt%, 53.3 mg, 0.076 mmol)로 처리하였다. 수소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 벤트 니들을 제거하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기에 개방하고 Celite™ 패드를 통해 MeOH 및 EtOAc로 용출하여 여과하였다. 여과액을 수집하고 감압하에 농축하여 (R)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 434.5.
[00606] DCM (2.539 mL) 중의 (R)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 용액을 0℃에서 피리딘 (0.062 mL, 0.762 mmol)으로 처리한 다음, 아세트산 무수물 (0.048 mL, 0.508 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, MeOH에 넣었으며, 0.45 ㎛ Millipore® 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 반고체로 얻었다 (41.4 mg, 27.7% over two steps). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.29 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.84 (app t, 1.3H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 1.3H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.26 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (br s, 0.7H), 4.62 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.00.
[00607] 실시예 128: 1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00131
[00608] DCM (2.72 mL) 중의 N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (144 mg, 0.272 mmol) 용액을 0℃에서 피리딘 (66.0 ㎕, 0.816 mmol)으로 처리한 다음, 아세트산 무수물 (51.3 ㎕, 0.544 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, MeOH에 넣었으며, 0.45 ㎛ Millipore® 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (74.9 mg, 48.2%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.82 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.45 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.11 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.3 H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.40 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (s, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.00.
[00609] 실시예 128A: 1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00132
[00610] 아세톤 (200 mL)과 디옥산 (300 mL) 중의 N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (12.0 g, 29.2 mmol) 용액에 Ac2O (30 mL, 318 mmol) 및 Pd/C (1.80 g, 16.91 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 H2 분위기 (345 kPa)하에 72시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물을 Celite™ 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 씻었다. 반응 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액(50 mL)에 부은 다음, 염수 (2 x 30 mL)로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 진공에서 농축하였다. 조생성물을 PE/EtOAc로 재결정하고, 동결건조하였으며, PE/EtOAc (5:1)로 씻어 표제 화합물을 얻었다 (6.1 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.57-1.74 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 4H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H), 4.32-4.47 (m, 3H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 6.08 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H 6.96-7.07 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.00.
[00611] 실시예 129: (S)-1-(3-(sec-부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00133
[00612] THF (3.4 mL) 중의 (S)-6-벤질-N-(sec -부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (212.2 mg, 0.341 mmol) 용액을 Pd(OH)2 (20 wt%, 71.9 mg, 0.102 mmol)로 처리하였다. 수소 가스 (벌룬)을 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 벤트 니들을 제거하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기 중에 개방시키고, Celite™ 패드를 통해 EtOAc 및 MeOH로 용출하여 여과하였다. 여과액을 수집하고 감압하에 농축하여 (S)-N-(sec -부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었으며 (169.0 mg), 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 418.5.
[00613] DCM (3.18 mL) 중의 (S)-N-(sec-부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (169.0 mg) 용액을 0℃에서 피리딘 (0.077 mL, 0.954 mmol)으로 처리한 다음, 아세트산 무수물 (0.060 mL, 0.636 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 넣고, Millipore® 0.45 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 반고체로 얻었다 (84.9 mg, 43.4% over two steps). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.98 (m, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.74 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 0.7H), 2.84 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 1.3H), 3.11 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (m, 0.7H), 3.97 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.61 (d, J = 3.9 Hz, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.00.
[00614] 실시예 130: (R)-1-(3-(sec-부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00134
[00615] THF (2.81 mL) 중의 (R)-6-벤질-N-(sec -부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (174.6 mg, 0.281 mmol) 용액을 Pd(OH)2 (20 wt%, 59.2 mg, 0.084 mmol)로 처리하였다. 수소 가스 (벌룬)를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링하였다. 벤트 니들을 제거하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기 중에 개방시키고, Celite™ 패드를 통해 EtOAc/MeOH로 용출하여 여과하였다. 여과액을 수집하고 감압하에 농축하여, (R)-N-(sec -부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 TFA 염으로서 황색 오일로 얻었으며 (136.4 mg), 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 418.5.
[00616] DCM (2.57 mL) 중의 (R)-N-(sec -부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 TFA 염 (136.4 mg) 용액을 0℃에서 피리딘 (0.062 mL, 0.770 mmol)으로 처리한 다음, 아세트산 무수물 (0.048 mL, 0.513 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 넣고, Millipore® 0.45 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였으며, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (두단계에 걸쳐 52.0 mg, 32.2%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.98 (m, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.73 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 0.7H), 2.84 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 1.3H), 3.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (m, 0.7H), 3.97 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (m, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.0.
[00617] 실시예 131: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00135
[00618] 0℃에서 DCM (1.24 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (50 mg, 0.124 mmol) 용액에 DIPEA (32.5 ㎕, 0.186 mmol) 및 프로피온산 무수물 (19.2 ㎕, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 헵탄 중의 0% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (53 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 , 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.10-1.20 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.9 Hz, 0.8 H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 0.8H), 4.56 (s, 1.2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.18 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 482.9.
[00619] 실시예 132: 메틸 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복실레이트
Figure 112016069951360-pct00136
[00620] 0℃에서 DCM (0.75 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (45.6 mg, 0.113 mmol)과 트리에틸아민 (0.039 mL, 0.283 mmol)과의 용액에 메틸 카보노클로리데이트 (0.013 mL, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 23℃로 승온시키었고, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 얻어진 조물질을 EtOAc와 H2O에 분배하였다. 유기상을 염수로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 톨루엔 (0.5 mL)에 용해시키고, 헵탄 중의 2% 내지 80% EtOAc 구배의 용리제를 이용하여, 12 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 거품으로 얻었다 (48.7 mg, 93%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17-1.19 (m, 6H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.06 (ddd, J = 9.5, 5.9, 3.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.51 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dddd, J = 9.3, 8.1, 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 461.9.
[00621] 실시예 133: 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(2-플루오로에틸)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00137
[00622] 23℃에서 아세톤 (4.0 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (98.4 mg, 0.244 mmol)과 K2CO3 (135 mg, 0.976 mmol)와의 현탁액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.020 mL, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고, 추가분의 1-브로모-2-플루오로에탄 (8.2 ㎕, 0.110 mmol)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 50℃에서 가열하고, 23℃로 냉각하였으며, 회전 증발기에서 농축하였다. 얻어진 조물질을 DMSO에서 재구성하고, 여과하였으며, DMSO로 헹구고, 30% 내지 70% ACN 구배를 이용하여 HPLC 방법 B로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 얻었다 (42 mg, 38.3%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 3H), 2.81-2.91 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 450.0.
[00623] 실시예 134: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00138
[00624] 아세톤 (25 mL)과 디옥산 (25 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (0.5 g, 1.255 mmol)의 적색-오렌지색 용액으로 채워진 압력 반응기에, 디옥산 (3 mL) 중의 슬러리로서, 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.053 g, 0.502 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 다음으로, 23℃에서 아세트산 무수물 (1.179 mL, 12.55 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 9.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc 구배의 용리제를 이용하여 NH 60 ㎛ 크기 400 컬럼 (Shoko Scientific Purif-Pack™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 거품으로 얻었다 (341 mg, 61.1%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.14-1.19 (m, 6H), 2.08 (s, 1.2H), 2.09 (s, 1.8H), 2.52-2.65 (m, 5H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.98 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.40 (s, 0.8H), 4.43 (s, 1.2H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 5.38 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H) 7.08 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.0.
[00625] 실시예 135: 1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00139
[00626] 아세톤 (25 mL)과 디옥산 (25 mL) 중의 N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (0.500 g, 1.218 mmol)에 디옥산 (3 mL) 중의 슬러리로서, 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.052 g, 0.487 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 다음으로, 23℃에서 아세트산 무수물 (1.144 mL, 12.18 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 50시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 디옥산으로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc 구배의 용리제를 이용하여 NH 60 ㎛ 크기 60 컬럼 (Shoko Scientific Purif-Pack™) 상에서 중압 크로마토그래피로 조물질을 정제하여, 표제 화합물, 1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온을 황색 거품으로 얻었다 (284 mg, 51.1%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.56-1.72 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 4.9H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.99 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 4.27-4.46 (m, 3H), 5.89 (d, J = 7.3 Hz, 0.4H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 457.0.
[00627] 실시예 136: 2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00140
[00628] 0℃에서 DCM (1 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (50 mg, 0.124 mmol) and DIPEA (0.032 mL, 0.186 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (10.6 ㎕, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 회전 증발기를 통해 농축하였다. 얻어진 조무질을 EtOAc (2 mL)와 물 (1 mL)에 분배하였다. 유기상을 염수로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 EtOAc 및 MeOH에 용해시키고, 실리카겔 (0.75 g) 상에 흡수시켰으며, 헵탄 중의 50% 내지 100% EtOAc 구배의 용리제를 이용하여 4 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로 얻었다 (50.6 mg, 85%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12-1.19 (m, 6H), 2.53-2.61 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 480.9.
[00629] 실시예 137: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00141
[00630] 0℃에서 DCM (1 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (50 mg, 0.124 mmol) 및 DIPEA (0.032 mL, 0.186 mmol) 용액에 프로피온산 무수물 (0.019 mL, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 23℃로 승온하였으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 얻어진 조물질을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기상을 염수로 씻고, Na2SO4,상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 헵탄 중의 20% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여 4 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 거품으로 얻었다 (48 mg, 84% yield). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.94-1.05 (m, 3H), 1.16-1.18 (m, 6H), 2.41 (quin, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52-2.65 (m, 5H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.98 (br s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 5.34 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 5.37 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 459.0.
[00631] 비교 실시예 138: tert-부틸 4-(6-아세틸-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112016069951360-pct00142
[00632] 아세톤 (100 mL)과 디옥산 (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-(이소프로필아미노)피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.37 mmol)의 적색-오렌지색 용액으로 채워진 압력 반응기에, 디옥산 (3 mL) 중의 슬러리로서, 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.229 g, 2.148 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 다음으로, 23℃에서 아세트산 무수물 (5.04 mL, 53.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 디옥산으로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 헵탄 중의 10% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여 NH 60 ㎛ 크기 400 컬럼 (Shoko Scientific Purif-Pack™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 거품으로 얻었다 (1.068 g, 47.5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.16-1.21 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.44 (s, 0.9H), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.0.
[00633] 실시예 139: (1s,3s)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트
Figure 112016069951360-pct00143
[00634] 아세톤 (15 mL)과 디옥산 (15 mL) 중의 (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부탄올 (0.3 g, 0.703 mmol)의 적색-오렌지색 용액으로 채워진 압력 반응기에, 디옥산 (3 mL) 중의 슬러리로서, 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.030 g, 0.281 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 다음으로, 23℃에서 아세트산 무수물 (0.661 mL, 7.03 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 디옥산으로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 톨루엔 (3 mL)에 용해시키고, 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc 구배의 용리제를 이용하여 90 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 거품으로 얻었다 (119.7 mg, 33.1%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.97-2.00 (m, 3H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 5H), 2.67-2.74 (m, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.39 (s, 1.1H), 4,42 (s, 0.9H), 4.68 (quind, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.0.
[00635] 실시예 140: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00144
[00636] 0℃에서 MeOH (2 mL) 중의 (1s,3s)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트 (94.8 mg, 0.184 mmol) 용액에 소디움 메톡사이드 (5.1 ㎕, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 30℃에서 회전 증발기를 통해 농축하였으며, MeOH (2 mL)에서 재구성하고, 0℃로 냉각하였으며, HOAc (0.005 mL)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 통해 농축하고, EtOAc (4 mL)와 포화 NH4Cl (1 mL)에 분배하였으며, 층들을 분리하였다. 유기상을 염수 (1 mL)로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 진공에서 건조하여, 표제 화합물을 황색-오렌지색 거품으로 얻었다 (79.3 mg, 91%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.80-1.88 (m, 2H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.54-2.64 (m, 7H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.99 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.38 (s, 1.1H), 4.41 (s, 0.9H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.08 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.0.
[00637] 실시예 141: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-d3-에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00145
[00638] 0℃에서 DCM (59.5 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (2.4 g, 5.95 mmol)과 DIPEA (1.56 mL, 8.92 mmol)와의 용액에 아세틸클로라이드-d3 (0.42 mL, 5.95 mmol)를 적가하였다. 얻어진 용액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.89 g, 70.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 2.7H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3.3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.87 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H), 4.51 (m, 1H), 5.50 (d, J = 8.3 Hz, 1.1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 0.9H), 6.92-7.06 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 449.0.
[00639] 실시예 142: (1s,3s)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트
Figure 112016069951360-pct00146
[00640] 아세톤 (15 mL)과 디옥산 (15 mL) 중의 (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부탄올 (0.355 g, 0.831 mmol)의 적색-오렌지색 용액으로 채워진 압력 반응기에, 디옥산 (3 mL) 중의 슬러리로서, 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.035 g, 0.332 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 다음으로, 23℃에서 아세트산 무수물 (0.780 mL, 8.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 48시간 동안 교반하였다. 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐의 추가분 (0.156 mL, 1.661 mmol)을 압력 반응기에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 추가 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 디옥산으로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 톨루엔 (3 mL)에 용해시키고, 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc 구배의 용리제를 이용하여 90 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 HOAc 염으로 얻었다. HOAc 염을 MeOH에 용해시키고, 200 mg VariPureTM IPE 카트리지 (HCO3MP)를 통과시켜 HOAc을 제거하였으며, 카트리지를 MeOH로 헹구었다. 여과액을 회전 증발기를 통해 농축하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 거품으로 얻었다 (165 mg, 38.5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.86-1.96 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.67-2.77 (m, 3.1H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.29 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.52 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 516.0.
[00641] 실시예 143: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메틸프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00147
[00642] 0℃에서 DCM (1 mL) 중의 2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (50 mg, 0.124 mmol)과 DIPEA (0.032 mL, 0.186 mmol)와의 용액에 이소부티릴 클로라이드 (0.013 mL, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 23℃로 승온하였으며, 추가 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 통해 농축하고, EtOAc (4 mL)와 NH4Cl (2 mL)에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 염수 (2 mL)로 씻었으며, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였으며, EtOAc로 헹구고, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 EtOAc와 MeOH에 용해시키고, 실리카겔 (0.25 g) 상에 흡수시켰으며, 헵탄 중의 50% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여, 4 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 거품으로 얻었다 (39.3 mg, 66.9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 2.7H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.22 (m, 6H), 2.58 (br s, 3.8H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 1.2H), 2.88-3.13 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 3.75 (dt, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.49 (s, 0.9H), 5.29-5.42 (m, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.0.
[00643] 실시예 144: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00148
[00644] 0℃에서 MeOH (3 mL) 중의 (1s,3s)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트 (146.5 mg, 0.284 mmol) 용액에 소디움 메톡사이드 (7.89 ㎕, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 30℃에서 회전 증발기를 통해 농축하였으며, MeOH (2 mL)로 재구성하고, 0℃로 냉각시켰으며, HOAc (0.005 mL)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 통해 농축하고, EtOAc (6 mL)와 포화 NH4Cl (4 mL)에 분배하였으며, 층들을 분리하였다. 유기상을 염수 (2 mL)로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (119.5 mg, 89%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.84-1.93 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 5H), 2.56-2.65 (m, 2.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.87 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.79-3.91 (m, 2H), 4.40 (s, 1.1H), 4.42 (s, 0.9H), 4.51 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1.1H), 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.9.
[00645] 실시예 145: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(((1r,3r)-3-플루오로시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00149
[00646] DCM (1 mL) 중의 1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온 (25 mg, 0.053 mmol) 용액에, DCM (0.5 mL) 용액으로서 DAST (9.1 ㎕, 0.069 mmol)를 -78℃에서 2분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 천천히 23℃로 승온시켰으며, 추가 14.5시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 추가분의 DAST (0.021 mL, 0.159 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 23℃로 냉각시키고, 추가 24시간 동안 교반하였으며, 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 퀀칭하였다. 조물질을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 합쳐서 Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 진공에서 건조하였다. 조물질을 DMSO (0.5 mL)에서 재구성하고, DMSO (2 x 0.25 mL)로 헹구었으며, 20% 내지 50% ACN 구배를 이용하여 HPLC 방법 B로 정제하여 TFA 염을 황백색 고체로 얻었다 (1.2 mg, 3.8%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 2.18-2.23 (m, 3H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 0.9H), 2.80-2.86 (m, 1.1H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.47-3.72 (m, 4H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.15-5.21 (m, 0.6H), 5.26-5.33 (m, 0.4H), 7.65-7.71 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.9.
[00647] 실시예 146: 4-((4-(6-아세틸-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112016069951360-pct00150
[00648] 23℃에서 DCE (1 mL) 중의 1-(3-(이소프로필아미노)-2-(피페라진-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온 하이드로클로라이드 (132.2 mg, 0.218 mmol)와 3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴 (32.6 mg, 0.218 mmol)과의 혼합물에 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (64.8 mg, 0.306 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 43시간 동안 교반하였다. 추가분의 소디움 트리아세톡시하이드로보레이트 (64.8 mg, 0.306 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 추가 24시간 동안 23℃에서 교반하였다. 얻어진 잔류물을 DCE (1 mL)로 희석하고, 여과하였으며, MeOH로 헹구고, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 얻어진 ㅈ조물질을 DMSO (1 mL)에서 재구성하고, 여과하였으며, DMSO (2 x 0.5 mL)로 헹구고, HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 황색 고체로 얻었다 (28.0 mg, 22.68%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.13-1.28 (m, 6H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.67-2.75 (m, 1.1H), 2.90-3.21 (m, 2H), 3.28-3.63 (m, 6H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 1H), 4.42 (s, 1.1H), 4.45 (s, 0.9H), 4.50 (br s, 2H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.01-8.22 (m, 1H), 10.22 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 452.0.
[00649] 실시예 147: (1r,3r)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트
Figure 112016069951360-pct00151
[00650] 아세톤 (30 mL)과 디옥산 (30 mL) 중의 (1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부탄올 (0.8 g, 1.872 mmol)의 오렌지색 용액이 채워진 압력 반응기에, 디옥산 (3 mL) 중의 슬러리로서, 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.100 g, 0.936 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 다음으로, 23℃에서 아세트산 무수물 (1.758 mL, 18.72 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐의 추가분 (0.100 g, 0.936 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.352 mL, 3.74 mmol)을 상기 반응기에 첨가하고, 이 혼합물을 수소 하의 45 kPa, 45℃에서 추가 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 디옥산으로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 톨루엔 (2 mL)에 용해시키고, 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc 구배를 이용하여 160 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로 얻었다 (270 mg, 28.0%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.83-1.97 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 5H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 2.89 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.20-3.34 (m, 4H), 3.56-3.79 (m, 2H), 4.40 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H), 4.47-4.59 (m, 2H), 5.05 (td, J = 6.9, 3.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.8 Hz, 0.6 H), 6.27 (d, J=6.8 Hz, 0.4H), 6.94-7.11 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.9.
[00651] 실시예 148: 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00152
[00652] 23℃에서 MeOH (2 mL) 중의 (1r,3r)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트 (108 mg, 0.209 mmol)의 황백색 현탁액에 소디움 메톡사이드 (5.8 ㎕, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하고, 30℃에서 회전 증발기를 통해 농축하였으며, MeOH (2 mL)로 재구성하고, 23℃로 냉각시켰으며, HOAc (0.010 mL)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 통해 농축하고, EtOAc (6 mL)와 포화 NH4Cl (4 mL)에 분배한 다음, 층들을 분리하였다. 유기상을 염수(2 mL)로 씻고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하고, EtOAc로 헹구었으며, 진공에서 건조하여, 표제 화합물을 황색 거품으로 얻었다 (99 mg, 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.87-1.93 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 5H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.1 Hz, 1.1H), 2.88 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.63-3.80 (m, 2H), 4.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1.1H) 4.43 (s, 0.9H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ 474.0.
[00653] 실시예 149: (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00153
[00654] 디옥산:아세톤 (50 ml; 1.5:1) 중의 (S)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (2.0 g, 4.68 mmol) 용액에 Ac2O (4.8 mL, 50.9 mmol) 및 Pd/C (400 mg, 3.76 mmol)를 첨가한 다음; 반응 혼합물을 H2 분위기 (345 kPa) 하의 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite™ 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 씻었다. 반응 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (50 ml) 포화 수용액에 부은 다음, 염수 (2 x 30 mL)로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 얻었다 (193.4 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.89 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 4H), 2.60-2.90 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 4H), 5.91 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
[00655] 실시예 150: (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00154
[00656] 디옥산:아세톤 (105 ml, 1.5:1) 중의 (S)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (2.5 g, 5.85 mmol) 용액에 프로피온산 무수물 (7 mL, 3.76 mmol) 및 Pd/C (400 mg, 3.76 mmol)를 첨가한 다음; 반응 혼합물을 H2 분위기 (345 kPa) 하의 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Celite™ 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 씻었다. 반응 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (50 ml) 포화 수용액에 부은 다음, 염수 (2 x 30 mL)로 씻었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로 얻었다 (125 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.03 (m, 3H), 1.87-2.04 (m, 6H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.88 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.35-4.60 (m, 4H), 5.88-5.92 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 488.3.
[00657] 실시예 151: 1-(3-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온
Figure 112016069951360-pct00155
[00658] 아세톤 (10 mL)과 디옥산 (10 mL) 중의 N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민 (250 mg, 0.559 mmol)의 황색-오렌지색 용액으로 채워진 압력 반응기에, 디옥산 (2 mL) 중의 슬러리로서, 활성탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (23.8 mg, 0.223 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 다음으로, 23℃에서 아세트산 무수물 (0.525 mL, 5.59 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 하의 310 kPa, 45℃에서 45시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite™를 통해 여과하고, 디옥산으로 헹구었으며, 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조물질을 헵탄 중의 30% 내지 100% EtOAc 구배의 용리제를 이용하여 80 g 실리카겔 컬럼 (Single Step™) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (145 mg, 52.6%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 회전이성질체 혼합물) δ ppm 1.80-1.95 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.0 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.67-2.80 (m, 3.1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 4.14-4.27 (m, 1H), 4.42 (s, 1.1H), 4.45 (s, 0.9H), 4.53 (tt, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z 493.9 (M+H)+ 493.9.
실시예 152: N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민
Figure 112016069951360-pct00156
[00659] N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 사용하여 실시예 11과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.55-1.75 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 3H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ 494.0.
[00660] 실시예 153: (R)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00157
[00661] (R)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 사용하여 실시예 149와 유사한 방법으로 표제 화합물을 황색 고체로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82-1.86 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.46-4.64 (m, 3H), 4.87-4.90 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.1.
[00662] 실시예 154: (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00158
[00663] (S)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 사용하여 실시예 149와 유사한 방법으로 표제 화합물을 황백색 고체로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82-1.86 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.79 (dt, J = 21.6, 5.6 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.98-4.00 (m, 2H), 4.48-4.64 (m, 3H), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.1.
[00664] 실시예 155: (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온
Figure 112016069951360-pct00159
[00665] (S)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리도[3,4-b]피라진-3-아민을 사용하여 실시예 150과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.25-2.46 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 4H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.96-3.98 (m, 2H), 4.46-4.62 (m, 3H), 4.85-4.95 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.3.
[00666] 실시예 156: 1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온
Figure 112016069951360-pct00160
[00667] 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘, HCl을 사용하여 실시예 120과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 필름으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-메탄올-m 0.85-0.93 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 8.2, 3.7 Hz, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.20 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.18 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.90.
[00668] 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 의약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 실제로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 의약 조성물의 형태로, 즉 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함께 포함하는 혼합물로 투여된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 비율 및 성질은 본 발명의 선택된 화합물의 특성, 선택된 투여 경로, 및 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
[00669] 다른 일 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 의약 조성물을 제공한다: 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
[00670] 치료를 필요로 하는 환자의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 이 화합물이 생체이용 가능하도록 만드는 형태 및 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 정제 및 캡슐을 통한 경구를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비경구 경로, 더욱 구체적으로 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 경피, 비강내, 직장내, 질내, 안구내, 국소, 설하, 및 협측, 복강내, 지방내, 볼내(buccally), 복강내, 지방내(intraadiposally), 척수강내(intrathecally) 및 국소 전달, 예컨대 카테터 또는 스텐트에 의해 투여될 수 있다.
[00671] 당업자는, 선택된 화합물의 구체적인 특징, 치료할 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 단계, 기타 관련된 환경에 따라, 투여 형태 및 경로를 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 환자, 예컨대 정제, 캡슐, 카시에(cachet), 페이퍼, 로젠지, 웨이퍼, 엘릭서(elixir), 연고, 경피 패치, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 용액, 및 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
[00672] 본 발명의 의약 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조되며, 유효 성분으로 본 발명의 화합물을 적어도 하나 포함한다. 본 발명의 화합물의 양은 특정 형태에 따라 달라질 수 있고, 단위 용량 형태의 중량에 대하여 편리하게 1% 내지 약 50% 범위일 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"라 함은 의약 조성물의 제조시에 통상적으로 사용되는 것들을 의미하며, 사용되는 양에서 약제학적으로 순수하고 비독성이어야 한다. 이들은 일반적으로 그 군집(aggregates)이 유효 성분의 비히클 또는 매질로 작용할 수 있는 고체, 반고체, 또는 액체 물질이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예들은 Remington의 약제 과학 및 약제학적 부형제 핸드북에서 찾을 수 있으며, 희석제, 비히클, 담체, 연고 베이서, 바인더, 붕해제(disintegrates), 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제, 겔 베이스, 서방성 매트릭스, 안정화제, 보존제, 용매, 현탁제, 버퍼, 유화제, 염료, 추진체, 코팅제 등을 포함한다.
[00673] 본 발명의 의약 조성물은 좋기로는 각 용량이 일반적으로 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 용량 형태로 제형화된다. "단위 용량 형태(unit dose form)"라 함은 적합한 약제학적 부형제와 함께 소정량의 유효 성분을 함유하는 물리적으로 분리된 단위를 의미하는 것으로, 1종 이상이 원하는 치료 효과를 생성하는 용법에서 사용된다. 1종 이상의 "단위 용량 형태"는 매일 일정의 치료 투여량에 영향을 미치는 것으로 선택될 수 있다.
[00674] 특정 일 변형에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 의약 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐, 또는 경구 투여에 적합한 액체 제형, 예컨대 용액 또는 현탁액이다. 또 다른 특정 일 변형에서, 본 발명의 의약 조성물은 비경구 투여에 적합한 액체 제형이다.
[00675] 본 발명의 화합물은 GPR6 조절제, 특히 길항제(antagonist) 또는 역작용제(inverse agonist)이므로, GPR6와 관련된 병태의 치료 및 예방에 유용하다. 전술한 바와 같이, 도파민 신경 분포의 주요 선조체 타겟은 선조담창(striatopallidal) (간접) 및 선조흑질(striatonigral) (직접) 출력 경로(output pathway)의 중간크기 가시 뉴런(MSNs)에 존재한다. 직접 출력 경로의 MSN은 D1 도파민 수용체를 발현하는 반면, 간접 경로에서 이것은 D2 수용체를 발현한다. GPR6 활성이 D2 수용체 신호전달에 기능적으로 반대되는 선조체의 D2 수용체-발현 MSN에서 GPR6는 농축된다. G-결합 GPR6의 길항작용 또는 역작용은 MSN에서 cAMP를 감소시키며, D2 수용체의 도파민 매개 활성화에 기능적인 대안을 제공한다.
[00676] G-결합 GPR6의 길항작용 또는 역작용은 D2 수용체의 도파민 매개 활성화에 기능적인 대안을 제공한다. 따라서, GPR6 활성을 조절하는 화합물은 다양한 신경 및 정신 장애를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 파킨슨병 및 헌팅턴병을 비롯한 운동 장애는 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여, L-DOPA, 도파민 작용제, MAO B 억제제, DOPA 탈탄산효소 억제제 및 C(O)MT 억제제를 비롯한 파킨슨 병의 치료에 대하여 승인되었다. GPR6 조절에 의해 치료될 수 있는 기타 질병 적응증으로는 약물 중독 및 섭식 장애, 인지 장애, 정신분열증, 조울증, 및 우울증이 있다.
[00677] 다른 일 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, GPR6와 관련된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 의약품 용도로 제공된다. 또한, 본 발명은, 전술한 GPR6 관련 병태를 치료하기 위한 의약품 제조의 용도를 포함하는, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 다양한 대상체(예컨대, 인간, 비인간 포유동물 및 비포유동물)에 있어 GPR6 조절제로서 유용하다.
[00678] 본 명세서에 사용된 "병태(condition)", "장애(disorder)" 및 "질병(disease)"이라는 용어는 건강하지 못하거나 비정상적인 상태에 관한 것이다. "GPR6와 관련된 병태"라 함은 GPR6 조절제가 치료 혜택을 제공하는 병태, 장애, 및 질병, 예컨대 파킨슨병, 레보도파 유도 이상운동증, 및 헌팅턴병, 약물중독, 섭식 장애, 인지 장애, 정신분열증, 조울증, 및 우울증을 포함한다.
[00679] "치료하다(treat)", "치료(treatment)", 및 "치료하는(treating)"이라 함은 본 명세서에 기재된 병태들의 개선을 포함한다. "치료하다", "치료", 및 "치료하는"이라 함은 본 명세서에 기재된 병태들의 상태 또는 진행을 둔화, 간섭, 정지, 제어, 또는 중단하는 모든 과정을 포함하지만, 반드시 모든 증상의 완전한 제거 또는 병태의 치유를 의미하는 것은 아니다. "치료하다", "치료", 및 "치료하는"이라는 용어는 이러한 장애의 치료적 치료(therapeutic treatment)를 포함하는 것으로 의도된다. "치료하다", "치료", 및 "치료하는"이라는 용어는 이러한 장애의 예방적 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
[00680] 본 명세서에서 "환자" 및 "대상체"라는 용어는 인간 및 비인간 동물, 예컨대 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 포유동물을 포함한다. 이 용어는 또한 조류, 어류, 파충류, 양서류 등도 포함한다. 보다 구체적인 환자는 인간인 것으로 이해된다. 또한, 보다 구체적인 환자 및 대상체는 비인간 포유동물, 예컨대 마우스, 래트 및 개인 것으로 이해된다.
[00681] 본 명세서에서 "유효량"이라 함은 일회 또는 복수회 투여시, 전술한 병태를 앓는 환자들을 치료하는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 질료를 맡는 담당의사, 통상의 기술자가 공지 기술 및 유사한 환경 하에서 수득된 관찰 결과를 토대로 쉽게 결정할 수 있다. 유효량을 결정함에 있어서, 투여량, 여러가지 인자들이 담당의사에 의해 고려되는데, 이러한 인자로는: 환자의 특징, 체구, 연령 및 일반적인 건강 상태; 연관된 특정 병태, 장애 또는 질병; 병태, 장애 또는 질병의 정도, 연관성 또는 위중도, 개별 환자의 반응 정도; 투여되는 해당 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용성 특징; 선택된 용량 용법; 동시에 사용되는 약물; 및 기타 관련 환경을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 유효량, 치료 투여량은 1 mg 내지 200 mg 범위로 예상된다. 통상의 기술자는 보다 특정한 양을 결정할 수 있다. 비록 이들 투여량이 체중이 약 60　kg 내지 약 70　kg인 평균적인 인간 대상체에 기초한 것이지만, 담당의는 그밖의 환자에 대해서도 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
[00682] 파킨슨병(Parkinson disease: PD)의 병리학적 특징은 흑질(substantia nigra) 내에서의 신경세포 손상이다. 흑질선조체 경로의 변성은 도파민의 선조체 농도의 감소를 야기하고, 그 결과 운동 및 비운동 임상 양상(manifestations)이 발생한다. 다수의 파킨슨병 환자는 도파민의 프로드러그(prodrug)인 레보도파(levodopa)로 치료된다. 레보도파는 레보도파 유도 운동이상증(LID), 충동 조절 장애(ICD), 정신병적 증상 및 수면 장애를 비롯한 흔한 심각한 부작용을 갖는다. LID는 진행성이다 (10년 이내에 90%의 파킨슨병 환자에 LID가 발생한다). 감소된 탈감작(desensitization)을 포함하는 LID의 설치류 모델에서 MSN에서 신호를 전달하는 D1 수용체에서 비가역적 적응이 일어나고, 이는 직접 경로에 과민반응을 일으킨다. D2 수용체가 아닌 D1 수용체의 유전학적 불활성화는 마우스에서 LID를 없앤다. 그러나, D1 수용체 신호전달의 봉쇄는 L-DOPA의 항파킨슨 효능에 영향을 주지 않는다.
[00683] 구체적인 일 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 파킨슨병의 치료방법을 제공한다: 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것. 즉, 본 발명은, 파킨슨병을 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 용도를 포함하는, 본 발명의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
[00684] 본 발명의 화합물은 GPR6를 암시하는 장애, 질병 또는 병태를 치료하기 위한 1종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물 또는 요법과 조합될 수 있으며, 파킨슨병, 레보도파 유도 이상운동증, 및 헌팅턴병, 약물중독, 섭식 장애, 인지 장애, 정신분열증, 조울증, 및 우울증을 치료하기 위한 1종 이상의 화합물 또는 요법과 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 이러한 조합은 적은 부작용, 치료 취약 환자 집단을 치료하는 향상된 능력, 또는 상승효과를 비롯하여 유의한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 파킨슨병을 치료하기 위하여 레보도파와 함께 투여될 수 있다. 본 발명은 다음을 포함하는 파킨슨병의 치료방법을 제공한다: 본 발명의 화합물의 유효량을 레보도파와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것. 또한, 본 발명은, 파킨슨병을 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 용도를 포함하는, 레보도파와 조합된 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
[00685] GPR6 조절제로서 화합물의 활성은 생체외 및 생체내 방법을 비롯하여 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다.
[00686] 실시예 A.1
[00687] 생체외 분석법에서 GPR6의 cAMP 활성의 억제
[00688] 상기 세포 기반 분석법은 CHO-K1 세포에서 발현되는 GPR6 수용체의 구성적(constitutive) cAMP 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. CHO 세포는 GPR6 수용체로 안정적으로 발현되며, 이 수용체의 발현은 테트라사이클린 유도성 요소에 의해 제어된다. 이들 세포를 F12K, 10% FBS, 1% Penn/Strep, 200 ug/mL 히그로마이신을 함유하는 배지에서 배양하였다. GPR6 수용체 발현을 성장 배지에서 1 mg/ml 독시사이클린 (sigma D9891)으로 20시간 동안 유도하였다. 독시사이클린의 첨가 후, 세포를 반-부피 블랙 투명 바닥 플레이트 (Costar)에 웰당 250-500 세포의 밀도로 플레이팅하고, cAMP 분석 전에 인큐베이터 (37℃, 5% C(O)2)에 20시간 동안 방치하였다.
[00689] 세포에서 배양 배지를 제거하고, 50 mL의 Ringer's buffer (MgCl2 0.047 mg/mL, NaH2PO4 0.18 mg/mL, Na2HPO4 0.1 mg/mL, KCl 0.34 mg/mL, NaHC(O)3 1.26 mg/mL, D-글루코스 1.8 mg/mL, NaCl 7 mg/mL; pH=7.4)로 씻었다. DMSO에 현탁된 화합물을 0.5% 무지방산의 BSA를 함유하는 Ringer's Buffer로 희석하고, 37℃, 5% C(O)2에서 45분 동안 세포에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 Perkin Elmer Lance HTRF UltracAMP assay kit (TRF0264)의 Eu-cAMP 추적자 용액으로 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, Lance HTRF kit의 ULightTM-anti-cAMP 용액을 첨가하고, BMG PolarStar Omega에서의 HTRF 검출 전에 실온에서 1시간 동안 진동기에서 인큐베이션하였다.
[00690] GraphPad Prism 5.03을 이용하여 4-변수 로지스틱 방정식으로 IC50 곡선을 얻었다. 이 분석에서 실시예 화합물들의 측정된 IC50 값 (μM)을 하기 표에 나타내었다.
[00691] 실시예 A.2
[00692] 생체외 분석법에서 GPR6의 cAMP 활성의 억제
[00693] 상기 세포 기반 분석법은 CHO-K1 세포에서 발현되는 GPR6 수용체의 구성적 cAMP 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. CHO 세포는 GPR6 수용체로 안정적으로 발현되며, 이 수용체의 발현은 테트라사이클린 유도성 요소에 의해 제어된다. 이들 세포를 F12K, 10% FBS, 1% Penn/Strep, 200 ug/mL 히그로마이신을 함유하는 배지에서 배양하였다. GPR6 수용체 발현을 성장 배지에서 2 mg/ml 독시사이클린 (sigma D9891)으로 20시간 동안 유도하였다. 독시사이클린의 첨가 후, 세포를 96-웰 반-부피 블랙 조직 배양 플레이트 (Costar)에 웰당 450-750 세포의 밀도로 플레이팅하고, cAMP 분석 전에 인큐베이터 (37℃, 5% C(O)2)에 20시간 동안 방치하였다.
[00694] 세포에서 배양 배지를 제거하고, 50 mL의 Ringer's buffer (MgCl2 0.047 mg/mL, NaH2PO4 0.18 mg/mL, Na2HPO4 0.1 mg/mL, KCl 0.34 mg/mL, NaHC(O)3 1.26 mg/mL, D-글루코스 1.8 mg/mL, NaCl 7 mg/mL; pH=7.4)로 씻었다. DMSO에 현탁된 화합물을 0.5% 무지방산의 BSA와 300 μM의 IBMX를 함유하는 Ringer's Buffer로 희석하고, 37℃, 5% C(O)2에서 45분 동안 세포에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 Perkin Elmer Lance HTRF UltracAMP assay kit (TRF0263)의 Eu-cAMP 추적자 용액으로 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, Lance HTRF kit의 ULightTM-anti-cAMP 용액을 첨가하고, Perkin Elmer Envision plate reader에서의 HTRF 검출 전에 실온에서 1시간 동안 진동기에서 인큐베이션하였다.
[00695] GraphPad Prism 5.03을 이용하여 4-변수 로지스틱 방정식으로 IC50 곡선을 얻었다. 이 분석에서 실시예 화합물들의 측정된 IC50 값 (μM)을 하기 표에 나타내었다.
[00696] 표 1
Figure 112016069951360-pct00161
[00697] 실시예 B
[00698] 할로페리돌-유도 강경증(catalepsy) - 생체내 설치류 파킨슨병 모델
[00699] 파킨슨병의 운동증상은 무운동증(akinesia), 동작완만(bradykinesia), 강직(rigidity), 떨림(tremor) 및 자세 이상을 포함하며, 흑질 도파민성 세포의 손실 및 선조체 도파민 농도 감소와 관련이 있다. 설치류에 할로페리돌을 투여하면 일과성 파킨슨과 유사한 상태가 일어나는데, 이는 L-Dopa(Duty, S.; Jenner, P. Br. J. Pharmacol. (2011), 164, 1357-1391) 및 파킨슨병의 치료에 임상적으로 입증되어온 다른 약물의 투여에 의해 역전된다. 할로페리돌은 운동 회로의 간접 및 직접 경로를 각각 포함하는 중간크기 가시 뉴런에서 도파민 D2 및, 보다 적게는 D1 수용체에 길항작용을 한다. 그 결과 얻어진 선조체 도파민 전달의 봉쇄는 기저핵(basal ganglia) 회로 내에서 이상 하류 발화(abnormal downstream firing)를 일으키는데, 이는 근육 강직 및 강경 증상으로 나타난다. 강경증은 파킨슨병의 임상적 특징을 반영하는 것으로 가정되어 왔는데, 이는 환자가 운동 개시에 무능을 경험하는 것이다.
[00700] 체중이 175-200 g인 수컷 Sprague-Dawley 래트 (Charles River, Calco, Italy)를 사용하였다. 대안적으로, 체중이 25-35 g인 수컷 C57Bl6 마우스를 사용하였다. 버티컬 그리드 시험에서 동물들을 시험하기 90분 전에, 도파민 수용체 길항제인 할리페리돌(0.3 mg/kg, sc)을 피하 투여하여 강경증 상태를 유도하였다. 이 시험을 위하여, 벤치 테이블에 대하여 약 70도의 각도로 배치된 25 cm x 43 cm 플랙시글래스 케이지의 와이어 메쉬 커버에 래트 또는 마우스를 두었다. 대상체를 4개의 다리를 모두 외전시키고(abducted) 확장하여 ("개구리 자세") 그리드에 배치하였다. 이러한 부자연스러운 자세를 사용하는 것은 본 시험의 특수성을 위해 필수적이다. 래트의 경우, 발들을 배치할 때부터 한 발을 첫번째로 완전히 제거할 때까지의 시간은 최대 120초로 측정되었다. 마우스의 경우, 마우스의 앞발을 플랙시글래스 플랫폼 위로 2" 상승된 수평의 금속 바에 배치하였고, 시험 당 최대 30초 동안 시간을 기록하였다. 동물의 앞발이 플랫폼으로 돌아올 때 또는 30초 후에 시험을 종료하였다. 이 시험을 3회 반복하고, 3회의 시험 평균을 강경증 강도 지수로 보고하였다.
[00701] 대상체에 0.3 mg/kg 용량의 할로페리돌을 GPR6 조절제 시험 화합물과 함께 복강 내(i.p.) 투여한 후 강경증을 30분, 120분, 및/또는 240분에 측정하였다. 120분 또는 240분 시점인 실험 말미에, 시험 화합물의 혈장 및 뇌 농도를 수집된 조직 샘플에 의해 결정하였다. 대표적인 수의 본 발명의 화합물을 0.1 내지 100 mg/kg 용량 범위로 할로페리돌과 함께 복강 내, 피하, 또는 경구로 투여하였다. 양성 대조군으로서 A2a 길항제 KW6002 (이스트라데필린)을 0.6 mg/kg 복강 내로 투여하였다.
[00702] 이 분석에서의 실시예 화합물의 측정된 역전% (% reversal)를 하기 표 2에 기재하였다.
[00703] 표 2
Figure 112016069951360-pct00162
[00704] 실시예 C
[00705] 6-히드록시도파민 환부 모델 - 생체내 설치류 파킨슨병 모델
[00706] 시험장 바닥 전면에서 빔 브레이크(Beam breaks)를 기록하는 자동 활동 추적 시스템을 이용하여 수술전 운동 활동에 대하여 성체 암컷 래트 (10)를 먼저 평가하였다. 동물들을 시험장에 배치한 후 처음 3시간 동안의 빔 브레이크를 합산하고, 활동 횟수(activity counts)로 기록하였다.
선조체에서 도파민성 신경 말단을 선택적으로 손상시키기 위하여, 20 ㎍의 6-히드록시도파민을 선조체 양측에 (즉, 뇌의 양측면에) 직접 주사하였다. 4주의 회복 후, 운동 활동에 대하여 래트를 다시 시험하였고, 활동 횟수의 유의한 감소를 관찰하였다. 교차 연구 설계 (5-10 일의 휴약기간)에서 비히클 및 실시예 47의 화합물 (0.5% 메틸셀룰로오스)을 0.1, 1.0, 또는 10 mg/kg으로 경구 투여하였고, 투여 후 활동 횟수를 3시간 동안 측정하였다. 연구 기간의 마지막에, 각 동물이 각각 한번의 치료를 받았을 경우, 데이터를 분석하였다. 수술전 및 수술후에 대하여, 및 치료군 및 비히클 대조군에 대하여, 활동 횟수 (평균의 표준 오류(standard error of mean))를 결정하고 하기 표 3에 나타내었다.
[00707] 표 3
Figure 112016069951360-pct00163

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021144831312-pct00164

    여기서,
    R1은 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 N 이며 X2는 CH 이거나; 또는
    X1은 CH 이고 X2는 N 이거나; 또는
    X1은 N 이며 X2는 N 이고;
    X1이 N 일 경우, Z는 C1-6 알킬렌, C1-6 할로알킬렌, -C(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X1이 CH 일 경우, Z는 C1-6 알킬렌, C1-6 할로알킬렌, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 또는 2 이며;
    s는 0, 1, 또는 2이고;
    R2 는 -OR5 또는 -NR6R7 이며;
    R3는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 또는 2 이며;
    R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 히드록시, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 0 또는 1 이며;
    R5는 C1-6 알킬 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6는 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C1-10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-6 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3는 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며 X4는 NR8이거나; 또는
    X3는 NR8이며 X4는 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12), 및 -C(O)-OR13으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C1-10 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-6 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, C1-6 알킬 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께 결합하여, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원의 포화 고리를 형성하고, 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 C3-6 헤테로시클릴, C1-9 아미드, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5의 치환기로 고리의 탄소 원자 중 어느 것에든 선택적으로 치환되며, 수소, C3-8 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 고리의 추가적 질소 중 어느 것에든 치환되고; 및
    R13은 C1-6 알킬 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    임의의 선택적으로 치환된 C3-8 시클로알킬은 C1-4　알콕시, 할로, 히드록시, 및 C1-4　알콕시, 할로 및 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-4　알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것이고;
    임의의 선택적으로 치환된 C3-6 헤테로시클릴은 고리 탄소에서 C1-4　알킬, C1-4　알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것이고, 임의의 고리 질소에서 C1-4　알킬로 선택적으로 치환되는 것이고;
    임의의 선택적으로 치환된 C6-10 아릴은 C1-4　알킬, C1-4　알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것이고;
    임의의 선택적으로 치환된 C1-10 헤테로아릴은, 탄소에서, 아미노, C1-8　알킬아미노, C1-9　아미드, C1-4　알킬, C1-4　알콕시, 시아노, 할로, 히드록실, 옥소, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것이고, 질소에서, C1-4　알킬로 치환되는 것이고;
    임의의 선택적으로 치환된 C1-6　알킬은 C1-4　알콕시, C1-9　아미드, 아미노, C1-8　알킬아미노, C1-5　옥시카르보닐, 시아노, C3-8　시클로알킬, 할로, 히드록시, 임의의 고리 질소에서 C1-4　알킬에 의하여 선택적으로 치환된 C3-6　헤테로시클릴, C1-10　헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것이고; 및
    임의의 선택적으로 치환된 페닐은 C1-4　알킬, C1-4　알콕시, C1-9　아미드, 아미노, C1-8　알킬아미노, C1-5　옥시카르보닐, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, C1-8 설포닐, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것이다.
  2. 제1항에 있어서, X1은 CH이고 X2는 N 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, X1은 N이고 X2는 N 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, X3는 CH2 및 CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되고 X4는 NR8 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, Z는 C1-6 알킬렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, Z는 -O- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, Z는 -C(O)- 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R2는 -NR6R7 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    시클로프로필(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄-1-온;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N-(2-메톡시에틸)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온;　3-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-3-옥소프로판니트릴;　4-((1-(6-아세틸-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온;　시클로프로필(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온;　1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄-1-온;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　3-플루오로-4-((1-(3-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴; (2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(모르폴리노)메탄온;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메톡시에틸)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온;　3-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-3-옥소프로판니트릴; (2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(이속사졸-5-일)메탄온;　4-((1-(6-아세틸-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴;　4-((1-(6-(시클로프로판카르보닐)-2-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤조니트릴;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-(이소프로필설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-6-(메틸-L-프롤릴)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진; (2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)(피롤리딘-1-일)메탄온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄-1-온;　3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;　3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-6-(2-메톡시아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;　3-플루오로-4-((1-(2-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;　3-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온;　1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온;　1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온;　시클로프로필(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온;　시클로프로필(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온;　시클로프로필(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온;　1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온;　1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온;　1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-이소프로필아미노-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온;　1-(3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　1-(2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드; 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온; (R)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　메틸 3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복실레이트;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(2-플루오로에틸)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민; (R)-1-(2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　N-시클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　N-시클로프로필-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민; (S)-N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민; (R)-N-시클로프로필-3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　3-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　1-(2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드; (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(2-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)피페리딘-4-일)메탄온;　1-(3-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　3-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드; (5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(3-(이소프로필아미노)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄온;　1-(2-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　1-(2-(tert-부틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(tert-부틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　1-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　1-(2-(시클로부틸아미노)-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(시클로부틸아미노)-3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온; (S)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온;　N-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민; 1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온; (S)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온 ; (R)-1-(3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온;　1-(2-(시클로프로필아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(시클로프로필아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N,5-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　N-시클로프로필-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N,N,7-트리메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복사미드;　N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민;　1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-6(5H)-일)-2,2-디플루오로에탄온;　1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시에탄온;　N-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민; (2S)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온 ;　(2R)-1-(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메톡시프로판-1-온;　시클로프로필(2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7-메틸-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)메탄온;　6-(2,2-디플루오로에틸)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-아민; (S)-1-(2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온; (S)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르발데히드; (R)-2-(4-((2,4-디플루오로페닐)플루오로메틸)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르발데히드;　1-(3-(4-(3-플루오로페닐설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　1-(2-(이소프로필아미노)-3-(4-(3-메톡시페닐설포닐)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　1-(3-(4-((2-플루오로페닐)설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　1-(3-(4-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온;　3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르발데히드;　1-(3-(4-(2-플루오로-4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-1-일)-2-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-6(5H)-일)에탄온; (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온; (R)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온; (S)-1-(3-(sec-부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온; (R)-1-(3-(sec-부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온;　메틸 2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-카르복실레이트;　2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(2-플루오로에틸)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-N-이소프로필-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온;　(1s,3s)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-d3-에탄-1-온; (1s,3s)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)-2-메틸프로판-1-온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(((1r,3r)-3-플루오로시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　4-((4-(6-아세틸-3-(이소프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로벤조니트릴; (1r,3r)-3-((6-아세틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-일)아미노)시클로부틸 아세테이트;　1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온; (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온; (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온;　1-(3-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄-1-온;　N-시클로부틸-2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-6-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-3-아민; (R)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온; (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온; 및 (S)-1-(2-(4-(2,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)프로판-1-온.　
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-(2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-3-(이소프로필아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-(3-(시클로부틸아미노)-2-(4-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)피페리딘-1-일)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라딘-6(5H)-일)에탄온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-(2-(4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-7,8-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-6(5H)-일)에탄온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물로서,
    상기 의약 조성물은 파킨슨병, 파킨슨 병의 운동 임상 양상, 파킨슨 병의 비운동 임상 양상, 레보도파 유도 이상운동증, 헌팅턴병, 약물중독, 섭식 장애, 인지 장애, 정신분열증, 조울증, 또는 우울증을 치료하기 위한 것인 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, GPR6와 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 파킨슨병, 파킨슨 병의 운동 임상 양상, 파킨슨 병의 비운동 임상 양상, 레보도파 유도 이상운동증, 헌팅턴병, 약물중독, 섭식 장애, 인지 장애, 정신분열증, 조울증, 또는 우울증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 삭제
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